Cellulaire fysiologie examenvragen.pdf

# Dendritische spines, postsynaptische densiteit en modulerende neurotransmittersystemen Dit onderdeel van de studiehandleiding behandelt de structurele en functionele aspecten van synaptische plasticiteit, met name gericht op dendritische spines, de postsynaptische densiteit en de rol van modulerende neurotransmittersystemen in neuronale communicatie. ### 1.1 Dendritische spines Dendritische spines zijn kleine uitsteeksels die zich op de dendrieten van neuronen bevinden en dienen als primaire ontvangstlocaties voor excitatoire synaptische input [PAGINA ONBEKEND. Ze vormen functionele eenheden die de synaptische plasticiteit en informatieverwerking in het centrale zenuwstelsel mediëren [PAGINA ONBEKEND. * **Structuur:** Dendritische spines variëren in vorm en grootte en bestaan typisch uit een "kop" en een "nek" [PAGINA ONBEKEND. De kop bevat de postsynaptische membraanstructuren, terwijl de nek de verbinding met de dendriet vormt [PAGINA ONBEKEND. * **Functie:** Spines zijn dynamische structuren die kunnen groeien, krimpen en veranderen in respons op neuronale activiteit [PAGINA ONBEKEND. Deze plasticiteit is essentieel voor leer- en geheugenprocessen [PAGINA ONBEKEND. De grootte en morfologie van een spine correleren vaak met de sterkte van de synaps [PAGINA ONBEKEND. * **Lipidensamenstelling:** De lipidesamenstelling van het plasmamembraan van spines is asymmetrisch, waarbij fosfatidylserine (PS) voornamelijk in de intracellulaire leaflet voorkomt en een negatieve lading bijdraagt aan de cytoplasmatische zijde. Glycolipiden komen uitsluitend in de extracellulaire leaflet voor. Deze asymmetrie beïnvloedt de vloeibaarheid en buiging van het membraan [2](#page=2). ### 1.2 Postsynaptische densiteit (PSD) De postsynaptische densiteit (PSD) is een complex eiwitrijk netwerk dat zich direct onder het postsynaptische membraan van dendritische spines bevindt [PAGINA ONBEKEND. Het fungeert als een moleculaire hub voor synaptische transmissie en plasticiteit [PAGINA ONBEKEND. * **Samenstelling:** De PSD bevat een grote verscheidenheid aan eiwitten, waaronder receptoren voor neurotransmitters (zoals AMPA- en NMDA-receptoren), signaaltransductie-eiwitten (zoals kinases en fosfatases), en scaffold-eiwitten die de structuur stabiliseren en de interactie tussen componenten faciliteren [PAGINA ONBEKEND. * **Functie:** De PSD is cruciaal voor het omzetten van een extracellulair neurotransmittersignaal in een intracellulaire respons [PAGINA ONBEKEND. Het speelt een sleutelrol bij het moduleren van de synaptische sterkte, wat ten grondslag ligt aan verschillende vormen van neuronale plasticiteit, zoals Long-Term Potentiation (LTP) en Long-Term Depression (LTD) [PAGINA ONBEKEND. * **Dynamiek:** De samenstelling en structuur van de PSD zijn dynamisch en kunnen veranderen als reactie op synaptische activiteit [PAGINA ONBEKEND. Deze veranderingen omvatten de opname of verwijdering van receptoren en de aanpassing van de eiwitinteracties binnen de PSD [PAGINA ONBEKEND. ### 1.3 Modulerende neurotransmittersystemen Modulerende neurotransmittersystemen, vaak vrijgegeven door een klein aantal neuronen, projecteren wijdverspreid door het brein en beïnvloeden de activiteit van grote populaties neuronen [PAGINA ONBEKEND. Ze worden gekenmerkt door hun effect op de algehele excitabiliteit, stemming, motivatie en cognitie [PAGINA ONBEKEND. * **Kenmerken:** In tegenstelling tot snelle excitatoire of inhibitoire transmissie, werken modulerende neurotransmittersystemen langzamer en duurzamer [PAGINA ONBEKEND. Ze binden zich vaak aan G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs), wat leidt tot complexere en langdurigere intracellulaire signaalcascades [PAGINA ONBEKEND. * **Belangrijke modulerende neurotransmitters:** * **Dopamine:** Betrokken bij beloning, motivatie, motorische controle en cognitie [PAGINA ONBEKEND. * **Serotonine:** Speelt een rol bij stemming, slaap, eetlust en emotie [PAGINA ONBEKEND. * **Norepinefrine (Noradrenaline):** Geassocieerd met waakzaamheid, aandacht en de 'fight-or-flight' respons [PAGINA ONBEKEND. * **Acetylcholine (ACh):** Hoewel ook een snelle neurotransmitter bij de neuromusculaire junctie, moduleert ACh cognitieve functies zoals leren en geheugen, en beïnvloedt het arousal [PAGINA ONBEKEND. * **Mechanismen van modulatie:** Modulerende neurotransmitters kunnen de activiteit van neuronale circuits op verschillende manieren beïnvloeden: * **Verandering van excitabiliteit:** Ze kunnen de rustmembraanpotentiaal van neuronen veranderen of de drempel voor het genereren van actiepotentialen aanpassen [PAGINA ONBEKEND. * **Modulatie van synaptische transmissie:** Ze kunnen de afgifte van andere neurotransmitters beïnvloeden, de gevoeligheid van postsynaptische receptoren veranderen, of de plasticiteit van synapsen moduleren [PAGINA ONBEKEND. * **Activering van signaalcascades:** Binding aan GPCRs kan leiden tot de activatie van intracellulaire second messengers zoals cyclisch AMP (cAMP) of calcium (Ca2+), die vervolgens een reeks intracellulaire reacties initiëren [PAGINA ONBEKEND. #### 1.3.1 G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs) en hun effectoren GPCRs zijn een grote familie van transmembraanreceptoren die een centrale rol spelen in de signalering van modulerende neurotransmitters [3](#page=3). * **Algemene structuur:** GPCRs hebben zeven transmembraan segmenten (α-helices), een extracellulaire N-terminus en een cytoplasmatische C-terminus. De ligandbindingsplaats kan zich op verschillende regio's bevinden, afhankelijk van de grootte van het ligand [3](#page=3). * **Signaaltransductie:** Na ligandbinding activeert de GPCR een geassocieerd G-proteïne, wat leidt tot de uitwisseling van GDP voor GTP en de dissociatie van de G-proteïne subeenheden (Gα en Gβγ). Deze subeenheden interageren vervolgens met doelwitproteïnen (effectoren) om de cellulaire respons te mediëren. Het signaal stopt wanneer GTP wordt gehydrolyseerd tot GDP [4](#page=4). * **Belangrijkste effector modulatie mechanismen:** 1. **Modulatie van adenylyl cyclase activiteit:** Adenylyl cyclase (AC) zet ATP om in cyclisch AMP (cAMP). Stimulerende Gαs-subeenheden activeren AC en verhogen cAMP, terwijl inhibitoire Gαi-subeenheden AC remmen en cAMP verlagen. cAMP activeert eiwitkinasen zoals PKA, die downstream doelwitten fosforyleren [4](#page=4). > **Tip:** De Gβγ-subeenheid kan ook de Gα-subeenheid moduleren, zowel synergisch als antagonistisch, en kan direct ionkanalen activeren, zoals het GIRK-kanaal dat het hartritme verlaagt [4](#page=4). 2. **Fosfodiesterase (PDE) activatie:** In sommige gevallen (bv. fototransductie) activeert de Gαt-subeenheid fosfodiesterase, dat cyclisch GMP (cGMP) afbreekt tot GMP. Dit leidt tot het sluiten van cGMP-gevoelige kanalen [5](#page=5). 3. **Phospholipase C (PLC) activatie:** Gαq-subeenheden activeren PLC, dat fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat (PIP2) afbreekt tot inositol trifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DAG). IP3 veroorzaakt de vrijlating van Ca2+ uit het endoplasmatisch reticulum. Ca2+ kan vervolgens enzymen en kanalen activeren, vaak via het eiwitcalmoduline. DAG activeert proteïnekinase C (PKC), dat doelwitten fosforyleert [5](#page=5). > **Voorbeeld:** PIP2 is ook een belangrijke component voor de activering van ionkanalen, zoals het inward rectifier K+ kanaal (KIR). Wanneer PIP2 wordt afgebroken, kan het KIR-kanaal zijn conformatie veranderen en niet-geleidend worden, wat leidt tot minder invloedrijke K+ stroom en een verhoogde kans op actiepotentialen [5](#page=5). #### 1.3.2 Modulerende neurotransmittersystemen en neuronale plasticiteit De interactie tussen modulerende neurotransmitters, GPCRs, en de cellulaire machinerie van dendritische spines en PSD's is fundamenteel voor synaptische plasticiteit [PAGINA ONBEKEND. Modulerende systemen kunnen de drempel voor synaptische plasticiteitsinductie verlagen of verhogen, en de duur en intensiteit van synaptische veranderingen beïnvloeden [PAGINA ONBEKEND. Dit stelt het brein in staat om zich aan te passen aan ervaringen, wat essentieel is voor leren en geheugen [PAGINA ONBEKEND. --- ## 1 Dendritische spines, postsynaptische densiteit en modulerende neurotransmittersystemen Dit onderwerp behandelt de microscopische structuren van synapsen, met name dendritische spines en de postsynaptische densiteit, en hoe deze worden beïnvloed door modulerende neurotransmittersystemen. ### 1.1 Ionaire stromen en de wet van Ohm Cellen reguleren hun membraanpotentiaal ($V_m$) door ionenstromen te controleren, wat beschreven kan worden met de wet van Ohm: $V = I \cdot R$. Omgekeerd kan de stroom ($I$) worden uitgedrukt als $I = G \cdot V$, waarbij $G$ de conductantie is. Voor een specifiek ion X geldt $I_X = G_X \cdot V$. De effectieve drijvende kracht voor een ion wordt gegeven door het verschil tussen de membraanpotentiaal en het evenwichtspotentiaal van dat ion ($V_m - E_{evenwicht}$) [12](#page=12). * Als $V_m < E_{eq}$, is de drijvende kracht negatief, wat resulteert in een inwaartse stroom [12](#page=12). * Als $V_m > E_{eq}$, is de drijvende kracht positief, wat resulteert in een uitwaartse stroom [12](#page=12). De membraanpotentiaal ($V_m$) kan berekend worden met de Nernst-vergelijking [12](#page=12). ### 1.2 Classificatie van ionenkanalen Ionenkanalen worden geclassificeerd op basis van twee hoofdcriteria [12](#page=12): 1. **Functionele criteria:** * Elektrofysiologische kenmerken: ionenselectiviteit en permeabiliteit [12](#page=12). * Activatiemechanismen: voltage-afhankelijk, ligandbinding, of door intracellulaire boodschappers [12](#page=12). * Farmacologische onderscheid: gevoeligheid voor toxines [12](#page=12). 2. **Sequentiehomologie:** * Generatie van dendrogrammen [12](#page=12). * Classificatie in families, subfamilies en members [12](#page=12). ### 1.3 De Actiepotentiaal (AP) De actiepotentiaal is een tijdsafhankelijke verandering in $V_m$ en is een 'all-or-none' respons. Dit betekent dat een AP alleen optreedt wanneer een specifieke drempelwaarde wordt bereikt, en dat de amplitude van de AP altijd hetzelfde is [13](#page=13). #### 1.3.1 Ionaire basis van de AP * **Rustmembraanpotentiaal ($V_m$):** Bepaald door de kalium ($I_K$) en natrium ($I_{Na}$) stromen, afhankelijk van hun conductanties ($G_K$ en $G_{Na}$). In rust domineert $I_K$, waardoor de potentiaal rond $E_K$ ligt [13](#page=13). * **Drempelwaarde:** De potentiaalwaarde waarbij de natriumstroom ($I_{Na}$) groter wordt dan de kaliumstroom ($I_K$) [13](#page=13). * **Depolarisatie:** Wanneer $I_{Na}$ groter is dan $I_K$, ontstaat een inwaartse stroom van $Na^+$ die het membraan depolariseert richting het evenwichtspotentiaal van natrium ($E_{Na}$). Dit stimuleert AP-generatie [13](#page=13). * **Repolarisatie:** Aan het einde van de AP wordt $I_K$ groter dan $I_{Na}$. Dit gebeurt doordat $I_{Na}$ zichzelf elimineert en $I_K$ toeneemt. De uitwaartse kaliumstroom domineert en zorgt voor repolarisatie [13](#page=13). * **Afterhyperpolarisatie:** Na de repolarisatie wordt de $V_m$ negatiever dan de rustpotentiaal. Dit komt doordat de kaliumkanalen traag sluiten, waardoor er extra kalium de cel verlaat [13](#page=13). * **Overshoot:** De waarde van het potentiaal boven de 0 mV [13](#page=13). #### 1.3.2 Refractaire Periode De refractaire periode is de periode na een AP waarin het genereren van een nieuwe, volledige AP beperkt is [13](#page=13). * **Absolute refractaire periode:** De periode vanaf het bereiken van de drempelwaarde tot het moment dat een nieuwe AP kan ontstaan. Gedurende deze periode zijn de spanningsafhankelijke natriumkanalen geïnactiveerd [13](#page=13) [14](#page=14). * **Relatieve refractaire periode:** De periode na een AP waarin een nieuwe AP wel kan ontstaan, maar deze minder 'hoog' zal gaan. Dit komt doordat de geleidelijkheid van het herstel van de natriumkanalen nog niet volledig is [13](#page=13) [14](#page=14). ### 1.4 Hodgkin-Huxley Model Het Hodgkin-Huxley (HH) model beschrijft mathematisch het verloop van de actiepotentiaal door de dynamiek van $Na^+$ en $K^+$ stromen te modelleren [14](#page=14). #### 1.4.1 Topologie van spanningsgevoelige kanalen * **Spanningsgevoelige K$^+$ kanalen:** Bestaan uit een tetrameer van vier identieke subeenheden ($n^4$), elk met zes transmembraansegmenten. Ze hebben vier energetische velden die als controlepunten functioneren [14](#page=14). * **Spanningsgevoelige Na$^+$ kanalen:** Bestaan uit één eiwit met vier pseudosubeenheden. Het vierde domein reguleert inactivatie (h), terwijl de andere drie de activering regelen ($m^3$). Elke pseudosubeenheid heeft zes transmembraansegmenten. Deze kanalen hebben één controlepunt voor het gehydrateerde $Na^+$ [14](#page=14). #### 1.4.2 Wiskundige beschrijving De probabiliteit dat een kanaal open is, wordt beschreven door kinetische parameters die afhankelijk zijn van de membraanpotentiaal. * **K$^+$ stroom in het HH-model:** Beschreven door $I_K = G_{K,max} \cdot n^4 \cdot (V_m - E_K)$. Hierbij is $n$ de probabiliteit dat een $K^+$ kanaal open is, variërend tussen 0 en 1 [14](#page=14). * **Na$^+$ stroom in het HH-model:** Beschreven door $I_{Na} = G_{Na,max} \cdot m^3 \cdot h \cdot (V_m - E_{Na})$. Hierbij is $m$ de probabiliteit dat een $Na^+$ kanaal open is en $h$ de probabiliteit dat een $Na^+$ kanaal gesloten is (geïnactiveerd). De probabiliteit van $m$ is tegengesteld aan die van $h$ [14](#page=14). De conductanties van $n$, $m$, en $h$ variëren tijdens veranderingen in de membraanpotentiaal. Het model voorspelt dat een $V_m$ stijging tot +30 mV wordt veroorzaakt door het openen van $Na^+$ kanalen. Daarna treden deze kanalen in inactivatie (h wordt 0), wat de absolute refractaire periode verklaart. Het herstel van de inactivatie van $Na^+$ kanalen, afhankelijk van de tijdsconstante $\tau$, bepaalt de relatieve refractaire periode [14](#page=14). ### 1.5 Regulatie van hartritme door ionenkanalen Twee G-proteïne gekoppelde receptoren spelen een rol bij de hartritmecontrole: de muscarine ACh receptor (die de G-proteïne gekoppelde inward rectifier K$^+$ channel, GIRK, beïnvloedt) en de $\beta$-adrenerge receptor (die de HCN kanaal beïnvloedt) [15](#page=15). #### 1.5.1 HCN-kanalen (pacemaker kanalen) * **Functie:** HCN-kanalen zijn $Na^+/K^+$ selectief en dragen bij aan de pacemakeractiviteit in het hart. Hun omkeerpotentiaal is -30 mV [15](#page=15). * **Activatie:** Ze openen bij een hyperpolarisatie (negatievere $V_m$) en de instroom van kationen depolariseert het membraan richting -60 mV. De open probabiliteit curve is omgekeerd: bij negatieve $V_m$ is de kans op openen (P0) 1, en richting positieve $V_m$ daalt deze naar 0 [15](#page=15). * **Regulatie door cAMP:** HCN-kanalen zijn gevoelig voor zowel spanning als cAMP-concentratie. Een stijging in cAMP (door stimulatie van $\beta$-adrenerge receptoren met adrenaline) verschuift de P0 curve naar rechts, waardoor meer kanalen openen bij minder negatieve $V_m$, wat leidt tot een hogere hartslag [15](#page=15). #### 1.5.2 GIRK kanalen * **Functie:** Deze kanalen bepalen de rustmembraanpotentiaal en houden deze dicht bij het kaliumevenwichtspotentiaal [15](#page=15). * **Activatie en conductie-spanningsrelatie:** Ze zijn conductief bij negatieve $V_m$ en niet conductief bij positieve $V_m$. De conductantie neemt af bij positiever wordend membraan, gereguleerd door een $Mg^{2+}$ blokkade. $Mg^{2+}$ blokkeert de uitwaartse K$^+$ stroom bij positieve $V_m$, maar wordt weggeduwd bij negatieve $V_m$, waardoor een inwaartse K$^+$ stroom mogelijk is [15](#page=15). * **Regulatie door G-proteïnen:** Gestuurd door de $\beta\gamma$-subunit van het G-proteïne dat aan de muscarine ACh receptor gebonden is en door PIP2. Stimulatie van de muscarine ACh receptor door ACh leidt tot verhoogde uitwaartse K$^+$ stroom, waardoor de cel negatiever wordt en AP-generatie bemoeilijkt wordt, wat resulteert in een lagere hartslag [15](#page=15). De sinoatriale knoop (SA) reguleert het hartritme via deze mechanismen; adrenaline verhoogt de hartslag via HCN-kanalen, terwijl ACh deze verlaagt via GIRK-kanalen [15](#page=15). ### 1.6 Propagatie van Actiepotentialen Axonen zijn "lekke kabels" voor elektrische signalen, wat betekent dat de amplitude van het signaal afneemt met de afstand. De lengte van signaalpropagatie ($\lambda$) hangt af van de axon diameter ($a$), membraanweerstand ($R_m$) en inwendige weerstand ($R_i$): $\lambda = \sqrt{\frac{R_m \cdot a}{4 \cdot R_i}}$ [16](#page=16). #### 1.6.1 Myelinisatie Myelinisatie, door Schwanncellen of oligodendrocyten, creëert een isolerende laag rond het axon die de membraanweerstand ($R_m$) significant verhoogt, waardoor $\lambda$ toeneemt en het AP over langere afstanden sterker blijft [16](#page=16). * **Knoop van Ranvier:** Niet-gemyeliniseerde segmenten van het axon, rijk aan spanningsgevoelige $Na^+$ kanalen, die fungeren als amplifiers voor AP-regeneratie [16](#page=16). * **Saltatoire conductie:** Het fenomeen waarbij het AP "springt" van knoop naar knoop, wat een hoge propagatiesnelheid mogelijk maakt in gemyeliniseerde axonen [16](#page=16). * **Invloed op tijdsconstante ($\tau_m$):** Myelinisatie verkleint de membraancapaciteit ($C_m$) doordat de totale $C_m$ wordt gedeeld door de isolatielaag (ongeveer 300 keer kleiner). Dit leidt tot een afname van $\tau_m = R_i \cdot C_m$ wat de propagatiesnelheid verhoogt [16](#page=16). Achterwaartse propagatie van AP's is onmogelijk vanwege de refractaire periode [16](#page=16). ### 1.7 Neuromusculaire Junctie en Synaptische Transductie De neuromusculaire junctie koppelt een motorneuron aan een spiercel [17](#page=17). #### 1.7.1 Presynaptische Processen Wanneer een actiepotentiaal het presynaptische uiteinde bereikt, openen spanningsgevoelige $Ca^{2+}$ kanalen, wat leidt tot een stijging van de intracellulaire $Ca^{2+}$ concentratie. Dit triggert vesikel fusie met het presynaptische membraan, waardoor neurotransmitters vrijkomen in de synaptische spleet [17](#page=17). #### 1.7.2 Neurotransmitter Accumulatie Neurotransmitters worden opgehoopt in vesikels door middel van protonengradiënten gecreëerd door een V-type ATPase pomp. Deze protonengradiënt wordt gebruikt om neurotransmitters in de vesikels te laden. Acetylcholine (ACh) wordt gesynthetiseerd uit choline en acetyl-CoA door cholineacetyltransferase [17](#page=17). #### 1.7.3 Synaptische Vesikel Vrijstelling (Exocytose) Exocytose van synaptische vesikels omvat de interactie van v-SNAREs (op de vesikel, zoals synaptobrevin) en t-SNAREs (op het presynaptische membraan, zoals syntaxine-1 en SNAP-25). Munc18 faciliteert de open conformatie van syntaxine-1. Het vormen van een SNARE-complex wordt gevolgd door de interactie met Complexin, dat fusie voorkomt tot een AP arriveert. $Ca^{2+}$ binding aan Synaptotagmin faciliteert de fusie van de vesikel met het presynaptische membraan en de vorming van een fusieporie. Fusie kan volledig zijn (alle neurotransmitters komen vrij) of "kiss-and-run" (een deel van de neurotransmitters blijft in de vesikel) [17](#page=17). ### 1.8 Nicotine ACh Receptor en End-Plate Potential De nicotine ACh receptor is een ligand-gated ionkanaal dat selectief permeabel is voor monovalente kationen zoals $Na^+$ en $K^+$ [18](#page=18). * **Nicotine ACh Receptor:** Bestaat uit vijf subeenheden (2$\alpha$, $\beta$, $\gamma$/$\epsilon$, $\delta$), waarbij de $\alpha$-subeenheid ACh bindt. Binding van twee ACh moleculen opent het kanaal, wat leidt tot depolarisatie van het spiercelmembraan [18](#page=18). * **End-Plate Potential (EPP):** Een depolarisatie in het spiermembraan na stimulatie van een motorzenuw. Het is een tweefasige spanningsverandering (snelle stijging, trage daling) die ontstaat door de kortstondige opening van AChR-kanalen. De amplitude neemt af met de afstand tot de end-plate [18](#page=18). * **End-Plate Current (EPC):** De stroom die wordt geregistreerd wanneer de spiervezel onder spanning wordt gezet tot een gekozen $V_m$. De EPC is evenredig met de geleidingsverandering aan de end-plate en heeft een piek binnen 2 ms na stimulatie. Het omkeerpotentiaal voor EPC is ongeveer 0 mV, wat de kationenselectiviteit van de AChR weerspiegelt [18](#page=18). * **Miniature End-Plate Potentials (MEPPs):** Kleine, spontane EPPs die optreden bij rust. Ze vertegenwoordigen de vrijlating van één quantum (vesikel) neurotransmitter, aangezien de hoeveelheid ACh per vesikel constant is. MEPPs worden bestudeerd door de $Ca^{2+}$ influx te verminderen om vesikel fusie te beperken [18](#page=18). ### 1.9 Cross-Bridge Cyclus en Spiercontractie Regulatie De cross-bridge cyclus beschrijft de interactie tussen actine en myosine die leidt tot spiercontractie [19](#page=19). #### 1.9.1 De Cross-Bridge Cyclus 1. ATP bindt aan de myosinekop, waardoor het myosine-actine complex dissocieert [19](#page=19). 2. Gehydrolyseerd ATP zorgt ervoor dat de myosinekop terugkeert naar zijn rustconformatie, met verhoogde affiniteit voor actine [19](#page=19). 3. De cross-bridge vormt zich wanneer de myosinekop bindt aan actine [19](#page=19). 4. Vrijstelling van anorganische P veroorzaakt een conformationele verandering en een 'power stroke', waarbij myosine aan actine trekt en filamenten over elkaar glijden [19](#page=19). 5. ADP wordt vrijgesteld en myosine blijft gebonden aan actine. De cyclus is voltooid en kan herhalen als er voldoende ATP aanwezig is [19](#page=19). Eén cyclus resulteert in ongeveer 11 nm verschuiving. ATP-hydrolyse bepaalt de snelheid van de cyclus, terwijl de $Ca^{2+}$ concentratie bepaalt of de cyclus plaatsvindt [19](#page=19). #### 1.9.2 Regulatie in Skeletspieren * **Ca$^{2+}$ Sensor:** Het troponine-complex (specifiek TnC) fungeert als de $Ca^{2+}$ sensor [19](#page=19). * **Ca$^{2+}$ Modulatiemechanisme:** Bij lage $Ca^{2+}$ concentraties bedekt het troponine-complex de myosine-bindingsplaats op actine. Bij stijgende $Ca^{2+}$ concentraties bindt $Ca^{2+}$ aan TnC, waardoor de bindingsplaats voor myosine vrijkomt en de cross-bridge cyclus kan starten [19](#page=19). Contractie wordt beëindigd door het verlagen van de cytosolische $Ca^{2+}$ concentratie via: * Plasma-membrane $Ca^{2+}$ pomp (PMCA) [19](#page=19). * $Na^+ - Ca^{2+}$ exchanger [19](#page=19). * SERCA pomp voor heropname in het sarcoplasmatisch reticulum (SR) [19](#page=19). ### 1.10 Excitatie-Contractie (EC) Koppeling EC-koppeling verbindt de elektrische excitatie (AP) met de mechanische contractie [20](#page=20). #### 1.10.1 Skeletspieren vs. Hartspieren * **Overeenkomsten:** Bij beide spiertypes wordt het AP snel doorgegeven via T-tubuli. AP activeert L-type $Ca^{2+}$ kanalen (Cav), wat leidt tot $Ca^{2+}$ influx. Cav kanalen zijn gekoppeld aan ryanodine receptoren (RyR) [20](#page=20). * **Verschillen:** * **Skeletspieren:** Een directe koppeling tussen Cav1 en RyR1 is aanwezig, waarbij de spanningssensor van Cav1 de RyR1 direct opent. RyR1 is minder gevoelig voor $Ca^{2+}$ en vertrouwt meer op voltage-sensing [20](#page=20). * **Hartspieren:** Er is een zwakkere koppeling tussen Cav2 en RyR2, waardoor $Ca^{2+}$ influx via Cav2 nodig is om RyR2 te openen (Ca$^{2+}$-induced $Ca^{2+}$-release, CICR). RyR2 is gevoeliger voor $Ca^{2+}$ dan RyR1 [20](#page=20). ### 1.11 Spiercontractie en Motorunits #### 1.11.1 Graded Response in Skeletspieren Een "graded response" in spiercontractie wordt bereikt door: * **Sommatie en Tetanus:** Snellere opeenvolging van AP's leidt tot verhoogde $Ca^{2+}$ accumulatie en dus meer geactiveerde cross-bridges, wat resulteert in sterkere contractie. Tetanus is maximale contractie door een zeer hoge AP frequentie [21](#page=21). * **Multiple Fiber Sommatie:** Het aantal gestimuleerde spiervezels door motorunits bepaalt de contractiekracht. Kleinere motorunits hebben een lagere drempelwaarde voor stimulatie en een tragere respons (kleinere diameter, lagere conductantiesnelheid, lage AP frequentie). Grotere motorunits hebben een hogere drempelwaarde, een snellere respons (grotere diameter, hogere conductantiesnelheid, hoge AP frequentie) en stimuleren meer spiervezels [21](#page=21). #### 1.11.2 Toename Contractie in Hartspieren Sterkere contractie in hartspieren is niet mogelijk via frequentie- of multi-fiber sommatie, omdat hartspiercellen elektrisch en mechanisch gekoppeld zijn. De contractiekracht neemt toe door [21](#page=21): * Verhoogde conductantie van spanningsgevoelige Cav kanalen, wat leidt tot grotere $Ca^{2+}$ influx [21](#page=21). * Toename van PKA-afhankelijke fosforylatie van de regulatoire lichte keten en activering van myosine ATPase activiteit [21](#page=21). ### 1.12 Spiercontractie en Krachtontwikkeling #### 1.12.1 Isometrische en Isotone Contractie * **Isometrische Contractie:** De spierlengte blijft constant, er wordt spanning opgebouwd zonder verkorting. De maximale kracht is afhankelijk van de spierlengte [22](#page=22). * **Isotone Contractie:** Een constant gewicht is aan de spier gebonden, en de snelheid van contractie wordt bepaald door de 'load' op de spier. Een kleinere load leidt tot snellere verkorting [22](#page=22). #### 1.12.2 Diagrammen * **Tension-Length Diagram:** Beschrijft de isometrische contractie-efficiëntie als functie van de spierlengte. Actieve spanning is maximaal bij de optimale lengte, waarbij actine- en myosinefilamenten optimaal overlappen [22](#page=22). * **Load-Velocity Diagram:** Toont de relatie tussen spierkracht en uitgeoefende belasting. Mechanisch werk (W = F $\cdot$ $\Delta$x) en vermogen (P = W / $\Delta$t = F $\cdot$ v) worden hierin weergegeven. Het vermogen is maximaal bij tussenliggende belastingen en nul bij maximale belasting (v=0) of nulbelasting (F=0) [22](#page=22). --- Dit gedeelte van de studiegids behandelt de structurele elementen van synapsen, de mechanismen achter neuronale signaalintegratie, en de rol van modulerende neurotransmittersystemen in het reguleren van neuronale exciteerbaarheid. ### 1.1 Dendritische spines en postsynaptische densiteit Synapsen bevinden zich vaak op kleine uitstulpingen van het dendritische membraan, bekend als spines. Deze spines kunnen variëren in vorm en dichtheid, afhankelijk van het type dendriet. Hoewel de precieze functie van spines nog niet volledig is opgehelderd, wordt aangenomen dat ze de kans vergroten op synaptische interacties met nabijgelegen axonen en dat ze mogelijk lokale milieuomstandigheden, zoals ionenconcentraties, isoleren. De postsynaptische densiteit (PSD) is een geconcentreerde laag van eiwitten op het postsynaptische membraan, voornamelijk bestaande uit receptoren, die fungeert als de actieve zone van de synaps [26](#page=26). ### 1.2 Modulerende neurotransmittersystemen en divergente netwerken Verschillende neurotransmittersystemen moduleren de algemene exciteerbaarheid van de hersenen via divergente netwerken, waarbij één neurotransmitter meerdere neuronen beïnvloedt. Deze systemen maken voornamelijk gebruik van metabotrope receptoren (GPCRs). Er zijn vier belangrijke modulerende systemen [26](#page=26): * **Norepinephrine:** Gevormd in de locus coeruleus (LC), is betrokken bij de slaap-waakcyclus, aandacht, leren, geheugen, angst en pijn. LC innerveert alle delen van de hersenen [26](#page=26). * **Serotonine:** Gevormd in de raphe nuclei, reguleert de slaap-waakcyclus, opwinding, stemming en emotioneel gedrag. Hallucinogene drugs en medicatie tegen depressie (zoals Prozac) interageren met serotonine receptoren [26](#page=26). * **Dopamine:** Dopamine-producerende neuronen bevinden zich in de substantia nigra en de ventrale tegmentale area (VTA). Neuronen in de substantia nigra zijn betrokken bij gecoördineerde bewegingen, terwijl VTA neuronen de frontale cortex en delen van het limbisch systeem innerveren en beloning mediëren. Degeneratie van dopamine-neuronen in de substantia nigra leidt tot Parkinson [26](#page=26). * **Acetylcholine (ACh):** ACh-neuronen zijn onder andere gelegen in de basale voorhersenen en spelen een rol bij het reguleren van de waak-slaaptoestand, leren en geheugen [26](#page=26). #### 1.2.1 Modulatie van neuronale exciteerbaarheid Neuronale exciteerbaarheid wordt gemoduleerd door GPCRs, die signalen versterken via directe beïnvloeding van ionenkanalen (membrane-delimited pathway) of via second messengers zoals cyclisch AMP (cAMP). Een neurotransmitter activeert een G-proteïne dat op zijn beurt adenylyl cyclase (AC) kan activeren, wat leidt tot de productie van cAMP. cAMP activeert vervolgens proteïne kinase A (PKA), dat specifieke kanalen kan fosforyleren en zo hun activiteit beïnvloedt [26](#page=26). ### 1.3 Excitatoire en inhibitoire postsynaptische potentialen (PSP) Synaptische transmissie kan leiden tot veranderingen in het postsynaptische membraanpotentiaal, wat resulteert in excitatoire postsynaptische potentialen (EPSPs) of inhibitoire postsynaptische potentialen (IPSPs) [27](#page=27). #### 1.3.1 Excitatoire PSP EPSPs worden gegenereerd wanneer neurotransmitters, zoals glutamaat, ligand-gated ionkanalen openen die niet-selectieve kationen (natrium, kalium, en soms calcium) doorlaten. Dit leidt tot depolarisatie van het postsynaptische membraan. De evenwichtspotentiaal voor een EPSP ligt rond 0 mV. De belangrijkste ionotrope glutamaatreceptoren (iGluRs) die EPSPs opwekken zijn AMPA- en NMDA-receptoren [27](#page=27). #### 1.3.2 Inhibitoire PSP IPSPs worden gegenereerd wanneer neurotransmitters, zoals gamma-aminoboterzuur (GABA), ionotrope receptoren activeren die chloridekanalen openen. Dit leidt tot hyperpolarisatie van het postsynaptische membraan, waardoor het moeilijker wordt om een actiepotentiaal (AP) op te wekken. De evenwichtspotentiaal voor een IPSP ligt rond -75 mV [27](#page=27). #### 1.3.3 Neurotransmittervrijstelling en sommatie Neurotransmitters worden vrijgesteld in discrete quanta uit vesikels. Een enkele EPSP of IPSP is typisch veel kleiner dan die bij de neuromusculaire junctie (NMJ), en vereist daarom sommatie van input van meerdere synapsen om een AP op te wekken [27](#page=27). #### 1.3.4 GABA receptor De GABA receptor is een ionotrope receptor, behorend tot de superfamilie van ligand-gated kanalen met een pentameer structuur. Het is de meest voorkomende receptor voor IPSPs en is anion-selectief, specifiek voor chloride. De activatie leidt tot hyperpolarisatie en genereert een IPSP door een negatieve stroom te induceren. Deze receptor is ook een G-proteïne-gekoppelde receptor met meerdere drugsbindingsplaatsen die de stroom kunnen moduleren [27](#page=27). #### 1.3.5 Glutamaat receptor De glutamaatreceptor is de meest voorkomende receptor voor EPSPs en functioneert als een tetrameer, bestaande uit één metabotrope receptor (mGluR) en drie ionotrope receptoren (iGluRs). Het heeft vier transmembraansegmenten. Het openen van deze kanalen laat kationen (Na+ influx, K+ efflux) door, wat leidt tot membraandepolarisatie [27](#page=27). ### 1.4 Synaptische transmissie in het autonome zenuwstelsel Het autonome zenuwstelsel (ANS) omvat de sympathische en parasympathische routes, die elk twee synaptische contacten hebben: een preganglionair neuron vanuit het centrale zenuwstelsel (CZS) en een postganglionair neuron dat contact maakt met de doelcel. Preganglionaire neuronen zijn gemyeliniseerd, terwijl postganglionaire neuronen dat niet zijn [28](#page=28). #### 1.4.1 Regulatie van gladde spiercontractie door het orthosympathische systeem Het orthosympathische (sympathische) systeem bevordert vasoconstrictie door contractie van gladde spiercellen. Dit proces omvat drie fasen [28](#page=28): 1. **ATP-binding:** ATP bindt aan ionotrope purinoreceptoren, wat leidt tot depolarisatie en een Ca2+-influx via spanningsgevoelige kanalen, resulterend in snelle contractie [28](#page=28). 2. **Noradrenaline en Gq/PLC/IP3 cascade:** Noradrenaline bindt aan α1-adrenerge receptoren, activeert de Gq/PLC/IP3 cascade, wat leidt tot IP3-gemedieerde Ca2+-vrijstelling uit het endoplasmatisch reticulum (ER). Verhoogde Ca2+-concentraties activeren calmoduline (CaM), dat vervolgens myosine light chain kinase (MLCK) activeert. MLCK fosforyleert myosinekoppen, leidend tot de tweede contractiefase [28](#page=28). 3. **NPY en Y1 receptor:** Neuropeptide Y (NPY) bindt aan Y1-receptoren, wat via een onbekend mechanisme leidt tot een toename van Ca2+-concentraties, de langzaamste contractiefase [28](#page=28). #### 1.4.2 Regulatie van gladde spierrelaxatie door het parasympathische systeem Het parasympathische systeem bevordert vasodilatatie door relaxatie van gladde spiercellen. Dit proces verloopt in twee fasen [28](#page=28): 1. **NO en ACh:** Neuronen geven stikstofmonoxide (NO) en acetylcholine (ACh) vrij. ACh bindt aan M3 muscarine ACh-receptoren op endotheelcellen, activeert Gq/PLC, wat leidt tot IP3-gemedieerde Ca2+-vrijstelling. Verhoogde Ca2+ stimuleert NO-synthase, wat NO produceert. NO diffundeert naar gladde spiercellen en activeert guanylyl cyclase (GC), dat GTP omzet in cyclisch GMP (cGMP). cGMP activeert de cAKI (Ca2+-pomp), die Ca2+ uit de cel pompt, de Ca2+-concentratie verlaagt en leidt tot relaxatie [28](#page=28). 2. **VIP en vertraagde relaxatie:** Vasoactief intestinaal peptide (VIP) bindt aan receptoren op gladde spiercellen, wat leidt tot een toename van cAMP of een afname van Ca2+, resulterend in vertraagde relaxatie [28](#page=28). ### 1.5 Neuro-anatomische verschillen en autonome controle van urinatie De sympathische route is geassocieerd met de "fight or flight" respons, terwijl de parasympathische route geassocieerd wordt met de "rest and digest" toestand [29](#page=29). * **Locatie preganglionaire neuronen:** Sympathisch: thoracolumbale ruggenmerg; Parasympathisch: craniosacraal [29](#page=29). * **Ganglia:** Sympathisch: para- en prevertebrale ganglia (dicht bij ruggenmerg); Parasympathisch: dicht bij of in het doelorganisme [29](#page=29). * **Preganglionaire neurotransmitter:** Beide: Acetylcholine (ACh) [29](#page=29). * **Postganglionaire neurotransmitter:** Sympathisch: Noradrenaline (met uitzondering van zweetklieren die ACh gebruiken); Parasympathisch: ACh [29](#page=29). * **Receptoren op doelorganisme:** Sympathisch: Adrenerge receptoren (muscarine AChR voor zweetklieren); Parasympathisch: Muscarine AChR [29](#page=29). #### 1.5.1 Autonome controle van urinatie (mictiereflex) De mictiereflex wordt voornamelijk parasympathisch aangestuurd [29](#page=29). * **Afferente vezels:** Nervus hypogastricus en pelvicus informeren over blaasrek en pijn [29](#page=29). * **Efferente vezels:** * **Sympathisch (OS):** Via nervus hypogastricus naar de blaas en interne urethrale sfincter. Veroorzaakt ontspanning van de detrusorspier en contractie van de interne sfincter. Dit leidt tot urineretentie [29](#page=29). * **Parasympathisch (PS):** Via nervus pelvicus naar de blaas. Betrokken bij contractie van de detrusorspier. Stimulatie van nervus pelvicus en remming van nervus hypogastricus zorgen voor blaascontractie en ontspanning van de interne urethrale sfincter [29](#page=29). * **Somatisch (vrijwillige controle):** Via nervus pudendus naar de externe urethrale sfincter. Zorgt voor contractie van de externe sfincter. Remming van nervus pudendus leidt tot ontspanning van de externe urethrale sfincter tijdens urinatie [29](#page=29). **Betrokken neurotransmitters en receptoren:** * **Sympathisch:** Noradrenaline en adrenerge receptoren [29](#page=29). * **Parasympathisch:** Acetylcholine en muscarine ACh-receptoren [29](#page=29). ### 1.6 Moleculair mechanisme van geurdetectie Geurdetectie vindt plaats in de reukreceptoren in het neusslijmvlies. De cilia en cellichamen van deze receptoren bevinden zich in het slijmvlies, terwijl hun uitlopers via het zeefbeen naar de bulbus olfactorius projecteren om daar synapsen te vormen [30](#page=30). #### 1.6.1 Signaaltransductie in olfactorische receptor-cilia 1. **Ligandbinding:** Een geurmolecuul (ligand) bindt aan een GPCR-gekoppelde geurreceptor [30](#page=30). 2. **Activatie van Golf-proteïne:** Receptoractivatie stimuleert het Golf-proteïne, waarbij de Gα en Gβγ subeenheden ontkoppelen [30](#page=30). 3. **Adenylyl cyclase activatie:** De Gα-subeenheid van Golf activeert adenylyl cyclase, wat ATP omzet in cAMP [30](#page=30). 4. **CNG-kanaal opening:** cAMP opent cyclisch nucleotide-gated (CNG) ionkanalen, wat resulteert in influx van Na+, K+ en Ca2+ [30](#page=30). 5. **Depolarisatie en Ca2+-toename:** De netto kationenstroom veroorzaakt membraandepolarisatie en een stijging van de intracellulaire Ca2+-concentratie ([Ca2+]i) [30](#page=30). 6. **Ca2+-afhankelijke Cl-kanalen:** De verhoogde [Ca2+]i opent Ca2+-afhankelijke chloridekanalen (anoctamine2), wat leidt tot verdere depolarisatie [30](#page=30). 7. **AP-generatie:** Een actiepotentiaal wordt gegenereerd in de receptorcel en propageert naar de glomeruli [30](#page=30). ### 1.7 Moleculair mechanisme van smaakperceptie Smaakperceptie vindt plaats via smaakreceptoren, voornamelijk op de tong, in smaakpapillen die smaakknoppen bevatten [31](#page=31). #### 1.7.1 Perceptie van zout Zoutdetectie is ionotroop en vindt plaats via natriumkanalen (ENaC). Een verhoogde extracellulaire Na+-concentratie leidt tot Na+-instroom, depolarisatie, opening van spanningsgevoelige Ca2+-kanalen, Ca2+-influx, en neurotransmittervrijstelling, wat resulteert in een AP [31](#page=31). #### 1.7.2 Perceptie van zuur Zuurperceptie is onlangs gekoppeld aan protonkanalen, de otopetrins. Een verlaging van de extracellulaire pH (verhoogde protonenconcentratie) leidt tot protoninstroom, depolarisatie, en vervolgens een AP [31](#page=31). #### 1.7.3 Perceptie van zoet (en bitter, umami) Zoete, bittere en umami smaken worden waargenomen via GPCRs, specifiek de T1R2/T1R3 heterodimeer receptor voor zoet. Receptoractivatie activeert PLC, wat leidt tot de vorming van IP3 en Ca2+-vrijstelling uit het ER. Verhoogde [Ca2+]i activeert het TRPM55-kanaal (een Ca2+-geactiveerd natriumkanaal), wat depolarisatie veroorzaakt. Dit activeert spanningsgeschakelde ATP-kanalen (CALHM1), waardoor ATP vrijkomt als eerste neurotransmitter. ATP kan zenuwen stimuleren voor signaaloverdracht naar de hersenen, of presynaptische cellen activeren die ATP-receptoren (P2X) hebben, wat depolarisatie en de vrijstelling van serotonine induceert. Serotonine bindt aan receptoren op afferente zenuwen om het smaaksignaal om te zetten [31](#page=31). #### 1.7.4 TRP-kanalen, temperatuur en nociceptie TRP-kanalen zijn spannings- en temperatuurgevoelige ionkanalen die ook ligand-gevoelig kunnen zijn. Ze zijn niet kation-selectief en staan de meeste kationen door. Activatie door ligands zoals capsaicine verschuift de voltage-afhankelijkheid naar negatieve potentialen, waardoor het rustmembraanpotentiaal voldoende kan zijn om TRPV1-kanalen te openen. De reversal/Nernst-potentiaal is 0 mV door hun niet-selectieve kationdoorlaatbaarheid. Koude-sensoren (TRPM8) worden geactiveerd bij kou, terwijl warmte-sensoren (TRPV1) geactiveerd worden bij hitte. Nociceptoren reageren op extreme temperaturen en veroorzaken pijn [31](#page=31). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Amfipatisch | Een molecuul dat zowel hydrofiele (waterminnende) als hydrofobe (waterafstotende) delen bezit. Fosfolipiden zijn amfipatisch, met een hydrofiele kop en hydrofobe vetzuurstaarten. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces voor weefselontwikkeling en het verwijderen van beschadigde cellen. Het vrijkomen van fosfatidylserine aan de extracellulaire zijde van het celmembraan is een signaal voor apoptose. | | ATP | Adenosinetrifosfaat, de primaire energiedrager in cellen. ATP wordt gehydrolyseerd om energie te leveren voor diverse cellulaire processen, zoals actief transport en signaaltransductie. | | Calmoduline | Een universele calciumbindende eiwit dat fungeert als een "sensor" voor intracellulaire calciumconcentraties. Na binding met calcium kan calmoduline andere eiwitten activeren, wat leidt tot diverse cellulaire responsen. | | Carrier gemedieerde diffusie | Een transportmechanisme waarbij moleculen via specifieke transporteiwitten (carriers) door het celmembraan bewegen. Dit proces kan verzadigd raken wanneer alle carriers bezet zijn. | | Concentratiegradiënt | Het verschil in concentratie van een stof tussen twee gebieden. Moleculen bewegen van nature van een gebied met hoge concentratie naar een gebied met lage concentratie. | | Cooperativiteit | Een fenomeen waarbij de binding van een ligand aan één bindingsplaats op een receptor de affiniteit van andere bindingsplaatsen op dezelfde receptor beïnvloedt, meestal door deze te verhogen. | | Depolarisatie | Een verandering in het membraanpotentiaal waarbij de binnenkant van de cel minder negatief wordt (of positiever). Dit wordt vaak veroorzaakt door de instroom van positieve ionen zoals natrium. | | Diacylglycerol (DAG) | Een secundaire boodschapper die ontstaat bij de afbraak van fosfatidylinositol 4,5-bifosfaat (PiP2) door fosfolipase C. DAG activeert proteïne kinase C (PKC), wat leidt tot fosforylatie van doelwitproteïnen. | | Dissociatieconstante (Kd) | Een maat voor de affiniteit tussen een ligand en een receptor. Een lagere Kd-waarde geeft een hogere affiniteit aan, wat betekent dat er minder ligand nodig is om 50% van de receptoren te bezetten. | | Elektrochemische gradiënt | De gecombineerde invloed van zowel de chemische gradiënt (concentratieverschil) als de elektrische gradiënt (potentiaalverschil) op de beweging van geladen moleculen, zoals ionen. | | Endoplasmatisch reticulum (ER) | Een netwerk van membranen in eukaryote cellen dat betrokken is bij eiwitsynthese, lipidenmetabolisme en calciumopslag. De SERCA-pomp in het ER transporteert calciumionen naar het lumen. |