21.chronische_virale_infectie

# Chronische virale infecties Dit onderwerp behandelt de kenmerken, mechanismen, diagnostiek en behandeling van chronische virale infecties, met een focus op persisteren en reactivatie van virussen zoals HIV en Hepatitis C. ## 1. Chronische virale infectie Chronische virale infecties worden gekenmerkt doordat het virus niet op korte termijn uit het lichaam wordt geklaard. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen lang genoeg in leven blijven om de virale aanwezigheid te onderhouden. In sommige gevallen is er geen continue replicatie, maar is het virale genoom latent aanwezig in de cel, met eventuele expressie van virale genen, maar zonder replicatie van het genoom en zonder het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes. Het gevolg hiervan is dat de gastheer accumulerende schade kan ondervinden en een potentiële bron van infectie blijft. Voorbeelden zijn Hepatitis C virus (HCV), waarvan 15 tot 25% van de geïnfecteerden het virus binnen zes maanden na infectie klaart zonder therapie, Herpesvirusinfecties die levenslang aanwezig blijven, en Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) dat nagenoeg nooit spontaan wordt geklaard. HIV is een retrovirus met een RNA-genoom dat zich als DNA kopie inbouwt in het genoom van de gastheercel [4](#page=4). ### 1.1 Kenmerken van chronische virale infectie * Virus wordt niet op korte termijn geklaard uit het lichaam [4](#page=4). * Geïnfecteerde cellen blijven lang genoeg in leven om virale aanwezigheid te onderhouden [4](#page=4). * Soms is er latente aanwezigheid van het virale genoom zonder continue replicatie of vrijlaten van nieuwe virusdeeltjes [4](#page=4). * Gevolg: accumulerende schade bij de gastheer en de gastheer blijft een potentiële infectiebron [4](#page=4). * Voorbeelden: HCV, Herpesvirussen, HIV [4](#page=4). ### 1.2 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie voor micro-organismen. Typisch wordt dit gezien bij virussen zoals herpes en HBV, maar ook bij wormen. Het voordeel voor een kiem is dat de kans op transmissie toeneemt, en uiteindelijk kan het virus integreren in de kiembaan (erfelijk, zoals bij endogene retrovirussen). Op deze manier kan een kiem zich handhaven in een beperkte populatie gastheren, in tegenstelling tot niet-persistente virussen zoals influenza en mazelen. Poliovirus is een voorbeeld van een niet-persistent virus, waar naar schatting een half miljoen gastheren nodig is voor overleving van de ziektekiem, wat berekend is op basis van waarnemingen op eilanden. Een mogelijke oplossing voor niet-persistente virussen kan een reservoir in dieren zijn. Persistentie is soms geassocieerd met chronische ziekten zoals HBV, en mogelijk kanker (HBV, EBV, HPV, HIV) [29](#page=29). ### 1.3 Immuunevasie door virussen Virussen kunnen de afweer ontwijken door middel van verschillende mechanismen. Dit omvat non-invasiviteit, zoals bij HPV waarbij er geen manifeste blootstelling aan het immuunsysteem is en dus geen gevaarsignalen worden afgegeven. Een ander mechanisme is verberging, zoals bij latentie van HIV, waarbij er weinig tot geen expressie is en dus geen antigenen worden gepresenteerd. Immunomodulatie is eveneens een strategie, evenals het ontwijken van de aangeboren immuniteit [21](#page=21). ### 1.4 Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) HIV is een retrovirus dat een chronische infectie veroorzaakt. Het virus infecteert enkel de mens; HIV-1 is pandemisch, terwijl HIV-2 voornamelijk in West-Afrika voorkomt en minder virulent is. De levenscyclus van een retrovirus omvat de integratie van zijn RNA-genoom als DNA-kopie in het genoom van de gastheercel [2](#page=2) [4](#page=4). #### 1.4.1 Diagnose HIV infectie De diagnose van een HIV-infectie verloopt in stappen [16](#page=16). * **Stap 1: Opsporen antilichamen (seropositiviteit)** Dit gebeurt middels ELISA-testen en kan door niet-HIV-specialisten worden uitgevoerd. Bij een acute infectie is er een "windowfase", daarom zijn vierde generatie testen voorzien van simultane detectie van p24. Hoewel de testen zeer specifiek zijn, kan bij een hoge testfrequentie in populaties met een lage prevalentie (zoals West-Europa) de positief predictieve waarde beperkt zijn. Een positieve ELISA moet daarom worden bevestigd met een tweede ELISA van een andere fabrikant en een Western blot in een referentielaboratorium [16](#page=16). * **Stap 2: Bevestigde seropositieven** Dit wordt uitsluitend door HIV-specialisten en gespecialiseerde laboratoria gedaan. Hierbij wordt de virale lading aangetoond middels RT-PCR, wat belangrijk is voor het starten van therapie en eventuele sequentiebepaling voor baseline-resistentie. RT-PCR is gevoeliger in de vroege diagnose en wordt daarom ook gebruikt voor screening van bloeddonoren om het risico te minimaliseren [16](#page=16). * **Stap 3: Opvolging patiënten** Dit gebeurt in gespecialiseerde referentiecentra. De opvolging omvat zowel klinische controle (bijwerkingen van therapie) als virologische controle (virale lading, eventuele sequentiebepaling) [16](#page=16). > **Tip:** Voor andere chronische virale infecties zoals HCV en HBV zijn vergelijkbare strategieën in diagnose en opvolging beschikbaar, waaronder serologie en genoomdetectie, gevolgd door therapiemonitoring en soms genoomsequencing, wat gespecialiseerde zorg vereist [16](#page=16). #### 1.4.2 Behandeling HIV infectie De behandeling van HIV-infectie omvat combinatietherapie met antiretrovirale middelen. Klassiek werd tripeltherapie toegepast (twee nucleoside analoog RT-inhibitoren plus een non-nucleoside analoog RT-inhibitor of protease inhibitor), maar tegenwoordig zijn ook fusieremmers, bindingsremmers (blokkade CCR5) en integraseremmers beschikbaar. De behandeling wordt gestart bij een daling van de immuniteit, vanaf 400 tot 500 CD4+/µL. Bij AIDS worden opportunistische infecties behandeld, waarbij rekening gehouden moet worden met het immuunreconstitutie syndroom. Dit syndroom treedt op wanneer het herstellende immuunsysteem door de antiretrovirale therapie plotseling de aanwezige opportunistische infecties detecteert en ertegen gaat vechten, wat leidt tot een klinische verslechtering. Daarom wordt soms eerst een infectie zoals TBC behandeld alvorens de maximale antiretrovirale therapie te starten. Dit illustreert dat symptomen bij een infectieziekte vaak het gevolg zijn van het immuunantwoord en niet van directe schade door de kiem [19](#page=19). Preventie van HIV omvat geen vaccin, maar wel "safe practices" (veilig bloed- en seksueel contact) en behandeling van dragers (het transmissierisico stijgt met de virale lading). Post-expositie profylaxe is mogelijk na bijvoorbeeld een prikongeval of verkrachting. Genezing van HIV is tot op heden slechts in enkele gevallen vastgesteld, onder andere na transplantatie met HIV-ongevoelig (CCR5-/-) beenmerg en zeer snelle therapie na infectie [19](#page=19). > **Tip:** Analoge specifieke antivirale therapieën bestaan ook voor HCV en HBV [19](#page=19). --- # Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) HIV is een virus dat chronische infecties veroorzaakt waarbij het immuunsysteem wordt aangetast, met als potentieel gevolg AIDS. De ontdekking van HIV vond plaats in de vroege jaren 80, met de eerste meldingen van een nieuw syndroom in 1981, gekenmerkt door opportunistische infecties en Kaposi sarcoom bij homoseksuele mannen. Het virus werd geïsoleerd uit patiënten met lymfadenopathieën en werd later, na contaminatie, herontdekt door het National Cancer Institute (NCI). De Franse ontdekkers ontvingen in 2008 de Nobelprijs voor hun werk. HIV behoort tot de Lentivirinae subfamilie van retrovirussen, die langzaam progressieve ziektebeelden veroorzaken, waaronder immuundeficiëntie en neurologische symptomen [10](#page=10) [4](#page=4) [5](#page=5) [8](#page=8). ### 2.1 HIV infectie HIV infecteert voornamelijk CD4+ T-cellen en mononucleair fagocyterende cellen zoals macrofagen, monocyten, dendritische cellen en microgliale cellen in het centrale zenuwstelsel. Deze infectie leidt tot veranderingen in de functie en levensduur van deze cellen, wat resulteert in immuundeficiëntie en, in het geval van CNS-infectie, dementie. Een genetische deletie in de CCR5-receptor bij ongeveer 1% van de gezonde Kaukasische populatie maakt hen ongevoelig voor HIV-stammen die CCR5 als co-receptor gebruiken [12](#page=12). > **Tip:** Het begrijpen van de specifieke celtypen die door HIV worden geïnfecteerd, is cruciaal voor het begrijpen van de immuunpathologie en de diverse klinische manifestaties van de ziekte. ### 2.2 Transmissie HIV De belangrijkste transmissieroutes van HIV omvatten seksueel contact, intraveneus drugsgebruik en bloedtransfusies of van moeder op kind. Heteroseksuele transmissie is met name significant in landen met beperkte middelen, maar neemt ook toe in rijkere landen. Andere routes zoals accidentele prikinfecties en bloedproducten zijn ook relevant [13](#page=13). > **Tip:** De viral load van een geïnfecteerd individu correleert sterk met het transmissierisico [19](#page=19). ### 2.3 HIV immuunpathologie Na mucosale transmissie worden dendritische cellen geïnfecteerd, die het virus naar lymfeknopen en lymfoïd weefsel transporteren, waar massale infectie van T-cellen plaatsvindt. Initieel kan dit leiden tot een griepaal syndroom en lymfadenopathieën, met zeer hoge virale titers en een snelle daling van CD4+ T-cellen in het perifere bloed. Binnen zes weken controleert het immuunsysteem het virus vaak deels, wat resulteert in een daling van de virale titer en herstel van CD4+ tellingen, mede dankzij de respons van cytotoxische T-lymfocyten (CTL) en neutraliserende antilichamen. Na deze periode volgt een fase van persistentie, gekenmerkt door immuunactivatie en een geleidelijke, jarenlange afname van CD4+ tellen. Uiteindelijk, na gemiddeld tien jaar, versnelt de virale replicatie, kelderen de CD4+ tellingen, en treden ernstige opportunistische infecties op, wat leidt tot de dood binnen het jaar zonder behandeling [14](#page=14). > **Tip:** De geleidelijke uitputting van CD4+ T-cellen is een centraal kenmerk van HIV-infectie [17](#page=17). ### 2.4 AIDS AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) wordt gedefinieerd door een ernstig verzwakte immuniteit, gekenmerkt door CD4+ tellingen van minder dan 200 cellen per microliter bloed. Dit leidt tot ernstige opportunistische infecties zoals spruw, Pneumocystis jirovecii pneumonie, diarree veroorzaakt door Giardia lamblia, Cryptosporidium en Microsporidia. Bij CD4+ tellingen onder de 100 cellen/µL treden infecties zoals toxoplasmose, CMV-opflakkeringen, Cryptococcus neoformans meningitis en atypische mycobacteriën op. Daarnaast verhoogt AIDS het risico op de ontwikkeling van maligniteiten zoals Kaposi sarcoom en lymfomen. Symptomen zoals AIDS wasting (>10% gewichtsverlies, koorts, cachexie) en dementie kunnen eveneens voorkomen. Zonder behandeling is de prognose voor AIDS-patiënten somber, met een verwachte levensduur van ongeveer 18 maanden. Met therapie is terugkeer naar een asymptomatische fase echter mogelijk [15](#page=15) [32](#page=32). > **Example:** Hairy leukoplakia, orale candidiasis, Kaposi's sarcoom, Pneumocystis pneumonia, cytomegalovirus retinitis en cryptosporidiose zijn voorbeelden van AIDS-definiërende condities [15](#page=15). ### 2.5 Diagnose HIV infectie De diagnose van HIV-infectie verloopt in meerdere stappen. Stap 1 omvat het opsporen van antilichamen met behulp van ELISA-testen, wat door niet-HIV-specialisten kan worden uitgevoerd. Bij acute infecties is er een "windowfase" waarin antilichamen nog niet detecteerbaar zijn; moderne testen van de vierde generatie detecteren tevens het p24-antigeen om deze periode te overbruggen. Vanwege de hoge specificiteit van ELISA-testen kan in populaties met een lage prevalentie de positief predictieve waarde beperkt zijn, waardoor een positieve ELISA bevestigd moet worden door een tweede ELISA van een andere fabrikant en een Western Blot in een referentielaboratorium [16](#page=16). Stap 2, die exclusief door HIV-specialisten en gespecialiseerde laboratoria wordt uitgevoerd, omvat het aantonen van de virale lading met behulp van RT-PCR. Dit is belangrijk voor het starten van therapie en voor het bepalen van baseline-resistentieprofielen, waarbij mutaties in genen voor reverse transcriptase, integrase en protease de effectiviteit van specifieke inhibitoren kunnen beïnvloeden. RT-PCR is ook gevoeliger voor vroege diagnose en wordt gebruikt voor screening van bloeddonoren om het risico op transmissie te minimaliseren [16](#page=16). Stap 3 betreft de opvolging van patiënten in gespecialiseerde referentiecentra, waarbij zowel klinische aspecten (bijwerkingen van therapie) als virologische parameters (virale lading, eventueel sequencing) worden gemonitord [16](#page=16). Analoge diagnostische en opvolgingsstrategieën, inclusief serologie, genoomdetectie, therapiemonitoring en sequencing, worden ook toegepast bij andere chronische virale infecties zoals HCV en HBV. De virale lading kan gemonitord worden met RT-PCR [16](#page=16) [18](#page=18). > **Tip:** De windowfase, de periode tussen infectie en detecteerbaarheid van virale markers, is een belangrijk aspect bij de diagnose van HIV [16](#page=16). ### 2.6 Behandeling HIV infectie: specifieke inhibitoren De behandeling van HIV-infectie is gebaseerd op combinatietherapie, klassiek bestaande uit tripeltherapie (twee nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitoren (NRTIs) plus een non-nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) of een protease-inhibitor). Tegenwoordig zijn ook fusieremmers, bindingsremmers (die de CCR5-co-receptor blokkeren) en integraseremmers beschikbaar. De therapie wordt gestart bij een afname van de immuniteit, doorgaans vanaf 400 tot 500 CD4+ cellen/µL [19](#page=19). Bij AIDS-patiënten wordt naast antiretrovirale therapie ook de opportunistische infectie behandeld, waarbij rekening gehouden moet worden met het immuun-reconstitutie syndroom (IRIS). IRIS kan leiden tot klinische verslechtering doordat het herstellende immuunsysteem, gestimuleerd door de antiretrovirale therapie, plotseling de aanwezige opportunistische infecties detecteert en erop reageert. Daarom wordt soms eerst de opportunistische infectie, zoals TBC, behandeld voordat de maximale antiretrovirale therapie wordt ingesteld. Dit illustreert dat symptomen van infectieziekten vaak voortkomen uit de immuunrespons en niet uit directe schade door de pathogeen [19](#page=19). Preventie van HIV-infectie omvat veilige seksuele praktijken, veilige bloedtransfusies en behandeling van dragers, aangezien het transmissierisico stijgt met de virale lading. Er bestaat momenteel geen vaccin. Post-expositie profylaxe (PEP) kan worden toegepast na bijvoorbeeld een prikongeval of verkrachting. Genezing van HIV-infectie is tot nu toe slechts in enkele gevallen beschreven, onder andere na transplantatie met HIV-ongevoelig beenmerg (CCR5-/-) of na zeer snelle therapie direct na infectie [19](#page=19). > **Tip:** Het immuun-reconstitutie syndroom (IRIS) benadrukt het belang van de immuunrespons in de pathogenese van infectieziekten en de noodzaak van een zorgvuldige timing van therapieën [19](#page=19). ### 2.7 Levenscyclus retrovirus De levenscyclus van retrovirussen zoals HIV is een complex proces dat begint met de binding van het virus aan specifieke receptoren op de gastheercel, met name CD4 en een co-receptor (zoals CCR5 of CXCR4). Vervolgens vindt fusie plaats tussen het virale envelopmembraan en het celmembraan of het membraan van een endosoom. Na het binnendringen van het cytoplasma zet reverse transcriptase (RT) het RNA-genoom van het virus om in complementair DNA (cDNA) en vervolgens in dubbelstrengs DNA (dsDNA). Dit proces, waarbij RT vaak fouten maakt, draagt bij aan de hoge variabiliteit van het virus en de vorming van pseudospecies [20](#page=20). Het dsDNA-genoom vormt samen met virale eiwitten een pre-integratiecomplex dat naar de celkern wordt getransporteerd. Daar integreert het viral DNA, dankzij de activiteit van het integrase-enzym, in het gastheersgenoom, waarbij de Long Terminal Repeats (LTRs) een rol spelen. Het geïntegreerde virale DNA, nu een provirus, wordt getranscribeerd door cellulaire enzymen, gestuurd door de promotoractiviteit in de 5' LTR. Dit transcriptieproces is foutloos en genereert geen extra mutaties. Na transcriptie vindt polyadenylatie plaats, ook beïnvloed door de LTRs, en splicing is mogelijk. Vervolgens assembleren nucleocapsiden en vindt budding plaats aan het celmembraan. Na vrijlating uit de cel ondergaat het virion een interne reorganisatie onder invloed van virale protease-activiteit, wat leidt tot de vorming van een matuur en infectieus virion (maturatie) [20](#page=20). > **Tip:** De foutgevoeligheid van reverse transcriptase is een sleutelfactor in de hoge mutatiegraad van retrovirussen, wat leidt tot genetische diversiteit en het ontstaan van resistentie tegen medicatie [20](#page=20). Het chronische karakter van HIV-infectie wordt deels verklaard door de constante mutatie van het virus. Patiënten die het MHC-allotype HLA-B5703 tot expressie brengen, vertonen lagere virale ladingen en een tragere progressie naar AIDS. Virusisolaten bij deze patiënten tonen vaak mutaties in het p24 gag-eiwit, met name in aminozuurregio's 147-155 (ISW9), 240-249 (KF11) en 162-172 (TW10). De plasma virale load vertegenwoordigt het aantal HIV-virussen per milliliter plasma [25](#page=25). HIV wordt in verband gebracht met bepaalde kankers, waaronder Kaposi sarcoom en lymfomen, hoewel het virale genoom niet altijd aantoonbaar is in de kankercellen. Dit contrasteert met andere virussen zoals Epstein-Barr virus, humaan papillomavirus, Hepatitis B virus, Hepatitis C virus, HTLV-1 en humaan herpesvirus 8, waarbij het virusgenoom in de kankercellen wel of niet aanwezig kan zijn en geassocieerd is met verschillende kankersoorten [32](#page=32). --- # Immuunevasie door virussen Virussen hebben diverse strategieën ontwikkeld om aan de immuunrespons van de gastheer te ontsnappen en zo persistente infecties te veroorzaken [21](#page=21) [23](#page=23) [27](#page=27). ### 3.1 Strategieën voor immuunevasie Virussen maken gebruik van verschillende tactieken om het immuunsysteem te omzeilen, waaronder: * **Non-invasiviteit**: Sommige virussen (bv. HPV) leiden tot een infectie waarbij het virus nauwelijks blootgesteld wordt aan het immuunsysteem en geen gevaarsignalen afgeeft [21](#page=21) [23](#page=23) [27](#page=27). * **Verberging**: Latente infecties, zoals bij HIV, waarbij het virus weinig tot geen antigenen tot expressie brengt, waardoor het onzichtbaar blijft voor het immuunsysteem [21](#page=21) [23](#page=23) [27](#page=27). * **Immunomodulatie**: Virussen kunnen het immuunsysteem direct beïnvloeden [21](#page=21) [23](#page=23). * **Belemmering van MHC-I presentatie**: Virussen interageren met het mechanisme dat antigenen presenteert aan cytotoxische T-cellen [23](#page=23) [24](#page=24). * **Ontwijken van aangeboren immuniteit**: Virussen ontwikkelen mechanismen om de eerste verdedigingslinie, de aangeboren immuniteit, te omzeilen [22](#page=22). * **Ontwijken van verworven immuniteit**: Virussen passen strategieën toe om de adaptieve immuunrespons te ontwijken [23](#page=23) [24](#page=24). * **MHC-I presentatie ontlopen door muteren**: Virussen muteren om hun antigenen zodanig te veranderen dat ze minder goed worden gepresenteerd, wat leidt tot 'CTL-escape' [27](#page=27). * **Infectie van immuungedeprimeerde gasten**: Sommige virussen, zoals rubella en CMV, infecteren specifieke cellen die een rol spelen in de immuunrespons, zoals foetale cellen [27](#page=27). * **Overproductie van antigenen**: Virussen zoals HBV kunnen grote hoeveelheden antigenen produceren, wat het immuunsysteem kan overweldigen [27](#page=27). * **Induceren van een TH2 respons i.p.v. TH1**: Bepaalde virussen, zoals EBV, kunnen een immuunrespons die gericht is op celulaire immuniteit (TH1) onderdrukken ten gunste van een antilichaam-gemedieerde respons (TH2), bijvoorbeeld door IL-10 homologie [27](#page=27) [28](#page=28). * **Immunosuppressie**: Virussen kunnen immuuncellen infecteren en direct de immuunfunctie onderdrukken [27](#page=27). * **Antilichaambinding**: Virussen kunnen interacties aangaan met antilichamen, bijvoorbeeld via Fc-receptoren, om functies zoals ADCC te remmen [27](#page=27). ### 3.2 Ontwijken van aangeboren immuniteit De aangeboren immuniteit detecteert virale structuren, zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA). Virussen ontwikkelen tegenmaatregelen om deze detectie te voorkomen, de daaropvolgende signaaltransductie te blokkeren, of de effectorfuncties van geïnduceerde genen te hinderen. Voorbeelden van virale strategieën zijn [22](#page=22): * Het tegengaan van sensing: Bv. influenza NS1 [22](#page=22). * Het tegengaan van signaaltransductie na sensing: Bv. het gebruik van interferon receptor 'decoys' door Vaccinia en andere poxvirussen, of het blokkeren van de expressie van interferon-geïnduceerde genen (ISGs) door IRF 'decoys' van HHV8 [22](#page=22). * Het tegengaan van effectorfuncties van interferon-geïnduceerde genen (ISGs): Bv. het blokkeren van PKR door eiwitten als NS1 (influenza), NS5a (HCV), Us11 en ICP34.5 (HSV1), en E3L (Vaccinia) [22](#page=22). ### 3.3 Ontwijken van verworven immuniteit en belemmering van MHC-I presentatie De verworven immuniteit, met name CD8 T-cellen, herkent intracellulaire antigenen die via MHC-klasse I moleculen aan het celoppervlak worden gepresenteerd. Cytotoxische T-cellen ruimen vervolgens geïnfecteerde cellen op. Virussen belemmeren dit proces op verschillende manieren [24](#page=24): * **Verminderde oppervlakte expressie van MHC-I**: HIV Nef kan de oppervlakte-expressie van HLA-A en HLA-B verminderen, maar niet van HLA-C en HLA-E. Dit is belangrijk omdat HLA-E activatie van NK-cellen voorkomt. NK-cellen zijn normaal gesproken gericht op het herkennen en lyseren van MHC-I-negatieve cellen, wat een indicatie kan zijn van virale infectie [24](#page=24). * **Verhoogde endocytose van MHC-I**: Andere virussen kunnen MHC-I moleculen via ubiquitine-afhankelijke routes versneld endocyteren [24](#page=24). * **Retentie van MHC-I intracellulair**: Virussen kunnen de export van MHC-I naar het celoppervlak verhinderen [24](#page=24). * **Inhibitie van TAP loading**: Cytomegalovirus (CMV) US6 remt het TAP-complex, dat essentieel is voor het laden van antigenen op MHC-I, behalve voor HLA-E [24](#page=24). * **NK cel functie inhibitie**: Enkele virussen, zoals CMV, produceren eiwitten die de functie van NK-cellen remmen, wat een tegenmaatregel is voor de inherentie van NK-cellen om gereduceerde MHC-I expressie te detecteren [24](#page=24). * **Antigenische variabiliteit**: Virussen zoals HIV en African trypanosomes (verwekker van slaapziekte) muteren continu, waardoor nieuwe antigenen ontstaan waarvoor het immuunsysteem nog geen afweer heeft opgebouwd. Dit fenomeen bij HIV leidt tot 'CTL-escape' mutaties in viruseiwitten zoals gag p24. African trypanosomes gebruiken 'variable surface glycoproteins' (VSG) en genconversie om voortdurend van oppervlakte-eiwit te wisselen en zo aan immuniteit te ontsnappen [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27). * **Blokkering van NK receptoren**: Herpesvirussen kunnen de expressie van MIC-A en MIC-B, ligand voor NK-cel receptoren zoals NKG2D, verhinderen om NK-cel activatie te omzeilen [28](#page=28). * **Immunosuppressieve cytokines**: EBV produceert een homoloog van het humaan immunosuppressieve cytokine IL-10 om de immuunrespons te onderdrukken [28](#page=28). ### 3.4 Immuunsuppressie door virusinfectie Sommige virussen veroorzaken immunosuppressie door directe infectie van immuuncellen: * **HIV**: Veroorzaakt depletie van T-cellen en beïnvloedt dendritische cellen (DCs) [27](#page=27). * **Mazelen**: Leidt tot depletie en silencing van T-cellen, en beïnvloedt DCs [27](#page=27). * **EBV**: Infecteert en (dys)activeert B-cellen [27](#page=27). * **CMV**: Infecteert monocyten, macrofagen en DCs [27](#page=27). Daarnaast kunnen virussen B-cellen polyklonaal activeren, wat kan leiden tot de productie van auto-immune en heterofiele antilichamen (bv. bij EBV geassocieerde mononucleose) [27](#page=27). > **Tip:** Begrijpen hoe virussen het MHC-I presentatiesysteem saboteren, is cruciaal omdat dit een direct aangrijpingspunt is voor de cel-gemedieerde immuniteit. > **Voorbeeld:** De actie van HIV Nef, dat de expressie van specifieke HLA-moleculen op het celoppervlak vermindert, is een klassiek voorbeeld van hoe virussen de herkenning door T-cellen proberen te ontlopen, terwijl het tegelijkertijd probeert te ontsnappen aan NK-cel activatie door de expressie van andere moleculen, zoals HLA-E, te behouden [24](#page=24). --- # Persistentie en pathogenese van virale infecties Virale persistentie is een overlevingsstrategie van microben, waarbij virussen levenslang in het lichaam van de gastheer aanwezig kunnen blijven, wat kan leiden tot chronische ziekten en zelfs kanker. ### 4.1 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie die het voor microben mogelijk maakt zich te handhaven in een populatie gastheren. Dit kan voordelen bieden voor het virus door een grotere kans op transmissie en zelfs integratie in de kiembaan, waardoor de infectie erfelijk wordt (bijvoorbeeld endogene retrovirussen). Deze strategie stelt virussen in staat om te overleven in beperkte gastheerpopulaties, in tegenstelling tot niet-persistente virussen die grotere populaties nodig hebben voor hun voortbestaan [29](#page=29). #### 4.1.1 Mechanismen van persistentie Virussen die persistentie vertonen, zoals herpesvirussen en HBV, kunnen verschillende strategieën hanteren. Een belangrijk mechanisme is latentie, waarbij het virus aanwezig blijft in de gastheer zonder actieve replicatie of het veroorzaken van symptomen [29](#page=29) [30](#page=30). * **Latentie en reactivatie:** Een klassiek voorbeeld is het herpes simplex virus (HSV), dat na een primaire infectie levenslang latent aanwezig blijft in zenuwcellen. Reactivatie kan optreden onder invloed van factoren zoals koorts, hormonale veranderingen, verminderde weerstand, tumoren of aids. Tijdens reactivatie wordt het virus gereactiveerd en verspreidt het zich via axonaal transport naar epitheelcellen, waar het nieuwe infecties kan veroorzaken [30](#page=30). * **Immunologische onopgemerktheid tijdens latentie:** Tijdens de latente fase wordt de geïnfecteerde cel niet aangevallen door CD8+ T-cellen omdat er nauwelijks virale peptiden in het cytoplasma aanwezig zijn. Bovendien is de expressie van MHC klasse I op neuronen laag, wat herkenning door cytotoxische T-cellen verder belemmert [30](#page=30). #### 4.1.2 Persistentie en ziekte Persistentie is vaak geassocieerd met chronische ziekten. Bijvoorbeeld, HIV-infectie kent een periode van persistentie na de initiële acute fase. Hoewel het immuunsysteem het virus aanvankelijk controleert met behulp van CTL-respons en neutraliserende antistoffen, kan dit leiden tot continue immuunactivatie en een geleidelijke afname van CD4+-cellen over jaren. Uiteindelijk kan dit leiden tot een versnelde toename van de virale titer en een instorting van de CD4+-tellingen, met ernstige opportunistische infecties tot gevolg [14](#page=14) [29](#page=29). ### 4.2 Pathogenese van virale infecties Pathogenese beschrijft de manier waarop infecties ziekte veroorzaken. Virussen kunnen dit doen via directe of indirecte schade [31](#page=31). #### 4.2.1 Directe en indirecte schade * **Directe schade:** Dit kan mechanisch zijn, zoals bij infecties met wormen. Virale infecties kunnen leiden tot directe celdood door replicatie en lysis van de geïnfecteerde cel [31](#page=31). * **Indirecte schade:** Dit omvat schade die wordt veroorzaakt door de immuunrespons van de gastheer, zowel via natuurlijke als adaptieve immuunmechanismen. Dit kan leiden tot inflammatie en weefselschade [31](#page=31). #### 4.2.2 Rol van virussen bij kanker Verschillende virussen kunnen kanker veroorzaken, een fenomeen dat bekend staat als oncogenese. Dit gebeurt door de productie van eiwitten die de celcyclus veranderen, anti-apoptotisch werken, of signaaltransductiepaden wijzigen [32](#page=32) [33](#page=33). * **Mechanismen van oncogenese:** * **Productie van oncogene eiwitten:** Virussen kunnen eiwitten produceren die direct de celgroei en -deling bevorderen of de apoptose (geprogrammeerde celdood) remmen [33](#page=33). * **Integratie in het genoom:** Virussen kunnen hun genetisch materiaal integreren in het genoom van de gastheercel. Dit kan leiden tot insertiemutagenese, waarbij de integratie op een cruciale plaats in het genoom de genexpressie verstoort en de cel kan transformeren tot een kankercel [33](#page=33). #### 4.2.3 Voorbeelden van virus-geassocieerde kankers | Virus | Geassocieerde Kanker | Virusgenoom in kankercellen | | :-------------------- | :------------------------------------- | :-------------------------- | | Epstein-Barr virus | Burkitt’s lymfoom, Nasofaryngeaal carcinoom, (non)Hodgkin lymfoom | + | | Humaan papillomavirus | Cervixcarcinoom, Anogenitale carcinomen | + | | Hepatitis B virus | Hepatocellulair carcinoom | + | | Hepatitis C virus | Hepatocellulair carcinoom | - | | HTLV-1 | T-cel leukemie | + | | Humaan herpes virus 8 | Kaposi sarcoom | + | | Humaan immunodeficiëntie virus | Kaposi sarcoom, lymfomen | - | NB: Geografische spreiding van sommige kankers suggereert ook invloed van gastheerfactoren. Daarnaast kunnen ook bacteriën, zoals *Helicobacter pylori*, geassocieerd zijn met kanker (maag en duodenum) ] [32](#page=32) [33](#page=33). > **Tip:** Het onderscheid tussen persistentie in infectieuze vorm en ware latentie is niet altijd duidelijk, met name bij virussen zoals CMV en bij tuberculose [3](#page=3). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Chronische virale infectie | Een infectie die wordt veroorzaakt door een virus en die langdurig of levenslang in het lichaam van de gastheer aanwezig blijft, vaak zonder volledige eliminatie. | | Immuunevasie | De strategieën die door pathogenen, zoals virussen, worden gebruikt om detectie en eliminatie door het immuunsysteem van de gastheer te ontwijken of te omzeilen. | | Persisterende infectie | Een type infectie waarbij het pathogeen (in dit geval een virus) langdurig in het lichaam van de gastheer aanwezig blijft, soms met periodes van latentie of lage-niveau replicatie. | | Reactivatie | Het opnieuw actief worden van een latent aanwezig virus, wat kan leiden tot symptomen of de productie van nieuwe virale deeltjes, vaak uitgelokt door factoren zoals verlaagde immuniteit of stress. | | Retrovirus | Een type virus dat zijn genetische materiaal, dat bestaat uit RNA, omzet in DNA en dit vervolgens integreert in het genoom van de gastheercel. HIV is een voorbeeld van een retrovirus. | | Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) | Een retrovirus dat het immuunsysteem aantast, specifiek de CD4+ T-cellen, en kan leiden tot AIDS. | | Immuunpathologie | De ziekteprocessen die voortkomen uit een abnormale of dysreguliere immuunrespons, in de context van HIV leidend tot de vernietiging van het immuunsysteem. | | AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) | Het gevorderde stadium van een HIV-infectie, gekenmerkt door een ernstig verzwakt immuunsysteem en de ontwikkeling van opportunistische infecties en kankers. | | Opportunistische infecties | Infecties die worden veroorzaakt door pathogenen die normaal gesproken geen ziekte veroorzaken bij personen met een gezond immuunsysteem, maar die wel ernstig kunnen zijn bij immuungecompromitteerde individuen. | | Immuunevasie aangeboren immuniteit | Strategieën die virussen gebruiken om de eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem, de aangeboren immuniteit, te ontwijken, bijvoorbeeld door het blokkeren van virale signaalmoleculen. | | Immuunevasie verworven immuniteit | Strategieën die virussen toepassen om de specifiekere en adaptieve immuunrespons te ontwijken, zoals het belemmeren van de presentatie van virale antigenen aan T-cellen. | | MHC-I presentatie | Het proces waarbij cellen virale antigenen presenteren op hun oppervlak via MHC klasse I moleculen, zodat cytotoxische T-cellen (CD8+) geïnfecteerde cellen kunnen herkennen en elimineren. | | Cytotoxische T-cellen (CTL) | Een type T-cel dat geïnfecteerde cellen herkent en vernietigt, een cruciaal onderdeel van de verworven immuniteit tegen virussen. | | Pathogenese | Het proces waardoor een ziekte ontstaat en zich ontwikkelt, inclusief de mechanismen van infectie en de interactie tussen het pathogeen en de gastheer. | | Latentie | Een fase in de levenscyclus van sommige virussen waarin ze zich in de gastheercel bevinden zonder actief te repliceren of symptomen te veroorzaken, maar wel in staat zijn tot reactivatie. | | Virale lading | De hoeveelheid virusdeeltjes die in een specifiek volume lichaamsvloeistof (bijvoorbeeld bloed) aanwezig zijn, een belangrijke indicator voor de activiteit van de infectie en de effectiviteit van de behandeling. | | Antiretrovirale therapie (ART) | Een combinatie van medicijnen die wordt gebruikt om HIV-infecties te behandelen door de replicatie van het virus te remmen. | | Immuun-reconstitutie syndroom (IRIS) | Een paradoxale verergering van symptomen van een opportunistische infectie die optreedt nadat een patiënt met HIV is begonnen met antiretrovirale therapie, als gevolg van een herstellend immuunsysteem dat reageert op de infectie. | | Transmissie | Het proces waardoor een ziekteverwekker van de ene gastheer naar de andere wordt overgedragen, in het geval van HIV via seksueel contact, bloed-bloedcontact en van moeder op kind. | | Profylaxe | Preventieve maatregelen die worden genomen om het optreden van een ziekte te voorkomen of de kans erop te verkleinen, zoals post-expositie profylaxe na een potentieel risicovolle blootstelling aan HIV. | | Antigenische variabiliteit | Het vermogen van sommige pathogenen, zoals virussen, om hun oppervlakte-antigenen te veranderen, waardoor ze aan de immuniteit van de gastheer kunnen ontsnappen. |