Cel2 Fysiologie -Alain Labro - 2025 -hfdst 2-3-2.pdf

# Structuur en functie van celmembranen Het celmembraan is een amfipathische fosfolipidedubbellaag die de intracellulaire omgeving scheidt van de extracellulaire omgeving, met specifieke eigenschappen die vloeibaarheid, asymmetrie en lokale microdomeinen bepalen [8](#page=8). ### 1.1 De fosfolipidedubbellaag (bilayer) Het celmembraan bestaat primair uit een fosfolipidedubbellaag, met een buitenste en een binnenste leaflet. Fosfolipiden zijn amfipathische moleculen, wat betekent dat ze een hydrofiel (waterminnend) hoofd en een hydrofoob (watervrezend) staartgedeelte bezitten [10](#page=10) [8](#page=8). #### 1.1.1 Componenten van fosfolipiden * **Hydrofiel hoofd:** Bevat een fosfaatgroep, die vaak is gekoppeld aan een choline, ethanolamine, serine of inositol groep. Deze hoofdgroep is polair en interacteert met water [10](#page=10). * **Hydrofobe staart:** Bestaat uit twee vetzuurketens, die apolair en waterafstotend zijn. Deze staarten vormen de kern van de membraan [10](#page=10). #### 1.1.2 Invloed van vetzuurstaarten op membraaneigenschappen De aard van de vetzuurstaarten heeft een directe invloed op de vloeibaarheid en structuur van de membraan [11](#page=11). * **Verzadigde vetzuurstaarten:** Bevatten geen dubbele bindingen en zijn recht. Dit zorgt voor een dichte pakking en sterkere intermoleculaire interacties, wat resulteert in een minder vloeibare, meer vaste membraan [11](#page=11) [13](#page=13). * **Onverzadigde vetzuurstaarten:** Bevatten één of meer dubbele bindingen, wat leidt tot knikken (buigingen) in de staart. Dit verstoort de dichte pakking, vermindert de intermoleculaire interacties en verhoogt de vloeibaarheid van de membraan [11](#page=11) [13](#page=13). In dierlijke cellen bevatten fosfolipiden doorgaans één verzadigde en één onverzadigde vetzuurstaart [11](#page=11). #### 1.1.3 Vloeibaarheid en temperatuurgevoeligheid De fosfolipidemembraan is een dynamische, vloeibare structuur die temperatuurgevoelig is. De vloeibaarheid wordt gekenmerkt door de mogelijkheid tot laterale diffusie van lipiden binnen een leaflet en rotatie van lipidenmoleculen [12](#page=12) [15](#page=15). * **Transitie temperatuur ($T_m$)**: Dit is de temperatuur waarbij de membraan overgaat van een vaste "gel-sol" toestand naar een vloeibare "liquid" toestand [12](#page=12) [13](#page=13). * Korte en/of onverzadigde vetzuurstaarten leiden tot een lagere $T_m$, wat betekent dat de membraan bij lagere temperaturen al vloeibaar is [13](#page=13). * Lange en/of verzadigde vetzuurstaarten leiden tot een hogere $T_m$, waardoor de membraan bij hogere temperaturen vast blijft [13](#page=13). Een zwakke pakking, veroorzaakt door korte of onverzadigde vetzuren, kan leiden tot scheuren of gaten in de membraan, wat de permeabiliteit verhoogt [13](#page=13). #### 1.1.4 Laterale diffusie en "flip-flop" beweging Lipiden in de membraan ondergaan vrije laterale diffusie binnen hun leaflet. De "flip-flop" beweging, waarbij een fosfolipide van de ene leaflet naar de andere beweegt, is energetisch ongunstig vanwege de hydrofobe kern die doorbroken moet worden. Deze beweging vereist de hulp van specifieke transporteiwitten, genaamd flippases, floppases en scramblases [15](#page=15) [16](#page=16) [22](#page=22). * **Flippases en Floppases:** Deze behoren tot de familie van ABC-transporters (ATP-binding cassette transporters) en P4-ATPases. Sommige zijn energieonafhankelijk en bidirectioneel (scramblases), terwijl andere energie-afhankelijk en unidirectioneel zijn en ATP-hydrolyse gebruiken voor transport [16](#page=16). ### 1.2 Cholesterol in celmembranen Cholesterol is een integraal onderdeel van dierlijke celmembranen en kan tot een verhouding van 1:1 met fosfolipiden voorkomen. Het intercaleert tussen fosfolipiden en beïnvloedt de vloeibaarheid en permeabiliteit van de membraan [13](#page=13) [14](#page=14) [23](#page=23). * **Bij lage concentraties:** Cholesterol maakt de membraan stijver bij de polaire hoofdjes, waardoor de permeabiliteit vermindert. Tegelijkertijd doorbreekt het de interactie tussen de vetzuurstaarten, waardoor de kern van de membraan vloeibaar blijft, wat cruciaal is voor de functie van membraaneiwitten [14](#page=14) [23](#page=23). * **Bij hoge concentraties:** Cholesterol kan de vloeibaarheid juist verhogen en de werking van membraaneiwitten beïnvloeden [14](#page=14). In tegenstelling tot fosfolipiden, "flipt" cholesterol gemakkelijk tussen de leaflets, waardoor de concentratie grotendeels gelijk is in de buitenste en binnenste laag [17](#page=17). > **Tip:** Cholesterol heeft een tweeledig effect op membraanvloeibaarheid: het werkt als een "buffer" die de membraan verstijft bij hoge temperaturen en vloeibaar houdt bij lage temperaturen. ### 1.3 Asymmetrie van het celmembraan Biologische membranen vertonen asymmetrie in hun lipide samenstelling tussen de extracellulaire en intracellulaire zijde (leaflets) [18](#page=18). #### 1.3.1 Generatie van asymmetrie Asymmetrie ontstaat tijdens de biosynthese van fosfolipiden in het endoplasmatisch reticulum (ER) en Golgi-apparaat, in combinatie met de activiteit van flippases en floppases [18](#page=18) [24](#page=24). * **Biosynthese:** Fosfolipiden worden gesynthetiseerd aan de cytosolische zijde van het ER [18](#page=18). * **Transporteiwitten:** Flippases en floppases transporteren specifieke fosfolipiden naar de respectievelijke leaflets. Bijvoorbeeld, fosfatidylcholine (PC) wordt door een specifieke floppase naar de buitenste leaflet gebracht. Fosfatidylserine (PS) kan worden aangemaakt vanuit fosfatidylethanolamine of fosfatidylcholine [16](#page=16) [18](#page=18). #### 1.3.2 Implicaties van asymmetrie De asymmetrie heeft diverse functionele implicaties: * **Membraanbuiging (curvature) en vloeibaarheid:** Verschillen in lipide samenstelling beïnvloeden de kromming en de algehele vloeibaarheid van de membraan. De extracellulaire leaflet is over het algemeen stijver dan de intracellulaire leaflet [19](#page=19) [24](#page=24). * **Elektrische lading:** De intracellulaire zijde is negatiever geladen ten opzichte van de extracellulaire zijde [19](#page=19) [24](#page=24). * **Functie van membraaneiwitten:** Een specifieke lipidecompositiesamenstelling in een leaflet kan noodzakelijk zijn voor de correcte functie van membraaneiwitten die zich daarin bevinden [24](#page=24). * **Signaaltransductie:** Fosfolipiden zoals fosfatidylinositol-4,5-bifosfaat (PIP2) bevinden zich specifiek aan de intracellulaire zijde en spelen een rol in "second messenger" signaalcascades [20](#page=20) [24](#page=24). * **Apoptose (celdood):** Bij een tekort aan ATP kan de asymmetrie verloren gaan, waarbij fosfatidylserine (PS) naar de buitenste leaflet verschuift. Dit signaal wordt herkend door fagocyten, wat leidt tot de opname van de cel [20](#page=20). * **Glycolipiden:** Deze zijn voornamelijk aangetroffen aan de extracellulaire zijde van het membraan [23](#page=23) [24](#page=24). ### 1.4 Lipid rafts Lipid rafts zijn specifieke microdomeinen binnen de plasmamembraan die een hogere concentratie van bepaalde lipiden, met name cholesterol en sfingolipiden, bevatten [21](#page=21) [23](#page=23). * **Samenstelling:** Kenmerkend is de aanrijking van cholesterol, sfingomyeline en specifieke eiwitten [21](#page=21) [23](#page=23). * **Structuur:** Door de aanrijking van verzadigde fosfolipiden en cholesterol zijn lipid rafts meestal dikker dan de omringende membraan [21](#page=21) [23](#page=23). * **Functie:** Lipid rafts spelen een cruciale rol in diverse cellulaire processen: * Behoud van membraanorganisatie [21](#page=21). * Signaltransductie, bijvoorbeeld door de lokalisatie van signaalmoleculen zoals PIP2 [21](#page=21). * Lokalisatie en functie van membraanreceptoren [21](#page=21). * Accumulatie van membraaneiwitten [21](#page=21). > **Voorbeeld:** Lipid rafts kunnen dienen als "platforms" waar specifieke signaalmoleculen en receptoren samenkomen om efficiënte signaaloverdracht mogelijk te maken. **Samenvatting van belangrijke aspecten om te kunnen beantwoorden:** * De asymmetrie in de lipide compositie van de celmembraan, inclusief hoe deze wordt gegenereerd en de implicaties ervan. * De specifieke functie van cholesterol in het reguleren van membraaneigenschappen. * De rol van fosfolipiden, vetzuurstaarten (verzadigd/onverzadigd), cholesterol en sfingolipiden in het bepalen van de vloeibaarheid en structuur van de membraan. * Het concept van lipid rafts, hun samenstelling en hun functionele betekenis. * De dynamiek van membraanlipiden, inclusief laterale diffusie en de energetische barrières voor "flip-flop" bewegingen, evenals de rol van transporteiwitten. --- # Cel-cel communicatie Cel-cel communicatie is essentieel voor de coördinatie van celactiviteiten binnen een organisme [32](#page=32). ### 2.1 Methoden van cel-cel communicatie Er zijn twee hoofdmanieren waarop cellen met elkaar communiceren: directe cel-cel communicatie en communicatie via chemische signalen [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). #### 2.1.1 Directe cel-cel communicatie Directe cel-cel communicatie vindt plaats via fysieke verbindingen tussen cellen [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). ##### 2.1.1.1 Gap junctions Gap junctions, ook wel kanaalporiën genoemd, vormen directe doorgangen tussen naburige cellen [26](#page=26) [29](#page=29) [38](#page=38). * Een gap junction kanaal bestaat uit twee hemiconnexons, waarbij elke hemiconnexon is opgebouwd uit zes connexines [28](#page=28). * Deze kanalen maken electro-chemische communicatie mogelijk tussen cellen [38](#page=38). * Moleculen met een grootte tot ongeveer 1200 Dalton kunnen door deze kanalen passeren, wat zorgt voor chemisch contact [27](#page=27) [38](#page=38). * Gap junctions creëren ook een regio met lage weerstand voor geladen ionen, waardoor cellen effectief een 'syncytium' vormen en elektrisch contact kunnen maken [38](#page=38). * Het openen en sluiten van connexons wordt gereguleerd door factoren zoals pH, calciumionen (Ca²⁺) en cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP) [27](#page=27) [38](#page=38). * Gap junctions zijn onder andere belangrijk in het hart [29](#page=29). ##### 2.1.1.2 Andere vormen van directe communicatie Naast gap junctions omvat directe cel-cel communicatie ook communicatie via cadherins (zoals in adherens junctions en desmosomen) en tight junctions. Adherens junctions zijn calcium-afhankelijk, terwijl desmosomen calcium-onafhankelijke hyper-adhesies zijn [26](#page=26) [27](#page=27) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). #### 2.1.2 Cel-cel communicatie via chemische signalen Deze vorm van communicatie maakt gebruik van moleculen (signaalstoffen) die door cellen worden afgegeven en door andere cellen worden opgevangen. Er zijn verschillende manieren waarop dit plaatsvindt [30](#page=30) [31](#page=31) [38](#page=38) [39](#page=39) [72](#page=72): * **Endocrien:** Een mediator (hormoon) wordt aangemaakt in een endocriene klier en via de bloedbaan naar doelorgaan/cellen getransporteerd. Dit is een traag mechanisme van signaaloverdracht. De specificiteit wordt gewaarborgd door specifieke receptoren voor specifieke hormonen. Receptoren hebben doorgaans een nanomolaire (nM) affiniteit voor het hormoon, wat een lage concentratie hormoon vereist maar een nadeel kan zijn door langzame dissociatie [38](#page=38). * **Synaptisch:** De mediator is een neurotransmitter. Dit is een snel mechanisme van signaaloverdracht. Specificiteit is aanwezig in de synaps. Receptoren hebben een micromolaire (µM) affiniteit, wat lager is dan bij endocriene signalen. Lokaal in de synaptische spleet is er echter een hoge concentratie aan neurotransmitter. Het voordeel van de lage affiniteit is een korte interactietijd tussen neurotransmitter en receptor, wat resulteert in snelle dissociatie en een kortstondige signaaloverdracht. Een voorbeeld hiervan is de vrijzetting van neurotransmitters via exocytose. Neurotransmitters zijn slechts tijdelijk aanwezig door middel van endocytose, afbraak door enzymen in de synaptische spleet, of immobilisatie door de extracellulaire matrix [33](#page=33) [38](#page=38). * **Paracrien/Autocrien:** De mediator wordt vrijgesteld in de extracellulaire ruimte [38](#page=38). * **Paracrien:** Communicatie met naburige cellen [38](#page=38). * **Autocrien:** Communicatie naar zichzelf, bijvoorbeeld tijdens bloedstolling [38](#page=38). ##### 2.1.2.1 Typen chemische signalen Verschillende soorten chemische signalen worden gebruikt in cel-cel communicatie [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72): * **Amines:** Bijvoorbeeld adrenaline (epinefrine) en acetylcholine (Ach) [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). * **Peptiden/Proteïnen:** Zoals insuline en angiotensine 2 [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). * **Steroid hormonen:** Bijvoorbeeld oestrogeen, cortisol en vitamine D [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). * **Eicosanoids:** Afgeleid van arachidonzuur, zoals prostaglandines [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). * **Kleine moleculen:** Gassen zoals CO₂ en NO, aminozuren, nucleotiden en ionen zoals Ca²⁺ [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). * **Andere signalen:** Temperatuur, licht, membraanspanning/-stijfheid en voltage [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). ##### 2.1.2.2 Receptortypen Er zijn vier hoofdtypen receptoren, onderverdeeld in twee klassen [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72): * **Ionotrope receptoren:** 1. **Ligand-geactiveerde kanalen** ('ligand-gated channels'): Deze kanalen openen of sluiten wanneer een specifieke ligand (signaalmolecuul) eraan bindt [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). * **Metabotrope receptoren:** 2. **G-proteïne-gekoppelde receptoren** (GPCRs): Deze receptoren werken samen met G-proteïnen om intracellulaire signalen door te geven [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). 3. **Katalytische receptoren** ('catalytic receptors'): Deze receptoren hebben enzymatische activiteit wanneer ze geactiveerd worden [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). 4. **Intracellulaire receptoren:** Deze receptoren bevinden zich binnen de cel en zijn bedoeld voor hydrofobe of membraanpermeabele moleculen [26](#page=26) [30](#page=30) [31](#page=31) [39](#page=39) [72](#page=72). ### 2.2 Algemene principes van signalisatie via membraan-geassocieerde receptoren De signaaloverdracht via membraan-geassocieerde receptoren verloopt doorgaans in stappen [34](#page=34) [35](#page=35) [36](#page=36) [37](#page=37). #### 2.2.1 Stap 1: Herkenning van het signaal door de receptor Dit is een bi-moleculaire interactie waarbij het signaalmolecuul bindt aan de receptor [34](#page=34) [35](#page=35). * **Niet-covalente interacties:** Er zijn drie typen van niet-covalente interacties die hierbij betrokken zijn [34](#page=34). * **Dosis-effect curves:** Deze curves visualiseren de relatie tussen de concentratie van een stof en het optredende effect [36](#page=36). * **IC₅₀ waarde:** Dit is de concentratie waarbij het effect 50% is van het maximale effect [36](#page=36). * **Kd waarde:** Deze waarde geeft de affiniteit van de receptor voor de ligand aan [36](#page=36). * **Hill functie:** Deze functie wordt gebruikt om dosis-effect curves te fitten. Het Hill-getal (n) verwijst naar de mate van coöperativiteit tussen de bindingsplaatsen. Een steilere dosis-effect curve duidt op meer coöperativiteit [37](#page=37). $$ \text{Effect} = \frac{E_{\text{max}}[L]^n}{K_d^n + [L]^n} $$ [37](#page=37). Waarbij: * $E_{\text{max}}$ is het maximale effect. * $[L]$ is de concentratie van de ligand. * $K_d$ is de dissociatieconstante (gerelateerd aan affiniteit). * $n$ is het Hill-getal, dat de coöperativiteit aangeeft. ### 2.3 Cel-specifieke responsen Een enkel signaalmolecuul kan een specifieke celrespons teweegbrengen, afhankelijk van de receptoren die op de cel aanwezig zijn [38](#page=38) [42](#page=42). * **Multi-point effect:** Eén molecuul kan verschillende effecten initiëren in verschillende delen van het lichaam [42](#page=42). * **Voorbeeld:** De bijnier kan adrenaline vrijstellen, wat leidt tot een versneld hartritme, vasoconstrictie in het systemische circuit en verhoogde glycogeenafbraak [42](#page=42). > **Tip:** Hoewel een lage affiniteit (hoge $K_d$) van een receptor voor een ligand kan leiden tot langzame dissociatie, wordt dit in situaties zoals synaptische transmissie gecompenseerd door hoge lokale concentraties van de ligand, wat zorgt voor een snelle signaaloverdracht [38](#page=38). --- # Receptortypes en signaaltransductie Dit onderwerp behandelt de diverse types receptoren (ionotrope, metabotrope, katalytische, intracellulaire) en de mechanismen van signaaltransductie, met nadruk op G-proteïne gekoppelde receptoren en second messengers. ### 3.1 Cel-cel communicatie Cel-cel communicatie kan direct of via chemische signalen plaatsvinden. Directe communicatie omvat gap junctions, cadherins en tight junctions. Chemische signalen kunnen endocrien, paracrien of autocrien zijn en omvatten diverse moleculen zoals amines, peptiden, steroïde hormonen, eicosanoïden, gassen, aminozuren, nucleotiden en ionen. Ook fysieke stimuli zoals temperatuur, licht, membraan spanning en voltage kunnen signalen overbrengen [81](#page=81). Er zijn vier hoofdtypen receptoren: ionotrope, metabotrope, katalytische en intracellulaire receptoren [47](#page=47) [81](#page=81). ### 3.2 Ionotrope receptoren (ligand-gated ion channels) Ionotrope receptoren zijn ligand-gated ion channels die de ionenflux over het celmembraan controleren en daarmee de membraanpotentiaal of intracellulaire ionenconcentratie wijzigen. Binding van een ligand opent of sluit het kanaal, wat leidt tot een verandering in de ionenflux en de membraanpotentiaal (Vm) of Ca²⁺-concentratie [44](#page=44) [46](#page=46). Voorbeelden zijn GABA, NMDA en glycine receptoren, die lijken op de nicotine acetylcholine receptor. Sommige kanalen, zoals cyclic-nucleotide-gated (CNG) en hyperpolarized-cyclic-nucleotide gated (HCN) kanalen, hebben een intracellulaire bindingsplaats voor cGMP of cAMP. Ca²⁺-activated K⁺-channels en ryanodine receptoren worden gestuurd door intracellulair Ca²⁺ [45](#page=45). ### 3.3 Metabotrope receptoren (G-protein coupled receptors - GPCRs) GPCRs vormen de grootste groep receptoren met meer dan 1000 verschillende leden. Ze bestaan meestal als monomeer, maar soms als heteromeer, en bezitten zeven transmembraan segmenten (helices). De ligand bindingsplaats is extracellulair, terwijl de G-proteïne bindingsplaats intracellulair is, met name op de 3e intracellulaire loop tussen transmembraan segment 5 en 6 [48](#page=48) [53](#page=53). GPCRs werken via G-proteïnes, die bestaan uit drie subeenheden: α, β en γ. De α-subeenheid heeft GTPase-activiteit en hydrolyseert GTP tot GDP. De βγ-subeenheid speelt ook een rol in signaaltransmissie en effector modulatie. GPCRs werken via second messengers om de activiteit van ionenkanalen, enzymen en transcriptiefactoren te moduleren [48](#page=48) [53](#page=53). Het algemene signaaltransductieproces via membraan-geassocieerde receptoren omvat de volgende stappen [49](#page=49) [50](#page=50): 1. **Herkenning** van het signaal door de receptor. 2. **Transductie** van de extracellulaire boodschap naar een intracellulair signaal door conformationele veranderingen van de receptor. 3. **Transmissie** van het signaal naar de effector proteïne via het G-proteïne. 4. **Modulatie** van de effector en generatie van signaalmoleculen zoals second messengers (bv. cAMP). 5. **Respons** van de cel op de stimulus. 6. **Beëindiging** van de signalisatie. #### 3.3.1 G-proteïne klassen en hun effectoren Er zijn vijf belangrijke klassen G-proteïnes: Gs, Gi, Gq, Gt (fototransductie) en de odorant G-proteïne (Golf) [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53). * **Gs (stimulerend):** Activeert adenylyl cyclase, wat leidt tot een toename van cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP) [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53) [55](#page=55) [59](#page=59). * **Gi (inhiberend):** Inhibeert adenylyl cyclase, wat leidt tot een afname van cAMP [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53) [55](#page=55) [59](#page=59). * **Gq:** Activeert fosfolipase C-β (PLC-β) enzymen, die fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat (PIP₂) hydrolyseren tot diacylglycerol (DAG) en inositol trifosfaat (IP₃), twee belangrijke second messengers [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53) [55](#page=55) [59](#page=59). * **Gt (transducin):** Belangrijk in fototransductie in de ogen. Het activeert fosfodiësterase (PDE), wat leidt tot een verlaging van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) [60](#page=60). * **Golf:** Een specifieke G-proteïne betrokken bij olfactorische signalering. #### 3.3.2 Second messengers Second messengers zijn intracellulaire signaalmoleculen die de extracellulaire signalen doorgeven en vaak de signaalversterking en -integratie mogelijk maken [54](#page=54). * **cAMP (cyclisch adenosine monofosfaat):** * Kan direct de werking van enzymen en kanalen beïnvloeden [58](#page=58). * Activeert eiwitkinasen, zoals proteïne kinase A (PKA), dat vervolgens andere eiwitten fosforyleert en hun activiteit moduleert. PKA is een serine/threonine kinase [58](#page=58). * Cholera toxine inhibeert de GTPase-activiteit van Gas, wat leidt tot een verhoogde cAMP-concentratie en verhoogde Cl⁻-conductantie en waterflux [57](#page=57). * **cGMP (cyclisch guanosine monofosfaat):** * Wordt afgebroken door fosfodiësterase (PDE) [55](#page=55) [59](#page=59). * Belangrijk in fototransductie, waar een verlaging van cGMP leidt tot signaaltransductie [60](#page=60). * **IP₃ (inositol trifosfaat):** * Genereert een toename van cytosolisch Ca²⁺ door de activatie van IP₃-receptoren (kanalen in het endoplasmatisch reticulum) [63](#page=63). * Ca²⁺ kan direct enzymen en kanalen beïnvloeden, zoals Ca²⁺-activated K⁺ channels [63](#page=63). * Ca²⁺-afhankelijke conformatieveranderingen in eiwitten zoals calmodulin (CaM) activeren doelproteïnen [64](#page=64). * Ca²⁺-toename initieert processen zoals spiercontractie en immuunresponsen [63](#page=63). * **DAG (diacylglycerol):** * Genereert een toename van cytosolisch Ca²⁺ en activeert proteïne kinase C (PKC) [63](#page=63). * Kan worden geconverteerd naar arachidonzuur (AA), wat betrokken is bij inflammatie [63](#page=63) [65](#page=65) [66](#page=66). * **Ca²⁺ (calciumionen):** * Speelt een cruciale rol in veel cellulaire processen [63](#page=63). * Ca²⁺ bindt aan Calmodulin (CaM), een belangrijk Ca²⁺-bindend eiwit, dat na binding van vier Ca²⁺-ionen substantiële conformatieveranderingen ondergaat en doelproteïnen activeert [64](#page=64). * Een stijging van cytosolisch Ca²⁺ initieert spiercontractie, immuunresponsen, etc. [63](#page=63). * De interactie van Gq met PLC-β leidt tot de productie van IP₃ en DAG, wat de Ca²⁺-concentratie beïnvloedt [55](#page=55) [59](#page=59). * Een door G-proteïne gestimuleerde Ca²⁺-toename kan leiden tot de productie van stikstofmonoxide (NO) via NO synthase, wat cGMP verhoogt en vasodilatatie veroorzaakt [82](#page=82). #### 3.3.3 PIP₂ (Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat) PIP₂ is een belangrijke component van diverse ionkanalen en een activator daarvan, zoals 'inward rectifier K⁺ channels' (Kir channels), die essentieel zijn voor het handhaven van de rustmembraanpotentiaal [67](#page=67) [68](#page=68). ### 3.4 Katalytische receptoren Katalytische receptoren zijn transmembraan proteïnen met enzymatische activiteit aan de cytoplasmatische zijde en bezitten één transmembraan segment (1TM). Ze kunnen in vijf klassen worden ingedeeld [73](#page=73): 1. **Guanylyl cyclase:** * Zet GTP om naar cGMP [74](#page=74). * Ligand binding veroorzaakt dimerisatie, wat de guanylyl cyclase activeert [74](#page=74). * Een verhoogde cGMP-concentratie activeert proteïne kinase G (PKG), een cGMP-afhankelijk kinase [74](#page=74). * Voorbeeld ligand: Atrial Natriuretic Peptide (ANP), dat vasodilatatie en Na⁺-secretie veroorzaakt om de bloeddruk te verlagen [74](#page=74). 2. **Serine/threonine kinase receptoren:** * Type 2 receptoren interageren met Type 1 receptoren [75](#page=75). * De Type 1 receptor wordt gefosforyleerd aan Ser/Thr, wat leidt tot zijn eigen kinase-activiteit om vervolgens andere proteïnen te fosforyleren en te activeren [75](#page=75). * Voorbeeld ligand: Transforming Growth Factor β (TGF-β), betrokken bij celgroei en differentiatie [75](#page=75). 3. **Tyrosine kinase receptoren (RTKs):** * Ligand binding stimuleert de vorming van een receptor dimeer [76](#page=76) [84](#page=84). * Via dimerisatie fosforyleren ze elkaar aan fosfotyrosine motieven (autofosforylatie) [76](#page=76) [84](#page=84). * Gefosforyleerde fosfotyrosine motieven dienen als bindingsplaatsen voor intracellulaire proteïnen met SH2 of PTB domeinen [76](#page=76). * De receptor recruteert een 'transient signaling complex' dat verdere effecten veroorzaakt [84](#page=84). * Voorbeeld ligand: Nerve Growth Factor [76](#page=76). * MAPK (mitogen-activated protein kinase) is een proteïne kinase specifiek voor serine en threonine [77](#page=77) [78](#page=78). * RAS is een klein GTP-bindend proteïne betrokken bij signaaltransductie [77](#page=77) [78](#page=78). 4. **Receptor geassocieerde tyrosine kinase:** * Liganden: cytokines (bv. interleukines) en groeifactoren [79](#page=79). * Deze receptoren activeren los geassocieerde tyrosine kinases zoals Src en JAK [79](#page=79). * Ligand binding stimuleert receptor dimerisatie, wat de kinases activeert [79](#page=79). * Kinases fosforyleren elkaar en de receptor (autofosforylatie) [79](#page=79). * Src en JAK signalering zijn betrokken bij gen transcriptie (STAT pathway). Src kan een oncogen zijn bij constitutieve activatie [79](#page=79). 5. **Tyrosine fosfatase:** * Verwijdert fosfaten van tyrosine residuen [80](#page=80). * Voorbeeld: CD45, een glycoproteïne essentieel voor T- en B-lymfocyten maturatie [80](#page=80). * De actieve vorm is monomeer [80](#page=80). ### 3.5 Intracellulaire receptoren Intracellulaire receptoren binden hydrofobe, membraan-permeabele moleculen. Na binding ondergaat de receptor een conformationele verandering en transloceert vaak naar de celkern, waar het de genexpressie moduleert. Voorbeelden van liganden zijn steroïde hormonen, vitamine D, schildklierhormonen en stikstofmonoxide (NO) [47](#page=47) [81](#page=81) [82](#page=82) [86](#page=86). ### 3.6 Belangrijke begrippen * **Kd-waarde (dissociatieconstante):** Een maat voor de affiniteit van een receptor voor zijn ligand. Een lagere Kd-waarde duidt op een hogere affiniteit [86](#page=86). * **Hill-getal:** Geeft de steilheid van de concentratie-effect curve aan en relateert aan het aantal liganden dat bindt of de coöperativiteit [86](#page=86). > **Tip:** Begrijp de algemene structuur van GPCRs en hun signaaltransmissiemechanismen goed, aangezien dit een zeer belangrijke receptorfamilie is. Focus op de verschillende Gα-proteïne effector modulatiemechanismen en de impact hiervan op second messengers zoals cAMP en Ca²⁺. > **Tip:** Maak een schema of mindmap van de verschillende katalytische receptor klassen, hun activatiemechanismen en de bijbehorende enzymatische functies. Dit helpt bij het visualiseren van de complexe signaleringsroutes. > **Voorbeeld:** De rol van cAMP bij het reguleren van het hartritme via de activatie van HCN-kanalen is een belangrijk voorbeeld van hoe second messengers ionkanaalactiviteit kunnen moduleren [58](#page=58). > **Voorbeeld:** De vasodilaterende werking van ANP via de activatie van guanylyl cyclase en de daaropvolgende stijging van cGMP, wat leidt tot spierrelaxatie, illustreert de functie van katalytische receptoren [74](#page=74) [82](#page=82). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Fosfolipide | Moleculen met een hydrofiel hoofd en een hydrofobe staart, die de basis vormen van celmembranen en spontaan een dubbellaag vormen in water. Ze verschillen in hun hoofdgroep en de aard van hun vetzuurstaarten (verzadigd of onverzadigd). | | Amfipatisch | Een molecuul dat zowel hydrofiele (waterminnende) als hydrofobe (waterafstotende) eigenschappen bezit, wat kenmerkend is voor membraanlipiden zoals fosfolipiden. | | Vloeibaarheid van het membraan | De mate waarin lipiden en proteïnen zich lateraal kunnen verplaatsen binnen het membraan. Deze wordt beïnvloed door de temperatuur, de lengte en verzadiging van de vetzuurstaarten van fosfolipiden en de aanwezigheid van cholesterol. | | Cholesterol | Een steroïde lipide dat ingebed is in de fosfolipide dubbellaag en de vloeibaarheid van het membraan reguleert. Bij lage temperaturen verhoogt het de vloeibaarheid en bij hoge temperaturen verlaagt het deze, waardoor de membraanmembraan wordt gestabiliseerd. | | Lipid raft | Kleine, gespecialiseerde microdomeinen in de celmembraan die verrijkt zijn met cholesterol, sfingolipiden en bepaalde membraaneiwitten. Ze spelen een rol bij signaaltransductie en membraanorganisatie. | | Asymmetrie van het membraan | Het verschil in lipide- en eiwitsamenstelling tussen de extracellulaire (buitenste) en intracellulaire (binnenste) zijde van het celmembraan, wat essentieel is voor specifieke celprocessen zoals apoptose. | | Gap junction | Intercellulaire kanalen die directe communicatie tussen naburige cellen mogelijk maken. Ze bestaan uit connexonen en laten de passage toe van moleculen tot ongeveer 1200 Dalton en geladen ionen. | | Chemische signalen | Moleculen die door cellen worden uitgescheiden en dienen als boodschappers om andere cellen te beïnvloeden. Voorbeelden zijn hormonen, neurotransmitters en groeifactoren. | | Endocrien | Een vorm van celcommunicatie waarbij signaalmoleculen (hormonen) via de bloedbaan worden getransporteerd van de endocriene klier naar doelcellen die zich op grote afstand bevinden. | | Paracrien | Een vorm van celcommunicatie waarbij signaalmoleculen lokaal worden uitgescheiden en communiceren met naburige cellen. | | Autocrien | Een vorm van celcommunicatie waarbij een cel signaalmoleculen uitscheidt die vervolgens binden aan receptoren op dezelfde cel. | | Receptor | Een eiwit, meestal gelegen in het celmembraan of intracellulair, dat specifiek een signaalmolecuul kan binden, wat leidt tot een intracellulaire respons. | | Ionotrope receptor | Een receptor die een ligand-gated ionenkanaal is. Binding van een ligand opent het kanaal en veroorzaakt een directe flux van ionen over het membraan, wat leidt tot veranderingen in membraanpotentiaal. | | Metabotrope receptor | Een receptor die is gekoppeld aan een G-proteïne. Binding van een ligand aan de receptor activeert het G-proteïne, wat op zijn beurt intracellulaire signaalcascades activeert via second messengers. | | Katalytische receptor | Een transmembranair eiwit dat een enzymatische activiteit bezit aan de cytoplasmatische zijde. Ligandbinding activeert deze enzymatische activiteit, wat leidt tot downstream signalering. | | Intracellulaire receptor | Een receptor die zich binnen de cel bevindt, in het cytoplasma of de nucleus. Liganden voor deze receptoren zijn doorgaans hydrofoob en kunnen de celmembraan passeren. | | Second messenger | Kleine, niet-eiwitmoleculen die intracellulair worden gegenereerd als reactie op receptoractivatie. Ze spelen een cruciale rol bij het versterken en doorgeven van signalen binnen de cel. Voorbeelden zijn cAMP, cGMP, IP3 en DAG. | | G-proteïne | Een heterotrimeer eiwit dat bestaat uit alfa-, bèta- en gamma-subeenheden. Het koppelt aan geactiveerde metabotrope receptoren en medieert signaaltransductie door GTP te binden en te hydrolyseren. | | Adenylyl cyclase | Een enzym dat ATP omzet in cyclisch AMP (cAMP), een belangrijke second messenger die diverse cellulaire processen reguleert, zoals genexpressie en ionenkanaalactiviteit. | | Fosfolipase C (PLC) | Een enzym dat fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat (PiP2) hydrolyseert tot diacylglycerol (DAG) en inositol-1,4,5-trisfosfaat (IP3), twee belangrijke second messengers. | | Tyrosine kinase | Een enzym dat een fosfaatgroep overdraagt op tyrosine residuen van eiwitten. Receptor tyrosine kinases zijn betrokken bij celgroei, differentiatie en overleving. | | Guanylyl cyclase | Een enzym dat GTP omzet in cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). cGMP is een second messenger die betrokken is bij onder andere vaatverwijding en fototransductie. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces voor celontwikkeling en homeostase. Verlies van membraanasymmetrie, waarbij fosfatidylserine naar de buitenkant komt, is een signaal voor fagocytose. | | Transductie (signaaltransductie) | Het proces waarbij een extracellulair signaal (bv. een ligand dat bindt aan een receptor) wordt omgezet in een intracellulair signaal dat leidt tot een specifieke cellulaire respons. | | Concentratie-effect curve | Een grafische weergave die de relatie toont tussen de concentratie van een stof (bv. ligand) en de mate van het gemeten effect (bv. receptoractiviteit). | | Kd (dissociatieconstante) | Een maat voor de affiniteit van een receptor voor zijn ligand. Een lagere Kd-waarde geeft een hogere affiniteit aan, wat betekent dat er minder ligand nodig is om 50% van de receptoren te bezetten. | | Hill nummer | Een parameter in de Hill-vergelijking die de steilheid van een dosis-respons curve aangeeft en indirect iets zegt over de coöperativiteit van ligandbinding aan de receptor. |