cytopenie 60 sec.pdf

# Cytopenie en de rol van de milt Dit onderwerp belicht cytopenie, gedefinieerd als een tekort aan bloedcellen, en de rol van de milt, inclusief oorzaken van splenomegalie. ### 1.1 Cytopenie Cytopenie is een tekort aan bloedcellen in één of meerdere lijnen. Er kan sprake zijn van een single, double of triple lineage cytopenie [1](#page=1). #### 1.1.1 Oorzaken van cytopenie De oorzaken van cytopenie kunnen worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: 1. **Extramedullaire oorzaken:** Deze zijn gerelateerd aan verhoogde afbraak van bloedcellen, vaak veroorzaakt door een vergrote milt en hypersplenisme [1](#page=1). 2. **Intramedullaire oorzaken:** Deze betreffen een verminderde of afwezige aanmaak (aplasie) of gestoorde uitrijping binnen het beenmerg (myelodysplasie) [1](#page=1). #### 1.1.2 Klinische presentatie De klinische presentatie van cytopenie kan gedomineerd worden door symptomen van anemie, neutropenie of trombopenie, of combinaties hiervan. Wanneer alle drie de lijnen zijn aangedaan, spreekt men van pancytopenie [1](#page=1). ### 1.2 Hypersplenisme Hypersplenisme wordt gedefinieerd als de combinatie van de volgende vier kenmerken: 1. Splenomegalie (vergrote milt) [1](#page=1). 2. Perifere pancytopenie [1](#page=1). 3. Een normaal tot proliferatief beenmerg [1](#page=1). 4. Verdwijnen van de cytopenie na splenectomie (verwijdering van de milt) [1](#page=1). ### 1.3 De functie van de milt De milt vervult drie belangrijke functies: 1. **Filterfunctie:** Het filteren van bloed voor bacteriën en het afbreken van oude of beschadigde bloedcellen [3](#page=3). 2. **Immunologische functie:** De productie van rijpe immuuncompetente B-cellen [3](#page=3). 3. **Storage functie:** Het opslaan van rode bloedcellen en bloedplaatjes [3](#page=3). ### 1.4 Oorzaken van splenomegalie Splenomegalie kan diverse oorzaken hebben [3](#page=3): 1. **Infecties:** * Bacterieel: Acuut bij sepsis, of chronisch bij tuberculose (tbc), endocarditis, brucellose en tropische ziekten zoals malaria en leishmania [3](#page=3). * Viraal: Bij mononucleosis, hepatitis en cytomegalovirus (CMV) [3](#page=3). 2. **Inflammatoire, niet-infectieuze oorzaken:** Auto-immuunziekten, zoals het Felty syndroom bij reumatoïde artritis. Dit komt echter zelden voor door vroege behandeling van reumatoïde artritis [3](#page=3). 3. **Stapelingsziekten:** * Cerebrosidestapeling (ziekte van Gaucher, sfingolipidose Niemann-Pick) [3](#page=3). * Hyperlipemie (ziekte van Tangier) [3](#page=3). * Amyloïdose [3](#page=3). 4. **Portale hypertensie:** Verhoogde druk in de poortader, veroorzaakt door trombose van de vena lienalis, vena porta, Budd-Chiari syndroom, cirrose, of een stuwingsmilt [3](#page=3). 5. **Bloedziekten:** * Myeloproliferatieve ziekten: Hierbij wijkt bloedvorming uit naar de lever en milt wanneer het beenmerg tekortschiet [3](#page=3). * Lymfoproliferatieve ziekten: Zoals Hodgkinlymfoom, non-Hodgkinlymfoom (NHL) en chronische lymfatische leukemie (CLL) [3](#page=3). * Hemolytische anemie [3](#page=3). 6. **Overige oorzaken:** Miltcysten en metastasen (zeldzaam) [3](#page=3). --- # Myelodysplastische syndromen (MDS) Myelodysplastische syndromen (MDS) zijn een groep aandoeningen die gekenmerkt worden door uitrijpingsstoornissen in het beenmerg, wat leidt tot ineffectieve hematopoëse en een verhoogd risico op acute leukemie [5](#page=5). ### 2.1 Kenmerken van MDS MDS ontstaat meestal als gevolg van chromosomale afwijkingen in stamcellen of vroege voorlopers van de myeloïde reeks (granulocyten, erytrocyten, plaatjes). Dit verstoort de normale sequentiële opvolging van vermenigvuldiging, uitrijping van kern ten opzichte van cytoplasma, en de gevoeligheid voor stimuli van de micro-omgeving. Het gevolg is ineffectieve hematopoëse en vaak apoptose (celdood) van voorlopers voordat deze het beenmerg verlaten. Dit kan leiden tot een celrijk merg (overlap myeloproliferatieve/myelodysplastische syndromen, MPN-MDS) of een celarm merg (hypoplastische MDS). Patiënten met MDS hebben een verhoogd risico op secundaire acute leukemie, met een ongunstige prognose [5](#page=5). ### 2.2 Diagnose van MDS De diagnose van MDS wordt gesteld bij constante cytopenie (een tekort aan bloedcellen) in één of meer bloedlijnen, die reproduceerbaar is over zes maanden, nadat andere oorzaken (zoals toxiciteit) zijn uitgesloten. Daarnaast moeten zogenaamde MDS-gerelateerde criteria voldaan zijn. Deze criteria omvatten [5](#page=5): * Dysplasie in meer dan 10% van de voorlopercellen, zoals ongelijkmatig uitrijpende rode kernen, dubbele kernen, megakaryocyten met meerdere kleine kernen, Pelger-Huët-afwijkingen in granulocyten, of niet-gekorrelde granulocyten [5](#page=5). * Aanwezigheid van ringsideroblasten [5](#page=5). * Een verhoging van het percentage blasten (ongerijpte cellen) in het beenmerg tussen 5% en 19% (normaal is minder dan 5%) [5](#page=5). * Een MDS-gerelateerd karyotype [5](#page=5). Er bestaan verschillende subtypes van MDS op basis van deze definiërende criteria. Meer gedetailleerd onderzoek met next-generation sequencing (NGS) wordt steeds belangrijker en haalt cytogenetische afwijkingen meer in. Patiënten met MDS hebben vaak meerdere genetische afwijkingen, die vaak terug te brengen zijn tot veranderingen in de epigenetische regulatie van de toegang tot DNA-transcriptie [5](#page=5). Het inzicht in MDS is verschoven naar het idee dat hematopoëse het gevolg is van de expansie van opeenvolgende 'stamcelgolven', die op latere leeftijd zichtbaar wordt als clonale hematopoëse. Dit suggereert een continuüm tussen normale fysiologie bij ouderdom en myelodysplasie, met tussenvormen zoals CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential) met genetische afwijkingen zonder cytopenie, idiopathische cytopenie van onbekende significantie (ICUS), en clonale cytopenieën van onbekende significantie (CCUS). Deze voorstadia missen de typische dysplastische kenmerken [5](#page=5). MDS komt vaker voor op oudere leeftijd, met een mediane leeftijd bij diagnose tussen 70 en 74 jaar. Er is een lichte mannelijke predominantie. MDS kan *de novo* ontstaan of secundair zijn aan chemo- of radiotherapeutische behandeling. Soms wordt het bij oudere patiënten toevallig ontdekt. De differentiaaldiagnose richt zich met name op toxische myelosuppressie, waarbij de anamnese (beroep, medicatiegebruik, hobby's) hierop gericht moet zijn [5](#page=5). ### 2.3 Prognose van MDS De prognose van myelodysplasie varieert aanzienlijk, van enkele maanden tot vele jaren. Deze variabiliteit wordt beïnvloed door [7](#page=7): * Het percentage blasten in het beenmerg [7](#page=7). * De aard van de cytogenetische afwijking [7](#page=7). * De aanwezigheid van dysplasie in één of meer bloedlijnen [7](#page=7). Deze kenmerken worden samengevat in het *revised international prognostic scoring system* (R-IPSS). De grote prognostische verschillen worden verder bepaald door de kans op en snelheid van transformatie naar acute leukemie (afhankelijk van cytogenetica en percentage blasten), het optreden van levensbedreigende infecties of bloedingen (door neutropenie en trombopenie), en de neveneffecten van de behandeling [7](#page=7). ### 2.4 Behandeling van MDS De definitieve behandeling voor prognostisch ongunstige MDS is een allogene stamceltransplantatie. Echter, deze behandeling is beperkt door leeftijd (maximaal 70 jaar zonder comorbiditeit) en het inherente mortaliteitsrisico. Het R-IPSS helpt bij het inschatten van de overlevingsduur met of zonder transplantatie als initiële behandeling. Alleen patiënten met een hoog risico komen in aanmerking voor transplantatie, hoewel dit kan evolueren [7](#page=7). Voor patiënten die geen kandidaat zijn voor transplantatie (vanwege leeftijd, het ontbreken van een geschikte donor, of de initiële prognose die de risico's van transplantatie niet rechtvaardigt), zijn er diverse behandelingsmogelijkheden [7](#page=7): 1. **Supportive care:** Dit omvat bloedtransfusies en eventueel groeifactoren zoals erytropoëtine (Epo) en G-CSF. Thrombopoëtine-analogen worden in deze context niet terugbetaald voor trombopenie. De behoefte aan transfusies kan variëren, maar neemt meestal toe met de ziekte duur [7](#page=7). 2. **IJzerchelatie:** Repetitieve transfusies kunnen leiden tot ijzerstapeling (secundaire hemochromatose) met problemen aan hart, lever en endocriene organen. Bij patiënten met een voldoende lange levensprognose en een herhaalde noodzaak tot transfusie, is ijzerchelatie aangewezen om vooral cardiale problemen te voorkomen. In voorbereiding op allogene transplantatie is het ook cruciaal om cardiale en hepatische ijzerstapeling te voorkomen. Aangezien ijzerstapeling pas na ongeveer twee jaar een aantoonbaar cardiaal risico met zich meebrengt, wordt dit bij patiënten met een hoge R-IPSS-score niet toegepast [7](#page=7). 3. **Epigenetische therapie:** Patiënten met een verhoogd aantal blasten die omwille van leeftijd (meestal) niet in aanmerking komen voor transplantatie, worden behandeld met epigenetische middelen. Dit betreft voornamelijk demethylerende agentia zoals azacitidine en decitabine, waarvan wordt aangenomen dat ze gereprimeerde of gesilencede genen, waaronder tumorsuppressorgenen, weer toegankelijk maken [7](#page=7). 4. **Hoge dosis chemotherapie:** Bij transformatie naar acute leukemie of een hoog blastenaantal wordt de patiënt behandeld met hoge dosis chemotherapie, vergelijkbaar met de behandeling voor acute myeloïde leukemie (AML) [7](#page=7). 5. **Immunosuppressieve therapie:** In het geval van hypoplastische MDS wordt immunosuppressieve therapie toegepast, vergelijkbaar met de behandeling voor aplastische anemie [7](#page=7). > **Tip:** Het is cruciaal om de prognostische factoren (blastenpercentage, cytogenetica, dysplasie) en het R-IPSS te kennen, aangezien deze de behandelingskeuzes sterk beïnvloeden. > **Tip:** Begrip van de continuümgedachte (CHIP, ICUS, CCUS) is belangrijk om de overgang naar MDS te plaatsen. --- # Aplasie en pancytopenie Aplasie duidt op een verminderde bloedcelaanmaak in het beenmerg, wat kan leiden tot perifere cytopenieën en verschillende vormen van bloedarmoede [10](#page=10). ### 3.1 Wat is aplasie? Aplasie is een syndroom dat gekenmerkt wordt door de combinatie van perifere cytopenie (tekort aan bloedcellen in het bloed) met een verminderde aanmaak en vaak verlies van voorloperscellen in het beenmerg. Dit kan veroorzaakt worden door merginvasie (vervanging van beenmergweefsel) of door afwezigheid van voorloperscellen [10](#page=10). ### 3.2 Vormen van aplasie Er worden verschillende vormen van aplasie onderscheiden op basis van de aangedane bloedcelreeksen: #### 3.2.1 Pure red cell aplasie Pure red cell aplasie (PRCA) beperkt zich tot de rode bloedcelreeks [10](#page=10). * **Acute vorm:** Kan optreden door uitputting van de rode reeks, bijvoorbeeld na extreme hemolyse, infecties met parvovirus B19 (vooral bij kinderen), of door toxische medicatie die doorgaans echter meerdere reeksen aantast [10](#page=10). * **Chronische vorm:** Komt vaker voor in de context van thymomen, chronische lymfatische leukemie (CLL) en in zeldzamere gevallen, lymfomen [10](#page=10). De behandeling van PRCA richt zich primair op de oorzaak. In geval van CLL kan PRCA gevoelig zijn voor immunosuppressieve therapie met cyclosporine [10](#page=10). #### 3.2.2 Aplastische anemie (veralgemeende aplasie) Aplastische anemie is een meer gegeneraliseerde vorm van aplasie waarbij meerdere bloedcelreeksen zijn aangedaan. Dit kan primair of secundair zijn [10](#page=10). * **Secundaire aplasie:** * **Ioniserende straling:** Blootstelling aan straling kan leiden tot beenmergsuppressie [10](#page=10). * **Toxiciteit:** Zowel chemische stoffen als medicatie kunnen aplasie veroorzaken. Sommige medicijnen hebben een voorspelbaar, universeel effect (bv. chemotherapie), terwijl andere een sporadisch effect kunnen hebben, zoals bepaalde antibiotica (bv. chloramfenicol), sulfamiden, anti-epileptica, antimalariamiddelen en thyreostatica [10](#page=10). * **Post-viraal:** Na infecties met virussen zoals parvovirus B19, hepatitis B virus (HBV), humaan immunodeficiëntievirus (HIV), cytomegalovirus (CMV) of epstein-barr virus (EBV) kan aplasie optreden [10](#page=10). * **Primaire aplasie:** Wordt gediagnosticeerd wanneer er geen duidelijke externe oorzaak gevonden wordt; dit is het geval in ongeveer 50% van de patiënten. Een deel van deze gevallen is auto-immuun van aard en reageert op immunosuppressie. Een ander deel kan beschouwd worden als een overgangsgebied met myelodysplasie (zogenaamde hypoplastische MDS) [10](#page=10). #### 3.2.3 Cytopenie door merginvasie Cytopenie door merginvasie treedt op wanneer het normale beenmerg vervangen is door pathologisch weefsel, zoals leukemie, fibrose, tumorcellen of granulomen. Kenmerkend bij fibrose en carcinomen is de uitwijking van de normale hematopoëse naar de lever of milt, wat leidt tot een leuco-erythroblastair bloedbeeld met voorlopers van zowel witte als rode bloedcellen in het perifeer bloed. Dit is een teken van extramedullaire hematopoëse [10](#page=10). ### 3.3 Klinische presentatie en diagnose van aplastische anemie #### 3.3.1 Kliniek Aplastische anemie presenteert zich doorgaans sluipend. Patiënten ervaren traag toenemende moeheid en dyspneu d'effort door de anemie. Thrombopenie kan leiden tot purpura of mucosale bloedingen, terwijl leukopenie de vatbaarheid voor infecties verhoogt. Klieropzetting en splenomegalie zijn zeldzaam, wat onderscheidend is ten opzichte van bijvoorbeeld hypersplenisme of myelofibrose [11](#page=11). #### 3.3.2 Laboratoriumdiagnostiek Laboratoriumonderzoek toont een pancytopenie (tekort aan alle drie de bloedceltypen) zonder reticulocytose (afwezige productie van rode bloedcellen) en een celarm beenmerg. De afwezigheid van myeloïde voorlopers in het beenmerg kan resulteren in een relatieve lymfocytose in het perifeer bloed [11](#page=11). Het aantal circulerende neutrofielen is bepalend voor de classificatie van de ernst: ernstige aplasie wordt gedefinieerd als minder dan 500 neutrofielen per microliter (µl), en zeer ernstige aplasie als minder dan 200 neutrofielen per µl [11](#page=11). #### 3.3.3 Differentiaaldiagnose De differentiaaldiagnose van pancytopenie is breed en omvat, naast aplastische anemie, onder andere: * Myelodysplastisch syndroom (MDS) [11](#page=11). * Acute leukemie (ook wel aleukemische leukemie genoemd) [11](#page=11). * Ernstig vitamine B12-tekort [11](#page=11). * Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) [11](#page=11). * Myelofibrose [11](#page=11). * Hypersplenisme (vaak geassocieerd met verhoogde reticulocyten) [11](#page=11). Deze aandoeningen dienen uitgesloten te worden alvorens de behandeling te starten. Bij jonge patiënten (jonger dan 20 jaar) is screening naar aangeboren beenmergdefecten zoals Fanconi anemie of Blackfan-Diamond anemie aangewezen, hoewel deze buiten de scope van de basisarts vallen [11](#page=11). ### 3.4 Behandeling van (verworven) primaire aplastische anemie De eerstelijnsbehandeling voor verworven primaire aplastische anemie is immunosuppressief [11](#page=11). * **Eerstelijnsbehandeling:** Bestaat uit anti-thymocytenglobuline (ATG) en cyclosporine, ondersteund door eltrombopag, een groeifactor voor trombocyten [11](#page=11). * **Niet-ernstige aplastische anemie:** Soms volstaat eltrombopag alleen. In België is dit echter niet terugbetaald [11](#page=11). * **Belang van promptheid:** Een snelle start van de behandeling is cruciaal, omdat de respons op therapie lang kan duren, wat levensbedreigende infecties kan veroorzaken [11](#page=11). * **Jonge patiënten en therapiefalen:** Bij jonge patiënten en bij falen van de immunosuppressieve therapie is ernstige aplastische anemie een indicatie voor allogene stamceltransplantatie [11](#page=11). #### 3.4.1 Supportieve zorg * **Transfusies:** Patiënten kunnen transfusies ontvangen. Echter, bij patiënten waar een transplantatie gepland wordt, worden transfusies zo veel mogelijk beperkt. Dit komt doordat de voorbereiding voor transplantatie in die setting minder myelo-ablatief is, waardoor het risico op afstoting toeneemt na immunisatie door transfusies [11](#page=11). > **Tip:** Het onderscheid tussen de verschillende oorzaken van pancytopenie is cruciaal voor de juiste behandeling. Let goed op het beenmergbeeld en de respons op therapie. > **Tip:** Bij het beoordelen van aplastische anemie, is het essentieel om te differentiëren tussen ernstige en niet-ernstige vormen, omdat dit de behandelstrategie kan beïnvloeden. --- # Neutropenie en infectiebeheer Neutropenie, een tekort aan neutrofielen, verhoogt aanzienlijk de kans op ernstige bacteriële infecties en sepsis, met name bij patiënten die chemotherapie ondergaan. ### 4.1 Definitie en ernst van neutropenie Neutropenie wordt gedefinieerd als een absolute neutrofielen telling (ANC) van minder dan 1500/µl. Ernstige neutropenie is aanwezig bij een ANC van minder dan 500/µl, terwijl een ANC van minder dan 100/µl wordt aangeduid als agranulocytose. Agranulocytose gaat gepaard met een sterk verhoogd risico op snel evoluerende bacteriële infecties, die kunnen leiden tot sepsis [13](#page=13). ### 4.2 Klinische presentatie en diagnostiek bij neutropene koorts Klassieke tekenen van infectie, zoals pyurie, mucosaal oedeem of infiltraten op een röntgenfoto van de thorax, kunnen afwezig zijn bij neutropene patiënten. Vaak is er sprake van een combinatie van factoren, waaronder neutrofiel dysfunctie, lymfopenie, hypogammaglobulinemie, chemotherapie-geïnduceerde mucositis, en doorbraken in de huidbarrière (bv. door IV-katheters) of darmbarrière (door mucositis). Het herstel van neutrofielen is afhankelijk van het chemotherapie-regime en de remissiestatus van de tumor [13](#page=13). Bij vermoeden van neutropene koorts buiten het ziekenhuis is onmiddellijk contact met en verwijzing naar een ziekenhuis of spoedopname essentieel. In het ziekenhuis omvat de initiële aanpak hemodynamische en respiratoire stabilisatie (ABCD), vochttoediening en zo nodig zuurstof. Verder wordt een anamnese afgenomen, klinisch onderzoek verricht, en bloedonderzoek gedaan om de neutropenie te bevestigen [13](#page=13). #### 4.2.1 Risicostratificatie: De MASCC score De MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) score wordt gebruikt om het risico op complicaties bij neutropene koorts in te schatten. Deze score wordt berekend op basis van factoren zoals leeftijd, ziektelast, hypotensie, actieve COPD, nood aan IV-vocht, type maligniteit, en opname status (out/inpatient). Een hoge MASCC score duidt op een laag risico, terwijl een lage score wijst op een hoog risico. De score kan berekend worden met een app op https://www.mdcalc.com/calc/3913/mascc-risk-index-febrile-neutropenia [13](#page=13). #### 4.2.2 Microbiologische diagnostiek Voordat antibiotica worden gestart, worden kweken afgenomen: hemoculturen (centraal en perifeer), urine sediment en kweek, en kweken van alle afwijkende sites (sputum, keel, faeces) indien klinisch geïndiceerd. Recente kweken (≤ 8 weken) en eventuele antibioticaresistentie worden nagezien. Beeldvormende onderzoeken zoals een röntgenfoto van de thorax worden op klinische indicatie uitgevoerd [13](#page=13) [14](#page=14). #### 4.2.3 Overleg en aanvullende maatregelen Beleid wordt bepaald in overleg met de oncoloog of hematoloog om de verwachte duur en remissiestatus in te schatten. Er wordt nagegaan of de patiënt G-CSF heeft gekregen of hiervoor geïndiceerd is [13](#page=13). ### 4.3 Empirische antibioticabehandeling De antibioticabehandeling is empirisch en wordt aangepast op basis van de resultaten van hemoculturen en antibiogrammen. Slechts in 20-40% van de gevallen worden positieve culturen verkregen, mede doordat endotoxine-translocatie uit de darm koorts kan veroorzaken zonder bacteriëmie [15](#page=15). #### 4.3.1 Standaard risico neutropene patiënt Voor patiënten met een standaard risico (verwachte duur van neutropenie ≤ 7 dagen én MASCC ≥ 21) is de standaardkeuze amoxicilline-clavulaanzuur [14](#page=14). * **Standaard keuze:** * Amoxicilline-clavulaanzuur: $4 \times 1$ g IV per dag of $3 \times 875$ mg PO per dag. Bij een abdominale focus: $6 \times 1$ g IV per dag [14](#page=14). * **Penicilline-allergie:** * Ceftriaxone: $1 \times 2$ g IV per dag. Bij een abdominale focus: combinatie met metronidazol $3 \times 500$ mg per dag (IV of PO) [14](#page=14). * **Oraal alternatief:** * Levofloxacine: $1 \times 500$ mg per dag (in geval van abdominale focus met metronidazol $3 \times 500$ mg) [14](#page=14). #### 4.3.2 Hoog risico neutropene patiënt Voor patiënten met een hoog risico (verwachte duur van neutropenie > 7 dagen of ≤ 7 dagen én MASCC score < 21) geldt: * **Standaard keuze:** * Piperacilline-tazobactam: $4$ g oplaaddosis over $30$ minuten, gevolgd door $4 \times 4$ g per dag over $3$ uur (of continue infusie) [14](#page=14). * **Bij patiënten die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan of zullen ondergaan (afwezigheid abdominale of respiratoire focus):** * Ceftazidime: $2$ g oplaaddosis over $30$ minuten, gevolgd door continue infusie van $6$ g over $24$ uur [14](#page=14). * **In alle andere gevallen:** * Piperacilline-tazobactam: $4$ g oplaaddosis over $30$ minuten, gevolgd door $4 \times 4$ g per dag over $3$ uur (of continue infusie) [14](#page=14). * **Indien recente (< 2 weken) behandeling met piperacilline-tazobactam:** * Meropenem: $1$ g oplaaddosis over $30$ minuten, gevolgd door $6 \times 500$ mg per dag over $30$ minuten [14](#page=14). * **Bij bewezen resistente kiem in recente (< 8 weken oude) (kolonisatie)kweek:** * Meropenem: $1$ g oplaaddosis over $30$ minuten, gevolgd door $6 \times 500$ mg per dag over $30$ minuten, of op geleide van het antibiogram [14](#page=14). * **Bij vermoeden huid/weke delen infectie, gedocumenteerde kolonisatie met MRSA, of positieve hemoculturen met grampositieve kiemen vóór identificatie:** * Associeer Vancomycine (conform richtlijn) [14](#page=14). * **Bij septische shock:** * Piperacilline-tazobactam + Vancomycine +/- Amikacine (dosering volgens richtlijn) [14](#page=14). #### 4.3.3 Aanpassing van therapie Bij persisterende koorts na $48$ uur wordt de therapie aangepast: van amoxicilline-clavulaanzuur of ceftriaxone naar piperacilline-tazobactam, en van piperacilline-tazobactam naar meropenem. Indien koorts persereteert voorbij $96$ uur, wordt, indien niet profylactisch toegediend, een antischimmelmiddel toegevoegd [15](#page=15). ### 4.4 Ondersteunende maatregelen #### 4.4.1 Groeifactoren Groeifactoren (zoals G-CSF of peg-filgrastim) zijn minder nuttig tijdens een episode van neutropene koorts zelf, maar wel ter preventie van volgende episodes bij verdere chemotherapiecycli. Indicatie voor G-CSF is een ANC < 500/µl gedurende meer dan 5 dagen of na een eerdere episode van neutropene koorts [15](#page=15). #### 4.4.2 Immunoglobulines Intraveneuze immunoglobulines kunnen infecties verkorten en het sepsisrisico verlagen bij patiënten met hypogammaglobulinemie [15](#page=15). #### 4.4.3 Bloedtransfusies Bij ernstige trombopenie en hoge koorts worden bloedplaatjes getransfundeerd om de plaatjes boven $20.000$/µl te houden ter preventie van hersenbloedingen [15](#page=15). #### 4.4.4 Antivirale en profylactische maatregelen Antivirale middelen (vooral aciclovir) beperken het risico op herpesletsels die als toegangspoort voor bacteriële infecties kunnen dienen. Profylactische sulfamiden (Bactrim, Eusaprim) worden toegediend ter preventie van Pneumocystis pneumonie [15](#page=15). ### 4.5 Profylactische en pre-emptieve maatregelen Bij patiënten onder chemotherapie kunnen, afhankelijk van de lengte en ernst van de verwachte neutropenie, profylactische en pre-emptieve maatregelen worden getroffen [15](#page=15). * **Isolatie en voeding:** Patiënten met langdurig verwachte neutropenie worden opgenomen in omgekeerde isolatie, eventueel met HEPA-filtratie of laminaire flow. Kiemarme voeding wordt ingesteld, met variërende steriliteitsniveaus. Decontaminatie met niet-resorbeerbare antibiotica zoals Colimycine kan worden toegepast [15](#page=15). * **Pre-emptieve behandeling:** Er kan pre-emptieve behandeling worden ingesteld voor CMV op geleide van PCR, Aspergillus op geleide van HRCT en galactomannan Ag-test. Voor gistinfecties wordt vaak profylaxe met fluconazol toegepast, en voor zowel gist als schimmels posaconazol in beperkte terugbetaalde indicaties [15](#page=15). > **Tip:** De meest bedreigende en frequente verwekkers van neutropene koorts zijn grampositieve huidbacteriën en gram-negatieve darmbacteriën [15](#page=15). > > **Tip:** De keuze van antibiotica is empirisch, maar essentieel om snel te starten en aan te passen op basis van microbiologische resultaten [15](#page=15). --- # Trombopenie Trombopenie is een aandoening waarbij het aantal bloedplaatjes in het bloed verlaagd is, wat kan leiden tot bloedingsneigingen [17](#page=17). ### 5.1 Oorzaken van trombopenie Trombopenie kan verschillende oorzaken hebben, die grofweg onderverdeeld kunnen worden in pseudotrombopenie en echte trombopenie [17](#page=17). #### 5.1.1 Pseudotrombopenie Pseudotrombopenie is een artefact dat ontstaat wanneer bloedplaatjes aggregeren in vitro, ondanks een normaal aantal circulerende bloedplaatjes. Dit treedt op bij bloedafname met EDTA als anticoagulant, maar niet met citraat. Bij een trombopenie zonder klinische symptomen wordt geadviseerd om bloedafname met citraat te controleren [17](#page=17). #### 5.1.2 Echte trombopenie Echte trombopenie kan ontstaan door verminderde aanmaak, abnormale distributie of verhoogde afbraak van bloedplaatjes [17](#page=17). ##### 5.1.2.1 Verminderde aanmaak Een verminderde aanmaak van bloedplaatjes kan het gevolg zijn van: * Een verminderd aantal megakaryocyten, veroorzaakt door toxische medicatie of myelodysplasie [17](#page=17). * Algemeen beenmergfalen, bijvoorbeeld bij een tekort aan vitamine B12 of foliumzuur [17](#page=17). * Beenmerg-invasie door fibrose, leukemie of andere maligniteiten [17](#page=17). ##### 5.1.2.2 Abnormale distributie Afwijkingen in de distributie van bloedplaatjes kunnen leiden tot trombopenie. Bloedplaatjes bevinden zich in een circulerende en een gemargineerde pool, met afbraak in de milt. Een toename hiervan kan optreden na splenectomie, maar plaatjes kunnen ook makkelijker gesequestreerd blijven in de vaatwand. Dit kan voorkomen bij: * Splenomegalie [17](#page=17). * Hypersplenisme [17](#page=17). * Zeldzaam bij zeer grote angiomen, zoals het Kasabach-Merritt syndroom [17](#page=17). ##### 5.1.2.3 Verhoogde afbraak Een verhoogde afbraak van bloedplaatjes kan optreden door verbruik of door immuungemedieerde mechanismen [17](#page=17). ###### 5.1.2.3.1 Verbruiksthrombopenie Bij verbruiksthrombopenie worden de feedbackmechanismen van stolling overspoeld, wat leidt tot massale intravasculaire stolling met verbruik van zowel bloedplaatjes als stollingsfactoren. Klinische syndromen die hieronder vallen zijn: * Thrombotisch trombocytopenische purpura (TTP) of het syndroom van Moschowitz [19](#page=19). * Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) [19](#page=19). * Zwangerschapsgebonden HELLP-syndroom (hemolysis, low platelets, elevated liver tests) [19](#page=19). Deze syndromen zijn zonder behandeling ernstig tot levensbedreigend [19](#page=19). ###### 5.1.2.3.2 Immuungemedieerde trombopenie Immuungemedieerde trombopenie ontstaat door een auto-immuunaanval op bloedplaatjes zonder activatie van de stolling. Dit kan onder andere optreden door: * Medicamenteus geïnduceerde trombopenie door hapteenwerking [19](#page=19). * Heparine geïnduceerde trombopenie (HIT): Heparine kan, door binding met platelet factor 4, een IgG-antilichaam induceren dat leidt tot plaatjesafbraak en trombosegevaar. Dit vereist snelle overschakeling naar een alternatief anticoagulans zoals hirudine of orale anticoagulantia. Een vergelijkbare reactie is zeer zeldzaam beschreven na COVID-19 vaccinatie [19](#page=19). * Auto-antilichamen in het kader van algemene auto-immuunziekten [19](#page=19). * Idiopathische trombopenie (ITP) of de Ziekte van Werlhof [19](#page=19). Immuun trombopenieën leiden zelden tot levensbedreigende bloedingen, met uitzondering van HIT dat niet onschuldig is [19](#page=19). #### 5.1.3 Idiopathische immuuntrombopenie (ITP) ITP kan acuut of chronisch verlopen. Bij kinderen is de acute vorm, vaak na virale infecties, frequenter en geneest in 80% van de gevallen spontaan binnen 6-12 maanden. Bij volwassenen is ITP vaker chronisch en recidiverend, en komt het vooral voor bij vrouwen tussen de 20 en 40 jaar [19](#page=19). ##### 5.1.3.1 Kliniek van ITP Klinisch kenmerkt ITP zich door purpura en mucosabloedingen. Hersenbloedingen treden zelden op. Spontane bloedingen zijn zeldzaam bij plaatjesaantallen boven de 30.000/µl. IgG-antilichamen kunnen transplacentair worden overgedragen, wat kan leiden tot trombopenie bij het ongeboren kind [19](#page=19). ##### 5.1.3.2 Diagnostiek van ITP In het laboratorium wordt vaak een forse trombopenie waargenomen met een verhoogd gemiddeld plaatjesvolume (MPV), wat duidt op veel nieuwe, grote trombocyten. IgG-antilichamen zijn niet altijd aantoonbaar. Beenmergonderzoek toont een normaal tot verhoogd aantal megakaryocyten zonder tekenen van dysplasie [19](#page=19). ##### 5.1.3.3 Behandeling van ITP Zolang de plaatjesaantallen boven de 30.000/µl blijven, hoeft ITP niet behandeld te worden, tenzij er klinisch significante bloedingen optreden [19](#page=19). De behandeling bestaat uit: * **Eerste keuze:** Immunosuppressieve corticosteroïden (bijvoorbeeld pulse dexamethason), vaak ondersteund door intraveneus immunoglobuline (IVIg) [20](#page=20). * **Tweede lijn:** Er is een equivalentie tussen splenectomie en de duurdere nieuwe combinaties van trombopoëtine receptor agonisten en anti-CD20 antistoffen (zoals rituximab) [20](#page=20). ### 5.2 Rol van bloedplaatjes bij hemostase en trombose Bloedplaatjes zijn essentieel voor de initiële stelping (hemostase), terwijl stollingsfactoren primair verantwoordelijk zijn voor stolling (trombose). Afwijkingen in de hemostase, zoals bij trombopenie of een plaatjesfunctiestoornis, leiden typisch tot oppervlakkige mucosale bloedingen en purpura. Purpura kunnen onderscheiden worden van hemangiomen met behulp van de glasdrukproef. Bij trauma en chirurgie kunnen trombopenieën ernstige bloedingen veroorzaken, vooral in afgesloten ruimtes (neurochirurgie) of bij grote open wondvlakken (bv. heup- of knieprothese). Afwijkingen in stollingsfactoren daarentegen geven eerder diepe bloedingen in gewrichten en spieren, of nabloedingen na initiële adequate stelping [17](#page=17). > **Tip:** Purpura onderscheiden van hemangiomen met de glasdrukproef is een belangrijke klinische vaardigheid bij de diagnostiek van bloedingsstoornissen [17](#page=17). > **Voorbeeld:** Een patiënt met petechiën en ecchymosen op de huid heeft waarschijnlijk een hemostatische stoornis (bv. trombopenie), terwijl een grote, rode, pulsatiele zwelling eerder duidt op een vasculaire malformatie zoals een hemangioom [18](#page=18). > **Tip:** Bij verdenking op pseudotrombopenie is het essentieel om de laboratoriumdiagnostiek te herhalen met een ander anticoagulant (citraat) om een artefact uit te sluiten [17](#page=17). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Cytopenie | Een tekort aan bloedcellen in het perifere bloed, dat zich kan manifesteren in één of meerdere bloedcelijnen (erytrocyten, leukocyten, trombocyten). Dit kan leiden tot anemie, neutropenie, trombopenie of een combinatie hiervan (pancytopenie). | | Hypersplenisme | Een syndroom gekenmerkt door een vergrote milt (splenomegalie), perifere pancytopenie, een normaal tot proliferatief beenmerg, en het verdwijnen van de cytopenie na splenectomie. De vergrote milt zorgt voor een verhoogde afbraak van bloedcellen. | | Splenomegalie | Een abnormale vergroting van de milt. Dit kan diverse oorzaken hebben, waaronder infecties, inflammatoire aandoeningen, stapelingsziekten, portale hypertensie en hematologische maligniteiten. | | Myelodysplastische syndromen (MDS) | Een groep hematologische maligniteiten die gekenmerkt worden door ineffectieve hematopoëse en dysplastische veranderingen in de voorlopercellen van het beenmerg. Dit leidt tot cytopenie en een verhoogd risico op transformatie naar acute leukemie. | | Hematopoëse | Het proces van bloedcelvorming in het beenmerg, waarbij stamcellen zich ontwikkelen tot rijpe bloedcellen zoals erytrocyten, leukocyten en trombocyten. | | Apoptose | Gecontroleerde celdood, een proces dat essentieel is voor de normale ontwikkeling en homeostase van weefsels. In de context van MDS kan overmatige apoptose van voorlopercellen bijdragen aan cytopenie. | | Pancytopenie | Een ernstige vorm van cytopenie waarbij er een tekort is aan alle drie de bloedcelijnen: rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes (trombopenie). | | Aplasie | Een ernstige vermindering of afwezigheid van de aanmaak van bloedcellen in het beenmerg. Dit kan leiden tot pancytopenie en een verhoogd risico op infecties, bloedingen en anemie. | | Pure red cell aplasie (PRCA) | Een zeldzame aandoening waarbij specifiek de aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg is gedaald, resulterend in ernstige anemie terwijl het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes relatief normaal blijft. | | Aplastische anemie | Een ernstige vorm van beenmergfalen waarbij er een tekort is aan de aanmaak van alle bloedcelijnen, wat leidt tot pancytopenie. Kan primair (idiopathisch) of secundair zijn aan bijvoorbeeld chemotherapie of infecties. | | Neutropenie | Een tekort aan neutrofielen, een type witte bloedcel dat essentieel is voor de afweer tegen bacteriële infecties. Een laag aantal neutrofielen verhoogt het risico op ernstige infecties aanzienlijk. | | Agranulocytose | Een zeer ernstige vorm van neutropenie, gedefinieerd als een neutrofielen-aantal van minder dan 100/µl. Het risico op levensbedreigende bacteriële infecties is hierbij extreem hoog. | | Sepsis | Een levensbedreigende orgaandysfunctie veroorzaakt door een ontregelde reactie van het lichaam op een infectie. Bij patiënten met neutropenie kan sepsis zich snel ontwikkelen en is snelle herkenning en behandeling cruciaal. | | MASCC score | Een risico-inschalingsinstrument (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) gebruikt bij patiënten met koorts en neutropenie om het risico op complicaties te bepalen en de optimale behandeling te kiezen. | | Trombopenie | Een tekort aan bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed. Bloedplaatjes spelen een cruciale rol bij de bloedstolling, en een tekort kan leiden tot verhoogde bloedingsneiging, purpura en mucosale bloedingen. | | Pseudothrombopenie | Een laboratoriumartefact waarbij het gemeten aantal bloedplaatjes laag is, terwijl het werkelijke aantal in het bloed normaal is. Dit wordt veroorzaakt door aggregatie van bloedplaatjes in vitro, vaak door EDTA-afhankelijk antilichamen. | | Verbruiksthrombopenie | Een vorm van trombopenie die ontstaat door massale intravasculaire stolling (bv. bij TTP, HUS, HELLP), waarbij bloedplaatjes en stollingsfactoren snel worden verbruikt. | | Immuungemedieerde trombopenie | Trombopenie veroorzaakt door een auto-immuunreactie waarbij antilichamen de eigen bloedplaatjes aanvallen en vernietigen. Bekende voorbeelden zijn idiopathische trombopenie (ITP) en heparine-geïnduceerde trombopenie (HIT). | | Idiopathische trombopenie (ITP) | Een chronische auto-immuunziekte waarbij het lichaam antistoffen aanmaakt tegen bloedplaatjes, wat leidt tot een verhoogde afbraak en trombopenie. Klinisch uit zich dit vaak in purpura en mucosale bloedingen. | | Epigenetische regulatie | Veranderingen in genexpressie die niet worden veroorzaakt door veranderingen in de DNA-sequentie zelf. Bij MDS speelt dit een rol in de regulatie van genen die betrokken zijn bij celgroei en -differentiatie. | | Clonale hematopoëse (CHIP) | De aanwezigheid van genetisch gemuteerde stamcellen in het beenmerg die zich expansief vermenigvuldigen, zonder dat dit leidt tot cytopenie. Het is een voorstadium van MDS en verhoogt het risico op het ontwikkelen van hematologische maligniteiten. |