Medical Microbiology Parasitology

# Inleiding tot bacteriën en virussen Dit onderwerp introduceert de fundamentele aspecten van bacteriën en virussen, waaronder hun structuur, levenscycli en interactie met het immuunsysteem en antimicrobiële middelen [1](#page=1). ### 1.1 Virussen Virussen worden gekenmerkt door verschillende eigenschappen [2](#page=2): * Ze zijn "obligate intracellulaire parasieten", wat betekent dat ze voor replicatie afhankelijk zijn van een gastheercel [2](#page=2). * Ze hebben geen celstructuur en missen organellen [2](#page=2). * Hun erfelijk materiaal kan RNA of DNA zijn, enkel- of dubbelstrengs, en ze kunnen één of meerdere chromosomen bevatten, samen met structurele eiwitten, enzymen en regulatoren [2](#page=2). * Het erfelijk materiaal is verpakt in een eiwitmantel, het nucleocapside [2](#page=2). * Virussen kunnen naakt zijn of een envelop (membraan) bezitten [2](#page=2). #### 1.1.1 Classificatie en structuur van virussen De classificatie van virussen is medisch het meest relevant op basis van hun genoom. Daarnaast is de aanwezigheid van een membraan (envelop) ook van medisch belang [6](#page=6). De structuur van een virion omvat: * **Nucleocapside**: Dit bestaat uit genetisch materiaal (RNA of DNA) samen met structurele eiwitten, nucleïnezuur-bindende eiwitten en eventueel enzymen [3](#page=3). * **Naakte virussen**: Hierbij bestaat het virion enkel uit een nucleocapside [3](#page=3). * **Virussen met enveloppe**: Deze virions bestaan uit een nucleocapside omgeven door een membraan. Dit membraan bevat vaak glycoproteïnen (die als receptoren fungeren) en daaronder bevinden zich matrix-eiwitten [3](#page=3). De grootte van virussen varieert van ongeveer 20 nm tot 100 nm. Voor vergelijking, bacteriën zijn groter (meestal rond 1 µm), en bacteriële filters die gebruikt worden voor sterilisatie zijn typisch 0,45 µm tot 0,2 µm. Nanofiltratie kan gebruikt worden om eiwitten uit bloed te zuiveren (bijvoorbeeld stollingsfactoren) en werkt met poregroottes van 15 nm [4](#page=4). #### 1.1.2 Eigenschappen van naakte en enveloppe virussen **Eigenschappen van naakte virussen** [7](#page=7): * Ze komen vrij door lyse (cellysis) van de geïnfecteerde cel, die daarbij sterft [7](#page=7). * Ze zijn relatief stabiel tegenover temperatuur, zuren, detergenten en uitdroging [7](#page=7). * Deze stabiliteit leidt ertoe dat ze zich gemakkelijk verspreiden, infectieus blijven na uitdroging, de zure maag en basische darminhoud kunnen overleven, en dat humorale immuniteit (antilichamen) vaak volstaat voor de bestrijding, aangezien de geïnfecteerde cellen sterven en er minder nood is aan cytotoxische T-cellen of NK-cellen [7](#page=7). **Eigenschappen van enveloppe virussen** [8](#page=8): * Ze komen vrij door afsnoering van de geïnfecteerde cel, die niet noodzakelijk sterft (soms met lyse) [8](#page=8). * Het membraan van deze virussen bevat een mix van virale en cellulaire eiwitten, waaronder glycoproteïnen [8](#page=8). * Ze zijn labiel tegenover temperatuur, zuren, detergenten en uitdroging [8](#page=8). * Deze labiliteit betekent dat ze zich minder gemakkelijk verspreiden (vaak via grote druppels, bloed of seksueel contact), niet meer infectieus zijn na uitdroging, de gastro-intestinale tractus niet overleven, en zowel humorale als cellulaire immuniteit vereisen voor eliminatie. Dit komt doordat intracellulaire persistentie mogelijk is, wat de tussenkomst van cytotoxische cellen noodzakelijk maakt [8](#page=8). * Een praktische toepassing hiervan is de inactivatie van pathogenen in bloedeiwitten, zoals factor VIII. Behandeling met een detergens (zoals bij HIV, HCV en HBV) kan de membranen van deze enveloppe virussen beschadigen zonder de eiwitten te aantasten. Deze methode is echter inefficiënt tegen naakte virussen [8](#page=8). #### 1.1.3 Genoomtypen en variabiliteit van virussen Virussen kunnen worden ingedeeld op basis van hun genoomtype (RNA of DNA) [6](#page=6). **RNA virussen** hebben over het algemeen een kleiner genoom, muteren gemakkelijker en kunnen aanleiding geven tot **quasispecies**. * * * # Virale levenscyclus De virale levenscyclus beschrijft de opeenvolgende stappen die een virus doorloopt om zich in een gastheercel te vermenigvuldigen, van infectie tot de vrijlating van nieuwe virionen [12](#page=12). ### 2.1 Fasen van de virale levenscyclus De virale levenscyclus kan worden opgedeeld in de volgende stappen, die gedeeltelijk simultaan kunnen plaatsvinden [12](#page=12): * Adsorptie * Penetratie * Expressie en replicatie * Virion productie * Vrijlating Deze fasen bieden inzicht in de cyclus en potentiële aangrijpingspunten voor antivirale medicatie [12](#page=12). #### 2.1.1 Adsorptie Adsorptie is de eerste interactie waarbij een virus zich bindt aan een specifieke receptor op het oppervlak van de gastheercel [13](#page=13). * **Receptor-virusligand interactie:** De receptor op de cel kan een complex van koolhydraten, glycoproteïnen of glycolipiden zijn, vaak gerelateerd aan ionpompen. De aard van de receptor bepaalt de infecteerbaarheid van de cel en fungeert als een restrictiefactor [13](#page=13). * **Specificiteit van receptoren:** Sommige receptoren komen breed tot expressie, zoals siaalzuur op de meeste cellen, wat de infectie door influenza virussen mogelijk maakt. Andere receptoren komen slechts op beperkte celtypes voor, zoals CD4 co-receptor CCR5 of CXCR4 voor HIV [13](#page=13). * **Modulatie van infecteerbaarheid:** Mutaties in zowel de receptor als het virale ligand kunnen de infecteerbaarheid moduleren [13](#page=13). * **Vaccins:** De meeste antivirale vaccins werken door de structuur van het virus die aan de receptor bindt, af te dekken met neutraliserende antistoffen. Een voorbeeld is het vaccin tegen hepatitis B, dat een recombinant HBs-antigeen bevat [13](#page=13). #### 2.1.2 Penetratie Penetratie is het proces waarbij het virale genoom of het gehele virion de gastheercel binnendringt [14](#page=14). * **Injectie van genoom:** Bij bacteriofagen wordt het genoom direct in de cel geïnjecteerd, door de celwand heen [14](#page=14). * **Binnendringen van nucleocapside:** Dierlijke virussen brengen hun nucleocapside binnen via endocytose of membraanfusie [14](#page=14). ##### 2.1.2.1 Penetratie en uncoating bij Influenza A Bij het influenza A-virus speelt de interactie tussen hemagglutinine (HA) en M2-eiwitten een cruciale rol bij de penetratie en het 'uncoaten' [15](#page=15). * **Selectieve binding:** Het virus bindt aan siaalzuurresiduen op oppervlakte-eiwitten van de cel. Het virale neuraminidase-enzym in de envelop voorkomt dat virussen aan elkaar kleven, wat relevant is voor behandelingen met neuraminidase-inhibitoren [15](#page=15). * **Endocytose en acidificatie:** Na opname via endocytose komt het virus terecht in het zure milieu van het endolysosoom. Protonen die via het M2-kanaal de envelop binnendringen, induceren een conformatieverandering in hemagglutinine, waardoor het een fusogeen eiwit wordt [15](#page=15). * **Membraanfusie en vrijlating capside:** De envelop fuseert met het membraan van het endosoom, waardoor het capside in het cytoplasma vrijkomt. Behandeling met M2-kanaalblokkerende medicatie is hierop gericht [15](#page=15). #### 2.1.3 Expressie en replicatie Dit proces omvat de synthese van virale componenten en de vermenigvuldiging van het virale genoom. De aard van het virale genoom (RNA/DNA, enkel- of dubbelstrengs) bepaalt de replicatie- en expressiewijze [16](#page=16) [17](#page=17). ##### 2.1.3.1 Expressie * **DNA-virussen:** Het genoom van DNA-virussen wordt meestal geëxpresseerd in de celkern, net als het gastheergenoom, met dsDNA als template. Partieel dsDNA (klasse VII) of ssDNA (klasse II) wordt eerst omgezet naar dsDNA. Uitzonderingen zijn pokkenvirussen die, ondanks een dsDNA-genoom, in het cytoplasma blijven en daarom eigen enzymen moeten meebrengen [17](#page=17). * **Positief-sense ssRNA-virussen (klasse IV):** Deze virussen functioneren direct als mRNA en leiden zo tot eiwitproductie [17](#page=17). * **Negatief-sense ssRNA- en dsRNA-virussen:** Deze genomen moeten eerst (deels) worden overgeschreven naar positief-sense RNA dat als mRNA dient. Hiervoor is een RNA-afhankelijk RNA-polymerase nodig, dat in het virion verpakt moet zijn omdat deze enzymactiviteit niet in menselijke cellen beschikbaar is [17](#page=17). * **Retrovirussen (klasse VI):** Hun positief-sense RNA-genoom wordt na uncoating eerst omgezet naar DNA via reverse transcriptie en vervolgens geïntegreerd in het gastheergenoom als dsDNA [17](#page=17). ##### 2.1.3.2 Replicatie * **DNA-virussen:** De replicatie van het genoom van DNA-virussen vindt meestal plaats in de celkern, met dsDNA als template. ssDNA (klasse II) wordt eerst omgezet naar dsDNA. Klasse VII virussen zetten een RNA-kopie van hun nucleaire DNA-genoom in het cytoplasma om naar partieel dsDNA. Pokkenvirussen repliceren hun dsDNA-genoom in het cytoplasma [18](#page=18). * **RNA-virussen:** Het genoom van RNA-virussen wordt gerepliceerd door een RNA-afhankelijk RNA-polymerase, dat door het virale genoom wordt gecodeerd. Dit kan leiden tot een grote amplificatie van kopieën door continu heen-en-weer kopiëren [18](#page=18). * **Retrovirussen (klasse VI):** Hun positief-sense RNA-genoom wordt door cellulaire polymerasen overgeschreven van het geïntegreerde dsDNA proviraal genoom [18](#page=18). ##### 2.1.3.3 Pathogen recognition (PAMP's) Cellen herkennen virale componenten als vreemd via PAMP-receptoren (Pathogen-Associated Molecular Patterns) [19](#page=19). * **Viraal RNA:** dsRNA en niet-gecapteerd RNA worden herkend door receptoren zoals TLR3 (membranair) en RIG-I (cytoplasmatisch) [17](#page=17) [19](#page=19). * **Viraal DNA:** Viraal DNA in het cytoplasma kan herkend worden door DNA-sensoren [19](#page=19). * **Gevolg van herkenning:** De activatie van PAMP-receptoren triggert de productie van interferonen (IFN), die de expressie van Interferon Stimulated Genes (ISG) aanzetten [20](#page=20). Het immuunsysteem detecteert pathogenen via PAMP-receptoren die zowel virussen als bacteriën herkennen. Er zijn verschillende typen receptoren betrokken [19](#page=19): * **Membraanreceptoren:** Voorbeelden zijn Toll-like receptors (TLR) zoals TLR3 voor RNA en TLR9 voor DNA [19](#page=19). * **Cytoplasmatische receptoren:** Voorbeelden zijn RIG-I, inflammasomen en DNA-sensoren [19](#page=19). ##### 2.1.3.4 Innate immune effector mechanism: Interferon stimulated genes (ISG) ISG's zijn een groep genen die geïnduceerd worden door type I en type III interferon en die de virusreplicatie blokkeren. Ze zijn actief tegen zowel RNA- als DNA-virussen [21](#page=21). #### 2.1.4 Virion productie Tijdens deze fase wordt het virale genoom verpakt in het capside, resulterend in de vorming van een nucleocapside. Dit proces vindt vaak plaats via auto-assembly, gevolgd door maturatie van het virion [22](#page=22). #### 2.1.5 Vrijlating De vrijlating van nieuwe virions uit de geïnfecteerde cel kan plaatsvinden door budding (uitstulping van het celmembraan) of door lyse (afbraak) van de gastheercel [23](#page=23). * **Belemmering van vrijlating:** Virussen kunnen vast blijven zitten aan de producerende cel. Dit kan worden opgelost door receptor-downregulatie (bv. CD4 bij HIV) of door afknippen van de receptor (sialezuur door neuraminidase bij influenza). Tetherin, een ISG, kan virale partikels binden aan het membraan, maar dit wordt door virale eiwitten zoals Vpu (HIV) ongedaan gemaakt [23](#page=23). * **Cel-naar-cel transmissie:** Vrijgekomen of celgebonden virussen infecteren nieuwe cellen. Cel-naar-cel transmissie beschermt het virus relatief tegen neutraliserende antilichamen omdat de blootstelling aan het extracellulaire milieu kort is of zelfs onbestaand[23](#page=23). ### 2.2 Specifieke virale levenscycli #### 2.2.1 Lytische levenscyclus van bacteriofagen De lytische levenscyclus van bacteriofagen verloopt snel en resulteert in de afbraak van de bacterie. Bacteriofagen hebben potentieel gebruik als antibiotica, maar resistentie kan ontstaan door mutaties in de bacteriële receptor voor het virus [24](#page=24). #### 2.2.2 Temperate levenscyclus van bacteriofagen (lysogeen) De temperate levenscyclus staat overdracht van het virale genoom naar dochtercellen toe zonder schade aan de gastheercel [26](#page=26). * **Repressor expressie:** Een repressor-eiwit van de faag wordt tot expressie gebracht, wat de replicatie van de faag onderdrukt. Bij inductie wordt de repressor afgebroken [26](#page=26). * **Belang:** Deze cyclus is belangrijk voor de transductie van antibioticaresistentie en toxines, en kan worden geïnduceerd door antibiotische stress [26](#page=26). #### 2.2.3 Bacteriofaag levenscyclus Bij gesynchroniseerde infecties met bacteriofagen kan de replicatiekinetiek en het aantal vrijgelaten infectieuze partikels per cel (burst size) worden gemeten. Er is onderscheid tussen vroege eiwitten (enzymen, regulatoren) en late eiwitten (capside) [28](#page=28). #### 2.2.4 Dierlijke virus levenscyclus Dierlijke virussen zijn vaak minder complex dan bacteriofagen, omdat ze geen celwand hoeven te penetreren. Ze groeien trager door de compartimentalisatie in de kern en het cytoplasma (heen en weer transport nodig)[29](#page=29). * **Herpesvirussen:** Penetratie, uncoating, genoom naar de kern waar replicatie en packaging plaatsvindt. Expressie van mRNA in het cytoplasma leidt tot eiwitsynthese; eiwitten worden naar de kern getransporteerd voor packaging, gevolgd door budding door het kernmembraan en het cytoplasma, en uiteindelijk vrijlating (release) [29](#page=29). * **Influenza (Orthomyxovirus):** Dit negatief-sense RNA-virus repliceert in de celkern [29](#page=29). #### 2.2.6 HIV levenscyclus * **Ligand-receptor herkenning:** HIV bindt aan specifieke receptoren op de cel [31](#page=31). * **Fusie en penetratie:** De membraanen van het virus fuseren met de celmembranen, waarna het nucleocapside in het cytoplasma terechtkomt. Vaak gebeurt dit via endocytose met de vorming van een vacuole waarin membraanfusie plaatsvindt [31](#page=31). * **Reverse transcriptie:** In het cytoplasma zet reverse transcriptase (RT) het RNA-genoom om naar DNA, wat vaak fouten met zich meebrengt [31](#page=31). * **Integratie:** Het dsDNA-pre-integratiecomplex wordt door integrase (IN) geïntegreerd in het gastheergenoom, met een rol voor de LTR's (Long Terminal Repeats) [31](#page=31). * **Transcriptie en polyadenylatie:** Het provirus wordt getranscribeerd met behulp van cellulaire polymerasen, geleid door de 5' LTR-promotor. Polyadenylatie gebeurt via de 3' LTR-poly-A activiteit. Splicing is mogelijk [31](#page=31). * **Genoom en eiwitcodering:** Gespliced en ongespliced RNA coderen voor eiwitten, waarbij het ongesplicede (full-length) RNA ook dienst doet als genoom [31](#page=31). * **Budding:** Nieuwe virions worden gevormd door budding ter hoogte van het celmembraan [31](#page=31). ### 2.3 Aantonen van virussen Methoden om virussen aan te tonen omvatten het zichtbaar maken van cytopathisch effect in dierlijke cellen, wat zich uit in plaquevormende eenheden. De aanwezigheid en hoeveelheid van deze plaques, zichtbaar gemaakt door verdunningen van het virus, correleren met de virale titer [32](#page=32) [33](#page=33). > **Voorbeeld:** Bij het analyseren van een virusmonster kunnen verschillende verdunningen worden gemaakt. Na incubatie met gastheercellen op een plaat, zullen gebieden waar virusinfectie en celafbraak optreden (plaques) zichtbaar worden. Het aantal plaques per verdunningsreeks geeft een indicatie van de oorspronkelijke hoeveelheid infectieuze virussen. Een hoge titer resulteert in veel plaques bij hogere verdunningen, terwijl een lage titer minder plaques oplevert en deze pas bij hogere verdunningen verschijnen [33](#page=33).

| Term | Definition | |------|------------| | Bacterie | Eencellige micro-organismen die tot het domein van de Bacteria behoren. Ze kunnen diverse vormen hebben en zich voortplanten door celdeling. Sommige bacteriën zijn pathogeen, terwijl andere een rol spelen in ecosystemen of in de menselijke gezondheid. | | Virus | Een infectieus agens dat veel kleiner is dan bacteriën en zich alleen kan repliceren binnen levende cellen. Virussen bestaan uit genetisch materiaal (DNA of RNA) omgeven door een eiwitmantel, en soms ook een membraan. | | Immuunsysteem | Een complex netwerk van cellen, weefsels en organen dat het lichaam beschermt tegen ziekteverwekkers zoals bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. Het systeem reageert op vreemde stoffen en elimineert deze. | | Antimicrobieel middel | Een stof die micro-organismen, zoals bacteriën, virussen, schimmels en parasieten, kan doden of hun groei kan remmen. Voorbeelden zijn antibiotica (tegen bacteriën) en antivirale middelen (tegen virussen). | | Taxonomie | De wetenschap van het classificeren en benoemen van organismen. In de context van bacteriën omvat dit hun indeling in groepen op basis van gedeelde kenmerken en genetische verwantschap. | | Groeiregulatie | Het proces waarbij de groei en reproductie van bacteriën wordt gecontroleerd. Dit omvat factoren zoals de beschikbaarheid van voedingsstoffen, temperatuur, pH en specifieke signaleringsmoleculen zoals bij quorum sensing. | | Exponentiële groei | Een vorm van groei waarbij de populatieomvang exponentieel toeneemt over tijd, wat betekent dat de groeisnelheid proportioneel is aan de huidige grootte van de populatie. Dit is kenmerkend voor bacteriële vermenigvuldiging onder optimale omstandigheden. | | Quorum sensing | Een communicatiemechanisme waarbij bacteriën de dichtheid van hun populatie waarnemen door middel van de afscheiding en detectie van signaleringsmoleculen. Dit stelt bacteriën in staat hun gedrag collectief te coördineren. | | Biofilm | Een georganiseerde gemeenschap van micro-organismen die ingebed is in een zelfgeproduceerde extracellulaire matrix. Biofilms bieden bescherming aan de micro-organismen en kunnen resistent zijn tegen antibiotica en het immuunsysteem. | | Mutatie | Een permanente verandering in de genetische code van een organisme. Mutaties kunnen optreden als gevolg van fouten tijdens DNA-replicatie of door blootstelling aan mutagene factoren, en zijn de drijvende kracht achter evolutie en adaptatie. | | Resistentie | Het vermogen van een organisme, zoals een bacterie of virus, om de effecten van een medicijn, zoals een antibioticum of antiviraal middel, te weerstaan. Dit kan ontstaan door genetische mutaties. | | Virulentie | De mate waarin een pathogeen in staat is om ziekte te veroorzaken. Een hogere virulentie betekent dat een ziekteverwekker sneller en ernstiger ziekte kan veroorzaken. | | Levenscyclus van virussen | Het proces van replicatie en verspreiding van een virus, dat bestaat uit verschillende stadia zoals hechting aan een gastheercel, penetratie, replicatie van genetisch materiaal, synthese van virale eiwitten, assemblage en vrijlating van nieuwe virionen. | | Aangeboren immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat geen specifieke immunologische herinnering heeft, maar een snelle, niet-specifieke respons biedt tegen een breed scala aan ziekteverwekkers. Het omvat barrières, fagocyten en ontstekingsreacties. | | Latentie | Een fase in de levenscyclus van sommige virussen waarbij het virale genoom in de gastheercel aanwezig is, maar geen actieve replicatie plaatsvindt. Het virus kan later reactiveren en opnieuw actief worden. | | Oncogene transformatie | Het proces waarbij een normale cel verandert in een kankercel, vaak geïnduceerd door virussen die genetische veranderingen in de cel teweegbrengen. | | Obligaat intracellulaire parasiet | Een organisme dat alleen kan overleven en zich voortplanten binnen de cellen van een andere gastheer. Virussen zijn hier een klassiek voorbeeld van. | | Genoom | Het complete DNA- of RNA-molecuul van een organisme, dat alle genetische informatie bevat die nodig is voor groei, ontwikkeling en voortplanting. | | Nucleocapside | Het deel van een virus dat bestaat uit het genetisch materiaal (DNA of RNA) omgeven door een eiwitmantel (capside). | | Virion | Een volledig ontwikkelde virale deeltje dat buiten de gastheercel aanwezig is en infectieus kan zijn. Het bestaat uit het genetisch materiaal en de eiwitmantel, en soms een envelop. | | Enveloppe | Een buitenste membraanlaag rond het nucleocapside van sommige virussen, afkomstig van de celmembraan van de gastheercel. Deze envelop kan glycoproteïnen bevatten die helpen bij de interactie met nieuwe gastheercellen. | | Glycoproteïnen | Eiwitten waaraan suikermoleculen (glycanen) zijn gebonden. In virussen spelen ze vaak een rol bij de binding aan gastheercellen en de fusie met celmembranen. | | Genoomtype | De aard van het genetisch materiaal van een virus, of het nu DNA of RNA is, enkelstrengs of dubbelstrengs. Dit is cruciaal voor de classificatie en het begrip van de virale levenscyclus. | | Lyse | Het proces waarbij een cel barst of uiteenvalt. Bij virussen kan dit leiden tot de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes en de dood van de gastheercel. | | Humorale immuniteit | Een component van het immuunsysteem die wordt gemedieerd door antilichamen die door B-cellen worden geproduceerd. Antilichamen neutraliseren pathogenen of markeren ze voor eliminatie. | | Cytotoxische cellen | Cellen van het immuunsysteem, zoals CD8+ T-cellen en NK-cellen, die geïnfecteerde of abnormale cellen kunnen herkennen en doden. | | Afsnoering | Een proces waarbij een virusdeeltje zich vormt en loskomt van de gastheercel door middel van een proces dat lijkt op knoppen of uitstulpingen van het celmembraan. De gastheercel hoeft hierbij niet noodzakelijk te sterven. | | Persisterende infectie | Een infectie waarbij het virus de gastheer voor langere tijd blijft infecteren, soms levenslang. Dit kan gebeuren doordat het virus aan het immuunsysteem ontsnapt of zich in latente toestand bevindt. | | Cytopathisch effect (CPE) | De zichtbare veranderingen in gastheercellen die worden veroorzaakt door een virale infectie. Deze veranderingen kunnen variëren afhankelijk van het virus en het celtype. | | Reverse transcriptase | Een enzym dat door retrovirussen wordt gebruikt om RNA om te zetten in DNA. Dit DNA kan vervolgens worden geïntegreerd in het genoom van de gastheercel. | | Fylogenetische boom | Een diagram dat de evolutionaire relaties tussen verschillende soorten of genen weergeeft, gebaseerd op vergelijkingen van hun genetische sequenties. | | Quasispecies | Een populatie van virussen die genetisch zeer divers is, met veel verschillende, maar nauw verwante, varianten. Dit fenomeen is typisch voor RNA-virussen met een hoge mutatiesnelheid. | | Interferon | Een groep eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties. Interferonen helpen de replicatie van het virus te remmen en activeren andere immuuncellen. | | Cytopathische effect (CPE) | Zichtbare veranderingen in gastheercellen veroorzaakt door een virale infectie, die kunnen leiden tot celdood of andere functionele afwijkingen. | | Plaque forming units (PFU) | Een eenheid die wordt gebruikt om de concentratie van infectieuze virussen te meten. Een plaque is een gebied van lyse of celverandering op een kweek van gastheercellen, veroorzaakt door een enkel infectieus virion. | | Receptor | Een molecuul op het oppervlak van een cel (of binnenin de cel) waaraan andere moleculen, zoals virussen of hormonen, zich kunnen binden. De receptor bepaalt welke cellen door een virus geïnfecteerd kunnen worden. | | Ligand | Een molecuul dat zich specifiek kan binden aan een receptor. In de context van virussen is het virale ligand (vaak een eiwit op het oppervlak van het virus) dat zich bindt aan een receptor op de gastheercel. | | Endocytose | Een proces waarbij de celmoleculen van buitenaf opneemt door de vorming van een vesikel (blaasje) uit het celmembraan. Virussen kunnen gebruikmaken van endocytose om de cel binnen te dringen. | | Membraanfusie | Het proces waarbij de membraan van een virus versmelt met de membraan van de gastheercel, waardoor de virale inhoud (genoom en eiwitten) in het cytoplasma van de cel wordt vrijgegeven. | | Uncoating | Het proces waarbij het virale genoom wordt vrijgegeven uit het capside nadat het virus de gastheercel is binnengedrongen. Dit gebeurt meestal in het cytoplasma of de kern van de cel. | | Virale levenscyclus | Het volledige traject van een virus, vanaf de infectie van een gastheercel tot de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes. | | Bacteriofaag | Een virus dat specifiek bacteriën infecteert. Bacteriofagen kunnen gebruikt worden voor fagen-therapie als alternatief voor antibiotica. | | Lytische levenscyclus | Een virale replicatiecyclus die leidt tot de snelle productie van nieuwe virionen en de uiteindelijke lysis (barsten) van de gastheercel. | | Lysogene levenscyclus | Een virale replicatiecyclus waarbij het virale genoom (profage) wordt geïntegreerd in het genoom van de gastheercel en samen met de bacterie wordt gerepliceerd zonder dat de cel wordt beschadigd. Onder bepaalde omstandigheden kan de lysogene cyclus overgaan in de lytische cyclus. | | Transductie | Het proces waarbij genetisch materiaal van de ene bacterie naar de andere wordt overgebracht door middel van een bacteriofaag. | | Temperate bacteriofaag | Een bacteriofaag die in staat is om zowel een lytische als een lysogene levenscyclus te doorlopen. | | Burst size | Het gemiddelde aantal nieuwe, infectieuze virusdeeltjes dat wordt geproduceerd per geïnfecteerde gastheercel tijdens een lytische cyclus. | | Virostatica | Medicijnen die de replicatie van virussen remmen. Ze grijpen in op specifieke stappen van de virale levenscyclus. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die specifiek zijn voor pathogenen en door het immuunsysteem worden herkend als "vreemd", wat leidt tot een immuunrespons. Voorbeelden zijn viraal RNA of DNA. | | TLR (Toll-like Receptor) | Een type receptor op immuuncellen die PAMP's herkent en zo een immuunrespons activeert. Er zijn verschillende TLR's die specifieke PAMP's herkennen. | | RIG-I (Retinoic acid-inducible gene I) | Een cytoplasmatische receptor die viraal RNA herkent en een immuunrespons activeert, met name de productie van interferonen. | | Inflammasoom | Een complex van eiwitten in de cel dat de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1$\beta$ reguleert, vaak geactiveerd door PAMP's of DAMP's (Damage-Associated Molecular Patterns). | | Interferon-stimulated genes (ISG) | Genen die worden geactiveerd door interferonen. De eiwitten die door deze genen worden geproduceerd, helpen de virusreplicatie te remmen en de immuunrespons te moduleren. | | Viraal eiwit Vpu | Een eiwit geproduceerd door HIV dat een rol speelt bij de vrijlating van nieuwe virionen uit de cel en de afbraak van tetherin, een cellulaire verdedigingsmechanisme. | | Tetherin | Een cellulair eiwit dat voorkomt dat nieuwe virale deeltjes zich losmaken van het celmembraan, en zo de verspreiding van het virus tegengaat. | | Neuraminidase | Een enzym op het oppervlak van influenzavirussen dat helpt bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen door het verbreken van bindingen met sialinezuur. | | Hemagglutinine (HA) | Een eiwit op het oppervlak van influenzavirussen dat zich bindt aan sialinezuur op gastheercellen, wat essentieel is voor de initiële hechting en penetratie van het virus. | | M2 kanaal | Een eiwit van het influenzavirus dat een ionenkanaal vormt in de virale envelop. Het speelt een rol bij de acidificatie van het endosoom en de fusie van virale en cellulaire membranen. | | RNA-afhankelijk RNA polymerase | Een enzym dat door sommige virussen wordt gebruikt om RNA te synthetiseren vanaf een RNA-template. Dit is essentieel voor de replicatie van RNA-virussen. | | Reverse transcriptase (RT) | Een enzym dat door retrovirussen wordt gebruikt om RNA om te zetten in DNA. | | Integrase (IN) | Een enzym dat door retrovirussen wordt gebruikt om het viraal DNA (provirus) te integreren in het genoom van de gastheercel. | | Long terminal repeat (LTR) | Sequenties aan de uiteinden van het genoom van retrovirussen die een rol spelen bij de integratie van het viraal DNA in het gastheergenoom en de regulatie van de genexpressie. | | Sialinezuur | Een soort suiker die op het oppervlak van veel cellen voorkomt en door sommige virussen, zoals influenza, wordt gebruikt als receptor voor binding. | | DNA-gevoelige receptoren | Receptoren in de cel die beschadigd of vreemd DNA kunnen detecteren en zo een immuunrespons kunnen activeren. | | RNA-gevoelige receptoren | Receptoren in de cel die viraal RNA kunnen detecteren, zowel in het cytoplasma als in endosomen, wat leidt tot een immuunrespons. |

# Bacteriën en virussen: fundamentele concepten Dit onderwerp biedt een introductie tot de basiskenmerken van bacteriën en virussen, waarbij de focus ligt op hun structuur, classificatie, levenscycli en interactie met het immuunsysteem en antimicrobiële middelen [1](#page=1). ### 1.1 Bacteriën Bacteriën zijn micro-organismen met een concept van 'species' en een taxonomische indeling. Ze kunnen variëren van artificiële minimale bacteriën tot complexe organismen die afhankelijk van hun omgeving specifieke genensets activeren. Bacteriën kunnen hun metabolisme aanpassen, variërend van hyperactief tot slapend of zelfs tijdelijk inactief, afhankelijk van de omgevingscondities. Belangrijke aspecten van bacteriële groei en aanpassing omvatten groeiregulatie, exponentiële groei, quorum sensing, biofilmvorming, en afhankelijkheid van pH en temperatuur. Daarnaast beschikken bacteriën over genetische mechanismen die snelle mutatie en de ontwikkeling van resistentie en virulentie bevorderen [1](#page=1). ### 1.2 Virussen Virussen worden gekenmerkt door hun status als "obligaat intracellulaire parasiet". Ze zijn infectieus, wat inhoudt dat ze een genoom introduceren en potentieel kunnen produceren, maar voor replicatie volledig afhankelijk zijn van een gastheercel. Virussen hebben geen celstructuur of organellen. Hun erfelijk materiaal kan RNA of DNA zijn, enkel- of dubbelstrengs, en bestaat uit één of meer chromosomen. Dit genetisch materiaal wordt verpakt in een eiwitmantel, de nucleocapside, en kan aangevuld zijn met structurele eiwitten, enzymen en regulatoren. Virussen kunnen naakt zijn of een omhullende membraan bezitten [2](#page=2). #### 1.2.1 Structuur van een virion Een virion, het virale deeltje, bestaat uit een nucleocapside, wat het genetisch materiaal samen met structurele eiwitten en nucleïnezuur-bindende eiwitten en eventuele enzymen omvat [3](#page=3). * **Naakte virussen:** Het virion bestaat enkel uit een nucleocapside [3](#page=3). * **Virussen met enveloppe:** Het virion omvat een nucleocapside dat omringd is door een membraan. Dit membraan bevat vaak glycoproteïnen (die als receptoren fungeren) en daaronder bevinden zich matrix-eiwitten [3](#page=3). #### 1.2.2 Grootte en classificatie Virussen variëren sterk in grootte, van ongeveer 20 nm tot meer dan 100 nm, en hun genoomgrootte kan variëren van 3 kilobasen (kb) tot meer dan 600 kb, waarbij RNA-virussen over het algemeen kleiner zijn. Bacteriofagen, virussen die bacteriën infecteren, zijn ook opgenomen in de orde van grootte. Bacteriële filters met poriegroottes van 0,45 µm tot 0,2 µm worden gebruikt voor sterilisatie en kunnen ook mycoplasma tegenhouden. Nanofiltratie kan gebruikt worden om eiwitten uit bloed, zoals stollingsfactoren (bv. FVIII), virusvrij te maken met een poriegrootte van 15 nm [4](#page=4). De classificatie van virussen is medisch het meest relevant op basis van hun genoomtype. Daarnaast is de aanwezigheid van een membraan (enveloppe) medisch ook van belang [6](#page=6). #### 1.2.3 Eigenschappen van virussen ##### 1.2.3.1 Eigenschappen van naakte virussen Naakte virussen komen vrij door lyse (cellysis) van de geïnfecteerde cel, waarbij de cel sterft. Ze zijn relatief stabiel ten opzichte van temperatuur, zuren, detergenten en uitdroging. Deze eigenschappen leiden tot gemakkelijkere verspreiding, behoud van infectiositeit bij uitdroging, en overleving van passage door de zure maag en basische darminhoud. De humorale immuniteit is vaak voldoende voor de bestrijding, omdat de geïnfecteerde cellen afsterven, waardoor er minder nood is aan cytotoxische cellen (zoals CD8 T-cellen en NK-cellen) [7](#page=7). ##### 1.2.3.2 Eigenschappen van virussen met een enveloppe Virussen met een enveloppe komen vrij door afsnoering van de geïnfecteerde cel, waarbij de cel niet noodzakelijk sterft. Het membraan van deze virussen bevat virale en cellulaire eiwitten, waaronder glycoproteïnen. Ze zijn echter labiel ten opzichte van temperatuur, zuren, detergenten en uitdroging. Dit beperkt hun verspreiding tot grote druppels, bloed en seksueel contact. Ze verliezen hun infectiositeit bij uitdroging en overleven passage door het maag-darmkanaal niet. Bestrijding vereist zowel humorale als cellulaire immuniteit, omdat deze virussen intracellulair kunnen persisteren en eliminatie tussenkomst van cytotoxische cellen vereist [8](#page=8). > **Tip:** De labiliteit van omhullende virussen wordt benut bij de pathogeen-inactivatie van bloedeiwitten, zoals factor VIII. Een behandeling met een detergent, de "solvens-detergens methode", beschadigt de membranen van omhullende virussen zoals HIV, HCV en HBV, maar laat de eiwitten intact. Deze methode is inefficiënt tegen naakte virussen [8](#page=8). ##### 1.2.3.3 RNA-virussen In vergelijking met DNA-virussen hebben RNA-virussen een kleiner genoom, muteren ze gemakkelijker en kunnen ze leiden tot quasispecies. Hun replicatie is afhankelijk van een viraal gecodeerd RNA-afhankelijk RNA-polymerase, wat frequentere fouten bij het kopiëren met zich meebrengt, mogelijk een evolutionaire strategie om variabiliteit te verhogen. Consensussequenties, die de meest frequente base per positie weergeven, zijn beschikbaar voor sommige RNA-virussen. Goed geconserveerde sequenties zijn essentieel voor de functie van eiwitten, regulatie van expressie/replicatie, of de opvouwing van het genoom. Vergelijking van sequenties met algoritmes maakt de ontwikkeling van fylogenetische bomen mogelijk, waarin de afstand tussen takken een maat is voor diversiteit, wat helpt bij het identificeren van species en types. Bij infectie kan aanvankelijk slechts één virusdeeltje worden overgedragen, maar na verloop van tijd ontstaan er varianten die leiden tot een spectrum van verschillende virussen (quasispecies) in het lichaam. De dominante sequentie kan veranderen door selectieve druk, zoals een immuunrespons of antivirale therapie [9](#page=9). #### 1.2.4 Voorbeelden van virale pathogenen Hieronder volgt een illustratie van enkele virale pathogenen bij de mens, ingedeeld naar genoomtype [10](#page=10): * **dsDNA:** Poxviridae (Variola, Orf, Molluscum contagiosum), Herpesviridae (HSV-1/2, Varicella-zoster, Epstein-Barr, CMV, HHV6, HHV8), Adenoviridae (Adenovirus), Polyomaviridae (Polyomavirus), Papillomaviridae (Papillomavirus) [10](#page=10). * **ssDNA:** Anellovirus, Parvoviradae (B-19) [10](#page=10). * **Hepadnaviridae:** Hepatitis B [10](#page=10). * **Retroviridae:** HIV, HTLV [10](#page=10). * **dsRNA:** Reoviridae (Rotavirus) [10](#page=10). * **ssRNA (-):** Rhabdoviridae (Rabies), Filoviridae (Ebola), Paramyxoviridae (Parainfluenza, Bof, RSV, Mazelen), Orthomyxoviridae (Influenza), Bunyaviridae (Hantaan), Arenaviridae (Lassa), Deltavirus (Hepatitis D) [10](#page=10). * **ssRNA (+):** Picornaviridae (Poliovirus, Rhinovirus, Hepatitis A), Calciviridae (Norwalk), Hepevirus (Hepatitis E), Astroviridae (Astrovirus), Coronaviridae (Coronavirus), Flaviviridae (Gele koorts, Hepatitis C), Togaviridae (Oostelijke Equine Encefalitis, Rubella) [10](#page=10). * * * # Virale levenscyclus en mechanismen Dit deel beschrijft de stappen die virussen doorlopen om gastheercellen te infecteren, zich te vermenigvuldigen en zich te verspreiden, inclusief de moleculaire mechanismen die daarbij betrokken zijn [12](#page=12). ### 2.1. Overzicht van de virale levenscyclus De virale levenscyclus, hoewel kunstmatig opgedeeld, omvat verschillende stadia die essentieel zijn voor virusreplicatie en infectie. Deze stappen bieden ook aangrijpingspunten voor antivirale medicatie [12](#page=12). ### 2.2. Adsorptie Adsorptie is de eerste stap waarbij het virus zich bindt aan de gastheercel. Dit gebeurt via een specifieke interactie tussen een virale ligand en een receptor op het celoppervlak [13](#page=13). * **Receptor-virusligand interactie**: Receptoren op de cel kunnen koolhydraten, glycoproteïnen of glycolipiden zijn, en vaak ionkanalen [13](#page=13). * **Restrictiefactor**: De receptor bepaalt welke cellen infecteerbaar zijn en fungeert als een restrictiefactor [13](#page=13). * **Specificiteit**: Receptoren kunnen breed tot expressie komen (bv. sialzuur voor influenza) of beperkt zijn tot specifieke celtypes (bv. CD4+CCR5 of CXCR4 voor HIV) [13](#page=13). * **Modulatie van infecteerbaarheid**: Mutaties in receptoren of liganden kunnen de infecteerbaarheid beïnvloeden [13](#page=13). * **Vaccins**: Antivirale vaccins werken vaak door de structuur van het virus die aan de receptor bindt, te neutraliseren [13](#page=13). ### 2.3. Penetratie Na adsorptie dringt het virale genoom of het gehele virion de gastheercel binnen [14](#page=14). * **Bacteriofagen**: Injecteren hun genoom direct in de cel, door de celwand heen [14](#page=14). * **Dierlijke virussen**: Nemen het nucleocapside mee, vaak via endocytose of membraanfusie [14](#page=14). #### 2.3.1. Mechanismen van penetratie en uncoating Het proces van binnendringen en het vrijgeven van het virale genoom is cruciaal [15](#page=15). * **Influenza virus**: * Bindt aan sialzuurresiduen op celoppervlakte-eiwitten [15](#page=15). * Gebruikt neuraminidase om te voorkomen dat virussen aan elkaar kleven [15](#page=15). * Na endocytose, protonen via het M2-kanaal veroorzaken een conformationele verandering in hemagglutinine, wat leidt tot fusie van het virale envelop met het endosoommembraan en vrijlating van het capside in het cytoplasma [15](#page=15). * M2-kanaalblokkers en neuraminidase-inhibitoren zijn antivirale strategieën [15](#page=15). ### 2.4. Expressie en replicatie Dit stadium omvat de synthese van virale eiwitten en de vermenigvuldiging van het virale genoom [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18). #### 2.4.1. Expressie van virale genomen De aard van het virale genoom (DNA/RNA, ss/ds) bepaalt hoe het tot expressie komt, met belangrijke implicaties voor therapie [17](#page=17). * **DNA-virussen**: * Meestal tot expressie in de kern, vergelijkbaar met het gastheergenoom, met dsDNA als template [17](#page=17). * Uitzonderingen zoals pokkenvirussen repliceren in het cytoplasma en hebben eigen enzymen nodig [17](#page=17) [18](#page=18). * **ssRNA-virussen**: * Positief-georiënteerd RNA kan direct als mRNA dienen [17](#page=17). * Negatief-streng of dsRNA-genomen vereisen een RNA-afhankelijk RNA-polymerase, dat in het virion aanwezig moet zijn [17](#page=17). * **Retrovirussen (Klasse VI)**: * Hun +streng genoom wordt eerst omgezet naar DNA via reverse transcriptie en vervolgens geïntegreerd in het gastheergenoom [17](#page=17). #### 2.4.2. Replicatie van virale genomen De replicatie van virale genomen varieert sterk afhankelijk van het type virus [18](#page=18). * **DNA-virussen**: Repliceren meestal in de kern, vergelijkbaar met het gastheergenoom [18](#page=18). * **RNA-virussen**: Repliceren via RNA-afhankelijk RNA-polymerase, wat kan leiden tot grote amplificatie van kopieën [18](#page=18). * **Retrovirussen (Klasse VI)**: Repliceren via cellulaire polymerasen vanaf het geïntegreerde dsDNA provirus [18](#page=18). #### 2.4.3. Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) en immuunrespons Virussen presenteren PAMPs die door de aangeboren immuunrespons worden herkend [17](#page=17) [19](#page=19). * **Virale PAMPs**: * dsRNA, non-capped RNA [19](#page=19). * DNA in het endosoom (ongemethyleerd CpG) [17](#page=17). * RNA zonder 5'-cap in het cytoplasma [17](#page=17). * **Receptorherkenning**: PAMPs worden herkend door receptoren zoals TLRs (Toll-like Receptors) en RIG-I [17](#page=17) [19](#page=19). * **Signaaltransductie**: Triggering van TLRs leidt tot de activatie van signaalwegen (bv. IRF3/7, NF-kB) en de productie van cytokines zoals interferonen (IFN) [19](#page=19) [20](#page=20). #### 2.4.4. Innate immune effector mechanismen: Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) Interferonen induceren ISGs, die antivirale effecten hebben [20](#page=20) [21](#page=21). * **Functie van ISGs**: Blokkeren virusreplicatie en -verspreiding [21](#page=21). * **Voorbeelden van ISGs**: * IFITMs: Blokkeren virusbinding en -loslating uit endosomen [21](#page=21). * ISG15: Modificeert eiwitten (ISG-ylatie), verkort hun halfwaardetijd [21](#page=21). * Tetherin: Voorkomt virusloslating van het celmembraan [21](#page=21). * cGAS: DNA-sensor die virusreplicatie blokkeert [21](#page=21). * RNAseL: Knipt viraal en cellulair RNA [21](#page=21). * PKR: Remt eiwitsynthese door fosforylering van EIF2A [21](#page=21). ### 2.5. Virionproductie Nadat het virale genoom is gerepliceerd en eiwitten zijn gesynthetiseerd, worden nieuwe virale deeltjes geassembleerd [22](#page=22). * **Nucleocapside vorming**: Genoom wordt verpakt in het capside [22](#page=22). * **Auto-assemblage**: Veel virussen assembleren spontaan [22](#page=22). * **Maturatie**: Het gevormde virion ondergaat maturatie om infectieus te worden [22](#page=22). ### 2.6. Release De nieuw gevormde virions worden uit de gastheercel vrijgelaten, klaar om nieuwe cellen te infecteren [23](#page=23). * **Mechanismen van release**: * **Budding**: Virussen verlaten de cel door uit te knoppen uit het celmembraan, waarbij ze een envelop verkrijgen [23](#page=23). * **Lyse**: De gastheercel barst open, waarbij de virions vrijkomen [23](#page=23). * **Belemmering van release**: * Virussen kunnen aan de gastheercel blijven kleven via receptoren of tetherin [23](#page=23). * Virussen kunnen de receptor downreguleren of afknippen (bv. HIV met CD4, influenza met neuraminidase) [23](#page=23). * Tetherin, een ISG, kan virusdeeltjes aan het membraan binden, maar virale eiwitten (bv. Vpu van HIV) kunnen dit ongedaan maken [21](#page=21) [23](#page=23). * **Cel-naar-cel transmissie**: Een belangrijke overdrachtswijze die virus beschermt tegen neutraliserende antilichamen [23](#page=23). ### 2.7. Lytische en lysogene levenscycli van bacteriofagen Bacteriofagen kunnen twee hoofdlevenscycli doorlopen [24](#page=24) [26](#page=26). #### 2.7.1. Lytische levenscyclus Deze cyclus verloopt snel en eindigt met het afsterven van de bacterie [24](#page=24). * **Kinetiek**: Replicatie kan zeer snel zijn (binnen een half uur) met een hoge burst size (aantal vrijgelaten partikels) [28](#page=28). * **Expressie**: Onderscheid tussen vroege (enzymen, regulatoren) en late (capside) eiwitten [28](#page=28). * **Antimicrobieel potentieel**: Bacteriofagen worden onderzocht als alternatief voor antibiotica [24](#page=24). * **Resistentie**: Bacteriën kunnen resistentie ontwikkelen door mutaties in receptoren [24](#page=24). #### 2.7.2. Lysogene levenscyclus (temperate bacteriofaag) Deze cyclus maakt overdracht naar dochtercellen mogelijk zonder onmiddellijke schade aan de gastheercel [26](#page=26). * **Repressor**: Een faag-eiwit (repressor) onderdrukt de replicatie van de faag [26](#page=26). * **Inductie**: Bij inductie wordt de repressor afgebroken, waarna de lytische cyclus kan starten [26](#page=26). * **Belang**: Kan leiden tot transductie van antibioticaresistentie en toxines [26](#page=26). ### 2.8. Virale levenscyclus van dierlijke virussen Dierlijke virussen hebben vaak complexere cycli dan bacteriofagen [29](#page=29). * **Complexiteit**: Minder complex dan bacteriofagen omdat er geen celwand te penetreren is [29](#page=29). * **Replicatiesnelheid**: Groeien trager dan bacteriofagen door compartimentalisatie (kern-cytoplasma) [29](#page=29). * **Voorbeeld: Herpesvirussen**: Penetratie, uncoating, genoom naar kern voor replicatie en packaging, expressie in cytoplasma, eiwittransport naar kern, packaging in kern, budding door kernmembraan en cytoplasma, release [29](#page=29). * **Voorbeeld: Influenza virus**: Een negatief streng RNA virus, maar replicatie vindt plaats in de kern [29](#page=29). #### 2.8.1. Expressie en replicatie van Hepatitis C Virus (HCV) HCV is een voorbeeld van een positief-streng RNA virus met specifieke replicatiemechanismen [30](#page=30). * **Genoom**: Positief-streng RNA fungeert als mRNA en wordt getranslateerd naar één eiwit, dat vervolgens wordt geknipt in structurele en niet-structurele eiwitten [30](#page=30). * **Replicatie-enzymen**: NS5B is het RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RdRP) dat negatieve streng kopieën aanmaakt, waarop nieuwe positieve streng kopieën worden gesynthetiseerd [30](#page=30). * **Antivirale targets**: NS-proteasen en het polymerase zijn doelwitten van antivirale medicatie [30](#page=30). * **Locatie van replicatie**: Gebeurt aan het membraan van het endoplasmatisch reticulum [30](#page=30). #### 2.8.2. Virale levenscyclus van HIV HIV, een retrovirus, volgt een unieke levenscyclus met reverse transcriptie en integratie [31](#page=31). * **Ligand-receptor herkenning**: Bindt aan CD4 en co-receptoren [31](#page=31). * **Fusie en entry**: Fusie van het virale envelop met celmembranen of via endocytose leidt tot de vrijlating van het nucleocapside in het cytoplasma [31](#page=31). * **Reverse transcriptie**: Virale reverse transcriptase zet het RNA-genoom om in DNA, met frequente fouten [31](#page=31). * **Integratie**: Het dsDNA pre-integratiecomplex integreert in het gastheergenoom via het integrase-enzym, met rol voor LTR's (Long Terminal Repeats) [31](#page=31). * **Transcriptie en translatie**: Het provirus wordt getranscribeerd door cellulaire polymerasen (foutloos), en het RNA codeert voor virale eiwitten [31](#page=31). * **Budding**: Nieuwe virions worden gevormd via budding aan het celmembraan [31](#page=31). * * * # Aantonen en detectie van virussen Dit onderwerp bespreekt de methoden die worden gebruikt om virussen aan te tonen en te kwantificeren, zoals plaquevorming en het observeren van cytopathisch effect. ### 3.1 Historische context van virusdetectie De ontwikkeling van methoden voor virusdetectie is geëvolueerd met de wetenschappelijke vooruitgang. Al in de 19e eeuw werd ontdekt dat er filtreerbare agentia bestonden die voldeden aan de postulaten van Koch. De eerste elektronenmicroscoopbeelden van virussen verschenen net voor de Tweede Wereldoorlog. De studie van bacteriofagen legde de basis voor moleculaire biologie. In 1949 was men in staat om polio virussen te kweken in celcultuur. Verdere mijlpalen omvatten de ontdekking van reverse transcriptase in 1957, wat leidde tot een Nobelprijs in 1975 en de eerste volledige nucleotidensekwentie van een genoom (een RNA bacteriofaag MS2) in 1976 door Walter Fiers aan de UGent. In 1978 volgde de eerste volledige nucleotidensekwentie van een DNA genoom van een eukaryoot virus (SV40), eveneens door Walter Fiers. De ontdekking van HIV in 1983 stimuleerde verder virologisch onderzoek. Recente ontwikkelingen omvatten de snelle identificatie en diagnostische testontwikkeling voor SARS-CoV-1 in 2002 en SARS-CoV-2 in 2019 [11](#page=11). ### 3.2 Methoden voor virusdetectie en kwantificatie Het aantonen en kwantificeren van virussen is essentieel voor diagnostiek, onderzoek en het begrijpen van infectieziekten. Twee belangrijke methoden die worden gebruikt om virussen zichtbaar te maken en te tellen, zijn plaquevorming (voor dierlijke virussen) en het observeren van cytopathisch effect [32](#page=32) [33](#page=33). #### 3.2.1 Plaquevorming (Plaque Forming Units) Plaquevorming is een techniek die wordt gebruikt om de infectieuze titer van een viruspopulatie te bepalen. Hierbij wordt een reeks verdunningen van het virus aangebracht op een celkweek die bedekt is met een agarlaag. Virussen die gastheercellen infecteren en repliceren, veroorzaken lokale lysis (celdood) van de geïnfecteerde cellen. Deze lysisgebieden, bekend als plaques, zijn zichtbaar onder het microscoop en vertegenwoordigen de initiële infectieuze virussen [33](#page=33). > **Tip:** De aanname is dat één plaque overeenkomt met één infectieus virusdeeltje. Het tellen van de plaques op een specifieke verdunningsreeks maakt kwantificatie mogelijk. > **Voorbeeld:** Een virusoplossing met een hoge titer zal leiden tot vele plaques, terwijl een lage titer minder plaques zal vertonen. De berekening van plaque forming units (PFU) per volume-eenheid is cruciaal voor het vergelijken van virusconcentraties [33](#page=33). #### 3.2.2 Cytopathisch effect (CPE) Cytopathisch effect (CPE) verwijst naar de zichtbare veranderingen in gastheercellen die worden veroorzaakt door een virale infectie. Deze veranderingen kunnen variëren afhankelijk van het virus en het celtype, en omvatten onder andere cellysis, celaggregatie, vacuolisatie, syncytiumvorming (fusie van cellen) en veranderingen in celmorfologie. Het observeren van CPE in celculturen is een veelgebruikte methode om de aanwezigheid van infectieuze virussen aan te tonen en de replicatie ervan te evalueren [33](#page=33). > **Tip:** CPE is vaak een indicatie van een productieve virale infectie, hoewel niet alle virussen CPE veroorzaken, en de intensiteit ervan kan variëren. > **Voorbeeld:** Een virus dat een gastheercel infecteert, kan leiden tot het afbrokkelen van de celwand of het samensmelten van meerdere cellen tot één grote syncytium. De mate van CPE kan correleren met de virale titer [33](#page=33). * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Bacteriën | Eencellige micro-organismen die tot het domein Bacteria behoren. Ze zijn prokaryoten en missen een celkern en membraangebonden organellen. Bacteriën kunnen zowel nuttig als schadelijk zijn voor andere organismen. | | Virussen | Infectieuze agentia die niet in staat zijn tot replicatie buiten levende cellen. Ze bestaan uit genetisch materiaal (DNA of RNA) omgeven door een eiwitmantel, en soms een lipidenenvelop. | | Immuunsysteem | Een complex netwerk van cellen, weefsels en organen die samenwerken om het lichaam te beschermen tegen ziekteverwekkers zoals bacteriën en virussen. | | Antimicrobiële middelen | Stoffen die bacteriën, schimmels, virussen of andere micro-organismen doden of hun groei remmen. Antibiotica zijn een voorbeeld van antimicrobiële middelen die specifiek tegen bacteriën werken. | | Species (bacteriën) | Een taxonomische rang die een groep organismen omvat die nauw verwant zijn en zich onder natuurlijke omstandigheden met elkaar kunnen voortplanten. Bij bacteriën is het concept van species complexer vanwege horizontale genoverdracht. | | Taxonomie | De wetenschappelijke classificatie en benaming van organismen op basis van gedeelde kenmerken. | | Artificiële minimale bacterie | Een theoretisch of experimenteel geconstrueerd organisme met het kleinst mogelijke genoom dat nog nodig is voor zelfstandige replicatie en overleving. | | Groeiregulatie | Processen die de groei en deling van cellen of organismen controleren, inclusief factoren zoals voedingsstoffen, temperatuur en communicatie tussen cellen. | | Exponentiële groei | Een groeipatroon waarbij de toename van een populatie in een bepaald tijdsinterval evenredig is met de grootte van de populatie op dat moment. | | Quorum sensing | Een communicatiemechanisme waarbij bacteriën signalen afscheiden en detecteren om de dichtheid van hun populatie te bepalen, wat hun gedrag collectief reguleert. | | Biofilm | Een gemeenschap van micro-organismen die ingebed is in een zelfgeproduceerde extracellulaire matrix en zich hecht aan een oppervlak. Biofilms bieden bescherming tegen omgevingsfactoren en antibiotica. | | pH-afhankelijkheid | De mate waarin biologische processen, zoals de groei van micro-organismen, afhankelijk zijn van de zuurgraad (pH) van hun omgeving. | | T-afhankelijkheid | Verwijst naar de afhankelijkheid van temperatuur voor optimale groei of activiteit van micro-organismen. | | Muteren | Het proces waarbij de genetische code van een organisme verandert. Mutaties kunnen spontaan optreden of worden veroorzaakt door omgevingsfactoren. | | Resistentie (bacterieel) | Het vermogen van bacteriën om te overleven in de aanwezigheid van een antibioticum dat normaal gesproken dodelijk zou zijn. | | Virulentie | De mate waarin een pathogeen in staat is om ziekte te veroorzaken. Factoren die bijdragen aan virulentie zijn onder andere adhesie, invasie, toxineproductie en het ontwijken van het immuunsysteem. | | Levenscyclus (viraal) | De reeks gebeurtenissen die plaatsvinden tijdens de replicatie van een virus in een gastheercel, inclusief adsorptie, penetratie, replicatie, assemblage en vrijgave. | | Aangeboren immuun systeem | De eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem, die niet-specifieke responsen genereert tegen een breed scala aan pathogenen. | | Integratie in humaan DNA | Het proces waarbij viraal DNA wordt opgenomen in het genoom van de gastheercel, wat kan leiden tot langdurige infectie of transformatie. | | Latentie | Een fase in de virale levenscyclus waarin het virus aanwezig is in de gastheercel maar geen actieve replicatie vertoont en geen ziekte veroorzaakt. | | Oncogene transformatie | Het proces waarbij een normale cel verandert in een kankercel, vaak geïnduceerd door virale infectie. | | Obligaat intracellulaire parasiet | Een organisme dat niet in staat is tot replicatie buiten een levende gastheercel. Virussen zijn hier een voorbeeld van. | | Genoom | Het complete pakket van genetisch materiaal van een organisme, bestaande uit DNA of RNA. | | Nucleocapside | Het complex van genetisch materiaal (RNA of DNA) en de bijbehorende eiwitten van een virusdeeltje. | | Virion | Een compleet virusdeeltje dat buiten een cel bestaat en infectieus is. | | Enveloppe (viraal) | Een lipide buitenlaag rond het nucleocapside van sommige virussen, afkomstig van de gastheercelmembraan. | | Glycoproteinen | Eiwitten die verbonden zijn met koolhydraatketens, vaak voorkomend op het oppervlak van virussen en betrokken bij de binding aan gastheercellen. | | Matrix eiwitten | Eiwitten die zich onder de virale envelop bevinden en structurele ondersteuning bieden. | | Lyse | Het proces waarbij een cel openbreekt, wat leidt tot de dood van de cel. Dit kan veroorzaakt worden door virussen of andere factoren. | | Humorale immuniteit | Een onderdeel van het immuunsysteem dat wordt gemedieerd door antilichamen die in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen circuleren. | | Cytotoxische cellen | Immuuncellen, zoals CD8+ T-cellen en NK-cellen, die geïnfecteerde of abnormale cellen kunnen herkennen en doden. | | Afsnoering | Een proces waarbij een deel van het celmembraan, inclusief virale eiwitten, zich losmaakt van de cel om een nieuw virusdeeltje te vormen. | | Persistentie (viraal) | Het vermogen van een virus om gedurende lange tijd in het lichaam van de gastheer aanwezig te blijven, vaak zonder onmiddellijke ziekteverwekkende effecten. | | Gastro-intestinale tractus | Het spijsverteringskanaal, bestaande uit de mond, slokdarm, maag, darmen en anus. | | Solvens, detergens methode | Een techniek die gebruikmaakt van zeepachtige stoffen (detergenten) om de lipide envelop van virussen te beschadigen en ze zo te inactiveren. | | Quasispecies | Een groep van nauw verwante virusvarianten die binnen een gastheer tegelijkertijd circuleren, gekenmerkt door hoge mutatiesnelheid en genetische diversiteit. | | RNA-afhankelijk RNA polymerase | Een enzym dat wordt gecodeerd door het RNA-genoom van sommige virussen en dat de replicatie van het RNA-genoom mogelijk maakt. | | Consensus sequentie | Een representatie van de meest voorkomende nucleotiden of aminozuren op elke positie in een reeks van verwante genomen of eiwitten. | | Fylogenetische boom | Een diagram dat de evolutionaire verwantschap tussen verschillende organismen of genen weergeeft, gebaseerd op genetische sequenties. | | DNA virussen | Virussen die een DNA-genoom hebben. Hun replicatie vindt meestal plaats in de celkern. | | RNA virussen | Virussen die een RNA-genoom hebben. Hun replicatie kan plaatsvinden in het cytoplasma of de celkern, afhankelijk van het type RNA. | | Bacteriofaag | Een virus dat specifiek bacteriën infecteert. | | Adsorptie | Het initiële stadium van virale infectie waarbij het virusdeeltje zich bindt aan specifieke receptoren op het oppervlak van de gastheercel. | | Receptor-virusligand interactie | De specifieke binding tussen een molecuul op het virus (ligand) en een receptor op de gastheercel, die essentieel is voor het starten van de infectie. | | Restrictiefactor | Een cellulaire factor die de infectie door een bepaald virus voorkomt of beperkt. | | Siaalzuur | Een type suiker dat vaak voorkomt op de oppervlakte van cellen en dient als receptor voor sommige virussen, zoals influenza. | | CD4+ co-receptor CCR5 of CXCR4 | Specifieke co-receptoren op T-cellen en andere cellen die essentieel zijn voor de binding en intrede van HIV in de gastheercel. | | Neutraliserende antistoffen | Antilichamen die virale deeltjes kunnen neutraliseren door de binding aan gastheercellen te blokkeren. | | Penetreren | Het proces waarbij een virusdeeltje de gastheercel binnendringt, wat kan gebeuren via injectie van het genoom, endocytose of membraanfusie. | | Endocytose | Het proces waarbij de cel grote moleculen of deeltjes opneemt door het celmembraan naar binnen te vouwen. | | Membraanfusie | Het proces waarbij de lipide envelop van een virus fuseert met het membraan van de gastheercel, waardoor het virale genoom in de cel vrijkomt. | | Uncoating | Het proces waarbij het virale genoom wordt vrijgegeven uit het virale capside nadat het de gastheercel is binnengedrongen. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van het influenzavirus dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuur op gastheercellen en voor de fusie van het virale envelop met het endosoommembraan. | | Neuraminidase | Een enzym op het oppervlak van het influenzavirus dat helpt bij het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen door de binding aan sialzuur te verbreken. | | M2 kanaal | Een eiwit in de envelop van het influenzavirus dat protonen transporteert en essentieel is voor de acidificatie van het endosoom en de daaropvolgende fusie met het virus. | | Endosoom | Een membraanomsloten blaasje in de cel dat betrokken is bij het transport van materialen die via endocytose zijn opgenomen. | | Expressie (viraal) | Het proces waarbij de genetische informatie van een virus wordt omgezet in functionele eiwitten en andere moleculen die nodig zijn voor virale replicatie. | | Replicatie (viraal) | Het proces waarbij virussen hun genetisch materiaal kopiëren en nieuwe virusdeeltjes produceren binnen een gastheercel. | | Kern (cel) | Het centrale deel van een eukaryote cel dat het genetisch materiaal bevat, omgeven door een kernmembraan. | | Cytoplasma | Het vloeibare deel van de cel dat zich buiten de celkern bevindt en de organellen bevat. | | dsDNA | Dubbelstrengs DNA. | | ssDNA | Enkelstrengs DNA. | | ssRNA | Enkelstrengs RNA. | | dsRNA | Dubbelstrengs RNA. | | Positief georiënteerd RNA (+ssRNA) | RNA-moleculen die direct als mRNA kunnen fungeren en vertaald kunnen worden naar eiwitten. | | Negatief georiënteerd RNA (-ssRNA) | RNA-moleculen die eerst moeten worden omgezet naar een complementaire streng (positief georiënteerd RNA) voordat ze als mRNA kunnen dienen. | | Viraal gecodeerd | Gecodeerd door het genetisch materiaal van het virus zelf. | | Reverse transcriptase | Een enzym dat RNA omzet in DNA, wat essentieel is voor retrovirussen. | | Geïntegreerd dsDNA proviraal genoom | De vorm van viraal DNA die permanent is geïntegreerd in het genoom van de gastheercel. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die kenmerkend zijn voor pathogenen en worden herkend door het immuunsysteem. | | TLR (Toll-Like Receptor) | Een klasse van receptoren op immuuncellen die PAMPs herkennen en een immuunrespons activeren. | | CpG | Een sequentie van een cytosine nucleotide gevolgd door een guanine nucleotide in DNA, die vaak voorkomt in bacteriële genomen en door het immuunsysteem als een PAMP wordt herkend. | | RIG-I | Een cytoplasmatische receptor die viraal RNA herkent en een immuunrespons activeert. | | Dicer | Een enzym dat dsRNA knipt in kleinere stukjes, zoals siRNA. | | siRNA (small interfering RNA) | Kleine RNA-moleculen die betrokken zijn bij RNA-interferentie, een mechanisme dat de genexpressie reguleert en virale replicatie kan remmen. | | Virostatica | Geneesmiddelen die de replicatie van virussen remmen. | | Virion productie | Het proces waarbij nieuwe virusdeeltjes worden samengesteld binnen de geïnfecteerde gastheercel. | | Assemblage | Het proces waarbij de genetische componenten en eiwitten van een virus zich organiseren tot functionele virusdeeltjes. | | Automaat | Zelfstandig werkend proces zonder externe sturing. | | Vrijstelling (viraal) | Het proces waarbij nieuwe virusdeeltjes de gastheercel verlaten en zich verspreiden om nieuwe cellen te infecteren. | | Budding | Een proces waarbij een virusdeeltje uit de celmembraan tevoorschijn komt terwijl het membraan het virus omhult, wat leidt tot de vorming van een envelop. | | Tetherin | Een door interferon geïnduceerd cellulair eiwit dat de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit de celmembraan blokkeert. | | Cel-naar-cel transmissie | De overdracht van virussen van de ene geïnfecteerde cel naar een naburige cel, zonder dat het virus het extracellulaire milieu blootstaat. | | Neutraliserende antilichamen | Antilichamen die virale deeltjes kunnen neutraliseren door de binding aan gastheercellen te blokkeren. | | Lytische levenscyclus | Een virale levenscyclus die leidt tot de snelle replicatie van het virus en de daaropvolgende lyse (lysis) van de gastheercel. | | Bacteriofaag | Een virus dat specifiek bacteriën infecteert. | | Antibiotherapie | Het gebruik van antibiotica om bacteriële infecties te behandelen. | | Lysogene levenscyclus | Een virale levenscyclus waarbij het virale genoom wordt geïntegreerd in het genoom van de gastheercel en zich repliceert samen met het gastheergenoom, zonder onmiddellijke schade aan te richten. | | Temperate bacteriofaag | Een bacteriofaag die zowel een lytische als een lysogene levenscyclus kan doorlopen. | | Transductie | Het proces waarbij genetisch materiaal van de ene bacterie naar de andere wordt overgebracht door middel van een bacteriofaag. | | Repressor | Een eiwit dat de expressie van specifieke genen kan blokkeren. | | Inductie | Het proces waarbij een normally onderdrukte biologische functie wordt geactiveerd. | | Kinetiek van replicatie | De snelheid en het patroon van virale replicatie over tijd. | | Burst size | Het gemiddelde aantal infectieuze virusdeeltjes dat vrijkomt uit een geïnfecteerde cel aan het einde van de lytische cyclus. | | Vroege eiwitten | Eiwitten die vroeg in de virale replicatiecyclus worden geproduceerd en vaak betrokken zijn bij de replicatie van het virale genoom. | | Late eiwitten | Eiwitten die laat in de virale replicatiecyclus worden geproduceerd en vaak structurele componenten van het virus vormen. | | Capside | De eiwitmantel die het genetisch materiaal van een virus omhult. | | Compartimentalisatie | De scheiding van cellulaire processen in verschillende organellen of compartimenten binnen de cel. | | Nukleair localisatie signaal | Een specifieke aminozuursequentie op een eiwit die aangeeft dat het eiwit naar de celkern moet worden getransporteerd. | | Genoom type | De aard van het genetisch materiaal van een virus, of het nu DNA of RNA is, en of het enkelstrengs of dubbelstrengs is. | | Replicatie van HCV | Het proces van het vermenigvuldigen van het Hepatitis C-virus in gastheercellen, waarbij een complex van virale eiwitten en membranen betrokken is. | | RdRP (RNA-dependent RNA polymerase) | Een enzym dat RNA als template gebruikt om nieuwe RNA-moleculen te synthetiseren. | | Endoplasmatisch reticulum | Een netwerk van membranen in de cel dat betrokken is bij de synthese van eiwitten en lipiden. | | Ligand-receptor herkenning | Het specifieke binden van een ligand (bv. op een virus) aan een receptor (bv. op een cel). | | Pre-integratiecomplex | Een complex van virale componenten dat zich vormt na de intrede van het virus in de cel en voordat het virale DNA integreert in het gastheergenoom. | | Integrase (IN) | Een enzym dat betrokken is bij de integratie van viraal DNA in het gastheergenoom. | | LTR (Long Terminal Repeat) | Herhalende DNA-sequenties aan de uiteinden van het genoom van retrovirussen, die belangrijk zijn voor integratie en transcriptie. | | Transcriptie | Het proces waarbij de genetische informatie van DNA wordt overgeschreven naar RNA. | | Polyadenylatie | De toevoeging van een reeks adenine nucleotiden aan het 3'-uiteinde van een mRNA-molecuul. | | Splicing | Een proces waarbij niet-coderende sequenties (intronen) uit een pre-mRNA-molecuul worden verwijderd, en de coderende sequenties (exonen) worden samengevoegd. | | Plaque forming units (PFU) | Een maat voor de hoeveelheid infectieuze virussen in een monster, bepaald door het aantal plaques te tellen die worden gevormd op een cultuur van gastheercellen. | | Cytopathisch effect (CPE) | Veranderingen in gastheercellen die worden veroorzaakt door virale infectie, zichtbaar onder de microscoop. | | Hoge titer | Een grote hoeveelheid infectieuze virusdeeltjes in een monster. | | Lage titer | Een kleine hoeveelheid infectieuze virusdeeltjes in een monster. | | Plaques | Gebieden van cellysis of celgroei op een celcultuur die worden veroorzaakt door de replicatie van virussen. | | Dilutie virus | Het proces van het verdunnen van een virusmonster om de concentratie te verlagen en de plaquevorming te kwantificeren. |

# Antibiotica: inleiding en interactie met bacteriën en gastheer Dit onderwerp behandelt de fundamentele aspecten van antibiotica, hun selectieve toxiciteit, werkingsmechanismen, historische ontwikkeling en de cruciale interacties binnen de patiënt-bacterie-antibioticum driehoek. ### 1.1 Inleiding tot antibiotica Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van bacteriën remmen. Ze onderscheiden zich door hun selectieve toxiciteit, wat betekent dat ze toxisch zijn voor bacteriën maar, in principe, niet voor menselijke cellen. Dit selectieve effect berust op een specifiek moleculair aangrijpingspunt binnen het micro-organisme. Afhankelijk van dit aangrijpingspunt hebben antibiotica een bepaald spectrum, wat aangeeft voor welke klassen van bacteriën ze klinisch bruikbaar zijn. Zelfs antibiotica met een nauw spectrum kunnen de normale bacteriële flora beïnvloeden, wat kan leiden tot bijwerkingen en complicaties. Het correcte gebruik van antibiotica is essentieel om hun toekomstige effectiviteit te waarborgen. De werking van antibiotica is gebaseerd op een specifieke interactie met de bacterie, in tegenstelling tot desinfectie- en sterilisatiemiddelen die algemene schade aanrichten en daarom niet intern toepasbaar zijn [4](#page=4). > **Tip:** Het belang van het behoud van de effectiviteit van antibiotica voor de toekomst kan niet genoeg benadrukt worden [4](#page=4). #### 1.1.1 Historische ontwikkeling van antibiotica De ontwikkeling van antibacteriële middelen begon met chemotherapeutica. Paul Ehrlich introduceerde het principe van selectieve toxiciteit, waarbij hij chemicaliën ontwikkelde die toxisch waren voor micro-organismen maar minder voor mensen, zoals arseenverbindingen (Salvarsan) voor de behandeling van syfilis in 1910. De eerste synthetische moleculen met antibiotische eigenschappen, de sulfonamiden, werden in 1935 door Bayer AG ontwikkeld en sommige, zoals sulfamethoxazole, worden nog steeds gebruikt [5](#page=5). Natuurlijke antibiotica werden ontdekt in schimmels en andere micro-organismen, die deze stoffen evolutief hadden ontwikkeld om te concurreren met andere micro-organismen in hun omgeving. Penicilline, ontdekt door Alexander Fleming in 1928 na een toevallige besmetting van zijn bacteriële collectie met een schimmel van het geslacht *Penicillium*, was het eerste voorbeeld hiervan en werd vanaf 1942 klinisch toegepast. Naast natuurlijke antibiotica werden later ook nieuwe chemische stoffen met antibiotische eigenschappen gesynthetiseerd, zoals chinolones [6](#page=6). De term "antibioticum" wordt strikt genomen gebruikt voor antibacteriële middelen. Analoge middelen zijn antimycotica (tegen schimmels), antivirale middelen, antiprotozoaire en antiparasitaire middelen [6](#page=6). > **Tip:** Alexander Fleming waarschuwde reeds in 1945 voor het gevaar van onderdosering en de daaruit voortvloeiende resistentieontwikkeling [7](#page=7). > **Voorbeeld:** Fleming beschreef hypothetisch hoe onjuist gebruik van penicilline voor een keelontsteking kon leiden tot resistentie bij de bacteriën, met fatale gevolgen voor een geïnfecteerde partner. Zijn "morele" conclusie was: "Als je penicilline gebruikt, gebruik dan genoeg" [7](#page=7). ### 1.2 Interactie tussen bacteriën, gastheer en antibioticum Het gebruik van antibiotica is complex en vereist een goed begrip van de interacties in de driehoeksverhouding patiënt-bacterie-antibioticum. Voor de Tweede Wereldoorlog overleefden veel infecties zonder antibiotica, mede dankzij verbeterde hygiëne. Antibiotica zijn daarom niet standaard geïndiceerd voor elke bacteriële infectie, maar worden voornamelijk ingezet bij ernstige infecties waarbij aanzienlijke schade kan optreden zonder behandeling [10](#page=10) [9](#page=9). #### 1.2.1 De gastheer-kiem relatie (de patiënt) Een essentieel aspect van het correcte antibioticumgebruik is het begrijpen van de aard en locatie van de infectie (de interactie tussen mens en bacterie). Dit omvat ook het identificeren van de verwekker door middel van diagnostische microbiologie, inclusief het testen van de gevoeligheid voor antibiotica [11](#page=11). * **Natuurlijk verloop:** Soms is ingrijpen met antibiotica niet aangewezen en kan het lichaam de infectie zelf bestrijden [11](#page=11). * **Aanvullende maatregelen:** In sommige gevallen is antibiotische therapie alleen onvoldoende en zijn aanvullende maatregelen nodig, zoals het draineren van abcessen [11](#page=11). * **Specifieke patiëntkenmerken:** Factoren zoals de kenmerken van de infectie, de patiënt zelf of de verwekker kunnen de keuze en dosering van het antibioticum beïnvloeden [11](#page=11). * **Lichaamseigen afweer:** Het lichaam heeft eigen verdedigingsmechanismen. Infecties zoals een keelontsteking genezen vaak spontaan. Bij andere infecties, zoals meningitis of endocarditis, is de lichaamsafweer mogelijk ontoereikend en is een krachtig antibioticum essentieel, soms voor langere perioden [11](#page=11). #### 1.2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam (farmacokinetiek en bijwerkingen) De fysiologie van de mens bepaalt hoe een antibioticum wordt opgenomen, verdeeld over weefsels en lichaamsvochten, en hoe het wordt afgebroken of uitgescheiden. Dit geheel van processen wordt de farmacokinetiek (PK) genoemd. Hoewel bedoeld om selectief op bacteriën in te grijpen, kunnen antibiotica ook ongewenste effecten hebben, zoals toxiciteit en bijwerkingen [12](#page=12). > **Terminologie:** Farmacokinetiek (PK) beschrijft wat het lichaam met het medicijn doet [12](#page=12). #### 1.2.3 Antibiotica en bacteriën (farmacodynamiek en resistentie) Antibiotica hebben specifieke aangrijpingspunten op bacteriën, wat hun activiteit en spectrum bepaalt. De aard van de blootstelling aan het antibioticum, zoals piekconcentraties versus langdurige lagere concentraties, kan ook van invloed zijn op de effectiviteit. Dit zijn farmacodynamische (PD) kenmerken [13](#page=13). De gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum kan in het laboratorium worden getest. In de patiënt fluctueren de antibioticumconcentraties echter (PK). Een accurate voorspelling van de effectiviteit van een behandeling vereist de integratie van zowel farmacokinetische als farmacodynamische (PK/PD) kenmerken [13](#page=13). Onvoldoende kennis of onjuist gebruik van deze principes kan leiden tot verminderde werkzaamheid, behandelingsfalen en bevordering van resistentie [13](#page=13). > **Terminologie:** Farmacodynamiek (PD) beschrijft wat het medicijn met het lichaam of de bacterie doet [13](#page=13). > **Terminologie:** PK/PD-integratie is cruciaal voor het voorspellen van de effectiviteit van antibioticatherapie [13](#page=13). > **Waarschuwing:** Onjuist antibioticumgebruik kan de ontwikkeling van resistentie bevorderen [13](#page=13). --- # Voorspellen van werkzaamheid en klinische breekpunten Dit deel behandelt de laboratoriummethoden voor gevoeligheidstesten (dilutie- en diffusie-antibiogram) en het concept van klinische breekpunten, aangevuld met de PK/PD-kenmerken van antibiotica om de werkzaamheid in de patiënt te voorspellen [14](#page=14). ### 2.1 Gevoeligheidstesten in het laboratorium Gevoeligheidstesten in het laboratorium helpen bij het interpreteren van de werkzaamheid van antibiotica tegen specifieke bacteriële isolaten, onderverdeeld in 'gevoelig' (S) en 'resistent' (R), met soms een intermediaire (I) categorie voor klinisch gebruik bij verhoogde doseringen [14](#page=14). #### 2.1.1 Dilutie-antibiogram Het dilutie-antibiogram is de basistest om de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat aan een antibioticum te meten. Hierbij wordt de bacterie gekweekt in een reeks culturen met oplopende concentraties van het antibioticum. De laagste concentratie die de bacteriegroei remt of doodt, wordt de minimaal inhiberende concentratie (MIC) genoemd. Sommige antibiotica worden als bacteriostatisch beschouwd als de concentratie om de bacterie te doden significant hoger is dan de MIC [15](#page=15). #### 2.1.2 Diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram, ook wel schijfjes- of disk-antibiogram genoemd, is een afgeleide techniek van het dilutie-antibiogram. Het is flexibel, goedkoop en maakt het gemakkelijk om verschillende antibiotica te testen. Hierbij diffundeert het antibioticum vanuit een schijfje en vormt een gradiënt. De bacterie groeit tot de kritische concentratie is bereikt; hoe groter de diameter van de inhibitiezone, hoe gevoeliger de bacterie. Deze techniek kan ook interacties tussen verschillende antibiotica visualiseren. Er is een goede omgekeerde correlatie tussen de MIC en de inhibitiezone, waardoor het diffusie-antibiogram een goede voorspelling van de gevoeligheid kan geven [16](#page=16) [17](#page=17). Een antibiogram is een rapport van de gevoeligheidsresultaten van een bacterie voor verschillende antibiotica, doorgaans als onderdeel van een bacteriologisch onderzoek. Meestal worden MIC-waarden of inhibitiezones niet gerapporteerd, maar een interpretatie naar bruikbaarheid: R, I of S, waarvoor het klinisch breekpunt bekend moet zijn [17](#page=17). > **Voorbeeld van een antibiogram:** > E. coli > | Antibioticum | MIC (mg/L) | Rapport | > |-----------------|------------|---------| > | Amoxycilline | 16 | R | > | Cefuroxim | 4 | S | > | Ofloxacin | 0.5 | S | > | Cotrimoxazole | 156 | R | > | Amox/clav | 2 | S | > | Cefotaxim | 0.5 | S | > | Ceftazidime | 0.5 | S | > | Gentamycine | 16 | R | > | Amikacine | 2 | S | > | Meropenem | 0.0125 | S | > > *De MIC wordt doorgaans niet gerapporteerd [18](#page=18). ### 2.2 Klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt definieert het in vitro niveau van gevoeligheid van een bacteriesoort aan een antibioticum, waarbij de grens ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar [19](#page=19). Belangrijke overwegingen bij klinische breekpunten zijn [19](#page=19): * Ze zijn niet per definitie de concentratie antibioticum die op de plaats van infectie wordt bereikt [19](#page=19). * Ze zijn bepaald op basis van dierproeven en aangevuld met klinische studies, en kunnen nog onderwerp zijn van discussie en correctie [19](#page=19). * De waarden worden vastgelegd voor een standaard doseringsschema (hoeveelheid en frequentie), en er wordt aangenomen dat de gemeten plasmaconcentraties ook op de infectieplaats worden bereikt. Dit is niet altijd voorspelbaar en kan variëren per antibioticum, infectie of lokalisatie [19](#page=19). * Breekpunten worden internationaal vastgelegd en vormen de basis voor therapeutische richtlijnen. De gemeten MIC of inhibitiezone kan echter evolueren, bijvoorbeeld door het optreden van resistentie tijdens therapie [19](#page=19). #### 2.2.1 PK/PD kenmerken van het antibioticum Gezien de dynamische aard van de farmacokinetiek (PK) in het lichaam, is het moeilijk om de activiteit in vivo te voorspellen op basis van laboratoriumtesten met constante antibioticumconcentraties (MIC). Door analyse van dierproeven en studies bij mensen zijn wetmatigheden vastgesteld die de eliminatie van een infectie door antibiotherapie kunnen voorspellen; dit zijn de PK/PD-kenmerken [20](#page=20). Drie parameters zijn nuttig om te correleren met de effectiviteit van antibiotica [20](#page=20): 1. **Time > MIC** (tijd boven de MIC) 2. **AUC/MIC-ratio** (area under the curve van de concentratie-tijdcurve gedeeld door de MIC) 3. **Cmax/MIC-ratio** (maximale concentratie gedeeld door de MIC) Uit dierproeven blijkt welke PK/PD-parameter de activiteit het best voorspelt, wat wordt gebruikt om standaarddoseringen en breekpunten te optimaliseren. Begrip hiervan is essentieel wanneer afgeweken wordt van klassieke doseringen [20](#page=20). > **Tip:** De PK/PD-kenmerken helpen artsen bij het interpreteren van laboratoriumresultaten en het voorschrijven van standaardtherapie, en zijn cruciaal bij dosisaanpassingen [20](#page=20). ##### 2.2.1.1 Beste effect op basis van "tijd boven de MIC" Voor antibiotica waarbij de werkzaamheid "time dependent" is, is de tijd dat de concentratie boven de MIC blijft de belangrijkste parameter [22](#page=22). * **Gevoelig:** Als de concentraties ongeveer 50% van de tijd boven de MIC zijn [22](#page=22). * **Belangrijkste groep:** Bèta-lactam antibiotica [22](#page=22). * **Doseringsaanpassingen:** Meerdere toedieningen per dag spreiden of continu infuus gebruiken om de tijd boven de MIC te verlengen [22](#page=22). Voor bèta-lactam antibiotica zoals ceftazidime geldt dat een goede werking wordt verkregen als de spiegel meer dan 40-60% van de tijd boven de MIC is, afhankelijk van de specifieke subgroep (carbapenems 40%, penicillines 50%, cefalosporines 60%). Een langere duur boven de MIC geeft niet veel extra voordeel voor de bestudeerde infectie [21](#page=21). > **Voorbeeld:** Bij het bèta-lactam ceftazidime moet de %Tijd > MIC minstens 60% zijn voor cefalosporines. Met een dosering van 500 mg IV driemaal daags wordt dit bereikt voor bacteriën met een MIC van 4 mg/L en lager. Daardoor wordt 4 mg/L beschouwd als het breekpunt voor gevoeligheid. Bij een verhoogde dosering naar 1 gram IV driemaal daags wordt dit doel bereikt voor MIC's tot 8 mg/L, waardoor het breekpunt is verschoven [23](#page=23) [24](#page=24). ##### 2.2.1.2 Beste effect op basis van Cmax/MIC Bij antibiotica waarbij de piekconcentratie (Cmax) de werkzaamheid bepaalt, is een hoge piek essentieel [26](#page=26). * **Gevoelig:** Als de Piek/MIC-concentratie hoog genoeg is (minimum 3, soms 10) [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Aminoglycosiden [26](#page=26). * **Doseringsaanpassingen:** Zorgen voor een hoge piekconcentratie, bijvoorbeeld door de gehele dagdosis in één keer toe te dienen. Dit kan tevens de toxiciteit verminderen [28](#page=28). ##### 2.2.1.3 Beste effect op basis van AUC/MIC Voor antibiotica met een gemengd PK/PD-gedrag levert de AUC/MIC-ratio de beste voorspelling van effectiviteit [26](#page=26). * **PK/PD target:** De ratio moet hoger zijn dan 30 of 100, afhankelijk van de bacteriegroep [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Glycopeptiden, macroliden, tetracyclines, chinolonen [26](#page=26). * **Doseringsaanpassingen:** Zorgen voor een voldoende hoge dagdosis, waarbij de piekconcentratie minder belangrijk is. Voor chinolonen, zoals levofloxacine, is de AUC/MIC-ratio de beste parameter van activiteit [26](#page=26) [27](#page=27). > **Praktische toepassing:** De voorschrijvende arts moet inzicht hebben in PK/PD-parameters, de relativiteit van gevoeligheid versus resistentie kunnen inschatten, en bij twijfel specialisten raadplegen [26](#page=26). ### 2.3 Intermediaire gevoeligheid (I) De intermediaire (I) categorie vertegenwoordigt een 'grijze zone' tussen duidelijk gevoelig (S) en duidelijk resistent (R). Klinisch succes is hierbij moeilijker te voorspellen door variabiliteit tussen patiënten en testmethoden. Het gebruik van een intermediair gerapporteerd antibioticum kan mogelijk zijn bij aangepaste doseringen, bijvoorbeeld door de dosis te verhogen, mits dit niet leidt tot onacceptabele bijwerkingen. Voor sommige antibiotica wordt geen intermediaire gevoeligheid gerapporteerd [25](#page=25). ### 2.4 Invloed van lokale omstandigheden, patiënt- en bacterie-eigenschappen Het antibiogram is een richtlijn voor behandeling, maar moet geïnterpreteerd worden in de context van de individuele patiënt, de bacterie, en de infectielocatie [30](#page=30). Belangrijke factoren die de voorspellende waarde van het antibiogram kunnen beïnvloeden zijn [30](#page=30): * **Afwijkende farmacokinetiek:** In bepaalde weefsels (bv. prostaat, abces, hersenen) of lichaamsvloeistoffen kunnen de antibioticumconcentraties lager zijn dan in het serum, wat de werkzaamheid kan verminderen [30](#page=30). * **Patiënten met ernstige ziekte:** Op intensieve zorgen of bij brandwonden kan de farmacokinetiek (distributie en eliminatie) veranderd zijn, wat leidt tot minder goede bacterie-eliminatie en selectie van resistente mutanten [30](#page=30). Bij patiënten die significant afwijken van de gemiddelde patiënt waarop PK/PD-studies zijn gebaseerd, kunnen dosisaanpassingen nodig zijn. Artsen dienen kennis en ervaring op te doen en bij twijfel specialisten te consulteren [30](#page=30). > **Voorbeeld:** Pneumokokken worden minder gevoelig aan amoxicilline (gemiddelde MIC stijgt). Hogere doseringen van amoxicilline worden nu aanbevolen om het antibioticum toch bruikbaar te houden voor longinfecties met pneumokokken. Bij sterkere MIC-stijgingen helpt dit echter niet meer vanwege te veel bijwerkingen [29](#page=29). > **Tip:** Het is cruciaal om te begrijpen dat het antibiogram de werking niet goed voorspelt bij afwijkende farmacokinetiek [30](#page=30). --- # Overzicht van antibiotica en hun werkingsmechanismen Dit gedeelte biedt een gedetailleerd overzicht van diverse klassen antibiotica, ingedeeld naar hun specifieke aangrijpingspunten in bacteriën, waaronder celwandsynthese, eiwitsynthese, nucleïnezuursynthese en metabole pathways [31](#page=31). ### 3.1 Aangrijpingspunt 1: Celwand synthese Antibiotica die aangrijpen op de celwandsynthese werken op verschillende stappen van de peptidoglycaansynthese [32](#page=32). #### 3.1.1 Glycopeptiden (bv. vancomycine) * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeren de inbouw van precursoren in het peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Wordt parenteraal toegediend vanwege slechte orale absorptie, hoewel orale toediening nuttig kan zijn voor *Clostridioides difficile* diarree door hoge darmconcentraties [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; doseringsbepaling is cruciaal en vereist spiegelbepalingen, wat het een ziekenhuisantibioticum maakt [33](#page=33). * **Spectrum:** Alleen effectief tegen grampositieve bacteriën, omdat de buitenmembraan van gramnegatieven een barrière vormt [33](#page=33). * **Toepassing:** Essentieel voor resistente grampositieven, zoals Methicilline-Resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) [33](#page=33). #### 3.1.2 De β-lactam groep Dit is de meest frequent gebruikte groep antibiotica [34](#page=34). * **Werking:** Remmen penicilline-bindende eiwitten (PBPs), die de laatste stap in de peptidoglycaansynthese voltooien. Dit leidt tot een verstoorde celwand en indirect tot autolyse van de bacterie [34](#page=34). * **Subgroepen:** Penicillines, cefalosporines, en carbapenems (met het breedste spectrum) [34](#page=34). * **Resistentie:** Bepaalde bacteriën produceren β-lactamasen die β-lactams afbreken [34](#page=34). * **Strategieën:** Uitbreiding van het spectrum, ontwikkeling van orale en parenterale vormen, en de toevoeging van β-lactamase remmers (bv. clavulaanzuur) aan β-lactam antibiotica. Amoxicilline in combinatie met clavulaanzuur is hiervan een voorbeeld [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar lage intracellulaire concentraties en beperkte activiteit in hersenvocht en prostaat, tenzij er sprake is van acute inflammatie. Van sommige bestaan orale en parenterale vormen, van de nieuwste brede-spectrum varianten enkel parenterale formuleringen [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Globaal veilig, met allergische reacties (zoals anafylactische shock) als de meest voorkomende bijwerkingen [35](#page=35). * **Spectrum:** Verschilt per product; geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand (Chlamydia, Mycoplasma) [35](#page=35). * **Toepassingen:** Zeer veel gebruikt. De voorkeur gaat uit naar oudere β-lactams met een nauwer spectrum om resistentie-selectie druk en kosten te beperken [35](#page=35). **Overzicht van β-lactams:** * **Penicillines:** Nog beperkte toepassingen [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum (ampicilline/amoxicilline):** Voor veel routine-toepassingen [36](#page=36). * **Penicilline-resistente penicillines (methicilline, oxacilline, cloxacilline):** Actief tegen bacteriën met penicillinase, voornamelijk voor stafylokokkeninfecties [36](#page=36). * **Combinaties met β-lactamase remmers (amoxicilline + clavulaanzuur):** Breder spectrum dan amoxicilline, omvat ook stafylokokken [36](#page=36). * **Cefalosporines (1e en 2e generatie):** Spectrum vergelijkbaar met amoxicilline + clavulaanzuur, worden afgebroken door bepaalde β-lactamasen [36](#page=36). * **Cefalosporines (3e generatie):** Breed spectrum, minder gevoelig voor veel β-lactamasen, maar wel voor extended spectrum β-lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (meropenem):** Breedste spectrum, vaak laatste redmiddel, maar niet op alles werkzaam. Recente dreiging zijn carbapenemasen [36](#page=36). #### 3.1.3 Fosfomycine * **Eigenschappen:** Urinair antisepticum met een zeer breed spectrum (Gram+ en Gram-), weinig resistentie (behalve *Staphylococcus saprophyticus*) [32](#page=32). * **Gebruik:** Geschikt voor urineweginfecties omdat effectieve concentraties in de urine worden bereikt na orale inname [32](#page=32). #### 3.1.4 Nitrofurantoïne * **Eigenschappen:** Alternatief urinair antisepticum dat metabolisme en synthese in bacteriën remt. Zeer breed spectrum (Gram+, Gram-, incl. anaeroben), weinig resistentie (behalve bepaalde *Proteus* en *Pseudomonas* soorten) [32](#page=32). * **Contra-indicatie:** Niet gebruiken bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). ### 3.2 Aangrijpingspunt 2: Eiwitsynthese Deze groep omvat diverse aangrijpingspunten op het ribosoom, zoals de 50S of 30S subunit, of tRNA-ribosoom interactie [37](#page=37). #### 3.2.1 Aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototypes:** Gentamycine, amikacine, tobramycine, streptomycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal (tenzij lokaal gebruik) vanwege slechte orale absorptie. Snelle bactericide werking en goede post-antibiotische werking. Slechte penetratie in hersenvocht en prostaat. Lange halfwaardetijd maakt eenmaal daagse toediening mogelijk [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge; spiegelbepalingen zijn noodzakelijk. Tegenstrijdig bij zwangeren [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieven; geen activiteit tegen anaeroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica vanwege toxiciteit, maar blijven een krachtig reserve-assortiment [38](#page=38). #### 3.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototypes:** Erytromycine, azitromycine, claritromycine [39](#page=39) [40](#page=40). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit. Neomacroliden hebben ook immunomodulerende effecten [39](#page=39) [40](#page=40). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Orale en parenterale beschikbaarheid. Neomacroliden hebben een vergelijkbare maar betere farmacokinetiek dan erytromycine [39](#page=39) [40](#page=40). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39) [40](#page=40). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven, Neisseriae, bacteriën zonder celwand (Chlamydia, Mycoplasma), en enkele soorten waar β-lactams niet actief zijn (Campylobacter, Legionella). Niet actief tegen gramnegatieve staven, anaeroben. Idem als erytromycine voor neomacroliden [39](#page=39) [40](#page=40). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie (met toenemende resistentie). Respiratoire infecties, SOA's. Neomacroliden hebben de voorkeur voor bepaalde indicaties vanwege betere farmacokinetiek. Optie voor (chinolone-resistente) buiktyfus door hoge intracellulaire activiteit [39](#page=39) [40](#page=40). #### 3.2.3 Clindamycine * **Prototype:** Clindamycine [40](#page=40). * **Werking, farmacokinetiek en toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties met mengsels van aeroben en anaeroben [40](#page=40). #### 3.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren de tRNA interactie met het ribosoom. Bacteriostatisch [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Orale en parenterale beschikbaarheid [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand (niet toedienen bij zwangeren na het eerste trimester en kinderen tot lagere schoolleeftijd). Maag-darmklachten, fotosensitiviteit, candidiasis [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: grampositieven en gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata, malaria, anaeroben (met hoog percentage verworven resistentie) [41](#page=41). * **Gebruik:** Chlamydia infecties, spirocheten- en leptospireninfecties (syfilis, ziekte van Lyme). Meestal doxycycline gebruikt. Minocycline voor acne. Tigecycline is een ziekenhuisproduct met brede activiteit [41](#page=41). ### 3.3 Aangrijpingspunt 3: Nucleïnezuursynthese #### 3.3.1 Chinolones (of quinolones) * **Prototypes:** Nalidixinezuur, ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerase, enzymen die DNA supercoiling relacheren door dubbelstrengs breuken te creëren voor replicatie en transcriptie. Het zijn synthetische antibiotica [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur heeft onvoldoende bloed- en weefselconcentraties voor systemisch gebruik. Nieuwe chinolones zoals ciprofloxacine hebben werkzame weefselspiegels. Hoge concentraties in de meeste weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, pees-/spierontsteking). Niet aangewezen bij zwangeren en borstvoeding [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel grampositieven en gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata, Legionella. Nieuwere moleculen (moxifloxacine) zijn actief tegen pneumokokken en anaeroben. Er is toenemende resistentie [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 3.3.2 Metronidazol * **Prototype:** Metronidazol [43](#page=43). * **Werking:** Wordt omgezet in actieve metabolieten (radicalen) die directe schade aan het bacteriële DNA veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen, oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaerobe bacteriën, veel protozoa (Trichomonas, Entamoeba, Giardia lamblia), en een klein aantal aerobe bacteriën zoals *Helicobacter pylori* [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, Trichomoniasis, infecties met anaeroben (vaak gecombineerd met een antibioticum voor aeroben), bijzondere bacteriële infecties zoals *Helicobacter pylori* en bacteriële vaginose [43](#page=43). ### 3.4 Aangrijpingspunt 4: Metabole ‘pathways’ #### 3.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazol [44](#page=44). * **Werking:** Remmen opeenvolgende stappen in de purine-pyrimide synthese. Sulfonamiden op zichzelf worden niet meer gebruikt; trimetoprim wordt enkel voor urineweginfecties gebruikt. Vaak worden beide gecombineerd als cotrimoxazol [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal beschikbaar [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen. Tegenstrijdig bij zwangeren in het eerste trimester [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar frequent resistentie door veelvuldig gebruik. Niet werkzaam tegen anaeroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Weinig indicaties voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde. Meer gebruikt na gevoeligheidstest (antibiogram). Behandeling van *Pneumocystis jirovecii* (schimmel) en *Toxoplasma gondii* (protozo) [44](#page=44). > **Tip:** Sommige bronnen beschouwen sulfonamiden en trimetoprim niet als 'echte' antibiotica omdat ze niet afkomstig zijn van micro-organismen [44](#page=44). ### 3.5 Buitenbeentjes en Alternatieven #### 3.5.1 Fosfomycine * **Eigenschappen:** Urinair antisepticum met een zeer breed spectrum (Gram+ en Gram-), weinig resistentie (behalve *Staphylococcus saprophyticus*) [32](#page=32). * **Gebruik:** Geschikt voor urineweginfecties omdat effectieve concentraties in de urine worden bereikt na orale inname [32](#page=32). #### 3.5.2 Nitrofurantoïne * **Eigenschappen:** Alternatief urinair antisepticum dat metabolisme en synthese in bacteriën remt. Zeer breed spectrum (Gram+, Gram-, incl. anaeroben), weinig resistentie (behalve bepaalde *Proteus* en *Pseudomonas* soorten) [32](#page=32). * **Contra-indicatie:** Niet gebruiken bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). --- # Antibioticaresistentie van bacteriën Dit onderwerp behandelt het fenomeen antibioticaresistentie bij bacteriën, inclusief de drijvende krachten, moleculaire mechanismen, kinetiek van ontstaan en verspreiding, persisters, en strategieën om resistentie te voorkomen of te beperken. Antibioticaresistentie is een uniek kenmerk van de interactie tussen antibiotica en bacteriën, waarbij bacteriën voortdurend evolueren en zo de effectiviteit van antibiotica verminderen, in tegenstelling tot medicatie gericht op menselijke cellen die trager evolueren [45](#page=45) [46](#page=46). ### 3.6.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter antibioticaresistentie is evolutionair: "survival of the fittest". In een omgeving met antibiotica worden bacteriën met een hogere minimale inhibitoire concentratie (MIC) uitgeselecteerd. De toename van "antibioticumdruk" door het grotere gebruik van antibiotica sinds 1942, zowel in de mens als in de omgeving, fungeert als een selectiedruk [47](#page=47). Andere factoren die bijdragen aan resistentie zijn: * Het verdwijnen van de normale bacteriële flora in de aanwezigheid van antibiotica, waardoor de kolonisatieresistentie vermindert en "vreemde" bacteriën (ook resistente) makkelijker kunnen koloniseren [47](#page=47). * Slechte hygiënepraktijken vergemakkelijken de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). ### 3.6.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistentie ontwikkelen: a. **Neutralisatie (o.a. door afbraak)** De bacterie transformeert het antibioticum naar een inactieve vorm, bijvoorbeeld door hydrolyse of blokkering. Het bekendste voorbeeld is β-lactamase, dat de β-lactamring van β-lactam antibiotica opent, waardoor deze inactief worden. β-lactamasen zijn zeer divers, wat resulteert in variërende klinische resistentie tegen verschillende β-lactam antibiotica. Clavulaanzuur kan sommige, maar niet alle, β-lactamasen neutraliseren. Extended spectrum β-lactamasen (ESBLs) hebben een breed afbraak spectrum, inclusief 3e generatie cefalosporines. De opkomst van carbapenemases, die zelfs carbapenems afbreken, illustreert de voortdurende strijd tegen bacteriële resistentie [48](#page=48). b. **Vermindering van opname van antibioticum** Dit kan gebeuren door gemodificeerde porines in de celwand, of door het wegvallen van porines, waardoor het antibioticum de bacterie minder makkelijk kan binnendringen [49](#page=49). c. **Efflux-resistentie** Membraanpompen worden efficiënter of talrijker, waardoor antibiotica en andere moleculen actief uit de bacterie worden gepompt [49](#page=49). d. **Alternatieve metabole weg (bypass)** Bacteriën omzeilen de door het antibioticum geblokkeerde metabole route door een andere pathway te gebruiken om hun fysiologische functies te continueren. Voorbeelden zijn [50](#page=50): * Cotrimoxazol: purine- en pyrimidineprecursoren worden via andere enzymen opgebouwd [50](#page=50). * Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA): ontwikkelt een alternatief Penicillin-Binding Protein (PBP) dat ongevoelig is voor β-lactams [50](#page=50). * Ribosomale wijziging in *Streptococcus pneumoniae*, wat resistentie tegen tetracycline veroorzaakt [50](#page=50). e. **Combinaties** Resistentie is vaak het gevolg van meerdere veranderingen tegelijkertijd, zoals een gewijzigd target en een veranderde permeabiliteit, of een combinatie van geringe afbraak en verminderde permeabiliteit. Spectaculair is de accumulatie van meerdere resistentiegenen op plasmiden, die door horizontale gentransfer aan andere bacteriën kunnen worden overgedragen, wat leidt tot resistentie tegen meerdere klassen antibiotica [50](#page=50). ### 3.6.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie #### 3.6.3.1 Natuurlijke resistentie Sommige bacteriën zijn van nature resistent tegen bepaalde antibiotica (bv. *Klebsiella pneumoniae* tegen ampicilline, fungi tegen alle antibiotica) [51](#page=51). Gevolgen van natuurlijke resistentie: 1. **Selectie en dominantie:** Antibiotica selecteren voor de resistente soorten, die lokaal toenemen en de normale flora domineren. Dit kan leiden tot nieuwe infecties zoals candidiasis of diarree door *Clostridioides difficile* [51](#page=51). 2. **Overdracht:** Relatief resistente bacteriën worden talrijk in lichaamsvloeistoffen en kunnen via hygiënische fouten worden overgedragen, wat leidt tot ziekenhuisinfecties. De normale microflora, die vaak gevoelig blijft voor antibiotica, wordt gedecimeerd, wat de kolonisatieresistentie vermindert en exogene bacteriën makkelijker laat koloniseren [51](#page=51). #### 3.6.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie Wanneer de normale bacteriële flora door antibioticagebruik wordt uitgedund, neemt de natuurlijke weerstand tegen kolonisatie door andere micro-organismen af. Exogene bacteriën, zowel pathogeen als niet-pathogeen, krijgen zo een betere kans om een ecologische niche te koloniseren [51](#page=51). #### 3.6.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Resistentie ontstaat vaak geleidelijk door opeenvolgende puntmutaties die worden geselecteerd. Een eerste mutatie leidt tot een licht verhoogde MIC, gevolgd door verdere mutaties die de MIC verder verhogen totdat de bacterie klinisch resistent wordt (MIC > breekpunt). Dit proces verandert de distributie van MIC-waarden in een populatie, waarbij de grens steeds dichter bij het breekpunt komt totdat de eerste resistente mutanten verschijnen [52](#page=52). #### 3.6.3.4 Resistentie in 1 stap: aan- of uitschakelen Resistentie kan ook in één keer ontstaan, met een zeer hoge MIC die de bacterie onbehandelbaar maakt met het betreffende antibioticum. Dit gebeurt vaak via regulatie-mutaties (up- of down-regulatie) of door het verkrijgen/verliezen van een factor. Voorbeelden zijn het wegvallen van porines of het "aanzetten" van effluxpompen. Ook het verwerven van resistentiegenen via horizontale gentransfer, zoals plasmiden, valt hieronder [53](#page=53). #### 3.6.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie en transformatie, maar plasmiden zijn de meest efficiënte manier voor het uitwisselen van volledige genen. Grote plasmiden, ontstaan door selectiedruk, bevatten talrijke resistentiegenen en coderen voor sexpili die conjugatie (overdracht naar andere stammen) mogelijk maken. Door deze plasmiden kunnen bacteriën resistent worden tegen meerdere soorten antibiotica, en door overdracht kan een andere bacterie, zelfs van een ander species, ook resistent worden. Dit mechanisme verklaart waarom het gebruik van één antibioticum de resistentie voor meerdere soorten antibiotica kan onderhouden of uitselecteren. Gene flow vindt plaats tussen plasmiden en chromosomen, en tussen isolaten en soorten [54](#page=54). #### 3.6.3.6 Verspreiding van stammen **Klonale spreiding** Resistente stammen worden tussen personen uitgewisseld zonder dat de persoon zelf antibiotica heeft genomen. Deze overdracht kan plaatsvinden binnen huishoudens, in ziekenhuizen, via voeding, of naar dieren. Verspreiding kan intercontinentaal plaatsvinden via voedingsproducten, trekvogels, of verhuizingen [55](#page=55). #### 3.6.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Het antibioticumgebruik beïnvloedt de resistentiepatronen. In België bijvoorbeeld, zag men na 1985 een geleidelijke toename van pneumokokkenstammen met verminderde gevoeligheid voor penicilline, wat leidde tot aanpassingen in de behandeling van meningitis. Spanje toont vergelijkbare, soms hogere, cijfers voor penicillineresistentie bij pneumokokken [56](#page=56). > **Tip:** De beschikbaarheid van vaccins, zoals het 7-valent geconjugeerd pneumokokkenvaccin (PCV7), kan ook invloed hebben op de resistentiepatronen door selectieve druk op de gesensibiliseerde stammen [56](#page=56). ### 3.6.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) **Resistentie-mutanten** zijn bacteriën die genetisch veranderd zijn, Darwiniaans geselecteerd worden tijdens behandeling, en irreversibele resistentie bezitten. Ze worden in het laboratorium ontdekt door een verhoogde MIC [57](#page=57). **Persisters** daarentegen, zijn bacteriën die een tijdelijke, puur fenotypische ongevoeligheid vertonen zonder dat er een mutatie heeft plaatsgevonden. Ze zijn reversibel en worden in het laboratorium niet ontdekt onder standaardcondities, omdat ze verschillen van de *in vivo* situatie. Persisters kunnen passief (niet metabool actief) zijn, of actief met mechanismen zoals [57](#page=57): * Biofilmvorming en quorum sensing [57](#page=57). * Small-colony varianten die traag en intracellulair groeien [57](#page=57). * Gemengde populaties met een ander enzym-arsenaal dat nuttig kan zijn in crisissituaties [57](#page=57). Een correct uitgevoerde antibioticatherapie vermindert de kans op persisters. Het fenomeen persisters verklaart waarom sommige antibioticabehandelingen langdurig moeten worden aangehouden (bv. weken tot maanden voor osteomyelitis), ondanks dat de bacteriën *in vitro* snel gedood worden. Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces, waarbij persisters overleven door hun andere metabole toestand en na de behandeling weer actief kunnen worden [57](#page=57) [58](#page=58). ### 3.6.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? Preventie en inperking van antibioticaresistentie vereisen een veelzijdige aanpak: **Preventie:** * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Weersta de druk van onzekerheid, patiënten of farmaceutische bedrijven. Antibiotica zijn ineffectief bij virale infecties (griep, verkoudheid) en bieden geen significant voordeel bij bacteriële acute angina, oorontsteking, bronchitis, of gastro-enteritis (tenzij in ernstige gevallen of risicogroepen) [59](#page=59). * **Goede individuele therapie:** * Juiste dosering en therapietrouw van de patiënt [59](#page=59). * Juiste duur van de behandeling: niet te kort (om resistentie in de infectiehaard te voorkomen) en niet te lang (om de flora niet onnodig te selecteren) [59](#page=59). * Gebruik van antibiotica met een lage selectiedruk: smal spectrum en indien mogelijk goedkoop [59](#page=59). **Inperking:** * **Hygiëne in landbouw en omgeving:** Vermijd onnodig antibioticagebruik in de landbouw, viskwekerij en veeteelt. Gebruik geen met dierlijke of menselijke fecaliën besmet water voor irrigatie. Algemene hand- en keukenhygiëne is cruciaal [59](#page=59). * **Bewustwording en opleiding:** Stimuleer opleiding, sensibilisatieacties (ook voor het publiek) en samenwerking met experts [59](#page=59). **Belangrijke bijkomende elementen:** * Voorkom de overdracht van resistente stammen (zie lessen infectiepreventie) [59](#page=59). * Voorkom infecties en vaccineer waar mogelijk [59](#page=59). --- # Profylactisch gebruik en praktische antibiotherapie Het profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen, zowel pre- als post-exposure, wordt uiteengezet, evenals de praktische aspecten van antibiotherapie zoals de keuze van een antibioticum, dosering, duur en beschikbare hulpmiddelen. ### 5.1 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen worden klassiek ingezet voor de behandeling van infecties, maar kunnen ook preventief of profylactisch worden toegediend. Het volgen van aanbevelingen en indicaties is cruciaal voor efficiëntie en het voorkomen van bijwerkingen en resistentie. Indicaties voor profylaxe zijn gebaseerd op een afweging van een zeer hoog infectierisico of, indien het risico niet zeer hoog is, zeer ernstige gevolgen van een infectie [61](#page=61). #### 5.1.1 Pre- en post-exposure profylaxe Er wordt onderscheid gemaakt tussen pre-exposure en post-exposure profylaxe [61](#page=61): * **Pre-exposure profylaxe:** Er is nog geen contact geweest met de pathogeen. Een voorbeeld is het innemen van medicatie ter preventie van malaria tijdens een reis naar een endemisch gebied [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe:** Er is reeds een blootstelling geweest. Voorbeelden zijn het nemen van antivirale middelen na een prikaccident met een besmette naald, of na seksueel contact met een besmet persoon [61](#page=61). #### 5.1.2 Indicaties voor profylaxe Profylaxe kan worden toegepast voor bacteriële, parasitaire en virale infecties [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe voor bacteriële infecties:** * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij een gecontamineerde wonde na trauma, dieren- of mensenbeet [62](#page=62). * Bij recidiverende infecties (bv. urineweginfecties) [62](#page=62). * Bij intens contact met een patiënt met een meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Ter preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditisprofylaxe bij patiënten met hartklepletsels ter preventie van bacteriëmie na tandextracties of andere ingrepen [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe voor parasitaire infecties:** * Preventie van malaria bij reizen naar een endemisch gebied [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met virostatica:** * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een vermoedelijke HIV-patiënt [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met antifungale middelen:** * Bij hematologische patiënten in neutropene fase, ter preventie van infecties met *Aspergillus* [62](#page=62). * Bij recidiverende *Candida* vaginitis [62](#page=62). #### 5.1.3 Chirurgie Profylactische antibiotherapie wordt ingezet om wondinfecties na heelkundige ingrepen te voorkomen. Wonden worden gecategoriseerd op basis van infectierisico [63](#page=63): * **Clean (schoon):** Ingrepen waarbij de mucosa van het oropharynx, maagdarmkanaal of genito-urinaire tractus niet wordt geopend, het gebied niet ontstoken is en aseptische techniek wordt gehandhaafd [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Openen van een tractus zonder lekken [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd):** Openen van de darm met lekken [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Reeds aanwezige darmperforatie met etter in de buikholte [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotherapie in de chirurgie zijn: * Kortdurende duur, meestal één dosis, tenzij bij langere procedures [63](#page=63). * Start één uur voor de insnijding om maximale concentratie te bereiken tijdens de ingreep [63](#page=63). * De keuze van het antibioticum hangt af van de locatie en het type ingreep, en de meest waarschijnlijke verwekkers (vaak een eerste generatie cefalosporine) [63](#page=63). * Bij 'schone' ingrepen wordt geen profylaxe gegeven, tenzij de infectie desastreuze gevolgen kan hebben, zoals bij een gewrichtsprothese [63](#page=63). ### 5.2 Praktische aspecten van antibiotherapie Het starten en uitvoeren van een antibiotherapie vereist een gestructureerde aanpak waarbij verschillende factoren in overweging worden genomen [64](#page=64). #### 5.2.1 Keuze van een antibioticum De keuze van een antibioticum omvat meerdere stappen [64](#page=64): * **Is het noodzakelijk?** Beoordeling of behandeling met een antibioticum geïndiceerd is [64](#page=64). * **Welk antibioticum kiezen?** * **Spectrum van verwekkers:** Rekening houden met de waarschijnlijke bacteriële verwekkers [64](#page=64). * **Concentratie in het orgaan:** Verschillende antibiotica bereiken verschillende concentraties in specifieke organen zoals urine, longen of hersenen [64](#page=64). * **Kweek en antibiogram:** * **Empirische behandeling:** Meestal wordt gestart met een breed-spectrum antibioticum op basis van de verwachte verwekkers, omdat resultaten van kweek en antibiogram pas dagen later beschikbaar zijn en er geen tijd te verliezen is bij ernstige infecties [64](#page=64). * **Noodzaak van kweek:** Hoe ernstiger de infectie en hoe minder voorspelbaar de verwekker en zijn gevoeligheid, hoe groter de noodzaak voor laboratoriumtesten [64](#page=64). * **De-escalatie:** Indien de patiënt niet verbetert en de bacterie blijkt resistent, wordt de behandeling aangepast volgens het antibiogram. Ook kan men overschakelen van een breedspectrum-antibioticum (duur, toxisch, grote resistentiedruk) naar een goedkoper antibioticum met een nauwer spectrum [64](#page=64). #### 5.2.2 Details van gebruik Na de keuze van het antibioticum volgen praktische overwegingen voor toediening en duur [65](#page=65): * **Oraal of parenteraal:** * **Oraal:** Gemakkelijk en patiëntvriendelijk, maar met minder controle op therapietrouw [65](#page=65). * **Parenteraal (IM, IV):** Indien orale inname niet mogelijk is, voor een zekerder farmacokinetiek, of als de patiënt niet kan slikken. Kan als bolus of continu infuus [65](#page=65). * **Dosering:** De dosering is afhankelijk van de infectie (bv. wondinfectie versus osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur:** De duur varieert sterk per infectie. Kort (bv. 3 dagen voor cystitis bij vrouwen) tot lang (bv. minstens 6 maanden voor tuberculose, 6 weken voor osteomyelitis) [65](#page=65). * **Minute behandeling:** Een concept bij de behandeling van SOA's waarbij alles in één injectie of orale toediening gebeurt [65](#page=65). * **Combinatietherapie:** Combinaties worden zelden beter bevonden dan monotherapie (wel bij tuberculose), maar worden vaak gestart bij ernstige infecties om het spectrum te verbreden. Het risico op interacties die het effect verminderen is aanwezig [65](#page=65). #### 5.2.3 Andere aspecten * **Chirurgische interventies:** Essentieel is het draineren van abcessen, verwijderen van vreemde lichamen en herstellen van anatomie, omdat dit herinfectie en resistentie kan voorkomen [65](#page=65). * **Monitoring:** Klinische en biochemische opvolging van complicaties is belangrijk. Soms is spiegelbepaling nodig om de concentratie te garanderen of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 5.2.4 Hulpmiddelen voor de keuze van een antibioticum Verschillende bronnen kunnen geraadpleegd worden voor informatie over infectiologie en resistentiecijfers [66](#page=66): * **Boeken, tijdschriften, nieuwsbrieven, lokale richtlijnen:** Algemene naslagwerken [66](#page=66). * **Formularia:** Lijsten van beschikbare geneesmiddelen voor een specifiek land, regio, ziekenhuis of huisartsenpraktijk [66](#page=66). * Voorbeelden: Antibioticagids UZ Gent (https://antibioticagids.uzgent.be/) en de Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk (BAPCOC, http://www.bcfi.be/userfiles/File/antibioticagids-NL.pdf) [66](#page=66). * **BAPCOC-documenten/sites:** Specifiek voor infecties in instellingen [66](#page=66). #### 5.2.5 Opbouw van een steekkaart en kruistabellen Bij de keuze van een antibioticum kunnen steekkaarten en kruistabellen nuttig zijn. Deze zijn opgebouwd vanuit verschillende perspectieven, afhankelijk van het opleidingsniveau van de zorgverlener [67](#page=67): * **Bachelor:** Werkingsmechanisme, spectrum, aantasting flora, farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD), resistentiebepaling en interpretatie, resistentiecijfers [67](#page=67). * **Master:** Klinische syndromen waar het antibioticum wordt gebruikt, bijwerkingen en toxiciteit, interacties [67](#page=67). * **HAIO/ASO:** Standaarddosering voor de belangrijkste vertegenwoordigers, invloed van patiëntkenmerken en co-morbiditeit, maatschappelijke inzetbaarheid (kostprijs, gebruiksgemak, toxisch profiel) [67](#page=67). * **MSG subset disciplines:** Indicatie voor intraveneuze toediening, specifiek infuusbeleid [67](#page=67). * **Infectioloog/microbioloog:** Mogelijkheid tot spiegelbepaling, etc. [67](#page=67). Kruistabellen tonen de gevoeligheid van verschillende micro-organismen voor specifieke antibiotica [68](#page=68). #### 5.2.6 Casussen voor antibioticakeuze De volgende casussen illustreren de toepassing van deze principes: * **Casus 1:** Acute middenoorontsteking bij een kind. Antibiotica zijn niet standaard geïndiceerd, maar kunnen worden overwogen bij specifieke criteria zoals bilaterale otitis media bij jonge kinderen, loopoor door trommelvliesperforatie, hoger risico op complicaties, ernstige ziekteverschijnselen, of onvoldoende verbetering na 3 dagen symptomatische behandeling. Eerste keuze is amoxicilline [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71). * **Casus 2:** Acute exacerbatie van COPD bij een 65-jarige patiënt [72](#page=72). * **Casus 3:** Erysipelas van het onderbeen. Vragen betreffen keuze bij een normale kweek en bij een MRSA-infectie [73](#page=73). * **Casus 4:** Gonokokken urethritis bij een student na onbeschermd seksueel contact [74](#page=74). * **Casus 5:** *Chlamydia trachomatis* infectie bij een studente na onbeschermd vaginaal seksueel contact. Een vergelijkbare vraag wordt gesteld bij *Trichomonas vaginalis* [75](#page=75). --- # Middelen tegen virussen Dit deel van de studiehandleiding behandelt antivirale middelen (virostatica) en hun specifieke aangrijpingspunten op de virale levenscyclus, met een focus op middelen tegen herpesvirussen, influenza en combinatietherapie voor HIV. ### 6.1 Antivirale middelen (virostatica) grijpen in op de virale levenscyclus Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen om virale infectie en replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme. Het gebruik van deze medicatie is momenteel voornamelijk gereserveerd voor ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarbij langdurige orale inname noodzakelijk is. De effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties staat ter discussie. Voor sommige andere virussen die ernstige ziekten veroorzaken, bestaat er geen medicamenteuze therapie, hoewel vaccinatie soms wel beschikbaar is. Net als bij antibiotica, is er bij virostatica een risico op resistentieontwikkeling, wat een oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw vereist. Resistentie kan doorgaans worden vastgesteld door het virale genoom te sequencen. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt nog zelden gebruikt bij chronische virale hepatitis en zal waarschijnlijk worden vervangen door specifiekere antivirale middelen voor HBV en HCV vanwege de bijwerkingen [76](#page=76). Antivirale middelen kunnen op verschillende punten in de virale levenscyclus ingrijpen [77](#page=77): * **1 en 2: Antireceptor antilichamen en receptor antagonisten** * Voorbeelden: Palivizumab (RSV) en Maraviroc (HIV) [77](#page=77). * **3: Fusie-inhibitoren** * Voorbeeld: Enfuvirtide (HIV) [77](#page=77). * **4: Uncoating-inhibitoren** * Voorbeeld: Amantadine (influenza) [77](#page=77). * **5 en 6: Expressie-inhibitoren** * Voorbeeld: Interferon-geïnduceerde genproducten [77](#page=77). * **7: Replicatie (polymerase) inhibitoren** * **Nucleoside/nucleotide analogen:** * Voorbeelden: Zidovudine, Abacavir (HIV) Tenofovir, Lamivudine (HIV/HBV) Acyclovir (herpes) Sofosbuvir (HCV) Ribavirine (HCV/andere RNA virussen) [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen:** * Voorbeelden: Nevirapine, Efavirenz (HIV) Foscarnet, Cidofovir (herpes) [77](#page=77). * **7bis: Integrase inhibitoren** * Voorbeeld: Raltegravir (HIV) [77](#page=77). * **8: Protease inhibitoren** * Voorbeelden: Ritonavir, Darunavir (HIV) Boceprevir, Telaprevir (HCV) [77](#page=77). * **9: Release inhibitoren** * Voorbeelden: Oseltamivir, Zanamivir (influenza) [77](#page=77). ### 6.2 Anti-herpes middelen: acyclovir en valacyclovir Acyclovir is een antiviraal middel dat sterisch gelijkend is op het natuurlijke nucleoside 2'-deoxyguanosine. Het wordt door het virale thymidine kinase (bij HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (bij CMV) omgezet tot acyclovir monofosfaat. Dit gebeurt niet door cellulaire enzymen, wat de specificiteit voor herpes-besmette cellen verklaart. Verdere fosforylatie, die wel door cellulaire enzymen kan plaatsvinden, leidt tot acyclovir trifosfaat. Dit trifosfaat wordt ingebouwd in viraal en cellulair DNA door virale en cellulaire polymerasen, wat kettingterminatie veroorzaakt en zo de virale en cellulaire DNA-synthese stopzet (#page=78, 79). Cellulair DNA polymerase wordt ongeveer 30 keer minder geïnhibeerd [78](#page=78) [79](#page=79). Valacyclovir is een pro-drug van acyclovir, meer specifiek een valylester [78](#page=78). **Indicaties voor acyclovir:** * **HSV1 en HSV2:** * Lokaal: Herpes labialis, eventueel herpes genitalis (snel starten vereist) [78](#page=78). * Systemisch: Bij ernstige infecties zoals neonatale infecties, encephalitis, oftalmologische infecties, en bij opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV (Varicella Zoster Virus):** * Herpes zoster: Behandeling binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het effect op de pijn in de weken na het verdwijnen van de huidletsels en op de duur van postherpetische neuralgie is beperkt. Behandeling wordt aangeraden bij ouderen en immuungedeprimeerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophthalmica [78](#page=78). * Varicella: Bij een hoog risico op complicaties zoals encefalitis en pneumonie, bij immuungedeprimeerde personen, eventueel bij zwangeren, en bij volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). ### 6.3 Antivirale middelen: influenza #### 6.3.1 Amantadine Amantadine remt de virusreplicatie door het blokkeren van door zuur geactiveerde ionkanalen die gevormd worden door het virus-geassocieerde M2-eiwit. Dit middel heeft veel bijwerkingen en wordt nog weinig gebruikt [80](#page=80). #### 6.3.2 Neuraminidase (NA) inhibitoren: zanamivir en oseltamivir Zanamivir (Relenza) en oseltamivir (Tamiflu) zijn neuraminidase-inhibitoren. Inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt het aantal virussen dat vrijkomt uit de geïnfecteerde cel. De effectiviteit hiervan staat ter discussie. In 2009 had de Belgische overheid een voorraad van 3 miljoen dosissen oseltamivir, waarvan 500.000 voor onmiddellijk gebruik (kosten 6,5 miljoen euro) en 2,5 miljoen in bulk (kosten 20 miljoen euro). Na 10 jaar verviel deze voorraad en werd deze vervangen. Oseltamivir is in 2022 afgeschaft [80](#page=80). ### 6.4 Antivirale middelen: gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV De behandeling van HIV wordt beschouwd als een succesverhaal van antivirale medicatie. Deze behandeling maakt gebruik van combinaties van reverse transcriptase en protease-inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen. Er is nauwgezette, gespecialiseerde opvolging vereist voor bijwerkingen, virale load, eventuele sequencing voor resistentiedetectie en patiënt-compliance. Bij de meeste patiënten kan de virale load teruggebracht worden tot een nauwelijks detecteerbaar niveau, wat de infectie onder controle houdt, de evolutie naar AIDS voorkomt en verdere seksuele overdracht verhindert. Genezing treedt echter niet op, aangezien het virus ingebouwd blijft in het DNA van de patiënt [81](#page=81). Voor HCV is een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal beschikbaar, wat kan leiden tot definitieve genezing [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, voornamelijk gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze onderscheiden zich door hun selectieve toxiciteit voor bacteriën en een specifiek moleculair aangrijpingspunt. | | Virostatica | Geneesmiddelen die gericht zijn op het remmen van virale infecties en replicatie, door in te grijpen op specifieke interacties of enzymen in de virale levenscyclus. | | Resistentie (antibioticaresistentie) | Het vermogen van bacteriën om ongevoelig te worden voor de werking van een antibioticum, waardoor de behandeling minder effectief wordt of faalt. Dit kan ontstaan door mutaties of genetische uitwisseling. | | Werkingsmechanisme | De specifieke manier waarop een geneesmiddel, zoals een antibioticum, zijn effect uitoefent op een ziekteverwekker of lichaamscel. Bij antibiotica kan dit variëren van het verstoren van de celwandsynthese tot het remmen van eiwitproductie. | | Selectieve toxiciteit | Het principe dat een geneesmiddel selectief toxisch is voor de ziekteverwekker (bijvoorbeeld bacteriën) met minimale of geen schadelijke effecten op de gastheer (menselijke cellen). | | Spectrum (antibiotica) | Het bereik van bacteriële soorten waartegen een antibioticum werkzaam is. Een breed spectrum antibioticum werkt tegen veel verschillende soorten, terwijl een smal spectrum zich beperkt tot een selecte groep. | | Gastheer-kiem relatie | De interactie tussen een micro-organisme (kiem) en het lichaam van de gastheer. Deze relatie bepaalt het verloop van een infectie en de noodzaak en effectiviteit van een antibioticabehandeling. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van wat het lichaam met een geneesmiddel doet: absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Dit bepaalt de concentratie van het medicijn in het lichaam en op de plaats van infectie. | | Farmacodynamie (PD) | De studie van de effecten van een geneesmiddel op het lichaam en de mechanismen daarvan. Bij antibiotica betreft dit de relatie tussen de concentratie van het antibioticum en het biologische effect op de bacterie. | | Antibiogram | Een laboratoriumtest die de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica bepaalt. Het resultaat is essentieel voor het kiezen van de meest effectieve behandeling. | | M.I.C. (Minimaal Inhiberende Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een specifieke bacterie in een laboratoriummedium remt. Het is een sleutelparameter in antibiogrammen. | | Klinisch breekpunt | De concentratie van een antibioticum die in vitro de grens vormt tussen een bacterie die waarschijnlijk gevoelig is voor behandeling en een die waarschijnlijk resistent is. Deze grenswaarden worden internationaal vastgesteld. | | PK/PD-kenmerken | Kenmerken die de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamie (PD) van een antibioticum combineren om de effectiviteit van de behandeling te voorspellen. Parameters zoals 'tijd boven MIC' of 'AUC/MIC' worden hierbij gebruikt. | | Profylaxe | Preventieve toediening van medicijnen, zoals antibiotica of antivirale middelen, om te voorkomen dat een infectie zich ontwikkelt of om de gevolgen ervan te beperken, bijvoorbeeld na blootstelling of voor een chirurgische ingreep. | | Celwandsynthese | Het proces waarbij bacteriën hun celwand opbouwen. Veel antibiotica grijpen in op dit mechanisme om de bacterie te doden. | | Eiwitsynthese | Het proces waarbij cellen eiwitten aanmaken. Sommige antibiotica remmen dit proces in bacteriën door in te werken op ribosomen. | | Nucleïnezuursynthese | Het proces van aanmaak van DNA en RNA. Antibiotica die dit proces verstoren, remmen de replicatie en groei van bacteriën. | | Metabole pathways | Reeksen chemische reacties binnen een cel die essentieel zijn voor het leven. Sommige antibiotica blokkeren specifieke metabole routes in bacteriën. | | Persisters | Een subpopulatie van bacteriële cellen binnen een infectie die tijdelijk ongevoelig is voor antibiotica, ondanks dat ze geen genetische mutaties hebben voor resistentie. Ze overleven de behandeling en kunnen na verloop van tijd weer actief worden. | | Horizontal Gene Transfer | Het mechanisme waarmee genetisch materiaal, zoals resistentiegenen, tussen bacteriën wordt overgedragen zonder dat dit via voortplanting gebeurt. Dit omvat processen als conjugatie, transductie en transformatie. |

# Antibiotica en hun werking Dit topic omvat de verschillende klassen antibiotica, hun werkingsmechanismen, de principes van oordeelkundige antibiotherapie, antibioticaresistentie en de interpretatie van gevoeligheidstesten. ## 1. Inleiding tot antibiotica Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, primair voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze kenmerken zich door selectieve toxiciteit (toxisch voor bacteriën, minder voor menselijke cellen) en een specifiek moleculair aangrijpingspunt. Hoewel ze levensreddend kunnen zijn, moeten ze met reserve gebruikt worden om resistentie te voorkomen. In tegenstelling tot desinfectie- en sterilisatiemiddelen, die algemene schade toebrengen, werken antibiotica selectief. De eerste antibacteriële middelen waren chemotherapeutica, zoals arseenverbindingen en sulfonamiden. Natuurlijke antibiotica werden ontdekt in micro-organismen zoals schimmels, met penicilline als eerste voorbeeld. De term 'antibioticum' wordt strikt genomen gebruikt voor antibacteriële middelen; antimycotica, antivirale middelen, antiprotozoaire en antiparasitaire middelen hebben andere doelen [1](#page=1) [4](#page=4) [5](#page=5) [6](#page=6). > **Tip:** Alexander Fleming ontdekte penicilline in 1928, maar het grootschalig gebruik begon pas vanaf 1942. Hij waarschuwde reeds voor het gevaar van onderdosering en de ontwikkeling van resistentie [7](#page=7). ## 2. Interactie met bacteriën en gastheer De effectiviteit van antibiotica berust op een complexe interactie tussen de patiënt, de bacterie en het antibioticum [10](#page=10) [9](#page=9). ### 2.1 De gastheer-kiem relatie Het succes van antibiotische therapie hangt af van een goed begrip van de infectie zelf: de aard van de gastheer-kiem relatie, de lokalisatie, en de noodzaak voor interventie. Spontane genezing van infecties is mogelijk, en soms is slechts een kleine ondersteuning nodig. In ernstige gevallen waar de natuurlijke afweer faalt, is een gepast antibioticum essentieel. Actieve opsporing van de verwekker via diagnostische microbiologie en gevoeligheidstesten is cruciaal [11](#page=11). ### 2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam De farmacokinetiek (opname, verdeling, afbraak, uitscheiding) van een antibioticum wordt bepaald door de fysiologie van het menselijk lichaam. Naast de beoogde werking op bacteriën, kunnen antibiotica ook ongewenste effecten hebben (toxiciteit, bijwerkingen) [12](#page=12). ### 2.3 Antibiotica en bacteriën Antibiotica grijpen specifiek aan op bacteriën, wat hun spectrum (welke bacteriën gevoelig zijn) bepaalt. Farmacodynamische (PD) kenmerken beschrijven het effect van de antibioticumconcentratie op de bacterie over tijd. De gevoeligheid van een bacterie kan in vitro gemeten worden, maar de voorspelling van de effectiviteit in vivo vereist de integratie van farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PK/PD) kenmerken. Onjuist gebruik kan leiden tot verminderde werkzaamheid en bevordering van resistentie [13](#page=13). ## 3. Het voorspellen van de werkzaamheid in de patiënt Het voorspellen van de werkzaamheid van antibiotica in de patiënt is een proces dat rekening houdt met laboratoriumresultaten, PK/PD-kenmerken en individuele patiëntfactoren [14](#page=14). ### 3.1 Het dilutie-antibiogram De basistest om de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat te meten is het dilutie-antibiogram. Hierbij wordt de bacterie gekweekt in reeksen met verschillende concentraties van het antibioticum. De laagste concentratie die de groei remt, is de minimaal inhiberende concentratie (MIC) [15](#page=15). ### 3.2 Het diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram (schijfjes- of diskantibiogram) is een afgeleide techniek. Hierbij diffundeert het antibioticum uit een schijfje en vormt een gradiënt. De grootte van de inhibitiezone correleert omgekeerd met de MIC: een grotere zone betekent een gevoeliger bacterie [16](#page=16) [17](#page=17). ### 3.3 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is de grenswaarde waarbij een bacterie in vitro gevoelig is voor een antibioticum, en er een goede kans is op klinisch succes. Dit breekpunt is gebaseerd op dierproeven en klinische studies en is gekoppeld aan een standaarddosering. Een rapport met gevoeligheidstesten wordt een antibiogram genoemd en rapporteert meestal de interpretatie als 'gevoelig' (S), 'resistent' (R), of 'intermediair' (I). 'S' betekent klinisch bruikbaar, 'R' klinisch niet bruikbaar, en 'I' potentieel bruikbaar bij verhoogde dosering [14](#page=14) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 3.3.1 PK/PD kenmerken van het antibioticum De dynamische aard van antibioticumconcentraties in vivo maakt voorspelling complex. PK/PD-kenmerken, zoals 'Time above MIC', 'AUC/MIC ratio', en 'Cmax/MIC ratio', helpen bij het voorspellen van de effectiviteit [20](#page=20). ##### 3.3.1.1 Beste effect op basis van “tijd boven de M.I.C.” Deze parameter, ook wel 'time dependent' genoemd, is cruciaal voor bèta-lactam antibiotica. Een goede werking wordt bereikt wanneer de concentratie van het antibioticum gedurende minstens 40-60% van de tijd boven de MIC blijft. Dit vereist vaak frequente toediening of continu infuus. Bijvoorbeeld, voor ceftazidime wordt gestreefd naar minstens 60% van de tijd boven de MIC, wat de basis vormt voor het bepalen van het breekpunt [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). ##### 3.3.1.2 Beste effect op basis van Cmax/M.I.C. Dit kenmerk, waarbij een hoge piekconcentratie essentieel is, is met name van belang voor aminoglycosiden [26](#page=26). ##### 3.3.1.3 Beste effect op basis van AUC/M.I.C. Voor glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolonen levert de AUC/MIC-ratio de beste voorspelling van effectiviteit. Hierbij is een voldoende hoge dagdosis belangrijker dan de piekconcentratie [26](#page=26). #### 3.3.2 Invloed van lokale omstandigheden, bijzondere eigenschappen van de bacterie of de patiënt Het antibiogram is een richtlijn, maar moet geïnterpreteerd worden in de context van de individuele patiënt en de infectielocatie. Factoren zoals de penetratie van het antibioticum in specifieke weefsels (bv. prostaat, hersenen) en de gewijzigde farmacokinetiek bij ernstig zieke patiënten zijn van groot belang [30](#page=30). > **Tip:** Bij twijfel over de interpretatie van een antibiogram of bij complexe casussen is consultatie met een klinisch bioloog, microbioloog of infectioloog essentieel [14](#page=14) [30](#page=30). ## 4. Overzicht van de antibiotica en hun werkingsmechanisme Antibiotica worden ingedeeld op basis van hun moleculaire aangrijpingspunt. ### 4.1 Aangrijpingspunt 1: Celwandsynthese Deze groep antibiotica interfereert met de synthese van peptidoglycaan, een essentieel component van de bacteriële celwand [32](#page=32). #### 4.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeert de inbouw van precursoren in peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Parenterale toediening vereist, met nuttige hoge darmconcentraties bij *Clostridioides difficile* diarree [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; spiegelbepalingen noodzakelijk [33](#page=33). * **Spectrum:** Alleen effectief tegen Gram-positieven [33](#page=33). * **Toepassing:** Essentieel voor resistente Gram-positieven zoals MRSA [33](#page=33). #### 4.1.2 De β-lactam groep Dit is de meest gebruikte groep antibiotica [34](#page=34). * **Werking:** Remmen penicilline-bindende proteïnen (PBPs), essentieel voor de laatste stap van peptidoglycaansynthese, leidend tot een verstoorde celwand en autolyse [34](#page=34). * **Voorbeelden:** Penicillines, cefalosporines, carbapenems [34](#page=34). * **Resistentie:** Bacteriële bèta-lactamases breken bèta-lactams af. Combinatie met bèta-lactamase remmers (bv. clavulaanzuur) verbreedt het spectrum [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar lage intracellulaire concentraties en beperkte activiteit in hersenvliezen en prostaat. Sommige zijn oraal, andere enkel parenteraal beschikbaar [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Over het algemeen veilig, met allergische reacties als belangrijkste bijwerking [35](#page=35). * **Spectrum:** Varieert per product; niet actief tegen bacteriën zonder celwand (bv. *Chlamydia*, *Mycoplasma*) [35](#page=35). * **Toepassing:** Zeer veel gebruikt, met een voorkeur voor oudere bèta-lactams met een nauw spectrum om resistentieontwikkeling te beperken. Carbapenems zijn vaak een laatste redmiddel [35](#page=35) [36](#page=36). ### 4.2 Groep 2: antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze antibiotica belemmeren de synthese van bacteriële eiwitten door aan te grijpen op verschillende delen van het ribosoom of tRNA-ribosoom interactie [37](#page=37). #### 4.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototypes:** Gentamycine, amikacine, tobramycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal, met snelle bactericide werking en goede post-antibiotische werking. Lange halfwaardetijd, vaak 1x daags toegediend [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge; spiegelbepalingen zijn nodig [38](#page=38). * **Spectrum:** Goed tegen stafylokokken en meeste Gram-negatieven [38](#page=38). * **Toepassing:** Ziekenhuisantibiotica, vormen een krachtig reserve-assortiment [38](#page=38). #### 4.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, goede weefselpenetratie, intracellulair actief. Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** Goed tegen 'eenvoudige' Gram-positieven, *Neisseriae*, *Chlamydia*, *Mycoplasma*, *Campylobacter*, *Legionella* [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie; gebruikt bij respiratoire infecties en SOA's. Neomacroliden (azitromycine, claritromycine) hebben een betere farmacokinetiek en worden ook gebruikt als immunomodulans [39](#page=39) [40](#page=40). #### 4.2.3 Clindamycine * **Werking, farmacokinetiek, toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties [40](#page=40). #### 4.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren tRNA-ribosoom interactie [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, goede weefselpenetratie, ook intracellulair [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand (niet bij zwangeren en jonge kinderen); maag-darmklachten, fotosensitiviteit [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: Gram+, Gram-, *Chlamydia*, *Mycoplasmata*, malaria, anaëroben (met toenemende resistentie) [41](#page=41). * **Gebruik:** *Chlamydia* infecties, spirocheten- en leptospireninfecties [41](#page=41). ### 4.3 Groep 3: antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese #### 4.3.1 Quinolones of chinolones * **Prototypes:** Nalidixinezuur (urinair antisepticum), ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerases, essentieel voor DNA-replicatie en transcriptie [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nieuwere chinolones bieden werkzame weefselspiegels. Hoge concentraties in weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen, maar niet aangewezen bij zwangeren en tijdens borstvoeding (mogelijke aantasting gewrichtskraakbeen) [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel Gram-positieven en Gram-negatieven, *Chlamydia*, *Mycoplasmata*, *Legionella*; nieuwere moleculen ook tegen pneumokokken en anaëroben [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 4.3.2 Metronidazole * **Werking:** Wordt omgezet tot radicalen die DNA-schade veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen, oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** Meeste anaërobe bacteriën, veel protozoa (*Trichomonas*, *Entamoeba*), en enkele aerobe bacteriën (*Helicobacter pylori*) [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, infecties met anaëroben (vaak gecombineerd), en specifieke bacteriële infecties [43](#page=43). ### 4.4 Groep 4: inhibitie van metabole ‘pathways’ #### 4.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazole (combinatie) [44](#page=44). * **Werking:** Remmen opeenvolgende stappen in de purine-pyrimidinesynthese [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen; tegenaangewezen bij eerste trimester zwangerschap [44](#page=44). * **Spectrum:** Breed, maar toenemende resistentie door veelvuldig gebruik; niet werkzaam tegen anaëroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Behandeling van *Pneumocystis jirovecii* en *Toxoplasma gondii*; beperkt gebruik in de ambulante geneeskunde [44](#page=44). ## 5. Antibioticaresistentie van bacteriën Bacteriën wijzigen voortdurend, waardoor de effectiviteit van antibiotica afneemt [45](#page=45) [46](#page=46). ### 5.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire kracht is darwiniaans: 'survival of the fittest'. Verhoogde MIC ontstaat door toeval (mutaties) en biedt voordeel in de aanwezigheid van antibiotica. De toegenomen 'antibioticumdruk' sinds 1942 selecteert voor resistente stammen. Het verdwijnen van normale flora vermindert kolonisatieresistentie, en slechte hygiëne faciliteert verspreiding [47](#page=47). ### 5.2 Mechanismen van resistentie * **Neutralisatie:** Afbraak of modificatie van het antibioticum (bv. bèta-lactamases) [48](#page=48). * **Verminderde opname:** Gemodificeerde porines of verlies ervan [49](#page=49). * **Efflux-resistentie:** Efficiëntere of talrijkere membraanpompen die antibiotica naar buiten transporteren [49](#page=49). * **Alternatieve metabole weg (bypass):** Gebruik van een andere metabole route [50](#page=50). * **Combinaties:** Vaak een gevolg van meerdere veranderingen samen, of accumulatie van resistentiegenen op plasmiden [50](#page=50). ### 5.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie * **Natuurlijke resistentie:** Sommige bacteriën zijn inherent ongevoelig voor bepaalde antibiotica (bv. *Klebsiella pneumoniae* voor ampicilline). Dit kan leiden tot de selectie en dominantie van deze resistentere soorten [51](#page=51). * **Verminderde kolonisatieresistentie:** De normale microflora wordt gedecimeerd, waardoor exogene bacteriën makkelijker kunnen koloniseren [51](#page=51). * **Geleidelijk ontstaan ('step-by-step'):** Progressieve verhoging van de MIC door opeenvolgende mutaties [52](#page=52). * **Resistentie in 1 stap:** Snelle ontwikkeling van zeer hoge MIC's door regulatie-mutaties of het verwerven van genen via horizontale gentransfer (bv. plasmiden) [53](#page=53) [54](#page=54). * **Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen:** Plasmiden kunnen meerdere resistentiegenen bevatten en efficiënt worden overgedragen, waardoor een bacterie resistent wordt tegen meerdere klassen antibiotica [54](#page=54). * **Verspreiding van stammen:** Resistente stammen worden overgedragen tussen personen, via hygiëne, voeding, en zelfs intercontinentaal transport [55](#page=55). > **Voorbeeld:** De resistentie van pneumokokken aan penicilline in België is toegenomen sinds 1985 [56](#page=56). #### 5.3.1 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Resistentie kan leiden tot falende behandelingen en vereist aanpassing van de antibioticumkeuze [56](#page=56). ### 5.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) Persisters zijn tijdelijke, fenotypische vormen van ongevoeligheid, geen mutaties. Ze worden in het lab niet ontdekt omdat ze optreden onder specifieke omstandigheden (bv. biofilms, kleine-kolonie varianten). Antibiotische therapie is nodig om persisters te verkleinen, wat de lange duur van sommige behandelingen (bv. osteomyelitis) verklaart [57](#page=57) [58](#page=58). ### 5.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Antibiotica werken niet bij virale infecties en zijn vaak niet nodig bij routinematige infecties [59](#page=59). * **Goede individuele therapie:** Juiste dosering, duur, en gebruik van smal spectrum antibiotica [59](#page=59). * **Beperken gebruik bij dieren:** Geen onnodige antibiotica in landbouw en veeteelt [59](#page=59). * **Hygiëne:** Algemene hand- en keukenhygiëne, voorkomen van overdracht van resistente stammen [59](#page=59). * **Bewustwording:** Opleiding, sensibilisatie en samenwerking met experts [59](#page=59). * **Infecties vermijden:** Vaccinatie waar mogelijk [59](#page=59). ## 6. Antibiotherapie in de praktijk De keuze en toepassing van antibiotherapie vereisen een systematische aanpak. ### 6.1 Naar een concrete antibiotherapie: wat komt er zoal bij kijken? * **Keuze van antibioticum:** Is het nodig? Welk spectrum is vereist? Is er een kweek/antibiogram nodig?. Behandeling start vaak empirisch (op basis van verwachte verwekkers) of gericht na laboratoriumresultaten. Bij ernstige infecties en onvoorspelbare verwekkers is een antibiogram essentieel. De-escalatie (omschakelen naar een antibioticum met nauwer spectrum) is mogelijk als de patiënt verbetert [64](#page=64). * **Details van gebruik:** Oraal of parenteraal? Welke dosering en duur? Combinaties mogelijk?. De duur varieert sterk per infectie [65](#page=65). * **Andere aspecten:** Draineren van abcessen, verwijderen van vreemde lichamen, en klinische/biochemische opvolging zijn cruciaal. Soms zijn spiegelbepalingen nodig [65](#page=65). ### 6.2 Keuze van een antibioticum: hulpmiddelen Bronnen zoals boeken, tijdschriften, lokale richtlijnen, formularia (bv. BAPCOC) en antibioticagidsen bieden ondersteuning bij de keuze [66](#page=66). ### 6.3 Keuze van een antibioticum: steekkaart en kruistabellen Steekkaarten en kruistabellen helpen bij het systematisch overzicht houden van antibiotica, hun mechanismen, spectrum, PK/PD, en resistentiecijfers, vaak toegepast op klinische casussen [67](#page=67) [68](#page=68) [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). ## 7. Middelen tegen virussen (Virostatica) Virostatica grijpen in op de virale levenscyclus. Voorbeelden zijn anti-herpes middelen (acyclovir, valacyclovir) die DNA kettingterminatie veroorzaken, middelen tegen influenza, en gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV. Deze middelen werken selectief op virale processen, net zoals antibiotica op bacteriële processen [1](#page=1) [3](#page=3). --- # Farmacokinetiek en farmacodynamiek van antibiotica Dit gedeelte van de studiehandleiding behandelt de essentiële principes van farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van antibiotica, de interactie tussen de menselijke gastheer en de bacterie, en hoe deze inzichten worden toegepast om de klinische werkzaamheid te voorspellen en optimale doseringen te bepalen. ### 2.1 Basisprincipes: interactie met bacteriën en gastheer Antibiotica hebben een interactie met zowel de bacteriën die de infectie veroorzaken als met het menselijk lichaam van de patiënt. De menselijke fysiologie beïnvloedt de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van antibiotica, wat gezamenlijk de farmacokinetiek bepaalt. Tegelijkertijd hebben antibiotica specifieke aangrijpingspunten op bacteriën, wat hun activiteit en spectrum van werking definieert; dit zijn de farmacodynamische kenmerken. Een goed begrip van zowel PK als PD is cruciaal voor het voorspellen van de behandelingseffectiviteit, het vermijden van resistentieontwikkeling en het voorkomen van verminderde werkzaamheid of behandelingsfalen [12](#page=12) [13](#page=13). ### 2.2 Farmacokinetiek (PK) en Farmacodynamiek (PD) * **Farmacokinetiek (PK):** Beschrijft wat het lichaam met het antibioticum doet, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie. De concentratie van een antibioticum in het lichaam, met name op de plaats van infectie, is dynamisch en varieert over tijd [12](#page=12) [13](#page=13). * **Farmacodynamiek (PD):** Beschrijft wat het antibioticum met de bacterie doet, inclusief het mechanisme van aangrijping en de gevoeligheid van de bacterie (spectrum). De aard van blootstelling aan het antibioticum (bv. hoge piekconcentratie vs. langdurige lagere concentratie) kan de effectiviteit beïnvloeden [13](#page=13). #### 2.2.1 PK/PD kenmerken en klinische breekpunten Het voorspellen van de in vivo activiteit van een antibioticum op basis van laboratoriumtests met constante concentraties (zoals de minimaal inhiberende concentratie - MIC) is uitdagend vanwege de dynamische aard van de farmacokinetiek in de patiënt. Analyse van dierproeven en klinische studies heeft wetmatigheden aan het licht gebracht die de eliminatie van een infectie door antibiotherapie kunnen voorspellen. Dit worden de PK/PD kenmerken genoemd. Deze kenmerken helpen bij het instellen van standaarddoseringen en klinische breekpunten [20](#page=20). De **minimaal inhiberende concentratie (MIC)** is de laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een bacterie in het laboratorium onder statische omstandigheden remt. Gevoeligheidstesten in het laboratorium worden geïnterpreteerd aan de hand van **klinische breekpunten (breakpoint)**. Dit zijn in vitro gevoeligheidsniveaus van een bacteriesoort aan een antibioticum, waarbij het kantelpunt ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar (#page=14, 19) [14](#page=14) [19](#page=19). > **Tip:** Klinische breekpunten zijn niet per definitie de concentraties die ter plaatse van de infectie worden gehaald, en ze worden bepaald op basis van dierproeven aangevuld met klinische studies [19](#page=19). Het isolaat wordt gerapporteerd als sensitief (S) of resistent (R), en soms intermediair (I) [14](#page=14). * **S (sensitief):** Klinisch nog bruikbaar [14](#page=14). * **R (resistent):** Niet meer klinisch bruikbaar [14](#page=14). * **I (intermediair):** Mogelijk bruikbaar in verhoogde dosering, maar in een grijze zone waarbij klinisch succes moeilijk te voorspellen is (#page=14, 25) [14](#page=14) [25](#page=25). #### 2.2.2 PK/PD-parameters voor het voorspellen van effectiviteit Uit studies is gebleken dat drie belangrijke parameters de effectiviteit van een antibioticumbehandeling kunnen voorspellen: 1. **Time > MIC (tijd boven de MIC):** Dit is de duur dat de antibioticumconcentratie in het lichaam hoger is dan de MIC van de bacterie (#page=20, 21). Deze parameter is met name relevant voor **time-dependent antibiotica**, zoals de β-lactams. Voor een goede werking moet de spiegel meer dan circa 50% van de tijd boven de MIC zijn (#page=21, 22) [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22). * Voor β-lactams (bv. ceftazidime) moet de %Time > MIC idealiter minstens 60% zijn. Een verhoging van de dosering van een β-lactam kan het breekpunt voor gevoeligheid verhogen, waardoor bacteriën die voorheen als resistent werden beschouwd, nu als gevoelig worden gerapporteerd [23](#page=23) [24](#page=24). * Het toedienen van β-lactams via continu infuus kan resulteren in langere perioden met concentraties boven de MIC vergeleken met afzonderlijke toedieningen [28](#page=28). 2. **AUC/MIC ratio (Area Under the Curve / MIC):** Dit is de verhouding tussen de totale blootstelling aan het antibioticum (AUC) en de MIC. Deze parameter is relevant voor antibiotica met een **concentratie-afhankelijke werking** [20](#page=20). * Belangrijke groepen hiervoor zijn glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolonen [26](#page=26). * De AUC/MIC ratio moet afhankelijk van de bacteriegroep hoger zijn dan 30 of 100 [26](#page=26). * Voor chinolonen (bv. levofloxacine) is de AUC/MIC ratio de beste parameter van activiteit [27](#page=27). 3. **Cmax/MIC ratio (Maximale piekconcentratie / MIC):** Dit is de verhouding tussen de maximale piekconcentratie van het antibioticum en de MIC. Deze parameter is ook gerelateerd aan concentratie-afhankelijke antibiotica [20](#page=20). * Belangrijke groepen hiervoor zijn aminoglycosiden [26](#page=26). * Voor een goede werking moet de Piek/MIC concentratie hoog genoeg zijn, vaak minimaal 3, en in sommige situaties 10 [26](#page=26). * Voor aminoglycosiden kan het toedienen van de totale dagdosis in één keer resulteren in een hogere piekconcentratie en dus meer werkzaamheid, terwijl de toxiciteit tegelijkertijd vermindert [28](#page=28). > **Tip:** Het is cruciaal om te begrijpen dat verschillende klassen antibiotica verschillende PK/PD parameters hebben die het beste hun activiteit voorspellen [21](#page=21). ### 2.3 Aanpassing van doseringen op basis van PK/PD Het inzicht in PK/PD karakteristieken maakt het mogelijk om breekpunten te bepalen voor gevoeligheid (S), intermediar (I) en resistentie (R), en om antibiotica optimaal te doseren. Dosisaanpassingen kunnen gericht zijn op het verhogen van de tijd boven de MIC, het maximaliseren van de piekconcentratie, of het optimaliseren van de AUC/MIC ratio (#page=22, 26, 28) [22](#page=22) [26](#page=26) [28](#page=28). * **Voor β-lactams:** Doseringsaanpassingen kunnen bestaan uit het spreiden van de toediening over de dag (meerdere doses i.p.v. hogere doses) of continu infuus (#page=22, 28) [22](#page=22) [28](#page=28). * **Voor aminoglycosiden:** Doseringsaanpassingen richten zich op het verkrijgen van hoge piekconcentraties, vaak door de totale dagdosis in één keer toe te dienen (#page=26, 28) [26](#page=26) [28](#page=28). * **Voor glycopeptiden, macroliden, tetracyclines, chinolones:** Doseringsaanpassingen zorgen ervoor dat de dagdosis groot genoeg is, terwijl de piekconcentratie minder belangrijk is [26](#page=26). > **Voorbeeld:** Een verhoging van de dosering van amoxicilline kan ervoor zorgen dat het antibioticum nog steeds bruikbaar is voor pneumokokkeninfecties, ondanks een toename van de gemiddelde MIC-waarden van deze bacteriën. Dit illustreert hoe klinische breekpunten kunnen wijzigen door aanpassingen in doseringsschema's [24](#page=24) [29](#page=29). ### 2.4 Invloed van lokale omstandigheden en patiëntkenmerken Het antibiogram is voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening. Echter, de farmacokinetiek kan afwijken in specifieke situaties [30](#page=30): * **Locaties met lage concentraties:** In weefsels zoals de prostaat, abcessen, hersenen, zweet of keelslijm kunnen de concentraties van antibiotica lager zijn dan in het serum [30](#page=30). * **Zwaar zieke patiënten:** Bij patiënten op intensieve zorgen of met brandwonden is de farmacokinetiek (distributie en eliminatie) vaak gewijzigd [30](#page=30). Deze afwijkende farmacokinetiek kan leiden tot: a. Minder goede eliminatie van de bacterie [30](#page=30). b. Het gemakkelijker uitselecteren van resistente mutanten [30](#page=30). > **Tip:** Het antibiogram biedt een houvast, maar moet altijd geïnterpreteerd worden in de context van de individuele patiënt, inclusief de infectiesite en specifieke patiëntkenmerken. Bij twijfel is consultatie van specialisten (infectiologen, microbiologen) essentieel (#page=14, 26, 30) [14](#page=14) [26](#page=26) [30](#page=30). ### 2.5 Overige aspecten relevant voor antibiotische therapie Naast PK/PD overwegingen spelen andere factoren een rol bij het kiezen en toepassen van antibiotica: * **Toedieningsweg:** Oraal is gemakkelijk maar met minder controle op compliance; parenteraal (IM, IV) is soms zekerder van de farmacokinetiek of noodzakelijk als de patiënt niet kan slikken (#page=12, 65). IV toediening kan als bolus of continu infuus geschieden [12](#page=12) [65](#page=65). * **Duur van de behandeling:** Varieert sterk per infectie, van enkele dagen (bv. cystitis) tot maanden (bv. tuberculose) [65](#page=65). * **Combinatietherapie:** Er zijn weinig situaties waarin combinatie beter is dan monotherapie, behalve bij tuberculose. Combinaties worden soms gebruikt bij ernstige infecties om het spectrum te verbreden, maar interacties die het effect verminderen zijn mogelijk [65](#page=65). * **Ondersteunende maatregelen:** Het is cruciaal om abcessen te draineren, vreemd materiaal te verwijderen en chirurgische anatomie te herstellen om herinfectie en resistentie te voorkomen [65](#page=65). * **Monitoring:** Klinische en biochemische opvolging van complicaties en soms het meten van spiegels om goede concentraties te garanderen of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 2.5.1 Opstellen van steekkaarten voor antibioticumkeuze Bij het kiezen van een antibioticum is het nuttig om steekkaarten op te stellen die cruciale informatie bevatten, zoals: * Werkingsmechanisme (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Spectrum (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Aantasting van de normale flora (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * PK/PD kenmerken (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Interpretatie van resistentiebepaling in het laboratorium (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Resistentiecijfers (#page=67, 69, 71, 72, 73, 74, 75) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Klinische syndromen waar gebruikt [67](#page=67). * Bijwerkingen en toxiciteit [67](#page=67). * Interacties [67](#page=67). * Standaarddoseringen [67](#page=67). * Invloed van patiëntkarakteristieken en co-morbiditeit [67](#page=67). * Maatschappelijke inzetbaarheid (kost, gebruiksgemak, toxisch profiel) [67](#page=67). * IV toediening en specifiek infuusbeleid [67](#page=67). * Mogelijkheid tot spiegelbepaling [67](#page=67). Deze steekkaarten kunnen worden opgesteld aan de hand van klinische casussen om de toepassing van deze principes te oefenen (#page=69, 71, 72, 73, 74, 75) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). --- # Antibioticaresistentie: mechanismen en beheersing Dit hoofdstuk duikt diep in de mechanismen achter antibioticaresistentie en de strategieën om deze te voorkomen en te beheersen. ### 3.6 Antibioticaresistentie van bacteriën Een uniek kenmerk van antibiotica is dat de doelwitten, de bacteriën, voortdurend veranderen, waardoor de efficiëntie van het antibioticum afneemt en bacteriën resistent kunnen worden. Dit staat in contrast met menselijke cellen, die zeer langzaam evolueren, waardoor medicatie op menselijke cellen werkzaam blijft [45](#page=45) [46](#page=46). #### 3.6.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter resistentie is darwinistisch: 'survival of the fittest'. Individuen die genetisch beter zijn aangepast aan de omgeving, worden uitgeselecteerd en overleven beter. In een omgeving met antibiotica overleven bacteriën met een hogere minimale inhiberende concentratie (MIC) beter dan andere. Hoewel het verhogen van de MIC door toeval (mutaties) ontstaat, biedt dit geen voordeel tenzij in de aanwezigheid van antibiotica [47](#page=47). Sinds 1942 is er steeds meer 'antibioticumdruk' en dus selectiedruk, doordat antibiotica in steeds grotere hoeveelheden in de mens en zijn omgeving aanwezig zijn. Bovendien verdwijnt in een omgeving met antibiotica de normale flora, waardoor de kolonisatieresistentie vermindert en 'vreemden' (andere bacteriën) een kans krijgen in de veranderde eco-niche. In omgevingen met slechte hygiëne is er bovendien gemakkelijke overdracht en persistentie van (resistente) bacteriën [47](#page=47). #### 3.6.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistent worden [48](#page=48): * **Neutralisatie (onder andere door afbraak):** De bacterie modificeert het antibioticum naar een inactieve vorm, bijvoorbeeld door het te hydrolyseren of te blokkeren. Het meest bekende voorbeeld is β-lactamase, waarmee bacteriën β-lactams afbreken (de β-lactamring openen), waardoor het antibioticum inactief wordt. β-lactamasen zijn zeer divers in kwantiteit en kwaliteit, en het effect op klinische resistentie kan verschillend zijn voor verschillende β-lactam antibiotica. Clavulaanzuur neutraliseert sommige β-lactamasen, andere niet. Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBLs) hebben een breed afbraak spectrum (ook 3e generatie cefalosporines). Carbapenems waren initieel ongevoelig voor alle bekende β-lactamasen, maar carbapenemasen zijn nu ook verschenen. Het ontstaan en de verspreiding van deze laatste twee β-lactamasen illustreren de blijvende strijd tussen mens en bacteriën [48](#page=48). * **Vermindering van opname van antibioticum in de bacterie:** Dit kan gebeuren door gemodificeerde porines, of het wegvallen van porines [49](#page=49). * **Efflux-resistentie:** Membraanpompen die moleculen, waaronder antibiotica, naar buiten pompen, worden efficiënter of talrijker [49](#page=49). * **Alternatieve metabole weg (bypass):** Op de blokkering van het metabolisme door het antibioticum reageert de bacterie door een andere metabole pathway te gebruiken om zijn fysiologische functies voort te zetten. Voorbeelden zijn [50](#page=50): * Cotrimoxazol: purine- en pyrimidineprecursoren worden via andere enzymen opgebouwd [50](#page=50). * Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA): een ander Penicillin-Binding Protein (PBP) [50](#page=50). * Ribosomale wijziging in *Streptococcus pneumoniae* (resistentie tegen tetracycline) [50](#page=50). * **Combinaties:** In veel gevallen is resistentie een gevolg van meerdere veranderingen samen (bijvoorbeeld een gewijzigd target plus een gewijzigde permeabiliteit, of geringe afbraak plus verminderde permeabiliteit). Een spectaculair voorbeeld van combinaties is het gevolg van plasmide-uitwisseling: meerdere resistentie-genen accumuleren op deze plasmiden, waardoor de bacterie die het plasmide draagt of ontvangt resistent wordt tegen meerdere klassen antibiotica. Door overdracht wordt in één manoeuvre een andere bacterie ook resistent [50](#page=50) [54](#page=54). #### 3.6.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie De snelheid van het ontstaan en de verspreiding van resistentie volgt variabele dynamiek en/of verschillende genetische bases. Het ontstaan is vaak heel traag en geleidelijk, maar uiteindelijk wordt de resistentie robuuster en kan deze zich razendsnel uitbreiden [51](#page=51). ##### 3.6.3.1 Natuurlijke resistentie Voorbeelden van natuurlijke resistentie zijn *Klebsiella pneumoniae* tegen ampicilline en schimmels (*Candida* sp.) tegen alle antibiotica. Gevolgen hiervan zijn onder andere dat het antibioticum helpt bij de selectie: de resistente soort neemt lokaal toe en domineert de flora. Candidiase en diarree door *Clostridioides difficile* zijn voorbeelden van nieuwe infecties die optreden na toediening van antibiotica. Door behandeling worden deze relatief resistente bacteriën talrijk in stoelgang, urine, etc., en kunnen ze gemakkelijk door hygiënefouten worden overgebracht naar omgeving en andere personen, bijvoorbeeld in ziekenhuisinfecties [51](#page=51). ##### 3.6.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie De normale microflora bestaat uit soorten die vaak zeer gevoelig zijn gebleven voor antibiotica en worden gedecimeerd door deze middelen. De kolonisatieresistentie vermindert hierdoor, waardoor exogene bacteriën, pathogeen of niet, resistent of minder resistent, gemakkelijker dan anders een niche kunnen koloniseren [51](#page=51). ##### 3.6.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Er is een geleidelijke toename van MICs. Een eerste mutant heeft een licht verhoogde MIC, een nieuwe mutatie zorgt voor een verdere verhoging, en dit gaat verder totdat de stam klinisch resistent wordt aan het antibioticum (MIC groter dan het breekpunt). Dit mechanisme berust op puntmutaties die worden uitgeselecteerd. De distributie van MICs in de bacteriële populatie verandert, waarbij de grens van de populatie dichter en dichter bij het breekpunt komt. Uiteindelijk zijn de eerste stammen erover, en is de eerste resistente mutant een feit [52](#page=52). ##### 3.6.3.4 Resistentie in 1 stap: aan (of uit-)schakelen De resistentie ontstaat hier snel, in één stap, en dus op één site of in één patiënt. Uit een gevoelige stam ontstaat een stam met een zeer hoge MIC, die onbehandelbaar is met het antibioticum. Dit zijn meestal regulatie-mutaties (up- of down-regulatie) of het verkrijgen/verliezen van een factor. Het wegvallen van porines of het 'aanzetten' van effluxpompen zijn voorbeelden hiervan. Ook het verwerven van resistentie-genen via horizontale gentransfer (bv. plasmiden) valt hieronder [53](#page=53). ##### 3.6.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen of delen ervan kunnen ook worden uitgewisseld door faagtransductie en transformatie. Door plasmiden worden op de meest efficiënte manier volledige genen uitgewisseld. Door selectiedruk zijn grote plasmiden ontstaan die heel veel genen bevatten. Deze plasmiden coderen voor sexpili, zetten aan tot 'seksueel' contact met andere stammen (conjugatie), en sturen een kopie van zichzelf naar de andere bacterie. Zo pikken deze plasmiden allerlei resistentiewagentjes mee, en de bacterie die het plasmide bezit is resistent tegen vele soorten antibiotica. Door overdracht wordt in één manoeuvre een andere bacterie ook resistent, ongeacht of het dezelfde of een andere soort betreft. Dit fenomeen zorgt ervoor dat het gebruik van één antibioticum de resistentie voor meerdere soorten antibiotica onderhoudt of uitselecteert [54](#page=54). ##### 3.6.3.6 Verspreiding van stammen Klonale spreiding houdt in dat resistente stammen tussen verschillende personen worden uitgewisseld. Men kan dus besmet raken met een resistente bacterie zonder ooit zelf antibiotica te hebben genomen. De overdracht kan plaatsvinden binnen het gezin, in het ziekenhuis, via voeding, of naar dieren in de omgeving. Een besmet persoon kan verhuizen naar een ander ziekenhuis, een andere streek, of een ander land. Voedingsproducten met resistente bacteriën worden intercontinentaal getransporteerd, en trekvogels (eenden, meeuwen) zijn een ander transportmiddel [55](#page=55). ##### 3.6.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Een voorbeeld uit België toont de evolutie van penicilline-gevoeligheid van pneumokokken. In 1985 waren bijna alle stammen gevoelig, maar geleidelijk nam het aantal stammen met verminderde gevoeligheid toe. Tegenwoordig kan meningitis veroorzaakt door pneumokokken niet meer blind met amoxicilline worden behandeld, maar luchtweginfecties wel (mits voldoende dosering). Rond 1998-1999 was er een klein percentage stammen volledig resistent voor penicilline, wat ook luchtweginfecties onbehandelbaar maakte met amoxicilline. Gelukkig was deze toename voorlopig een tijdelijk fenomeen. Spanje laat iets hogere cijfers zien voor resistentie van pneumokokken tegen penicilline vergeleken met België [56](#page=56). #### 3.6.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) * **Mutanten:** Dit zijn de tot nu toe besproken bacteriën. Ze worden darwinistisch uitgeselecteerd tijdens de behandeling, zijn irreversibel (een definitieve eigenschap, hoewel verlies van resistentie-genen mogelijk is) en worden door het laboratorium ontdekt (andere MIC, S wordt R) [57](#page=57). * **Persisters:** Dit is een tijdelijke, puur fenotypische vorm van ongevoeligheid. Ze zijn reversibel, het gevolg van fenotypische, fysiologische aanpassing, zonder mutatie. Persisters worden in het lab niet ontdekt omdat de bacterie in 'standaardcondities' wordt bestudeerd, wat verschilt van *in vivo* persistentie. Soms is het een passief fenomeen (niet metabool actief), maar er bestaan ook 'actieve' mechanismen van persistentie, zoals biofilms, small-colony varianten en gemengde populaties. Een 'lege artis' antibiotherapie verkleint de kans op persisters. Het fenomeen 'persisters' verklaart waarom bepaalde antibioticumbehandelingen vele weken tot maanden moeten worden aangehouden, hoewel ze *in vitro* snel worden afgedood. Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces, en persisters zijn cellen die ongevoelig zijn door een andere metabole toestand. Ze overleven en kunnen weer metabool actief worden [57](#page=57) [58](#page=58). #### 3.6.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? **Resistentie voorkomen:** * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Weersta de druk van onzekerheid, patiënten en firma's. Antibiotica werken niet bij virale infecties (griep, verkoudheid). Patiënten genezen niet beter of sneller met antibiotica bij acute angina, oorontsteking, bronchitis, gastro-enteritis (met uitzondering van ernstige gevallen of risicogroepen), zelfs als deze van bacteriële oorsprong zijn [59](#page=59). * **Zorgen voor goede individuele therapie:** * **Dosering:** Voorschrijven, maar ook innemen (compliance), duur (niet te lang om flora uit te selecteren), niet te kort (om resistentie in de infectiehaard te voorkomen) [59](#page=59). * **Antibiotica met weinig selectiedruk:** Gebruik smalste spectrum (en ook goedkoopst) [59](#page=59). * **Resistentie wordt ook onderhouden bij dieren, in de landbouw en in de omgeving:** * Geen onnodige antibiotica in de landbouw, viskwekerij, veeteelt [59](#page=59). * Met dierlijke en menselijke fecaliën besmet water niet gebruiken voor bevloeiing en besproeiing in landbouw [59](#page=59). * Algemene hand- en keukenhygiëne [59](#page=59). * **Belang van bewustwording:** Opleiding, sensibilisatieacties (ook van publiek), samenwerking met experten [59](#page=59). **Belangrijke bijkomende elementen:** * Resistente stammen niet overdragen (zie lessen infectiepreventie) [59](#page=59). * Infecties vermijden, vaccineren waar mogelijk [59](#page=59). --- # Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen en antivirale medicatie Dit topic behandelt het preventieve gebruik van antibiotica en andere antimicrobiële middelen, alsook antivirale medicatie voor de behandeling van virale infecties zoals HIV en influenza [1](#page=1). ### 4.1 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen worden doorgaans ingezet voor de behandeling van reeds bestaande infecties, maar kunnen in specifieke gevallen ook profylactisch, oftewel preventief, worden toegediend zonder dat er reeds een infectie aanwezig is. Het volgen van aanbevelingen en indicaties is cruciaal voor zowel de efficiëntie van de behandeling als voor het voorkomen van bijwerkingen en de ontwikkeling van resistentie. Indicaties voor profylactisch gebruik zijn gebaseerd op een afweging waarbij het infectierisico van een bepaalde situatie zeer hoog is, of wanneer de gevolgen van een infectie, zelfs bij een niet zeer hoog risico, zeer ernstig zijn [61](#page=61). Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee soorten profylaxe: * **Pre-exposure profylaxe:** Hierbij is er nog geen contact geweest met een pathogeen. Een voorbeeld is het innemen van medicatie vóór een reis naar een gebied waar malaria voorkomt, om eventuele Plasmodia die door besmette muggen worden overgedragen, te neutraliseren [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe:** Dit wordt toegepast nadat er reeds sprake is geweest van blootstelling aan een potentieel pathogeen. Voorbeelden zijn het innemen van antivirale middelen na seksueel contact met een besmet persoon (bijvoorbeeld bij risico op gonorroe of HIV) of na een prikaccident met een besmette naald waarbij een risico op HIV-infectie bestaat [61](#page=61). #### 4.1.1 Indicaties voor profylactisch gebruik **Voorbeelden van profylaxe voor bacteriële infecties zijn:** [62](#page=62). * Na verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij gecontamineerde wonden na trauma, dieren- of mensenbeten [62](#page=62). * Bij recidiverende infecties zoals urineweginfecties (UWI) [62](#page=62). * Bij intensief contact met een patiënt met een meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Ter preventie van reizigersdiarree tijdens het reizen [62](#page=62). * Profylaxe tegen postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditis profylaxe bij patiënten met hartklepletsels, om bacteriëmie en daaruit voortvloeiende endocarditis te voorkomen na tandextracties of bepaalde andere ingrepen [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe voor parasitaire infecties:** * Preventie van malaria bij reizen naar een endemisch gebied [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met virostatica:** * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-patiënt [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met antifungale middelen:** * Bij hematologische patiënten in een neutropene fase, ter bescherming tegen vooral aerogeen overgedragen *Aspergillus* [62](#page=62). * Bij recidiverende candida vaginitis [62](#page=62). #### 4.1.2 Chirurgie en profylactische antibiotherapie In de chirurgie wordt profylactische antibiotherapie ingezet om wondinfecties te voorkomen. Er worden vier categorieën van wondrisico's onderscheiden [63](#page=63): * **Clean (schoon):** Ingrepen waarbij de mucosa van oropharynx, maag-darmkanaal of genito-urinair tractus niet worden geopend, het gebied niet ontstoken is, en er geen inbreuk is op aseptische techniek [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Openen van tractus zonder lekken [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd):** Openen van de darm met lekken, etc. [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Aanwezigheid van darmperforatie en etter in de buik [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotherapie in de chirurgie zijn [63](#page=63): * **Kortdurend:** Meestal één dosis, tenzij de procedure langdurig is [63](#page=63). * **Timing:** De toediening start één uur vóór de incisie, zodat de concentratie maximaal is op het moment dat bacteriën in de weefsels vrijkomen [63](#page=63). * **Keuze van antibioticum:** Afhankelijk van de locatie en het type ingreep, en de meest waarschijnlijke verwekkers. Vaak wordt een eerste-generatie cefalosporine gebruikt [63](#page=63). * **'Schone' ingrepen:** Hierbij wordt geen profylaxe gegeven, tenzij een infectie desastreuze gevolgen zou hebben, zoals bij gewrichtsprotheses [63](#page=63). ### 4.2 Antivirale medicatie (virostatica) Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen om virale infectie en replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme en functioneren. Momenteel wordt dergelijke medicatie voornamelijk ingezet voor ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarbij de medicatie langdurig (maanden tot levenslang) oraal moet worden ingenomen. De nuttigheid en effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties staat ter discussie. Voor sommige andere virussen die ernstige ziekten veroorzaken, is er geen medicamenteuze therapie beschikbaar, hoewel vaccinatie soms een alternatief biedt [76](#page=76). Net als bij antibiotica is men bij virostatica bedacht op het ontstaan van resistentie, wat een oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw vereist. Resistentie kan meestal worden aangetoond door het sequencen van het virale genoom. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt tegenwoordig zelden gebruikt voor chronische virale hepatitis en zal naar verwachting worden vervangen door virus-specifieke antivirale middelen vanwege bijwerkingen [76](#page=76). #### 4.2.1 Antivirale middelen en de virale levenscyclus Antivirale middelen grijpen op verschillende punten in de virale levenscyclus in [page=77 [76](#page=76) [77](#page=77): * **1 & 2: Antireceptor antilichamen en receptor antagonisten:** Belemmeren de binding van het virus aan de celreceptor (bv. palivizumab voor RSV, maraviroc voor HIV) [77](#page=77). * **3: Fusie-inhibitoren:** Verhinderen de fusie van het virale envelop met het celmembraan (bv. enfuvirtide voor HIV) [77](#page=77). * **4: Uncoating-inhibitoren:** Remmen de vrijgave van het virale genetisch materiaal na opname in de cel (bv. amantadine voor influenza) [77](#page=77). * **5 & 6: Expressie inhibitoren:** Beïnvloeden de expressie van virale genen (bv. interferon-geïnduceerde genproducten) [77](#page=77). * **7: Replicatie (polymerase) inhibitoren:** * **Nucleoside/nucleotide analogen:** Worden ingebouwd in het virale DNA of RNA, leidend tot kettingterminatie (bv. zidovudine, abacavir voor HIV; tenofovir, lamivudine voor HIV/HBV; acyclovir voor herpes; sofosbuvir voor HCV; ribavirine voor HCV/andere RNA-virussen) [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen:** Remmen het virale polymerase enzym (bv. nevirapine, efavirenz voor HIV; foscarnet, cidofovir voor herpes) [77](#page=77). * **7bis: Integrase inhibitoren:** Blokkeren de integratie van viraal DNA in het gastheergenoom (bv. raltegravir voor HIV) [77](#page=77). * **8: Protease inhibitoren:** Verhinderen de verwerking van virale eiwitprecursors (bv. ritonavir, darunavir voor HIV; boceprevir, telaprevir voor HCV) [77](#page=77). * **9: Release inhibitoren:** Remmen de vrijgave van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel (bv. oseltamivir, zanamivir voor influenza) [77](#page=77). #### 4.2.2 Anti-herpes middelen Acyclovir en zijn prodrug valacyclovir zijn effectief tegen herpesvirussen. Acyclovir is een structureel analoog van 2'-deoxyguanosine. Het wordt selectief door virale thymidine kinase (HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (CMV) omgezet tot acyclovir monofosfaat, aangezien cellulaire enzymen dit proces minder efficiënt uitvoeren. Verdere fosforylatie door cellulaire enzymen leidt tot acyclovir trifosfaat, dat kan worden ingebouwd in viraal DNA, wat kettingterminatie veroorzaakt en de virale en cellulaire DNA-synthese stopt [page=79 [78](#page=78) [79](#page=79). **Indicaties voor acyclovir/valacyclovir:** [78](#page=78). * **HSV1 en HSV2:** * Lokaal voor herpes labialis/genitalis (vroeg starten is belangrijk) [78](#page=78). * Systemisch bij ernstige infecties (neonataal, encefalitis, ooginfecties) en opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV (Varicella Zoster Virus):** * Herpes zoster (gordelroos) binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels; het effect op pijn en de duur van postherpetische neuralgie is beperkt, maar het wordt aanbevolen bij ouderen en immuungecompromitteerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophtalmica (gordelroos op het oog) [78](#page=78). * Varicella (waterpokken) bij hoog risico op complicaties (encefalitis, pneumonie), bij immuungecompromitteerde personen, zwangeren, of volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). #### 4.2.3 Antivirale middelen tegen influenza * **Amantadine:** Remt virusreplicatie door het blokkeren van door zuur geactiveerde ionkanalen gevormd door het M2-eiwit van het virus. Het heeft veel bijwerkingen en wordt nog weinig gebruikt [80](#page=80). * **Zanamivir (Relenza) en Oseltamivir (Tamiflu):** Dit zijn neuraminidase (NA) inhibitoren. Inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt de loslating van virussen van geïnfecteerde cellen. De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie. De Belgische overheid had in 2009 een aanzienlijke voorraad oseltamivir, die na 10 jaar verviel en werd vervangen. Oseltamivir werd in 2022 afgeschaft [80](#page=80). #### 4.2.4 Antivirale middelen voor HIV (cART) De behandeling van HIV is een succesverhaal van antivirale medicatie, waarbij cocktails van reverse transcriptase en protease inhibitoren, aangevuld met tweedelijns middelen, worden gebruikt. Dit vereist nauwgezette medische opvolging van bijwerkingen, virale load, en eventuele resistentie-analyse via sequencing. Bij de meeste patiënten kan de virale load tot een nauwelijks detecteerbaar niveau worden teruggebracht, waardoor de infectie onder controle blijft, de progressie naar aids wordt voorkomen, en verdere seksuele overdracht wordt geminimaliseerd. Genezing treedt niet op omdat het virus geïntegreerd blijft in het DNA van de patiënt. Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor HCV, waarbij definitieve genezing mogelijk is [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, voornamelijk gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze werken selectief toxisch voor bacteriën en hebben een specifiek moleculair aangrijpingspunt. | | Virostatica | Middelen die de replicatie van virussen remmen. Ze grijpen specifiek in op de virale levenscyclus en worden voornamelijk ingezet bij ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV. | | Resistentie | Het vermogen van micro-organismen, zoals bacteriën, om ongevoelig te worden voor de effecten van antibiotica. Dit kan ontstaan door genetische mutaties of het overnemen van resistentiegenen. | | Werkingsmechanisme | De specifieke wijze waarop een geneesmiddel of antibioticum zijn effect uitoefent op het doelwit (bijvoorbeeld een bacterie of virus). Dit kan betrekking hebben op celwandsynthese, eiwitsynthese, nucleïnezuursynthese of metabole pathways. | | Antibiotherapie | De behandeling van infecties met behulp van antibiotica. Dit omvat de keuze van het juiste antibioticum, de dosering, de duur van de behandeling en de interpretatie van laboratoriumresultaten. | | Gastheer-kiem relatie | De interactie tussen een menselijk organisme (gastheer) en een micro-organisme (kiem), die kan leiden tot een infectie. Het begrijpen van deze relatie is cruciaal voor de juiste toepassing van antibiotica. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van wat het lichaam met een geneesmiddel doet, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Bij antibiotica bepaalt dit de concentratie van het middel in het lichaam over tijd. | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van hoe een geneesmiddel werkt op het lichaam en de bacterie, inclusief het mechanisme van actie en het verband tussen de concentratie van het geneesmiddel en het biologische effect. | | Minimum Inhibiting Concentration (M.I.C.) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een specifieke bacterie in een laboratoriummedium gedurende een bepaalde incubatietijd kan remmen. Het is een belangrijke maatstaf voor de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica. | | Klinisch breekpunt | Het in vitro niveau van gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum, waarbij de grens ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar. Dit punt is gebaseerd op PK/PD-kenmerken en wordt gebruikt om laboratoriumresultaten te interpreteren. | | Tijd boven M.I.C. (Time > M.I.C.) | Een farmacodynamische parameter die aangeeft hoe lang de concentratie van een antibioticum boven de M.I.C. van een bacterie blijft. Dit is met name belangrijk voor tijd-afhankelijke antibiotica zoals bèta-lactams. | | Cmax/M.I.C. ratio | Een farmacodynamische parameter die de piekconcentratie (Cmax) van een antibioticum in het lichaam deelt door de M.I.C. van de bacterie. Dit is een belangrijke voorspeller van de effectiviteit voor concentratie-afhankelijke antibiotica, zoals aminoglycosiden. | | AUC/M.I.C. ratio | Een farmacodynamische parameter die de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) van een antibioticum deelt door de M.I.C. van de bacterie. Deze parameter is een goede voorspeller van effectiviteit voor antibiotica met een gemengd PK/PD-gedrag, zoals glycopeptiden en macroliden. | | Peptidoglycaan | Een essentieel onderdeel van de celwand van bacteriën. Veel antibiotica werken door de synthese van peptidoglycaan te remmen, wat leidt tot een verzwakking of afbraak van de celwand. | | Bèta-lactam antibiotica | Een grote groep antibiotica, waaronder penicillines en cefalosporines, die werken door de synthese van peptidoglycaan te remmen door interactie met penicilline-bindende eiwitten (PBPs). Ze zijn zeer wijdverspreid en effectief. | | Aminoglycosiden | Een klasse van antibiotica die de eiwitsynthese in bacteriën remmen door te binden aan de 30S ribosomale subunit. Ze hebben een snelle bactericide werking maar zijn potentieel nefrotoxisch en ototoxisch. | | Macroliden | Een groep antibiotica die de eiwitsynthese remmen door binding aan de 50S ribosomale subunit. Ze hebben een goede weefselpenetratie en worden gebruikt voor diverse infecties, waaronder ademhalingsinfecties. | | Tetracyclines | Een breed-spectrum antibioticum dat de bacteriële eiwitsynthese remt door binding aan de 30S ribosomale subunit. Het wordt gebruikt voor infecties met Chlamydia, Mycoplasma en spirocheten, maar voorzichtigheid is geboden bij zwangeren en kinderen vanwege effecten op bot- en tandontwikkeling. | | Chinolonen (Quinolones) | Synthetische antibiotica die de bacteriële nucleïnezuursynthese remmen door interactie met topoisomerase-enzymen. Ze hebben een breed spectrum en zijn effectief tegen veel grampositieve en gramnegatieve bacteriën. | | Metronidazol | Een antibioticum dat, na omzetting in actieve metabolieten, directe schade aan het bacteriële DNA veroorzaakt. Het is voornamelijk werkzaam tegen anaërobe bacteriën en protozoa. | | Sulfonamiden en trimetoprim | Stoffen die de metabole pathways van bacteriën remmen, specifiek de purine- en pyrimidinesynthese. Ze worden vaak gecombineerd als cotrimoxazol en gebruikt voor urineweginfecties en specifieke parasitaire infecties. | | Plasmiden | Kleine, extrachromosomale DNA-moleculen in bacteriën die vaak genen bevatten die resistentie tegen antibiotica verlenen. Ze kunnen gemakkelijk worden overgedragen tussen bacteriën. | | Horizontaal genoverdracht | Het proces waarbij genetisch materiaal van de ene cel naar de andere wordt overgedragen zonder dat er sprake is van voortplanting. Dit mechanisme speelt een belangrijke rol bij de verspreiding van antibioticaresistentie. | | Persisters | Cellen die een tijdelijke, fenotypische vorm van ongevoeligheid voor antibiotica vertonen, zonder dat er sprake is van een genetische mutatie. Deze cellen kunnen overleven tijdens antibioticabehandeling en later weer actief worden. | | Profylactisch gebruik | Het preventieve gebruik van geneesmiddelen, zoals antibiotica, om te voorkomen dat een infectie optreedt. Dit kan pre-exposure of post-exposure profylaxe zijn. | | Chirurgische profylaxe | Het gebruik van antibiotica om wondinfecties na chirurgische ingrepen te voorkomen. De keuze en duur van de antibiotica zijn afhankelijk van het type operatie en het geïdentificeerde infectierisico. | | Empirische behandeling | De start van een antibioticabehandeling op basis van de waarschijnlijke verwekkers en hun verwachte gevoeligheid, voordat de resultaten van laboratoriumtesten (zoals een kweek en antibiogram) bekend zijn. | | De-escalatie | Het omschakelen van een breed-spectrum antibioticum naar een nauwer-spectrum antibioticum zodra de gevoeligheid van de verwekker bekend is. Dit vermindert de selectiedruk voor resistentie en is vaak kosteneffectiever. | | Virale levenscyclus | De reeks stappen die een virus doorloopt om zichzelf te repliceren in een gastheercel, inclusief infectie, replicatie van genetisch materiaal, assemblage van virale componenten en vrijgave van nieuwe virionen. | | Reverse transcriptase remmers | Een klasse van antivirale middelen die het reverse transcriptase-enzym van retrovirussen, zoals HIV, remmen. Dit enzym is essentieel voor de replicatie van viraal RNA naar DNA. | | Protease remmers | Antivirale middelen die de protease-enzymen van virussen remmen. Proteasen zijn cruciaal voor de verwerking van virale eiwitten, waardoor nieuwe virionen kunnen worden gevormd. | | Acyclovir | Een antiviraal middel dat specifiek wordt gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door herpesvirussen, zoals herpes simplex (HSV) en varicella zoster virus (VZV). Het werkt door ketenafbreking van de virale DNA-synthese. | | Neuraminidase inhibitoren | Antivirale middelen die de activiteit van neuraminidase, een enzym dat essentieel is voor de vrijlating van influenzavirussen uit geïnfecteerde cellen, remmen. Voorbeelden zijn zanamivir en oseltamivir. | | Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) | Een combinatiebehandeling van meerdere antivirale middelen die wordt gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie. Het doel is om de virale replicatie te onderdrukken en de progressie naar AIDS te vertragen. |

# Barrières en de normale flora van het lichaam Het lichaam beschikt over diverse barrières, waaronder fysieke, chemische en microbiële verdedigingsmechanismen, ter bescherming tegen pathogenen, waarbij de normale bacteriële flora een cruciale rol speelt als verdedigingslinie [1](#page=1). ### 1.1. Inleiding De omgeving is rijk aan micro-organismen waarmee we constant in contact komen, maar slechts zelden leidt dit tot blijvende kolonisatie of infectie. Zowel op de huid als op slijmvliezen bevinden zich grote aantallen micro-organismen die de normale microflora vormen. Deze flora is aangepast aan specifieke "econiches" en speelt een belangrijke rol in het weerstaan van verstoringen, wat bijdraagt aan de barrièrefunctie [4](#page=4). ### 1.2. Barrières tegen micro-organismen Het lichaam beschermt zich tegen de invasie van weefsels door pathogenen via de epitheliale grens met mechanische en microbiële middelen [5](#page=5). #### 1.2.1. Fysieke barrières * **Meerlagig epitheel:** Kenmerkt de huid, haar en nagels. Deze barrières zijn bedekt met dode cellagen, waardoor penetratie door intacte huid moeilijk is voor micro-organismen. Huidepitheeldefecten vergemakkelijken echter de intrede van virussen, bacteriën en fungi [6](#page=6). * **Slijmvliezen:** Bedekken de luchtwegen, urinewegen, het gastro-intestinaal kanaal en de geslachtsorganen. Deze bestaan vaak uit éénlagig epitheel om gas- en nutriëntenuitwisseling mogelijk te maken, maar vormen een ingangspoort voor virussen [6](#page=6). * **Spoelfunctie:** Continue stroming van mucus richting de uitgang, bijvoorbeeld door trilhaarcellen, speekselstroom, en het legen van de urineblaas, voert micro-organismen af. Vernauwingen, abnormale uitzettingen of onvolledige lediging van delen van organen verhogen het infectierisico [7](#page=7). * **Celvernieuwing:** Snelle omzetting van cellen, zoals de 3-4 dagen durende levensduur van darmcellen alvorens ze worden afgestoten, draagt bij aan de barrièrefunctie [6](#page=6). * **Aanhechting:** Bacteriën hechten zich aan mucosa door specifieke adhesiemoleculen. Epithelia schilferen voortdurend, wat herkolonisatie vereist, behalve bij tandemail [7](#page=7). * **Trapping, filtering en afvoer:** Micro-organismen worden gevangen in slijm op slijmvliezen en vervolgens afgevoerd [7](#page=7). #### 1.2.2. Chemische barrière * **Omgevingsfactoren:** De aanwezigheid of afwezigheid van zuurstof (anaeroob milieu) en de zuurgraad (bv. vagina, maaginhoud) creëren specifieke omstandigheden [8](#page=8). * **Beschikbare metabole bronnen:** In de vagina is glycogeen een bron voor lactobacillen, die melkzuur produceren. De dikke darm bevat grote hoeveelheden onverteerd materiaal. Wat voor de ene soort positief is, kan voor een andere negatief zijn, wat bijdraagt aan nichevorming [8](#page=8). * **Hormonale invloeden:** Deze bepalen het metabolisme en hebben invloed op de huid, vaginale epitheelcellen en andere weefsels [8](#page=8). * **Antibacteriële stoffen en immuunglobulines:** * **Lysosyme:** Bakt peptidoglycanen af [8](#page=8). * **Lipocaline/siderocaline:** Bindt bacteriële sideroforen (ijzerbinders) voor degradatie door granulocyten, in plaats van gebruik door bacteriën [8](#page=8). * **Defensines:** Korte, kationische peptiden met hydrofobe delen die bacterie-, virus- of schimmelmembranen kunnen binnendringen [10](#page=10). * **Dimeer IgA:** Speelt een rol in de chemische barrière [8](#page=8). * **IJzercompetitie:** Vertebraten minimaliseren vrij beschikbaar ijzer door ijzerbindende moleculen zoals transferrine en intracellulaire opslag via hemoglobine en ferritine. Bacteriën ontwikkelen strategieën zoals receptoren voor humane ijzerbindende moleculen, de productie van sideroforen, en hemolysines om ijzer te verkrijgen. Het lichaam produceert op zijn beurt siderocaline tegen bacteriële sideroforen [9](#page=9). #### 1.2.3. Barrière-functie: de normale flora De normale flora, bestaande uit aanwezige microbiota, biedt bescherming door: * **Competitie:** Voor ruimte en voedsel [11](#page=11). * **Productie van metabolieten:** Soms bevordert de ene bacterie de groei van andere, soms remt het de groei via metabolieten of bacteriocines [11](#page=11). * **Belang van de flora:** * Productie van vitamines en ondersteuning van de spijsvertering [11](#page=11). * Kan contaminatie van monsters veroorzaken en is een bron van geurtjes en endogene infecties [11](#page=11). * Essentieel voor kolonisatieresistentie door het bezetten van niches en het beïnvloeden van de lokale omgeving [11](#page=11). De samenstelling van de microflora varieert sterk per locatie (mondholte, huid, luchtwegen, darm, genitale tractus) en lokale omstandigheden [11](#page=11). ### 1.3. Overzicht van de verschillende lichaamsoppervlakken met hun barrières en hun microflora #### 1.3.1. Huidbarrière De intacte huid biedt uitstekende bescherming tegen infecties dankzij zijn droge en zure habitat, bestaande uit gekeratiniseerd epitheel. De huid wordt plaatselijk bevloeid door speeksel en vetten uit sebumklieren, en in de gehoorgang door cerumen. Aangepaste bacteriën in de flora produceren metabolieten die ongeschikte bacteriën afremmen. De dominante flora bestaat uit coagulase-negatieve stafylokokken, Corynebacterium en Cutibacterium spp.. Transiënte soorten verdwijnen snel, behalve in vochtigere niches waar ook *S. aureus* en *Acinetobacter* kunnen voorkomen. Epitheliale cellen van de huid hebben receptoren die PAMPs herkennen, en Langerhanscellen bewaken de barrière en induceren inflammatie. De intacte huid is zeer resistent tegen indringers [13](#page=13). ##### 1.3.1.1. Verstoring van de huidbarrière * **Te nat of occlusie:** Bevordert de groei van *S. aureus*, gramnegatieve staven en gisten, wat kan leiden tot infecties zoals die van de gehoorgang door *Pseudomonas aeruginosa* of candidiase [14](#page=14). * **Te vet:** Verhoogde groei van de gist *Malassezia* veroorzaakt schilfering (roos) [14](#page=14). * **Verstopte klierafvoer:** Stuwing van sebum kan acne veroorzaken, mede door woekering van *Cutibacterium* [14](#page=14). * **Infecties door pathogenen:** Zoals folliculitis door *Staphylococcus aureus* of *Streptococcus pyogenes* [14](#page=14). * **Grote defecten (bv. brandwonden):** Leiden tot sterke kolonisatie en verhoogde gevoeligheid voor infectie [14](#page=14). * **Virussen:** Vinden geen targets op dode huidcellen en dringen eerder binnen via viremie [14](#page=14). * **Dermatofyten:** Schimmels die keratine eten en oppervlakkige huid-, nagel- en haarinfecties veroorzaken [14](#page=14). ##### 1.3.1.2. Stafylokokken * **Coagulase-negatieve stafylokokken (bv. *S. epidermidis*):** Goed aangepast aan de droge huid, veroorzaken geen infecties, zelfs niet bij grote huidletsels. Op vreemde lichamen (protheses) produceren ze een biofilm en zijn moeilijk te elimineren [15](#page=15). * ***S. lugdunensis***: Even virulent als *S. aureus*, maar niet op de huid voorkomend [15](#page=15). * ***S. aureus***: * **Reservoir en overdracht:** Normaal aanwezig in de neus van 30% van de gezonde mensen, en op vochtige huid. Verspreiding vindt plaats via droplets en contact. Overleeft langdurig op droge oppervlakken [16](#page=16). * **Pathogenese:** Produceert toxines, enzymen, adhesines en escape-elementen, waardoor het cellen en weefsels kan binnendringen, zich afschermen en pyogene infecties veroorzaken. Kan overleven in macrofagen en zo via de bloedbaan metastatische infecties veroorzaken [16](#page=16). * **Ziekten door toxines:** Enterotoxines veroorzaken voedselvergiftiging; TSST (toxine shock syndroom toxine) veroorzaakt toxic shock (bv. tamponziekte) [16](#page=16). * **Immuniteit:** De immuniteit tegen *S. aureus* wordt gedwarsboomd door een B-cel superantigeen (*SpA*), wat levenslange bescherming voorkomt. Stammen variëren in virulentie [17](#page=17). #### 1.3.2. Mondholte en bovenste luchtwegen * **Mondholte en neus:** Neusschelpen verwarmen lucht, creëren turbulentie en vangen stofdeeltjes en bacteriën op in speeksel en mucus. Hoesten, niezen en slikken dragen bij aan de afweer. Speeksel heeft een bufferende werking en bevat geringe hoeveelheden nutriënten [19](#page=19). * **Tanden:** Gingivo-creviculaire vloeistof bevat eiwitten en immuunglobulines. Tandplaque, een laag bacteriën, kan door zuurproductie (bv. door *Streptococcus mutans*) glazuur aantasten en cariës veroorzaken. Speeksel heeft een buffercapaciteit [19](#page=19). * **Neusbijholten en middenoor:** Zijn grotendeels bacterievrij [19](#page=19). * **Naso- en oropharynx (Ring van Waldeyer):** Lymfoïd weefsel met crypten in contact met het immuunsysteem. Kolonisatie met potentiële pathogenen (*Neisseria meningitidis*, *H. influenzae*, pneumokokken, *S. pyogenes*) is frequent maar veroorzaakt zelden infecties [20](#page=20). * **Mondholte:** Bevat grote aantallen bacteriën, waaronder orale streptokokken [20](#page=20). * **Bescherming van diepe luchtwegen:** Glottisfunctie, slijm, cilia, slikken, hoesten en niezen voorkomen aspiratie [20](#page=20). * **Bescherming van het darmkanaal:** Totaal andere fysiologische omstandigheden, beginnend met de maagzuurbarrière [20](#page=20). #### 1.3.3. Diepe luchtwegen De lagere luchtwegen zijn grotendeels steriel dankzij de barrièrefunctie van de bovenste luchtwegen, de glottisfunctie, het ciliair epitheel en mucus. Kleine partikels worden opgevangen door de vertakkingen van de bronchiën en bronchioli. Verminderde ciliaire functie (door roken of virusinfecties) en aandoeningen zoals mucoviscidose verhogen het risico op bacteriële infecties. Hoesten, niezen en slikken zorgen voor de afvoer van partikels en slijm. Alveolaire macrofagen bieden eerste verdediging tegen diep binnendringende bacteriën zoals pneumokokken en *Legionella*. Infecties ontstaan vaak na kolonisatie in de nasopharynx met aspiratie, of direct via aerosolen (*Mycobacterium tuberculosis*, *Legionella*). Chronische inflammatie (bv. COPD) kan leiden tot permanente kolonisatie van de diepe luchtwegen. Enterobacteriaceae koloniseren de normale nasopharynx niet en zijn geen veelvoorkomende verwekkers van community-acquired pneumonie, maar wel van hospital-acquired pneumonie bij kwetsbare patiënten [27](#page=27) [28](#page=28). ##### 1.3.3.1. Pathogenese van bovenste en onderste luchtweginfecties (behalve faryngitis) Infecties ontstaan door verminderde barrièrefunctie of door specifieke "professionele" invadors [29](#page=29). * **Virussen:** Penetratie in levende epitheelcellen van de luchtwegen is mogelijk dankzij specifieke receptoren [29](#page=29). * **Bacteriën:** Sommige bacteriën, zoals *Streptococcus pyogenes*, pneumokokken en *H. influenzae*, zijn "professionele" invadors die via adhesie en inflammatie, vaak geholpen door toxines, ziekte veroorzaken [29](#page=29). ##### 1.3.3.2. *Streptococcus pneumoniae* (pneumokok) * **Reservoir en overdracht:** De menselijke nasopharynx is het reservoir, met overdracht via droplets of slijmvliescontact [30](#page=30). * **Infecties:** Invasieve infecties (bacteriëmie, meningitis) en respiratoire infecties (pneumonie, bronchitis, otitis) [30](#page=30). * **Pathogenese:** Kolonisatie van de nasopharynx met micro-aspiratie kan leiden tot pneumonie. Het kapsel beschermt tegen neutrofielen en macrofagen, en pneumolysine is een inflammatoire molecule. Sommige stammen zijn virulenter [30](#page=30). * **Bescherming:** Stam-specifieke immuniteit is belangrijk, maar er zijn meer dan 70 kapseltypes. Intacte barrières zijn cruciaal [31](#page=31). * **Preventie:** Voorkomen van risicofactoren en vaccinatie [31](#page=31). * **Diagnose:** Typische grampositieve diplokokken [31](#page=31). ##### 1.3.3.3. *Infernal trio* Dit is een term voor de drie bacteriën die het vaakst bacteriële verwekkers zijn van luchtweginfecties: pneumokokken, *Haemophilus influenzae*, en *Moraxella catarrhalis*. Deze soorten komen alleen bij mensen voor en hun natuurlijke biotoop is de nasopharynx. Ze kunnen de nasopharynx tijdelijk koloniseren. Kinderen, die hun immuniteit opbouwen, zijn een natuurlijk reservoir [33](#page=33). ##### 1.3.3.4. Professionele versus conditionele pathogenen Professionele pathogenen kunnen gezonde individuen ziek maken, terwijl conditionele pathogenen aanleiding zoeken in bijvoorbeeld virale infecties. De uitkomst van de interactie wordt bepaald door de kiem- en gastheereigenschappen. Virulente stammen worden gevonden bij pneumokokken, meningokokken, *S. pyogenes* en *S. aureus* [34](#page=34). #### 1.3.4. Gastro-intestinaal stelsel * **Maag:** Vormt een belangrijke barrière door zijn zure pH; de meeste bacteriën overleven dit niet. Verzwakking van de zuurgraad verhoogt de gevoeligheid voor darmpathogenen. *Helicobacter pylori* is een uitzondering die zich kan aanhechten en het zuur neutraliseren met urease [35](#page=35). * **Darm:** Groei wordt tegengewerkt door slijm, kneden en darmbewegingen. Voedsel, dode darmcellen en bacteriën bevorderen groei. De darmflora is complex met gradiënten, metabole interacties en signalen tussen bacteriën, epitheelcellen en immuuncellen [36](#page=36). * **Mucus in colonwand:** De dikke laag glycoproteïnes voorkomt bacteriële adherentie aan epitheelcellen. Darmcommensalen breken de suikerketens van de buitenste laag af [36](#page=36). ##### 1.3.4.1. Enterokokken Verwant aan streptokokken, normaal aanwezig in de darm. Ze zijn resistent aan veel antibiotica, maar gevoelig voor ampicillines. Pathogeen in geval van abcessen, urineweginfecties en endocarditis [38](#page=38). ##### 1.3.4.2. Anaeroben * **Bacteroides fragilis groep:** Resistent aan antibiotica, mogelijk door kapsels en virulentiefactoren, en speelt een rol in gemengde anaërobe abcessen en wondinfecties [38](#page=38). ##### 1.3.4.3. *Escherichia coli* * **Reservoir en overdracht:** Aanwezig in de darm van mens en dieren, indicatie van fecale contaminatie [39](#page=39). * **Pathogenese:** Een groot deel van het genoom is variabel, wat leidt tot pathogene stammen (uropathogene, enteropathogene). Commensale stammen kunnen conditionele infecties veroorzaken. Stammen zijn resistent geworden tegen veel antibiotica [39](#page=39). #### 1.3.5. Urogenitale slijmvliezen * **Vagina (en urethra bij vrouw):** Grote fysiologische veranderingen, korte afstand tot anus, beïnvloeding door sperma. Bescherming wordt geboden door lactobacillen die melkzuur produceren en de pH zuur houden tijdens de geslachtsrijpe periode. Na de menopauze is de lactobacillenflora minder aanwezig [42](#page=42). * **Mannelijke genitaliën:** Stabielere fysiologie, prostaatsecreties met antibacteriële substanties, minder contact met anaal gebied [42](#page=42). #### 1.3.6. Bescherming van urinewegen tegen infectie * **Mechanisch:** Spoelen door urinestroom, volledige lediging van de blaas is belangrijk [43](#page=43). * **Eigenschappen van urine:** Hoge osmolariteit, zure pH, inhibitoren van bacteriële adherentie, lactoferrine (ijzercaptatie) [43](#page=43). * **Blaaswand:** Bevat inflammatoire en immunologische cellen en moleculen [43](#page=43). Urineweginfecties ontstaan door verminderde barrière, afvloeistoornissen of uropathogene soorten zoals uropathogene *E. coli* [43](#page=43). ### 1.4. Abnormale flora en dysbacteriose #### 1.4.1. Abnormale flora (kolonisatie) De aanwezigheid van micro-organismen die men normaal niet op een bepaalde plaats verwacht, wordt dysbacteriose genoemd. Dit kan transiënt zijn en leidt niet altijd tot symptomen. Ecologische veranderingen kunnen leiden tot persisterende kolonisatie, die kan evolueren naar symptomatische infectie, met name in ziekenhuizen. Voorbeelden zijn *Pseudomonas sp.* in de urethra [44](#page=44). #### 1.4.2. Dysbacteriose Dysbacteriose is een veranderde flora die leidt tot symptomen of gezondheidsproblemen op lange termijn [45](#page=45). ##### 1.4.2.1. Bacteriële vaginose (BV) Vervanging van *Lactobacillus* door *G. vaginalis*, anaeroben en andere micro-organismen. Kenmerken zijn een grijze afscheiding, hoge pH en stinkende metabolieten. Pogingen tot behandeling met probiotica zijn niet erg succesvol [46](#page=46). ##### 1.4.2.2. *Candida* vaginitis Toename van *Candida* gistcellen, die normaal in kleine aantallen aanwezig zijn. Klinische tekenen zijn roodheid en wit beslag met branderig gevoel. Kan door antibiotica worden uitgelokt [47](#page=47). ##### 1.4.2.3. Ziekten door tandplaque Plaque, een dikke laag bacteriën, kan leiden tot cariës door zuurproductie. Subgingivale plaque kan gingivitis en parodontitis veroorzaken. Cariës en parodontitis vormen een risico voor bacteriëmie en endocarditis [48](#page=48). ##### 1.4.2.4. *Clostridioides difficile* diarree *C. difficile* veroorzaakt diarree na antibioticagebruik door verstoring van de normale flora en productie van toxines. Kleine hoeveelheden zijn normaal aanwezig in de darm. De bacterie overleeft als sporen in de omgeving, wat een risico vormt in ziekenhuizen. Behandeling kan succesvol zijn met fecestransplantatie [50](#page=50). ##### 1.4.2.5. Ziekte van Crohn Een chronische darmaandoening die steeds meer wordt geassocieerd met intestinale dysbacteriose [50](#page=50). ### 1.5. Positieve beïnvloeding van de microflora Interventies zoals probiotica (bv. *Saccharomyces*, lactobacillen) en prebiotica kunnen de microflora beïnvloeden. Fecestransplantatie is de meest succesvolle behandeling voor recidiverende *C. difficile* diarree. Onderzoek naar de commensale flora met deep sequencing toont correlaties met chronische darmziekten, zwaarlijvigheid en neurologische aandoeningen. Nieuwe studies zullen waarschijnlijk leiden tot verdere ontdekkingen en interventies [51](#page=51). --- # Microflora per lichaamsoppervlak Dit onderwerp biedt een gedetailleerd overzicht van de microflora die geassocieerd is met specifieke lichaamsoppervlakken, inclusief de huid, mondholte, luchtwegen, het gastro-intestinaal stelsel, en de urogenitale slijmvliezen [2](#page=2) [3](#page=3). ### 2.1 Huidbarrière De intacte huid vormt een robuuste barrière die het lichaam beschermt tegen infecties door bacteriën en virussen. Het is een droge en zure omgeving, met een barrière van gekeratiniseerd epitheel. Bepaalde gebieden worden bevochtigd door speeksel en de afscheiding van talgklieren, die lipofiele gisten zoals *Malassezia* ondersteunen. In de gehoorgang is ook oorsmeer aanwezig. De normale huidflora produceert metabolieten die de groei van onaangepaste bacteriën afremmen. De dominante microflora bestaat uit coagulase-negatieve stafylokokken, *Corynebacterium* en *Cutibacterium* spp.. Andere soorten kunnen transiënt aanwezig zijn en verdwijnen snel. In vochtigere niches, vaak dichter bij orificia en slijmvliezen, is er meer variatie, waaronder *S. aureus* en *Acinetobacter*. Receptoren van het aangeboren immuunsysteem op epitheelcellen (bv. TLR, NOD, mannose receptoren) herkennen PAMPs. Langerhanscellen in de epidermis bewaken de barrière en induceren inflammatie bij gevaar. Over het algemeen is de huid zeer effectief in het voorkomen van de penetratie van indringers [13](#page=13). #### 2.1.1 Stafylokokken * **Coagulase-negatieve stafylokokken** (vaak *S. epidermidis*) zijn goed aangepast aan de droge huidomgeving en komen daar in grote aantallen voor zonder infecties te veroorzaken, zelfs bij huidletsels. Ze kunnen echter, wanneer ze op vreemde lichamen zoals protheses terechtkomen, biofilms produceren die moeilijk te elimineren zijn [15](#page=15). * *S. lugdunensis* is een coagulase-negatieve stafylokok die even virulent is als *S. aureus* [15](#page=15). * ***S. aureus*** (oude naamgeving: coagulase-positief) produceert het coagulase-enzym [15](#page=15). #### 2.1.2 S. aureus * **Bron, reservoir en overdracht:** *S. aureus* is een menselijke bacterie. De droge huid is geen geschikte plaats, maar vochtige huid (neusgang, perineum) en keel wel. Ongeveer 30% van de gezonde mensen is drager van *S. aureus* in de neus, wat dynamisch is. Vanuit dit reservoir kunnen andere lichaamsdelen, zoals vingers, gecontamineerd raken. De bacterie kan langdurig overleven op droge oppervlakken. Overdracht vindt plaats via droplets en direct/indirect contact [16](#page=16). * **Pathogenese:** *S. aureus* produceert diverse toxines, enzymen, adhesines en escape-elementen, waardoor het cellen en weefsels kan binnendringen, zich afschermen en pyogene infecties veroorzaken. Het kan ook overleven in macrofagen (soms als *small-colony-variants*) en zo verspreiden via de bloedbaan naar andere organen, wat leidt tot metastatische infecties [16](#page=16). * **Ziekten door extra toxines:** * **Enterotoxines:** Veroorzaken voedselvergiftiging doordat de bacterie groeit in voedsel bij warme temperaturen en het toxine ziek maakt [16](#page=16). * **TSST (Toxic Shock Syndrome Toxin):** Veroorzaakt toxischshocksyndroom, gekenmerkt door shock, diarree, en later schilfering van handpalmen en voetzolen (tamponziekte) [16](#page=16). * **Stafylokokken Scalded Skin Syndroom:** Kenmerkt zich door huidloslating [16](#page=16). ### 2.2 Mondholte en bovenste luchtwegen #### 2.2.1 Functie van de mondholte en neus De mondholte en neus spelen een rol bij het verwarmen van lucht en het afvangen van stofdeeltjes en bacteriën in speeksel en mucus. Hoesten, niezen en slikken dragen bij aan de afvoer. Speeksel ondersteunt de spijsvertering, buffert zuren geproduceerd door bacteriën, en levert een kleine hoeveelheid voedingsstoffen. De neusbijholten en het middenoor zijn overwegend bacterievrij [19](#page=19). #### 2.2.2 Tanden en tandvlees * De gingivo-creviculaire vloeistofstroom in de sulcus gingivalis is een lichte sijpeling van serum met een hoge eiwitconcentratie, inclusief immuunglobulines en complement [19](#page=19). * Tandoppervlakken vormen een unieke situatie met plaque (bacterielagen). Bepaalde bacteriën zetten glucose om in zure metabolieten, wat leidt tot glazuurverlies en cariës [19](#page=19). * Speeksel buffert zuren en heeft een relatief hoge doorstroming (flow) [19](#page=19). #### 2.2.3 Nasopharynx, oropharynx en tonsillen De ring van Waldeyer (lymfoid weefsel met tonsillen) bevindt zich in de naso- en oropharynx. De crypten in dit gebied bieden contact met het immuunsysteem. Dit gebied wordt gekoloniseerd door diverse potentieel pathogene micro-organismen, waaronder meningokokken, *H. influenzae*, pneumokokken en *S. pyogenes*. Hoewel deze bacteriën aanwezig zijn, leidt dit zelden tot infectie dankzij de nabijheid van het immuunsysteem. De aanwezigheid van deze bacteriën is een indicatie van kolonisatie en niet noodzakelijk van ziekte [20](#page=20). #### 2.2.4 Microflora van de mondholte De mondholte herbergt een grote hoeveelheid bacteriën (10⁷ per ml speeksel, 10⁹ per mg tandplaque), waaronder orale streptokokken (*Streptococcus viridans*). De aantallen bacteriën nemen distaal af ter bescherming van de diepere luchtwegen en het darmkanaal [20](#page=20). #### 2.2.5 Streptokokken Streptokokken kunnen medisch worden ingedeeld in drie groepen: pyogene groep, *S. pneumoniae*, en de *S. viridans*-groep [21](#page=21). * **Lancefield antigenen:** Species-specifieke celwandantigenen worden gebruikt voor classificatie, zoals *S. pyogenes* (Groep A) en *S. agalactiae* (Groep B) [22](#page=22). * **Hemolyse:** Het effect van een bacteriekolonie op bloed in bloedagar [22](#page=22). * **β-hemolytisch:** Rode bloedcellen worden volledig gelyseerd. Dit wordt soms synoniem gebruikt voor pathogene streptokokken [22](#page=22). * **α-hemolyse (vergroening):** Komt voor bij pneumokokken en sommige orale streptokokken [22](#page=22). * **γ-hemolyse (niet-hemolytisch):** Geen hemolyse [22](#page=22). ##### 2.2.5.1 S. pyogenes (groep A Lancefield streptococcus) * **Bron, reservoir en overdracht:** Bewoner van de nasopharynx, overdracht via droplets en geïnfecteerde huidletsels. *S. pyogenes* kan tijdelijk de keel koloniseren en ziekte of dragerschap veroorzaken. Immuniteit is typespecifiek [23](#page=23). * **Pathogenese:** Vele virulentiefactoren zoals adhesines, toxines, immuunontwijkende moleculen en weefseldestructieve enzymen. Sommige toxines zijn door fagen gemedieerd [23](#page=23). * **Infecties:** Keelontsteking, huid- en weke deleninfecties (impetigo, cellulitis, necrotiserende fasciitis), scarlatina (roodvonk), en andere infecties. "Niet-pyogene" complicaties (glomerulonefritis, artritis, hartklepletsels) ontstaan door immuuncomplexen of kruisreactiviteit van antilichamen [23](#page=23). * *S. dysgalactiae* (Groep C/G streptococcus) vertoont gelijkaardige biologie en infecties, maar is minder frequent en minder ernstig [23](#page=23). ##### 2.2.5.2 Orale streptokokken (S. viridans) Dit is een grote groep van 'niet-virulente' streptokokken, die voornamelijk in de mondholte voorkomen. Ze worden vaak aangeduid als *S. viridans* of vergroenende streptokokken. *S. pneumoniae* is biologisch verwant, maar door de verwerving van pathogenicity-eilanden zeer pathogeen geworden [25](#page=25). * **Bron, reservoir en overdracht:** Nasopharynx en andere slijmvliezen, overdracht via droplets of slijmvliescontact [25](#page=25). * **Infecties:** Weinig pathogeen, maar kan deel uitmaken van gemengde flora bij abcessen (bv. odontogeen). Kan endocarditis veroorzaken na bacteriëmie, vooral bij beschadigde hartkleppen [25](#page=25). * ***S. mutans*** speelt een belangrijke rol bij cariës door lactaatproductie [25](#page=25). * **Pathogenese:** Glucanen (externe polysacchariden) helpen bij adhesie aan tandoppervlakken en hartklepletsels [25](#page=25). #### 2.2.6 De meningokok of *Neisseria meningitidis* * **Bron, reservoir en overdracht:** Komt voor in de nasopharynx, overdracht via droplets. De meeste overdrachten leiden tot tijdelijke kolonisatie zonder infectie. Het is een asymptomatische drager [26](#page=26). * **Pathogenese:** Beschikt over virulentiefactoren voor adhesie, inflammatie en immuunontwijking. Kan epitheelcellen binnendringen. Endotoxine (LPS) veroorzaakt een krachtige inflammatoire reactie. Kapsels (serotypes A, B, C) zijn belangrijke virulentiefactoren. Antistoffen tegen een serotype bieden bescherming tegen invasieve infectie van dat serotype [26](#page=26). ### 2.3 Diepe luchtwegen De diepe luchtwegen zijn grotendeels steriel door efficiënte barrièrefuncties zoals de glottis, ciliair epitheel, mucus, slikken en hoesten. Partikels en micro-organismen worden opgevangen en afgevoerd. Alveolaire macrofagen vormen de eerste verdedigingslinie tegen diep doordringende bacteriën. Infecties ontstaan vaak na kolonisatie van de nasopharynx en aspiratie [27](#page=27). #### 2.3.1 Bovenste en onderste luchtweginfecties (behalve pharyngitis) * **Pathogenese:** Verminderde barrièrefunctie, specifieke virussen (bv. rhinovirus, adenovirus) en bacteriën (bv. *S. pyogenes*, pneumokokken, *H. influenzae*) kunnen infecties veroorzaken. Adhesie gevolgd door inflammatie, vaak geholpen door toxines, is een veelvoorkomend mechanisme [29](#page=29). #### 2.3.2 *Streptococcus pneumoniae* of pneumokok Biologisch verwant aan orale streptokokken, maar door de verwerving van pathogenicity-eilanden zeer pathogeen geworden [30](#page=30). * **Bron, reservoir en overdracht:** Nasopharynx, overdracht via droplets [30](#page=30). * **Infecties:** Invasieve infecties (pneumonie, meningitis) en respiratoire infecties (bronchitis, otitis, conjunctivitis) [30](#page=30). * **Pathogenese:** Kolonisatie van de nasopharynx en micro-aspiratie. Het kapsel is effectief tegen doding door neutrofielen en macrofagen. Pneumolysine is een sterk inflammatoir molecuul. Sommige stammen zijn virulenter [30](#page=30). * **Bescherming en preventie:** Stam-specifieke immuniteit (meer dan 90 serotypes), intacte barrières, vaccinatie [31](#page=31) [32](#page=32). > **Tip:** Immuniteit tegen *S. pneumoniae* is serotype-specifiek. Er is geen tot weinig immuunbescherming tussen de verschillende serotypes [32](#page=32). ### 2.4 Gastro-intestinaal stelsel De maag vormt een belangrijke barrière door zijn zure pH, die de meeste bacteriën doodt. *Helicobacter pylori* is een uitzondering, die zich hecht aan de maagmucosa en zuur neutraliseert met urease. Andere spijsverteringssappen zoals gal kunnen ook de groei van bacteriën afremmen. In de darm wordt bacteriële groei tegengewerkt door slijm, kneedbewegingen en darmbewegingen, maar bevorderd door voedsel, dode darmcellen, metabolieten en anaerobiose. Grote aantallen bacteriën, met een andere samenstelling dan elders in het spijsverteringskanaal, bevinden zich in de feces [35](#page=35). #### 2.4.1 Enterokokken Verwant aan streptokokken, normaal alleen in de darm aanwezig. Ze zijn resistent tegen veel antibiotica. *Enterococcus faecalis* is een voorbeeld. Ze kunnen abcessen, urineweginfecties en endocarditis veroorzaken [38](#page=38). #### 2.4.2 Anaeroben De *Bacteroides fragilis* groep is een groep die normaal alleen in de darm voorkomt en resistenter is tegen antibiotica. *B. fragilis* speelt een rol in gemengde abcessen en wondinfecties. Anaeroben zijn 100 keer talrijker dan aerobes in de darm [38](#page=38). #### 2.4.3 Escherichia coli * **Reservoir, overdracht:** In grote aantallen aanwezig in de darm van mens en warmbloedige dieren. *E. coli* is een indicator van fecale contaminatie [39](#page=39). * **Pathogenese:** Een groot deel van het genoom is variabel, met extra genen en 'pathogenicity islands'. Sommige stammen zijn pathogenen voor urineweginfecties en gastro-intestinale infecties. Commensale stammen kunnen conditionele infecties veroorzaken bij een verzwakte barrière of immuunsysteem. *E. coli* is vatbaar voor resistentieontwikkeling tegen antibiotica [39](#page=39). #### 2.4.4 E. coli, Enterobacterales, gramnegatieve staven Deze groep bacteriën is moeilijk te onderscheiden op basis van gramkleuring en deelt biologische eigenschappen. Ze zijn belangrijk in de infectieziekten. De virulentie-factoren, resistentie en frequentie van nosocomiale infecties variëren sterk per genus en species [40](#page=40) [41](#page=41). ### 2.5 Urogenitale slijmvliezen #### 2.5.1 Vagina (en urethra bij vrouw) De vaginale flora ondergaat grote fysiologische veranderingen (menstruatiecyclus) en staat bloot aan invloeden van de anus/perineum en sperma. In de geslachtsrijpe periode zorgen oestrogenen voor een dikker epitheel en glycogeenopslag, wat lactobacillen voedt die een zure pH handhaven door melkzuurproductie. Deze lactobacillenflora draagt bij aan kolonisatieresistentie. Na de menopauze en voor de menarche is deze flora minder prominent [42](#page=42). #### 2.5.2 Mannelijke genitaliën De afstand tussen de urethra en de anus/perineum is groter, de fysiologie is stabieler, en prostaatsecreties bevatten antibacteriële substanties. Er is een beperkte, gemengde aeroob-anaerobe flora. Bedreigingen komen voort uit contact met de mucosa van een seksuele partner [42](#page=42). #### 2.5.3 Bescherming van urinewegen tegen infectie Bacteriën die de urethra binnendringen, worden afgevoerd door de urinestroom (volledige lediging van de blaas is cruciaal). De urine zelf is geen goede groeiomgeving (hoge osmolariteit, zure pH) en bevat inhibitoren van bacteriële adhesie en lactoferrine. De blaaswand heeft ook inflammatoire en immunologische beschermingsmechanismen. Urineweginfecties ontstaan door een verminderde barrière (bv. vrouwelijke urinewegen), afvloeistoornissen van urine, of door uropathogene soorten zoals uropathogene *E. coli* [43](#page=43). --- # Abnormale flora en dysbacteriose Dit deel van het document beschrijft de concepten van abnormale flora en dysbacteriose, waarbij de aanwezigheid van micro-organismen op plaatsen waar ze normaal niet voorkomen of in verhoogde aantallen, en de potentiële gezondheidsgevolgen, worden toegelicht [44](#page=44) [45](#page=45). ### 3.1 Abnormale flora (kolonisatie) Onder abnormale flora wordt de aanwezigheid van micro-organismen verstaan die men doorgaans niet op een specifieke locatie verwacht. Deze aanwezigheid kan transiënt zijn en betekent niet per se dat de organismen symptomen of ziekte zullen veroorzaken. Echter, bij ecologische veranderingen kunnen deze kiemen de kans krijgen om te persisteren, wat kan leiden tot een abnormale kolonisatie die, net als de normale flora, kan evolueren tot een symptomatische aanwezigheid, oftewel een infectie [44](#page=44). **Voorbeelden van abnormale kolonisatie:** * In ziekenhuisomgevingen kunnen patiënten urethrale kolonisatie met *Pseudomonas sp.* ontwikkelen, wat kan leiden tot urineweginfecties [44](#page=44). * In de mondholte komen bacteriën zoals *Bacteroides fragilis* en gram-negatieve staven (*E. coli*, *Klebsiella*, *Serratia*) normaal niet voor, maar ze kunnen worden aangetroffen bij chronische ziekte of na meervoudige antibioticabehandelingen [44](#page=44). * In de darm, hoewel *E. coli* een belangrijke normale aerobe gram-negatieve staaf is, kunnen andere species zoals *Enterobacter sp.* of *P. aeruginosa* dominant worden na antibiotica. Een typisch voorbeeld is de overgroei van *Clostridioides difficile* na langdurig gebruik van breedspectrumantibiotica, wat leidt tot post-antibioticum diarree [44](#page=44). * Anatomische plaatsen die normaal steriel zijn, zoals neusbijholten bij chronische afwijkingen, bronchiën bij bronchiëctasieën, of de blaas bij een verblijfskatheter, kunnen gekoloniseerd worden bij veranderde omstandigheden [44](#page=44). Het belang van abnormale flora ligt erin dat het op zichzelf geen infectie is, maar wel kan evolueren naar een 'opportunistische' infectie. Opportunistische infecties die op deze plaatsen optreden, zijn vaak moeilijker te behandelen omdat de veroorzakers mogelijk resistenter zijn tegen de initieel voorgeschreven antibiotica [44](#page=44). ### 3.2 Dysbacteriose Dysbacteriose wordt gedefinieerd als een veranderde flora die aanleiding geeft tot symptomen of op langere termijn gevolgen heeft voor de gezondheid [45](#page=45). #### 3.2.1 Bacteriële vaginose (BV) Bij bacteriële vaginose verandert de vaginale flora, die normaal gedomineerd wordt door *Lactobacillus*, naar een flora met voornamelijk *G. vaginalis*, anaëroben, streptokokken en mycoplasmata. Klinische tekenen omvatten een vuilgrijze afscheiding, een hoge pH en stinkende metabolieten (amines). Patiënten klagen over een stinkende geur en verhoogde afscheiding. De aandoening is frequent en kan hardnekkig recidiverend zijn, ondanks geschikte antibiotica. De oorzaak van deze dysbacteriose is niet gekend, en pogingen tot behandeling met probiotica (lokale toediening van lactobacillen) zijn niet erg succesvol gebleken [46](#page=46). #### 3.2.2 Candida van huid en slijmvliezen: bv. vaginitis Gistcellen, voornamelijk *Candida* soorten, zijn normaal in zeer kleine aantallen aanwezig op huid en slijmvliezen. Bij een overgroei kunnen ze symptomen veroorzaken, zoals bij vaginale candidiase (vaginitis) [47](#page=47). **Candida vaginitis:** * **Klinische tekenen:** Rode vagina met wit beslag [47](#page=47). * **Symptomen:** Witte fluor (vaginale afscheiding) en een branderig gevoel [47](#page=47). * **Oorzaken:** Vaginitis door *Candida* kan door antibiotica worden uitgelokt, maar kan ook spontaan ontstaan. Sommige personen ervaren frequente of hardnekkige recidieven zonder aanwijsbare onderliggende oorzaak [47](#page=47). * **Microscopie:** Vaginale uitstrijkjes kunnen lactobacillen en gistcellen tonen, waarbij knopvorming en soms lange hyphens (pseudomycelia) van *Candida* zichtbaar zijn [47](#page=47). Bacteriële vaginose en vaginale candidiase zijn de meest voorkomende microbiële oorzaken van vaginitis. Een derde, minder frequente oorzaak is de infectie met de protozoön *Trichomonas vaginalis* [47](#page=47). #### 3.2.3 Caries en parodontitis Deze ziekten worden veroorzaakt door tandplak, een dikke laag bacteriën die zich vormt op tanden, vooral bij onvoldoende mondhygiëne [48](#page=48). * **Supragingivale plaque:** In deze plaque woekeren zuurminnende bacteriën zoals *Streptococcus mutans*, die voedingssuikers omzetten in melkzuur. Dit leidt tot de oplossing van glazuur en invasie van bacteriën, wat resulteert in tandbederf of caries [48](#page=48). * **Subgingivale plaque:** Aan de rand van de gingivale sulcus vindt woekering plaats van anaërobe gram-negatieve staven. Dit veroorzaakt inflammatie (gingivitis) en op langere termijn verlies van steunweefsel en bot, leidend tot parodontitis of parodontale afbraak, wat uiteindelijk loskomen van tanden kan veroorzaken [48](#page=48). Caries en parodontitis zijn belangrijke oorzaken van tandabcessen en vormen tevens een risico voor bacteriëmie en endocarditis of andere metastatische infecties [48](#page=48). #### 3.2.4 Clostridioides difficile diarree *Clostridioides difficile* (*C. difficile*) is een verwekker van diarree, met name bij of na antibioticagebruik. Het spectrum van de ziekte kan variëren van banaal tot zeer ernstig, met ulcera en perforatie. Kleine hoeveelheden van de bacterie en zijn sporen zijn normaal aanwezig in de darm. De ziekte ontstaat door een verstoring van de normale darmflora, waardoor *C. difficile* toeneemt en toxines gaat produceren. Na genezing neemt de normale flora de overhand en worden de aantallen *C. difficile* weer ingeperkt. Sommige patiënten blijven echter recidiveren ondanks 'gepaste' antibiotica (orale metronidazol of vancomycine). De bacterie kan overleven in de omgeving als sporen, wat een groter risico in ziekenhuizen met zich meebrengt. Dat deze infectie een uiting is van dysbacteriose, wordt geïllustreerd door de succesvolle behandeling met fecestransplantatie (van een gezonde donor) om de flora te herstellen [50](#page=50). **Casus van *C. difficile* diarree:** Een 66-jarige man die herstellende was van een chirurgische ingreep voor coloncarcinoom, ontwikkelde na profylactische antibiotica en plaatsing van een verblijfskatheter, koorts en hevige diarree. Laboratoriumonderzoek toonde een positieve test voor *Clostridioides difficile* antigeen aan, en coloscopie liet pseudomembranen zien. Behandeling met vancomycine per os bleek onvoldoende, waarna intraveneus metronidazol werd gestart, wat leidde tot snel herstel [49](#page=49). #### 3.2.5 Ziekte van Crohn De ziekte van Crohn is een chronische, vaak moeilijk te behandelen ziekte van de darm. Er is steeds meer bewijs dat deze ziekte ook het gevolg is van een intestinale dysbacteriose [50](#page=50). ### 3.3 Positieve beïnvloeding van de microflora Pogingen om dysbacteriose om te keren of te voorkomen omvatten verschillende interferentiestrategieën [51](#page=51). * **Probiotica:** Dit zijn levende micro-organismen, zoals *Saccharomyces sp.* (bakkersgist) en lactobacillen, die worden toegediend om de algemene gezondheid en fitheid te verbeteren, en kunnen helpen tegen obstipatie of diarree na antibiotica [51](#page=51). * **Prebiotica:** Dit zijn voedingsbestanddelen die de groei van bepaalde bacteriën bevorderen zonder dat de bacteriën zelf worden toegediend [51](#page=51). Veel van deze interventies blijven controversieel en de effectiviteit is moeilijk te bewijzen met hoogwaardige klinische studies, mede omdat deze producten vaak als voedingssupplementen worden aangeboden en niet onder de strenge regelgeving voor geneesmiddelen vallen [51](#page=51). * **Stoelgangstransplantatie:** Dit is momenteel de meest effectieve behandeling voor recidiverende *Clostridioides difficile* diarree [51](#page=51). Onderzoek naar de commensale flora middels deep sequencing analyseert microbiomen. Er is een correlatie vastgesteld tussen bepaalde floratypen en chronische darmziekten, zwaarlijvigheid en neurologische aandoeningen. Nieuwe studies zullen naar verwachting leiden tot nieuwe ontdekkingen en mogelijk nieuwe behandelingen of interventies [51](#page=51). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Barrières | Fysische, chemische, microbiële en immunologische mechanismen die het lichaam beschermen tegen de invasie van vreemde organismen en micro-organismen. | | Normale flora | De gemeenschap van micro-organismen, voornamelijk bacteriën, die van nature voorkomen op en in het lichaam, zonder ziekte te veroorzaken en vaak een beschermende rol spelen. | | Verstoorde flora | Een disbalans in de normale microflora, waarbij pathogene micro-organismen de overhand krijgen of de samenstelling van de normale flora significant verandert, wat kan leiden tot infectie of ziekte. | | Dysbacteriose | Een aandoening die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van micro-organismen die normaal gesproken niet in een bepaalde lichaamslocatie worden verwacht, of door een significante verandering in de samenstelling van de normale flora, wat kan leiden tot symptomen of gezondheidsproblemen. | | Kolonisatie | De aanwezigheid van micro-organismen op een oppervlak van het lichaam zonder dat dit gepaard gaat met symptomen of weefselschade; het lichaam is wel besmet, maar niet ziek. | | Pathogenen | Micro-organismen die in staat zijn ziekte te veroorzaken bij een gastheer, vaak door het omzeilen van de natuurlijke afweermechanismen. | | Virulentie | De mate waarin een micro-organisme in staat is om ziekte te veroorzaken; dit wordt bepaald door specifieke factoren die de bacterie helpen bij invasie, adhesie, het ontwijken van het immuunsysteem en het veroorzaken van weefselschade. | | Adhesie | Het vermogen van micro-organismen om zich te hechten aan lichaamscellen of oppervlakken, wat een eerste stap is in kolonisatie en infectie. | | Sideroforen | Moleculen die door bacteriën worden geproduceerd om ijzer uit de omgeving te binden en op te nemen, aangezien ijzer essentieel is voor hun groei en reproductie. | | Defensines | Kleine, kationische antimicrobiële peptiden die een rol spelen in het aangeboren immuunsysteem door bacteriële, virale en schimmelmembranen te doorboren. | | Nasopharynx | Het bovenste deel van de keelholte, gelegen achter de neusholte, dat fungeert als een reservoir voor veel potentieel pathogene bacteriën. | | Enterokokken | Een groep bacteriën die normaal voorkomt in de darm, maar ook urineweginfecties en endocarditis kan veroorzaken, en vaak resistent is tegen antibiotica. | | Anaeroben | Micro-organismen die kunnen groeien in de afwezigheid van zuurstof; ze komen veel voor in het gastro-intestinaal stelsel en kunnen bijdragen aan abcessen. | | Uropathogene E. coli | Specifieke stammen van Escherichia coli die infecties van de urinewegen kunnen veroorzaken, gekenmerkt door de aanwezigheid van virulence factoren die adhesie aan de urinewegen bevorderen. | | Vaginale lactobacillen | Soorten bacteriën, voornamelijk Lactobacillus, die de normale flora van de vagina vormen en door de productie van melkzuur een zure omgeving handhaven die beschermt tegen pathogenen. | | Clostridioides difficile diarree | Een infectie van de darm die wordt veroorzaakt door de overgroei van Clostridioides difficile, vaak na antibioticagebruik, resulterend in diarree en ernstige gastro-intestinale problemen. | | Stoelgangstransplantatie | Een medische procedure waarbij de fecale materie van een gezonde donor wordt getransplanteerd naar de darm van een patiënt om de verstoorde darmflora te herstellen, met name bij recidiverende Clostridioides difficile infecties. |

# Reservoir en overdracht van infectieziekten Dit onderwerp behandelt de bronnen waar ziekteverwekkers zich kunnen handhaven en vermenigvuldigen, evenals de mechanismen waarmee ze van het ene individu op het andere worden verspreid [1](#page=1). ## 1\. Reservoir en overdracht van infectieziekten Dit onderdeel van de cursus richt zich op de dynamiek van de verspreiding van micro-organismen binnen een populatie gastheren. Hierbij zijn de manier waarop het lichaam wordt verlaten door de ziekteverwekker, de manier waarop de volgende gastheer wordt binnengedrongen, en wat er met de kiem gebeurt in de tussentijd, van doorslaggevende betekenis [1](#page=1). ### 1.1 Exogene versus endogene infectieziekten #### 1.1.1 Exogene infectieziekten Een infectieziekte wordt als exogeen beschouwd wanneer de verwekker vóór het optreden van de ziekte niet behoorde tot de "flora" van de patiënt. (typische pathogenen, zoals Salmonella, Hepatitis B-virus (HBV), en influenza) Ook infecties veroorzaakt door een tijdelijke "passant" in de flora, zoals Neisseria meningitidis, worden als exogeen geclassificeerd [3](#page=3). #### 1.1.2 Endogene infectieziekten Een endogene infectieziekte treedt op wanneer, door verminderde weerstand, een (opportunistische) infectie wordt veroorzaakt door een reeds aanwezige kiem. Typische voorbeelden hiervan zijn bacteriën uit de normale colon- of huidflora die weefsels binnendringen, of bacteriën uit de flora van de bovenste luchtwegen die afdalen naar de lagere luchtwegen. Ook (herpes)virussen kunnen analoog een endogene infectie veroorzaken (koortsblaasjes of gordelroos (zona) [3](#page=3).) #### 1.1.3 Rol van de arts bij endogene infecties De arts speelt vaak een rol in het ontstaan van endogene infecties door het gebruik van antibiotica, invasieve technieken, en immunosuppressiva. Een doordachte werkwijze en het respecteren van hygiëneregels zijn daarom essentieel [3](#page=3). ### 1.2 Reservoir en overdracht #### 1.2.1 Definitie van reservoir Het reservoir is de "pool" waarin een organisme zich in stand houdt door replicatie en van waaruit een vatbare gastheer besmet kan worden. Dit reservoir kan variëren [4](#page=4): * **Mens:** Vaak is het reservoir de mens zelf, zoals bij het poliovirus [4](#page=4). * **Dieren:** Soms zijn ook dieren het reservoir of mede-reservoir, zoals bij Taenia (lintworm) en Plasmodium (malariaparasiet) [4](#page=4). * **Milieu:** In bredere zin kan het reservoir de gehele wereld omvatten, inclusief dode materie, zoals bij Clostridium tetani (tetanus) en Legionella [4](#page=4). #### 1.2.2 Mechanismen van overdracht Het transport van de kiem van het reservoir naar de gastheer gebeurt via een vector (indien het een organisme is) of een carrier. Hieronder volgen voorbeelden van reservoirs en de bijbehorende overdrachtsmechanismen [4](#page=4): * **Poliovirus:** Overdracht vindt plaats via met menselijke stoelgangresten besmette zaken of vloeistoffen die worden ingeslikt [4](#page=4). * **Taenia saginata (rundercysticercus):** Overdracht gebeurt door het eten van rauw rundvlees dat besmet is met cysten, eventueel aangevuld met besmetting via met runder- of menselijke stoelgangresten besmette zaken of vloeistoffen die worden ingeslikt [4](#page=4). * **Plasmodium spp. (malariaparasiet):** Overdracht vindt plaats via \_Anopheles muggen, meestal via bloed [4](#page=4). * **Clostridium tetani (tetanusbacterie):** Overdracht gebeurt wanneer de bacterie of sporen, aanwezig in met bacteriën of sporen besmette aarde of vuil, in wonden terechtkomen [4](#page=4). * **Vibrio cholerae (cholera):** Overdracht vindt plaats via met de bacterie (uit menselijke fecaliën) besmet water of voedsel [4](#page=4). * **Toxoplasma gondii:** Overdracht kan plaatsvinden door het eten van onvoldoende verhit vlees, groenten die in de openlucht zijn gekweekt, of andere zaken die besmet zijn met (katten)stoelgangresten [4](#page=4). ### 1.3 Reservoir in de mens en kudde-immuniteit #### 1.3.1 Invloed van het reservoir op vaccinatie Wanneer het reservoir van een ziekteverwekker zich bij de mens bevindt, kan vaccinatie het reservoir uitroeien. Indien het reservoir zich echter bij dieren bevindt, of in de bodem, heeft vaccinatie geen invloed op het reservoir [5](#page=5). #### 1.3.2 Strategieën bij dierlijk of omgevingsreservoir * **Dierlijk reservoir en mens als eind-/tussengastheer:** Als het reservoir zich in dieren bevindt en de mens een eind- of tussengastheer is (waarbij de kiem zich niet in de mens kan handhaven om zichzelf in stand te houden), kan door het uitroeien van die dieren het reservoir theoretisch vernietigd worden. Een voorbeeld hiervan is de vernietiging van vogels bij aviaire influenza [5](#page=5). * **Noodzakelijke vector voor overdracht:** Als de overdracht van het reservoir naar de volgende gastheer een specifieke vector vereist, kan het uitroeien van deze vector de verspreiding stoppen. Dit is het geval bij malaria, waar het uitroeien van muggen de verspreiding kan stoppen [5](#page=5). ### 1.4 Gastheer types en transmissie De gastheer kan een tussengastheer zijn of een eindgastheer [6](#page=6). * **Tussengastheer:** Bij een tussengastheer is horizontale verspreiding (van mens tot mens) doorgaans niet mogelijk. Voor Toxoplasma gondii is de mens een tussengastheer, waarbij horizontale mens-mens besmettingen niet voorkomen, behalve in uitzonderlijke gevallen zoals bij kannibalisme. Wel is verticale transmissie van moeder op kind mogelijk [6](#page=6). * **Eindgastheer:** Bij een eindgastheer is horizontale verspreiding wel mogelijk [6](#page=6). #### 1.4.1 Verticale en horizontale transmissie De meeste infecties worden horizontaal overgedragen, wat te verwachten is in dichtbevolkte menselijke populaties. Verticale transmissie, van ouder op nageslacht, wordt belangrijker in kleine, geïsoleerde gemeenschappen. Voorbeelden van virussen met verticale transmissie zijn cytomegalovirus (CMV) en humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV) [6](#page=6). > **Tip:** Het onderscheid tussen exogene en endogene infecties is cruciaal voor het begrijpen van de oorsprong van ziekte en de preventieve maatregelen. Denk bij endogene infecties aan het belang van de eigen lichaamsflora en de impact van medische ingrepen. > **Voorbeeld:** Een patiënt die na een antibioticakuur een gistinfectie ontwikkelt, illustreert een endogene infectie. De gist was reeds aanwezig in de flora, maar de antibiotica verstoorden het evenwicht, waardoor de gist zich ongehinderd kon vermenigvuldigen [3](#page=3). * * * # Epidemiologie en verspreiding van ziekten Dit onderwerp behandelt de dynamiek van epidemieën, de voorwaarden voor ziekteoverdracht, en de analyse van verspreidingspatronen, met specifieke aandacht voor HIV, en de relatie met bevolkingsgroei. ### 2.1 Concept van epidemieën Een epidemie kan alleen standhouden indien er voldoende geschikte contacten plaatsvinden tussen vatbare personen. Dit wordt geassocieerd met het concept van reproductiegetal $R\_0$. Transmissie van een ziekteverwekker vereist geschikt contact tussen een vatbaar individu en het infectieuze agens [10](#page=10) [8](#page=8). ### 2.2 Transmissie van ziekteverwekkers #### 2.2.1 Voorwaarden voor transmissie De voorwaarde voor transmissie is het bestaan van geschikt contact tussen een vatbaar persoon en een infectieus agens [8](#page=8). #### 2.2.2 HIV als voorbeeld van transmissie HIV-transmissie wordt geïllustreerd met een voorbeeld van seksuele transmissie. Een indexpatiënt (patiënt 0) kan het virus verspreiden via seksueel contact, waarbij partners het virus op hun beurt weer doorgeven aan derden. Elke patiënt wordt gerepresenteerd door een cirkel, met vermelding van de stad van diagnose en symptomen zoals Kaposi sarcoom (KS), Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) of andere opportunistische infecties (other OI). De analyse van verspreidingspatronen kan worden gevisualiseerd met een epidemiologische clusteranalyse [7](#page=7). ### 2.3 Analyse van verspreidingspatronen #### 2.3.1 Moleculaire analyse en de oorsprong van HIV Moleculaire analyses van RNA-sequentiehomologie tussen verschillende HIV-isolaten tonen aan dat hoe verder de isolaten van elkaar verwijderd zijn (gemeten aan de hand van de lengte van de lijnen in een fylogenetische boom), hoe minder verwant ze zijn. Moleculaire kloksimulaties, gebaseerd op de snelheid waarmee virussen mutaties verwerven door de geschiedenis heen, suggereren dat een gemeenschappelijke voorouder van HIV rond de wisseling van de 19e en 20e eeuw is ontstaan. Deze voorouder maakte waarschijnlijk een succesvolle sprong van aap naar mens, mogelijk tijdens de jacht of bereiding van apenvlees. Vóór de ontdekking van de AIDS-epidemie in 1981, waren er reeds honderdduizenden mensen in Afrika die vrijwel onopgemerkt aan HIV-gerelateerde ziekten stierven. De HIV-1/AIDS-pandemie begon in Centraal-Afrika en verspreidde zich naar Europa en Amerika (via Haïti, waar nakomelingen van slaven familiebanden onderhielden met Afrikanen) [11](#page=11) [9](#page=9). #### 2.3.2 De rol van stedelijke groei bij de verspreiding van HIV Het ontstaan en de groei van grote nederzettingen nabij het epicentrum van de HIV-1 groep M-epidemie correleren met de bevolkingsexplosie in Afrikaanse steden, zoals Kinshasa. Dit doorbreken van de epidemische cyclus, waarbij de sprong van aap naar mens plaatsvond, valt samen met deze periode van groeiende stedelijke centra. Buiten Afrika traden de meeste infecties op bij mannen [10](#page=10) [11](#page=11). ### 2.4 Bevolkingsgroei en epidemieën Er is een correlatie tussen de bevolkingsgroei in Afrikaanse steden, zoals Kinshasa, en het ontstaan en de onderhouding van epidemieën, waaronder HIV. Een grotere bevolkingsdichtheid en mobiliteit in stedelijke gebieden kunnen de transmissiekansen van ziekteverwekkers verhogen, wat essentieel is voor het in stand houden van een epidemie ($R\_0 > 1$) [10](#page=10). > **Tip:** Begrijpen hoe moleculaire analyses (zoals moleculaire klokken) ons helpen de oorsprong en evolutie van ziekteverwekkers te traceren, is cruciaal. Combineer dit met de epidemiologische concepten van transmissie en verspreidingspatronen voor een volledig beeld. > **Voorbeeld:** De verspreiding van HIV in de vroege stadia, beginnend in Centraal-Afrika en zich vervolgens verspreidend over de wereld, illustreert hoe mondiale migratie en socio-economische veranderingen de dynamiek van een pandemie kunnen beïnvloeden. De analyse van seksuele netwerken, zoals getoond in de clusteranalyse van HIV-patiënten helpt bij het identificeren van de belangrijkste transmissiewegen [11](#page=11) [7](#page=7). * * * # Verplicht aan te geven infectieziekten Dit deel bespreekt de procedures en de noodzaak van het melden van bepaalde infectieziekten door medische professionals aan bevoegde instanties om de verspreiding te beperken en de volksgezondheid te waarborgen, inclusief een lijst van meldingsplichtige ziekten [17](#page=17) [18](#page=18). ### 3.1 Rationale en procedure voor melding Het melden van infectieziekten is essentieel met het oog op het beperken van epidemieën of een toename van het aantal gevallen, en om samenwerking tussen artsen mogelijk te maken. Zowel vermoedelijke als geconfirmeerde infectieziekten moeten binnen 24 uur gesignaleerd worden. In gevallen waar een onmiddellijke interventie noodzakelijk is, dient zo snel mogelijk telefonisch contact te worden opgenomen [17](#page=17) [18](#page=18). De meldingen dienen te gebeuren aan de bevoegde artsen van de dienst Infectieziektebestrijding van de Vlaamse Gemeenschap in de provincie waar het incident (ziekte of cluster) zich voordoet. De overheid (arts Infectieziekten) kan aanvullende gegevens opvragen en overleggen met de melder over mogelijke indijkingsmaatregelen. De meldingen worden geregistreerd en, indien nuttig, wordt informatie verstrekt over diagnostiek, therapie, omvang en preventie. Leden van de dienst infectieziektebestrijding nemen vervolgens contact op met andere betrokken personen of artsen en stroomlijnen het samenwerkingsproces. Het melden ontslaat de aanmeldende artsen echter niet van hun plicht om zelf te handelen en inperkingsmaatregelen te nemen of aan te bevelen [17](#page=17). > **Tip:** In de praktijk wordt de melding helaas vaak nagelaten, wat leidt tot onbetrouwbare cijfers. Het is belangrijk de onderlijnde ziekten zeker te kennen [18](#page=18). ### 3.2 Meldingplichtige artsen en laboratoria De meldingsplicht geldt voor diverse medische professionals, waaronder: * De behandelende arts [17](#page=17). * De arts van het centrum voor leerlingenbegeleiding [17](#page=17). * De bedrijfsarts [17](#page=17). * De arts belast met het medisch toezicht op kinderen en jongeren die in voorzieningen verblijven [17](#page=17). * De CRA-arts (verantwoordelijk voor de coördinatie in woonzorgcentra) [17](#page=17). * De instellingsarts [17](#page=17). * Het hoofd van het laboratorium microbiologie waar het onderzoek gebeurde [17](#page=17). > **Tip:** De praktijk leert dat deze meldingen vaak nagelaten worden, wat de betrouwbaarheid van de cijfers beïnvloedt. Zorg dat je de gemarkeerde ziekten goed kent. Meer informatie is te vinden op [http://www.zorg-en-gezondheid.be/meldingsplichtigeinfectieziekten/](http://www.zorg-en-gezondheid.be/meldingsplichtigeinfectieziekten/) [18](#page=18). ### 3.3 Lijst van meldingsplichtige infectieziekten De volgende infectieziekten zijn meldingsplichtig voor artsen en laboratoria [18](#page=18): * Anthrax (miltvuur) [18](#page=18). * Botulisme [18](#page=18). * Brucellose [18](#page=18). * Cholera [18](#page=18). * Chikungunya [18](#page=18). * Dengue koorts [18](#page=18). * Difterie [18](#page=18). * Ebola [18](#page=18). * EHEC (Enterohaemorragische E. coli) [18](#page=18). * Gastro-enteritis, bij epidemische verheffing in een collectiviteit [18](#page=18). * Gele koorts [18](#page=18). * Gonorree [18](#page=18). * Haemophilus influenzae B invasieve infecties (hersenvliesontsteking en epiglotitis) [18](#page=18). * Hepatitis A [18](#page=18). * Acute hepatitis B [18](#page=18). * Humane infectie met aviaire (of nieuw subtype) influenza [18](#page=18). * Legionellose [18](#page=18). * Leptospirose [18](#page=18). * Malaria waarbij vermoed wordt dat de besmetting gebeurde op het Belgisch grondgebied, inclusief (lucht)havens [18](#page=18). * Marburg [18](#page=18). * Mazelen [18](#page=18). * Meningokokkeninfecties van bloed of hersenvliezen [18](#page=18). * MERS-coronavirus [18](#page=18). * Kinkhoest (Bordetella pertussis) [18](#page=18). * Pest [18](#page=18). * Pokken [18](#page=18). * Polio(myelitis) [18](#page=18). * Psittacose (Chlamydia psittaci) [18](#page=18). * Q-koorts (Coxiella burnetii) [18](#page=18). * Rabies [18](#page=18). * Salmonella typhi of paratyphi [18](#page=18). * SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) [18](#page=18). * Shigellose [18](#page=18). * Streptococcus pyogenes invasieve infecties [18](#page=18). * Syfilis [18](#page=18). * Tuberculose [18](#page=18). * Tularemie (Francisella tularensis) [18](#page=18). * Variola (pokken) [18](#page=18). * Virale hemorragische koorts (Ebola-, Lassa-, Marburg- en gelijkaardige virussen) [18](#page=18). * Vlektyfus (Rickettsia prowazekii of Rickettsia typhi) [18](#page=18). * Voedselinfectie (vanaf twee gevallen) [18](#page=18). * West Nilevirus [18](#page=18). * Zikavirus [18](#page=18). * Zorginfecties door multiresistente micro-organismen [18](#page=18). * Elke dreigende epidemie van een (vermoedelijk) infectieus syndroom [18](#page=18).

| Term | Definition | |------|------------| | Exogene infectieziekte | Een infectieziekte waarbij de ziekteverwekker niet oorspronkelijk tot de normale lichaamsflora behoorde en van buitenaf het lichaam binnendringt om ziekte te veroorzaken. | | Endogene infectieziekte | Een infectieziekte die ontstaat door de activiteit van reeds aanwezige micro-organismen, vaak veroorzaakt door een verminderde weerstand van de gastheer, waardoor deze opportunistische pathogenen weefsels binnendringen. | | Reservoir | De biologische populatie of omgeving waar een ziekteverwekker zich in stand kan houden door replicatie en van waaruit besmetting van vatbare gastheren kan plaatsvinden. | | Overdracht | Het proces waarbij een ziekteverwekker van een reservoir wordt getransporteerd naar een vatbare gastheer, wat kan gebeuren via directe contacten, indirecte methoden (zoals besmette voorwerpen) of via vectoren. | | Vector | Een organisme, vaak een insect of ander dier, dat fungeert als drager en/of overbrenger van een ziekteverwekker van de ene gastheer naar de andere. | | Gastheer | Een organisme dat een ander organisme (in dit geval een ziekteverwekker) huisvest, waarbij de gastheer de bron van voeding en voortplanting kan zijn voor de ziekteverwekker. | | Tussengastheer | Een gastheer waarin een ziekteverwekker zich wel ontwikkelt of vermenigvuldigt, maar die niet de locatie is waar de volledige levenscyclus van de ziekteverwekker wordt voltooid en die doorgaans geen horizontale verspreiding toelaat. | | Eindgastheer | Een gastheer waarin de ziekteverwekker zijn volwassen stadium bereikt en zich seksueel kan voortplanten, wat resulteert in horizontale verspreiding naar andere individuen van dezelfde soort. | | Kudde-immuniteit | Een vorm van indirecte groepsimmuniteit waarbij een voldoende groot deel van een populatie immuun is tegen een infectieziekte, waardoor de kans op verspreiding significant afneemt en ook niet-immune individuen beschermd worden. | | Epidemie | De snelle verspreiding van een infectieziekte binnen een gemeenschap of regio over een specifieke periode, waarbij het aantal gevallen significant hoger is dan normaal verwacht. | | Transmissie | Het overdragen van een ziekteverwekker van een geïnfecteerd individu naar een vatbaar individu, wat kan plaatsvinden via verschillende routes zoals direct contact, druppels, of via vectoren. | | Meldingsplichtige infectieziekten | Infectieziekten die wettelijk verplicht zijn om zo snel mogelijk gemeld te worden door artsen en laboratoria aan de volksgezondheidsautoriteiten, teneinde epidemiologische surveillance en controle te waarborgen. | | R0 | Het basisreproductiegetal ($R_0$), wat het gemiddelde aantal secundaire gevallen aangeeft dat wordt veroorzaakt door één enkel geïnfecteerd individu in een volledig vatbare populatie. Een $R_0$ groter dan 1 impliceert dat een epidemie zich kan verspreiden. |

# Reservoir en overdracht van infectieziekten Dit onderwerp behandelt de bronnen van infectieorganismen, de manieren waarop ze zich in stand houden en van het ene organisme op het andere worden overgedragen, inclusief de rol van vectoren en dragers. ### 1.1 Het reservoir van micro-organismen Het reservoir is de "pool" waarin een micro-organisme zich in stand houdt door replicatie, en van waaruit een vatbare gastheer besmet kan worden [4](#page=4). #### 1.1.1 Typen reservoirs * **Mens als reservoir:** Vaak is de mens de enige bron voor instandhouding van het micro-organisme, zoals bij poliovirus [4](#page=4). * **Dieren als reservoir:** Soms kunnen ook dieren dienen als reservoir. Dit geldt voor ziekteverwekkers zoals *Taenia* (lintworm) en *Plasmodium* (malariaverwekker) [4](#page=4). * **Omgeving als reservoir:** In sommige gevallen kan het reservoir de gehele wereld omvatten, inclusief dode materie. Voorbeelden hiervan zijn *Clostridium tetani* (tetanusverwekker) en *Legionella* [4](#page=4). #### 1.1.2 Invloed van het reservoir op bestrijdingsstrategieën De aard van het reservoir bepaalt de effectiviteit van bestrijdingsmethoden zoals vaccinatie. * **Menselijke reservoirs:** Bij een menselijk reservoir kan vaccinatie potentieel leiden tot uitroeiing van het reservoir [5](#page=5). * **Dierlijke of omgevingsreservoirs:** Als het reservoir zich bij dieren bevindt of in de omgeving, heeft vaccinatie van mensen geen directe invloed op het reservoir zelf [5](#page=5). * **Dieren als eind- of tussengastheer:** Wanneer dieren als reservoir fungeren en de mens een eind- of tussengastheer is (waarbij de kiem zich in de mens niet kan handhaven), kan uitroeiing van deze dieren theoretisch het reservoir vernietigen. Dit werd bijvoorbeeld overwogen bij aviaire influenza door de vernietiging van vogels [5](#page=5). ### 1.2 Overdracht van ziekteverwekkers #### 1.2.1 Vervoer van het reservoir naar de gastheer Het transport van een ziekteverwekker van het reservoir naar een nieuwe gastheer gebeurt via een vector of een carrier [4](#page=4). #### 1.2.2 Factoren die overdracht beïnvloeden De manier waarop een ziekteverwekker het lichaam verlaat en het lichaam van een nieuwe gastheer binnendringt, speelt een cruciale rol in de verspreiding [1](#page=1). #### 1.2.3 Voorbeelden van overdracht * **Poliovirus:** Wordt overgedragen door inslikken van besmette zaken of vloeistoffen, vaak via menselijke stoelgangresten [4](#page=4). * ***Taenia saginata*:** Overdracht vindt plaats door het eten van rauw rundvlees dat besmet is met cysten. Ook indirecte besmetting via met runder- of menselijke stoelgangresten besmette zaken of vloeistoffen die ingeslikt worden, is mogelijk [4](#page=4). * ***Plasmodium spp.* (malaria):** Overdracht gebeurt via de bloedbaan door de beet van een besmette Anopheles mug [4](#page=4). * ***Clostridium tetani*:** Verspreiding vindt plaats via aarde of vuil dat besmet is met de bacterie of sporen, welke in wonden terechtkomt [4](#page=4). * ***Vibrio cholerae* (cholera):** Overdracht gebeurt via water of voedsel besmet met de bacterie uit menselijke fecaliën [4](#page=4). * ***Toxoplasma gondii*:** Besmetting kan optreden door het eten van onvoldoende verhit vlees, het eten van groenten die in de openlucht zijn gekweekt, of via andere zaken die besmet zijn met (katte)stoelgangresten [4](#page=4). ### 1.3 Rol van vectoren en dragers Een vector is een organisme dat een ziekteverwekker transporteert. Een carrier, ook wel drager genoemd, is een individu dat besmettelijk is zonder zelf ziek te zijn. De uitroeiing van een noodzakelijke vector kan de verspreiding van een ziekte stoppen, zoals de bestrijding van muggen bij malaria [4](#page=4) [5](#page=5). ### 1.4 Gastheertypen en transmissie De rol van de gastheer kan variëren, wat invloed heeft op de manier van verspreiding: * **Tussengastheer:** Een tussengastheer (intermediate host) ondergaat een ontwikkelingsstadium van de parasiet, maar is niet de site van seksuele reproductie of waar de parasiet zich permanent kan handhaven voor verdere verspreiding. Bij *Toxoplasma gondii* is de mens een tussengastheer; hierdoor zijn directe mens-mens besmettingen (horizontale transmissie) over het algemeen niet mogelijk, behalve in uitzonderlijke gevallen zoals bij kannibalisme. Wel is verticale transmissie van moeder op kind mogelijk [6](#page=6). * **Eindgastheer:** De eindgastheer (definitive host) is de gastheer waarin de parasiet volwassen wordt en/of zich seksueel voortplant. Horizontale verspreiding binnen de populatie van eindgastheren is hierbij mogelijk [6](#page=6). #### 1.4.1 Horizontale versus verticale transmissie * **Horizontale transmissie:** Verwijst naar de overdracht van een ziekteverwekker van de ene individuele gastheer op de andere binnen dezelfde generatie. Dit is de meest voorkomende vorm van transmissie in drukke menselijke populaties [6](#page=6). * **Verticale transmissie:** Verwijst naar de overdracht van een ziekteverwekker van moeder op kind, hetzij tijdens de zwangerschap (intra-uterien), de geboorte (intra-partum), of via borstvoeding (post-partum). Verticale transmissie wordt belangrijker in kleine, geïsoleerde gemeenschappen. Voorbeelden van ziekten met verticale transmissie zijn cytomegalovirus (CMV) en human T-cell lymphotropic virus (HTLV) [6](#page=6). > **Tip:** Begrijpen of een ziekteverwekker zich uitsluitend in mensen voortplant of ook in andere organismen is cruciaal voor het opzetten van effectieve preventie- en bestrijdingsstrategieën. > > **Tip:** De rol van de vector (bv. muggen bij malaria) is vaak een zwakke schakel in de overdrachtscyclus en kan daarom een primair doelwit zijn voor ziektebestrijding. --- # Classificatie van infectieziekten Dit deel bespreekt het onderscheid tussen exogene en endogene infectieziekten, gebaseerd op de oorsprong van de ziekteverwekker en de rol van de weerstand van de gastheer. ### 2.1 Exogene versus endogene infectieziekten Infectieziekten kunnen worden geclassificeerd op basis van de oorsprong van de ziekteverwekker, wat leidt tot de onderscheiding tussen exogene en endogene infecties [3](#page=3). #### 2.1.1 Exogene infectieziekten Een infectieziekte wordt als **exogeen** beschouwd wanneer de ziekteverwekker oorspronkelijk niet tot de "flora" van de gastheer behoorde. Dit zijn doorgaans de typische pathogenen die we associëren met ziekten, zoals *Salmonella*, hepatitis B-virus (HBV) en influenza. Zelfs een infectie veroorzaakt door een ziekteverwekker die slechts tijdelijk in de flora aanwezig is, zoals *N. meningitidis*, kan als exogeen worden geclassificeerd [3](#page=3). > **Tip:** Exogene infecties worden vaak veroorzaakt door externe introductie van micro-organismen waar de gastheer normaliter geen of weinig weerstand tegen heeft opgebouwd. #### 2.1.2 Endogene infectieziekten Een **endogene** infectieziekte treedt op wanneer een reeds aanwezige kiem, door verminderde weerstand van de gastheer, een (opportunistische) infectie veroorzaakt. Kenmerkend voor endogene infecties is de invasie van weefsels door bacteriën die normaal deel uitmaken van de flora van de darmen (colonflora) of huid. Een ander voorbeeld is wanneer bacteriën uit de flora van de bovenste luchtwegen afdalen naar de lagere luchtwegen en daar een infectie veroorzaken. Virussen, zoals herpesvirussen, kunnen op een vergelijkbare manier endogene infecties veroorzaken, bijvoorbeeld door het ontstaan van koortsblaasjes of gordelroos (zona) [3](#page=3). > **Voorbeeld:** Iemand met een verzwakt immuunsysteem na chemotherapie kan een longontsteking ontwikkelen veroorzaakt door *Streptococcus pneumoniae* die normaal aanwezig is in de keelholte. De rol van de arts kan significant zijn in het ontstaan van endogene infecties. Dit kan onder andere komen door het gebruik van antibiotica, het toepassen van invasieve technieken of het voorschrijven van immunosuppressiva. Daarom is een bedachtzame werkwijze en strikte hygiëne essentieel om het optreden van endogene infecties te voorkomen [3](#page=3). --- # Epidemieën en hun oorzaken Dit hoofdstuk behandelt de definitie van een epidemie, de voorwaarden voor transmissie van ziekteverwekkers, en de factoren die de instandhouding van een epidemie beïnvloeden, met het HIV als illustratief voorbeeld. ### 3.1 Wat is een epidemie? Een epidemie wordt gekenmerkt door de transmissie van een infectieziekte [8](#page=8). ### 3.2 Voorwaarden voor transmissie Transmissie van een infectieziekte veronderstelt geschikt contact tussen een vatbaar persoon en een infectieus agens [8](#page=8). ### 3.3 Factoren die de instandhouding van een epidemie beïnvloeden Een epidemie kan alleen worden onderhouden als er voldoende geschikt contact plaatsvindt tussen vatbare personen. Dit is gerelateerd aan het reproductiegetal ($R_0$). Een epidemie ontstaat en breidt zich uit wanneer $R_0 > 1$ [10](#page=10). #### 3.3.1 Voorbeeld: HIV Het ontstaan en de groei van de HIV-1 groep M epidemie illustreren hoe bevolkingsgroei en sociaaleconomische veranderingen de verspreiding van een ziekte kunnen beïnvloeden [10](#page=10) [11](#page=11). ##### 3.3.1.1 Oorsprong en vroege verspreiding Moleculaire analyse van HIV-isolaten, afkomstig uit biopten genomen in 1959 en 1960 in Belgisch Congo, suggereert dat een gemeenschappelijke voorouder van het virus rond de wisseling van de 19e en 20e eeuw is ontstaan. Men neemt aan dat het virus destijds van aap op mens is overgesprongen, waarschijnlijk tijdens de jacht of bereiding van apenvlees. In de periode vóór de officiële ontdekking van AIDS in 1981, zijn er waarschijnlijk honderdduizenden mensen onopgemerkt gestorven aan de ziekte. De start van de HIV-1/AIDS pandemie wordt toegeschreven aan Centraal-Afrika, van waaruit het zich verspreidde naar Europa en Amerika (mede via Haïti) [11](#page=11) [9](#page=9). ##### 3.3.1.2 Rol van bevolkingsgroei en urbanisatie Het doorbreken van de epidemie in Belgisch Congo correleert met de bevolkingsexplosie in Afrikaanse steden, zoals Kinshasa. Dit suggereert dat verhoogde migratie en sociaaleconomische veranderingen, die leidden tot een toename van bevolkingsdichtheid en contact, de verspreiding van HIV hebben bevorderd [10](#page=10) [11](#page=11). ##### 3.3.1.3 Transmissiepatronen De transmissie van HIV kan plaatsvinden via seksueel contact. Een epidemiologische clusteranalyse toont hoe een indexpatiënt het virus via seksuele partners verspreidt naar derden. Deze analyse kan patiënten, de stad van diagnose, en symptomen (zoals Kaposi sarcoom, Pneumocystis jiroveci pneumonie of andere opportunistische infecties) in kaart brengen. Buiten Afrika, in de vroege stadia van de HIV-infectie, kwamen de meeste infecties voor bij mannen [11](#page=11) [7](#page=7). > **Tip:** Begrip van de concepten "transmissie" en "reproductiegetal" ($R_0$) is cruciaal voor het analyseren van epidemieën. $R_0$ vertegenwoordigt het gemiddeld aantal secundaire infecties dat door één geïnfecteerd individu wordt veroorzaakt in een volledig vatbare populatie. > **Voorbeeld:** Een epidemiologische clusteranalyse, zoals de analyse van de seksuele transmissie van HIV, maakt het mogelijk om de connecties tussen geïnfecteerde individuen visueel weer te geven en de verspreidingsroute van een ziekteverwekker te traceren [7](#page=7). --- # Meldingsplichtige infectieziekten Dit onderwerp behandelt de verplichting voor artsen en laboratoria om bepaalde infectieziekten te melden aan de overheid, met als doel het beperken van epidemieën en het coördineren van bestrijdingsmaatregelen [17](#page=17) [18](#page=18). ### 4.1 Wettelijke meldingsplicht #### 4.1.1 Wie moet melden? De meldingsplicht geldt voor verschillende zorgprofessionals, waaronder: * De behandelende arts [17](#page=17). * De arts van het centrum voor leerlingenbegeleiding [17](#page=17). * De bedrijfsarts [17](#page=17). * De arts belast met het medisch toezicht op kinderen en jongeren in voorzieningenverblijven [17](#page=17). * De CRA-arts (verantwoordelijk voor de coördinatie in woonzorgcentra) [17](#page=17). * De instellingsarts [17](#page=17). * Het hoofd van het laboratorium microbiologie waar het onderzoek gebeurde [17](#page=17). #### 4.1.2 Rationale voor de meldingsplicht De belangrijkste redenen voor de meldingsplicht zijn: * **Urgentie:** Snelle detectie is cruciaal voor effectieve bestrijding [17](#page=17) [18](#page=18). * **Epidemiepreventie:** Het beperken van het aantal gevallen en het voorkomen van epidemieën [17](#page=17) [18](#page=18). * **Samenwerking:** Het faciliteren van samenwerking tussen artsen en gezondheidsautoriteiten [17](#page=17). #### 4.1.3 Procedure en termijnen * Zowel vermoedelijke als geconfirmeerde infectieziekten moeten binnen 24 uur gesignaleerd worden [17](#page=17). * In geval van een onmiddellijke nood aan interventie, dient zo snel mogelijk telefonisch contact te worden opgenomen [17](#page=17). * Meldingen dienen te gebeuren aan de bevoegde artsen van de dienst Infectieziektebestrijding van de Vlaamse Gemeenschap in de provincie waar het incident (ziekte of cluster) zich voordoet [17](#page=17). #### 4.1.4 Rol van de overheid en melder * De overheid (arts Infectieziekten) kan aanvullende gegevens opvragen [17](#page=17). * Er wordt overlegd met de melder over zinvolle indijkingmaatregelen [17](#page=17). * De melding wordt geregistreerd en, indien nuttig, wordt informatie verstrekt over diagnostiek, therapie, omvang en preventie [17](#page=17). * Leden van de dienst infectieziektebestrijding kunnen contact opnemen met andere betrokkenen of artsen en stroomlijnen het samenwerkingsproces [17](#page=17). * De meldingsplicht ontslaat de aanmeldende artsen niet van hun plicht om zelf te handelen en inperkingsmaatregelen te nemen of aan te bevelen [17](#page=17). > **Tip:** Hoewel de meldingsplicht essentieel is, wordt in de praktijk helaas vaak nagelaten deze te volgen, wat kan leiden tot onbetrouwbare cijfers over de prevalentie van infectieziekten [17](#page=17) [18](#page=18). ### 4.2 Lijst van verplicht aan te geven infectieziekten Hieronder volgt een opsomming van infectieziekten die verplicht meldingsplichtig zijn. Het is aan te raden de onderstreepte ziekten zeker te kennen [18](#page=18). * Anthrax (miltvuur) [18](#page=18). * Botulisme [18](#page=18). * Brucellose [18](#page=18). * Cholera [18](#page=18). * Chikungunya [18](#page=18). * Dengue koorts [18](#page=18). * Difterie [18](#page=18). * Ebola [18](#page=18). * EHEC (Enterohaemorragische E. coli) [18](#page=18). * Gastro-enteritis, bij epidemische verheffing in een collectiviteit [18](#page=18). * Gele koorts [18](#page=18). * Gonorree [18](#page=18). * Haemophilus influenzae B invasieve infecties (hersenvliesontsteking en epiglotitis) [18](#page=18). * Hepatitis A [18](#page=18). * Acute hepatitis B [18](#page=18). * Humane infectie met aviaire (of nieuw subtype) influenza [18](#page=18). * Legionellose [18](#page=18). * Leptospirose [18](#page=18). * Malaria waarbij vermoed wordt dat de besmetting gebeurde op het Belgisch grondgebied, inclusief (lucht)havens [18](#page=18). * Marburg [18](#page=18). * Mazelen [18](#page=18). * Meningokokkeninfecties van bloed of hersenvliezen [18](#page=18). * MERS- coronavirus [18](#page=18). * Kinkhoest (Bordetella pertussis) [18](#page=18). * Pest [18](#page=18). * Pokken [18](#page=18). * Polio(myelitis) [18](#page=18). * Psittacose (Chlamydia psittaci) [18](#page=18). * Q-koorts (Coxiella burnetii) [18](#page=18). * Rabies [18](#page=18). * Salmonella typhi of paratyphi [18](#page=18). * SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) [18](#page=18). * Shigellose [18](#page=18). * Streptococcus pyogenes invasieve infecties [18](#page=18). * Syfilis [18](#page=18). * Tuberculose [18](#page=18). * Tularemie (Francisella tularensis) [18](#page=18). * Variola (pokken) [18](#page=18). * Virale hemorragische koorts (Ebola-, Lassa-, Marburg- en gelijkaardige virussen) [18](#page=18). * Vlektyfus (Rickettsia prowazekii of Rickettsia typhi) [18](#page=18). * Voedselinfectie (vanaf twee gevallen) [18](#page=18). * West Nilevirus [18](#page=18). * Zikavirus [18](#page=18). * Zorginfecties door multiresistente micro-organismen [18](#page=18). * Elke dreigende epidemie van een (vermoedelijk) infectieus syndroom [18](#page=18). > **Meer informatie:** Voor een actuele lijst en verdere details kan de website http://www.zorg-en-gezondheid.be/meldingsplichtigeinfectieziekten/ geraadpleegd worden [18](#page=18). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Reservoir | De “pool” waarin een organisme zich in stand houdt (replicatie) en van waaruit een vatbare gastheer kan worden besmet. Dit kan variëren van andere gastheren (zoals mensen) tot dieren, dode materie of het milieu. | | Overdracht | Het transport van een ziekteverwekker van het reservoir naar een nieuwe gastheer. Dit kan direct gebeuren of indirect via een vector of drager. | | Vector | Een organisme, vaak een insect of ander geleedpotige, dat een ziekteverwekker overbrengt van een besmet organisme naar een vatbaar organisme. | | Carrier (drager) | Een individu dat een ziekteverwekker bij zich draagt en kan verspreiden zonder zelf symptomen te vertonen. | | Exogene infectieziekte | Een infectieziekte veroorzaakt door een ziekteverwekker die oorspronkelijk niet tot de normale flora van het lichaam behoorde. Typische voorbeelden zijn infecties met pathogenen zoals Salmonella of influenza. | | Endogene infectieziekte | Een infectieziekte die ontstaat wanneer een reeds aanwezig micro-organisme, door bijvoorbeeld verminderde weerstand van de gastheer, opportunistisch een infectie veroorzaakt. | | Flora | De verzameling micro-organismen, zoals bacteriën en schimmels, die normaal gesproken op of in het lichaam leven zonder ziekte te veroorzaken. | | Opportunistische infectie | Een infectie veroorzaakt door een micro-organisme dat normaal gesproken ongevaarlijk is, maar ziekte kan veroorzaken bij personen met een verzwakt immuunsysteem of andere specifieke omstandigheden. | | Kudde-immuniteit | De indirecte bescherming tegen infectieziekten die ontstaat wanneer een significant deel van de populatie immuun is, waardoor de verspreiding van de ziekte wordt beperkt. | | Horizontale transmissie | De verspreiding van een infectie van de ene persoon naar de andere binnen dezelfde generatie, bijvoorbeeld via direct contact of druppelinfectie. | | Verticale transmissie | De overdracht van een infectie van een ouder op het nageslacht, bijvoorbeeld van moeder op kind tijdens de zwangerschap, bevalling of via borstvoeding. | | Epidemie | Een plotselinge en wijdverbreide toename van een infectieziekte binnen een bepaalde populatie of regio, die het verwachte aantal gevallen overschrijdt. | | R0 (basale reproductiefactor) | Een maatstaf die aangeeft hoeveel secundaire infecties er gemiddeld worden veroorzaakt door één geïnfecteerd individu in een volledig vatbare populatie. Een R0 groter dan 1 suggereert dat de infectie zich zal verspreiden. | | Meldingsplichtige infectieziekten | Infectieziekten die wettelijk verplicht zijn om te worden gemeld aan de volksgezondheidsautoriteiten door artsen en laboratoria, om zo de verspreiding te kunnen volgen en bestrijden. | | Incident | Een ongebruikelijk of onverwacht evenement, in deze context verwijzend naar de ziekte of een cluster van ziektes die gemeld moeten worden. | | Inperkingsmaatregelen | Maatregelen die worden genomen om de verspreiding van een infectieziekte te beperken, zoals isolatie, quarantaine, vaccinatiecampagnes of hygiëneprotocollen. |

# Diagnostische principes en technieken in de medische microbiologie Hier volgt een gedetailleerde studiehandleiding voor "Diagnostische principes en technieken in de medische microbiologie", gebaseerd op de verstrekte documentinhoud (pagina's 12-24, 26-45). ## 1. Diagnostische principes en technieken in de medische microbiologie Dit deel behandelt de algemene principes van diagnostiek in de medische microbiologie, de diverse methoden voor het aantonen van pathogenen en immuniteit, en de interpretatie van laboratoriumresultaten. ### 1.1 De taken van het medisch microbiologisch laboratorium Het medisch microbiologisch laboratorium voert onderzoek uit op aanvraag van de arts met als doel: * Vaststellen of een patiënt een infectie heeft. * Identificeren van de verwekker(s) van de infectie. * Bepalen van bruikbare antimicrobiële middelen (antibiogram). Daarnaast adviseert het laboratorium over de juiste staalafname en staalbewaring. De technieken omvatten microscopie, kweek met identificatie, antigeendetectie, moleculaire detectietechnieken en serologie. Het antibiogram is niet alleen belangrijk voor de individuele patiënt, maar ook voor de gemeenschap door het monitoren van resistentiecijfers en epidemiologie. ### 1.2 Microbiologische etiologie aantonen: met welke technieken? Vaak is een klinisch beeld niet voldoende specifiek om de diagnose en verwekker direct te identificeren. Diagnostische technieken bieden hierbij uitkomst. De methoden kunnen grofweg worden onderverdeeld in: * **Directe detectie:** * Microscopie * Niet-microscopische methoden (bv. antigeendetectie, genoomdetectie) * **Detectie na amplificatie (kweek of moleculair):** * Kweek van micro-organismen * Moleculaire amplificatietechnieken (bv. PCR) * **Immunologische detectie:** * Serologie (detectie van antilichamen) * Huidtesten #### 1.2.1. Microscopie Gewone lichtmicroscopie, met een maximale vergroting van ongeveer 1000x, maakt objecten groter dan 0,2 micrometer zichtbaar. Het kan gebruikt worden voor het aantonen van fungi, parasieten en voor urineweginfecties ('wet stain'). Voor bacteriën is meestal een 1000x vergroting met gefixeerd en gekleurd preparaat nodig. * **Gramkleuring:** Dit is de meest gebruikte kleuring in de bacteriologie. Het onderscheid tussen grampositieve (blauw) en gramnegatieve (rood) bacteriën is gebaseerd op de celwandsamenstelling (hoeveelheid peptidoglycaan). Dit kan cruciaal zijn voor de initiële diagnose, bijvoorbeeld bij verdenking op meningitis, waarbij grampositieve en gramnegatieve diplokokken direct aanwijzingen geven voor de behandeling (pneumokok vs. meningokok). * **Zuurvaste kleuring (bv. Ziehl-Neelsen, Auramine):** Gebruikt voor het aantonen van zuurvaste bacteriën, met name mycobacteriën. Deze kleuringen maken gebruik van intracellulaire kleurstoffen die resistent zijn tegen een zuur-alcohol mengsel, dankzij de mycolzuurmantel van de bacteriën. Auramine kleuring maakt gebruik van fluorescentie. * **Fluorescentiemicroscopie:** Kan gebruikt worden om micro-organismen aan te tonen na kleuring met een antiserum met een fluorescerende marker, of met een DNA-probe (FISH). Antigenen van bacteriën en virussen kunnen ook met deze techniek worden opgespoord door middel van directe of indirecte immunofluorescentie. * **Elektronenmicroscopie (EM):** Nodig voor het zichtbaar maken van virussen. Zeer zelden gebruikt in de routinediagnostiek. **Tip:** Microscopie biedt een snelle, goedkope methode met een directe indicatie van de verwekker, vooral bij meningitis. Nadelen zijn de beperkte specificiteit en de mogelijke interferentie met de normale flora. #### 1.2.2. Niet-microscopische methoden Deze methoden detecteren pathogenen zonder gebruik te maken van lichtmicroscopie of amplificatie. Ze zijn gebaseerd op antilichaam-antigeen reacties of nucleïnezuur hybridisatie. * **Antigeendetectie:** Sneltesten, vaak gebaseerd op immunochromatografie of ELISA, kunnen antigenen van bacteriën, virussen, schimmels en protozoa aantonen. Voorbeelden zijn C. difficile toxine in feces, rotavirus in stoelgang, en Plasmodium spp. antigenen bij malaria. * **Nucleïnezuur hybridisatie (in situ):** Kan worden gebruikt om genetisch materiaal van pathogenen direct in weefsels aan te tonen. **Tip:** Deze methoden zijn snel en kunnen vaak ter plekke worden uitgevoerd, maar de gevoeligheid kan beperkt zijn. Ze zijn nuttig voor specifieke pathogenen waarvoor snelle diagnostiek gewenst is. #### 1.2.3. Basistechniek voor kweek van micro-organismen Kweek berust op het principe dat micro-organismen zich vermenigvuldigen onder optimale omstandigheden (voedingsbodem, temperatuur, atmosferische condities). * **Kweekbodems:** * **Vloeibare kweekbodems:** Gebruikt voor het opsporen van groei (troebelheid) en voor verder onderzoek naar bacteriële kenmerken. * **Agarbodems:** Hierop ontstaan zichtbare kolonies, waarbij één bacterie idealiter één kolonie vormt. Kweekplaten worden vaak uitgesmeerd in verdunningen om geïsoleerde kolonies te verkrijgen voor identificatie. Resultaten kunnen kwalitatief (groei/geen groei), semi-kwantitatief (+, ++, +++), of kwantitatief (kolonievormende eenheden per volume, KVE/CFU) worden gerapporteerd. * **Selectieve en differentiële bodems:** Specifieke stoffen kunnen worden toegevoegd aan kweekbodems om de groei van bepaalde micro-organismen te bevorderen (selectief) of om onderscheid te maken tussen soorten op basis van kolonie-uiterlijk (bv. kleur door chromogene stoffen) of enzymatische activiteit (bv. hemolyse op bloedagar). **Tip:** Het belang van de juiste staalafname en de interpretatie van kweekresultaten in de context van de normale flora is cruciaal. * **Identificatie van de opgegroeide bacteriën:** Na kweek worden bacteriën geïdentificeerd op basis van: * Gramkleur en celvorm. * Uiterlijk van kolonies (grootte, kleur, geur). * Fysiologische en biochemische eigenschappen (bv. suiker- of aminozuurafbraak, enzymatische tests). * Genetisch profiel (bv. 16S rRNA gen sequentie). * Serologische reacties (agglutinatie met specifieke antilichamen). #### 1.2.4. Enzymatische en serologische identificatie Dit omvat een reeks biochemische tests die de enzymatische capaciteit van bacteriën onderzoeken om specifieke substraten af te breken. Vroeger werden hiervoor uitgebreide 'batterijen' van chemische tests gebruikt; tegenwoordig zijn er geautomatiseerde systemen die dit sneller en efficiënter doen. #### 1.2.5. Identificatie met MaldiTOF massaspectrografie Matrix-assisted laser desorption/ionization Time of flight (MALDI-TOF) massaspectrometrie is een moderne techniek die sinds ongeveer tien jaar in diagnostische laboratoria wordt gebruikt. Het maakt snelle (binnen een kwartier na kolonie-isolatie) en universele identificatie van bacteriën en gisten mogelijk door het analyseren van hun eiwitprofiel, dat als een 'fingerprint' dient. Dit resulteert in een aanzienlijke tijdwinst ten opzichte van klassieke methoden. #### 1.2.6. Kweek van moeilijker kweekbare micro-organismen Sommige micro-organismen vereisen speciale kweekomstandigheden: * **Anaeroben:** Vereisen kweekomstandigheden zonder zuurstof, zowel tijdens transport als in het laboratorium. Speciale anaerobe kasten of zakken worden hiervoor gebruikt. * **Trage groeiers of niet op klassieke bodems:** Mycobacteriën (weken), Mycoplasmata (microscopische kolonies op speciale media), Chlamydia (alleen op cellijnen). * **(Bijna) onkweekbare bacteriën:** Sommige kunnen alleen in een diermodel worden gekweekt (bv. Mycobacterium leprae in gordeldier), andere helemaal niet in vitro. * **Schimmels en gisten:** Groeien vaak op speciale media, soms langzamer dan bacteriën. * **Virussen:** Vereisen levende cellijnen voor kweek. Obligaat intracellulaire parasieten. * **Protozoa:** Niet routinematig kweekbaar. **Tip:** Voor veel van deze moeilijk kweekbare micro-organismen worden steeds vaker moleculaire detectietechnieken (bv. PCR) ingezet als alternatief of aanvulling op de kweek, vooral als een antibiogram niet noodzakelijk is. ### 1.3 Interpretatie in het bacteriologisch onderzoek De interpretatie van bacteriologisch onderzoek vereist een strategische aanpak: * **Focus op de klinische vraag:** Het laboratorium identificeert niet alle aanwezige bacteriën, maar richt zich op de pathogenen die de klinische vraag verklaren. * **Kennis van de normale flora:** Het laboratorium moet onderscheid kunnen maken tussen commensale flora en pathogenen. * **Staaltypes:** De aard van het staal bepaalt mede de interpretatie: * **Type I (steriele plaatsen):** Bloed, gewrichtsvocht, pleuravocht. Gevonden micro-organismen zijn bijna altijd pathogenen, mits aseptisch afgenomen. Huidbewoners die worden aangetroffen, worden vaak als contaminanten beschouwd. * **Type II (potentieel steriele plaatsen, passage door niet-steriele zones):** Sputum, urine. Hierbij is er een risico op contaminatie. Metingen zijn vaak semi-kwantitatief of kwantitatief om significante aantallen te onderscheiden van normale flora. Kwaliteitsindicatoren zoals het aantal plaveiselcellen (sputum) of de cel/witbalans (urine) zijn belangrijk. * **Type III (gemengd met normale flora):** Feces, keeluitstrijkje, wondvocht, vagina. Hierbij is specifieke kennis van pathogenen en vaak selectieve kweekbodems nodig. Kwantiteit kan ook hier belangrijk zijn (bv. Candida-overgroei). * **Belang van communicatie:** De aanvragende arts moet de klinische vraag duidelijk communiceren, en indien er een specifieke verwachting is (bv. op basis van reizen, immuunsuppressie), moet dit worden doorgegeven aan de microbioloog. #### 1.3.1. Staaltypes in detail * **Type I Staal:** Afkomstig van een locatie zonder normale flora. Elk gevonden micro-organisme is potentieel pathogeen. Aseptische afname is cruciaal. Hemoculturen zijn een speciaal type Type I staal, waarbij een grote hoeveelheid bloed in een rijk medium wordt geïncubeerd. * **Type II Staal:** Afkomstig van een locatie die normaal steriel is, maar waar de afname door een zone met normale flora passeert (bv. sputum dat door de keel gaat). Maatregelen bij afname, transport en verwerking zijn gericht op het minimaliseren van contaminatie. Kwantitatieve kweek en het opsporen van bekende pathogenen zijn hierbij belangrijk. Kwaliteitsindicatoren (bv. plaveiselcellen in sputum, neutrofielen in urine) helpen bij de interpretatie. * **Type III Monsters:** Een mix van pathogenen en normale flora. Identificatie vereist kennis van specifieke pathogenen en vaak selectieve media. Kwantiteit kan relevant zijn (bv. Candida-infectie bij overgroei). #### 1.3.2. Belang van aspect tijd bij diagnose door kweek Kweekgebaseerde diagnostiek is relatief tijdrovend. Gewone bacteriologische kweek met identificatie duurt doorgaans 24-48 uur. Antibiogrammen vereisen nog eens 24-48 uur. Trager groeiende micro-organismen (virussen, mycobacteriën, anaeroben) vergen nog meer tijd, waardoor snellere non-culture technieken (zoals PCR en serologie) vaak de voorkeur krijgen. ### 1.4 Detectie na moleculaire amplificatie Moleculaire technieken, voornamelijk gebaseerd op PCR (Polymerase Chain Reaction) of reverse transcriptie-PCR (RT-PCR voor RNA), maken het mogelijk om genetisch materiaal van pathogenen te amplificeren en aan te tonen. * **Kenmerken:** * Vaak kwantitatief (bv. via CT-waarden of ijkcurves). * Zeer specifiek en gevoelig, wat zowel een voordeel als een nadeel kan zijn (risico op vals-positieve resultaten door contaminatie). * Breed toepassingsgebied voor alle pathogenen (bacteriën, virussen, schimmels, protozoa). * Kan worden gecombineerd met sequencing voor typeren van stammen of varianten. * **Toepassingen:** * **Bacteriën:** Aanwezigheid aantonen (bv. 16S rRNA gen), identificatie van moeilijk kweekbare soorten, detectie van resistentiegenen, stamtypering. * **Virussen:** Aanwezigheid aantonen en kwantificeren (bv. HIV, CMV, HBV), typeren van virale varianten, bepalen van antivirale resistentie op genetisch niveau. * **Schimmels en Protozoa:** Aanwezigheid aantonen in diverse staaltypes. **Tip:** Moleculaire amplificatie is een krachtige tool voor snelle en gevoelige diagnostiek, maar vereist strenge maatregelen om moleculaire contaminatie op het laboratorium te voorkomen. ### 1.5 Serologie Serologie detecteert antilichamen in serum (of ander lichaamsvocht) die door het lichaam zijn aangemaakt als reactie op een infectie. * **Principes:** * **Indirecte detectie:** Het toont geen pathogeen aan, maar het immuunantwoord erop. Dit betekent dat er geen informatie is over de aanwezigheid van het actieve agens, tenzij het agens per definitie nauwelijks uit het lichaam wordt geëlimineerd (bv. HIV). * **Meetinstrumenten:** Meestal gebaseerd op ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) of immunochromatografie (sneltesten). * **Specifieke antistoffen:** * **IgM:** Wijst meestal op een recente of acute infectie. De productie begint binnen een week en piekt binnen twee weken, waarna de titers na enkele maanden afnemen. * **IgG:** Wordt later gedetecteerd (na meer dan een week) en kan levenslang detecteerbaar blijven (niet altijd). Een viervoudige toename van de IgG-titer in twee opeenvolgende monsters (met minstens twee weken ertussen) duidt op een recente infectie of reactivatie. * **Interpretatie:** * **Windowfase:** De periode tussen infectie en detecteerbaarheid van antilichamen (vooral IgM en antigenen) of genetisch materiaal. Moleculaire technieken kunnen deze fase soms overbruggen. * **Vals-negatief:** Kan optreden bij patiënten met een verstoord immuunsysteem (bv. neonaten, ouderen, immuungedeprimeerden) die onvoldoende antistoffen produceren. * **Vals-positief:** Kan optreden bij passieve immunisatie (bv. transplacentair verkregen antistoffen bij neonaten, na transfusie met plasma) of bij polyklonale activatie van B-cellen (bv. bij Epstein-Barr virus infectie, wat kan leiden tot positieve resultaten voor andere antigenen). * **Titerbepaling:** Kwantificeren van antilichamen kan inzicht geven in de fase van de infectie of een herinfectie aantonen (boostreactie). * **Toepassingsgebieden:** Vooral voor virussen met een chronisch verloop, en voor bacteriële infecties die moeilijk te kweken zijn (bv. syfilis, Ziekte van Lyme). Ook voor screening van dragers (HIV, HBV, HCV) en het opvolgen van vaccinatiestatus. **Tip:** Serologie biedt een stabiele, relatief goedkope methode voor het aantonen van doorgemaakte infecties, maar de indirecte aard van de detectie is een belangrijke beperking. Een combinatie met andere technieken is vaak nodig voor een volledige diagnose. --- # Directe detectiemethoden van micro-organismen Directe detectiemethoden van micro-organismen omvatten een reeks technieken die worden gebruikt om pathogenen direct aan te tonen, wat cruciaal is voor diagnose en behandeling. ## 2. Directe detectiemethoden van micro-organismen Medisch microbiologische laboratoria ondersteunen artsen bij het diagnosticeren van infecties door pathogenen op te sporen, de verwekker te identificeren en informatie te verstrekken over geschikte antimicrobiële middelen. Naast microscopische technieken worden ook niet-microscopische methoden, detectie na amplificatie en serologische tests ingezet. ### 2.1 Microscopische methoden Microscopie maakt directe observatie van micro-organismen mogelijk. #### 2.1.1 Gewone lichtmicroscopie * **Vergroting:** Maximaal bereik is ongeveer $1000 \times$, waardoor objecten kleiner dan $0,2$ micrometer zichtbaar zijn. * **Toepassingen:** Kan worden gebruikt voor het aantonen van grotere structuren zoals schimmels en parasieten, of in urineweginfecties en vaginale uitstrijkjes ('wet stain'). * **Beperkingen:** Voor een duidelijk beeld van bacteriën is een hogere vergroting en kleuring noodzakelijk. Virussen, mycoplasmata en chlamydiae zijn niet zichtbaar met deze techniek. * **Kleuringen:** * **Gramkleuring:** De meest gebruikte kleuring in de bacteriologie. Het principe berust op de verschillen in celwandsamenstelling (hoeveelheid peptidoglycaan). Grampositieve bacteriën kleuren blauw, gramnegatieve bacteriën kleuren rood. Dit kan direct diagnostische informatie opleveren, met name bij verdenking op meningitis (diplokokken). * **Zuurvaste kleuringen (bv. Ziehl-Neelsen, Auramine):** Gebruikt voor het aantonen van zuurvaste bacteriën, met name mycobacteriën (zoals *Mycobacterium tuberculosis*). Deze kleuringen maken gebruik van intracellulaire kleurstoffen die bestand zijn tegen ontkleuring met zuur en alcohol, dankzij de mycolzuurmantel van de celwand. Auraminekleuring werkt fluorescerend en is sneller en gevoeliger. * **Fluorescentiemicroscopie:** Maakt detectie mogelijk van micro-organismen of weefsels die gekleurd zijn met een fluorescent gelabeld antiserum of probe (bv. FISH - Fluorescence In Situ Hybridization). Antigenen van bacteriën en virussen kunnen worden aangetoond. #### 2.1.2 Elektronenmicroscopie (EM) * **Toepassing:** Noodzakelijk voor het visualiseren van virussen. * **Gebruik:** Zelden gebruikt in routinediagnostiek vanwege de hoge kosten en complexiteit. #### 2.1.3 'Wet stain' en preparaten * **Toepassing:** Een natte preparaat (zonder fixatie of kleuring) kan worden gebruikt voor het direct bekijken van bijvoorbeeld parasieten (*Trichomonas vaginalis*) of gisten in vaginale uitstrijkjes. * **Cytopathogeen effect:** Virussen worden indirect zichtbaar gemaakt door hun destructieve effect op celculturen waarin ze worden gekweekt. > **Tip:** Microscopie biedt snelle resultaten en is waardevol voor specifieke indicaties zoals meningitis of het beoordelen van de staalkwaliteit, maar de interpretatie kan bemoeilijkt worden door de aanwezigheid van normale flora of de onspecifieke morfologie van micro-organismen. ### 2.2 Niet-microscopische methoden (antigeendetectie) Deze methoden detecteren direct pathogenen of delen daarvan, zonder gebruik te maken van microscopie en zonder *in vitro* amplificatie. Ze zijn nuttig wanneer micro-organismen te klein, verborgen zijn of geen typische morfologie hebben. * **Principe:** Meestal gebaseerd op antilichaam-antigeenreacties, of soms nucleïnezuurhybridisatie *in situ*. * **Voorbeelden:** * **Bacteriën:** Antigeentesten op urine voor *Streptococcus pneumoniae* (bij verdenking op pneumonie) of detectie van *Clostridioides difficile* toxine in feces. * **Virussen:** Sneltests voor rotavirus (feces), respiratoir syncytieel virus (RSV) of influenza (ademhalingsmonsters). Detectie van hepatitis B virus (HBV) S-antigeen of HIV p24-antigeen in bloed om de vensterperiode te verkorten. *In situ* hybridisatie voor humaan papillomavirus (HPV) in cervicale specimens. * **Schimmels:** Detectie van galactomannan-polysaccharide (een component van de celwand van *Aspergillus spp.*) in serum. Deze tests maken vaak gebruik van een sandwich ELISA-principe. * **Protozoa:** Sneltests voor *Plasmodium spp.* antigeen in bloed (bij verdenking op malaria), vaak gebaseerd op immunochromatografie (vergelijkbaar met zwangerschapstests). > **Tip:** Antigeendetectietests zijn snel, eenvoudig uit te voeren en vereisen minimale infrastructuur. Hun gevoeligheid kan echter beperkt zijn, en de resultaten zijn specifiek voor het gedetecteerde agens, waardoor andere oorzaken van ziekte mogelijk gemist worden. ### 2.3 Detectie na amplificatie Deze methoden maken gebruik van de replicatie-eigenschappen van micro-organismen of de amplificatie van hun genetisch materiaal. #### 2.3.1 Kweek van micro-organismen Dit is een basistechniek waarbij micro-organismen worden gekweekt op geschikte voedingsbodems onder optimale omstandigheden om hun groei en vermenigvuldiging te bevorderen. * **Optimale omstandigheden:** Omvatten de juiste voedingsbronnen (suikers, N-bronnen, mineralen), temperatuur (ongeveer $36$ °C) en atmosferische condities (aeroob, anaeroob, capnofiel). * **Vloeibare vs. Vaste kweekbodems:** Vloeibare bodems worden troebel bij groei. Vaste bodems (met agar) vormen kolonies die visueel kunnen worden beoordeeld op soort en aantal. * **Selectieve en differentiële bodems:** * **Selectieve bodems:** Bevatten stoffen die de groei van bepaalde micro-organismen remmen, waardoor klinisch relevante soorten beter zichtbaar worden. Antibiotica kunnen worden toegevoegd om resistente stammen op te sporen (bv. MRSA-screening). * **Differentiële bodems:** Bevatten pH-indicatoren of chromogene stoffen die kolonies verschillende kleuren geven, wat helpt bij identificatie. * **Hemolyse:** Het vermogen van bacteriën om rode bloedcellen te lyseren kan op bloedagar worden waargenomen en is nuttig voor de identificatie van o.a. streptokokken. #### 2.3.2 Identificatie van opgegroeide bacteriën Na kweek worden bacteriën geïdentificeerd op basis van diverse kenmerken: * **Morfologie:** Gramkleur, celvorm, kolonie-eigenschappen (grootte, randen, kleur, geur). * **Fysiologische en biochemische eigenschappen:** Afbraak van suikers en aminozuren, groei onder specifieke omstandigheden, productie van metabolieten. * **Genetisch profiel:** DNA- of RNA-analyse. * **Serologische methoden:** Gebruik van specifieke antilichamen. ##### 2.3.2.1 Enzymatische en serologische identificatie Traditioneel werden batches van enzymatische tests gebruikt om de biochemische eigenschappen van bacteriën te bepalen. Serologische tests met antilichamen, soms gebonden aan latexdeeltjes, kunnen ook worden gebruikt voor identificatie (bv. agglutinatie). ##### 2.3.2.2 Identificatie met MALDI-TOF massaspectrografie Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization - Time Of Flight (MALDI-TOF) massaspectrometrie is een revolutionaire techniek die snel en universeel bacteriën identificeert op basis van hun eiwitprofiel. Het biedt een aanzienlijke tijdwinst vergeleken met klassieke methoden. #### 2.3.3 Kweek van moeilijker kweekbare micro-organismen Sommige micro-organismen vereisen speciale kweekomstandigheden: * **Anaeroben:** Vereisen kweekomstandigheden zonder zuurstof, inclusief transport. * **Trage groeiers:** Zoals mycobacteriën, die weken kunnen duren om te groeien. * **Mycoplasmata, Chlamydiae:** Vereisen speciale media of celculturen. Chlamydiae worden momenteel vaker gedetecteerd met moleculaire methoden. * **Virussen:** Vereisen celculturen en worden vaak gedetecteerd via cytopathogeen effect of moleculaire technieken. * **Schimmels en gisten:** Kunnen op verschillende media groeien, soms langzamer dan bacteriën. * **Protozoa:** Routinematig niet kweekbaar. #### 2.3.4 Interpretatie van bacteriologisch onderzoek De interpretatie van kweekresultaten vereist kennis van de normale flora en de klinische vraag. Niet alle gevonden bacteriën zijn pathogenen. * **Staaltypes:** * **Type 1:** Monsterniveau van een steriele locatie (bv. bloed, gewrichtsvocht). Elke gevonden bacterie is waarschijnlijk een pathogeen. Aseptische afname is cruciaal. * **Type 2:** Monster dat een niet-steriele locatie passeert (bv. sputum, urine). Maatregelen bij afname, transport en verwerking zijn nodig om contaminatie met normale flora te minimaliseren. Kwantitatieve tellingen zijn hierbij vaak informatief. * **Type 3:** Monster met een mengsel van pathogenen en normale flora (bv. feces, keeluitstrijk, wondvocht). Kennis van specifieke pathogenen en selectieve kweekbodems zijn essentieel. Kwantificering kan belangrijk zijn bij overgroei. #### 2.3.5 Belang van tijd bij kweekdiagnostiek Kweekgebaseerde diagnostiek is doorgaans tijdrovend, variërend van 24-48 uur voor standaardbacteriën tot weken voor complexere organismen. Dit kan leiden tot vertraging in behandeling. #### 2.3.6 Detectie na moleculaire amplificatie (bv. PCR) Moleculaire technieken, met name Polymerase Chain Reaction (PCR), amplificeren genetisch materiaal (DNA of RNA na reverse transcriptie) van micro-organismen. * **Voordelen:** Zeer gevoelig en specifiek, toepasbaar op een breed scala aan pathogenen (bacteriën, virussen, schimmels, protozoa). Resultaten zijn vaak kwantitatief. * **Toepassingen:** Detectie van moeilijk kweekbare organismen, aanwijzen van resistentiegenen, typeren van stammen en het onderzoeken van microbiële diversiteit (microbioom). * **Beperkingen:** Gevoeligheid kan leiden tot valspositieve resultaten door contaminatie. Er is strikte controle op moleculaire contaminatie in het laboratorium nodig. ### 2.4 Serologie Serologische methoden detecteren antilichamen geproduceerd door het immuunsysteem van de patiënt als reactie op een infectie. * **Principe:** Meestal gebaseerd op technieken zoals ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), die antigenen van het pathogeen gebruiken om antilichamen in patiëntserum te detecteren. * **Informatie:** Geeft indirect bewijs van contact met een agens, maar informeert niet direct over de aanwezigheid van het actieve agens. * **Interpreteren van resultaten:** * **IgM antistoffen:** Wijzen meestal op een recente infectie. * **IgG antistoffen:** Kunnen wijzen op een vroegere infectie, maar ook op een recente infectie of reactivatie. Een viervoudige stijging in IgG-titer tussen twee monsters, genomen met minimaal twee weken ertussen, suggereert een recente infectie. * **Vensterperiode (window phase):** De periode tussen infectie en detecteerbaarheid van antilichamen. Moleculaire technieken zoals PCR kunnen deze periode overbruggen. * **Beperkingen:** Vals negatieve resultaten kunnen optreden bij immuungecompromitteerde patiënten. Vals positieve resultaten kunnen voorkomen bij passieve immunisatie (bv. neonaten met maternale antilichamen, na transfusie met immuunglobulinen). * **Toepassingen:** Screening op dragerschap (bv. HIV, HBV, HCV), bepaling van vaccinatiestatus (bv. HBV), diagnostiek van virale infecties met chronisch verloop en bepaalde bacteriële infecties (bv. syfilis, Lyme-ziekte). > **Tip:** Serologie is een stabiele en relatief goedkope diagnostische methode, maar het is essentieel om te onthouden dat het een indirecte aanwijzing is van infectie. Combinatie met andere methoden (bv. moleculaire detectie) kan de diagnostische zekerheid vergroten. --- # Kweek en identificatie van micro-organismen Hier is een gedetailleerd studiegids-overzicht voor "Kweek en identificatie van micro-organismen", gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 3. Kweek en identificatie van micro-organismen Dit hoofdstuk behandelt de fundamentele technieken voor het kweken van micro-organismen, het gebruik van gespecialiseerde kweekmedia, en diverse methoden voor de identificatie van opgekweekte bacteriën, waaronder enzymatische, serologische en massaspectrografische benaderingen. ### 3.1 Diagnostiek en de rol van het laboratorium Het medisch microbiologisch/virologisch laboratorium speelt een cruciale rol in de diagnostiek van infectieziekten. Artsen vragen onderzoeken aan om te bepalen of een patiënt een infectie heeft, wat de verwekker is, en welke antimicrobiële middelen effectief zijn. Het laboratorium ondersteunt dit met diverse technieken, waaronder microscopie, kweek met identificatie, antigeendetectie, moleculaire detectietechnieken en serologie. Het belang van een correcte staalafname en -bewaring is hierbij essentieel, aangezien pre-analytische fouten de resultaten sterk kunnen beïnvloeden. #### 3.1.1 Taken van het medisch microbiologisch laboratorium De primaire taken omvatten: * Het vaststellen van een mogelijke infectie. * Identificatie van de specifieke verwekker. * Het bepalen van de gevoeligheid van de verwekker voor antimicrobiële middelen (antibiogram). * Epidemiologische surveillance (bijvoorbeeld via 'fingerprinting' of resistentiecijfers). #### 3.1.2 Aanvraagformulieren en staalafname Aanvraagformulieren, nu vaak elektronisch, vereisen gedetailleerde patiëntinformatie en de afnamedatum om de pre-analytische fase te documenteren. Specifieke vragen over de klinische presentatie (bv. type hepatitis, asymptomatische infectie) leiden tot gerichte testen. De wijze van staalafname is van groot belang voor de betrouwbaarheid van de resultaten. * **Hemoculturen (bloedkweek):** Belangrijk bij verdenking op sepsis. * **Urine:** Verschillende afnamemethoden (gewoon, midstream, via sonde, blaaspunctie) beïnvloeden de kans op contaminatie. Blaaspunctie geeft het meest betrouwbare resultaat qua steriliteit. * **Kathetertip:** Voor het aantonen van infecties gerelateerd aan medische lijnen. * **Prostaatmassage:** Om materiaal uit de prostaat te verkrijgen. #### 3.1.3 Microbiologische etiologie aantonen: technieken Wanneer het klinische beeld niet eenduidig is, worden diverse diagnostische technieken ingezet: * **Microscopie:** Gebruikelijk voor het aantonen van morfologie van bacteriën, gisten en parasieten. Voor een gedetailleerd beeld van bacteriën is fixatie en kleuring (bv. Gram-kleuring) nodig. Virussen zijn hiermee niet zichtbaar. * **Niet-microscopische methoden:** Directe detectie van antigenen of genetisch materiaal, vaak met behulp van antilichamen of probes. * **Detectie na amplificatie:** Moleculaire technieken zoals PCR om genetisch materiaal te vermenigvuldigen. * **Immunologische methoden:** Serologie (detectie van antilichamen) of huidtests. ### 3.2 Directe detectie Directe detectiemethoden maken het mogelijk om micro-organismen of hun componenten te identificeren zonder eerst in vitro amplificatie. #### 3.2.1 Microscopie Gewone lichtmicroscopie kan objecten tot ongeveer 0,2 micrometer (µm) zichtbaar maken. Zonder fixatie en kleuring is deze methode vooral nuttig voor grotere structuren zoals schimmels en parasieten, of voor een eerste indruk bij urineweginfecties en vaginale uitstrijkjes (wet mount). Voor een duidelijker beeld van bacteriën is een vergroting van 1000x, met fixatie en kleuring, vereist. De Gram-kleuring is hierbij de meest gebruikte methode in de bacteriologie. * **Gram-kleuring:** Verdeelt bacteriën in Gram-positief (blauw/paars) en Gram-negatief (rood) op basis van hun celwandsamenstelling (peptidoglycaanlaag). Dit kan snel essentiële informatie opleveren, met name bij verdenking op meningitis (pneumokokken vs. meningokokken). * **Gram-positieve diplokokken:** Duiding op *Streptococcus pneumoniae* (pneumokok). Behandeling met ceftriaxon. Geen secundaire gevallen te verwachten. * **Gram-negatieve diplokokken:** Duiding op *Neisseria meningitidis* (meningokok). Behandeling met smal spectrum penicilline of amoxicilline. Preventieve maatregelen voor contactpersonen zijn noodzakelijk. * **Zuurvaste kleuring (bv. Ziehl-Neelsen, Auramine):** Specifiek voor mycobacteriën (zoals *Mycobacterium tuberculosis*) vanwege hun mycolzuurrijke celwand. Auramine is een fluorescerende kleurstof, wat het detecteren van lage bacteriële ladingen vergemakkelijkt met een fluorescentiemicroscoop. * **Fluorescentiemicroscopie:** Gebruikt fluorescerende markers (op antistoffen of probes) om micro-organismen of hun componenten zichtbaar te maken. Dit is waardevol voor het opsporen van antigenen van bacteriën en virussen. * **Elektronenmicroscopie (EM):** Nodig voor het zichtbaar maken van virussen, maar wordt zelden in de routinediagnostiek gebruikt. **Tip:** Microscopie biedt snelle resultaten, kost relatief weinig infrastructuur, en kan helpen bij het inschatten van staalkwaliteit (bv. contaminatie van sputum met speekselcellen). Het is echter niet altijd specifiek genoeg en kan beperkt worden door de normale flora. #### 3.2.2 Niet-microscopische methoden Deze methoden detecteren pathogeen-specifieke moleculen zonder noodzakelijkerwijs op microscopie te vertrouwen. * **Antigeendetectie:** Gebruikt antilichamen om antigenen van micro-organismen te detecteren. Voorbeelden zijn sneltesten voor *Clostridioides difficile* toxine in feces, of RSV en rotavirus in respiratoire of fecale monsters. Ook antigenen van virussen zoals HBV (HBsAg) en HIV (p24Ag) kunnen vroeg in de infectie gedetecteerd worden. * **Nucleïnezuur hybridisatie (in situ):** Kan worden gebruikt om genetisch materiaal van pathogenen direct in weefsels aan te tonen, zoals HPV in cervicale specimen. * **Schimmelantigeendetectie:** Bijvoorbeeld galactomannan polysaccharide, een component van de celwand van *Aspergillus spp.*, dat in serum kan worden gemeten. * **Protozoaire antigeendetectie:** Zoals Plasmodium spp. antigenen in bloed voor malaria. **Tip:** Deze testen zijn vaak snel (binnen enkele minuten tot uren), eenvoudig uit te voeren en vereisen weinig gespecialiseerde apparatuur. Een nadeel kan de beperkte gevoeligheid zijn en de kosten per test bij eenmalig gebruik. Ze genereren ook meer afval in vergelijking met kweekmethoden. ### 3.3 Detectie na amplificatie Dit omvat methoden die gericht zijn op het vermenigvuldigen van genetisch materiaal van micro-organismen of op hun vermenigvuldiging zelf (kweek). #### 3.3.1 Basistechniek voor kweek van micro-organismen Kweek is gebaseerd op de eigenschap van micro-organismen om zich te vermenigvuldigen onder optimale omstandigheden (voedingsbron, temperatuur, atmosferische condities). * **Optimale omstandigheden:** * **Voedingsbron:** Suikers, stikstofbronnen (bv. vleesextract, soja), mineralen, buffer. * **Temperatuur:** Vaak rond 36 °C. * **Atmosfeer:** Aerobe, anaerobe, of capnofiele (verhoogde CO2) condities. * **Kweekmedia:** * **Vloeibare kweekbodems:** Veroorzaken troebeling bij groei, gebruikt voor verdere karakterisering. * **Agarbodems:** Vormen vaste kolonies. De grootte, vorm en kleur van kolonies kunnen al suggestief zijn voor bepaalde micro-organismen. Uitspreiden in verdunningszones (dilutie-enting) is essentieel voor isolatie van individuele kolonies. Resultaten kunnen kwalitatief (groei/geen groei) of semi-kwantitatief (+, ++) worden gerapporteerd. Kwantitatieve resultaten worden uitgedrukt in kolonie-vormende eenheden (KVE of CFU) per volume. * **Selectieve media:** Bevatten toevoegingen die de groei van ongewenste micro-organismen onderdrukken, waardoor klinisch relevante soorten beter zichtbaar worden. Dit kan door antibiotica, specifieke voedingsstoffen, of pH-indicatoren die verschillende kleuren veroorzaken. * **Differentiatie media:** Gebruiken indicatoren (bv. pH-indicators, chromogene stoffen) om kolonies met verschillende eigenschappen (bv. suikerfermentatie, enzymactiviteit) te onderscheiden. * **Bloedagar:** Verbeterde groei voor veel micro-organismen en maakt detectie van hemolyse (lysis van rode bloedcellen) mogelijk, een belangrijk kenmerk bij o.a. streptokokken. **Tip:** De juiste kweekbodem is cruciaal voor het isoleren van specifieke pathogenen uit een mengflora. #### 3.3.2 Identificatie van de opgegroeide bacteriën Na kweek worden bacteriën geïdentificeerd op basis van diverse eigenschappen: * **Morfologie:** Gramkleur en celvorm (staafjes, kokken, spirocheten, etc.). * **Kolonie-eigenschappen:** Grootte, randen, kleur, pigmentatie, geur. * **Fysiologische en biochemische kenmerken:** * Afbraak en assimilatie van koolhydraten, aminozuren en andere substraten. * Groei onder specifieke omstandigheden (temperatuur, pH, zoutconcentratie). * Productie van metabolieten (bv. enzymen). * **Celwandsamenstelling.** * **Genetisch profiel:** Totaal DNA, ribosomaal RNA (bv. 16S rRNA sequentie). * **Serologische eigenschappen:** Reactie met specifieke antilichamen (bv. agglutinatie). ##### 3.3.2.1 Enzymatische en serologische identificatie * **Enzymatische tests:** Bepalen de aanwezigheid van specifieke enzymen die bacteriën kunnen produceren. Voorbeelden zijn ureasetesten of testen voor de afbraak van diverse suikers. Vroeger werden hiervoor uitgebreide 'batterijen' van chemische testjes gebruikt; tegenwoordig gebeurt dit vaak geautomatiseerd. * **Serologische identificatie:** Maakt gebruik van antilichamen om specifieke antigenen op het oppervlak van bacteriën te detecteren. Dit kan leiden tot zichtbare klontering (agglutinatie) wanneer antilichamen (bv. gebonden aan latexpartikels) reageren met bacteriële antigenen. ##### 3.3.2.2 Identificatie met MALDI-TOF massaspectrografie Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization – Time Of Flight (MALDI-TOF) massaspectrometrie is een revolutionaire techniek voor bacteriële identificatie. * **Principe:** Een kleine hoeveelheid gekweekte bacterie wordt gemengd met een matrix en bestraald met een laser. Dit leidt tot ionisatie en fragmentatie van bacteriële eiwitten. De massa-tot-ladingverhouding van de resulterende ionen wordt gemeten via de tijd die ze nodig hebben om een detector te bereiken (Time Of Flight). Dit genereert een uniek 'piekenpatroon' of 'vingerafdruk' van de bacterie. * **Voordelen:** Universeel toepasbaar (geen voorkennis van bacteriegroep nodig), snel (resultaten binnen ~15 minuten na staalbereiding) en zeer specifiek. Dit leidt tot een significante tijdswinst ten opzichte van klassieke methoden. **Tip:** MALDI-TOF heeft de identificatie van micro-organismen in diagnostische laboratoria aanzienlijk versneld en verbeterd. #### 3.3.3 Kweek van moeilijker kweekbare micro-organismen Sommige micro-organismen vereisen speciale kweekomstandigheden of groeien zeer langzaam. * **Anaeroben:** Vereisen kweekomstandigheden zonder zuurstof, inclusief transport zonder contact met lucht. * **Trage groeiers:** Mycobacteriën hebben weken nodig voor zichtbare groei. Mycoplasmata vormen microscopische kolonies op speciale media. * **Obligate intracellulaire parasieten:** Chlamydiae kunnen alleen op cellijnen gekweekt worden. * **(Bijna) onkweekbare bacteriën:** Sommige bacteriën kunnen *in vitro* niet gekweekt worden, zoals *Mycobacterium leprae* of *Treponema pallidum*, en vereisen experimentele modellen in dieren. * **Schimmels en gisten:** Groeien vaak op bacteriële media, maar kunnen ook specifieke media of langere incubatietijden vereisen. * **Virussen:** Vereisen levende celculturen voor kweek. De detectie gebeurt via cytopathogeen effect, immuundetectie of nucleïnezuurhybridisatie. * **Protozoa:** Routinematige kweek is vaak niet haalbaar. **Tip:** Voor veel van deze 'moeilijk kweekbare' pathogenen worden tegenwoordig snellere moleculaire detectietechnieken (zoals PCR) ingezet, tenzij specifieke eisen zoals een antibiogram levende bacteriën vereisen. #### 3.3.4 Interpretatie in het bacteriologisch onderzoek De interpretatie van kweekresultaten is cruciaal en vereist afstemming met de klinische vraagstelling. Het doel is niet om alle aanwezige bacteriën te identificeren, maar om de klinisch relevante verwekker(s) te detecteren. * **Strategie:** 1. Afstemmen op de klinische vraag (bv. keeluitstrijkje voor *Streptococcus pyogenes*). 2. Gebruik van geschikte kweekmedia (standaard of selectief) om potentiële pathogenen te isoleren. 3. Identificatie van de gevonden kolonies. 4. Rapportage van alleen de klinisch significante pathogenen. Normale flora wordt als "banale flora" of "commensaal" gerapporteerd. * **Staaltypes:** * **Type 1 (steriele locaties):** Bloed, gewrichtsvocht, hersenvocht. Detectie van bacteriën wijst bijna altijd op een pathogeen, tenzij het contaminanten zijn (vaak huidbewoners). Aseptische afname is hierbij essentieel. * **Type 2 (door niet-steriele zones passerend):** Sputum, urine. Deze stalen bevatten altijd enige contaminatie van normale flora. Men zoekt naar de meest waarschijnlijke pathogenen en hanteert kwantitatieve drempels. Indicatoren zoals neutrofielen (infectie) of plaveiselcellen (sputumkwaliteit) zijn nuttig. * **Type 3 (mengsels van pathogenen en flora):** Feces, keeluitstrijkjes, wonden. Hierbij is kennis van de specifieke verwekkers van een bepaalde infectie essentieel. Selectieve media en kwantitatieve aspecten (bv. overgroei van *Candida*) zijn belangrijk. **Tip:** Communicatie met het laboratorium is essentieel, vooral als er een ongebruikelijke infectie wordt vermoed of als de klinische vraag afwijkt van de standaardonderzoeken. #### 3.3.4.1 Belang van aspect tijd (bij diagnose door kweek) Kweekgebaseerde diagnostiek is doorgaans tijdrovend. * **Kweek + identificatie:** Vereist meestal 24-48 uur (soms langer voor trage groeiers). * **Antibiogram:** Voegt nog eens 24-48 uur toe na de initiële kweek. * **Trage groeiers (bv. mycobacteriën, virussen, anaeroben):** Kunnen dagen tot weken incubatietijd nodig hebben. **Tip:** De lange analysetijd kan frustrerend zijn. Waar mogelijk worden snellere (non-culture) technieken ingezet, zeker voor urgente diagnoses. #### 3.3.5 Detectie na moleculaire amplificatie (bv. PCR) Moleculaire technieken, met name Polymerase Chain Reaction (PCR), zijn zeer gevoelige en specifieke methoden voor het detecteren van genetisch materiaal. * **Principe:** Gericht vermenigvuldigen van specifieke DNA- of RNA-sequenties van een pathogeen. * **Toepassingen:** * **Identificatie van bacteriën:** Aantonen van specifieke genen (bv. 16S rRNA) of resistentiegenen, typeren van stammen. * **Virussen:** Aantonen en kwantificeren van viraal genetisch materiaal (bv. HIV, CMV, HBV). Dit kan de vensterperiode aanzienlijk verkorten ten opzichte van serologie. * **Schimmels en protozoa:** Directe detectie uit biopten, feces of bloed. * **Wormen:** Detectie uit feces of serum. * **Voordelen:** Zeer hoge gevoeligheid en specificiteit, breed toepassingsgebied. Kan ook worden gecombineerd met sequencing voor gedetailleerde typering. * **Nadelen:** Potentieel voor valspositieve resultaten door contaminatie in het laboratorium (vanwege de gigantische amplificatie). Vereist strikte procedures om moleculaire contaminatie te voorkomen. **Tip:** Moleculaire detectie is essentieel voor pathogenen die moeilijk te kweken zijn of wanneer een snelle diagnose cruciaal is, zoals bij virale infecties met een lange vensterperiode. ### 3.4 Serologie Serologie detecteert de immuunrespons van het lichaam tegen een infectie, door de aanwezigheid van antilichamen (IgM, IgG) in serum of andere lichaamsvloeistoffen te meten. * **Principe:** Gebaseerd op de binding van specifieke antilichamen van de patiënt aan bekende antigenen van een pathogeen (of vice versa, detectie van antigenen met antilichamen). ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) is een veelgebruikte methode. * **Interpretatie:** * **IgM-antilichamen:** Wijzen doorgaans op een recente infectie (piek na ~2 weken, verdwijnen na enkele maanden). * **IgG-antilichamen:** Kunnen pas na enkele weken detecteerbaar zijn en zijn vaak levenslang aanwezig (duiding op een doorgemaakte infectie of vaccinatie). * **Vensterperiode (Window Phase):** De periode na infectie waarin de kiem aanwezig is, maar de immuunrespons nog niet detecteerbaar is (zowel PCR als serologie kunnen vals negatief zijn). Moleculaire technieken kunnen deze periode verkorten. * **Titerbepaling:** De concentratie van antilichamen, uitgedrukt als een titer (bv. 1:1.000.000). Een viervoudige stijging van de IgG-titer in twee opeenvolgende serumstalen (met minstens twee weken ertussen) is indicatief voor een recente of reactiverende infectie. * **Toepassingen:** Vooral voor virale infecties (met chronisch verloop of dragerschap), maar ook voor moeilijk te kweken bacteriën (bv. syfilis, Lyme-ziekte). Nuttig voor screening (bv. hepatitis B, HIV) en het controleren van vaccinatiestatus. * **Beperkingen:** * **Indirecte meting:** Geeft geen directe informatie over de aanwezigheid van de actieve kiem. * **Vals negatief:** Bij immuungecompromitteerde patiënten, pasgeborenen, of in de vensterperiode. * **Vals positief:** Bij passieve immunisatie (bv. via transfusies of van moeder op kind) of door polyklonale B-cel activatie (bv. bij Epstein-Barr virus infectie). **Tip:** Serologie is een stabiele, relatief goedkope en snel uitvoerbare diagnostische methode, maar vereist zorgvuldige interpretatie in het licht van de klinische presentatie en de timing van de infectie. De combinatie met antigen- of PCR-detectie kan de diagnostische zekerheid vergroten. --- # Moleculaire detectie en serologie Deze sectie behandelt moderne detectiemethoden zoals PCR voor moleculaire amplificatie en serologische technieken voor het aantonen van antilichamen als bewijs van infectie of immuniteit. ### 4.1 De taken van het medisch microbiologisch lab Het medisch microbiologisch labo heeft tot taak om, op aanvraag van een arts, te bepalen of een patiënt een (actieve) infectie heeft, wat de verwekker is, en welke antimicrobiële middelen effectief zijn. Daarnaast adviseert het labo over de juiste monstername en -bewaring. De technieken die hiervoor gebruikt worden omvatten microscopie, kweek met identificatie, antigeendetectie, moleculaire detectietechnieken en serologie. Het antibiogram, hoewel primair voor de individuele patiënt, draagt ook bij aan epidemiologische inzichten met betrekking tot antibioticaresistentie voor de gemeenschap. ### 4.2 Directe detectie Directe detectie omvat methoden die pathogenen of hun componenten rechtstreeks in een klinisch monster aantonen, zonder dat er eerst sprake is van amplificatie. #### 4.2.1 Microscopie Gewone lichtmicroscopie kan objecten tot ongeveer 0,2 micrometer zichtbaar maken. Zonder kleuring of fixatie is deze methode bruikbaar voor het aantonen van grotere structuren zoals schimmels en parasieten, en in urine- of vaginale uitstrijken. Voor gedetailleerde observatie van bacteriën is echter een vergroting van 1000x en gefixeerde, gekleurde preparaten noodzakelijk. De Gram-kleuring is de meest gebruikte kleuring in de bacteriologie, waarbij bacteriën worden ingedeeld op basis van hun celwandsamenstelling in Gram-positief (blauw) en Gram-negatief (rood). Zuurvaste kleuringen worden gebruikt voor mycobacteriën. Virussen, mycoplasma's en chlamydia's zijn met deze technieken niet zichtbaar, hoewel ze indirect aangetoond kunnen worden via hun effect op celculturen of door middel van immunofluorescentie met specifieke antilichamen. Elektronenmicroscopie (EM) is nodig om virussen direct te visualiseren, maar wordt zelden in routine-diagnostiek gebruikt. > **Tip:** De Gram-kleuring is een krachtige en snelle methode voor de initiële diagnose van bacteriële infecties, met name bij meningitis, waar het onderscheid tussen Gram-positieve en Gram-negatieve diplokokken direct behandelingsimplicaties heeft. #### 4.2.2 Niet-microscopische methoden Deze methoden worden gebruikt wanneer microscopie niet volstaat, bijvoorbeeld omdat de kiem te klein is, verborgen zit of geen typisch voorkomen heeft. Ze zijn vaak gebaseerd op antilichaam-antigeenreacties of nucleïnezuurhybridisatie. * **Antigeendetectie:** Sneltesten, vaak gebaseerd op immunochromatografie (vergelijkbaar met zwangerschapstesten) of ELISA, kunnen antigenen van pathogenen aantonen. Voorbeelden zijn snelle coronatesten, detectie van *C. difficile* toxine in feces, rotavirusantigenen in stoelgang, RSV in respiratoire monsters, en HBsAg of HIV p24-antigeen in bloed om de vensterperiode te verkorten. Ook de detectie van galactomannan polysaccharide voor schimmelinfecties (*Aspergillus spp.*) valt hieronder. * **Nucleïnezuurhybridisatie (in situ):** Kan gebruikt worden om genetisch materiaal van pathogenen in weefsels aan te tonen, zoals HPV in cervicale specimen. > **Tip:** Niet-microscopische directe detectiemethoden zijn vaak snel (zelfde dag, soms binnen minuten) en eenvoudig uit te voeren, maar de gevoeligheid kan beperkt zijn. Ze zijn nuttig in situaties waar snelle resultaten cruciaal zijn of waar microscopische detectie niet mogelijk is. ### 4.3 Detectie na amplificatie Amplificatietechnieken, met name PCR, spelen een cruciale rol in de moderne diagnostiek door de hoeveelheid genetisch materiaal van een pathogeen exponentieel te vermenigvuldigen, waardoor zelfs zeer lage concentraties detecteerbaar worden. #### 4.3.1 Basistechniek voor kweek van micro-organismen Microbiologische kweek berust op het principe dat micro-organismen zich vermenigvuldigen onder optimale omstandigheden (voedingsstoffen, temperatuur, atmosferische condities). Dit leidt tot zichtbare kolonies op vaste media of vertroebeling in vloeibare media. De identificatie van opgegroeide bacteriën gebeurt op basis van morfologische kenmerken (Gram-kleuring, celvorm), uitzicht van de kolonies, en fysiologische en biochemische eigenschappen (bv. suikerafbraak, enzymproductie). Selectieve en differentiële media worden gebruikt om specifieke pathogenen te isoleren uit gemengde flora. #### 4.3.2 Identificatie van de opgegroeide bacteriën Na kweek wordt de identiteit van bacteriën vastgesteld op basis van diverse eigenschappen. ##### 4.3.2.1 Enzymatische en serologische identificatie Traditioneel werd gebruik gemaakt van biochemische testbatterijen die enzymatische activiteit van bacteriën beoordelen. Serologische identificatie, bijvoorbeeld door agglutinatie met specifieke antilichamen, kan ook worden toegepast. ##### 4.3.2.2 Identificatie met MaldiTOF massaspectrografie Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization - Time Of Flight (MALDI-TOF) massaspectrometrie is een revolutionaire techniek die snelle en universele identificatie van bacteriën en gisten mogelijk maakt. Door het 'fingerprint'-patroon van eiwitten in de cel te analyseren, kunnen micro-organismen efficiënt en binnen enkele minuten tot uren worden geïdentificeerd, wat een aanzienlijke tijdwinst oplevert ten opzichte van klassieke methoden. #### 4.3.3 Kweek van moeilijker kweekbare micro-organismen Sommige micro-organismen zijn moeilijk of niet kweekbaar met standaardmethoden. * **Anaeroben:** Vereisen kweekomstandigheden zonder zuurstof. * **Trage groeiers:** Zoals mycobacteriën, die weken nodig hebben om te groeien. * **Obligaat intracellulaire pathogenen:** Zoals chlamydia's en virussen, die op specifieke cellijnen moeten worden gekweekt. * **Niet-kweekbare micro-organismen:** Zoals *Mycobacterium leprae* en *Treponema pallidum*, die in vivo of in diermodellen kunnen worden gekweekt. Voor veel van deze micro-organismen worden moleculaire detectietechnieken zoals PCR steeds vaker toegepast vanwege hun snelheid en gevoeligheid. #### 4.3.4 Interpretatie in het bacteriologisch onderzoek Bij bacteriologisch onderzoek is het essentieel om de kweek- en identificatietechnieken af te stemmen op de klinische vraagstelling, in plaats van alle aanwezige bacteriën te identificeren. De interpretatie is sterk afhankelijk van het type staal (steriel, semi-steriel of met normale flora) en de klinische context. ##### 4.3.4.1 Staaltypes * **Type 1:** Stalen afkomstig van een normaal steriele locatie (bv. bloed, gewrichtsvocht). De detectie van enig micro-organisme is hier doorgaans pathogeen. * **Type 2:** Stalen afkomstig van een normaal steriele locatie, maar die tijdens afname gecontamineerd kunnen raken met normale flora (bv. sputum, urine). Hierbij is kwantitatieve analyse en kennis van de normale flora cruciaal voor interpretatie. * **Type 3:** Stalen die per definitie vermengd zijn met de commensale flora (bv. feces, keeluitstrijk). Selectieve media en kennis van specifieke pathogenen zijn hierbij noodzakelijk. > **Tip:** Goede communicatie tussen de aanvragende arts en het laboratorium is van groot belang voor de juiste interpretatie van diagnostische resultaten, vooral bij ongewone klinische beelden of verwachtingen. ##### 4.3.4.2 Belang van aspect tijd (bij diagnose door kweek) Kweekgebaseerde diagnostiek is tijdrovend, met resultaten die vaak 24-48 uur duren voor bacteriën, en langer voor trage groeiers of virussen. Hoewel tussentijdse informatie soms nuttig kan zijn, is de lange analysetijd een beperking, wat de voorkeur voor snellere technieken zoals PCR en serologie bij urgente gevallen verklaart. #### 4.3.5 Detectie na moleculaire amplificatie Moleculaire amplificatietechnieken, voornamelijk gebaseerd op (reverse transcriptie-)PCR, zijn zeer specifiek en gevoelig. * **Toepassingen:** Detectie van genetisch materiaal van bacteriën (inclusief moeilijk kweekbare soorten), virussen, schimmels, protozoa en wormen. Dit kan direct uit een staal, of in combinatie met kweek voor resistentiebepaling of typering. Voor virussen is het meten van de hoeveelheid genetisch materiaal (kwantitatieve PCR) vaak informatief. * **Voordelen:** Hoge specificiteit en gevoeligheid, brede toepasbaarheid, snelle resultaten mogelijk. * **Nadelen:** Gevoeligheid kan leiden tot vals-positieve resultaten door contaminatie. > **Tip:** PCR is een onmisbare techniek geworden, vooral voor pathogenen die moeilijk of traag te kweken zijn, en voor het detecteren van resistentiegenen. De combinatie met sequencing kan verdere typering van stammen of virale varianten mogelijk maken. ### 4.4 Serologie Serologie maakt gebruik van de immuunrespons van het lichaam op een infectie. Er wordt gezocht naar antilichamen (meestal in serum) die door het lichaam zijn aangemaakt als reactie op de aanwezigheid van een pathogeen. * **Principe:** ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) is een veelgebruikte techniek waarbij antigenen op een drager worden vastgezet en de aanwezigheid van specifieke antilichamen in het patiëntenserum wordt gedetecteerd met behulp van enzymgelabelde antilichamen. * **Interpretatie:** * **IgM-antilichamen:** Wijzen doorgaans op een recente infectie en zijn vaak binnen één week detecteerbaar, piekend na twee weken en verdwijnend na enkele maanden. * **IgG-antilichamen:** Worden meestal na meer dan één week detecteerbaar en kunnen levenslang aanwezig blijven. Een viervoudige toename in IgG-titer tussen twee opeenvolgende serumstalen (met minimaal twee weken ertussen) duidt op een recente infectie of reactivatie. * **Vensterperiode (window phase):** De periode tussen infectie en detecteerbaarheid van antilichamen, waarin de patiënt wel infectieus kan zijn maar serologisch nog negatief is. Moleculaire technieken zoals PCR kunnen deze periode verkorten. * **Beperkingen:** Serologie is een indirecte methode; de aanwezigheid van antilichamen bewijst niet altijd dat het pathogeen nog actief aanwezig is. Vals-negatieve resultaten kunnen optreden bij immuungecompromitteerde patiënten of neonaten. Vals-positieve resultaten kunnen voorkomen bij passieve immunisatie (bv. na transfusie) of bij overdracht van maternale antilichamen aan neonaten. > **Tip:** Bij de interpretatie van serologische resultaten is het cruciaal om rekening te houden met de kinetiek van de immuunrespons (IgM vs. IgG, titerveranderingen) en mogelijke confounders zoals vaccinatiestatus, eerdere infecties en immuunstatus van de patiënt. * **Toepassingsgebied:** Vooral nuttig voor virale infecties met een chronisch verloop, en voor bacteriële infecties die moeilijk te kweken zijn (bv. syfilis, ziekte van Lyme). Serologie wordt ook gebruikt voor het screenen van dragers van infectieziekten (bv. HIV, HBV) en voor het monitoren van vaccinatiestatus. Voor de preventie van bijvoorbeeld CMV- en Toxoplasma-infecties bij zwangere vrouwen is serologie ook van belang. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Diagnostiek | Het proces van het identificeren van een ziekte of aandoening op basis van symptomen, klinische bevindingen en laboratoriumresultaten. Dit omvat het aantonen van pathogenen en het beoordelen van de immuunreactie van het lichaam. | | Staalafname | Het zorgvuldig verzamelen van biologisch materiaal (zoals bloed, urine, sputum) van een patiënt om dit te onderwerpen aan laboratoriumonderzoek voor diagnostische doeleinden. | | Staalbewaring | Het correct opslaan van verzamelde biologische monsters onder specifieke omstandigheden (temperatuur, tijd) om de integriteit van pathogenen of andere analytische componenten te behouden tot het moment van analyse. | | Pathogenen | Micro-organismen, zoals bacteriën, virussen, schimmels en parasieten, die ziekte kunnen veroorzaken bij een gastheer. | | Immuniteit | De toestand van weerstand tegen een bepaalde ziekte of infectie, verkregen door blootstelling aan het agens of door vaccinatie, wat resulteert in de productie van specifieke antilichamen. | | Microscopie | Een techniek die gebruik maakt van een microscoop om structuren te vergroten die te klein zijn om met het blote oog te zien, zoals micro-organismen en cellulaire structuren. | | Gramkleuring | Een differentiële kleuringstechniek die wordt gebruikt om bacteriën te classificeren in twee hoofdgroepen: grampositief (blauw) en gramnegatief (rood), gebaseerd op de samenstelling van hun celwand. | | Kweek | Een laboratoriummethode waarbij micro-organismen uit een biologisch monster worden vermeerderd op een voedingsbodem onder gecontroleerde omstandigheden om hun aanwezigheid, identificatie en gevoeligheid voor antimicrobiële middelen te bepalen. | | PCR (Polymerase Chain Reaction) | Een moleculaire techniek die wordt gebruikt om specifieke segmenten van DNA of RNA exponentieel te amplificeren, waardoor zelfs sporen van genetisch materiaal detecteerbaar worden. | | ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) | Een veelzijdige immunologische test die antilichamen of antigenen detecteert door middel van een enzymatische reactie die een kleurverandering veroorzaakt, vaak gebruikt voor serologische diagnostiek. | | Flora (Microbiële flora) | De gemeenschap van micro-organismen die van nature op of in het menselijk lichaam leven, zoals op de huid, in de darmen en in de luchtwegen, en die over het algemeen geen ziekte veroorzaken (commensalen). | | Kinetiek van de immuunreactie | De tijdsafloop en de dynamiek van de immuunrespons van het lichaam op een infectie of antigen, inclusief de productie van antilichamen (zoals IgM en IgG) en de activiteit van immuuncellen. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een deel van een pathogeen, dat een immuunrespons kan opwekken, met name de productie van specifieke antilichamen. | | Antilichaam (IgM, IgG) | Eiwitten geproduceerd door B-cellen van het immuunsysteem die specifiek binden aan antigenen. IgM is meestal de eerste antistof die wordt geproduceerd tijdens een acute infectie, terwijl IgG wijst op een eerdere blootstelling of een langdurige immuunrespons. | | Cytopathogeen effect | Veranderingen in gastheercellen die veroorzaakt worden door infectie met een virus, zichtbaar onder de microscoop en gebruikt voor virusdiagnostiek. | | Fluorescentiemicroscopie | Een microscopietechniek waarbij specimens worden belicht met fluorescentie en licht van een langere golflengte wordt uitgezonden, vaak gebruikt in combinatie met antilichamen gemerkt met fluorescerende stoffen voor specifieke detectie. | | FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) | Een moleculaire techniek die fluorescerende probes gebruikt om de aanwezigheid van specifieke DNA- of RNA-sequenties direct in cellen of weefsels aan te tonen. | | Zuurvaste kleuring | Een speciale kleuringstechniek, zoals Ziehl-Neelsen of auramine, die wordt gebruikt om mycobacteriën (zoals de veroorzaker van tuberculose) te identificeren vanwege hun resistente celwand die de kleurstof vasthoudt. | | Amplificatie | Het proces van het vermenigvuldigen van een specifiek moleculair doelwit, zoals DNA of RNA, om het detecteerbaar te maken. PCR is een veelgebruikte methode voor amplificatie. | | Kweekbodem | Een voedingsmedium, zowel vloeibaar als vast (agar), dat wordt gebruikt om de groei van micro-organismen in het laboratorium te ondersteunen en te faciliteren. | | Selectieve bodem | Een kweekbodem die stoffen bevat die de groei van bepaalde micro-organismen bevorderen en de groei van andere onderdrukken, waardoor specifieke pathogenen beter geïsoleerd en geïdentificeerd kunnen worden. | | Differentile bodem | Een kweekbodem die ingrediënten bevat die verschillende micro-organismen op een zichtbare manier laten verschillen, bijvoorbeeld door kleurverandering of specifieke kolonie-morfologie, wat helpt bij de identificatie. | | Hemolyse | De afbraak van rode bloedcellen, wat een kenmerk kan zijn van bepaalde bacteriën (zoals streptokokken) en wordt waargenomen op bloedagar kweekbodems, resulterend in een helder (beta-hemolyse) of groenachtig (alfa-hemolyse) gebied rond de kolonie. | | Enzymatische identificatie | Een methode om bacteriën te identificeren op basis van de enzymen die ze produceren en metabolische reacties die ze ondergaan, vaak door middel van testbatterijen of geautomatiseerde systemen. | | Serologische identificatie | Het identificeren van micro-organismen met behulp van antilichamen die specifiek aan hun antigenen binden, vaak in de vorm van agglutinatietesten of immunofluorescentie. | | MALDI-TOF massaspectrografie | Een techniek die de massa-tot-lading-verhouding van moleculen (voornamelijk eiwitten) in een microbieel monster meet na ionisatie door een laser, waardoor snelle en nauwkeurige identificatie van bacteriën en gisten mogelijk is. | | Anaeroben | Micro-organismen die kunnen groeien in afwezigheid van zuurstof. | | Obligate parasieten | Organismen die alleen kunnen overleven en zich voortplanten in de cellen van een levende gastheer; virussen zijn hier een voorbeeld van. | | Commensale flora | Micro-organismen die normaal gesproken op of in het lichaam aanwezig zijn zonder ziekte te veroorzaken en vaak voordeel halen uit de gastheer zonder deze significant te schaden. | | Pre-analytische fase | De periode van monstername, transport en voorbereiding in het laboratorium voordat de feitelijke analyse plaatsvindt. Kwaliteitsproblemen in deze fase kunnen leiden tot onjuiste resultaten. | | Kwantitatieve analyse | Een laboratoriumtest die niet alleen de aanwezigheid van een stof of micro-organisme bepaalt, maar ook de hoeveelheid ervan in het monster, vaak uitgedrukt als een concentratie of telling (bv. KVE/CFU per ml). | | Moleculaire amplificatie | Technieken zoals PCR die de hoeveelheid specifiek genetisch materiaal (DNA of RNA) verhogen, waardoor detectie van zelfs zeer lage niveaus mogelijk wordt. | | Reverse transcriptie PCR (RT-PCR) | Een variant van PCR die wordt gebruikt om RNA te detecteren. Het RNA wordt eerst omgezet in complementair DNA (cDNA) met behulp van reverse transcriptase, waarna dit cDNA wordt geamplificeerd door PCR. | | Serologie | Het onderzoek van serum, specifiek de detectie van antilichamen, om een infectie of immuunrespons aan te tonen. | | Windowfase (Vensterperiode) | De periode na infectie waarin een pathogeen nog niet detecteerbaar is met bepaalde tests (bv. serologie) maar de patiënt wel al infectieus kan zijn. | | Titer | De hoogste verdunning van een serum of andere vloeistof die nog een meetbaar effect vertoont, bijvoorbeeld het neutraliseren van een antigeen of het veroorzaken van een zichtbare reactie in een immunologische test. | | Affiniteit | De sterkte van de binding tussen een antilichaam en zijn antigen. Hogere affiniteit betekent een sterkere en specifiekere binding. | | Clonaliteit | Het ontstaan van een groep identieke cellen uit één enkele voorlopercel, bijvoorbeeld bij de immuunrespons waar B-cellen specifiek antilichamen maken tegen een bepaald antigen. | | Polyklonale activatie | Een immuunrespons waarbij meerdere verschillende B-celklonen worden geactiveerd, vaak door virussen of bacteriële toxines, wat leidt tot de productie van diverse antilichamen, niet noodzakelijk specifiek voor één pathogeen. | | Vals positief | Een testresultaat dat aangeeft dat een stof of micro-organisme aanwezig is, terwijl dit in werkelijkheid niet zo is. | | Vals negatief | Een testresultaat dat aangeeft dat een stof of micro-organisme afwezig is, terwijl dit in werkelijkheid wel aanwezig is. | | Dragerschap | De toestand waarbij een individu een pathogeen bij zich draagt en potentieel kan verspreiden zonder zelf significante ziekteverschijnselen te vertonen. |

# Inleiding tot fungi: gisten en schimmels Dit deel introduceert de fundamentele kenmerken van fungi, inclusief hun eukaryote celstructuur, specifieke celwandcomponenten, en hun onderscheidende vermenigvuldigingsmechanismen, met een focus op gisten en schimmels, en hun pathogene rol [1](#page=1) [3](#page=3). ### 1.1 Belangrijkste kenmerken van fungi Fungi zijn eukaryote organismen, wat betekent dat hun cellen een echte celkern en organellen zoals mitochondriën bevatten. Ze bezitten specifieke bestanddelen in hun celwand, waaronder chitines, glucanen en ergosterolen. Deze componenten en specifieke receptoren aan de gastheerzijde, zoals Toll-like receptoren (TLR) en dectines, spelen een cruciale rol in de interactie tussen de fungus en het immuunsysteem van de gastheer. Vanwege deze unieke celwandbestanddelen zijn fungi ongevoelig voor klassieke antibiotica en vormen ze specifieke targets voor antimycotica [3](#page=3). ### 1.2 Vermenigvuldiging van fungi De vermenigvuldiging van fungi kan aseksueel plaatsvinden [3](#page=3). * **Gisten:** Vermenigvuldigen zich voornamelijk door knopvorming, waarbij een kleine uitstulping (knop) zich vormt op de moedercel en zich losmaakt als een nieuwe cel [3](#page=3) [4](#page=4). * **Schimmels (myceliale schimmels):** Vermenigvuldigen zich door de groei van mycelia, wat een netwerk is van draadvormige structuren, en door middel van sporeproductie. Deze draden worden ook wel hyfen genoemd [3](#page=3). Hoewel de focus ligt op aseksuele voortplanting, is ook seksuele voortplanting mogelijk bij fungi [3](#page=3). ### 1.3 Onderscheid tussen gisten en schimmels Het onderscheid tussen gisten en schimmels is biologisch, klinisch en therapeutisch van groot belang [5](#page=5). #### 1.3.1 Gisten Gisten zijn microscopisch kleine, eencellige organismen die rond tot ovaal van vorm zijn. Ze vermenigvuldigen zich door knopvorming. De kolonies die gisten vormen op voedingsbodems lijken qua uiterlijk vaak op die van bacteriën [3](#page=3) [4](#page=4). * **Locatie en rol:** Gisten zijn talrijk in de natuur en worden door de mens gebruikt, bijvoorbeeld *Saccharomyces* species als bier- en bakkersgist. Op en in het menselijk lichaam komen onder andere *Candida albicans* en andere *Candida* soorten voor. Lipofiele gisten, zoals *Malassezia* (vroeger *Pityrosporum* species), bevinden zich op de huid en kunnen bij woekering bepaalde huidletsels en schilfers veroorzaken. Een pathogene gekapselde gist is *Cryptococcus neoformans*, die voorkomt in duivenkrop en sporen in de omgeving verspreidt, met infectierisico bij immuunsuppressie [5](#page=5). * **Pseudomycelia:** Gisten zijn rond tot ovaal met knoppen, maar kunnen onder bepaalde omstandigheden uitlopers vormen die pseudomycelia worden genoemd. Deze pseudomycelia verschillen van echte mycelia doordat de cellen niet versmelten tot een syncytium [5](#page=5). #### 1.3.2 Schimmels (myceliale fungi) Myceliale schimmels worden gekenmerkt door hun vorm van continu groeiende, meerkernige 'draden' of hyfen. Ze vermenigvuldigen zich door sporen (conidia) die ontstaan op sporendragers en via de lucht worden verspreid [4](#page=4). * **Locatie en rol:** Schimmels zijn wijdverspreid in de natuur; paddenstoelen zijn bijvoorbeeld ook schimmels. Ze worden ook door de mens gebruikt, zoals *Penicillium roqueforti* in kaas. *Aspergillus* species zijn omgevingsschimmels en belangrijke opportunistische pathogenen bij mens en dier. Dermatofyten en andere keratinofiele schimmels infecteren het lichaam van mens en dier, met name haar, nagels en huidoppervlak [5](#page=5). * **Hyfen:** Het begrip 'hyfen' is een synoniem voor zowel mycelia als pseudomycelia [5](#page=5). > **Tip:** Het visuele onderscheid tussen een gistkolonie en een schimmelkolonie is vaak duidelijk te zien op een petrischaal. Gistkolonies zijn meestal cremiger en gladder, terwijl schimmelkolonies vaak pluiziger of poederiger lijken door de aanwezigheid van sporen. > **Voorbeeld:** Een klassiek voorbeeld van een gistinfectie is candidiasis, veroorzaakt door *Candida albicans*, dat infecties kan veroorzaken van de mondslijmvliezen (spruw), de vagina, of systemische infecties bij verzwakte patiënten. Een voorbeeld van een schimmelinfectie is aspergillose, veroorzaakt door *Aspergillus* soorten, die luchtweginfecties of invasieve infecties kan veroorzaken bij immuungecompromitteerde individuen [1](#page=1). ### 1.4 Dimorfe fungi Dimorfe fungi zijn pathogene schimmels die twee groeistadia vertonen. Ze hebben een intracellulair gist-stadium binnen de weefsels van de mens en een 'schimmel' stadium in de omgeving. Deze groep omvat de verwekkers van ziekten zoals coccidioidomycose en histoplasmose. Dimorfe fungi komen nauwelijks voor in Europa [6](#page=6). > **Voorbeeld:** *Histoplasma capsulatum* is een dimorfe fungus die in de bodem voorkomt en bij inademing een infectie kan veroorzaken die lijkt op tuberculose. In de menselijke weefsels adapteert de schimmel naar het giststadium. --- # Candida sp. infecties (candidiase) Candida soorten zijn opportunistische schimmels die van nature op het lichaam voorkomen, maar onder bepaalde omstandigheden kunnen leiden tot infecties, bekend als candidiase [8](#page=8). ### 2.1 Algemene kenmerken van Candida infecties * **Prevalentie en aard:** Candida soorten zijn wijdverspreid in de omgeving en een kleine populatie bevindt zich normaal op de mucosae van het lichaam. Ze worden normaal gesproken onder controle gehouden door de commensale microflora, de integriteit van anatomische en fysiologische barrières, en het immuunsysteem. Echter, wanneer deze beschermende mechanismen falen, kan de kolonisatie overgaan in een infectie [8](#page=8). * **Terminologie:** "Spruw" is een populaire term die vaak wordt gebruikt voor candidiase in de mond, maar soms ook voor infecties op andere locaties [8](#page=8). * **Pathogenen:** Ongeveer 90% van de infecties wordt veroorzaakt door *Candida albicans*. Andere species zijn vaker geassocieerd met iatrogene oorzaken [8](#page=8). * **Behandeling:** Candida infecties kunnen niet worden behandeld met antibiotica; deze kunnen de infectie zelfs bevorderen door de weerstand van de kolonisatie te verminderen. Behandeling vereist antimycotica [8](#page=8). ### 2.2 Immunologische aspecten van Candida infecties Mucocutane oppervlakkige infecties, waaronder die veroorzaakt door schimmels, worden tegengegaan door de mucosale immuniteit. Belangrijke componenten hiervan zijn [9](#page=9): * **IL-22:** Verhoogt de productie van defensines en versterkt de epitheliale barrière [9](#page=9). * **IL-17:** Recruteert neutrofielen, die een cruciale verdedigingslinie vormen tegen invasieve fungi. De killing van fungi na fagocytose vindt plaats in het lysosoom en wordt voornamelijk geactiveerd door interferon-gamma. Mycosen komen dan ook voornamelijk voor bij patiënten met een tekort aan of niet-functionele neutrofielen [9](#page=9). ### 2.3 Klinische manifestaties van Candida infecties Candida infecties kunnen variëren van oppervlakkige tot diepe infecties [10](#page=10). * **Oppervlakkige infecties:** * Vaginitis [10](#page=10) [12](#page=12). * Intertrigo (candida in huidplooien) [10](#page=10). * Nagel- en huidinfecties [10](#page=10). * Perleche (mondhoekinfectie) [10](#page=10). * Stomatitis (infectie van tong en mondslijmvlies) [10](#page=10). * **Diepe infecties:** Deze komen voornamelijk voor bij patiënten met een sterk verminderde weerstand of bij langdurig aanwezige vaatkatheters [10](#page=10). ### 2.4 Diagnostiek Microscopische diagnostiek kan worden uitgevoerd met behulp van gramkleuring van een uitstrijkje (bv. uit mond of vagina). Hierbij kunnen knopvorming en pseudomycelium van *Candida albicans* worden waargenomen. Het is belangrijk pseudomycelium niet te verwarren met echt mycelium van filamenteuze fungi. Een uitdaging in de diagnostiek is dat soms geen pseudomycelia worden gevormd, wat de identificatie bemoeilijkt [11](#page=11). ### 2.5 Predisponerende risicofactoren voor candidiase Verschillende factoren kunnen de vatbaarheid voor candidiase verhogen [12](#page=12). * **Barrière factoren:** * Abnormale huid (bv. maceratie door vochtigheid) [12](#page=12). * Tandprothesen [12](#page=12). * Droge mond door verminderde speekselproductie (bv. na radiotherapie, bepaalde ziekten of medicatie) [12](#page=12). * Verstoorde microflora, bijvoorbeeld na antibiotica therapie [12](#page=12). * Vaginitis, hoewel dit in veel gevallen geen aantoonbare oorzaak heeft, kan het wel uitgelokt worden door antibiotica therapie (in tegenstelling tot andere uitingen van candidiase) [12](#page=12). * **Fysiologische afwijkingen:** * Diabetes en andere endocriene ziekten [12](#page=12). * Chronische malnutritie en ijzertekort [12](#page=12). * **Immunologische aspecten:** * Zeer jonge of zeer oude leeftijd, wat gerelateerd is aan een onvolledige immuniteit [12](#page=12). * Immuunsuppressie, zowel congenitaal, iatrogeen (door medische behandeling) als door infecties (bv. HIV) [12](#page=12). * **Combinaties van risicofactoren:** Vaak is er sprake van een combinatie van risicofactoren, zoals bij katheter-gerelateerde candidemie, waar factoren zoals een klein huiddefect, een vreemd voorwerp in de bloedbaan, antibiotica, corticosteroïden, parenterale voeding en een ernstige onderliggende ziekte aanwezig kunnen zijn [12](#page=12). > **Tip:** Begrijpen hoe de balans tussen commensale microflora, barrièrefuncties en het immuunsysteem verstoord kan raken, is essentieel voor het herkennen van de risicofactoren voor opportunistische infecties zoals candidiase. --- # Aspergillus spp. infecties (aspergillose) Aspergillose is een infectie veroorzaakt door de schimmel Aspergillus spp., die overal in de natuur voorkomt en zich voedt met dood organisch materiaal. ### 3.1 Biologie van Aspergillus spp. Aspergillus is een saprofytische schimmel die overal in de natuur aanwezig is en dood organisch materiaal, inclusief voedsel, afbreekt. De schimmel produceert grote hoeveelheden sporen die via de lucht verspreid worden en zich op andere locaties vestigen. Deze sporen komen ook op het menselijk lichaam terecht en worden ingeademd. Normaal gesproken veroorzaken deze sporen geen problemen. Aspergillose, de infectie met deze schimmel, treedt alleen op bij lokale weerstandsvermindering van barrières of bij sterk verminderde immuniteit, met name via de longen [13](#page=13). ### 3.2 Vormen van aspergillose Aspergillose kan onderverdeeld worden in oppervlakkige en diepe (invasieve) vormen [14](#page=14). #### 3.2.1 Lokale/oppervlakkige aspergillose Lokale of oppervlakkige aspergillose wordt gekenmerkt door verstoorde barrières als belangrijkste risicofactoren [14](#page=14). * **Aspergillose van het buitenoor (en middenoor):** Dit kan ontstaan door maceratie van de gehoorgang ten gevolge van chronische oorloop [14](#page=14). * **Kolonisatie van bronchusletsels:** Chronische bronchitis met bronchiectasieën kan leiden tot kolonisatie. Ook holtes in de long na aandoeningen zoals tuberculose kunnen gekoloniseerd worden, wat kan uitgroeien tot een aspergilloom of fungusbal [14](#page=14). * **Aspergillose van de sinussen:** Chronische sinusitis, gekenmerkt door slechte aëratie, mucuspluggen en veranderd epitheel, vormt een risico [14](#page=14). * **Infectie van brandwonden:** Uitgebreide brandwonden kunnen geïnfecteerd raken [14](#page=14). #### 3.2.2 Diepe / invasieve aspergillose Diepe of invasieve aspergillose ontstaat meestal vanuit een longaspergillose. Deze vorm treedt met name op bij immuunsuppressie, in het bijzonder bij afwezigheid van neutrofielen of functionele neutrofielen. De prognose is vaak slecht, mede doordat de diagnose vaak laat wordt gesteld en kweken van bronchusaspiraten langdurig negatief kunnen blijven. Beenmergtransplantatie is een belangrijke bevorderende factor voor zowel aspergillose als andere opportunistische infecties [14](#page=14). > **Tip:** Begrip van de specifieke immuundeficiënties, zoals neutropenie, is cruciaal voor het herkennen van het risico op invasieve aspergillose. #### 3.2.3 Aspergilloom Een aspergilloom, ook wel een fungusbal genoemd, is een specifieke manifestatie die kan ontstaan door kolonisatie van pre-existente holtes in de long, bijvoorbeeld na tuberculose [14](#page=14) [16](#page=16). --- # Diagnostiek en behandeling van mycosen De diagnostiek van schimmelinfecties berust op microscopische en kweekmethoden, aangevuld met specifieke moleculaire en serologische testen, terwijl de behandeling afhankelijk is van het type schimmel, de infectie en de patiënt, met antimycotica die aangrijpen op verschillende moleculaire targets [17](#page=17) [20](#page=20). ### 4.1 Diagnostiek van mycosen De diagnostiek van mycosen vertoont gelijkenissen met de detectie van bacteriën, maar met specifieke methoden voor schimmels [17](#page=17). #### 4.1.1 Microscopische methoden * **Gramkleuring:** Gisten en schimmels hebben een karakteristiek uiterlijk, maar soorten kunnen niet gedifferentieerd worden [17](#page=17). * **Wet-stain (direct preparaat):** Dit betreft een directe microscopische beoordeling van een niet-gefixeerd uitstrijkje of huidschilfer. Vaak wordt kaliumhydroxide (KOH) toegevoegd om lichaamscellen transparant te maken, waardoor schimmels beter zichtbaar worden. Deze methode kan direct door de behandelend arts worden uitgevoerd ("chairside"). Het is nuttig voor de diagnose van vaginale infecties zoals candidiase, naast trichomoniasis en bacteriële vaginose. Beelden kunnen epitheelcellen en mycelia van dermatofyten tonen [17](#page=17) [18](#page=18). * **Calcofluor kleuring:** Dit is een fluorescerende kleuring die specifiek bindt aan chitine-achtige moleculen in de celwand van schimmels. De schimmels lichten op onder een fluorescentiemicroscoop, waardoor ze onderscheiden kunnen worden van bacteriën en lichaamscellen. Calcofluor is een stof die ook in waspoeders wordt gebruikt. Het is belangrijk op te merken dat dit geen immunofluorescentie is [17](#page=17) [19](#page=19). #### 4.1.2 Kweekmethoden * De meeste schimmels groeien snel en gemakkelijk op specifieke kweekbodems zoals Sabouraud agar of varianten daarvan [17](#page=17). * Net als bij bacteriën betekent de aanwezigheid van een schimmel op de kweek niet automatisch dat er sprake is van een infectie; contaminatie of commensale aanwezigheid is mogelijk [17](#page=17). #### 4.1.3 Overige diagnostische testen Voor specifieke gevallen zijn ook antigen-, probe- en moleculaire testen beschikbaar. Serologische tests kunnen ook worden ingezet. Een succesvol voorbeeld is de detectie van galactomannan, een oppervlakte-antigeen van *Aspergillus*, in serum en broncho-alveolair lavage (BAL) vocht, wat een gevoeligere detectie mogelijk maakt dan het opsporen van de schimmel zelf [17](#page=17). ### 4.2 Behandeling van mycosen De behandeling van mycosen maakt gebruik van antimycotische middelen die gericht zijn op specifieke moleculaire targets. Deze middelen zijn over het algemeen recenter ontwikkeld dan antibiotica, maar de selectiviteit is minder goed, wat kan leiden tot meer bijwerkingen en interacties [20](#page=20). #### 4.2.1 Aangrijpingspunten van antimycotica * **Verstoring van het celmembraan:** * **Azolen** (bv. miconazol, fluconazol, voriconazol) verstoren de synthese van ergosterol, wat leidt tot een abnormale celmembraanstructuur [20](#page=20). * **Polyenen** (bv. amfotericine B) hechten direct aan celmembranen en zijn toxisch. Ze worden voornamelijk in ziekenhuizen gebruikt [20](#page=20). * **Verstoring van de celwand:** * **Echinocandines** (bv. micafungine, caspofungine) remmen de synthese van glucanen in de celwand. Deze middelen zijn duur en worden voornamelijk in ziekenhuizen ingezet [20](#page=20). * **Directe verstoring van DNA:** * **5-fluorocytosine** grijpt direct in op het DNA [20](#page=20). #### 4.2.2 Keuze en toepassing van antimycotica De keuze van een antimycoticum is afhankelijk van de (vermoedelijke) verwekker en het type infectie. Gisten zijn doorgaans makkelijker te behandelen dan schimmels, en oppervlakkige mycosen zijn makkelijker te behandelen dan diepe infecties [21](#page=21). * **Oppervlakkige mycosen:** Dit zijn de meest voorkomende infecties die artsen tegenkomen, zoals *Candida*-infecties van huid en slijmvliezen (bv. candida vaginitis, behandeld met een azool, soms met één toediening) en dermatofytosen. Behandeling kan lokaal (topisch) of oraal plaatsvinden. Bij zwangere vrouwen wordt systemische behandeling met azolen vermeden; dan wordt enkel lokale (kortdurende) behandeling toegepast [21](#page=21). * **Diepe mycosen:** Deze komen voornamelijk voor bij immuungecompromitteerde patiënten. De behandeling is uitdagend vanwege de trage uitschakeling van de schimmel, de slechte algemene toestand van de patiënt en de late diagnose (lage gevoeligheid van detectietechnieken). Er zijn ook problemen met toxiciteit, interacties met medicatie en voeding, en de noodzaak van spiegelbepalingen. Echinocandines en polyenen zijn kostbaar in gebruik [21](#page=21). #### 4.2.3 Resistentie Net als bij antibiotica kan er resistentie ontstaan tegen antimycotica, mede door selectie. Dit leidt tot een verschuiving naar minder gevoelige soorten. Het gebruik van bepaalde middelen in de landbouw draagt hier ook aan bij [21](#page=21). > **Tip:** Wees alert op het verschil in gevoeligheid tussen gisten en schimmels, en tussen oppervlakkige en diepe infecties bij het kiezen van een antimycoticum [21](#page=21). > > **Tip:** Bij zwangerschap geldt een specifieke aanpak voor de behandeling van mycosen, waarbij systemische azolen doorgaans worden vermeden [21](#page=21). > > **Voorbeeld:** Een *Candida* vaginitis kan vaak behandeld worden met een enkele dosis van een oraal azool, terwijl een dermatofytose aan de voet langer behandeld moet worden met een lokaal of oraal middel [21](#page=21). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Fungi | Een brede groep organismen die gisten en schimmels omvat, gekenmerkt door hun eukaryote celstructuur en specifieke celwandcomponenten zoals chitines en glucanen. | | Gisten | Eencellige fungi die zich typisch aseksueel vermenigvuldigen door knopvorming en kolonies vormen die op bacteriën kunnen lijken. | | Schimmels | Meerkoppige fungi die zich als draden, hyfen of mycelia, ontwikkelen en zich aseksueel vermenigvuldigen door middel van sporenproductie. | | Mycelium | Het vegetatieve deel van een schimmel, bestaande uit een netwerk van dunne draden (hyfen) die zich door het substraat verspreiden. | | Hyfen | De individuele, draadvormige structuren waaruit een mycelium is opgebouwd; bij schimmels kunnen ze meerkernig zijn. | | Sporen | Voortplantingsstructuren van schimmels en andere organismen, die door de lucht worden verspreid en onder geschikte omstandigheden kunnen uitgroeien tot een nieuw organisme. | | Eukaryoot | Een organisme waarvan de cellen een duidelijk gedefinieerde celkern en andere organellen bevatten, in tegenstelling tot prokaryoten. | | Chitine | Een polysacharide die een belangrijk structureel bestanddeel is van de celwand van schimmels en het exoskelet van insecten en andere geleedpotigen. | | Ergosterol | Een sterol dat een essentieel bestanddeel is van de celmembranen van fungi, vergelijkbaar met cholesterol in dierlijke cellen, en een belangrijk doelwit voor antimycotica. | | Candida Albicans | Een veelvoorkomende gistsoort die deel uitmaakt van de normale menselijke microflora, maar ook opportunistische infecties zoals candidiase kan veroorzaken, vooral bij immuungecompromitteerde individuen. | | Aspergillus spp. | Een geslacht van schimmels dat wijdverspreid is in de natuur en de lucht en dat, afhankelijk van de soort en de immuunstatus van de gastheer, kan leiden tot diverse infecties, bekend als aspergillose. | | Candidiase (candidose) | Een infectie veroorzaakt door gisten van het geslacht Candida, die zich kan manifesteren als oppervlakkige infecties van huid en slijmvliezen, of als ernstige systemische infecties bij verzwakte patiënten. | | Spruw | Een veelgebruikte term voor candidiase van de mondslijmvliezen, gekenmerkt door witte vlekken en irritatie. | | Pseudomycelium | Een structuur die lijkt op een mycelium, gevormd door gisten die zich in een kettingachtige formatie uitstrekken, maar waarbij de individuele cellen intact blijven en niet samensmelten tot een syncytium. | | Mycosen | De algemene term voor ziekten of infecties veroorzaakt door schimmels. | | Dermatofyten | Een groep schimmels die de huid, haren en nagels infecteren door keratine te gebruiken als voedingsbron, resulterend in infecties zoals ringworm. | | Dimorfe fungi | Schimmels die onder verschillende omstandigheden twee verschillende morfologische vormen kunnen aannemen, meestal een gistvorm in de gastheer en een schimmelvorm in de omgeving. | | Aspergillose | Een infectie veroorzaakt door schimmels van het geslacht Aspergillus, die kan variëren van oppervlakkige infecties tot ernstige invasieve ziekten, vooral bij immuungecompromitteerde patiënten. | | Aspergilloom | Een bal van schimmeldraden (mycelium) die zich in een bestaande holte in de long of een ander orgaan kan vormen, vaak als gevolg van een aspergillose. | | Wet-stain | Een microscopische techniek waarbij een monster (bv. uitstrijkje of huidschilfer) direct wordt bekeken zonder fixatie of specifieke kleuring, vaak met toevoeging van KOH om weefselcomponenten doorzichtig te maken. | | Calcofluor | Een fluorescerende kleurstof die specifiek bindt aan chitine in de celwanden van fungi, waardoor deze onder een fluorescentiemicroscoop zichtbaar worden. | | Antimycotica | Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties (mycosen), door specifieke doelwitten in de schimmelcel te remmen of te doden. | | Azolen | Een klasse van antimycotica die de ergosterolsynthese remmen, waardoor de integriteit van het schimmelcelmembraan wordt aangetast. Voorbeelden zijn myconazol, fluconazol en voriconazol. | | Polyenen | Een klasse van antimycotica, zoals amfotericine B, die zich direct binden aan ergosterol in het schimmelcelmembraan, wat leidt tot membraanschade en celdood. | | Echinocandines | Een klasse van antimycotica die de synthese van glucanen in de schimmelcelwand remmen, wat resulteert in zwakke celwanden en celdood. Voorbeelden zijn micafungine en caspofungine. | | 5-fluorocytosine | Een antimycoticum dat na intracellulaire omzetting de DNA- en RNA-synthese in schimmelcellen remt. | | Gramkleuring | Een microbiologische kleuringstechniek die wordt gebruikt om bacteriën te classificeren op basis van hun celwandstructuur; het kan ook worden gebruikt om gisten en schimmels te visualiseren, hoewel ze niet altijd duidelijk te onderscheiden zijn. | | Immunosuppressie | Een staat van verminderde immuunrespons van het lichaam, veroorzaakt door medicatie, ziekte of aangeboren aandoeningen, waardoor het lichaam vatbaarder wordt voor infecties. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem door fagocytose (insluiten en vernietigen) van bacteriën en schimmels. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd en die communicatie tussen cellen reguleren, waaronder de respons op infecties. | | Interleukine-17 (IL-17) | Een pro-inflammatoir cytokine dat een belangrijke rol speelt bij de afweer tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, door onder andere de rekrutering van neutrofielen te stimuleren. | | Interleukine-22 (IL-22) | Een cytokine dat de epitheliale barrière versterkt en de productie van antimicrobiële peptiden (zoals defensines) stimuleert, wat bijdraagt aan de bescherming tegen infecties van slijmvliezen. | | Interferon-gamma (IFN-γ) | Een cytokine dat essentieel is voor de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen, waaronder bepaalde schimmels, en dat de activiteit van macrofagen en neutrofielen stimuleert. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde cellen van het immuunsysteem, zoals macrofagen en neutrofielen, ziekteverwekkers of andere deeltjes "opeten" en vernietigen. | | Lysosoom | Een celorganel dat enzymen bevat die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van afvalstoffen en celresten, en dat betrokken is bij de vernietiging van fagocyteerde pathogenen. | | Saprofytisch | Een organisme dat leeft van dood of rottend organisch materiaal, zoals schimmels die op dode plantenresten groeien. | | Opportunistisch pathogeen | Een micro-organisme dat normaal gesproken geen ziekte veroorzaakt bij een gezonde gastheer, maar dat een infectie kan veroorzaken wanneer de weerstand van de gastheer is verzwakt. |

# Importpathologie en worminfecties Dit onderwerp verkent de aanpak van patiënten met een recente reisgeschiedenis, met een specifieke focus op worminfecties, hun immunologische aspecten, en de diagnostiek en behandeling van importpathologieën in België. ## 1. Importpathologie ### 1.1 Definitie en context Importpathologie betreft ziekten die niet inheems zijn in een bepaald gebied, maar geïntroduceerd worden door reizigers of immigranten. In West-Europa zijn veel infectieziekten, waaronder bepaalde worminfecties, zeldzaam geworden door hoge hygiënestandaarden en goede gezondheidszorg. Reizigers naar tropische of ontwikkelingslanden lopen risico op blootstelling aan andere pathogenen, vaak op grote schaal en met beperkte diagnostische en therapeutische mogelijkheden ter plaatse [5](#page=5) [7](#page=7). ### 1.2 Onderscheid in patiëntengroepen * **Tropische landen, ontwikkelingslanden:** Kenmerkend door andere pathologieën, beperkte zorgmogelijkheden, andere vectoren en minder hygiëne [5](#page=5). * **Immigranten:** Hun risico is afhankelijk van de regio van herkomst en vroegere blootstelling. Serologie kan hier beperkt nut hebben door langdurig verblijf en kans op eerdere infectie [5](#page=5). * **Westerse reizigers:** De kans op infectie is afhankelijk van de regio, duur van de reis en specifieke reisformules. Het scala aan mogelijke infecties is breed [5](#page=5). ### 1.3 Voorbeelden van importpathologieën Enkele voorbeelden van infecties die in West-Europa als importpathologie gelden, zijn onder meer Rabies, Coccidioidomycosis, Japanese encephalitis, Malaria, Schistosoma, Myiasis, Amoeben, wormen, Shigella, Tyfus, Trypanosoma, Dengue virus, Yersinia pestis en Melioidosis [6](#page=6). ## 2. Parasitaire wormen ### 2.1 Algemene kenmerken Parasitaire wormen zijn diverse organismen die bij de mens kunnen voorkomen, met variërende overdrachts- en infectiepatronen. Ze worden onderverdeeld in nematoden (rondwormen), trematoden (platwormen, zoals Schistosoma) en plathelminten (lintwormen) [7](#page=7). ### 2.2 Levenscycli en locaties Veel wormen kennen een complexe levenscyclus met tussengastheren en eindgastheren. De mens kan zowel tussengastheer (met larven in weefsels) als eindgastheer (met volwassen wormen) zijn. Volwassen wormen kunnen zich in het darmkanaal, luchtwegen, galwegen en bloedvaten bevinden. Larven kunnen 'per ongeluk' in weefsels terechtkomen (larva migrans) of door de longen migreren om in de darm te belanden. Sommige infecties resulteren in cysten met larven in spier, lever of hersenen, wat diagnostische uitdagingen kan opleveren ten opzichte van 'neoformaties' [7](#page=7). > **Tip:** De diagnose van worminfecties kan complex zijn, omdat de symptomen afhankelijk zijn van het type, aantal en locatie van de wormen, evenals de reactie van het immuunsysteem. ### 2.3 Schade en symptomen Schade door wormen varieert en kan leiden tot malnutritie (door grote aantallen in de darm of chronisch bloedverlies) of andere symptomen wanneer wormen of larven zich op andere locaties bevinden [8](#page=8). ### 2.4 Diagnostiek * **Aantonen van eieren:** Vaak in ontlasting, urine of luchtwegsecreties, mits voldoende volwassen wormen aanwezig zijn. Lintwormen kunnen segmenten of eieren uitscheiden, en aarswormpjes leggen eitjes rond de anus, wat met kleefband kan worden aangetoond [8](#page=8). * **Serologische testen:** Soortspecifiek en nuttig bij lage ei-concentraties, weefsellocaties of bij westerse reizigers. Minder nuttig bij migranten die al intensief contact hadden met de parasiet [8](#page=8). ### 2.5 Overdrachtsroutes (Helminthen) Helminthen kunnen het lichaam binnendringen via verschillende routes: * **Via ingestie van eitjes:** Bijvoorbeeld Ascaris, Taenia solium, Echinococcus granulosus (eieren via hond) [9](#page=9). * **Via penetratie door huid:** Bijvoorbeeld Ancylostoma, Schistosoma [9](#page=9). * **Via ingestie van larven/cysten in voedsel:** Bijvoorbeeld Taenia, zuigwormen [9](#page=9). * **Via vector (insecten):** Bijvoorbeeld Filariale wormen zoals Wuchereria bancrofti, Loa loa [9](#page=9). ### 2.6 Lintwormen (Plathelminten) Lintwormen, zoals *Taenia saginata* (rund) en *T. solium* (varken), kunnen verscheidene meters lang worden in de darm. Ze hebben gesegmenteerde lichamen met proglottiden die eitjes bevatten. Volwassen lintwormen zijn vaak ongevaarlijk, maar larven kunnen ernstige ziekten veroorzaken, zoals cysticercosis van de hersenen door *T. solium* [10](#page=10). ### 2.7 Echinococcus *Echinococcus* is een geslacht van lintwormen waarbij de 'oncospheres' in de darm voorkomen en cysten zich in weefsels kunnen ontwikkelen. De long is een veelvoorkomende locatie voor hydatid cysten [11](#page=11). ## 3. Schistosomiase of Bilharziose ### 3.1 Algemene introductie Schistosoma is een genus van parasitaire wormen (platwormen) die een tussengastheer (zoetwaterslakken) en een hoofdgastheer (mens) nodig hebben voor hun levenscyclus. Infectie treedt op door contact met besmet water [13](#page=13). ### 3.2 Levenscyclus Larven (cercariae) uit de slak dringen de huid binnen en komen in het bloedvatenstelsel, waar ze uitgroeien tot volwassen wormen. De volwassen wormen paren en leggen eitjes, die via de wand van de blaas of darmen in urine of ontlasting worden uitgescheiden. In water ontwikkelen deze eitjes zich tot nieuwe larven (miracidia) die op zoek gaan naar slakken [13](#page=13). ### 3.3 Pathologie en symptomen De symptomen zijn niet specifiek en hangen af van de ernst van de besmetting [13](#page=13). * **Acute fase (1-2 maanden na infectie):** Koorts, rillingen, hoest, spierpijn, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, slapte, buik-, hoofd- en gewrichtspijn, diarree en misselijkheid. Eitjes zijn in deze fase nog niet altijd detecteerbaar, maar antistoffen kunnen wel worden aangetoond [13](#page=13) [17](#page=17). * **Chronische fase:** Ontsteking in blaas of darmen, met klachten zoals diarree met bloed of bloed in de urine in een laat stadium (maanden tot jaren) [13](#page=13). * **Orgaanbetrokkenheid:** Longen, milt, lever, darm en blaas kunnen worden aangetast. *Schistosoma haematobium* veroorzaakt voornamelijk blaasklachten, terwijl andere soorten meer de darm aantasten. Eitjes veroorzaken immunologische ontstekingsreacties, die de symptomen primair veroorzaken. Eitjes in het ruggenmerg of hersenen kunnen ontstekingen en verlammingen veroorzaken. Langdurige infectie kan leiden tot levercirrose en complicaties aan de nieren en urinewegen [13](#page=13). ### 3.4 Distributie Schistosomiase treft wereldwijd ongeveer 200 miljoen mensen en wordt beschouwd als een van de '17 neglected infections' [14](#page=14) [22](#page=22). ### 3.5 Veelvoorkomende soorten * *Schistosoma haematobium*: Afrika, Midden-Oosten; vooral ziekte van urinewegen [15](#page=15). * *Schistosoma japonicum*: Verre Oosten; vooral ziekte van de darm [15](#page=15). * *Schistosoma mansoni*: Zuid-Amerika, Caraïben, Afrika, Midden-Oosten; vooral ziekte van de darm [15](#page=15). ### 3.6 Diagnostiek * **Niet-specifiek:** Eosinofilie [15](#page=15). * **Aantonen van eitjes:** In feces of urine (niet altijd zeer gevoelig) [15](#page=15). * **Serologie:** Nuttig bij primaire infecties met weinig eiproductie (reizigers), minder nuttig voor personen uit endemische gebieden [15](#page=15). * **Histologie:** Van aangetast orgaan [15](#page=15). ### 3.7 Preventie en behandeling * **Preventie op reis:** Niet zwemmen of pootjebaden in meren, vijvers of beken in gebieden waar Schistosoma voorkomt. Veilig drinkwater drinken [16](#page=16). * **Behandeling:** Met praziquantel, een specifiek anthelminticum, dat de wormen doodt. Fibrotische veranderingen in late stadia worden hiermee niet bestreden [16](#page=16). ### 3.8 Bijzondere uitingen van schistosomiasis * **Katayama-syndroom ("acute schistosomiasis"):** Een overgevoeligheidsreactie op de zich ontwikkelende wormen, ongeveer 4-6 weken na blootstelling. Symptomen omvatten koorts, huidverschijnselen (galbulten, zwelling), hoest, kortademigheid en diarree [17](#page=17). * **"Swimmers itch" (zwemmersjeuk):** Een reactie op de penetratie van larfjes in de huid, vaak veroorzaakt door Schistosoma-soorten die bij vogels voorkomen. Deze larfjes ontwikkelen zich niet verder bij de mens [17](#page=17). * **Histopathologie:** Eitjes in weefsel veroorzaken inflammatie, fibrose en verlies van functioneel weefsel [17](#page=17). ## 4. Immuniteit tegen wormen ### 4.1 Immunologische kenmerken De immuniteit tegen wormen deelt eigenschappen met de 'nutteloze' allergische respons van westerlingen. Patiënten met worminfecties vertonen paradoxaal genoeg juist minder allergische responsen dan men zou verwachten [1](#page=1). ### 4.2 Effector armen De immuunrespons tegen wormen wordt gekenmerkt door specifieke effector mechanismen: * **Eosinofielen (+IgE):** Eosinofielen spelen een cruciale rol in de afweer tegen helminth-infecties en worden gestimuleerd door IgE-antilichamen. De casus vermeldt een forse eosinofilie bij beide patiënten [2](#page=2) [4](#page=4). * **Mastcellen (+IgE):** Mastcellen, gereguleerd door IgE, dragen ook bij aan de immuunrespons tegen wormen [2](#page=2). --- # Immuniteit tegen wormen De immuunrespons tegen worminfecties is complex en maakt voornamelijk gebruik van de Th2-celgemedieerde immuunrespons, waarbij eosinofielen, IgE en mestcellen een cruciale rol spelen. Deze respons is gericht op het elimineren van te grote parasieten die niet door fagocytose kunnen worden verwijderd [18](#page=18) [19](#page=19). ### 2.1 De effector arm: eosinofiel (+IgE) Eosinofielen behoren tot de belangrijkste effectorcellen in de immuunrespons tegen wormen. Hun activatie wordt deels geïnduceerd door IgE via de Fc$\epsilon$R-receptor. Na activatie secreteren eosinofielen lysosomale enzymen. Deze enzymen zijn in staat om grote structuren zoals wormeitjes en larven te doden via exocytose [18](#page=18) [19](#page=19). > **Tip:** Eosinofielen zijn vooral effectief tegen parasieten die bedekt zijn met IgE [19](#page=19). ### 2.2 De effector arm: mestcel (+IgE) Mestcellen spelen eveneens een rol in de bescherming tegen parasieten, mede door IgE-gemedieerde activatie. Bij deze activatie wordt histamine gesecreteerd. Histamine werkt door verhoogde darmmotiliteit te veroorzaken, wat wormen kan helpen af te drijven. De effecten van mediatoren zoals histamine en leukotriënen zijn lokaal en afhankelijk van de weefselplaats van blootstelling aan het allergeen of parasiet [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). ### 2.3 Rol van Th2-cellen en IgE Stimulatie van CD4 T-cellen in aanwezigheid van IL-4 leidt tot differentiatie tot Th2-cellen. Deze Th2-cellen reguleren vervolgens de eosinofielen en zetten B-cellen aan tot het produceren van IgE. Verhoogde IgE-spiegels en een verhoogd percentage eosinofielen in het bloed zijn kenmerkend voor worminfecties [18](#page=18) [20](#page=20). > **Tip:** Bij mensen die in de tropen leven en regelmatig worminfecties hebben, worden zelden allergische reacties gezien. Dit kan komen door de blokkade van FceR door niet-specifieke IgE en mogelijke onderdrukking van T-celresponsen door chronische infectie [20](#page=20). ### 2.4 Samenwerking met Treg-cellen en algemene immuunrespons Th2-responsen werken samen met T-regulatorische (Treg) celresponsen (gemedieerd door IL-10 en TGF-$\beta$) voor een efficiënte anti-helminth respons. Deze samenwerking resulteert in een anti-inflammatoire en genezende omgeving, ondanks mogelijke weefselschade. Th1- en Th17-responsen zijn minder geschikt voor de bestrijding van wormen [18](#page=18). > **Let op:** Chronische Th2-activatie kan leiden tot fibrose [18](#page=18). ### 2.5 Chronische inflammatie, fibrose en wondgenezing Chronische inflammatie, vaak gedreven door inflammatoire en chronische Th2-cytokines zoals interleukine 4, kan leiden tot fibrose, wat een pathologische productie van collageen is met verlies van weefselstructuur. Dit kan optreden in organen zoals de longen en lever na virale infecties. Worminfecties, zoals Schistosoma, worden vaak geassocieerd met fibrose [21](#page=21). Bij wondgenezing spelen M2-macrofagen een rol, die anti-inflammatoire cytokines (IL-10) en factoren voor weefselherstel produceren, zoals vascular endothelial growth factor (VEGF) en TGF-$\beta$. Dit staat in contrast met M1-macrofagen, die inflammatoire cellen zijn. Fibrose wordt daarentegen vaker gezien bij chronische inflammatie waarbij Th2-cytokines een rol spelen, terwijl Th1-cytokines bescherming bieden tegen fibrose [21](#page=21). --- # Specifieke parasitaire wormen en hun behandeling Dit onderwerp focust op de diagnostiek, symptomen en behandelingsmethoden van diverse darm-nematoden en lintwormen. ### 3.1 Parasitaire wormen: een algemeen overzicht Parasitaire wormen zijn onder te verdelen in nematoden (rondwormen), trematoden (platwormen) en cestoden (lintwormen). Hoewel worminfecties in West-Europa door de hoge hygiënestandaard zeldzaam zijn, komen ze wereldwijd nog veel voor, met name bij migranten en reizigers. Veel wormen hebben een complexe levenscyclus met tussengastheren en eindgastheren, waarbij de mens soms beide rollen kan vervullen. Volwassen wormen kunnen zich in het darmkanaal, luchtwegen, galwegen en bloedvaten bevinden, terwijl larven zich in weefsels kunnen vestigen en 'larva migrans' kunnen veroorzaken [7](#page=7). De schade die wormen veroorzaken, hangt af van het type, het aantal en de locatie van de worm. Symptomen kunnen variëren van malnutritie door chronisch bloedverlies tot klachten gerelateerd aan de locatie van de wormen of larven in andere lichaamsdelen [8](#page=8). #### 3.1.1 Diagnostiek van worminfecties De diagnose van worminfecties geschiedt vaak door het aantonen van wormeieren in ontlasting, urine of luchtwegsecreties. Dit is alleen mogelijk indien er voldoende volwassen wormen aanwezig zijn. Specifieke wormen, zoals lintwormen, kunnen ook als losse segmenten (proglottiden) of gehele wormen worden uitgescheiden. Aarswormpjes (Enterobius vermicularis), die frequent voorkomen bij kinderen, leggen eitjes rond de anus. De diagnose hiervoor gebeurt door middel van een scotch-tape test, waarbij een stuk kleefband op de anus wordt geplakt om eitjes te vangen voor microscopisch onderzoek [10](#page=10) [30](#page=30) [8](#page=8). Serologische tests zijn ook beschikbaar en zijn nuttig bij lage ei-concentraties, weefsellocaties of bij personen met weinig contact met wormen. Echter, bij migranten is serologie vaak minder informatief, aangezien zij al een grotere kans hebben gehad om met de parasiet in contact te komen. Een mogelijke uitdaging bij serologie is de specificiteit, aangezien oude contacten of kruisreactiviteit tot fout-positieve resultaten kunnen leiden [31](#page=31) [8](#page=8). #### 3.1.2 Lintwormen (Cestoden) Lintwormen, zoals *Taenia saginata* (rund) en *Taenia solium* (varken), zijn plathelminthes die meerdere meters lang kunnen worden en een gesegmenteerd lichaam hebben. De achterste segmenten, proglottiden, raken gevuld met eitjes en breken af om met de stoelgang het lichaam te verlaten. Hoewel de volwassen vorm vaak ongevaarlijk is, kunnen de larven ernstige ziekten veroorzaken, zoals cysticercose in de hersenen bij *T. solium*. *Taenia* komt wereldwijd voor en is in onze streken beperkt door veterinaire controles [10](#page=10) [24](#page=24). ### 3.2 Darm-nematoden (rondwormen) Darm-nematoden zijn een veelvoorkomende groep parasitaire wormen. #### 3.2.1 *Ascaris lumbricoides* (grote spoelworm) *Ascaris lumbricoides* is wereldwijd verspreid en treft honderden miljoenen mensen, een kwart van de wereldbevolking. De infectie is meestal asymptomatisch, tenzij er sprake is van occasionele migratie van volwassen wormen. De wormen kunnen gezien worden tijdens endoscopische procedures [23](#page=23) [25](#page=25) [26](#page=26). #### 3.2.2 Haakwormen (*Ancylostoma duodenale*, *Necator americanus*) Haakwormen, zoals *Ancylostoma duodenale* en *Necator americanus*, treffen ongeveer 750 miljoen mensen wereldwijd. Deze infecties komen veel voor in mijnen vanwege gebrekkige sanitaire voorzieningen. Symptomen kunnen buikpijn, anemie en respiratoire klachten bij de migratie van larven omvatten [27](#page=27) [28](#page=28). #### 3.2.3 *Trichuris trichiura* (zweepworm) *Trichuris trichiura* komt wereldwijd voor, met een hogere prevalentie in tropische en armere gebieden, en treft ongeveer 800 miljoen mensen, vaak kinderen. De infectie kan leiden tot abdominale klachten die variabel van aard zijn [29](#page=29). #### 3.2.4 *Enterobius vermicularis* (aarswormpje) Aarswormpjes (*Enterobius vermicularis*) zijn wereldwijd verspreid, met een hogere voorkeur voor gematigde klimaten, en treffen ongeveer 40 miljoen mensen, voornamelijk kinderen. Het belangrijkste symptoom is anale jeuk, en auto-infectie is mogelijk. De diagnose geschiedt middels de scotch-tape test [30](#page=30). ### 3.3 Behandeling van parasitaire worminfecties De behandeling van worminfecties, ook wel parasitosen genoemd, vindt plaats met anthelmintica. De keuze van medicatie is afhankelijk van de soort en locatie van de worm. Veel worminfecties kunnen met een eenmalige toediening worden behandeld [32](#page=32). #### 3.3.1 Specifieke behandelmethoden * **Aarswormpjes en spoelwormen (*Ascaris*)**: Deze worden behandeld met mebendazole (Vermox). Dit middel heeft een cytotoxisch effect op de wormen in de darm en wordt nauwelijks geresorbeerd na orale inname [32](#page=32). * **Lintwormen (*Taenia*)**: Lintworminfecties worden behandeld met niclosamide (Yomesan). Dit medicijn verstoort de energiehuishouding van de worm [32](#page=32). * **Schistosomiase (Bilharziose)**: Deze parasitaire infectie, die miljoenen mensen in tropische landen treft, kan behandeld worden met praziquantel in 1 tot 3 doses [32](#page=32). #### 3.3.2 Transmissieroutes van darmparasieten De belangrijkste transmissieroutes voor darmparasieten waarbij de mens de enige gastheer is, zonder vector: * **Fecaal-oraal**: Via eitjes die verspreidbaar zijn via de grond [33](#page=33). * *Ascaris lumbricoides* [33](#page=33). * *Enterobius vermicularis* [33](#page=33). * *Trichuris trichiura* [33](#page=33). * **Larven die de huid penetreren**: * *Ancylostoma duodenale* [33](#page=33). * *Necator americanus* [33](#page=33). * *Strongyloides stercoralis* (larven in weefsels) [33](#page=33). #### 3.3.3 Zoonosen en andere transmissies Naast darmparasieten zijn er ook wormen die via andere routes worden overgedragen: * **Enkel mens als gastheer, via arthropode vector**: * Muggen: *Brugia malayi*, *Wuchereria bancrofti* (lymfevaten, elefantiasis) [33](#page=33). * Vliegen: *Loa loa* (weefsels), *Onchocerca volvulus* (huid, ogen; rivierblindheid) [33](#page=33). * **Zoonosen**: * Honden: *Toxocara canis* (fecaal-oraal, eitjes; weefsels, CNS mens) [33](#page=33). * Vlees: *Trichinella spiralis* (larven in varkensvlees en wild; spieren, dunne darm mens) [33](#page=33). * **Tussengastheer**: *Schistosoma* [33](#page=33). Nematoden vertonen een grote variëteit in gastheerspecificiteit en transmissiepatronen [33](#page=33). --- # Arthropoden en prionziekten Dit onderwerp behandelt de rol van arthropoden als vectoren en parasieten, alsook de aard en overdracht van prionziekten die gekenmerkt worden door foute eiwitconformaties [2](#page=2). ### 4.1 Arthropoden als parasieten en vectoren Arthropoden kunnen optreden als parasieten, waarbij ze zich voeden met bloed (tijdelijk of permanent) of als vectoren dienen voor de overdracht van verschillende ziekteverwekkers [34](#page=34). #### 4.1.1 Arthropoden als parasieten Arthropoden kunnen op twee manieren parasiteren: * **Tijdelijke parasieten:** Deze arthropoden, zoals muggen, mijten en vliegen, voeden zich gedurende korte periodes (minuten tot dagen) met bloed. Vliegen kunnen tevens eitjes deponeren, wat leidt tot myiasis [34](#page=34). * **Definitieve (permanente) ectoparasieten:** Deze arthropoden voeden zich en repliceren als permanente ectoparasieten op de gastheer. Voorbeelden zijn luizen (zoals *Pediculus humanus* en *Phthirus pubis*) en de schurftmijt (*Sarcoptes scabies*), die zich in de oppervlakkige huidlagen boort en tunnels creëert [34](#page=34). #### 4.1.2 Arthropoden als vectoren Arthropoden fungeren als vectoren voor de overdracht van micro- en macroparasieten, waaronder virussen, bacteriën, protozoa en wormen [34](#page=34). * **(Arbo)Virussen:** Voorbeelden zijn Dengue fever en Yellow fever (overgedragen door muggen) en diverse hemorragische koortsen (overgedragen door teken en muggen) [34](#page=34). * **Bacteriën:** *Yersinia pestis* (veroorzaker van pest) wordt overgedragen door vlooien. *Borrelia burgdorferi* (ziekte van Lyme) en *Rickettsia rickettsii* (Rocky Mountain spotted fever) worden door teken verspreid. *Rickettsia typhi* (endemische tyfus) wordt door vlooien overgedragen [34](#page=34). * **Protozoa:** *Trypanosoma cruzi* (Amerikaanse trypanosomiase of ziekte van Chagas) wordt verspreid door Reduviid wantsen. Afrikaanse trypanosomiase (slaapziekte) wordt veroorzaakt door *T. rhodesiense* en *T. gambiense* en overgedragen door de Tsetse vlieg. Malaria wordt veroorzaakt door *Plasmodium spp.* en verspreid door Anopheles muggen. Leishmaniasis wordt overgedragen door zandvliegen (*Leishmania spp.*) [34](#page=34). * **Wormen:** Lymfatische filariasis wordt overgedragen door muggen (*Wuchereria*) en onchocerciasis door vliegen (*Onchocerca*) [34](#page=34). ### 4.2 Prionziekten Prionziekten worden veroorzaakt door infectieuze, fout opgevouwen eiwitconformaties [35](#page=35). #### 4.2.1 Kenmerken van prionen * **Veroorzakers:** Prionziekten komen voor bij zowel dieren als mensen. Bekende dierziekten zijn gekke koeienziekte (boviene spongiforme encefalopathie - BSE) en scrapie bij schapen. Bij mensen zijn kuru, Creutzfeldt-Jakob ziekte (CJD) en de variant van CJD (vCJD) voorbeelden [35](#page=35). * **Fysisch-chemische eigenschappen:** Prionen zijn filtreerbaar (kleiner dan 100 nanometer) en bevatten geen nucleïnezuur. Ze zijn resistent tegen hitte en standaard desinfectiemiddelen en bestraling, maar gevoelig voor bleekwater en fenol [35](#page=35). * **Kweek en immuunrespons:** Prionen kunnen niet *in vitro* gekweekt worden en veroorzaken geen immuunrespons of ontsteking in de gastheer [35](#page=35). * **Incubatieperiode:** Prionziekten hebben een zeer lange incubatieperiode; bij kuru kan dit variëren van 35 tot 50 jaar, en bij vCJD enkele jaren [35](#page=35). #### 4.2.2 Het mechanisme van prionziekten Er bestaat nog discussie over de precieze mechanismen, maar de heersende theorie is dat een fout opgevouwen, geglycosyleerd eiwit de ziekte veroorzaakt. Dit eiwit wordt het prion proteïne scrapie (*PrPSc*) genoemd. De aminozuursequentie van *PrPSc* is identiek aan die van het normale cellulaire prion proteïne (*PrPC*), maar de driedimensionale vouwing is anders. Deze abnormale vouwing vermindert de oplosbaarheid van het eiwit en kan zich voortzetten en overdragen op naburige *PrPC* eiwitten, wat leidt tot een kettingreactie van misvouwing [35](#page=35). > **Tip:** De resistentie van prionen tegen ontsmettingsmiddelen en hitte is een belangrijk aspect om rekening mee te houden bij de behandeling van instrumentarium en het voorkomen van verdere verspreiding [35](#page=35). > > **Tip:** Vanwege de lange incubatieperiodes is het diagnosticeren en traceren van prionziekten uitdagend [35](#page=35). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Importpathologie | Ziekten die niet inheems zijn in een bepaald gebied maar door import (bv. reizen, migratie) worden geïntroduceerd. Dit omvat infectieziekten die in Europa niet voorkomen maar wel bij reizigers uit tropische landen aangetroffen kunnen worden. | | Worminfecties | Infecties veroorzaakt door parasitaire wormen, zoals rondwormen (nematoden), platwormen (trematoden) en lintwormen (plathelminten). Deze kunnen diverse organen infecteren en leiden tot symptomen variërend van maag-darmklachten tot systemische ziekten. | | Eosinofilie | Een verhoogd aantal eosinofielen (een type witte bloedcel) in het bloed. Eosinofielen spelen een belangrijke rol in de immuunrespons tegen parasitaire infecties en bij allergische reacties, en hun verhoging kan wijzen op een worminfectie. | | Schistosomiase (Bilharziose) | Een tropische ziekte veroorzaakt door parasitaire wormen van het geslacht Schistosoma. Infectie treedt op via contact met zoetwater waarin de larven van de worm zich bevinden. De ziekte kan leiden tot chronische ontstekingen in de blaas, darmen en andere organen. | | IgE (Immunoglobuline E) | Een type antilichaam dat een cruciale rol speelt bij allergische reacties en de immuunrespons tegen parasieten. IgE bindt zich aan mestcellen en basofielen, wat leidt tot de afgifte van mediatoren zoals histamine bij blootstelling aan allergenen of parasieten. | | Mastcel | Een immuuncel die betrokken is bij allergische reacties en de afweer tegen parasieten. Bij activatie (vaak via IgE) geven mastcellen mediatoren vrij die ontstekingen veroorzaken en bijdragen aan de symptomen van allergieën en parasitaire infecties. | | Larva migrans | Een aandoening die ontstaat wanneer larven van bepaalde parasieten (vooral wormen) door weefsels migreren zonder zich verder te ontwikkelen tot volwassen wormen. Dit kan leiden tot ontstekingsreacties en specifieke huidletsels. | | Anthelminticum | Een medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van infecties met parasitaire wormen. Deze middelen werken door de wormen te doden of hun reproductie te belemmeren, en worden geselecteerd op basis van de specifieke wormsoort. | | Nematoden (Rondwormen) | Een klasse van rondvormige, ongesegmenteerde wormen die veel parasitaire soorten omvatten die mensen kunnen infecteren, zoals Ascaris lumbricoides (spoelworm) en Enterobius vermicularis (aarswormpje). | | Plathelminthes (Platwormen) | Een stam van wormen die zowel de trematoden (zoals Schistosoma) als de cestoden (lintwormen zoals Taenia) omvat. Deze wormen hebben typisch een plat lichaam en vertonen diverse levenscycli en infectiepatronen. | | Cysticercosis | Een infectie veroorzaakt door de larvale vorm van de lintworm Taenia solium (varkenslintworm). De larven, cysticerci genaamd, kunnen zich in de weefsels van de mens vestigen, met name in de hersenen, waar ze ernstige neurologische symptomen kunnen veroorzaken. | | Arthropoden | Een grote groep geleedpotige dieren die insecten, spinnen, kreeftachtigen en duizendpoten omvat. Veel arthropoden zijn belangrijke vectoren voor ziekteverwekkers, maar sommigen zijn zelf ook parasieten. | | Prion | Een abnormaal gevouwen eiwit dat infectieus is en ziekten kan veroorzaken door andere normale eiwitten aan te zetten tot dezelfde abnormale vouwing. Prionziekten, zoals Creutzfeldt-Jakob, tasten voornamelijk de hersenen aan. | | Fecaal-oraal | Een transmissieroute waarbij ziekteverwekkers via de ontlasting van een besmet individu worden verspreid en vervolgens worden ingenomen door een ander individu, meestal via besmet voedsel, water of handen. | | Vector | Een organisme dat ziekteverwekkers overbrengt van de ene gastheer naar de andere. Veel voorkomende vectoren zijn insecten zoals muggen, teken en vlooien, die virussen, bacteriën of protozoa kunnen verspreiden. |

# Importpathologie en introductie tot worminfecties Dit onderwerp introduceert importpathologie, de benadering van patiënten die recent hebben gereisd en tropische ziekten kunnen hebben opgelopen, met specifieke aandacht voor worminfecties en hun immunologische kenmerken. ### 1.1 Importpathologie: een overzicht Importpathologie richt zich op ziekten die niet inheems zijn in een bepaald gebied, maar geïntroduceerd kunnen worden door reizigers, immigranten of andere mobiliteit van mensen en vectoren. In West-Europa betreft dit vaak ziekten die niet elders geëlimineerd zijn om ecologische of klimatologische redenen, of die niet voorkomen in onze regio's [1](#page=1) [5](#page=5) [6](#page=6). #### 1.1.1 Patiëntengroepen en overwegingen * **Westersereizigers:** Hun risico op infecties is afhankelijk van de bestemming, de duur van de reis, en specifieke reisformules (zoals verblijf in stad of platteland, kwaliteit van huisvesting en hygiëne). Er is een uitgebreid scala aan mogelijke infecties, inclusief "gewone" ziekten. Speciale aandacht is nodig voor reizigers die lange tijd in het Westen verbleven hebben, daar hun immuniteit voor bijvoorbeeld malaria kan zijn verdwenen. Koortssyndromen zoals malaria en dengue komen steeds vaker voor. Daarnaast vormen kolonisaties met multiresistente bacteriën een groeiend probleem [5](#page=5). * **Immigranten:** De specifieke pathologie bij immigranten hangt af van hun herkomstregio en hun "hygiëne" status. Zij hebben vaak al langdurig en intensief contact gehad met diverse ziekteverwekkers, waardoor het nut van serologie beperkt kan zijn vanwege de kans op eerdere blootstelling [5](#page=5). * **Tropische/Ontwikkelingslanden:** Deze gebieden kenmerken zich door andere pathologieën, vaak op grotere schaal. Diagnostische en therapeutische mogelijkheden zijn beperkter ("poor resource"). Andere vectoren, culturen, en minder strikte hygiëne en voedselhygiëne dragen bij aan de epidemiologie. In onze streken ontbreekt klinische ervaring en zijn diagnostische mogelijkheden schaars [5](#page=5). #### 1.1.2 Voorbeelden van importpathologieën Enkele infecties die vaak als importpathologie in West-Europa voorkomen zijn: * Rabies * Histoplasmosis * Coccidioidomycosis * Japanse encefalitis * Malaria * Schistosoma * Myasis * Wormen * Shigella * Typhuskoorts * Trypanosoma * Denguevirus * Yersinia pestis * Melioidosis ### 1.2 Worminfecties Worminfecties vormen een belangrijke groep binnen de importpathologie, waarbij ongeveer één op de drie mensen wereldwijd geïnfecteerd is [1](#page=1). #### 1.2.1 Immuniteit tegen wormen De immuniteit tegen wormen vertoont vergelijkbare eigenschappen als de allergische responsen die in westerse landen vaak als "nutteloos" worden beschouwd. Verrassend genoeg hebben patiënten die geïnfecteerd zijn met wormen juist nauwelijks allergische reacties zoals men die in onze streken kent. De belangrijkste effectorarmen in de immuunrespons tegen wormen zijn [1](#page=1): * **Eosinofielen:** Deze cellen spelen een cruciale rol, vaak gemedieerd door IgE-antistoffen [2](#page=2). * **Mastcellen:** Ook mastcellen zijn betrokken bij de respons, eveneens geassocieerd met IgE [2](#page=2). #### 1.2.2 Typen worminfecties (inclusief parasitair) Het onderwerp omvat een breed scala aan parasitaire wormen. Specifieke aandacht wordt besteed aan [2](#page=2): * **Schistosomiase (Bilharziose):** Een specifieke worminfectie die belangrijk is binnen de importpathologie [2](#page=2) [6](#page=6). * **Darm-nematoden:** Dit zijn rondwormen die het darmkanaal infecteren [2](#page=2). De behandeling van parasitaire infecties en de rol van insecten als vectoren worden eveneens aangestipt binnen dit bredere context [2](#page=2). --- # Parasitaire wormen en hun levenscycli Dit gedeelte van de studiehandleiding behandelt de verschillende soorten parasitaire wormen, hun levenscycli, transmissieroutes, diagnostische methoden en de veroorzaakte schade. ## 2. Parasitaire wormen en hun levenscycli Parasitaire wormen, ook wel helminthen genoemd, omvatten een diverse groep organismen die de mens als gastheer kunnen gebruiken. De overdrachts- en infectiepatronen variëren aanzienlijk. Deze wormen worden ingedeeld in drie hoofdgroepen: nematoden (rondwormen), trematoden (zuigwormen) en plathelminten (vlakwormen, waaronder lintwormen). In West-Europa zijn worminfecties door hoge hygiënestandaarden en goede gezondheidszorg zeldzaam geworden. Migranten en reizigers kunnen echter verhoogde risico's lopen [7](#page=7). ### 2.1 Complexiteit van levenscycli en gastheerschap Veel wormen kennen een complexe levenscyclus met zowel een tussen- als een eindgastheer. Soms fungeert de mens als zowel tussen- als eindgastheer. Volwassen wormen bevinden zich doorgaans in het spijsverteringskanaal, maar kunnen ook voorkomen in de luchtwegen, galwegen en bloedvaten. Larven kunnen per ongeluk in weefsels terechtkomen en daar tijdelijk overleven (larva migrans). Sommige larven migreren door de longen en komen uiteindelijk in de darmen terecht. Bij bepaalde infecties is de mens de tussen- en eindgastheer, met cysten die larven bevatten in spieren, lever of hersenen. Dit kan de differentiële diagnose met andere 'neoformaties' zoals tumoren bemoeilijken [7](#page=7). ### 2.2 Schade, symptomen en diagnose De door wormen veroorzaakte schade is afhankelijk van het soort worm, het aantal, en de locatie van de parasiet. Symptomen kunnen voortvloeien uit ondervoeding, door een groot aantal wormen in de darmen of chronisch bloedverlies. Ook kunnen symptomen optreden wanneer wormen of larven zich op andere plaatsen in het lichaam bevinden [8](#page=8). De diagnose van worminfecties gebeurt vaak door het aantonen van wormeieren in de ontlasting, urine, of secreties uit de luchtwegen. Eieren zijn alleen aantoonbaar als er voldoende volwassen wormen (bij sommige soorten slechts vrouwtjes) aanwezig zijn. Lintwormen (of specifieker, segmenten van de worm) en spoelwormen kunnen soms het lichaam verlaten via de anus en de stoelgang. Aarswormpjes, frequent voorkomend bij kinderen, leggen eitjes rond de anus, wat jeuk veroorzaakt. Deze eitjes worden niet aangetoond in een ontlastingsmonster, maar wel door een stuk kleefband op de anus te kleven en dit vervolgens naar het laboratorium te sturen voor microscopie [30](#page=30) [8](#page=8). Er bestaan ook serologische testen voor de diagnose van worminfecties. Deze zijn soortspecifiek en nuttig bij lage eiconcentraties, weefsellocaties, of bij westerse reizigers die weinig contact hebben gehad met wormen. Voor migranten is serologie vaak minder nuttig, aangezien zij reeds een grote kans hebben gehad om met de parasiet in contact te komen en dus positief te zijn. De diagnose van darmworminfecties kan ook via serologie, hoewel dit problemen met specificiteit kan geven door oude contacten of kruisreactiviteit [31](#page=31) [8](#page=8). ### 2.3 Overdrachtsroutes naar het lichaam Helminth parasieten kunnen op verschillende manieren het lichaam binnendringen [9](#page=9). * **Larven die huid penetreren:** Dit is een veelvoorkomende route voor infecties zoals Ancylostoma en Schistosoma [7](#page=7) [9](#page=9). * **Ingestie van eitjes of cysten:** Dit geldt voor parasieten zoals Taenia, zuigwormen en Echinococcus [11](#page=11) [7](#page=7) [9](#page=9). * **Via een tussengastheer (vector):** Dit is van toepassing op filariale wormen zoals *Wuchereria bancrofti* en *Loa loa*, die worden overgedragen door muggen en vliegen [7](#page=7) [9](#page=9). #### 2.3.1 Lintwormen (Cestoden) Lintwormen, zoals *Taenia saginata* (rund) en *T. solium* (varken), kunnen verschillende meters lang worden in de darm. Hun lichaam is gesegmenteerd in proglottiden. De terminale proglottiden zijn gevuld met eitjes en breken af om het lichaam te verlaten met de stoelgang. De volwassen vorm is vaak ongevaarlijk, maar de larven kunnen ernstige ziekte veroorzaken, zoals cysticercose van de hersenen bij *T. solium*. *Taenia* infecties komen wereldwijd voor, met naar schatting 50 miljoen dragers van *T. solium* [10](#page=10). #### 2.3.2 Echinococcus *Echinococcus* veroorzaakt cysten in weefsels. De "oncospheres" komen in de darm terecht. De infectie komt wereldwijd voor [11](#page=11). #### 2.3.3 Nematoden (Rondwormen) Nematoden zijn een diverse groep die verschillende gastheerspecificiteiten en transmissiemethoden kent [33](#page=33). ##### 2.3.3.1 Darm-nematoden * **_Ascaris lumbricoides_**: Deze rondworm is wereldwijd verspreid en infecteert honderden miljoenen mensen. Ongeveer een kwart van de wereldbevolking is geïnfecteerd. De meeste infecties zijn asymptomatisch, behalve bij occasionele migratie van volwassen wormen. *Ascaris* kan tijdens een coloscopie worden aangetroffen. De infectie verloopt fecaal-oraal [23](#page=23) [25](#page=25) [26](#page=26) [33](#page=33). * **Haakwormen (_Ancylostoma duodenale, Necator americanus_)**: Deze infecteren ongeveer 750 miljoen mensen wereldwijd. Symptomen kunnen buikpijn, anemie en respiratoire klachten bij migrerende larven omvatten. Haakwormen worden geassocieerd met mijnen (gebrek aan sanitair). De larven penetreren de huid [27](#page=27) [28](#page=28) [33](#page=33). * **_Trichuris trichiura_**: Deze worm komt wereldwijd voor, met een hogere prevalentie in tropische en arme regio's. Ongeveer 800 miljoen mensen zijn dragers, voornamelijk kinderen. Symptomen omvatten abdominale pijn die variabel kan zijn. De infectie verloopt fecaal-oraal [29](#page=29) [33](#page=33). * **_Enterobius vermicularis_ (Aarsworm)**: Deze komt wereldwijd voor, vaker in gematigde klimaten. Ongeveer 40 miljoen mensen zijn drager, voornamelijk kinderen. Symptomen zijn anale jeuk en auto-infectie is mogelijk. De infectie verloopt fecaal-oraal. Eitjes worden met plakband van de anus verzameld voor diagnose [30](#page=30) [33](#page=33). ##### 2.3.3.2 Nematoden met specifieke transmissie * **Enkel mens als gastheer, zonder vector (alleen darmparasieten):** * Fecaal-oraal: eitjes verspreid via de grond. Voorbeelden zijn *Ascaris lumbricoides*, *Enterobius vermicularis*, en *Trichuris trichiura* [33](#page=33). * Larven die huid penetreren: Bijvoorbeeld *Ancylostoma duodenale*, *Necator americanus*, en *Strongyloides stercoralis* (larven in weefsels) [33](#page=33). * **Enkel mens als gastheer, via arthropod vector:** * **Muggen:** Veroorzakers van infecties zoals *Brugia malayi* en *Wuchereria bancrofti* (lymfevaten, elefantiasis, bloed van de mens) [33](#page=33). * **Vliegen:** Veroorzakers van infecties zoals *Loa loa* (weefsels mens) en *Onchocerca volvulus* (huid, ogen mens; rivierblindheid) [33](#page=33). * **Zoonosen:** * **Honden:** *Toxocara canis* (fecaal-oraal, eitjes) kan weefsels en het centrale zenuwstelsel van de mens aantasten, wereldwijd voorkomend [33](#page=33). * **Vlees:** *Trichinella spiralis* (larven in varkensvlees en wild) infecteert spieren en de dunne darm van de mens, wereldwijd voorkomend [33](#page=33). * **Tussengastheer:** *Schistosoma* infecties waarbij de mens een tussengastheer kan zijn [33](#page=33). > **Tip:** Bij verdenking op *Enterobius vermicularis* is de scotch-tape test de aangewezen diagnostische methode, aangezien eitjes niet altijd in ontlasting worden gevonden [30](#page=30). > **Tip:** Serologische testen voor wormdiagnostiek zijn nuttig bij lage parasietconcentraties of wanneer de worm zich op moeilijk bereikbare locaties bevindt, maar kunnen onbetrouwbaar zijn bij mensen met een verhoogde blootstelling aan parasieten [31](#page=31) [8](#page=8). --- # Schistosomiase (Bilharziose) Schistosomiase, ook bekend als bilharziose, is een worminfectie veroorzaakt door parasitaire platwormen van het genus *Schistosoma*, die een complexe levenscyclus doorlopen met een zoetwaterslak als tussengastheer [13](#page=13). ### 3.1 Levenscyclus De levenscyclus van *Schistosoma* begint wanneer larven, cercariën genaamd, de slak verlaten en via water in de mens terechtkomen. Mensen kunnen besmet raken door activiteiten zoals baden, waden, zwemmen, drinken of wassen in besmet water. De cercariën dringen de intacte huid binnen en komen in het bloedvatenstelsel terecht, waar ze uitgroeien tot volwassen mannelijke en vrouwelijke wormen [13](#page=13). De volwassen wormen paren en leggen eitjes. Deze eitjes worden via de wand van de blaas of de darmen uitgescheiden in de urine of ontlasting. Wanneer de eitjes in contact komen met water, ontwikkelen ze zich tot nieuwe larven (miracidia) die op zoek gaan naar geschikte slakken om de cyclus opnieuw te beginnen [13](#page=13). ### 3.2 Pathologie en symptomen De symptomen van schistosomiase zijn vaak niet specifiek en hangen sterk af van de ernst van de besmetting [13](#page=13). #### 3.2.1 Acute fase Eén tot twee maanden na de besmetting kunnen symptomen optreden zoals koorts, rillingen, hoesten en spierpijn. Andere veelvoorkomende klachten zijn gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, een gevoel van slapte, buik-, hoofd- en gewrichtspijn, diarree en misselijkheid. Deze acute symptomen duren doorgaans enkele weken tot maanden [13](#page=13). #### 3.2.2 Chronische fase Na de acute fase ontstaat een chronische fase, gekenmerkt door ontsteking in de blaas of darmen. Pas in een later stadium, maanden tot jaren na de infectie, kunnen patiënten opnieuw klachten ontwikkelen, zoals bloed in de ontlasting of urine [13](#page=13). #### 3.2.3 Aangetaste organen Verschillende organen kunnen worden aangetast, waaronder de longen, milt, lever, darmen en blaas. *Schistosoma haematobium* veroorzaakt voornamelijk blaasgerelateerde klachten, terwijl andere soorten vaker de darmen aantasten. De eitjes veroorzaken een immunologische ontstekingsreactie die grotendeels verantwoordelijk is voor de symptomen. Als eitjes in het ruggenmerg of de hersenen terechtkomen, kunnen ze daar ontstekingen en eventueel verlammingen veroorzaken. Langdurige infecties kunnen leiden tot levercirrose, complicaties door afwijkingen en bacteriële surinfecties van de nieren en urinewegen [13](#page=13). ### 3.3 Distributie Schistosomiase treft wereldwijd naar schatting 200 miljoen mensen [14](#page=14). ### 3.4 Veelvoorkomende soorten Hoewel er veel soorten *Schistosoma* zijn, zijn er drie die het meest frequent voorkomen: * *Schistosoma haematobium*: Voornamelijk voorkomend in Afrika en het Midden-Oosten, veroorzaakt vooral ziekten van de urinewegen [15](#page=15). * *Schistosoma japonicum*: Voorkomend in het Verre Oosten, tast voornamelijk de darmen aan [15](#page=15). * *Schistosoma mansoni*: Voorkomend in Zuid-Amerika, de Caraïben, Afrika en het Midden-Oosten, tast voornamelijk de darmen aan [15](#page=15). ### 3.5 Diagnose De diagnose van schistosomiase kan op verschillende manieren gesteld worden: * **Niet-specifieke bevindingen:** Eosinofilie in het bloed kan wijzen op een worminfectie [15](#page=15) [4](#page=4). * **Aantonen van eitjes:** Het vinden van wormeitjes in geschikte monsters (feces, urine) is een directe methode, maar is niet erg gevoelig [15](#page=15). * **Serologie:** Antilichamen tegen *Schistosoma* kunnen worden aangetoond in het bloed. Dit is met name interessant bij primaire infecties of bij reizigers met weinig eiproductie, maar minder nuttig voor personen uit endemische gebieden [15](#page=15) [4](#page=4). * **Histologie:** Diagnose kan ook gesteld worden door histologisch onderzoek van aangetast orgaanweefsel [15](#page=15). ### 3.6 Preventie Preventieve maatregelen zijn gericht op het vermijden van contact met besmet water en het onderbreken van de cyclus: 1. Niet zwemmen, pootjebaden of spelen in meren, vijvers of beken in gebieden waar *Schistosoma* voorkomt [16](#page=16). 2. Veilig drinkwater gebruiken [16](#page=16). 3. Bestrijding van de tussengastheren (slakken) en het verbeteren van de hygiëne [16](#page=16). 4. Bestrijding van infecties bij mensen, wat helpt de cyclus te onderbreken [16](#page=16). ### 3.7 Behandeling De behandeling van de wormen vindt plaats met praziquantel, een specifiek anthelminticum. Dit medicijn wordt eenmalig toegediend en doodt de wormen. Fibrotische veranderingen en littekens die in de latere stadia van de infectie ontstaan, worden door praziquantel niet bestreden [16](#page=16). ### 3.8 Bijzondere uitingen van schistosomiasis #### 3.8.1 Katayama-syndroom (acute schistosomiasis) Dit syndroom kan optreden als een reactie op de wormen tijdens hun ontwikkeling van larven tot volwassen wormen. Het is een soort overgevoeligheidsreactie die ongeveer vier tot zes weken na watercontact kan optreden. Symptomen omvatten hoge, langdurige koorts, huidverschijnselen zoals galbulten of zwellingen (rond ogen, lippen, wangen), hoesten, kortademigheid en soms diarree. In deze fase zijn er vaak nog geen eitjes in urine of ontlasting aantoonbaar, maar wel antistoffen tegen *Schistosoma* in het bloed [17](#page=17). #### 3.8.2 "Swimmers itch" (zwemmersjeuk) Dit is een reactie op de larfjes die de huid binnendringen, wat kan leiden tot jeuk en huiduitslag. De jeuk verdwijnt meestal na enkele dagen. Zwemmersjeuk kan ook bij ons voorkomen en wordt veroorzaakt door *Schistosoma*-soorten die bij vogels voorkomen. Bij mensen kunnen deze larfjes zich niet verder ontwikkelen (vanwege species-specificiteit), maar ze kunnen wel huiduitslag en heftige jeuk veroorzaken [17](#page=17). #### 3.8.3 Histopathologie Eitjes die zich in weefsel bevinden, veroorzaken inflammatie, fibrose en verlies van functioneel weefsel. Schistosomiase wordt ook erkend als een van de '17 verwaarloosde infecties', wat de impact op het levenscomfort van veel wereldbewoners benadrukt. Complicaties kunnen onder meer levercirrose en portale hypertensie zijn [17](#page=17) [22](#page=22). > **Tip:** Houd rekening met de verschillende fasen van de ziekte bij het interpreteren van symptomen en diagnostische bevindingen. Eosinofilie is een vroege indicator, terwijl eitjes in feces of urine vaak wijzen op een chronische infectie. Serologie is waardevol voor reizigers, maar minder specifiek in endemische gebieden. > **Voorbeeld:** Een reiziger die terugkeert uit een endemisch gebied met koorts, hoesten en eosinofilie, kan baat hebben bij serologisch onderzoek naar *Schistosoma*-antilichamen om een vroege infectie te detecteren, nog voordat er eitjes kunnen worden aangetoond [17](#page=17) [4](#page=4). --- # Immuniteit tegen wormen en de rol van eosinofielen en mestcellen De immuunrespons tegen wormen is primair gemedieerd door Th2-cellen, IgE-antilichamen, eosinofielen en mestcellen, en verschilt van de immuunrespons tegen pathogenen die kleiner zijn dan fagocytose [18](#page=18). ### 4.1 De Th2-gemedieerde immuunrespons De differentiatiatie van CD4+ T-cellen tot Th2-cellen wordt gestimuleerd door interleukine-4 (IL-4), geproduceerd door onder andere mestcellen, basofielen en innate lymphoid cells (ILC's). Th2-cellen spelen een centrale rol in de immuunrespons tegen helminthen (wormen) door [18](#page=18): * **Eosinofiel rekrutering en activatie:** Th2-cellen activeren eosinofielen, die als effectorcellen fungeren. Door exocytose van lysosomale enzymen kunnen eosinofielen grote structuren, zoals wormeitjes en larven, doden. De activatie van eosinofielen wordt versterkt door de binding van IgE aan hun FcεR-receptoren (FcεRI) [18](#page=18) [19](#page=19). * **B-cel activatie en IgE productie:** Th2-cellen zetten B-cellen aan tot de productie van immunoglobuline E (IgE). IgE speelt een cruciale rol in de afweer tegen parasieten door het activeren van mestcellen en basofielen [18](#page=18) [19](#page=19). * **Mestceldegranulatie en histaminerelease:** IgE gemedieerde activatie van mestcellen leidt tot de secretie van mediatoren zoals histamine. Histamine en leukotriënen werken doorgaans over korte afstanden en veroorzaken lokale reacties. Bij worminfecties kan de verhoogde darmmotiliteit, geïnduceerd door histamine, helpen om wormen uit te drijven [18](#page=18) [20](#page=20). Deze Th2-responsen werken vaak samen met T-regulatorische cel (Treg) responsen, gemedieerd door cytokines zoals IL-10 en transforming growth factor-beta (TGF-β). Deze samenwerking zorgt voor een efficiënte anti-helminthrespons die gekenmerkt wordt door [18](#page=18): * **Anti-inflammatoire effecten:** De respons is gericht op het bestrijden van de worm, met relatief weinig weefselschade en inflammatie, ondanks de potentieel aanzienlijke weefselschade die wormen kunnen veroorzaken [18](#page=18). * **Genezende eigenschappen:** Treg-cellen dragen bij aan weefselherstel [18](#page=18). Th1 en Th17 T-cel responses worden als minder geschikt beschouwd voor de bestrijding van worminfecties [18](#page=18). #### 4.1.1 Rol van IgE en FcεR Partikels die te groot zijn voor fagocytose, zoals parasitaire wormen, worden aangepakt via Fc-receptoren. De FcεR op eosinofielen en basofielen, in het bijzonder wanneer deze gebonden zijn aan IgE, kunnen de secretie van lysosomen induceren. Dit stelt eosinofielen in staat om grote structuren zoals parasieten te doden wanneer deze gecoat zijn met IgE [19](#page=19). > **Tip:** Figuur 9.20 toont geactiveerde eosinofielen die parasieten aanvallen die bedekt zijn met IgE [19](#page=19). #### 4.1.2 Verschillen met allergische reacties Bij mensen die in de tropen leven, waar worminfecties frequent voorkomen, worden doorgaans verhoogde IgE-spiegels en een verhoogd percentage eosinofielen in het bloed waargenomen. Opvallend is dat deze patiënten zelden allergische reacties vertonen. De mogelijke verklaringen hiervoor zijn [20](#page=20): * **Blokkade van FcεR:** Niet-specifieke IgE kan de FcεR-receptoren blokkeren, waardoor de activatie van mestcellen en eosinofielen door IgE-allergenen wordt verminderd [20](#page=20). * **Onderdrukte T-cel respons:** Chronische infectie kan leiden tot een onderdrukte T-cel respons, wat de allergische sensibilisatie kan beïnvloeden [20](#page=20). #### 4.1.3 Zinvollere respons bij parasieten De IgE-gemedieerde mestceldegranulatie, hoewel vaak geassocieerd met allergieën, kan in de context van parasitaire infecties zinvoller zijn. De vrijzetting van histamine en andere mediatoren kan leiden tot diarree en verhoogde darmtransit, wat helpt om darmparasieten uit te drijven. Deze lokale reactie kan variëren afhankelijk van de plaats waar het allergeen of de parasiet het lichaam binnenkomt [20](#page=20). ### 4.2 Chronische inflammatie en fibrose Chronische activatie van de Th2-respons kan leiden tot fibrose. Fibrose is de pathologische productie van collageen, wat resulteert in verlies van weefselstructuur en functie. Dit kan voorkomen na bijvoorbeeld virale infecties in de longen of lever [18](#page=18) [21](#page=21). * **Rol van cytokines:** Chronische inflammatie en in het bijzonder chronische Th2-cytokines, zoals IL-4, spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van fibrose. Th1-cytokines daarentegen beschermen juist tegen fibrose [21](#page=21). * **M2 macrofagen:** M2-macrofagen, die een vasculogeen en immuunrespons-onderdrukkend fenotype hebben, dragen bij aan weefselherstel en kunnen ook betrokken zijn bij fibrose. Dit staat in contrast met M1-macrofagen die een inflammatoir fenotype hebben [21](#page=21). * **Myofibroblasten:** Myofibroblasten (Myo-FB) zijn ook betrokken bij de productie van extracellulaire matrixcomponenten zoals collageen [21](#page=21). Worminfecties, zoals die veroorzaakt door *Schistosoma*, worden vaak geassocieerd met fibrose [21](#page=21). > **Voorbeeld:** Wondgenezing en littekenvorming in de huid starten met inflammatie (door DAMPs zoals urinezuur, HMGB1) en verwijdering van dood materiaal door monocyten en neutrofielen. Wanneer de inflammatoire stimuli verdwijnen, verschijnen M2-macrofagen die anti-inflammatoire cytokines (IL-10) en factoren voor weefselherstel produceren, zoals VEGF (bloedvatvorming) en TGF-β (fibroblastproliferatie). Chronische activatie van deze processen, of specifieke inflammatoire signalen, kan leiden tot pathologische fibrose [21](#page=21). --- # Behandeling van parasitaire infecties en andere ziekteverwekkers Dit onderwerp behandelt de behandeling van diverse infectieuze ziekteverwekkers, met een focus op anthelmintica tegen worminfecties, maar ook insecten en prionen komen aan bod, inclusief hun transmissieroutes en kenmerken. ### 5.1 Behandeling van parasitaire infecties #### 5.1.1 Anthelmintica tegen worminfecties De behandeling van worminfecties maakt gebruik van specifieke medicatie, anthelmintica, die worden geselecteerd op basis van de specifieke wormsoort en de locatie van de infectie. Veel worminfecties kunnen met een enkele dosis van het medicijn worden behandeld [32](#page=32). * **Schistosomiase (Bilharziose)**: Deze verwaarloosde parasitaire ziekte, die miljoenen mensen in tropische gebieden treft, kan worden behandeld met één tot drie doses praziquantel [32](#page=32). * **Meest frequente worminfecties in West-Europa**: * **Aarswormpjes en spoelwormen (Ascaris)**: Deze worden behandeld met mebendazole (Vermox). Dit middel heeft een cytotoxisch effect op de wormen in de darm en wordt nauwelijks geresorbeerd bij orale inname [32](#page=32). * **Taenia (lintworm)**: Niclosamide (Yomesan) wordt gebruikt voor de behandeling van lintworminfecties. Dit medicijn verstoort de energiehuishouding van de worm [32](#page=32). #### 5.1.2 Immunologische reacties op parasieten Worminfecties kunnen Th2-responsen stimuleren, wat leidt tot verhoogde IgE-spiegels en een hoger percentage eosinofielen in het bloed. Interessant is dat patiënten met dergelijke infecties zelden allergische reacties vertonen. Dit zou verklaard kunnen worden door de blokkade van FcεRI door niet-specifieke IgE of door onderdrukte T-cel responsen als gevolg van chronische infectie [20](#page=20). > **Tip:** De diarree en verhoogde darmtransit die soms optreden bij worminfecties kunnen gezien worden als een poging van het lichaam om de parasieten uit te drijven [20](#page=20). ### 5.2 Andere ziekteverwekkers Naast wormen worden ook insecten en prionen besproken als belangrijke ziekteverwekkers. #### 5.2.1 Insecten (Arthropoden) als parasieten en vectoren Insecten en andere arthropoden kunnen op twee manieren een rol spelen bij infecties: als directe parasiet of als vector voor de overdracht van andere ziekteverwekkers [34](#page=34). ##### 5.2.1.1 Insecten als directe parasiet * **Bloed als voedsel (tijdelijk of permanent)**: * **Tijdelijk (bloedmaal)**: Muggen, mijten en vliegen die eitjes kunnen deponeren (myiasis) voeden zich gedurende minuten, terwijl teken uren tot dagen nodig hebben voor hun bloedmaaltijd [34](#page=34). * **Definitief (permanente ectoparasieten)**: Luizen (Pediculus humanus, Phthirus pubis) en de schurftmijt (Sarcoptes scabies, die tunnels graaft in de huidlagen) voeden zich en repliceren als permanente ectoparasieten [34](#page=34). ##### 5.2.1.2 Insecten als vector voor overdracht * **Virussen**: Muggen zijn vectoren voor onder andere denguefever, yellow fever en verschillende vormen van hemorragische koorts. Teken en muggen kunnen ook hemorragische koorts overbrengen [34](#page=34). * **Bacteriën**: Vlooien kunnen *Yersinia pestis* (veroorzaker van pest) overbrengen. Teken zijn dragers van *Borrelia burgdorferi* (ziekte van Lyme) en *Rickettsia rickettsii* (Rocky Mountain spotted fever). *Rickettsia typhi* (endemische tyfus) wordt overgedragen door vlooien [34](#page=34). * **Protozoa**: De roodwants (Reduviid bug) kan *Trypanosoma cruzi* overbrengen, wat leidt tot Amerikaanse trypanosomiase (ziekte van Chagas). De tsetsevlieg is de vector voor *T. rhodesiense* en *T. gambiense*, veroorzakers van Afrikaanse trypanosomiase (slaapziekte). Malariapatiënten worden geïnfecteerd door *Plasmodium spp.* via de Anophelesmug. *Leishmania spp.* wordt overgebracht door zandvliegen en veroorzaakt leishmaniasis [34](#page=34). * **Wormen**: Muggen kunnen *Wuchereria* overbrengen, wat leidt tot lymfatische filariasis. Vliegen zijn dragers van *Onchocerca*, wat onchocerciasis veroorzaakt [34](#page=34). #### 5.2.2 Prionen Prionen zijn infectieuze, foutief gevouwen eiwitconformaties die ziekten kunnen veroorzaken bij zowel dieren als mensen [35](#page=35). * **Ziekten veroorzaakt door prionen**: Bij dieren zijn dit onder andere gekkekoeienziekte (bovien espongiforme encefalopathie - BSE) en scrapie bij schapen. Bij mensen komen kuru, Creutzfeldt-Jakobziekte (CJD) en de variantvorm van CJD voor [35](#page=35). * **Kenmerken van prionen**: Prionen zijn filterbaar (kleiner dan 100 nm), bevatten geen nucleïnezuur en zijn resistent tegen hitte, desinfectie en bestraling. Ze zijn echter wel gevoelig voor bleekwater en fenol. Prionen kunnen niet *in vitro* gekweekt worden en veroorzaken geen immuunrespons of ontsteking [35](#page=35). * **Incubatieperiode**: De incubatietijd voor prionziekten is zeer lang; bij kuru kan dit 35-50 jaar duren, en bij vCJD enkele jaren [35](#page=35). * **Mechanisme**: Er is nog steeds discussie over de exacte mechanismen, maar de heersende theorie is dat een foutief opgevouwen, geglycosyleerd eiwit, het prionproteïne scrapie (PrPSc), de ziekten veroorzaakt. De sequentie van PrPSc is hetzelfde als die van het normale cellulaire prionproteïne (PrPC), maar de 3D-vouwing is anders, wat leidt tot verminderde oplosbaarheid. Deze abnormale vouwing kan zich voortzetten en overgedragen worden op naburige PrPC-eiwitten [35](#page=35). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Importpathologie | Dit verwijst naar de studie van ziekten die van elders worden geïntroduceerd, vaak in verband met reizen naar tropische gebieden of immigratie, waarbij ziekteverwekkers die in een bepaald gebied niet inheems zijn, worden aangetroffen. | | Parasitaire wormen | Een diverse groep organismen die mens en dier kunnen infecteren en parasitisch leven. Ze worden onderverdeeld in verschillende fyla, waaronder nematoden (rondwormen), trematoden (platwormen) en cestoden (lintwormen). | | Schistosomiase (Bilharziose) | Een tropische ziekte die wordt veroorzaakt door infectie met bepaalde soorten platwormen (Schistosoma). Mensen worden geïnfecteerd wanneer de larven van de worm, die in zoet water leven, de huid binnendringen. | | Eosinofilie | Een verhoogd aantal eosinofielen in het bloed. Eosinofielen zijn een type witte bloedcel dat een belangrijke rol speelt in de immuunrespons, met name tegen parasieten en bij allergische reacties. | | IgE | Immunoglobuline E, een antilichaam dat betrokken is bij immuunreacties op allergenen en parasieten. Het speelt een sleutelrol bij allergieën en de verdediging tegen helminthinfecties. | | Mestcel | Een type witte bloedcel dat een rol speelt bij allergische reacties en de immuunrespons tegen pathogenen. Mestcellen bevatten granules die mediatoren zoals histamine vrijgeven. | | Th2-cellen | Een subtype van T-helpercellen dat een cruciale rol speelt in de immuunrespons tegen extracellulaire pathogenen, zoals parasitaire wormen en bij allergische reacties. Ze produceren cytokinen die IgE-productie en eosinofielenactiviteit bevorderen. | | Anthelmintica | Medicijnen die worden gebruikt om infecties met parasitaire wormen te behandelen. Ze werken door de wormen te doden of uit te drijven. | | Fecale-oraal | Een transmissieroute waarbij ziekteverwekkers worden overgedragen via de ontlasting van een geïnfecteerd individu en vervolgens worden ingenomen door een ander individu, vaak via besmet voedsel of water. | | Zoonosen | Infectieziekten die van dieren op mensen kunnen overgaan. | | Prionen | Infectieuze agens die bestaan uit misvormde eiwitten. Ze kunnen ernstige neurologische ziekten veroorzaken bij zowel dieren als mensen, zoals de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. | | Larvamigrans | Een aandoening waarbij larven van parasitaire wormen migreren door menselijke weefsels buiten hun gebruikelijke gastheer. Dit kan leiden tot weefselschade en ontstekingsreacties. | | Hematúrie | De aanwezigheid van bloed in de urine. Dit kan een symptoom zijn van verschillende aandoeningen, waaronder infecties van de urinewegen of schistosomiase. | | Cysticercose | Een infectie met de larvale vorm van de lintworm *Taenia solium*. De larven kunnen zich in verschillende weefsels van het lichaam nestelen, waaronder de hersenen, wat kan leiden tot ernstige neurologische symptomen. | | Hydatid cyste | Een met vloeistof gevulde cyste die wordt geproduceerd door de lintworm *Echinococcus granulosus*. Deze cysten kunnen zich in verschillende organen, zoals de lever en longen, ontwikkelen en grote schade aanrichten. | | Fibrose | De vorming van overtollig bindweefsel (collageen) in organen als reactie op chronische ontsteking of schade. Dit kan leiden tot verlies van orgaanfunctie, zoals bij levercirrose. |

# Infectiepreventie en -bestrijding: doorbreken van de infectieketen Hier is een gedetailleerde samenvatting van "Infectiepreventie en -bestrijding: doorbreken van de infectieketen", opgesteld voor studie-examens. ## 1\. Infectiepreventie en -bestrijding: doorbreken van de infectieketen Infectiepreventie en -bestrijding, ook bekend als 'infection prevention and control' (IPC), is cruciaal voor patiëntveiligheid en zorgkwaliteit door de overdracht van micro-organismen te voorkomen en zo kolonisatie en zorginfecties te vermijden. ### 1.1 Transmissiewegen van micro-organismen Micro-organismen (MO) kunnen op verschillende manieren worden overgedragen: * **Via contact:** * **Direct:** Meestal via handen. * **Indirect:** Via besmet materiaal, oppervlakken, speelgoed, etc. * **Via druppels:** Geproduceerd tijdens hoesten, niezen of spreken. Druppels zijn doorgaans groter dan 5 micrometer ($\\mu$m) en vallen binnen ongeveer 1,5 meter neer. * **Via de lucht (aerogeen):** Kleine deeltjes (kleiner dan 5 $\\mu$m) die zich verder dan 1 meter kunnen verspreiden. **Tip:** De strikte dichotomie tussen druppels en aerogene overdracht is post-COVID verlaten. Men spreekt nu over een continuüm van respiratoire partikels, waarbij zowel druppels (direct contact met slijmvliezen) als aerosolen (inhalatie) een rol spelen. De besmettelijkheid hangt af van factoren zoals afstand, ventilatie, duur van blootstelling en broncontrole (bv. gebruik van maskers). ### 1.2 Besmetting, kolonisatie en infectie Indien overdracht plaatsvindt, kan dit leiden tot: * **Besmetting:** Aanwezigheid van MO zonder vermenigvuldiging en zonder ziektetekenen. * **Kolonisatie:** Vermenigvuldiging van MO zonder ziektetekenen. * **Infectie:** Vermenigvuldiging van MO met ziektetekenen (dolor, tumor, rubor, calor, functio laesa). Kennis van de specifieke overdrachtsweg van een MO is essentieel voor het kiezen van de juiste preventieve maatregelen. ### 1.3 Zorginfecties (Healthcare-Associated Infections - HAI) Een zorginfectie is een infectie die patiënten oplopen tijdens zorg in een ziekenhuis of andere zorginstelling. Infecties in de incubatiefase bij opname, of infecties die na ontslag optreden (bv. gerelateerd aan implantaten), worden niet beschouwd als zorginfecties. * **Operationele definitie:** Een infectie die optreedt bij een gehospitaliseerde patiënt minstens 48 uur na opname. * **Vermijdbare proportie:** Naar schatting is 30% van de zorginfecties vermijdbaar door preventieve maatregelen. **Bevorderende factoren in zorginstellingen:** * **Kwetsbare patiënten:** Door ziekteproces en medisch handelen (bv. wonden, invasieve devices). * **Virulente en resistente micro-organismen:** Zoals \_Clostridioides difficile, MRSA, VRE, en multiresistente gramnegatieven (MRGN). * **Zorgcontacten en -handelingen:** Die de overdracht van MO faciliteren. **Verwekkers:** Een breed spectrum, waaronder bacteriën (meest frequent \_Stafylokokken en \_E. coli), fungi en virussen (\_influenza, \_SARS-CoV-2, \_norovirus). **Infectiebronnen:** * **Exogeen (uit de omgeving):** Handen van zorgverstrekkers, materiaal, oppervlakken, lucht, water. * **Endogeen (eigen microflora van de patiënt):** Kan leiden tot bv. postoperatieve wondinfecties. **Impact van zorginfecties:** Zorgen voor aanzienlijke morbiditeit, mortaliteit, extra hospitalisatiedagen en hoge kosten. > **Tip:** Handen zijn het belangrijkste 'instrument' voor overdracht. Minstens 30% van zorginfecties is vermijdbaar, met handhygiëne als belangrijkste maatregel. ### 1.4 Pijlers van infectiepreventie en -beheersing Infectiepreventie kent een algemene en specifieke benadering: 1. **Algemene maatregelen:** Goede geneeskunde, aseptische technieken, vaccinaties, rationeel antibioticumbeleid, vermijden van overmatig gebruik van invasieve devices. 2. **Specifieke maatregelen:** * **Horizontale infectiepreventie (niet-micro-organisme specifiek):** * **Eliminatie van reservoirs:** Reiniging, desinfectie en sterilisatie van omgeving en materiaal. * **Onderbreken van transmissie:** Standaard voorzorgsmaatregelen (handhygiëne, persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM), preventie van prikongevallen) en hoesthygiëne. * **Verticale infectiepreventie (micro-organisme specifiek):** Gericht op epidemiologisch belangrijke MO (door resistentie of uitbraakpotentieel) via screening en isolatiemaatregelen (overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen). **Rationale horizontale vs. verticale benadering:** De horizontale aanpak is gericht op elke mogelijke overdracht. De verticale aanpak focust op specifieke gevaarlijke MO. Beide zijn vaak nodig omdat de naleving van horizontale maatregelen suboptimaal kan zijn en screening/isolatie nadelen kan hebben. ### 1.5 Reiniging, desinfectie en sterilisatie Deze processen zijn essentieel om micro-organismen uit de omgeving en van zorgmateriaal te verwijderen. * **Spaulding Classificatie:** Decontaminatieprocessen worden bepaald door de risicocategorie van medische voorwerpen: * **Kritische voorwerpen:** Contact met bloed of steriele lichaamsholten. Vereisen sterilisatie (bv. chirurgisch instrumentarium, invasieve devices). * **Semi-kritische voorwerpen:** Contact met niet-intacte huid of mucosae. Vereisen high-level desinfectie (HLD) (bv. endoscopen, anesthesiemateriaal). * **Niet-kritische voorwerpen:** Contact met intacte huid. Vereisen reiniging of low-level desinfectie (bv. bloeddrukmanchet, thermometer). * **Decontaminatiemethodes:** * **Reiniging:** Verwijderen van organische bevuiling. Essentieel vóór desinfectie/sterilisatie, omdat organisch materiaal de werking van desinfectantia kan belemmeren en neutraliseren. * **Desinfectie:** Sterke, maar niet volledige eliminatie van MO. * **Thermische desinfectie:** Gebruik van hoge temperaturen (bv. 1 minuut op 90°C). * **Chemische desinfectie:** Gebruik van desinfectantia (bv. alcoholen, chloor-, joodderivaten). Werking wordt beïnvloed door bioburden, concentratie, contacttijd, etc. * **Antiseptica vs. Desinfectantia:** Antiseptica zijn voor levende weefsels, desinfectantia voor inert materiaal. * **Sterilisatie:** Eliminatie van alle MO, inclusief bacteriële sporen. * **Stoom (autoclaaf):** Meest gebruikte methode voor hittebestendig materiaal. * **Droge lucht:** Hogere temperaturen en langere tijden nodig dan stoom. * **Ethyleenoxide gas:** Geschikt voor warmtegevoelig materiaal, maar toxisch en vereist lange aeratietijd. * **Gamma straling:** (Industriële sterilisatie van disposable materiaal). **Gevoeligheid van micro-organismen:** Er is een hiërarchie; sporen en prionen zijn het meest resistent. Virussen zonder enveloppe zijn relatief resistent aan antiseptica. **Principe van microbiële eliminatie:** Verloopt logaritmisch. Een reductie van 6-7 logaritmen (99.9999% - 99.99999%) wordt als efficiënt beschouwd. Reiniging is cruciaal om een acceptabele reductie te bereiken. ### 1.6 Standaard voorzorgsmaatregelen (Standard Precautions) Maatregelen die altijd en bij alle patiënten worden toegepast, ongeacht hun microbiologische status, om zowel de zorgverstrekker als de patiënt te beschermen. * **Rationale:** Patiënten kunnen asymptomatisch besmet of gekoloniseerd zijn, en testen zijn niet altijd direct beschikbaar. * **Omvatten:** * **Handhygiëne:** Wassen en ontsmetten van de handen. * **Persoonlijke BeschermingsMiddelen (PBM):** Schorten, handschoenen, oogbescherming, maskers. * **Hoesthygiëne en respiratoire etiquette.** * **Preventie van prik- en spatongevallen.** * **Aandacht voor de omgeving (reiniging en desinfectie).** #### 1.6.1 Handhygiëne De allerbelangrijkste maatregel. Omvat de timing, de methode (wassen/ontsmetten) en de techniek. * **Microflora van de handen:** * **Residente flora:** Blijvende bewoners, voornamelijk grampositieve bacteriën. * **Transiënte flora:** Tijdelijke 'bezoekers', vaak pathogeen en verantwoordelijk voor kruisbesmetting. * **Wanneer? De 5 momenten voor handhygiëne (WHO):** 1. Voor contact met de patiënt. 2. Voor een zuivere/aseptische handeling. 3. Na contact met lichaamsvloeistoffen. 4. Na contact met de patiënt. 5. Na contact met de omgeving van de patiënt. De momenten 1 en 2 zijn cruciaal voor de bescherming van de patiënt. * **Wat?** * **Handen wassen (water en zeep):** Mechanisch effect, verwijdert vuil en transiënte flora (1-2 log reductie). Indicaties: zichtbare bevuiling, contact met \_C. difficile sporen, na toiletbezoek, hoesten/niezen. Nadelen: tijdrovend, uitdrogend. * **Hygiënische handontsmetting (alcoholische oplossing):** Gouden standaard. Snel, kiemdodend (5-6 log reductie), praktisch. Niet effectief tegen sporen. * **Chirurgische handontsmetting:** Grondige en langdurige procedure, gevolgd door steriele handschoenen. * **Hoe?** Correcte techniek (alle oppervlakken van de handen). * **Basisvereisten:** Geen ringen/horloges/armbanden, korte mouwen, korte/propere nagels, geen gel-/kunstnagels. * **Niet-steriele handschoenen:** Aanvulling, vervangen handhygiëne niet. Indicaties: contact met bloed/lichaamsvloeistoffen, niet-intacte huid/mucosae. Single use. #### 1.6.2 Persoonlijke BeschermingsMiddelen (PBM) * **Bescherming van de kledij:** Werkkledij (periodiek vervangen/gecontroleerd wassen), plastic spatschort (single use bij spatrisico), overschort met lange mouwen (als alternatief of bij isolatie). * **Bescherming van de slijmvliezen van het gelaat:** * **Spatbril/aangezichtsscherm:** Bescherming van ogen tegen druppels/spatten. * **Maskers (procedure/chirurgisch):** Bescherming van neus/mond tegen druppels. Single use. Indicaties: patiëntencontact met spatrisico, eigen respiratoire infectie/koortsblaasje, tijdens isolatie. Hoogfiltratiemaskers (FFP2/FFP3) voor aerogene transmissie. #### 1.6.3 Hoesthygiëne en respiratoire etiquette * Mond en neus bedekken bij hoesten/niezen (papieren zakdoekje, elleboog). Handen ontsmetten/wassen. * Voorzieningen (tissues, handalcohol, vuilnisbak) beschikbaar maken. * Patiënten met respiratoire klachten isoleren of een masker laten dragen. * Zorgverstrekkers met respiratoire klachten dragen een masker bij patiëntencontact. * Jaarlijkse griepvaccinatie van zorgverstrekkers. #### 1.6.4 Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare aandoeningen (HBV, HIV, HCV) * **Algemeen:** Veilige bloedproducten, PBM bij risico op contact met bloed/lichaamsvochten. * **Materiaal:** Geen hergebruik van naalden/spuiten, onmiddellijk in naaldcontainer, geen recappen van naalden. Gebruik monodose vials. * **Bij een prikongeval:** Laten bloeden, grondig wassen/ontsmetten, aangifte, serologie (zorgverstrekker en bronpatiënt), risico-analyse voor post-expositie profylaxe (PEP). ### 1.7 Overdrachtsgebonden voorzorgen: isolatiemaatregelen (Transmission-Based Precautions) Deze maatregelen worden **aanvullend** op de standaard voorzorgsmaatregelen toegepast bij patiënten met bekende of vermoede infecties/kolonisaties die via specifieke routes worden overgedragen. Het is een onderdeel van de verticale benadering. * **Bronisolatie:** Patiënt isoleren om omgeving te beschermen. * **Beschermende isolatie ('omgekeerde' isolatie):** Kwetsbare patiënten isoleren om hen te beschermen tegen externe MO. * **Universele isolatie:** Combinatie van bron- en beschermende isolatie. **Isolatievormen (afhankelijk van transmissiewijze):** 1. **Contactisolatie:** * **Overdracht:** Via direct of indirect contact. * **Voorbeelden:** MRSA, VRE, MRGN, \_C. difficile. * **Maatregelen:** Bij voorkeur eenpersoonskamer (deur mag open), nadruk op handhygiëne, handschoenen, schort bij kans op contaminatie. Voor \_C. difficile: handen wassen i.p.v. ontsmetten. 2. **Druppelisolatie:** * **Overdracht:** Via druppeltjes (> 5 µm) op korte afstand. * **Voorbeelden:** Meningokokkenmeningitis, bof. * **Maatregelen:** Bij voorkeur eenpersoonskamer (deur mag open), mond-neusmasker dragen bij patiëntencontact. Patiënt draagt masker buiten de kamer. 3. **Aerogene isolatie:** * **Overdracht:** Via kleine deeltjes (< 5 µm) die langer zweven. * **Voorbeelden:** Open longtuberculose, mazelen, waterpokken. * **Maatregelen:** Aparte kamer verplicht, afgesloten met negatieve druk en sas. Hoogfiltratiemasker (FFP2/FFP3) dragen vóór betreden van de kamer. **Combinaties:** * **Contact-druppelisolatie:** bv. influenza, RSV, SARS-CoV-2 (langer overleven op oppervlakken). * **Contact-aerogeen isolatie:** bv. mazelen, varicella. **Nieuw Beleid (bv. UZ Gent):** De dichotomie druppel/aerogeen is post-COVID verlaten; men spreekt nu van 'Isolatie LUCHT' en 'Isolatie LUCHT PLUS' om beter aan te sluiten bij wetenschappelijke inzichten. #### 1.7.1 Beschermende isolatie * **Doel:** Bescherming van zeer kwetsbare patiënten. * **Maatregelen:** Kamer in overdruk, lucht gefilterd (kiemvrij). Stringente toepassing van standaard voorzorgsmaatregelen, extra aandacht voor reiniging en desinfectie. ### 1.8 Specifieke ‘ziekenhuisbacteriën’ (MRSA, VRE, MRGN) * **MDRO (Multidrug-Resistant Organisms):** Vaak door verminderde weerstand van de patiënt, late documentatie van resistentie, en beperkte behandelingsopties. * **Screening:** Gericht op risicopatiënten, detecteert multiresistente bacteriën (laboratorium of moleculair). * **Decontaminatie (Dekolonisatie):** Mogelijk voor MRSA (huidbacterie), niet voor darmbacteriën zoals VRE. * **Community verspreiding:** Door antibioticagebruik ook in de diergeneeskunde verspreiden deze bacteriën zich ook buiten het ziekenhuis, wat beheersing bemoeilijkt. * **MRSA (Methicilline-Resistente \_Staphylococcus aureus):** Dragerschap in de neus. Kan zorginfecties veroorzaken. Verschillende types (HA-MRSA, CA-MRSA, LA-MRSA). * **VRE (Vancomycine-Resistente Enterokokken):** Resistent tegen glycopeptiden. Dragerschap in de darm. * **MRGN (Multiresistente Gramnegatieve staven):** * **ESBL-producerende bacteriën:** Breken de meeste bèta-lactams af, maar niet carbapenems. Wijdverspreid in ziekenhuis en gemeenschap. * **CPE (Carbapenemase-producerende Enterobacterales):** Breken ook carbapenems af. Actieve surveillance en isolatie aanbevolen. ### 1.9 Organisatie van infectiepreventie in België * Gereguleerd door **Koninklijk Besluit (KB) van 26/04/2007**. * Elk ziekenhuis heeft een **Team voor Ziekenhuishygiëne** (arts en verpleegkundigen) en een **Comité voor Ziekenhuishygiëne**. * **Surveillance:** Verplicht deelnemen aan nationale surveillancemodules (bv. MRSA, MRGN, CLABSI). * **Opdrachten:** Beleid, surveillance, epidemiebeleid, hygiëne bij bouw/verbouw, aankoop materialen, implementatie aanbevelingen. ### 1.10 Infectiepreventie buiten ziekenhuizen/zorginstellingen * Principes van standaard voorzorgsmaatregelen gelden ook in de eerste lijn (huisartspraktijk, thuisverpleging). * Aandacht voor PBM, handhygiëne, preventie prikongevallen, en materiaaldesinfectie/sterilisatie. * **Aangifteplichtige infectieziekten:** Verplicht te melden aan Departement Zorg (Vlaamse Overheid) voor epidemiologisch onderzoek. * **Woon- en zorgcentra (WZC):** Groeiend besef van belang van infectiepreventie, vooral na COVID-19 pandemie. Coördinerende en raadgevende artsen (CRA) spelen sleutelrol. * * * # Zorginfecties en hun risicofactoren Hier is een gedetailleerde samenvatting over zorginfecties en hun risicofactoren, opgesteld volgens uw specificaties. ## 2\. Zorginfecties en hun risicofactoren Zorginfecties (Healthcare-Associated Infections - HAI's) vormen een aanzienlijk deel van de vermijdbare morbiditeit en mortaliteit binnen de gezondheidszorg, waarbij het doorbreken van de infectieketen cruciaal is voor preventie. ### 2.1 Definitie en reikwijdte van zorginfecties Een zorginfectie wordt gedefinieerd als een infectie die wordt opgelopen tijdens de zorgverlening in een ziekenhuis of een andere zorginstelling. Belangrijk is dat infecties die reeds in de incubatiefase waren bij opname en vervolgens doorbreken, niet als zorginfectie worden beschouwd. Tevens kan een zorginfectie optreden nadat de patiënt het ziekenhuis heeft verlaten, bijvoorbeeld bij infecties van lichaamsvreemd materiaal zoals een heupprothese. De term "zorginfectie" vervangt steeds meer de oudere termen "nosocomiale infectie" of "ziekenhuisinfectie". Voor surveillancedoeleinden wordt een zorginfectie operationeel gedefinieerd als elke infectie die optreedt bij een gehospitaliseerde patiënt, minstens 48 uur na opname. ### 2.2 Vermijdbare proportie en bevorderende factoren Naar schatting is ongeveer 30% van de zorginfecties vermijdbaar door de consequente toepassing van preventieve maatregelen. Binnen zorginstellingen, zoals ziekenhuizen, zijn er specifieke factoren die de kans op het oplopen van infecties vergroten: * **Kwetsbare patiënten:** Patiënten zijn vaker vatbaar door hun ziekteproces (verminderde algemene weerstand) of door medische interventies die de lokale weerstand aantasten, zoals wonden, brandwonden, of het gebruik van invasieve medische hulpmiddelen (bijvoorbeeld katheters). * **Virulente micro-organismen:** De aanwezigheid van micro-organismen met een hoog pathogeen vermogen, zoals toxineproducerende bacteriën zoals \_Clostridioides difficile, verhoogt het risico. * **Resistente micro-organismen:** Zorginstellingen zijn broeihaarden voor resistente micro-organismen zoals MRSA (methicilline-resistente \_Staphylococcus aureus) en multiresistente gramnegatieven (MRGN). De hoge druk van antibiotica in deze omgevingen kan de natuurlijke kolonisatieresistentie van de patiënt ondermijnen. ### 2.3 Verwekkers van zorginfecties Het spectrum van verwekkers van zorginfecties is breed en omvat bacteriën, schimmels, virussen (zoals influenza, RSV, SARS-CoV-2, norovirus) en parasieten. De meest frequente bacteriële verwekkers zijn stafylokokken en \_E. coli. Een significant deel van deze bacteriën zijn multiresistente stammen, bekend als "ziekenhuisbacteriën". Hieronder vallen MRSA, vancomycine-resistente enterokokken (VRE) en multiresistente gramnegatieve staven (MRGN), waaronder \_extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producerende \_Enterobacterales en \_carbapenemase-producerende \_Enterobacterales (CPE). ### 2.4 Infectiebronnen van zorginfecties De bronnen van infectie in de zorgomgeving kunnen endogeen of exogeen zijn: * **Endogene infectiebronnen:** Deze zijn afkomstig uit de eigen microflora van de patiënt. Voorbeelden zijn postoperatieve wondinfecties veroorzaakt door \_Staphylococcus aureus die reeds op de huid van de patiënt aanwezig was. * **Exogene infectiebronnen:** Deze zijn afkomstig uit de ziekenhuis- of zorgomgeving. Dit omvat een breed scala aan bronnen: * **Handen van zorgverstrekkers:** Dit is de meest voorkomende transmissieroute. * **Zorgmateriaal:** Denk aan stethoscopen, bedpannen, echoprobessensoren. * **Omgeving:** Linnen, meubilair, oppervlakken. * **Lucht:** Bijvoorbeeld patiënten met open longtuberculose of schimmelsporen tijdens bouwwerkzaamheden. * **Water:** Bijvoorbeeld \_Legionella pneumophila of \_Pseudomonas aeruginosa. * **Voeding:** Gecontamineerde voedingsmiddelen. * **Infuusvloeistoffen:** Gecontamineerde oplossingen. ### 2.5 Impact van zorginfecties Zorginfecties hebben aanzienlijke gevolgen: * **Morbiditeit:** Naar schatting ontwikkelt 5% tot 10% van de gehospitaliseerde patiënten een zorginfectie, wat neerkomt op ongeveer 125.000 patiënten per jaar in België. * **Mortaliteit:** Hoewel 18.000 patiënten per jaar overlijden met een infectie (ruwe mortaliteit), wordt de attribueerbare mortaliteit (overlijden als direct gevolg van de infectie) geschat op ongeveer 2.600 per jaar. * **Extra ziekenhuisdagen:** Zorginfecties leiden tot een aanzienlijk aantal extra opnamedagen, geschat op 835.000 dagen per jaar, met bijbehorende financiële kosten van ongeveer 384 miljoen euro. ### 2.6 Meest frequente types zorginfecties en hun risicofactoren De risicofactoren die vetgedrukt zijn in de oorspronkelijke brontekst zijn cruciaal omdat hierop preventief kan worden ingegrepen binnen een infectiepreventiebeleid. Hieronder worden de meest frequente zorginfecties en geassocieerde risicofactoren opgesomd, waarbij de vetgedrukte elementen de focus van preventie weergeven: * **Urineweginfecties (kathetergerelateerd):** Risicofactoren zijn **het gebruik van urethrale katheters**, de duur van het kathetergebruik, de techniek bij het inbrengen en onderhouden van de katheter, en slechte handhygiëne. * **Pneumonie (vooral geventileerde patiënten):** Risicofactoren omvatten **mechanische ventilatie (beademing)**, de duur van de beademing, slechte mondhygiëne, en het gebruik van nasogastrische sondes. * **Bloedbaaninfecties (centraal veneuze kathetergerelateerd):** Risicofactoren zijn **het gebruik van centrale veneuze katheters**, de duur van het kathetergebruik, de locatie van de katheter, de techniek bij het inbrengen en verzorgen, en slechte handhygiëne. * **Wondinfecties (chirurgisch gerelateerd):** Risicofactoren zijn **chirurgische ingrepen**, de duur van de operatie, de besmettingsgraad van de wond, **het gebruik van invasieve devices**, **de algemene weerstand van de patiënt**, en **slechte wondzorgtechnieken**. * **Gastro-intestinale infecties (bv. \_Clostridioides difficile):** Risicofactoren zijn **antibiotica gebruik**, **leeftijd van de patiënt**, **verblijf in de zorginstelling**, en **een verminderde darmflora**. * **Huidinfecties:** Risicofactoren omvatten **huidletsels**, **chirurgische wonden**, **decubitus**, **het gebruik van medische devices die de huid doorbreken (bv. injectieprikken)**, en **slechte hygiëne**. > **Tip:** Handhygiëne wordt consequent benadrukt als de meest cruciale preventieve maatregel voor een aanzienlijk deel van de zorginfecties. De slogan "Minstens 30% van de zorginfecties zijn te voorkomen door toepassing van eenvoudige en goedkope preventieve maatregelen, waarvan handhygiëne maatregel nummer 1 is!" onderstreept dit belang. * * * # Pijlers van infectiepreventie en -beheersing Dit document geeft een overzicht van de pijlers van infectiepreventie en -beheersing, met als doel de overdracht van micro-organismen te doorbreken en zorginfecties te voorkomen. ## 3\. Pijlers van infectiepreventie en -beheersing Infectiepreventie en -beheersing, ook wel bekend als 'infection prevention and control' (IPC), is een essentieel onderdeel van patiëntveiligheid en zorgkwaliteit. Het primaire doel is het doorbreken van de infectiecyclus om de overdracht van micro-organismen (MO) te voorkomen, waardoor kolonisatie en zorginfecties worden tegengegaan. ### 3.1 Overdracht van micro-organismen Micro-organismen kunnen op verschillende manieren worden overgedragen: * **Via contact:** * **Direct:** Direct contact tussen personen (bv. via handen). * **Indirect:** Via besmette voorwerpen, materialen of oppervlakken in de omgeving (bv. zorgmateriaal, speelgoed). * **Via druppels:** Geproduceerd tijdens hoesten, niezen of spreken. Druppels zijn doorgaans groter dan 5 µm en verspreiden zich maximaal 1,5 meter. * **Via de lucht (aerogeen):** Kleine deeltjes (< 5 µm) die zich verder dan 1 meter kunnen verspreiden. Indien overdracht plaatsvindt, kan dit leiden tot: * **Besmetting:** Aanwezigheid van MO zonder vermenigvuldiging en zonder ziektetekenen. * **Kolonisatie:** Vermenigvuldiging van MO zonder ziektetekenen. * **Infectie:** Vermenigvuldiging van MO met ziektetekenen (dolor, tumor, rubor, calor, functio laesa). De kennis van de specifieke overdrachtsweg van een micro-organisme is cruciaal voor het kiezen van de juiste preventieve maatregelen. Tegenwoordig wordt de strikte dichotomie tussen druppel- en luchttransmissie verlaten ten gunste van een continuüm van respiratoire deeltjes (druppels en aerosolen). Besmettelijkheid wordt beïnvloed door factoren zoals afstand, ventilatie, duur van blootstelling, broncontrole (bv. gebruik van maskers) en de fysicochemische eigenschappen van de MO. ### 3.2 Zorginfecties Zorginfecties, ook wel 'healthcare-associated infections' (HAI) genoemd, zijn infecties die worden opgelopen tijdens zorg in een ziekenhuis of andere zorginstelling. Infecties die al in de incubatiefase waren vóór opname, worden niet als zorginfecties beschouwd. Een zorginfectie treedt op minstens 48 uur na opname. Naar schatting is 30% van de zorginfecties vermijdbaar door preventieve maatregelen. Factoren die bijdragen aan zorginfecties in ziekenhuizen zijn: * **Kwetsbare patiënten:** Door het ziekteproces en medisch handelen (bv. wonden, invasieve devices). * **Virulente micro-organismen:** Zoals toxineproducerende \_Clostridioides difficile. * **Resistente micro-organismen:** Zoals MRSA, VRE en MRGN, mede door de hoge antibioticadruk. * **Zorgcontacten en zorgverleningshandelingen.** De verwekkers van zorginfecties zijn divers en omvatten bacteriën, fungi, virussen (bv. influenza, SARS-CoV-2, norovirus) en parasieten. \_Stafylokokken en \_E. coli zijn veelvoorkomende verwekkers. **Infectiebronnen in het ziekenhuis kunnen exogeen (uit de omgeving) of endogeen (uit de eigen microflora van de patiënt) zijn.** De impact van zorginfecties is significant: * **Morbiditeit:** 5-10% van de gehospitaliseerde patiënten ontwikkelt een zorginfectie. * **Mortaliteit:** Een aanzienlijk aantal sterfgevallen wordt eraan toegeschreven. * **Extra hospitalisatiedagen en kosten.** ### 3.3 Overzicht van de pijlers van infectiepreventie en -beheersing Infectiepreventie is opgebouwd uit algemene en specifieke maatregelen, die verder onderverdeeld kunnen worden in horizontale en verticale benaderingen. #### 3.3.1 Algemene maatregelen Dit omvat goede medische praktijken zoals: * Adequaat diagnostisch en therapeutisch handelen. * Geen overbodige chirurgische ingrepen. * Beperkt gebruik van invasieve devices (katheters, intubatie). * Aseptische techniek. * Vaccinaties. * Een gedegen antibioticumbeleid. #### 3.3.2 Specifieke maatregelen Deze worden onderverdeeld in: ##### 3.3.2.1 Horizontale infectiepreventie Dit zijn **niet-micro-organisme-specifieke maatregelen** die gericht zijn op het elimineren van reservoirs en het onderbreken van transmissie. * **Eliminatie van reservoirs:** * **Reiniging, desinfectie en sterilisatie:** Essentieel voor herbruikbaar medisch materiaal en de omgeving. * **Onderbreken van transmissie:** * **Standaard voorzorgsmaatregelen:** Toepasbaar bij alle patiënten, ongeacht hun status. Dit omvat onder andere handhygiëne, gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) en preventie van prikongevallen. De horizontale benadering beoogt elke overdracht te vermijden, ongeacht het MO. Het is gebaseerd op het principe dat de status van elke patiënt niet altijd bekend of tijdig is. ##### 3.3.2.2 Verticale infectiepreventie Dit zijn **micro-organisme-specifieke maatregelen** gericht op epidemiologisch belangrijke MO, vaak door actieve detectie (screening) en isolatie. * **Isolatiemaatregelen (overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen):** Specifiek voor bepaalde MO zoals MRSA, MRGN, SARS-CoV-2. Deze worden verder uitgewerkt in de isolatiemaatregelen. Hoewel verticale preventie nuttig is, worden beide benaderingen meestal gecombineerd omdat de naleving van horizontale maatregelen in de praktijk vaak suboptimaal is. Surveillance en outbreak management zijn eveneens cruciale pijlers. ### 3.4 Reiniging, desinfectie en sterilisatie Micro-organismen kunnen overleven op oppervlakken en materialen, wat een risico vormt voor overdracht. Het gebruik van disposable materiaal heeft daarom de voorkeur. Voor herbruikbaar medisch materiaal is een strikt beleid voor reiniging, desinfectie en sterilisatie noodzakelijk. #### 3.4.1 Spaulding classificatie Medische instrumenten en materialen worden ingedeeld in drie risicocategorieën, die bepalen welk decontaminatieproces nodig is: * **Kritische voorwerpen:** Contact met bloed of steriele lichaamsholten. Vereisen **sterilisatie** (bv. chirurgische instrumenten). * **Semi-kritische voorwerpen:** Contact met niet-intacte huid of slijmvliezen. Vereisen **high-level desinfectie (HLD)** (bv. endoscopen). * **Niet-kritische voorwerpen:** Contact met de intacte huid. Vereisen **reiniging of low-level desinfectie** (bv. bloeddrukmanchet). #### 3.4.2 Decontaminatiemethodes * **Reiniging:** Verwijderen van organische bevuiling (bloed, mucus). Dit is een essentiële stap vóór desinfectie/sterilisatie, omdat organisch materiaal de werking van desinfectantia kan belemmeren en neutraliseren. * **Desinfectie:** Proces dat leidt tot een sterke, maar niet volledige eliminatie van micro-organismen. * **Thermische desinfectie:** Gebruik van hoge temperatuur (zeer effectief). * **Chemische desinfectie:** Gebruik van desinfectantia (voor warmtegevoelig materiaal). De effectiviteit wordt beïnvloed door bioburden, temperatuur, contacttijd, concentratie, en de structuur van het voorwerp. \_Cave: **Desinfectantia** worden gebruikt op inert materiaal, terwijl **antiseptica** worden gebruikt op levende weefsels. * **Sterilisatie:** Proces dat alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen, elimineert. * **M.b.v. stoom (autoclaaf):** Meest gebruikte methode voor hittebestendig materiaal. * **M.b.v. droge lucht:** Hogere temperaturen en langere tijden nodig. * **M.b.v. ethyleenoxide gas:** Geschikt voor warmtegevoelig materiaal, maar toxisch en vereist beluchting. * **M.b.v. gammastraling:** Wordt toegepast voor wegwerpmateriaal. #### 3.4.3 Gevoeligheid voor desinfectie en sterilisatie Er is een hiërarchie in de gevoeligheid van micro-organismen. Sporen en cysten zijn het meest resistent, gevolgd door virussen (vooral naakte virussen), bacteriën, fungi en mycobacteriën. Prionen zijn extreem moeilijk te elimineren. #### 3.4.4 Principe van microbiële eliminatie De eliminatie van micro-organismen verloopt **logaritmisch**. Elke log-reductie staat voor een reductie van 90% van het kiemaantal (bv. 3 log = 99,9% reductie). Reiniging kan al een significante reductie van het kiemaantal bewerkstelligen (1-2 log). Desinfectie streeft naar een 5-6 log reductie, terwijl sterilisatie streeft naar een 6-7 log reductie. Reiniging is altijd een vereiste vóór desinfectie en sterilisatie. ### 3.5 Standaard voorzorgsmaatregelen Deze maatregelen dienen **ten allen tijde bij alle patiënten** te worden toegepast, ongeacht hun microbiologische status, ter bescherming van zowel de zorgverstrekker als de patiënt. De standaard voorzorgsmaatregelen omvatten: * **Handhygiëne:** Het allerbelangrijkste wapen tegen de overdracht van ziektekiemen. Het omvat handen wassen (met water en zeep) en handen ontsmetten (met alcoholische oplossing). * **Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM):** Bescherming van kledij (schorten) en slijmvliezen van het gelaat (bril, aangezichtsscherm, masker). * **Hoesthygiëne en respiratoire etiquette:** Inclusief griepvaccinatie. * **Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare virussen:** Door het voorkomen van prikongevallen. * **Aandacht voor de omgeving:** Reiniging en desinfectie van oppervlakken en materialen. #### 3.5.1 Handhygiëne De handen van zorgverstrekkers dragen bij aan de overdracht van MO. Goede handhygiëne omvat: * **Wanneer? De 5 momenten voor handhygiëne (WHO):** 1. Voor contact met de patiënt. 2. Voor een zuivere/aseptische handeling. 3. Na contact met lichaamsvochten. 4. Na contact met de patiënt. 5. Na contact met de omgeving van de patiënt. (Momenten 1 en 2 zijn cruciaal voor patiëntbescherming). * **Wat? Handen wassen versus handen ontsmetten:** * **Handen wassen:** Mechanische verwijdering van vuil en transiënte flora (1-2 log reductie). Indicaties: zichtbare bevuiling, contact met \_C. difficile sporen. Tijdrovend en uitdrogend. * **Hygiënische handontsmetting:** Gouden standaard met alcoholische oplossingen. Snel, kiemdodend (5-6 log reductie), spontaan drogend. Niet actief tegen sporen. * **Chirurgische handontsmetting:** Grondige wassing/scrubben gevolgd door ontsmetting (of enkel grondige ontsmetting met alcoholische antisepticum). * **Hoe? Techniek van handen ontsmetten (of wassen).** * **Basisvereisten voor handhygiëne:** * Geen horloges, armbanden, ringen. * Mouwen tot maximaal aan de ellebogen ("bare below the elbows"). * Korte, propere nagels, geen gel- of kunstnagels. * Gebruik van handschoenen is een aanvulling op handhygiëne, geen vervanging. Handschoenen zijn "single use". #### 3.5.2 Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) * **Bescherming van de kledij:** * **Werkkledij:** Schorten, broekpakken ("scrubs"). * **Plastic spatschort ('apron'):** Bij risico op spatten. * **Overschort met lange mouwen ('gown'):** Bij isolatiemaatregelen. * **Bescherming van de slijmvliezen van het gelaat:** * **Spatbril/aangezichtsscherm:** Beschermt ogen tegen druppels en spatten. * **Maskers (proceduremasker, chirurgisch masker, hoogfiltratiemasker FFP2/FFP3):** Beschermen neus en mond tegen druppels en aerosolen. Gebruik is afhankelijk van de overdrachtswijze en het risico. #### 3.5.3 Respiratoire hygiëne en hoestetiquette Aanleren aan zorgverstrekkers, patiënten en bezoekers om bij hoesten of niezen de mond en neus te bedekken (zakdoekje of elleboog), de handen te ontsmetten/wassen en tissues/handalcohol te voorzien. Patiënten met respiratoire klachten dienen indien mogelijk gescheiden te worden of een masker te dragen. Jaarlijkse griepvaccinatie van zorgverstrekkers is belangrijk. #### 3.5.4 Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare aandoeningen (HBV, HCV, HIV) Preventieve maatregelen gelden voor alle patiënten: * Veiligheid van bloedproducten. * Gebruik van bril, masker, aangezichtsscherm bij risico op spatten. * Handschoenen bij contact met bloed of lichaamsvochten. * **Geen hergebruik van naalden en spuiten (single use).** * Direct na gebruik verwijderen in een naaldcontainer. **Nooit recap pen!** * Gebruik van monodose vials. Bij een prikongeval: laten bloeden, grondig wassen en ontsmetten, aangifte als arbeidsongeval, en serologie bepalen van patiënt en zorgverstrekker. Bij hoogrisico blootstelling: post-expositie profylaxe (PEP). ### 3.6 Overdrachtsgebonden voorzorgen: isolatiemaatregelen Dit zijn **verticale maatregelen** die steeds aanvullend zijn op de standaard voorzorgsmaatregelen. Ze worden toegepast bij patiënten met een gekende infectie of kolonisatie met belangrijke micro-organismen om de omgeving te beschermen (bronisolatie). #### 3.6.1 Isolatievormen * **Contactisolatie:** Overdracht door direct of indirect contact. * Voorbeelden: MRSA, VRE, MRGN, \_C. difficile. * Maatregelen: Kamer alleen, handhygiëne, handschoenen, isolatieschort. Voor \_C. difficile is handen wassen i.p.v. ontsmetten nodig. * **Druppelisolatie:** Overdracht via druppeltjes. * Voorbeelden: Meningokokkenmeningitis, bof. * Maatregelen: Kamer alleen, mond-neusmasker bij contact. * **Aerogene isolatie:** Overdracht via de lucht. * Voorbeelden: Open longtuberculose, mazelen, varicella. * Maatregelen: Aparte kamer met negatieve druk (sas), hoogfiltratiemasker (FFP2/FFP3) te dragen vóór het betreden van de kamer. * **Combinaties:** bv. contact-druppel (influenza, RSV), contact-aerogeen (mazelen, varicella). * **Strikte isolatie:** Bij zeer ernstige infecties (bv. Ebola), met maximale barrièremaatregelen. * **Beschermende isolatie ('omgekeerde' isolatie):** Ter bescherming van zeer vatbare patiënten (bv. na stamceltransplantatie). Kamer in overdruk, gefilterde lucht. Het beleid kan per ziekenhuis verschillen, afhankelijk van de epidemiologie en de beschikbare faciliteiten. ### 3.7 Specifieke ‘ziekenhuisbacteriën’ (MRSA, VRE, MRGN) Dit zijn meestal multiresistente micro-organismen die in de zorgomgeving worden opgelopen. Het gevaar komt niet zozeer van verhoogde virulentie, maar van hun resistentie tegen antibiotica. * **Screening:** Gericht op specifieke risicopatiënten, met behulp van selectieve kweekbodems of moleculaire detectie. * **Decontaminatie (dekolonisatie):** Mogelijk voor MRSA (huidbacterie), maar niet voor darmbacteriën zoals VRE of CPE. #### 3.7.1 MRSA (methicilline-resistente \_Staphylococcus aureus) * Dragerschap: voornamelijk in de neus. * Verwekker van zorginfecties. * Verschillende types (HA-MRSA, CA-MRSA, LA-MRSA). #### 3.7.2 VRE (vancomycine-resistente enterokokken) * Enterokokken resistent tegen glycopeptiden en meestal ook penicillines. * Dragerschap in de darm. * Grootschaliger probleem in bepaalde landen. #### 3.7.3 MRGN (multiresistente gramnegatieve staven) * Bacteriën die resistent zijn tegen meerdere antibioticaklassen (bv. \_E. coli, \_Klebsiella spp., \_Pseudomonas aeruginosa, \_Acinetobacter baumannii). * ESBL-producerende bacteriën (resistent tegen de meeste bèta-lactams). * CPE (carbapenemase-producerende enterobacterales) (resistent tegen carbapenems). * Dragerschap in de darm (enterobacterales) of omgeving (non-fermenters). Screening gebeurt o.a. via rectale wisser. ### 3.8 Organisatie van infectiepreventie in België * Gereguleerd door het Koninklijk Besluit van 26/04/2007. * Elk ziekenhuis heeft een **Team voor ziekenhuishygiëne** (arts en verpleegkundigen) en een **Comité voor ziekenhuishygiëne**. * Verplichte deelname aan surveillancemodules (MRSA, MRGN, CLABSI). * Taken: beleidsontwikkeling, implementatie, surveillance, epidemiebeleid, opvolgen hygiëne bij bouwprojecten etc. ### 3.9 Infectiepreventie buiten de ziekenhuizen/zorginstellingen Dezelfde principes van infectiepreventie (standaard voorzorgen, PBM, handhygiëne) gelden in de **eerste lijn** (huisartsenpraktijk, thuisverpleging). Echter, er is minder surveillance, ondersteuning door infectiepreventieteams en minder nazicht op procedures. Diensten zoals het Departement Zorg en het Outbreak Support Team van Sciensano bieden ondersteuning en adviseren bij meldingsplichtige infectieziekten en uitbraken. Ook in **woon- en zorgcentra** wordt het belang van infectiepreventie steeds meer erkend, mede door de COVID-19 pandemie. Coördinerende en raadgevende artsen (CRA) spelen hierbij een sleutelrol. * * * # Specifieke ziekenhuisbacteriën en isolatiemaatregelen Dit deel van de studiehandleiding behandelt specifieke ziekenhuisbacteriën die van groot belang zijn voor infectiepreventie en de bijbehorende isolatiemaatregelen. ## 4\. Specifieke ziekenhuisbacteriën en isolatiemaatregelen Ziekenhuizen en andere zorginstellingen zijn risico-omgevingen waar patiënten zorginfecties kunnen oplopen door diverse micro-organismen, waaronder multiresistente bacteriën zoals MRSA, VRE en MRGN. Een effectieve preventie en beheersing van deze infecties is cruciaal en vereist kennis van de transmissiewegen en de juiste preventieve maatregelen, waaronder isolatiemaatregelen. ### 4.1 Zorginfecties en hun verwekkers Zorginfecties, ook wel 'healthcare-associated infections' (HAI) genoemd, zijn infecties die patiënten oplopen tijdens zorgverlening in een ziekenhuis of andere zorginstelling. Ongeveer 30% van deze infecties is vermijdbaar door het toepassen van preventieve maatregelen. Bevorderende factoren in ziekenhuizen zijn de concentratie van kwetsbare patiënten, de aanwezigheid van virulente en resistente micro-organismen, en de vele zorgcontacten en -handelingen. Het spectrum van verwekkers van zorginfecties is breed en omvat bacteriën, fungi, virussen en parasieten. De meest frequente bacteriële verwekkers zijn stafylokokken en \_E. coli. Een specifieke groep betreft de zogenaamde 'ziekenhuisbacteriën', die gekenmerkt worden door resistentie tegen antibiotica. Hieronder vallen: * **Methicilline-resistente \_Staphylococcus aureus (MRSA)**: Een huidbacterie, vaak voorkomend in de neus, die zorginfecties kan veroorzaken. Naast ziekenhuisgebonden (HA-MRSA) bestaan er ook community-acquired (CA-MRSA) en livestock-associated (LA-MRSA) varianten. * **Vancomycine-resistente enterokokken (VRE)**: Enterokokken die resistent zijn aan glycopeptiden zoals vancomycine, wat de behandelingsopties sterk beperkt. VRE is doorgaans een darmbacterie. * **Multiresistente gramnegatieve staven (MRGN)**: Deze groep omvat bacteriën zoals \_Enterobacterales (bv. \_E. coli, \_Klebsiella pneumoniae) en non-fermenters (bv. \_Pseudomonas aeruginosa, \_Acinetobacter baumannii) die resistent zijn tegen meerdere antibioticaklassen. * **Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producerende Enterobacterales**: Breken de meeste beta-lactams en cefalosporines af, maar niet carbapenems. * **Carbapenemase producerende Enterobacterales (CPE)**: Breken ook carbapenem-antibiotica af, wat deze groep zeer moeilijk te behandelen maakt. ### 4.2 Pijlers van infectiepreventie Infectiepreventie en -beheersing richt zich op het doorbreken van de infectieketen. Dit gebeurt middels: 1. **Algemene maatregelen**: Adequate medische praktijken, aseptische technieken, vaccinaties en een rationeel antibioticumbeleid. 2. **Specifieke maatregelen (horizontale infectiepreventie)**: * **Eliminatie van reservoirs**: Reiniging, desinfectie en sterilisatie van omgeving en materiaal. * **Onderbreken van transmissie**: Standaard voorzorgsmaatregelen, zoals handhygiëne en het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM). 3. **Verticale infectiepreventie**: Gerichte maatregelen voor epidemiologisch belangrijke micro-organismen, zoals screening en isolatie van patiënten. ### 4.3 Reiniging, desinfectie en sterilisatie Deze processen zijn essentieel om micro-organismen van medisch materiaal en de omgeving te verwijderen. De Spaulding-classificatie bepaalt het benodigde decontaminatieproces: * **Kritische voorwerpen**: Contact met bloed of steriele lichaamsdelen. Vereisen sterilisatie (bv. chirurgische instrumenten). * **Semi-kritische voorwerpen**: Contact met niet-intacte huid of mucosae. Vereisen 'high level desinfectie' (HLD) (bv. endoscopen). * **Niet-kritische voorwerpen**: Contact met intacte huid. Vereisen reiniging of 'low level desinfectie' (bv. bloeddrukmanchet). **Decontaminatiemethodes:** * **Reiniging**: Verwijderen van organisch materiaal, een noodzakelijke voorbereiding op desinfectie/sterilisatie. * **Desinfectie**: Sterke eliminatie van micro-organismen, met uitzondering van potentieel veel bacteriële sporen. Kan thermisch (hoge temperatuur) of chemisch (met desinfectans) gebeuren. * **Sterilisatie**: Eliminatie van alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen. Methoden omvatten stoom (autoclaveren), hete lucht, ethyleenoxidegas en gammastraling. ### 4.4 Standaard voorzorgsmaatregelen Deze maatregelen worden bij \_alle patiënten toegepast, ongeacht hun microbiologische status, ter bescherming van zowel zorgverstrekkers als patiënten. Ze omvatten: * **Handhygiëne**: Het allerbelangrijkste middel tegen kiemoverdracht. Omvat handwassen (met water en zeep) en handontsmetting (met alcoholische oplossing). De **5 momenten voor handhygiëne** (WHO) zijn cruciaal: 1. Voor contact met de patiënt. 2. Voor een aseptische handeling. 3. Na contact met lichaamsvochten. 4. Na contact met de patiënt. 5. Na contact met de omgeving van de patiënt. Handontsmetting met een alcoholische oplossing is de gouden standaard, tenzij er zichtbare bevuiling is of bij infectie met \_C. difficile sporen, waar handwassen noodzakelijk is. Basisvereisten voor handhygiëne zijn onder andere het dragen van korte mouwen, het verwijderen van sieraden en het hebben van korte, propere nagels. * **Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM)**: * **Handschoenen**: Gebruikt bij kans op contact met bloed, lichaamsvochten, niet-intacte huid of slijmvliezen. Vervangen handhygiëne niet en zijn 'single use'. * **Schorten**: Bescherming van kledij tegen bloed en lichaamsvochten. * **Gelaatsbescherming**: Spatbril, aangezichtsscherm en maskers (proceduremaskers, hoogfiltratiemaskers FFP2/FFP3) ter bescherming van de slijmvliezen van ogen, neus en mond tegen druppels en aerosolen. * **Respiratoire hygiëne en hoestetiquette**: Patiënten en zorgverstrekkers wordt geleerd de mond en neus te bedekken bij hoesten of niezen, het afval direct weg te gooien en de handen te desinfecteren. Jaarlijkse griepvaccinatie van zorgverstrekkers wordt sterk aangeraden. * **Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare aandoeningen**: Dit omvat het voorkomen van prikongevallen door veilig gebruik van naalden en spuiten, onmiddellijke verwijdering in naaldcontainers, en het dragen van PBM bij risico op contact met bloed. Na een prikongeval is onmiddellijke wondverzorging, aangifte en eventueel post-expositie profylaxe (PEP) vereist. ### 4.5 Overdrachtsgebonden voorzorgen: isolatiemaatregelen Isolatiemaatregelen, ook wel 'transmission-based precautions' genoemd, zijn aanvullend op de standaard voorzorgsmaatregelen en worden toegepast bij patiënten met specifieke, epidemiologisch belangrijke micro-organismen. Ze richten zich op het isoleren van de patiënt als bron van besmetting (bronisolatie) om de omgeving te beschermen. De belangrijkste vormen zijn: * **Contactisolatie**: Voor micro-organismen die via direct of indirect contact worden overgedragen (bv. MRSA, VRE, MRGN, \_C. difficile). Hierbij is nadruk op handhygiëne en het dragen van handschoenen en eventueel een isolatieschort. Bij \_C. difficile is handwassen essentieel vanwege de alcoholresistente sporen. * **Druppelisolatie**: Voor micro-organismen die via grotere druppels worden verspreid (bv. meningokokkenmeningitis, bof). Een mond-neusmasker is vereist bij contact, en de patiënt draagt een masker indien hij de kamer verlaat. * **Aerogene isolatie**: Voor micro-organismen die via kleine aerosolen over lange afstanden worden verspreid (bv. open longtuberculose). Dit vereist een aparte kamer met negatieve druk, afgesloten deur, en het dragen van een hoogfiltratiemasker (FFP2/FFP3) vóór betreding van de kamer. **Combinaties van isolatievormen** (bv. contact-druppelisolatie voor influenza, RSV; contact-aerogene isolatie voor mazelen, varicella) en **strikt isolatie** (voor zeer ernstige infecties zoals virale hemorragische koorts) bestaan ook. Het beleid kan variëren per ziekenhuis, afhankelijk van de lokale epidemiologie en infrastructuur. #### 4.5.1 Overzicht van isolatiemaatregelen per type micro-organisme (illustratief) Micro-organismeOverdrachtswijzeIsolatiemaatregelen**MRSA, VRE, MRGN**ContactContactisolatie: Handhygiëne, handschoenen, isolatieschort bij kans op contaminatie. Masker aanbevolen voor MRSA ter preventie van zelfbesmetting.***Clostridioides difficile***Contact (sporen)Contactisolatie: Handen wassen (niet ontsmetten met alcohol), handschoenen, isolatieschort.**Meningokokken-meningitis, Bof**DruppelsDruppelisolatie: Mond-neusmasker bij contact. Patiënt draagt masker bij verlaten kamer.**Tuberculose (open long)**AerogeenAerogene isolatie: Aparte kamer met negatieve druk, deur gesloten. Hoogfiltratiemasker (FFP2/FFP3) vóór betreding kamer.**Mazelen, Varicella**Contact & AerogeenContact-aerogene isolatie: Combinatie van maatregelen voor contact- en aerogene isolatie.**Influenza, RSV, Pertussis**Contact & DruppelsContact-druppelisolatie: Combinatie van maatregelen voor contact- en druppelisolatie.**COVID-19**Contact, Druppels, AerosolenAfhankelijk van de procedure. Bij aerosolgenererende procedures (bv. bronchoscopie): hoogfiltratiemasker (FFP2/FFP3). Standaard voorzorgen met masker en oogbescherming bij risico op spatten. ### 4.6 Specifieke ziekenhuisbacteriën in detail #### 4.6.1 MRSA * **Dragerschap**: Voornamelijk in de neus, maar ook op andere huidlocaties. * **Oorzaken van problemen**: Niet per se door verhoogde virulentie, maar door verminderde weerstand van de patiënt en de moeilijkheden bij behandeling met beschikbare antibiotica. * **Aanpak**: Screening is vaak gericht bij risicopatiënten. Dekolonisatie (mupirocine neuszalf, antiseptische spoeling en zeep) is mogelijk voor MRSA. * **Trend**: Internationale trend van dalende incidentie, mede door beleid in woon-zorgcentra. #### 4.6.2 VRE * **Kenmerken**: Enterokokken resistent tegen vancomycine en meestal ook penicillines. * **Dragerschap**: Darm. * **Voorkomen**: Gelokaliseerd in bepaalde ziekenhuizen, groter probleem in andere landen. * **Aanpak**: Geen dekolonisatie mogelijk voor darmbacteriën. #### 4.6.3 MRGN * **Kenmerken**: Gramnegatieve staven resistent tegen veel antibioticaklassen door clustering van resistentiegenen. * **Dragerschap**: Darm (Enterobacterales) of omgeving (bv. water bij \_P. aeruginosa). * **Aanpak**: Screening gebeurt m.b.v. rectale wissers. Speciale aandacht voor CPE met actieve surveillance en isolatie. ### 4.7 Organisatie van infectiepreventie in België In België is de infectiepreventie wettelijk vastgelegd in een Koninklijk Besluit. Elk ziekenhuis heeft een Team voor ziekenhuishygiëne dat onder aansturing staat van een Comité voor ziekenhuishygiëne. Verplichte deelname aan nationale surveillancemodules (MRSA, MRGN, CLABSI) is een kernonderdeel. ### 4.8 Infectiepreventie buiten ziekenhuizen De principes van infectiepreventie, met name standaard voorzorgsmaatregelen, gelden ook in de eerstelijnszorg (huisartsenpraktijk, thuisverpleging). Echter, hier is er minder surveillance, ondersteuning door een infectiepreventieteam en minder controle op procedures. Bij vermoeden van epidemische verheffingen kan men een beroep doen op de diensten infectieziektenbestrijding van het Departement Zorg of het Outbreak Support Team (OST) van Sciensano. In woon- en zorgcentra wordt steeds meer aandacht besteed aan infectiepreventie, mede door de impact van de COVID-19 pandemie. > **Tip:** De kennis van de specifieke transmissiewegen van bacteriën is essentieel om de juiste isolatiemaatregelen te kunnen kiezen. Raadpleeg steeds de lokale richtlijnen van uw instelling. * * * # Organisatie van infectiepreventie en zorg buiten het ziekenhuis Dit document beschrijft de organisatie van infectiepreventie en -bestrijding in België, met speciale aandacht voor de rol van ziekenhuishygiëneteams en de toepassing van preventieprincipes buiten de ziekenhuisomgeving, zoals in woon- en zorgcentra en de eerste lijn. ## 5\. Organisatie van infectiepreventie en zorg buiten het ziekenhuis ### 5.1 Definitie en doelstellingen van infectiepreventie en -bestrijding Infectiepreventie en -bestrijding (IPC) omvat een reeks maatregelen die gericht zijn op het doorbreken van de infectieketen en het voorkomen van de overdracht van micro-organismen (MO). Het uiteindelijke doel is het voorkomen van kolonisatie en zorginfecties. De term "ziekenhuishygiëne" wordt in de Belgische wetgeving nog gehanteerd, maar de principes van IPC gelden breder dan enkel in ziekenhuizen, ook voor andere zorginstellingen en de eerste lijn. IPC vormt een cruciaal onderdeel van patiëntveiligheid en zorgkwaliteit. ### 5.2 Transmissiewegen van micro-organismen Micro-organismen kunnen op verschillende manieren worden overgedragen: * **Via contact:** * Direct contact (bv. via handen). * Indirect contact (bv. via zorgmateriaal, speelgoed, oppervlakken). * **Via druppels:** Geproduceerd tijdens hoesten, niezen of spreken. Druppels zijn doorgaans groter dan 5 µm en verspreiden zich over een afstand van maximaal 1,5 meter voordat ze neerslaan door zwaartekracht. * **Via de lucht (aerogeen):** Kleine deeltjes (kleiner dan 5 µm) die zich over langere afstanden verspreiden. Na overdracht kan dit leiden tot: * **Besmetting:** Aanwezigheid van MO zonder vermenigvuldiging en zonder ziektetekenen. * **Kolonisatie:** Vermenigvuldiging van MO zonder ziektetekenen. * **Infectie:** Vermenigvuldiging van MO met ziektetekenen. Het onderscheid tussen druppel- en aerogene overdracht wordt steeds meer gezien als een continuüm van respiratoire deeltjes. De besmettelijkheid wordt beïnvloed door factoren zoals afstand, ventilatie, duur van blootstelling en broncontrole. ### 5.3 Zorginfecties Een zorginfectie (healthcare-associated infection - HAI) is een infectie die wordt opgelopen tijdens zorg in een ziekenhuis of andere zorginstelling. Infecties die reeds in de incubatiefase waren bij opname, of die optreden na ontslag (bv. infectie van lichaamsvreemd materiaal), worden niet als zorginfecties beschouwd. Operationeel wordt een zorginfectie gedefinieerd als elke infectie die optreedt bij een gehospitaliseerde patiënt, minstens 48 uur na opname. Naar schatting is 30% van de zorginfecties vermijdbaar door preventieve maatregelen. Risicofactoren in zorginstellingen zijn de concentratie van kwetsbare patiënten (door ziekteproces of medisch handelen zoals invasieve devices) en de aanwezigheid van virulente of resistente micro-organismen (zoals MRSA, multiresistente gramnegatieven). De verwekkers kunnen divers zijn (bacteriën, fungi, virussen, parasieten). De belangrijkste verwekkers zijn stafylokokken en E. coli. ### 5.4 Pijlers van infectiepreventie en -beheersing Infectiepreventie en -beheersing steunt op twee hoofdbenaderingen: 1. **Algemene maatregelen:** * Goede diagnostische en therapeutische praktijken. * Vermijden van overbodige chirurgische ingrepen en invasieve devices. * Aseptische techniek. * Vaccinaties. * Een gedegen antibioticumbeleid (rationeel voorschrift, juiste dosering, zo veel mogelijk peroraal, downgrading, tijdig stoppen). 2. **Specifieke maatregelen:** * **Horizontale infectiepreventie:** Algemene maatregelen die gericht zijn op het vermijden van elke overdracht, ongeacht het micro-organisme. Dit omvat: * Reiniging, desinfectie en sterilisatie om reservoirs van MO in de omgeving en op materiaal te elimineren. * Standaard voorzorgsmaatregelen (o.a. handhygiëne, gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen, preventie van prik- en spatongevallen). * **Verticale infectiepreventie:** Specifieke maatregelen gericht op epidemiologisch belangrijke micro-organismen, door actieve detectie (screening) en isolatie. Dit zijn de zogenaamde overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen. De horizontale benadering is essentieel omdat de status van elke patiënt niet altijd gekend is. Echter, door suboptimale naleving van deze maatregelen is verticale preventie vaak ook noodzakelijk. Surveillance (van zorginfecties en belangrijke MO) en outbreak management zijn eveneens cruciale pijlers. ### 5.5 Reiniging, desinfectie en sterilisatie Micro-organismen kunnen overleven op oppervlakken en zorgmateriaal, wat een risico op overdracht vormt. Wegwerpbaar materiaal heeft de voorkeur. Voor herbruikbaar materiaal is een goed beleid voor reiniging, desinfectie en sterilisatie vereist. **Spaulding classificatie:** * **Kritische voorwerpen:** Contact met bloed of steriele lichaams-holten. Vereisen sterilisatie (bv. chirurgische instrumenten). * **Semi-kritische voorwerpen:** Contact met niet-intacte huid of mucosae. Vereisen high-level desinfectie (bv. endoscopen). * **Niet-kritische voorwerpen:** Contact met intacte huid. Vereisen reiniging of low-level desinfectie (bv. bloeddrukmanchet). **Decontaminatiemethodes:** * **Reiniging:** Verwijderen van organische bevuiling; een essentiële stap vóór desinfectie en sterilisatie. * **Desinfectie:** Sterke, maar niet volledige eliminatie van micro-organismen. Kan thermisch (hoge temperatuur) of chemisch (met desinfectans) gebeuren. * **Sterilisatie:** Eliminatie van alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen. Methoden omvatten stoom (autoclaveren), hete droge lucht, ethyleenoxide gas en gammastraling. De gevoeligheid van micro-organismen aan desinfectie en sterilisatie varieert. Sporen en prionen zijn het meest resistent. Virussen zonder envelop zijn relatief resistent aan antiseptica. Het proces van microbiële eliminatie verloopt logaritmisch. ### 5.6 Standaard voorzorgsmaatregelen Deze maatregelen worden te allen tijde bij alle patiënten toegepast, ongeacht hun microbiologische status, ter bescherming van zowel de zorgverstrekker als de patiënt. Belangrijke componenten zijn: * **Handhygiëne:** Het allerbelangrijkste middel tegen overdracht van ziektekiemen. Omvat handwassen (met water en zeep) en handontsmetting (met alcoholische oplossing). De 5 momenten voor handhygiëne (WHO) zijn cruciaal: 1. Voor contact met de patiënt. 2. Voor een aseptische handeling. 3. Na contact met lichaamsvochten. 4. Na contact met de patiënt. 5. Na contact met de patiëntomgeving. * **Residente microflora:** Blijvend aanwezig, moeilijk te verwijderen. * **Transiënte microflora:** Tijdelijk aanwezig, verantwoordelijk voor kruisbesmettingen. Handwassen verwijdert voornamelijk de transiënte flora; handontsmetting beïnvloedt ook de residente flora. * **Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM):** Schorten, handschoenen, oogbescherming, maskers om kledij en slijmvliezen te beschermen. * **Hoesthygiëne en respiratoire etiquette:** Instructies voor hoesten en niezen, en het gebruik van tissues. Jaarlijkse griepvaccinatie van zorgverstrekkers is aanbevolen. * **Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare virussen:** Door het voorkomen van prikongevallen en veilig omgaan met scherpe voorwerpen. ### 5.7 Overdrachtsgebonden voorzorgen: isolatiemaatregelen Deze maatregelen zijn aanvullend op de standaard voorzorgen en worden toegepast bij patiënten met een gekende infectie of kolonisatie met belangrijke micro-organismen. Ze zijn gericht op bronisolatie om de omgeving te beschermen. Vormen van isolatie omvatten: * **Contactisolatie:** Voor overdracht via direct of indirect contact (bv. MRSA, VRE, C. difficile). Vereist nadruk op handhygiëne en dragen van handschoenen en eventueel schort. Bij C. difficile is handen wassen noodzakelijk omdat sporen alcoholresistent zijn. * **Druppelisolatie:** Voor overdracht via druppeltjes (bv. meningokokkenmeningitis, bof). Vereist mond-neusmasker bij contact. * **Aerogene isolatie:** Voor overdracht via lucht (bv. open longtuberculose). Vereist een aparte kamer met negatieve druk en het dragen van een hoogfiltratiemasker. * **Combinaties:** Zoals contact-druppelisolatie (bv. influenza, SARS-CoV-2) of contact-aerogene isolatie (bv. mazelen, varicella). * **Strikte isolatie:** Bij zeer ernstige infecties (bv. virale hemorragische koorts). Maximale barrièremaatregelen. * **Beschermende isolatie ('omgekeerde' isolatie):** Ter bescherming van zeer kwetsbare patiënten (bv. na stamceltransplantatie). Vereist een kamer met overdruk en gefilterde lucht. ### 5.8 Organisatie van infectiepreventie (ziekenhuishygiëne) in België De organisatie is vastgelegd in het Koninklijk Besluit van 26/04/2007. Elk ziekenhuis heeft een Team voor ziekenhuishygiëne (arts en gespecialiseerde verpleegkundigen) dat wordt aangestuurd door een Comité voor ziekenhuishygiëne. **Opdrachten van het Team Ziekenhuishygiëne:** * Ontwikkeling en implementatie van beleid m.b.t. standaard- en overdrachtsgebonden voorzorgen. * Surveillance van ziekenhuisinfecties (verplicht deelname aan modules zoals MRSA, MRGN, CLABSI). * Opzetten van een epidemiebeleid. * Opvolgen van hygiëneaspecten bij bouw- en verbouwingswerken en bij aankoop van materialen. * Implementatie van officiële aanbevelingen. * Uitwisseling van informatie op regionaal niveau. * Opstellen van strategische en jaarlijkse beleidsplannen. ### 5.9 Infectiepreventie buiten de ziekenhuizen/zorginstellingen Ook in de **eerste lijn** (huisartspraktijk, thuisverpleging) zijn de principes van infectiepreventie van toepassing, met nadruk op standaard voorzorgen (PBM, handhygiëne, preventie prikongevallen) en zorgmateriaal. Er is echter geen surveillance of ondersteuning door een infectiepreventieteam. Artsen infectieziektenbestrijding van het Departement Zorg bieden hier ondersteuning en coördineren epidemiologisch onderzoek bij aangifteplichtige infectieziekten. In **woon- en zorgcentra (WZC)** groeit het besef van het belang van infectiepreventie. Door de concentratie van kwetsbare personen en de toename van resistente bacteriën, worden de principes van IPC meer geïmplementeerd, inclusief de vorming van infectiebeheersingsteams. De COVID-19 pandemie heeft het belang van deze preventie benadrukt. Coördinerende en raadgevende artsen (CRA) spelen een sleutelrol bij het opzetten van beleid rond infectiepreventie en antimicrobial stewardship.

| Term | Definition | |------|------------| | Zorginfectie | Een infectie die wordt opgelopen tijdens zorgverlening in een ziekenhuis of andere zorginstelling. Infecties die reeds in de incubatiefase waren vóór opname en in het ziekenhuis doorbreken, vallen hier niet onder. | | Nosocomiale infectie | Een verouderde term die verwijst naar een infectie die is opgelopen in een ziekenhuisomgeving, nu grotendeels vervangen door de term zorginfectie. | | Kolonisatie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van micro-organismen op of in het lichaam zonder dat er ziekteverschijnselen optreden. Dit kan echter een voorstadium zijn van een infectie. | | Besmetting | De aanwezigheid van micro-organismen op of in het lichaam zonder vermenigvuldiging en zonder ziektetekenen. Het is een eerste stap in het infectieproces. | | Infectieketen | Een model dat de essentiële schakels beschrijft die nodig zijn voor de overdracht van een infectieus agens: bron, uitgangspoort, transmissieweg, toegangspoort, gastheer. Het doorbreken van een van deze schakels voorkomt de infectie. | | Standaard voorzorgsmaatregelen | Een reeks algemene hygiënische en preventieve maatregelen die bij elke patiënt moeten worden toegepast, ongeacht de bekende microbiologische status, om zowel de zorgverstrekker als de patiënt te beschermen tegen overdracht van micro-organismen. | | Overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen | Specifieke isolatiemaatregelen die worden toegepast bovenop de standaard voorzorgsmaatregelen, gebaseerd op de specifieke wijze van overdracht van een infectieus agens (contact, druppel of lucht). | | Reiniging | Het fysiek verwijderen van vuil, organisch materiaal en micro-organismen van oppervlakken en materialen, vaak met water en zeep. Dit is een essentiële voorbereidende stap voor desinfectie en sterilisatie. | | Desinfectie | Een proces dat gericht is op het elimineren van de meeste micro-organismen, met uitzondering van resistente sporen. Het vermindert de hoeveelheid micro-organismen aanzienlijk, maar garandeert geen volledige steriele toestand. | | Sterilisatie | Het proces waarbij alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen, worden gedood. Dit is de hoogste graad van decontaminatie en is essentieel voor kritische medische hulpmiddelen. | | Antimicrobiële resistentie (AMR) | De weerstand van micro-organismen tegenover antimicrobiële middelen zoals antibiotica, antivirale middelen, schimmeldodende middelen en antiparasitaire middelen. Dit maakt infecties moeilijker te behandelen. | | MRSA | Methicilline-resistente Staphylococcus aureus. Een bacteriesoort die resistent is tegenover methicilline en andere bètalactamantibiotica, wat de behandeling van infecties gecompliceerd maakt. | | VRE | Vancomycine-resistente enterokokken. Enterokokken die resistent zijn tegenover glycopeptiden, zoals vancomycine, wat een belangrijke klasse antibiotica is voor de behandeling van ernstige infecties. | | MRGN | Multiresistente gramnegatieve bacteriën. Gramnegatieve bacteriën die resistent zijn tegen meerdere klassen van antibiotica, wat hun behandeling extreem uitdagend maakt. | | Spaulding classificatie | Een systeem dat medische instrumenten en zorgmaterialen indeelt in drie risicocategorieën (kritisch, semi-kritisch, niet-kritisch) op basis van hun contact met de patiënt. Dit bepaalt de vereiste decontaminatieprocedure (sterilisatie, high level desinfectie, low level desinfectie). | | Handhygiëne | Het reinigen of ontsmetten van de handen om micro-organismen te verwijderen of te doden. Het is de belangrijkste maatregel ter voorkoming van de overdracht van infecties in de zorg. | | PBM (Persoonlijke Beschermingsmiddelen) | Hulpmiddelen zoals handschoenen, schorten, mondmaskers en oogbescherming die zorgverstrekkers gebruiken om zich te beschermen tegen blootstelling aan biologische agentia of om te voorkomen dat zij zelf een bron van infectie zijn. | | Isolatie | Het afzonderen van een patiënt met een besmettelijke ziekte of kolonisatie om verspreiding van micro-organismen naar anderen te voorkomen (bronisolatie), of het afzonderen van een patiënt met een verminderde weerstand om hem te beschermen tegen externe micro-organismen (beschermende isolatie). | | Transmissieweg | De methode waarmee een infectieus agens van de bron naar een vatbare gastheer wordt overgedragen. Dit kan via direct contact, indirect contact, druppels of de lucht (aerosolen). | | Bioburden | De hoeveelheid micro-organismen die aanwezig is op een object of oppervlak. Een hoge bioburden kan de effectiviteit van desinfectie en sterilisatie verminderen. | | Antisepticum | Een antimicrobiële stof die gebruikt wordt voor het ontsmetten van levende weefsels, zoals de huid of slijmvliezen, om micro-organismen te doden of te inactiveren. |

# Infectiepreventie en -bestrijding: doorbreken van de infectieketen Infectiepreventie en -bestrijding, ook wel bekend onder de Angelsaksische term 'infection prevention and control' (IPC), richt zich primair op het doorbreken van de infectiecyclus om de overdracht van micro-organismen (MO) te voorkomen en zo kolonisatie en zorginfecties tegen te gaan. Hoewel de Belgische wetgeving soms nog de term 'ziekenhuishygiëne' hanteert, zijn de principes van infectiepreventie breed toepasbaar in diverse zorginstellingen en zelfs in dagelijkse contacten tussen patiënten en zorgverstrekkers. Deze discipline vormt een cruciaal onderdeel van programma's die gericht zijn op patiëntveiligheid en zorgkwaliteit [4](#page=4). ### 1.1 Transmissiewegen van micro-organismen Micro-organismen kunnen op verschillende manieren worden overgedragen: * **Via contact:** Dit omvat zowel directe overdracht, bijvoorbeeld via handen, als indirecte overdracht via zorgmateriaal, speelgoed of oppervlakken in de omgeving [4](#page=4). * **Via druppels:** Deze worden geproduceerd bij activiteiten zoals hoesten, niezen en spreken. Druppels zijn doorgaans groter dan 5 micrometer ($\\mu$m) en verspreiden zich maximaal 1,5 meter voordat ze door de zwaartekracht neerslaan. Deze druppels kunnen leiden tot rechtstreeks contact met de slijmvliezen van het gezicht door spray of directe depositie [4](#page=4) [5](#page=5). * **Via de lucht (aerogeen):** Dit betreft kleinere partikels, kleiner dan 5 micrometer ($\\mu$m), die zich over afstanden van meer dan 1 meter kunnen verspreiden. Deze aerosolen kunnen contact maken met de slijmvliezen en/of worden ingeademd [4](#page=4) [5](#page=5). Het is belangrijk op te merken dat de strikte dichotomie tussen druppel- en luchtverspreiding is verlaten, met name na de COVID-19 pandemie, en er nu wordt gesproken over een continuüm van respiratoire partikels [4](#page=4). De besmettelijkheid wordt beïnvloed door diverse factoren, waaronder de afstand, ventilatie, duur van blootstelling, het gebruik van broncontrole (zoals maskers) en de fysicochemische eigenschappen van de MO [5](#page=5). ### 1.2 Terminologie rond besmetting, kolonisatie en infectie Afhankelijk van de overdracht van micro-organismen kan dit leiden tot verschillende toestanden: * **Besmetting:** De aanwezigheid van micro-organismen zonder dat deze zich vermenigvuldigen en zonder dat er ziektetekenen optreden [4](#page=4). * **Kolonisatie:** De vermenigvuldiging van micro-organismen op of in het lichaam zonder dat er ziektetekenen waarneembaar zijn [4](#page=4). * **Infectie:** De vermenigvuldiging van micro-organismen met duidelijke ziektetekenen, zoals dolor (pijn), tumor (zwelling), rubor (roodheid), calor (warmte) en functio laesa (functieverlies) [4](#page=4). Het begrijpen van de specifieke overdrachtswegen van een bepaald micro-organisme is essentieel om de meest effectieve preventieve maatregelen te kunnen implementeren [4](#page=4). > **Tip:** Kennis van de verschillende transmissiewegen is de basis voor het kiezen van de juiste hygiënische maatregelen. Denk hierbij aan de indeling naar contact, druppel of luchtverspreiding. ### 1.3 Het doorbreken van de infectieketen De kern van infectiepreventie ligt in het doorbreken van de infectieketen. Dit wordt bereikt door gerichte interventies op verschillende punten van deze keten [6](#page=6). De belangrijkste strategieën omvatten [6](#page=6): * **Behandelen van de primaire ziekte en herkennen van hoogrisicopatiënten:** Dit is de eerste stap om potentiële bronnen van infectie te beheersen [6](#page=6). * **Goede gezondheid en hygiëne:** Het bevorderen van algemene gezondheid en het naleven van basisprincipes van hygiëne, zowel bij patiënten als zorgverleners, draagt bij aan de weerstand [6](#page=6). * **Reiniging, desinfectie en sterilisatie:** Dit is cruciaal voor het verwijderen of doden van micro-organismen op materialen en oppervlakken [6](#page=6). * **Sanitatie:** Algemene hygiënische maatregelen, zoals afvalbeheer en schoonmaakprocedures [6](#page=6). * **Handhygiëne:** Een van de meest effectieve en basale maatregelen om de overdracht van MO te voorkomen [6](#page=6). * **Beschermende kledij:** Het gebruik van schorten, handschoenen, maskers en oogbescherming om directe en indirecte blootstelling te minimaliseren [6](#page=6). * **Secreties en excreties beperken:** Methoden om de verspreiding van lichaamsvloeistoffen te minimaliseren [6](#page=6). * **Afval veilig afvoeren:** Correcte procedures voor de afvoer van potentieel besmet afval [6](#page=6). * **Isolatiemaatregelen:** Specifieke procedures voor patiënten met een bewezen of vermoedelijke infectie om verspreiding te voorkomen [6](#page=6). * **Aseptische techniek:** Een reeks procedures om de introductie van micro-organismen in gevoelige gebieden (bv. bij wondzorg of het plaatsen van katheters) te voorkomen [6](#page=6). * **Wondzorg en katheterzorg:** Specifieke aandacht voor de preventie van infecties gerelateerd aan wonden en medische hulpmiddelen zoals katheters [6](#page=6). Door deze maatregelen consequent toe te passen, wordt de keten van infectie-overdracht onderbroken, wat essentieel is voor een veilige zorgomgeving [6](#page=6). * * * # Zorginfecties en de verwekkers ervan Dit deel definieert zorginfecties, bespreekt de vermijdbare proportie, bevorderende factoren, de verschillende typen micro-organismen die infecties kunnen veroorzaken, de infectiebronnen en de impact van zorginfecties op morbiditeit, mortaliteit en ziekenhuisverblijf. ### 2.1 Definitie en terminologie Een zorginfectie, ook bekend onder de Angelsaksische term healthcare associated infection (HAI), is een infectie die wordt opgelopen tijdens de zorgverlening in een ziekenhuis of een andere zorginstelling. Infecties die reeds in de incubatiefase aanwezig waren bij opname en die in het ziekenhuis tot uiting komen, worden niet beschouwd als zorginfecties. Het is ook belangrijk op te merken dat een zorginfectie kan optreden nadat een patiënt het ziekenhuis heeft verlaten, bijvoorbeeld bij infecties van lichaamsvreemd materiaal zoals een heupprothese. De term 'zorginfectie' vervangt steeds vaker de oudere termen 'nosocomiale infectie' of 'ziekenhuisinfectie' [8](#page=8). Voor surveillancedoeleinden wordt een operationele definitie gehanteerd: elke infectie die optreedt bij een gehospitaliseerde patiënt, minstens 48 uur na opname [8](#page=8). ### 2.2 Vermijdbare proportie en bevorderende factoren Naar schatting is ongeveer 30% van de zorginfecties vermijdbaar door het consequent toepassen van preventieve maatregelen [8](#page=8). Verschillende factoren bevorderen het ontstaan van zorginfecties in ziekenhuizen: * **Kwetsbare patiënten:** Dit omvat patiënten met een verminderde algemene weerstand door hun ziekteproces, en patiënten met een verminderde lokale weerstand door medisch handelen, zoals (brand)wonden of het gebruik van invasieve hulpmiddelen zoals katheters [8](#page=8). * **Virulente micro-organismen:** Dit zijn micro-organismen die gemakkelijk infecties veroorzaken, bijvoorbeeld toxineproducerende \_Clostridioides difficile [8](#page=8). * **Resistente micro-organismen:** Dit zijn micro-organismen waartegen antibiotica minder effectief zijn, zoals methicilline-resistente \_Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycine-resistente enterokokken (VRE), en multiresistente gramnegatieve staven (MRGN). De hoge antibioticadruk in ziekenhuizen kan de natuurlijke kolonisatieresistentie verminderen [8](#page=8). * **Zorgcontacten en zorgverleningshandelingen:** Interacties en procedures binnen de zorgomgeving kunnen bijdragen aan de overdracht van infecties [8](#page=8). ### 2.3 Verwekkers van zorginfecties Het spectrum van micro-organismen dat zorginfecties kan veroorzaken is zeer breed en omvat bacteriën, fungi, virussen (zoals influenza, RSV, SARS-CoV-2, norovirus) en parasieten [9](#page=9). Onder de bacteriën zijn \_Staphylococcus en \_E. coli de meest frequente verwekkers. Een deel van deze bacteriën betreft zeer resistente stammen, bekend als 'ziekenhuisbacteriën'. Voorbeelden hiervan zijn [9](#page=9): * Methicilline-resistente \_S. aureus (MRSA) [9](#page=9). * Vancomycine-resistente enterokokken (VRE) [9](#page=9). * Multiresistente gramnegatieve staven (MRGN), waaronder \_extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producerende \_Enterobacterales en \_carbapenemase producerende \_Enterobacterales (CPE) [9](#page=9). ### 2.4 Infectiebronnen Infectiebronnen kunnen worden onderverdeeld in exogene en endogene bronnen [9](#page=9). * **Exogeen (afkomstig uit de zorgomgeving):** * Handen van zorgverstrekkers [10](#page=10) [9](#page=9). * Zorgmateriaal zoals stethoscopen, bedpannen en echoprobess [9](#page=9). * Linnen, voeding en oppervlakken [10](#page=10) [9](#page=9). * Gecontamineerde infuusvloeistoffen [9](#page=9). * Lucht, bijvoorbeeld bij patiënten met open longtuberculose of \_Aspergillus sporen tijdens bouwwerkzaamheden [10](#page=10) [9](#page=9). * Water, zoals \_Legionella pneumophila of \_Pseudomonas aeruginosa [10](#page=10) [9](#page=9). * Druppels en aërogene overdracht [10](#page=10). * **Endogeen (veroorzaakt door de eigen microflora van de patiënt):** Dit kan zowel door pathogenen als commensalen worden veroorzaakt. Een voorbeeld is een postoperatieve wondinfectie met \_Staphylococcus aureus [9](#page=9). > **Tip:** Het onderscheid tussen endogene en exogene bronnen is cruciaal voor het implementeren van specifieke infectiepreventiestrategieën. ### 2.5 Impact van zorginfecties Zorginfecties hebben een aanzienlijke impact op de gezondheidszorg [9](#page=9). * **Morbiditeit:** Naar schatting ontwikkelt 5 tot 10% van de gehospitaliseerde patiënten een zorginfectie, wat neerkomt op ongeveer 125.000 gevallen per jaar in België [9](#page=9). * **Mortaliteit:** Er wordt geschat dat 18.000 patiënten per jaar overlijden met een infectie (crude mortality). De attribueerbare mortaliteit, dat wil zeggen het aantal sterfgevallen dat direct gevolg is van de infectie, wordt geschat op 2600 per jaar [9](#page=9). * **Extra ziekenhuisverblijf:** Zorginfecties leiden tot een aanzienlijk aantal extra ziekenhuisdagen, geschat op 835.000 dagen per jaar, met een bijkomende kost van naar schatting 384 miljoen euro [9](#page=9). ### 2.6 Meest frequente types zorginfecties en risicofactoren De frequentie van bepaalde zorginfecties kan variëren afhankelijk van de gebruikte definities. De volgende types komen het meest voor, met enkele belangrijke risicofactoren [11](#page=11): * **Onderste luchtweginfecties (bv. VAP - ventilator associated pneumonia):** * Risicofactoren: Mechanische ventilatie, aspiratie, nasogastrische sonde, onderdrukking van het centraal zenuwstelsel, antibioticagebruik, zuurremmers, verlengd ziekenhuisverblijf, malnutritie, hoge leeftijd, immuundeficiëntie [11](#page=11). * Preventieve interventies richten zich onder andere op het vermijden van mechanische ventilatie indien mogelijk, adequate mondzorg en correct gebruik van ventilatoren [11](#page=11). * **Bloedbaaninfecties (bv. CLABSI - central line associated bloodstream infection):** * Risicofactoren: Vasculaire katheters, kritische zorg, ernstige onderliggende ziekte, neutropenie, immuundeficiëntie, nieuwe invasieve technieken, gebrek aan training en supervisie [11](#page=11). * Preventieve interventies omvatten strikte handhygiëne, aseptische technieken bij het plaatsen en onderhouden van katheters, en tijdige verwijdering van katheters [11](#page=11). * **Postoperatieve wondinfecties (SSI - surgical site infection):** * Risicofactoren: Inadequate antibiotica profylaxe, onjuiste huidvoorbereiding, duur van de chirurgische interventie, type wond, diabetes, malnutritie, immuundeficiëntie, gebrek aan training en supervisie [11](#page=11). * Preventieve maatregelen zijn onder andere optimale patiëntvoorbereiding (bv. glykemische controle, huiddesinfectie), correcte chirurgische techniek en adequate antibiotische profylaxe [11](#page=11). * **Urineweginfecties (bv. (CA)UTI - (catheter-associated) urinary tract infection):** * Risicofactoren: Urinaire katheter, invasieve urologische procedure, hoge leeftijd, ernstige onderliggende ziekte, urolithiasis, zwangerschap, diabetes [11](#page=11). * Preventieve maatregelen focussen op het vermijden van katheterisatie waar mogelijk, aseptisch inbrengen en onderhoud van de katheter, en tijdige verwijdering [11](#page=11). > **Tip:** De factoren die vetgedrukt zijn in de brontekst duiden op elementen waar direct preventief op kan worden ingegrepen als onderdeel van een infectiepreventiebeleid [11](#page=11). > **Voorbeeld:** Bij het voorkomen van urineweginfecties is het gebruik van een urinaire katheter een significante risicofactor. Een preventieve maatregel zou zijn om de noodzaak van de katheter kritisch te evalueren en deze zo snel mogelijk te verwijderen zodra deze niet meer medisch noodzakelijk is [11](#page=11). * * * # Pijlers en methoden van infectiepreventie en -beheersing Het belang van infectiepreventie en -beheersing ligt in het minimaliseren van de overdracht van micro-organismen om zorginfecties te voorkomen [12](#page=12). ## 3\. Pijlers en methoden van infectiepreventie en -beheersing Infectiepreventie en -beheersing omvat zowel algemene als specifieke maatregelen om de verspreiding van micro-organismen te voorkomen [12](#page=12). ### 3.1 Algemene (Horizontale) maatregelen Deze maatregelen richten zich op het elimineren van reservoirs van micro-organismen en het onderbreken van transmissieroutes, onafhankelijk van specifieke micro-organismen. Het doel is om elke overdracht te vermijden, aangezien de microbiologische status van patiënten niet altijd direct bekend is [12](#page=12). #### 3.1.1 Eliminatie van reservoirs Dit omvat het reinigen, desinfecteren en steriliseren van medisch materiaal om micro-organismen te verwijderen [12](#page=12). ##### 3.1.1.1 Reiniging, desinfectie en sterilisatie Micro-organismen kunnen overleven op inerte oppervlakken en medisch materiaal, wat een risico op overdracht vormt [13](#page=13). * **Voorkeur voor wegwerpmateriaal:** Wegwerpbaar materiaal geniet de voorkeur om kruisbesmetting te voorkomen [13](#page=13). * **Beleid voor herbruikbaar materiaal:** Zorginstellingen moeten een beleid hebben voor het reinigen, desinfecteren en steriliseren van herbruikbaar medisch materiaal [13](#page=13). ###### 3.1.1.1.1 Spaulding classificatie Medische instrumenten worden ingedeeld in drie risicocategorieën om het decontaminatieproces te bepalen [13](#page=13): * **Kritische voorwerpen:** Komen in contact met bloed of steriele lichaamsholten. Moeten vrij zijn van alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen (bv. chirurgische instrumenten, implanteerbaar materiaal, invasieve devices). Vereisen sterilisatie [13](#page=13). * **Semi-kritische voorwerpen:** Komen in contact met niet-intacte huid of mucosae. Moeten vrij zijn van micro-organismen, kleine hoeveelheden sporen zijn acceptabel (bv. endoscopen, anesthesiemateriaal). Vereisen high-level desinfectie [13](#page=13). * **Niet-kritische voorwerpen:** Komen in contact met intacte huid (bv. bloeddrukmanchet, thermometer). Vereisen reiniging of low-level desinfectie [13](#page=13). ###### 3.1.1.1.2 Decontaminatiemethodes * **Reiniging:** Verwijderen van organische bevuiling (bv. bloed, mucus). Essentieel voorafgaand aan desinfectie en sterilisatie, omdat organisch materiaal de werking van desinfectantia kan belemmeren of neutraliseren [14](#page=14). * **Desinfectie:** Sterke, maar niet volledige eliminatie van micro-organismen, inclusief sporen en sommige virussen [14](#page=14). * **Thermische desinfectie:** Gebruik van hoge temperatuur (bv. 1 minuut op 90°C) [14](#page=14). * **Chemische desinfectie:** Gebruik van een desinfectans, vooral voor warmtegevoelig materiaal [14](#page=14). * **Factoren die desinfectie beïnvloeden:** Organische bevuiling, type micro-organismen, temperatuur, blootstellingstijd, eigenschappen van het desinfectans, en de structuur van het voorwerp [14](#page=14). * **Desinfectantia:** Alcoholen, chloor- en joodderivaten, chloorhexidine, waterstofperoxide, perazijnzuur, glutaaraldehyde. Elk product heeft een specifiek spectrum, contacttijd, kostprijs en voor- en nadelen [14](#page=14). * **Cave: Desinfectantia vs. Antiseptica:** * **Desinfectantia:** Voor inert materiaal (instrumenten, oppervlakken, water) [14](#page=14). * **Antiseptica:** Voor levende weefsels (huid, mucosae) en mogen niet toxisch zijn [14](#page=14). * **Sterilisatie:** Eliminatie van alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen. Grondige reiniging is een essentiële voorwaarde [16](#page=16). * **Methoden:** * **Stoom (vochtige warmte):** Gebruikt in een autoclaaf, met goede penetratie. Vereist specifieke tijdsduur-temperatuur combinaties (bv. 3 min. op 134°C, 15 min. op 121°C). Meest gebruikt voor hittebestendig kritisch instrumentarium [16](#page=16). * **Warme droge lucht:** Hogere temperaturen en langere blootstellingstijd nodig (bv. 2 uur op 160-180°C). Soms gebruikt voor laboratoriummateriaal [16](#page=16). * **Ethyleenoxide gas:** Geschikt voor warmtegevoelig materiaal, maar is toxisch/carcinogeen en vereist een lange aeratietijd. Wordt industrieel gebruikt voor disposable materiaal [16](#page=16). * **Gamma straling:** Een methode voor sterilisatie [16](#page=16). ###### 3.1.1.1.3 Gevoeligheid van micro-organismen Er is een hiërarchie in gevoeligheid: cysten en sporen zijn weerbarstiger dan levende bacteriën en virussen. Prionen (verwekker van Creutzfeldt-Jakob) zijn extreem resistent; waar mogelijk wordt wegwerpmateriaal gebruikt of materiaal vernietigd. Virussen zonder omhulling (naakte virussen) zijn relatief weerstandig aan antiseptica [17](#page=17). ###### 3.1.1.1.4 Principe van microbiële eliminatie Het decontaminatieproces verloopt logaritmisch [18](#page=18). * **Logaritmische reductie:** 1 log reductie = 90% reductie van kiemaantal; 2 log = 99%; 3 log = 99,9% [18](#page=18). * **Efficiëntie:** Reductie van meer dan 6-7 log wordt minder efficiënt, vooral bij mengsels met resistente micro-organismen (bv. sporen), uitputting van het proces, of wanneer micro-organismen afgeschermd zijn (bv. door mucus/bloed) [18](#page=18). * **Initieel inoculum:** Een groter initieel inoculum verkleint de kans op een acceptabele reductie [18](#page=18). * **Belang van reiniging:** Desinfectie van niet-schoongemaakt materiaal, bevuild met speeksel of feces, is onvoldoende effectief. Reiniging alleen zorgt al voor een 1-2 log reductie. Sterilisatie wordt altijd voorafgegaan door reiniging van weefselresten, slijm en bloed [18](#page=18). ###### 3.1.1.1.5 Praktische toepassingen van antiseptica en desinfectantia * **Antiseptica (voor levende wezens):** Elimineren transiënte en residente microflora van de huid om kruisbesmetting (handontsmetting) of wondinfecties (huidontsmetting) te voorkomen [20](#page=20). * **Hygiënische handontsmetting:** Alcoholische (60-95%) oplossing of gel met emolientia [20](#page=20). * **Chirurgische handontsmetting:** Alcoholische oplossing/gel of ontsmettende zeep met chloorhexidine, gevolgd door steriele handschoenen. Chloorhexidine heeft een residuele werking [20](#page=20). * **Intacte huid:** Chloorhexidine in alcohol, povidon jood in alcohol, of chloorhexidine zeep [20](#page=20). * **Niet-intacte huid:** Eerst spoelen en reinigen, daarna desinfecteren (bv. met fysiologisch water of waterstofperoxide) [20](#page=20). * **Desinfectantia (voor omgeving, materiaal, water):** Elimineren microflora om (kruis)overdracht en zorginfecties te voorkomen [21](#page=21). * **Zorgmateriaal (niet-kritisch):** 70% alcohol, desinfecterende doekjes [21](#page=21). * **Flexibele endoscopen (semi-kritisch):** Chemische desinfectie met glutaaraldehyde of perazijnzuur (warmtegevoelig) [21](#page=21). * **Omgeving (‘high touch’ oppervlakken):** 70% alcohol, hypochloriet (javel), desinfecterende doekjes [21](#page=21). * **Speciaal geval C. difficile:** Chloorverbindingen of andere sporiciden, omdat sporen resistent zijn aan alcohol [21](#page=21). * **Water:** Thermische of chemische desinfectie ter preventie van Legionellose [21](#page=21). #### 3.1.2 Onderbreken van transmissie Dit omvat standaard voorzorgsmaatregelen en overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen [12](#page=12). ##### 3.1.2.1 Standaard voorzorgsmaatregelen Maatregelen die ten allen tijde bij alle patiënten worden toegepast, ongeacht de microbiologische status, ter bescherming van zorgverstrekkers én patiënten. Deze zijn noodzakelijk omdat patiënten asymptomatisch besmettelijk kunnen zijn, gekoloniseerd met multiresistente micro-organismen, of omdat laboratoriumresultaten niet altijd direct beschikbaar zijn [23](#page=23). De standaard voorzorgen omvatten: 1. **Handhygiëne:** Wassen en ontsmetten van handen, en het dragen van handschoenen [23](#page=23). 2. **Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM):** Bescherming van kledij (schorten) en slijmvliezen (beschermbril, aangezichtsscherm, masker) [23](#page=23). 3. **Hoesthygiëne en respiratoire etiquette:** Inclusief griepvaccinatie [23](#page=23). 4. **Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare virussen:** Door het voorkomen van prikongevallen [23](#page=23). 5. **Aandacht voor de omgeving:** Zie hoofdstuk reiniging en desinfectie [23](#page=23). ###### 3.1.2.1.1 Handhygiëne Handhygiëne is essentieel om de overdracht van ziektekiemen te voorkomen [24](#page=24). * **Microflora van de handen:** * **Residente microflora:** Grampositieve bacteriën, beschermende functie, diep in de huidlagen, blijvend karakter [25](#page=25). * **Transiënte microflora:** Grampositieve/negatieve bacteriën, virussen, gisten, afkomstig van de omgeving, tijdelijk karakter, voornamelijk verantwoordelijk voor kruisbesmettingen [25](#page=25). * **Impact:** Handen wassen beïnvloedt de transiënte flora; handen ontsmetten beïnvloedt beide, met een remmend effect op de residente flora [25](#page=25). * **Wanneer? De 5 momenten voor handhygiëne (WHO):** * Voor contact met de patiënt [26](#page=26). * Voor een zuivere/aseptische handeling (bv. wondzorg, katheterzorg) [26](#page=26). * Na contact met lichaamsvochten [26](#page=26). * Na contact met de patiënt [26](#page=26). * Na contact met de omgeving van de patiënt [26](#page=26). * **Focus op de patiëntbescherming:** Momenten 1 en 2 zijn cruciaal [26](#page=26). * **Wat? Handen wassen vs. handen ontsmetten:** * **Handen wassen (water en zeep):** Mechanisch effect, verwijdert vuil en transiënte flora (1-2 log reductie). Indicaties: zichtbare bevuiling, C. difficile infectie (sporen zijn alcoholresistent). Nadelen: tijdrovend, uitdrogend [27](#page=27). * **Hygiënische handontsmetting:** Gouden standaard met alcoholische oplossing. Voordelen: snel, kiemdodend (5-6 log reductie), gemakkelijk, goede tolerantie. Nadelen: niet actief tegen sporen, eerst wassen bij zichtbare bevuiling [27](#page=27). * **Chirurgische handontsmetting:** Grondig en langdurig, na wassen of schrobben met ontsmettende zeep, gevolgd door steriele handschoenen. Vaak vervangen door 'rubben' [27](#page=27). * **Hoe? Techniek van handhygiëne:** Vereist specifieke techniek voor effectieve reiniging en desinfectie [28](#page=28). * **Basisvereisten voor handhygiëne:** * Geen horloges, armbanden, ringen [29](#page=29). * Mouwen maximaal tot aan de ellebogen (‘bare below the elbows’ - BBE) [29](#page=29). * Korte, propere nagels, geen gel- of kunstnagels [29](#page=29). * Deze vereisten worden minimaal tweemaal per jaar geregistreerd [30](#page=30). * **(Niet-steriele) handschoenen:** * Persoonlijke beschermingsmiddel (PBM), aanvulling op handhygiëne, vervangt deze niet [29](#page=29). * Indicaties: kans op contact met bloed, lichaamsvochten, niet-intacte huid en slijmvliezen [29](#page=29). * Geen indicaties: geven van injecties, contact met intacte huid of patiëntomgeving [29](#page=29). * **Gebruik:** Ontsmet handen → handschoenen aan → handeling uitvoeren → handschoenen uit → handen ontsmetten [29](#page=29). * Handschoenen zijn single-use en worden niet ontsmet [29](#page=29). * **Patient empowerment:** Patiënten kunnen gevraagd worden om toe te zien op de handhygiëne van zorgverstrekkers [32](#page=32). ###### 3.1.2.1.2 Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) PBM beschermen tegen blootstelling aan micro-organismen [33](#page=33). * **Bescherming van kledij:** * **Werkkledij:** Beschermt tegen bloed en lichaamsvochten. Periodiek vervangen (bv. dagelijks scrubs, wekelijks schort) of indien bevuild. Moet gewassen worden in een erkende wasserij [33](#page=33). * **Ondoorlaatbare plastic spatschort (‘apron’):** Beschermt burger- of werkkledij tegen spatten en lichaamsvochten. Single-use [33](#page=33). * **Overschort met lange mouwen (‘gown’):** Alternatief voor spatschort, of als isolatiemaatregel. Voorkomt overdracht via kledij [33](#page=33). * **Bescherming van de slijmvliezen van het gelaat:** * **Spatbril:** Beschermt ogen tegen druppels en spatten. Aangezichtsscherm (face shield) biedt nog betere veiligheid [34](#page=34). * **Maskers (proceduremasker, chirurgisch masker):** Beschermen neus en mond tegen druppels. Single-use. Maximaal 8 uur dragen, eerder vervangen indien vochtig [34](#page=34). * **Gebruik standaard voorzorgen:** Bij patiëntencontact met risico op spatten, of bij eigen luchtweginfectie/koortsblaasje [34](#page=34). * **Extra indicaties isolatievormen:** Zie hoofdstuk 6 [34](#page=34). * **Hoogfiltratiemaskers (FFP2, FFP3):** Gebruik bij aerogene isolatie (bv. open longtuberculose, mazelen) voor betere afsluiting en hogere filtratie-efficiëntie [34](#page=34). * Maskers voorkomen ook het onbewust aanraken van neus, wat S. aureus overdracht kan verminderen [34](#page=34). ###### 3.1.2.1.3 Hoesthygiëne en respiratoire etiquette Toegevoegd aan standaard voorzorgen na de SARS-CoV(-1) outbreak [37](#page=37). * **Aanbevelingen:** Mond en neus bedekken bij hoesten/niezen met een zakdoekje, dat direct weggegooid wordt. Indien geen zakdoekjes, hoest/nies in de elleboog. Ontsmet of was de handen [37](#page=37). * **Voorzieningen:** Tissues, handalcohol, vuilbakjes, eventueel maskers dienen aanwezig te zijn [37](#page=37). * **Patiënten met respiratoire klachten:** Scheiden van andere patiënten of laten dragen van een proceduremasker [37](#page=37). * **Zorgverstrekkers met respiratoire infectie/koortsblaasje:** Dragen een proceduremasker, vooral bij contact met kwetsbare patiënten [37](#page=37). * **Jaarlijkse griepvaccinatie van zorgverstrekkers:** Beschermt zorgverstrekkers en patiënten, vooral kwetsbare groepen [37](#page=37). ###### 3.1.2.1.4 Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare aandoeningen Belangrijke virussen zijn HBV, HCV en HIV [38](#page=38). * **Preventieve maatregelen (voor ALLE patiënten):** * Veiligheid van bloedproducten (screening donoren) [38](#page=38). * Gebruik van bril, masker, aangezichtsscherm bij risico op bloedspatten [38](#page=38). * Dragen van handschoenen bij contact met bloed of lichaamsvochten [38](#page=38). * Geen hergebruik van naalden en spuiten (single-use) [38](#page=38). * Naald of scherp voorwerp onmiddellijk in naaldcontainer werpen [38](#page=38). * Gebruikte naald nooit recappen; naald en spuit samen in naaldcontainer [38](#page=38). * Naaldcontainer niet overvullen, nooit iets uit halen of openen [38](#page=38). * Monodose vials gebruiken [38](#page=38). * **Bij een prikongeval:** * Laten bloeden, grondig wassen en ontsmetten [39](#page=39). * Aangifte als arbeidsongeval en contact met bevoegde dienst [39](#page=39). * Serologie bepalen van zorgverstrekker en bronpatiënt (indien bekend), HBV vaccinatiestatus opvragen [39](#page=39). * Risico-analyse en evaluatie van noodzaak van specifieke therapie [39](#page=39). * **Hoogrisico blootstelling:** * HIV: Post-exposure profylaxie (OPEP) starten binnen 24 uur [39](#page=39). * HBV: Vaccinatie en toediening van anti-HBV immuunglobulines [39](#page=39). ### 3.2 Verticale infectiepreventie (Micro-organisme specifieke maatregelen) Dit omvat maatregelen gericht op specifieke, epidemiologisch belangrijke micro-organismen, vaak door middel van actieve detectie (screening) en isolatie. Deze worden ook overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen genoemd [12](#page=12). #### 3.2.1 Overdrachtsgebonden voorzorgsmaatregelen: Isolatiemaatregelen Isolatiemaatregelen zijn aanvullend op de standaard voorzorgen en vormen een onderdeel van de verticale benadering. Ze worden toegepast wanneer een patiënt als bron van besmettelijke kiemen wordt geïsoleerd om de omgeving te beschermen (bronisolatie). Beschermende isolatie (omgekeerde isolatie) beschermt patiënten met een verminderde weerstand [40](#page=40). ##### 3.2.1.1 Isolatievormen Afhankelijk van de overdrachtswijze van het agens onderscheidt men bronisolatievormen [40](#page=40): * **Contactisolatie:** Overdracht via direct contact met patiënt en omgeving [41](#page=41). * Voorbeelden: MRSA, VRE, MRGN, \_C. difficile [41](#page=41). * Maatregelen: Bij voorkeur kamer alleen, deur mag open. Nadruk op handhygiëne en handschoenen. Isolatieschort bij kans op contaminatie kledij. Voor MRSA: masker aanbevolen ter preventie van zelfbesmetting. Voor \_C. difficile: handen wassen i.p.v. ontsmetten [41](#page=41). * **Druppelisolatie:** Overdracht via druppeltjes [41](#page=41). * Voorbeelden: Meningokokkenmeningitis, bof [41](#page=41). * Maatregelen: Bij voorkeur kamer alleen, deur mag open. Mond-neusmasker (proceduremasker) bij contact met patiënt. Patiënt draagt masker indien kamer verlaten wordt [41](#page=41). * **Aerogene isolatie:** Overdracht via kleine partikels in de lucht die zweven [42](#page=42). * Voorbeelden: Open longtuberculose [42](#page=42). * Maatregelen: Aparte kamer verplicht, afgesloten, met negatieve druk en gefilterde lucht. Hoogfiltratiemasker (‘eendenbekmasker’) dragen voor betreden van de kamer [42](#page=42). * **Combinaties:** * **Contact-druppelisolatie:** Voor verwekkers die langer op oppervlakken overleven (bv. influenza, RSV, SARS-CoV-2) [41](#page=41). * **Contact-aerogeen isolatie:** Voor verwekkers die langer op oppervlakken overleven (bv. varicella, mazelen) [42](#page=42). * **Strikte isolatie:** Maximale barrièremaatregelen bij zeer ernstige infecties (bv. virale hemorragische koorts zoals Ebola) [40](#page=40). * **Beschermende isolatie (‘omgekeerde’ isolatie):** Bescherming van zeer kwetsbare patiënten (bv. na stamceltransplantatie, neutropenie). Kamer in overdruk met gefilterde lucht [42](#page=42). #### 3.2.2 Surveillance en outbreak management Surveillance (bv. van zorginfecties, epidemiologisch belangrijke MO) en outbreak management (beheersen van epidemische verheffingen) zijn eveneens essentiële pijlers van infectiepreventie en -beheersing [12](#page=12). * * * # Specifieke ziekenhuisbacteriën en infectiepreventie buiten ziekenhuizen Dit gedeelte behandelt multiresistente micro-organismen zoals MRSA, VRE en MRGN, hun resistentie en preventie, evenals de organisatie van infectiepreventie in België en de implementatie ervan buiten ziekenhuizen, in de eerstelijnszorg en woonzorgcentra. ### 7.1 Specifieke 'ziekenhuisbacteriën' (MDRO) De term 'ziekenhuisbacteriën' wordt in de volksmond gebruikt voor bacteriën die tijdens een ziekenhuisopname kunnen worden opgelopen, meestal zijn dit multiresistente micro-organismen (MDRO). Het gevaar van deze bacteriën ligt niet primair in een verhoogde virulentie, maar eerder in een combinatie van factoren: de verminderde weerstand van de patiënt, de late herkenning van resistentie waardoor infecties al ver gevorderd zijn, en het feit dat effectieve antibiotica duur, toxisch en moeilijk te doseren zijn, of dat er geen alternatieven bestaan [49](#page=49). #### 7.1.1 Screening en Decontaminatie Screening is doorgaans gericht op specifieke risicopatiënten en gebeurt op specifieke plaatsen (bv. keel, neus, rectaal) met behulp van selectieve kweekbodems voor multiresistente bacteriën of moleculaire detectie van resistentiegenen. Decontaminatie (dekolonisatie) is enkel mogelijk voor MRSA en omvat een combinatie van neuszalf, antiseptische spoeling en wassen met antiseptische zeep. Voor darmbacteriën zoals VRE en CPE is decontaminatie niet mogelijk [49](#page=49). #### 7.1.2 Ziekenhuisbacteriën en de Community Door het bredere gebruik van antibiotica, ook in de diergeneeskunde, verspreiden ziekenhuisbacteriën zich ook in de gemeenschap, wat de beheersing bemoeilijkt [49](#page=49). ### 7.2 Specifieke multiresistente micro-organismen #### 7.2.1 MRSA (methicilline resistente \_Staphylococcus aureus) MRSA is een huidbacterie, met de neus als voorkeurslocatie voor dragerschap. Het kan zorginfecties veroorzaken zoals pneumonie, CLABSI en wondinfecties. Naast \_hospital-acquired (HA) MRSA bestaan er ook \_community-acquired (CA) MRSA (veroorzaakt fulminante huidinfecties en pneumonie bij jonge, gezonde personen) en \_livestock-associated (LA) MRSA (bij veehouders). Er is een internationale trend van dalende MRSA-incidentie, waarbij de aanpak in woon-zorgcentra (WZC), inclusief een restrictief antibioticabeleid en aandacht voor handhygiëne, een rol speelt. WZC worden beschouwd als een belangrijk reservoir [50](#page=50). #### 7.2.2 VRE (vancomycine-resistente enterokokken) VRE zijn enterokokken die resistent zijn tegen glycopeptiden zoals vancomycine, en vaak ook tegen penicillines, waardoor er nog maar weinig effectieve antibiotica overblijven. Dragerschap van VRE vindt meestal plaats in de darmen. VRE komt gelokaliseerd voor, met epidemische verheffingen in bepaalde ziekenhuizen, en is een groter probleem in landen zoals de Verenigde Staten en Frankrijk [50](#page=50). #### 7.2.3 MRGN (multiresistente gramnegatieve staven) MRGN omvatten Enterobacterales (zoals \_E. coli, \_Klebsiella pneumoniae) en non-fermenters (zoals \_Pseudomonas aeruginosa) die resistent zijn tegen meerdere antibioticaklassen door de clustering van resistentiegenen. Hierdoor zijn klassieke antibiotica vaak niet meer werkzaam, en moet men toevlucht nemen tot reserve- of suboptimale antibiotica. De normale plaats van voorkomen van Enterobacterales is de darm, en screening gebeurt met een rectale wisser. Bij non-fermenters wordt eerder gedacht aan een bron in de omgeving (bv. water bij \_P. aeruginosa), en screening kan respiratoir, darm- of wondmateriaal omvatten [51](#page=51). Specifieke categorieën binnen MRGN zijn: * Zeer multidrugresistente of pandrugresistente gramnegatieve staven [51](#page=51). * Bacteriën die ESBL (extended-spectrum beta-lactamase) produceren, welke de meeste beta-lactams kunnen afbreken maar niet de carbapenems. ESBL-producerende bacteriën zijn al decennia aanwezig in ziekenhuizen en ook sterk verspreid in de gemeenschap [51](#page=51). * CPE (carbapenemase producerende Enterobacterales), waarbij ook carbapenems worden afgebroken. Actieve surveillance, inclusief screening en isolatie, wordt aanbevolen om verdere uitbreiding in te dijken [51](#page=51). Voor Belgische richtlijnen en surveillancegegevens van MRSA, VRE en MRGN (inclusief CPE) is de website [www.nsih.be](http://www.nsih.be) (Sciensano) nuttig [51](#page=51). ### 8\. Organisatie van infectiepreventie (ziekenhuishygiëne) in België In België wordt de organisatie van infectiepreventie in ziekenhuizen geregeld door het Koninklijk Besluit van 26 april 2007. Elk ziekenhuis heeft een Team voor ziekenhuishygiëne (Team ZHH), bestaande uit een arts en gespecialiseerde verpleegkundigen. Dit team wordt aangestuurd door een Comité voor ziekenhuishygiëne met vertegenwoordigers uit diverse ziekenhuisgeledingen [53](#page=53). #### 8.1 Surveillance en Opdrachten Elk ziekenhuis neemt verplicht deel aan drie surveillancemodules van het nationaal surveillanceprogramma ([www.nsih.be](http://www.nsih.be)) van Sciensano: MRSA, MRGN en kathetergerelateerde bloedstroominfecties (CLABSI). Daarnaast kan deelgenomen worden aan optionele modules zoals VRE of C. difficile [53](#page=53). De opdrachten van het Team ZHH omvatten: 1. Ontwikkeling, implementatie en opvolging van het beleid inzake standaard- en overdrachtsgebonden voorzorgen, en surveillance van ziekenhuisinfecties [53](#page=53). 2. Opzetten van een epidemiebeleid: opsporen en indijken van uitbraken [53](#page=53). 3. Opvolgen van hygiëneaspecten bij ziekenhuisactiviteiten, zoals bouwprojecten en aankopen [53](#page=53). 4. Implementatie van officiële aanbevelingen van instanties zoals de Hoge Gezondheidsraad (HGR) [53](#page=53). 5. Uitwisseling van informatie via regionale werkgroepen [53](#page=53). 6. Opstellen van strategische en beleidsplannen, en jaarverslagen [53](#page=53). ### 9\. Infectiepreventie buiten de ziekenhuizen/zorginstellingen #### 9.1 Eerstelijnszorg In de eerstelijnszorg (huisartspraktijk, thuiszorg) gelden dezelfde principes als in ziekenhuizen, met nadruk op standaard voorzorgen (persoonlijke beschermingsmiddelen, handhygiëne, preventie van prikongevallen) en zorgmateriaal (desinfectie/sterilisatie). Er is echter geen surveillance, geen ondersteuning door een infectiepreventieteam, en minder makkelijk advies over antibioticagebruik. Artsen infectieziektenbestrijding van het Departement Zorg (Vlaamse Overheid) bieden hierbij hulp. Er is een verplichte aangifte van specifieke infectieziekten aan deze diensten. Het Outbreak Support Team (OST) van Sciensano en Departement Zorg kan ter plaatse komen bij uitbraken [54](#page=54). #### 9.2 Woon- en Zorgcentra (WZC) In woon- en zorgcentra is het besef gegroeid dat er een hoge concentratie van resistente bacteriën aanwezig is. Sinds enkele jaren worden principes van infectiepreventie, inclusief een vorm van infectiebeheersingsteam, geïmplementeerd. De COVID-19 pandemie heeft het belang van infectiepreventie in WZC benadrukt. Coördinerende en raadgevende artsen (CRA) spelen een sleutelrol in het opzetten van beleid rond infectiepreventie en antimicrobiële stewardship [54](#page=54). ### 10\. Nuttige bronnen * WHO guidelines on hand hygiene in health care, 2009 [55](#page=55). * Departement Zorg. Overzicht infectieziekten en bijhorende richtlijnen [55](#page=55). * Sciensano. Surveillance van nosocomiale infecties [55](#page=55). * Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings, 2007 [55](#page=55). * Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare Facilities, 2008 [55](#page=55).

| Term | Definition | |------|------------| | Infectiepreventie en -beheersing (IPC) | Een reeks maatregelen gericht op het voorkomen van de overdracht van micro-organismen, met als doel het doorbreken van de infectiecyclus en het voorkomen van zorginfecties. | | Zorginfectie (Healthcare Associated Infection - HAI) | Een infectie die wordt opgelopen tijdens de zorgverlening in een ziekenhuis of andere zorginstelling, en die minstens 48 uur na opname ontstaat. | | Antimicrobiële resistentie (AMR) | Het verschijnsel waarbij micro-organismen ongevoelig worden voor antimicrobiële middelen, waardoor infecties moeilijker te behandelen zijn. | | Transmissiewegen | De manieren waarop micro-organismen zich kunnen verspreiden, zoals via direct of indirect contact, druppels of de lucht (aerogeen). | | Kolonisatie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van micro-organismen op of in het lichaam zonder dat er ziekteverschijnselen optreden. | | Besmetting | De aanwezigheid van micro-organismen op of in het lichaam zonder vermenigvuldiging en zonder ziekteverschijnselen. | | Infectie | De vermenigvuldiging van micro-organismen in of op het lichaam met het optreden van ziekteverschijnselen, zoals pijn, zwelling, roodheid en warmte. | | Spaulding classificatie | Een classificatiesysteem dat medisch materiaal indeelt in drie risicocategorieën (kritisch, semi-kritisch, niet-kritisch) op basis van hun contact met het lichaam, om het juiste decontaminatieproces te bepalen. | | Reiniging | Het proces van het verwijderen van zichtbaar vuil en organisch materiaal van voorwerpen, wat een essentiële voorbereiding is voor desinfectie en sterilisatie. | | Desinfectie | Een proces dat micro-organismen sterk reduceert, maar niet alle bacteriële sporen elimineert; kan thermisch (met hitte) of chemisch (met desinfectantia) gebeuren. | | Sterilisatie | Het proces waarbij alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen, worden geëlimineerd, wat essentieel is voor kritische voorwerpen die steriele lichaamsdelen of bloed binnendringen. | | Antiseptica | Antimicrobiële stoffen die gebruikt worden op levende weefsels, zoals de huid en slijmvliezen, om micro-organismen te elimineren en infecties te voorkomen. | | Desinfectantia | Antimicrobiële stoffen die gebruikt worden op niet-levend materiaal, zoals instrumenten en oppervlakken, om micro-organismen te doden of te inactiveren. | | Standaard voorzorgsmaatregelen (Standard Precautions) | Een reeks algemene maatregelen die bij alle patiënten, ongeacht hun microbiologische status, toegepast moeten worden ter bescherming van zowel de zorgverstrekker als de patiënt. | | Handhygiëne | Het reinigen en/of ontsmetten van de handen om de overdracht van micro-organismen te voorkomen; een cruciaal onderdeel van standaard voorzorgsmaatregelen. | | Transiënte microflora | Tijdelijke micro-organismen op de huid, die voornamelijk verantwoordelijk zijn voor kruisbesmettingen en die met handhygiëne (wassen en ontsmetten) verwijderd kunnen worden. | | Residente microflora | De natuurlijke, beschermende micro-organismen die dieper in de huidlagen leven en zich vermenigvuldigen; deze worden niet volledig verwijderd door standaard handhygiëne. | | Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) | Hulpmiddelen zoals handschoenen, schorten, maskers en oogbescherming die gedragen worden om de zorgverstrekker te beschermen tegen blootstelling aan potentieel besmettelijke materialen. | | Overdrachtsgebonden voorzorgen (Transmission-based Precautions) | Specifieke isolatiemaatregelen die, aanvullend op standaard voorzorgsmaatregelen, worden toegepast op basis van de transmissiewijze van specifieke micro-organismen (contact, druppel, aerogeen). | | Bronisolatie | Isolatiemaatregelen gericht op het isoleren van de patiënt als bron van besmettelijke kiemen om de omgeving te beschermen. | | Beschermende isolatie (Omgekeerde isolatie) | Isolatiemaatregelen gericht op het beschermen van zeer kwetsbare patiënten tegen micro-organismen van buitenaf. | | Multidrugresistente micro-organismen (MDRO) | Micro-organismen die resistent zijn tegen meerdere klassen van antimicrobiële middelen, zoals MRSA, VRE en MRGN, wat de behandeling van infecties bemoeilijkt. |

# Basisprincipes van infectiepreventie en -bestrijding Hier is een gedetailleerde samenvatting over de basisprincipes van infectiepreventie en -bestrijding: ## 1. Basisprincipes van infectiepreventie en -bestrijding Dit onderwerp introduceert de fundamentele concepten van infectiepreventie, met de nadruk op het begrijpen van de transmissiewegen van micro-organismen en de algemene maatregelen om de infectiecyclus te doorbreken. ### 1.1 Definitie en doelstellingen van infectiepreventie en -beheersing Infectiepreventie en -beheersing (IPC), internationaal bekend als 'infection prevention and control', is een essentieel onderdeel van patiëntveiligheid en zorgkwaliteit. De Belgische wetgeving hanteert nog de verouderde term 'ziekenhuishygiëne'. Het hoofddoel is het doorbreken van de infectiecyclus om de overdracht van micro-organismen (MO) te voorkomen en zo kolonisatie en zorginfecties te vermijden. Deze principes zijn niet beperkt tot ziekenhuizen, maar gelden voor alle zorginstellingen en elk contact tussen een patiënt en een zorgverstrekker. ### 1.2 De dreiging van antimicrobiële resistentie (AMR) Antimicrobiële resistentie (AMR) vormt een serieuze wereldwijde bedreiging, soms aangeduid als een 'silent pandemic'. Zonder verandering in de huidige trend wordt voorspeld dat AMR tegen 2050 miljoenen sterfgevallen zal veroorzaken, meer dan kanker. De ontwikkeling van nieuwe antibiotica stagneert wegens een ongunstig economisch model voor farmaceutische bedrijven. Daarom is preventie van de verspreiding van MO, en met name van resistente kiemen, van cruciaal belang. De verspreiding van resistente kiemen is complex en vindt plaats via diverse routes, waaronder de voedselketen, water, en door menselijk handelen, zowel binnen als buiten zorginstellingen. Ziekenhuizen fungeren vaak als 'amplificators' van AMR. ### 1.3 Transmissiewegen van micro-organismen Micro-organismen kunnen op verschillende manieren worden overgedragen: * **Via contact:** Dit kan direct zijn (bv. via handen van zorgverstrekkers) of indirect (bv. via besmet zorgmateriaal, oppervlakken in de omgeving, speelgoed). * **Via druppels:** Deze worden geproduceerd tijdens ademhalingsactiviteiten zoals hoesten, niezen en spreken. Druppels zijn doorgaans groter dan 5 micrometer ($\mu$m) en verspreiden zich maximaal 1,5 meter, waarna ze door de zwaartekracht neerslaan. * **Via de lucht (aerogeen):** Dit betreft kleine partikels (kleiner dan 5 $\mu$m) die zich over langere afstanden kunnen verspreiden. Het is belangrijk op te merken dat de strikte dichotomie tussen druppel- en aerogene overdracht grotendeels verlaten is, met name na de COVID-19 pandemie. De moderne opvatting erkent een continuüm van respiratoire partikels die via inhalatie en directe depositie op slijmvliezen tot besmetting kunnen leiden. De besmettelijkheid wordt beïnvloed door factoren zoals afstand, ventilatie, duur van blootstelling en broncontrole. ### 1.4 Besmetting, kolonisatie en infectie Afhankelijk van de overdracht van micro-organismen kan dit resulteren in: * **Besmetting:** Aanwezigheid van MO zonder vermenigvuldiging en zonder ziektetekenen. * **Kolonisatie:** Vermenigvuldiging van MO zonder ziektetekenen. * **Infectie:** Vermenigvuldiging van MO met ziektetekenen (zoals pijn, zwelling, roodheid, warmte en functieverlies). Het kennen van de specifieke overdrachtsroute van een MO is cruciaal voor het selecteren van de juiste preventieve maatregelen. ### 1.5 De infectiecyclus De infectieketen beschrijft de opeenvolgende stappen die nodig zijn voor de overdracht van een infectie. Deze keten omvat: * **Reservoir:** De plek waar het MO zich bevindt en voortplant (bv. mens, dier, water, omgeving). * **Poort van uittrede:** De manier waarop het MO het reservoir verlaat (bv. via excreties, secreties, druppels). * **Transmissieweg:** De methode van overdracht (zie 1.3). * **Poort van intrede:** De manier waarop het MO de vatbare gastheer binnendringt (bv. via slijmvliezen, wonden). * **Vatbare gastheer:** Een individu dat gevoelig is voor infectie. Het doorbreken van deze keten op elk van deze punten is het doel van infectiepreventie. ### 1.6 Zorginfecties (Healthcare-Associated Infections - HAI) Een zorginfectie is een infectie die wordt opgelopen tijdens de zorg in een ziekenhuis of een andere zorginstelling. Infecties die al in de incubatiefase aanwezig waren bij opname zijn geen zorginfecties. De infectie kan ook optreden na ontslag, met name bij aanwezigheid van lichaamsvreemd materiaal. * **Definitie voor surveillancedoeleinden:** Elke infectie die optreedt bij een gehospitaliseerde patiënt, minstens 48 uur na opname. * **Vermijdbare proportie:** Naar schatting is 30% van de zorginfecties vermijdbaar door het toepassen van preventieve maatregelen. * **Bevorderende factoren in zorginstellingen:** * **Kwetsbare patiënten:** Door ziekteproces of medisch handelen (bv. verminderde weerstand, invasieve devices). * **Virulente micro-organismen:** Zoals toxineproducerende bacteriën. * **Resistente micro-organismen:** Door de hoge antibioticadruk neemt de kolonisatieresistentie af. * **Zorgcontacten en -handelingen:** Maken contact met patiënten en hun omgeving. #### 1.6.1 Verwekkers van zorginfecties Een breed spectrum aan MO's kan zorginfecties veroorzaken, waaronder bacteriën (bv. Staphylococcus aureus, E. coli, MRSA, VRE, MRGN), schimmels, virussen (bv. influenza, SARS-CoV-2, norovirus) en parasieten. #### 1.6.2 Infectiebronnen Infectiebronnen kunnen **exogeen** zijn (afkomstig uit de zorgomgeving zoals handen van zorgverstrekkers, zorgmateriaal, oppervlakken, water, lucht) of **endogeen** (veroorzaakt door de eigen microflora van de patiënt). #### 1.6.3 Impact van zorginfecties Zorginfecties leiden tot aanzienlijke morbiditeit, mortaliteit, extra hospitalisatiedagen en hoge kosten. #### 1.6.4 Meest frequente zorginfecties en risicofactoren De meest voorkomende zorginfecties omvatten urineweginfecties, pneumonie (met name geassocieerd met beademing), chirurgische-wondinfecties en bloedbaaninfecties. Risicofactoren waarop preventief kan worden ingegrepen, zijn onder andere de hygiëne van zorgverstrekkers, het gebruik van invasieve devices en antibioticagebruik. ### 1.7 Pijlers van infectiepreventie en -beheersing IPC steunt op twee hoofdbenaderingen: 1. **Algemene maatregelen:** Goede geneeskunde, vermijden van overbodige ingrepen en invasieve devices, aseptische techniek, vaccinaties en een adequaat antibioticumbeleid. 2. **Specifieke maatregelen:** * **Horizontale infectiepreventie (niet MO-specifiek):** Dit is de basis en richt zich op het vermijden van elke overdracht, ongeacht het MO. Het omvat: * Eliminatie van reservoirs van MO in de omgeving en op zorgmateriaal (Reiniging, desinfectie en sterilisatie). * Onderbreken van de transmissie (Standaard voorzorgsmaatregelen, zoals handhygiëne, gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen, preventie van prik- en spatongevallen). * **Verticale infectiepreventie (MO-specifiek):** Gericht op epidemiologisch belangrijke MO's, via actieve detectie (screening) en isolatiemaatregelen (overdrachtsgebonden voorzorgen). Beide benaderingen zijn essentieel, aangezien compliance met horizontale maatregelen in de praktijk vaak suboptimaal is. #### 1.7.1 Reiniging, desinfectie en sterilisatie Dit proces is cruciaal om micro-organismen van inerte oppervlakken en zorgmateriaal te verwijderen en zo overdracht te voorkomen. * **Voorkeur voor wegwerpmateriaal:** Waar mogelijk wordt disposabel materiaal verkozen boven herbruikbaar materiaal. * **Spaulding classificatie:** Medisch materiaal wordt ingedeeld op basis van het risico op infectie: * **Kritische voorwerpen:** Contact met bloed of steriele lichaamsholten. Vereisen sterilisatie. * **Semi-kritische voorwerpen:** Contact met niet-intacte huid of mucosae. Vereisen high-level desinfectie. * **Niet-kritische voorwerpen:** Contact met intacte huid. Vereisen reiniging of low-level desinfectie. * **Decontaminatiemethoden:** * **Reiniging:** Verwijderen van organische bevuiling. Essentieel vóór desinfectie/sterilisatie. * **Desinfectie:** Sterke, maar niet volledige eliminatie van MO's. Kan thermisch (hoge temperatuur) of chemisch gebeuren. De effectiviteit hangt af van de bioburden, het MO-type, temperatuur, contacttijd en het gebruikte desinfectans. * **Desinfectantia vs. Antiseptica:** Desinfectantia worden op inert materiaal gebruikt, antiseptica op levende weefsels. * **Sterilisatie:** Eliminatie van alle MO's, inclusief bacteriële sporen. Methodes omvatten stoom (autoclaaf), droge lucht, ethyleenoxidegas en gammastraling. * **Gevoeligheid van micro-organismen:** Er is een hiërarchie in resistentie tegen desinfectie en sterilisatie, waarbij bacteriële sporen en prionen het meest resistent zijn. * **Logaritmische eliminatie:** De reductie van kiemaantal verloopt logaritmisch. Reiniging is een eerste stap die al een significante reductie kan bewerkstelligen. #### 1.7.2 Standaard voorzorgsmaatregelen Deze maatregelen moeten *te allen tijde* bij *alle patiënten* worden toegepast, ongeacht hun microbiologische status, om zowel de zorgverstrekker als de patiënt te beschermen. * **Handhygiëne:** Cruciaal voor het voorkomen van overdracht. Omvat handwassen (met water en zeep) en handontsmetting (met alcoholische oplossing). De "5 momenten voor handhygiëne" van de WHO zijn leidend: 1. Voor contact met de patiënt 2. Voor een aseptische handeling 3. Na contact met lichaamsvochten 4. Na contact met de patiënt 5. Na contact met de omgeving van de patiënt De nadruk ligt op de "voor contact" momenten voor patiëntbescherming. * **Microflora van de handen:** Bestaat uit residente (beschermende, blijvende) en transiënte (veroorzaker kruisbesmettingen, tijdelijke) flora. Handwassen verwijdert voornamelijk de transiënte flora, handontsmetting kan ook de residente flora beïnvloeden. * **Handwassen vs. Ontsmetten:** Handwassen is geïndiceerd bij zichtbare bevuiling en bij C. difficile infecties. Handontsmetting met alcoholische producten is de gouden standaard voor de meeste situaties vanwege snelheid en effectiviteit. * **Basisvereisten voor handhygiëne:** Geen horloges, ringen, armbanden; korte, propere nagels zonder gel- of kunstnagels; mouwen tot aan de ellebogen. * **Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM):** * **Niet-steriele handschoenen:** Aanvulling op handhygiëne, ter bescherming bij contact met bloed, lichaamsvochten, niet-intacte huid of slijmvliezen. Vervangen na elk contact en gevolgd door handontsmetting. * **Bescherming van kledij:** Werkkledij, plastische spatschorten, en overschorten met lange mouwen. Werkkledij moet in een erkende wasserij worden gewassen. * **Bescherming van gelaat:** Spatbril/aangezichtsscherm (ogen) en mond-neusmaskers (neusslijmvliezen) beschermen tegen druppels en spatten. Hoogfiltratiemaskers (bv. FFP2) zijn aangewezen bij aerogene overdracht. * **Hoestetiquette en respiratoire hygiëne:** Patiënten en zorgverstrekkers bedekken mond en neus bij hoesten/niezen met een zakdoekje of in de elleboog, gevolgd door handhygiëne. * **Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare aandoeningen:** Toepassen van veilige procedures bij bloedafname, injecties, en vermijden van prikongevallen door onmiddellijk gebruik van naaldcontainers en monocontainers. #### 1.7.3 Overdrachtsgebonden voorzorgen: isolatiemaatregelen Dit zijn aanvullende maatregelen, vaak gebaseerd op screening, gericht op specifieke micro-organismen en hun overdrachtswijzen (verticale benadering). * **Contactisolatie:** Voor MO's die via direct of indirect contact worden overgedragen (bv. MRSA, VRE, MRGN, C. difficile). Nadruk op handhygiëne, handschoenen, en eventueel schorten. Bij C. difficile is handwassen vereist in plaats van alcoholontsmetting. * **Druppelisolatie:** Voor MO's die via druppels worden overgedragen (bv. meningokokkenmeningitis, bof). Vereist een mond-neusmasker bij patiëntencontact en wanneer de patiënt de kamer verlaat. * **Aerogene isolatie:** Voor MO's die via de lucht worden overgedragen (bv. open longtuberculose, mazelen). Vereist een aparte kamer met negatieve druk en een hoogfiltratiemasker voor zorgverstrekkers vóór het betreden van de kamer. * **Combinatie-isolaties:**bv. contact-druppelisolatie (influenza, RSV) of contact-aerogene isolatie (mazelen, varicella). * **Strikte isolatie:** Voor zeer ernstige infecties zoals virale hemorragische koorts (bv. Ebola), waarbij maximale barrièremaatregelen worden toegepast. * **Beschermende isolatie ('omgekeerde' isolatie):** Voor zeer vatbare patiënten (bv. na stamceltransplantatie), waarbij de kamer in overdruk is om hen te beschermen tegen externe MO's. ### 1.8 Specifieke 'ziekenhuisbacteriën' Dit zijn bacteriën, vaak multiresistent, die in zorginstellingen kunnen worden opgelopen. Ze vormen een gevaar niet zozeer door verhoogde virulentie, maar door de verminderde weerstand van patiënten en de beperkte behandelopties. * **MRSA (Methicilline-resistente Staphylococcus aureus):** Een huidbacterie met de neus als voorkeurslocatie. Kan zorginfecties veroorzaken. * **VRE (Vancomycine-resistente Enterokokken):** Enterokokken die resistent zijn aan vancomycine, wat de behandeling ernstig bemoeilijkt. Meestal gelokaliseerd in het spijsverteringskanaal. * **MRGN (Multiresistente Gramnegatieve staven):** Bacteriën zoals E. coli en Klebsiella pneumoniae die resistent zijn tegen meerdere antibioticaklassen. Omvatten ESBL-producerende bacteriën en CPE (Carbapenemase-producerende Enterobacterales). Screening en decontaminatie (enkel voor MRSA) zijn belangrijke strategieën om de verspreiding van deze bacteriën te beheersen. ### 1.9 Organisatie van infectiepreventie in België Elk ziekenhuis heeft een Team voor ziekenhuishygiëne dat het beleid inzake infectiepreventie ontwikkelt en implementeert. Dit team werkt nauw samen met een Comité voor ziekenhuishygiëne. Ziekenhuizen nemen verplicht deel aan nationale surveillancemodules voor belangrijke infecties en micro-organismen. ### 1.10 Infectiepreventie buiten ziekenhuizen/zorginstellingen De principes van infectiepreventie gelden ook in de eerstelijnszorg (huisartspraktijk, thuisverpleging), met nadruk op standaard voorzorgsmaatregelen. Woon- en zorgcentra (WZC) implementeren steeds meer infectiepreventieprincipes, zeker na de COVID-19 pandemie. Departementen van de overheid en regionale diensten spelen een rol in de bestrijding van infectieziekten en het bieden van advies. --- # Zorginfecties: definitie, impact en risicofactoren Zorginfecties (HAI) zijn infecties die worden opgelopen tijdens de zorgverlening in een ziekenhuis of andere zorginstelling, met aanzienlijke morbiditeit, mortaliteit en extra zorgkosten tot gevolg. ### 2.1 Definitie en omvang van zorginfecties Een zorginfectie, ook wel bekend als een healthcare-associated infection (HAI), is gedefinieerd als een infectie die wordt opgelopen tijdens het verblijf in een ziekenhuis of een andere zorginstelling. Infecties die zich al in de incubatiefase bevinden bij opname en pas in het ziekenhuis tot uiting komen, worden hier niet onder gerekend. De infectie kan zelfs na ontslag uit het ziekenhuis optreden, met name bij patiënten met lichaamsvreemd materiaal zoals een prothese of implantaat; in dergelijke gevallen kan de definitie een jaar na de ingreep gelden. Voor surveillancedoeleinden hanteert men een operationele definitie: een infectie die optreedt bij een gehospitaliseerde patiënt, ten minste 48 uur na opname. * **Vermijdbare proportie:** Naar schatting is ongeveer 30% van de zorginfecties te voorkomen door het correct toepassen van preventieve maatregelen. ### 2.2 Impact van zorginfecties Zorginfecties hebben een significante impact op de gezondheidszorg: * **Morbiditeit:** Ongeveer 5 tot 10% van de gehospitaliseerde patiënten ontwikkelt een zorginfectie, wat neerkomt op naar schatting 125.000 patiënten per jaar. * **Mortaliteit:** Hoewel 18.000 patiënten per jaar overlijden met een infectie (ruwe mortaliteit), wordt de toerekenbare mortaliteit (sterfte als gevolg van de infectie) geschat op 2.600 per jaar. * **Extra ziekenhuisdagen:** Zorginfecties leiden tot een aanzienlijk aantal extra ligdagen, naar schatting 835.000 dagen per jaar, met bijbehorende kosten van ongeveer 384 miljoen euro. ### 2.3 Bevorderende factoren voor zorginfecties Verschillende factoren in de ziekenhuisomgeving verhogen het risico op het oplopen van een zorginfectie: * **Kwetsbare patiënten:** * Ziekteproces: een verzwakt algemeen immuunsysteem. * Medisch handelen: verminderde lokale weerstand door bijvoorbeeld wonden of het gebruik van invasieve medische hulpmiddelen. * **Virulente micro-organismen:** Aanwezigheid van micro-organismen die door hun toxines of andere mechanismen makkelijker infecties veroorzaken, zoals toxineproducerende *Clostridioides difficile*. * **Resistente micro-organismen:** De prevalentie van resistente bacteriën, zoals methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) en multiresistente gramnegatieve staven (MRGN). De hoge antibiotische druk in ziekenhuizen vermindert de natuurlijke kolonisatieresistentie, waardoor deze kiemen zich gemakkelijker kunnen vestigen en vermenigvuldigen. * **Zorgcontacten en -handelingen:** Contacten tussen patiënten en zorgverstrekkers, evenals medische procedures, kunnen leiden tot overdracht van micro-organismen. ### 2.4 Verwekkers van zorginfecties Het spectrum aan verwekkers van zorginfecties is breed en omvat diverse categorieën: * **Bacteriën:** De meest frequente verwekkers zijn *Staphylococcus aureus* en *Escherichia coli*. Een aanzienlijk deel van deze bacteriën betreft resistente stammen, zoals: * Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) * Vancomycine-resistente enterokokken (VRE) * Multiresistente gramnegatieve staven (MRGN), waaronder extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producerende *Enterobacterales* en carbapenemase producerende *Enterobacterales* (CPE). * **Fungi:** Zowel gisten als schimmels kunnen zorginfecties veroorzaken, met name bij immuungecompromitteerde patiënten. * **Virussen:** Respiratoire virussen zoals influenza, SARS-CoV-2 en norovirus kunnen gemakkelijk uitbraken veroorzaken in zorginstellingen. * **Parasieten:** Hoewel minder frequent, kunnen ook parasieten bijdragen aan zorginfecties. ### 2.5 Infectiebronnen van zorginfecties De bron van een zorginfectie kan zowel **exogeen** als **endogeen** zijn: * **Exogene bronnen (afkomstig uit de ziekenhuis- of zorgomgeving):** * Handen van zorgverstrekkers. * Zorgmateriaal (bv. stethoscopen, bedpannen, echoprobes). * Linnen, voeding en oppervlakken in de omgeving. * Gecontamineerde infuusvloeistoffen. * Lucht (bv. schimmelsporen bij bouwwerken, sputum van patiënten met open longtuberculose). * Water (bv. *Legionella pneumophila*, *Pseudomonas aeruginosa*). * **Endogene bronnen (veroorzaakt door de eigen microflora van de patiënt):** * Pathogenen of commensalen die deel uitmaken van de normale lichaamsflora van de patiënt. Dit is met name relevant bij postoperatieve wondinfecties. ### 2.6 Meest frequente types zorginfecties en hun risicofactoren De meest voorkomende zorginfecties, hoewel de precieze rangorde kan variëren afhankelijk van definities en studies, zijn onder andere: * **Pneumonie:** Vooral geassocieerd met beademingsapparatuur (ventilator-geassocieerde pneumonie). * **Risicofactoren:** Gebruik van maagzuurremmers (verhoogt pH in de maag, waardoor bacteriën kunnen overleven en aspiratie tot infectie kan leiden), onvoldoende profylactische antibiotica, invasieve beademing. * **Urineweginfecties:** Vaak gerelateerd aan het gebruik van verblijfskatheters. * **Risicofactoren:** Verblijfskatheter, duur van de katheterisatie, inadequate handhygiëne bij katheterisatie of verzorging. * **Wondinfecties:** Met name postoperatieve wondinfecties. * **Risicofactoren:** Chirurgische ingreep (duur, aard), diabetes mellitus, obesitas, slechte wondverzorging, inadequate profylactische antibiotica. * **Bloedbaaninfecties:** Vooral kathetergerelateerde bloedbaaninfecties (CLABSI). * **Risicofactoren:** Centrale veneuze katheters, perifeer ingebrachte centrale katheters (PICC), duur van de katheterisatie, inadequate handhygiëne bij plaatsen en verzorgen van de katheter. > **Tip:** Een significant deel van de zorginfecties is vermijdbaar. Focus op de meest kritieke preventieve maatregelen, zoals handhygiëne, om het risico aanzienlijk te verkleinen. > **Tip:** Kennis van de overdrachtswegen van specifieke micro-organismen is essentieel voor het kiezen van de juiste preventieve maatregelen. > **Tip:** De Spauldingclassificatie (kritisch, semi-kritisch, niet-kritisch) is cruciaal voor het bepalen van het benodigde decontaminatieproces voor medisch materiaal. Kritische voorwerpen vereisen sterilisatie, semi-kritische voorwerpen hooggradige desinfectie en niet-kritische voorwerpen reiniging of laaggradige desinfectie. --- # Reiniging, desinfectie en sterilisatie van medisch materiaal en omgeving Dit document beschrijft de principes en methoden van reiniging, desinfectie en sterilisatie van medisch materiaal en de zorgomgeving, met aandacht voor de Spaulding classificatie en de hiërarchie van microbiële resistentie. ## 3. Reiniging, desinfectie en sterilisatie van medisch materiaal en omgeving Micro-organismen kunnen overleven op inerte oppervlakken en medisch materiaal, wat een risico vormt voor overdracht. Hoewel wegwerpmateriaal de voorkeur geniet, vereist herbruikbaar materiaal een gedegen beleid voor reiniging, desinfectie en sterilisatie. ### 3.1 Spaulding classificatie Alle medische instrumenten en materialen worden ingedeeld in drie risicocategorieën, waaraan een specifiek decontaminatieproces wordt gekoppeld: * **Kritische voorwerpen:** Komen in contact met bloed of steriele lichaamsholten. Ze moeten volledig vrij zijn van micro-organismen, inclusief bacteriële sporen. Voorbeelden zijn chirurgische instrumenten en implanteerbaar materiaal. Deze voorwerpen ondergaan sterilisatie. * **Semi-kritische voorwerpen:** Komen in contact met niet-intacte huid of slijmvliezen. Ze moeten vrij zijn van micro-organismen, hoewel kleine aantallen sporen nog getolereerd kunnen worden. Voorbeelden zijn endoscopen en anesthesiemateriaal. Deze voorwerpen ondergaan *high-level desinfectie*. * **Niet-kritische voorwerpen:** Komen in contact met de intacte huid. Voorbeelden zijn bloeddrukmanchetten en axillaire thermometers. Deze voorwerpen ondergaan reiniging of *low-level desinfectie*. ### 3.2 Decontaminatiemethoden #### 3.2.1 Reiniging Reiniging is het proces waarbij organische bevuiling (zoals bloed en slijm) wordt verwijderd. Dit is een cruciale stap die aan desinfectie en/of sterilisatie voorafgaat, omdat organisch materiaal een barrière kan vormen en de werking van desinfectantia kan neutraliseren. #### 3.2.2 Desinfectie Desinfectie is een proces dat leidt tot een sterke, maar niet volledige eliminatie van micro-organismen, inclusief sporen en sommige virussen. * **Thermische desinfectie:** Maakt gebruik van hoge temperaturen (bv. 1 minuut op 90°C) en is de meest effectieve methode. * **Chemische desinfectie:** Maakt gebruik van desinfectantia en wordt toegepast wanneer thermische desinfectie niet mogelijk of schadelijk is, met name voor warmtegevoelig materiaal. Factoren die het resultaat van desinfectie beïnvloeden zijn onder andere de mate van organische bevuiling (bioburden), het type en de graad van microbiële contaminatie, temperatuur, blootstellingstijd, eigenschappen van het desinfectans (spectrum, concentratie, contacttijd) en de structuur van het voorwerp. **Belangrijk onderscheid:** * **Desinfectantia:** Worden gebruikt op inerte materialen en oppervlakken. * **Antiseptica:** Worden gebruikt voor het ontsmetten van levende weefsels (zoals huid en slijmvliezen) en mogen niet toxisch zijn voor levende weefsels. #### 3.2.3 Sterilisatie Sterilisatie is het proces waarbij alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen, worden geëlimineerd. Grondige reiniging is altijd een essentiële voorwaarde. **Sterilisatiemethoden:** * **Stoom (vochtige warmte):** De meest gebruikte methode voor hittebestendig, kritisch instrumentarium vanwege het goede penetratievermogen. Vereist een specifieke tijdsduur-temperatuur combinatie (bv. 3 minuten op 134°C of 15 minuten op 121°C) in een autoclaaf. * **Warme droge lucht:** Vereist hogere temperaturen en langere blootstellingstijden (bv. 2 uur op 160-180°C). Wordt soms gebruikt voor laboratoriummateriaal. * **Ethyleenoxide gas:** Geschikt voor warmtegevoelig materiaal, maar is een langdurig proces en is toxisch/carcinogeen, wat een lange aeratietijd vereist. Wordt voornamelijk op industriële schaal toegepast voor wegwerpmateriaal. * **Gamma-straling:** Wordt voornamelijk op industriële schaal gebruikt. ### 3.3 Gevoeligheid van micro-organismen voor desinfectie en sterilisatie Er bestaat een hiërarchie in de gevoeligheid van micro-organismen voor desinfectie en sterilisatie: * **Minst resistent:** Vegetatieve bacteriën, omhuldde virussen. * **Matig resistent:** Schimmels, naakte virussen (bv. Norovirus), mycobacteriën. * **Meest resistent:** Bacteriële sporen. * **Extreem resistent:** Prionen (defecte eiwitten, geen micro-organismen), die extreem moeilijk te elimineren zijn. ### 3.4 Principe van microbiële eliminatie De eliminatie van micro-organismen verloopt logaritmisch, uitgedrukt in log-reductie. Eén log-reductie staat voor 90% reductie van het kiemaantal, twee log-reducties voor 99%, enzovoort. * Een desinfectieproces kan doorgaans een reductie van 5-6 log bereiken. * Sterilisatie streeft naar een reductie van minstens 7 log. De effectiviteit van het proces is afhankelijk van het initiële inoculum (hoe hoger het aantal MO's, hoe kleiner de kans op een acceptabele reductie) en de aanwezigheid van beschermende factoren zoals organisch materiaal. Reiniging draagt bij aan een initiële 1-2 log reductie. ### 3.5 Toepassingen van antiseptica en desinfectantia #### 3.5.1 Antiseptica (voor levende wezens) * **Hygiënische handontsmetting:** Met alcoholische oplossingen (60-95%) of gels. * **Chirurgische handontsmetting:** Grondige wasbeurt of schrobben met ontsmettende zeep, gevolgd door een alcoholische oplossing (rubben). * **Huidontsmetting:** * Intacte huid: Chloorhexidine of povidonjood in alcoholische oplossing. * Niet-intacte huid: Eerst reinigen, daarna eventueel met NaCl 0.9% of waterstofperoxide. Alcoholische oplossingen worden hier vermeden. #### 3.5.2 Desinfectantia (voor de omgeving en zorgmateriaal) * **Niet-kritische voorwerpen (bv. echokop, stethoscoop):** *Low-level desinfectie* met o.a. 70% alcohol of desinfecterende doekjes. * **Semi-kritische voorwerpen (bv. flexibele endoscopen):** *High-level desinfectie* met chemische desinfectantia zoals glutaaraldehyde of perazijnzuur, omdat ze warmtegevoelig zijn. * **Omgeving (high touch surfaces):** 70% alcohol, hypochloriet (javel). Bij *Clostridioides difficile* infecties zijn sporiciede middelen nodig (bv. chloorverbindingen). * **Water:** Preventie van Legionellose met thermische desinfectie (heat flushes) of chemische desinfectie. ### 3.6 Reinigen, desinfecteren en steriliseren in de praktijk Het principe van infectiepreventie door reiniging, desinfectie en sterilisatie is een essentieel onderdeel van de horizontale infectiepreventie. De Spaulding classificatie bepaalt het niveau van decontaminatie dat nodig is. Reiniging is altijd de eerste stap. De keuze van het middel (detergens of desinfectans) en de methode hangt af van het type voorwerp en de uitgangssituatie. --- # Standaard voorzorgsmaatregelen en persoonlijke beschermingsmiddelen Dit deel behandelt de universele voorzorgsmaatregelen die voor alle patiënten gelden, met speciale aandacht voor handhygiëne, het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) zoals handschoenen, schorten en gelaatsbescherming, en de preventie van bloedoverdraagbare aandoeningen. ## 5. Standaard voorzorgsmaatregelen Standaard voorzorgsmaatregelen zijn een reeks maatregelen die te allen tijde bij alle patiënten worden toegepast, ongeacht hun microbiologische status. Dit is cruciaal ter bescherming van zowel de zorgverstrekker als de patiënt, aangezien overdracht van micro-organismen (MO) in beide richtingen kan plaatsvinden. De rationele achtergrond hiervoor is dat patiënten reeds besmettelijk kunnen zijn in de asymptomatische fase, tijdens de incubatieperiode, of gekoloniseerd kunnen zijn met multiresistente micro-organismen zonder dat dit altijd direct detecteerbaar is middels laboratoriumtesten. De standaard voorzorgen omvatten: * Handhygiëne (wassen en ontsmetten van handen). * Gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM). * Hoestetiquette en respiratoire hygiëne. * Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare virussen. * Aandacht voor de omgeving. ### 5.1. Handhygiëne Goede handhygiëne is de belangrijkste maatregel ter preventie van de overdracht van ziektekiemen. De handen van zorgverstrekkers komen continu in contact met patiënten, de omgeving en zichzelf, waardoor MO kunnen worden opgepikt en overgedragen. #### Microflora van de handen De microflora op de handen bestaat uit twee delen: * **Residente microflora:** Deze dieper gelegen bacteriën (zoals stafylokokken) zijn permanent aanwezig en beschermen de huid. Ze bevinden zich in de huidplooien, talgklieren en haarfollikels. * **Transiënte microflora:** Deze oppervlakkige micro-organismen (bacteriën, virussen, gisten) zijn afkomstig uit de omgeving of van de afschilferende huid. Deze flora is vooral verantwoordelijk voor kruisbesmettingen. Handen wassen verwijdert voornamelijk de transiënte flora, terwijl handontsmetting ook een remmende werking heeft op de residente flora. #### Wanneer handhygiëne toepassen? De 5 momenten voor handhygiëne (WHO) 1. **Voor contact met de patiënt:** Om de patiënt te beschermen tegen MO van de zorgverstrekker. 2. **Voor een zuivere/aseptische handeling:** Om de patiënt te beschermen tegen MO, zelfs van de zorgverstrekker zelf (bv. voor wondzorg, katheterzorg, medicatievoorbereiding). 3. **Na risico op blootstelling aan lichaamsvloeistoffen:** Om de zorgverstrekker te beschermen. 4. **Na contact met de patiënt:** Om de zorgverstrekker te beschermen. 5. **Na contact met de omgeving van de patiënt:** Om de zorgverstrekker te beschermen. Momenten 1 en 2 zijn cruciaal voor de bescherming van de patiënt en vereisen strikte naleving. #### Wat? Handen wassen versus handen ontsmetten * **Handen wassen (met water en zeep):** * Verwijdert vuil en een groot deel van de transiënte flora (1-2 log reductie). * Heeft een plaats in de zorg bij aanvang van het werk, voor pauzes, na toiletbezoek, na hoesten of niezen. * Is **verplicht** bij contact met *Clostridioides difficile* (sporen zijn alcoholresistent) en bij zichtbare bevuiling. * Nadelen: tijdrovend, uitdrogend, vereist wastafel. * **Hygiënische handontsmetting (met alcoholische oplossing):** * Is de **gouden standaard** in de zorg. * Snelwerkend, sterk kiemdodend (5-6 log reductie). * Gebruik van een product met een terugvoedende substantie (bv. glycerol) ter voorkoming van huiduitdroging. * Voordelen: snel, effectief, gemakkelijk, goede tolerantie. * Nadelen: niet actief tegen sporen; bij zichtbare bevuiling eerst wassen. * **Chirurgische handontsmetting:** * Voor invasieve procedures (chirurgie, centrale katheterplaatsing). * Grondige, langdurige applicatie van een alcoholisch antisepticum na een wasbeurt of schrobben. * Wordt vaak vervangen door herhaaldelijk 'rubben' met een alcoholisch product gevolgd door het aantrekken van steriele handschoenen. #### Hoe? Techniek en basisvereisten De techniek van handhygiëne (zowel wassen als ontsmetten) moet alle delen van de handen bereiken, inclusief de duimen, vingertoppen en tussen de vingers. Basisvereisten voor effectieve handhygiëne: * Geen horloges, armbanden, ringen. * Mouwen maximaal tot aan de ellebogen (‘bare below the elbows’ - BBE principe). * Korte, propere nagels, zonder gel- of kunstnagels. * (Niet-steriele) handschoenen zijn een aanvulling en **vervangen nooit** handontsmetting. Indicaties zijn contact met bloed, lichaamsvochten, niet-intacte huid en slijmvliezen. Handschoenen zijn single-use en worden direct na gebruik uitgetrokken, gevolgd door handontsmetting. ### 5.2. Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) PBM beschermen de zorgverstrekker tegen blootstelling aan MO en voorkomen overdracht naar de patiënt. #### Bescherming van de kledij * **Werkkledij:** Beschermt de zorgverstrekker tegen blootstelling aan bloed en lichaamsvochten. Moet periodiek vervangen worden (dagelijks voor 'scrubs', wekelijks voor schorten) en via een erkende wasserij worden gewassen. * **Ondoorlaatbare plastic spatschort ('apron'):** Beschermt kledij bij risico op spatten of contact met lichaamsvochten (bv. aspiratie, endoscopie). * **Overschor t met lange mouwen ('gown'):** Biedt betere bescherming van de armen of wordt gebruikt als onderdeel van isolatiemaatregelen. #### Bescherming van de slijmvliezen van het gelaat * **Spatbril/aangezichtsscherm ('face shield'):** Beschermt de ogen en het aangezicht tegen druppels en spatten die MO kunnen bevatten. Een gewone bril is vaak onvoldoende. * **Maskers (proceduremasker, chirurgisch masker):** Beschermen neus en mond tegen druppels. Eenmalig gebruik, maximaal 8 uur dragen of eerder vervangen indien vochtig. Indicaties omvatten patiëntencontact met risico op spatten, of wanneer de zorgverstrekker zelf een luchtweginfectie of koortsblaasje heeft. * **Hoogfiltratiemaskers (FFP2, FFP3, 'eendenbekmasker'):** Gebruikt bij aerogene overdracht (bv. open longtuberculose, mazelen), omdat ze betere filtratie bieden tegen zeer kleine deeltjes. ### 5.3. Respiratoire hygiëne en hoestetiquette Dit omvat het aanleren van correct hoesten en niezen (in een papieren zakdoekje dat direct wordt weggegooid, of in de elleboog) en het aanbieden van voorzieningen zoals tissues en handalcohol. Patiënten met respiratoire klachten dienen, indien mogelijk, gescheiden te worden of een masker te dragen (broncontrole). Jaarlijkse griepvaccinatie van zorgverstrekkers is belangrijk voor eigen bescherming en die van kwetsbare patiënten. ### 5.4. Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare aandoeningen Dit betreft voornamelijk hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Bescherming is mogelijk via vaccinatie tegen HBV, wat verplicht is voor gezondheidswerkers. Preventieve maatregelen bij **ALLE patiënten**: * Veiligheid van bloedproducten door screening van donoren. * Gebruik van bril, masker en aangezichtsscherm bij risico op (bloed)spatten. * Dragen van handschoenen bij risico op contact met bloed of lichaamsvochten. * **Geen hergebruik** van naalden en spuiten (single use). * Onmiddellijke verwijdering van scherpe voorwerpen in een naaldcontainer, zonder recappen. * Gebruik van monodose vials. Bij een prikongeval: * Wond laten bloeden, grondig wassen en ontsmetten. * Aangifte als arbeidsongeval en contact opnemen met bevoegde dienst. * Serologie bepalen van zowel zorgverstrekker als bronpatiënt. * Risicoanalyse voor post-expositie profylaxe (PEP), zoals antivirale middelen bij HIV of vaccinatie en immuunglobulines bij HBV. --- # Overdrachtsgebonden voorzorgen en specifieke ziekenhuisbacteriën Dit onderwerp focust op isolatiemaatregelen gebaseerd op de transmissiewijze van micro-organismen en de beheersing van specifieke ziekenhuisbacteriën. ## 5. Overdrachtsgebonden voorzorgen en specifieke ziekenhuisbacteriën ### 5.1 Infectiepreventie en -beheersing: doorbreken van de infectieketen Infectiepreventie en -beheersing (IPC), in België nog vaak 'ziekenhuishygiëne' genoemd, is cruciaal voor patiëntveiligheid en zorgkwaliteit. Het doel is het doorbreken van de infectiecyclus om de overdracht van micro-organismen (MO) te voorkomen en zo kolonisatie en zorginfecties te reduceren. #### 5.1.1 Transmissiewegen van micro-organismen Micro-organismen kunnen op verschillende manieren worden overgedragen: * **Via contact:** Direct (bv. handen) of indirect (bv. zorgmateriaal, oppervlakken). * **Via druppels:** Grote partikels (doorgaans $> 5 \ \mu\text{m}$) geproduceerd tijdens hoesten, niezen of spreken, die zich tot ongeveer 1,5 meter verspreiden alvorens neer te slaan. * **Via de lucht (aerogeen):** Kleine partikels ($< 5 \ \mu\text{m}$) die zich over grotere afstanden kunnen verspreiden. De traditionele dichotomie tussen druppel- en aerogene overdracht is verlaten ten gunste van een continuüm van respiratoire partikels. De besmettelijkheid hangt af van afstand, ventilatie, duur van blootstelling, broncontrole en de fysicochemische eigenschappen van de partikels. #### 5.1.2 De infectieketen De infectieketen omvat verschillende schakels die onderbroken kunnen worden: * **Reservoir:** De omgeving waar het MO zich bevindt (mens, water, oppervlakken). * **Uitgangspoort:** De weg waarlangs het MO het reservoir verlaat (excreties, secreties, druppels). * **Transmissieweg:** De manier waarop het MO van het reservoir naar een vatbare gastheer wordt overgebracht (contact, druppels, lucht). * **Ingangspoort:** De weg waarlangs het MO de vatbare gastheer binnendringt (bv. slijmvliezen, wonden). * **Vatbare gastheer:** De persoon die vatbaar is voor infectie. #### 5.1.3 Zorginfecties (Healthcare Associated Infections - HAI) Een zorginfectie is een infectie opgelopen tijdens de zorg in een ziekenhuis of andere zorginstelling. Infecties die reeds in de incubatiefase waren bij opname, of die later optreden na de plaatsing van lichaamsvreemd materiaal, worden ook als zorginfectie beschouwd. * **Definitie (operationeel):** Elke infectie die optreedt bij een gehospitaliseerde patiënt, minstens 48 uur na opname. Bij lichaamsvreemd materiaal geldt dit tot 1 jaar na de ingreep. * **Vermijdbare proportie:** Geschat wordt dat ongeveer 30% van de zorginfecties vermijdbaar is met preventieve maatregelen. * **Bevorderende factoren:** Kwetsbare patiënten (door ziekteproces of medisch handelen), virulente en resistente micro-organismen, en zorgcontacten en -handelingen. * **Verwekkers:** Variërend van bacteriën (bv. Staphylococcus aureus, E. coli) tot fungi, virussen (bv. influenza, SARS-CoV-2, norovirus) en parasieten. Zeer resistente stammen zoals MRSA, VRE en MRGN vormen een specifieke zorg. * **Infectiebronnen:** * **Exogeen:** Afkomstig uit de zorgomgeving (zorgverstrekkers, materiaal, oppervlakken, lucht, water). * **Endogeen:** Veroorzaakt door de eigen microflora van de patiënt. * **Impact:** Significante morbiditeit, mortaliteit, en extra hospitalisatiedagen en -kosten. De vier meest voorkomende zorginfecties zijn urineweginfecties, pneumonieën (met name ventilator-geassocieerde pneumonie), chirurgische wondinfecties en bloedbaaninfecties (met name kathetergerelateerde bloedbaaninfecties). ### 5.2 Pijlers van infectiepreventie en -beheersing De preventie van zorginfecties steunt op verschillende pijlers: #### 5.2.1 Algemene maatregelen Deze omvatten goede geneeskunde, rationeel gebruik van invasieve devices, aseptische techniek, vaccinaties en een degelijk antibioticumbeleid. #### 5.2.2 Specifieke maatregelen Deze worden onderverdeeld in horizontale en verticale benaderingen: * **Horizontale infectiepreventie:** * **Eliminatie van reservoirs:** Reiniging, desinfectie en sterilisatie van omgeving en zorgmateriaal. * **Onderbreken van transmissie:** Standaard voorzorgsmaatregelen, inclusief handhygiëne en gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM). Deze maatregelen zijn niet-micro-organisme specifiek en gericht op het vermijden van elke overdracht. * **Verticale infectiepreventie:** * **Micro-organisme specifieke maatregelen:** Gericht op epidemiologisch belangrijke MO's door actieve detectie (screening) en isolatie. Isolatiemaatregelen worden ook **overdrachtsgebonden voorzorgen** genoemd. Hoewel de horizontale benadering de basis vormt, zijn verticale maatregelen vaak noodzakelijk vanwege suboptimale compliance met horizontale maatregelen en het ontstaan van uitbraken. ### 5.3 Reiniging, desinfectie en sterilisatie Deze processen zijn essentieel voor het elimineren van micro-organismen op zorgmateriaal en in de omgeving. #### 5.3.1 Spaulding-classificatie Medische instrumenten worden ingedeeld op basis van hun risico en de vereiste decontaminatie: * **Kritische voorwerpen:** Contact met bloed of steriele lichaamsholten. Vereisen sterilisatie. * **Semi-kritische voorwerpen:** Contact met niet-intacte huid of mucosae. Vereisen high-level desinfectie. * **Niet-kritische voorwerpen:** Contact met intacte huid. Vereisen reiniging of low-level desinfectie. #### 5.3.2 Decontaminatiemethoden * **Reiniging:** Verwijderen van organische bevuiling. Een noodzakelijke voorstap voor desinfectie en sterilisatie. * **Desinfectie:** Sterke, maar niet volledige eliminatie van micro-organismen. Kan thermisch (warmte) of chemisch (desinfectans) gebeuren. De effectiviteit hangt af van factoren zoals bevuiling, temperatuur, blootstellingstijd en eigenschappen van het desinfectans. * **Desinfectantia** worden gebruikt op inert materiaal; **antiseptica** op levende weefsels. * **Sterilisatie:** Eliminatie van alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen. Methoden omvatten stoom (autoclaaf), warme droge lucht, ethyleenoxide gas en gammastraling. #### 5.3.3 Gevoeligheid van micro-organismen Er is een hiërarchie in de gevoeligheid van MO's aan desinfectie en sterilisatie: vegetatieve bacteriën zijn het minst resistent, gevolgd door virussen met enveloppe, fungi, naakte virussen, mycobacteriën, bacteriële sporen en als laatste prionen (geen MO's). #### 5.3.4 Principe van microbiële eliminatie Eliminatie verloopt logaritmisch. Grondige reiniging is cruciaal om een acceptabele reductie van het kiemaantal te bereiken, vooral bij hoge initiële contaminatie (inoculum). ### 5.4 Standaard voorzorgsmaatregelen (Standard Precautions) Deze maatregelen worden te allen tijde bij alle patiënten toegepast, ongeacht hun microbiologische status, om zowel zorgverstrekkers als patiënten te beschermen. #### 5.4.1 Handhygiëne Dit is de belangrijkste maatregel om ziektekiemenoverdracht te voorkomen. * **Microflora van de handen:** * **Residente microflora:** Blijvende bewoners, overwegend grampositieve bacteriën. * **Transiënte microflora:** Tijdelijke 'bezoekers' uit de omgeving, vaak verantwoordelijk voor kruisbesmettingen. Handen wassen beïnvloedt voornamelijk de transiënte flora; handen ontsmetten heeft ook een remmende werking op de residente flora. * **5 momenten voor handhygiëne (WHO):** 1. Voor contact met de patiënt. 2. Voor een zuivere/aseptische handeling. 3. Na contact met lichaamsvochten. 4. Na contact met de patiënt. 5. Na contact met de omgeving van de patiënt. Momenten 1 en 2 zijn cruciaal voor de bescherming van de patiënt. * **Wassen vs. Ontsmetten:** * **Wassen:** Mechanisch verwijderen van vuil en transiënte flora. Indicaties: zichtbare bevuiling, contact met C. difficile, na toiletbezoek. * **Hygiënische handontsmetting:** Met een alcoholische oplossing, de gouden standaard. Snel, effectief en goed verdragen. Alcohol is echter niet actief tegen sporen. * **Chirurgische handontsmetting:** Een grondige wasbeurt gevolgd door langdurig ontsmetten met een alcoholisch antisepticum, vóór invasieve procedures. * **Basisvereisten voor handhygiëne:** Geen horloges, armbanden, ringen; korte, propere nagels (geen gel-/kunstnagels); mouwen tot aan de ellebogen. #### 5.4.2 Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) * **Bescherming van de handen:** (Niet-steriele) handschoenen zijn een aanvulling op handhygiëne en vervangen deze niet. Indicaties: kans op contact met bloed, lichaamsvochten, niet-intacte huid en slijmvliezen. * **Bescherming van de kledij:** Werkkledij (schorten, broekpakken) en plastic spatschorten of overschorten met lange mouwen. * **Bescherming van de slijmvliezen van het gelaat:** Spatbrillen, aangezichtsschermen en maskers (proceduremaskers, hoogfiltratiemaskers zoals FFP2/FFP3). #### 5.4.3 Hoestetiquette en respiratoire hygiëne Maatregelen om de overdracht van respiratoire pathogenen te beperken, zoals het bedekken van mond/neus bij hoesten/niezen, direct weggooien van tissues en handhygiëne. Patiënten met respiratoire klachten dienen indien mogelijk gescheiden te worden of een masker te dragen. Jaarlijkse griepvaccinatie van zorgverstrekkers is belangrijk. #### 5.4.4 Preventie van overdracht van bloedoverdraagbare aandoeningen Focus op veilige procedures om contact met besmet bloed of lichaamsvochten te voorkomen (bv. enkelvoudig gebruik van naalden en spuiten, gebruik van naaldcontainers). Bij een prikongeval is onmiddellijke actie en aangifte vereist. ### 5.5 Overdrachtsgebonden voorzorgen: isolatiemaatregelen Deze maatregelen zijn steeds aanvullend op de standaard voorzorgen en worden toegepast bij patiënten met een gekende infectie of kolonisatie met epidemiologisch belangrijke micro-organismen. Ze vormen de verticale benadering. #### 5.5.1 Bronisolatie vs. Beschermende isolatie * **Bronisolatie:** Patiënt wordt geïsoleerd om de omgeving te beschermen tegen besmettelijke kiemen. * **Beschermende isolatie (omgekeerd):** Patiënt met sterk verminderde weerstand wordt geïsoleerd om hem te beschermen tegen MO's van buitenaf. * **Universele isolatie:** Combinatie van bron- en beschermende isolatie. #### 5.5.2 Vormen van bronisolatie (afhankelijk van transmissiewijze) * **Contactisolatie:** Overdracht via contact met patiënt en omgeving. Maatregelen: nadruk op handhygiëne, handschoenen, isolatieschort. Bij C. difficile is handen wassen met water en zeep vereist (alcohol is niet effectief tegen sporen). Voor MRSA kan een masker ter preventie van zelfbesmetting door hand-neuscontact worden aanbevolen. * **Druppelisolatie:** Overdracht via druppeltjes. Maatregelen: mond-neusmasker bij contact. Patiënt draagt masker buiten de kamer. * **Aerogene isolatie:** Overdracht via de lucht. Vereist aparte, afgesloten kamer met negatieve druk en gefilterde lucht. Noodzaak van hoogfiltratiemasker (bv. FFP2/FFP3) vóór het betreden van de kamer. Dit geldt o.a. voor open longtuberculose. * **Combinaties:** Contact-druppel (bv. influenza, RSV) en contact-aerogeen (bv. mazelen, varicella). * **Strikte isolatie:** Bij zeer ernstige infecties (bv. virale hemorragische koorts). Maximale barrièremaatregelen. #### 5.5.3 Nieuw isolatiebeleid (bv. UZ Gent sinds 2024) Vereenvoudigde classificaties zoals 'Isolatie LUCHT' en 'Isolatie LUCHT PLUS' komen beter overeen met de huidige wetenschappelijke inzichten. Specifieke maatregelen worden bepaald door de transmissiewijze en de ernst van de pathogenen. ### 5.6 Specifieke ‘ziekenhuisbacteriën’ (MDRO) Dit zijn meestal multiresistente micro-organismen (MDRO) die in zorginstellingen worden opgelopen. Het gevaar zit niet zozeer in een verhoogde virulentie, maar in de resistentie tegen antibiotica, waardoor infecties moeilijker te behandelen zijn. #### 5.6.1 Algemene aspecten * **Screening:** Meestal gericht bij risicopatiënten, afhankelijk van de te verwachten locatie van de bacterie (bv. neus voor MRSA, rectum voor VRE/MRGN). * **Decontaminatie (dekolonisatie):** Enkel mogelijk voor MRSA (huidbacterie) met specifieke neuszalf, keelspoeling en antiseptische zeep. Voor darmbacteriën (bv. VRE, CPE) is dit niet mogelijk. * **Community verspreiding:** Ziekenhuisbacteriën verspreiden zich ook in de algemene gemeenschap door antibioticagebruik in mens en dier, wat de beheersing bemoeilijkt. #### 5.6.2 MRSA (Methicilline-Resistente Staphylococcus aureus) * **Dragerschap:** Voornamelijk in de neus, maar ook op andere lichaamssites. * **Verwekker van zorginfecties:** Pneumonie, CLABSI, wondinfecties. * **Vormen:** Naast hospital-acquired (HA) MRSA, ook community-acquired (CA) MRSA en livestock-associated (LA) MRSA. * **Trend:** Internationale trend van dalende incidentie, mede door betere infectiepreventie in woon-zorgcentra (WZC). #### 5.6.3 VRE (Vancomycine-Resistente Enterokokken) * **Kenmerken:** Enterokokken resistent tegen glycopeptiden (vancomycine) en vaak ook penicillines. Beperkte behandelingsopties. * **Dragerschap:** Darmbacterie. * **Voorkomen:** Gelokaliseerd, een groter probleem in sommige landen. #### 5.6.4 MRGN (Multiresistente Gramnegatieve staven) * Omvat o.a. Enterobacterales (bv. E. coli, Klebsiella pneumoniae) en non-fermenters (bv. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii) die resistent zijn tegen meerdere antibioticaklassen. * **Subcategorieën:** * **ESBL-producerend:** Enzymen breken de meeste beta-lactams af, maar niet carbapenems. Wijdverspreid in ziekenhuizen en gemeenschap. * **CPE (Carbapenemase-Producerende Enterobacterales):** Breken ook carbapenems af. Actieve surveillance, screening en isolatie worden aanbevolen. ### 5.7 Organisatie van infectiepreventie in België * **Wettelijk kader:** Koninklijk Besluit van 26/04/2007. * **Team voor ziekenhuishygiëne:** Bestaat uit artsen en verpleegkundigen met specifieke bekwaming. * **Comité voor ziekenhuishygiëne:** Stuurt het team aan met vertegenwoordigers uit alle ziekenhuisgeledingen. * **Surveillance:** Verplichte deelname aan nationale surveillancemodules (MRSA, MRGN, CLABSI) en optionele modules. * **Opdrachten:** Beleidsontwikkeling, implementatie van voorzorgen, surveillance, epidemiebeleid, hygiëne bij ziekenhuisactiviteiten, implementatie van aanbevelingen, informatie-uitwisseling. * **Infectiepreventie buiten ziekenhuizen:** In de eerste lijn (huisartspraktijk, thuiszorg) gelden standaard voorzorgen. Er is echter geen surveillance of ondersteuning door een infectiepreventieteam. Artsen infectieziektenbestrijding van het Departement Zorg spelen een rol bij meldingen en epidemische verheffingen. * **Woon- en zorgcentra (WZC):** Implementeren steeds meer infectiepreventieprincipes, mede door de COVID-19 pandemie. Coördinerende en raadgevende artsen (CRA) zijn sleutelfiguren. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Zorginfectie | Een infectie die wordt opgelopen tijdens de zorgverlening in een ziekenhuis of een andere zorginstelling. Dit omvat infecties die optreden na ontslag, zolang deze gerelateerd zijn aan de eerdere opname of het gebruik van lichaamsvreemd materiaal. | | Antimicrobiële resistentie (AMR) | De weerstand van micro-organismen, zoals bacteriën, tegen antimicrobiële middelen, waaronder antibiotica. Dit fenomeen bemoeilijkt de behandeling van infecties en vormt een wereldwijde bedreiging voor de volksgezondheid. | | Transmissiewegen | De verschillende manieren waarop micro-organismen zich kunnen verspreiden van een bron naar een vatbare gastheer. Dit kan gebeuren via contact (direct of indirect), druppels of aerogene overdracht. | | Infectieketen | Een model dat de opeenvolging van gebeurtenissen beschrijft die nodig zijn voor de overdracht van een infectieus agens. Het omvat de agentia, reservoir, uitgangspoort, transmissiemethode, ingangspoort en vatbare gastheer. | | Standaard voorzorgsmaatregelen | Een reeks basismaatregelen die te allen tijde bij alle patiënten worden toegepast, ongeacht hun infectiestatus, om de overdracht van micro-organismen te voorkomen en zowel zorgverleners als patiënten te beschermen. | | Overdrachtsgebonden voorzorgen | Specifieke isolatiemaatregelen die worden toegepast bovenop de standaard voorzorgsmaatregelen, afhankelijk van de overdrachtswijze van een bekend of vermoed infectieus agens. | | Reiniging | Het proces van het verwijderen van zichtbaar vuil, organische materie en micro-organismen van oppervlakken en materialen met behulp van water en reinigingsmiddelen. Dit is een essentiële stap vóór desinfectie of sterilisatie. | | Desinfectie | Een proces dat een sterke, maar niet volledige eliminatie van micro-organismen tot doel heeft, met uitzondering van bacteriële sporen. Het wordt toegepast op oppervlakken en medisch materiaal om het aantal micro-organismen te reduceren. | | Sterilisatie | Het proces waarbij alle micro-organismen, inclusief bacteriële sporen, volledig worden geëlimineerd. Dit is vereist voor kritische medische voorwerpen die in contact komen met steriele lichaamsweefsels of holtes. | | Spaulding classificatie | Een classificatiesysteem dat medische voorwerpen indeelt in drie risicocategorieën (kritisch, semi-kritisch, niet-kritisch) op basis van hun contact met patiëntweefsels, om het vereiste niveau van decontaminatie te bepalen. | | Handhygiëne | Een reeks handelingen, waaronder handenwassen met water en zeep en handen ontsmetten met een alcoholische oplossing, die essentieel zijn om de verspreiding van micro-organismen via de handen van zorgverleners te voorkomen. | | Persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) | Hulpmiddelen zoals handschoenen, schorten, maskers en oogbescherming die zorgverleners gebruiken om zich te beschermen tegen blootstelling aan potentiële ziekteverwekkers en om de verspreiding van infecties te voorkomen. | | MRSA (Methicilline-resistente Staphylococcus aureus) | Een bacteriesoort die resistent is tegen methicilline en andere bèta-lactamantibiotica. Het is een veelvoorkomende oorzaak van zorginfecties en kan voorkomen op de huid en in de neus van dragers. | | VRE (Vancomycine-resistente Enterokokken) | Enterokokken die resistent zijn tegen het antibioticum vancomycine. Ze kunnen infecties veroorzaken, vooral bij kwetsbare patiënten, en zijn moeilijker te behandelen vanwege hun beperkte gevoeligheid voor veel antibiotica. | | MRGN (Multiresistente Gramnegatieve bacteriën) | Een groep gramnegatieve bacteriën die resistent zijn tegen meerdere klassen van antibiotica. Dit omvat organismen zoals ESBL-producerende Enterobacterales en CPE, die een significante bedreiging vormen in de zorgomgeving. | | Aerogeen | Verwijst naar de overdracht van micro-organismen via kleine deeltjes die langdurig in de lucht zweven en zich over grote afstanden kunnen verspreiden, zoals bij tuberculose. | | Druppels | Grote respiratoire deeltjes (groter dan 5 µm) die worden geproduceerd bij hoesten, niezen of spreken en die zich voornamelijk binnen 1,5 meter van de bron verspreiden voordat ze neerslaan. | | Reservoir | De plaats waar een micro-organisme normaal gesproken verblijft en zich vermenigvuldigt, zoals de mens, dieren, water of de omgeving. | | Kolonisatie | De aanwezigheid van micro-organismen op of in het lichaam zonder het veroorzaken van ziektetekenen. Dit kan een voorloper zijn van een infectie. | | Besmetting | De aanwezigheid van micro-organismen op een oppervlak of in een stof, zonder dat er groei optreedt. | | Multidrugresistente micro-organismen (MDRO) | Micro-organismen die resistent zijn tegen drie of meer klassen van antimicrobiële middelen. | | Bronisolatie | Een vorm van isolatie waarbij een patiënt met een besmettelijke ziekte wordt geïsoleerd om de verspreiding van kiemen naar anderen te voorkomen. | | Beschermende isolatie (omgekeerde isolatie) | Een vorm van isolatie die wordt toegepast om patiënten met een sterk verminderde weerstand te beschermen tegen micro-organismen uit de omgeving. | | Hoge-level desinfectie (HLD) | Een desinfectieproces dat alle micro-organismen elimineert, met uitzondering van een klein aantal bacteriële sporen. | | Low-level desinfectie | Een desinfectieproces dat de meeste bacteriën, sommige virussen en schimmels inactiveert, maar niet effectief is tegen resistente micro-organismen zoals mycobacteriën en sporen. | | Antiseptica | Antimicrobiële stoffen die worden gebruikt voor desinfectie van levende weefsels, zoals de huid, om het aantal micro-organismen te verminderen zonder weefselschade te veroorzaken. | | Desinfectantia | Antimicrobiële stoffen die worden gebruikt voor desinfectie van inerte oppervlakken en medisch materiaal. | | Respiratoire hygiëne en hoestetiquette | Maatregelen en gedragsregels, zoals het bedekken van de mond en neus bij hoesten of niezen en het uitvoeren van handhygiëne, om de verspreiding van respiratoire pathogenen te minimaliseren. | | Prik- en spatongevallen | Ongelukken waarbij een zorgverlener wordt blootgesteld aan bloed of lichaamsvochten via een steekwonde van een scherp voorwerp of via spatten, met risico op overdracht van bloedoverdraagbare ziekten. | | Ziekenhuishygiëne | De multidisciplinaire discipline die zich bezighoudt met de preventie en beheersing van infecties in zorginstellingen. In België wordt vaak de term 'ziekenhuishygiëne' gebruikt, hoewel 'infectiepreventie en -bestrijding' een bredere en meer actuele benaming is. |

# Genetische basis en mechanismen van antibioticaresistentie Bacteriële resistentie tegen antibiotica kan ontstaan door spontane mutaties in endogene genen of door de verwerving van exogene genen, waarbij DNA-overdracht plaatsvindt via conjugatie, transformatie of transductie [1](#page=1). ### 1.1 Oorzaken van antibioticaresistentie Resistentie tegen antibiotica bij bacteriën kan op twee fundamentele manieren ontstaan [1](#page=1): * **Spontane mutaties in endogene genen:** Dit zijn veranderingen in de eigen genetische code van de bacterie. * **Mutaties in structurele genen:** Deze genen coderen voor eiwitten. Mutaties hierin kunnen leiden tot: * Een veranderd enzym met een uitgebreider spectrum van activiteit, waardoor de bacterie resistent wordt tegen meerdere antibiotica [1](#page=1). * Modificatie van de 'target sites', de locaties waar het antibioticum normaal aan bindt, waardoor de binding wordt verhinderd [1](#page=1). * Transportdefecten, zoals mutaties in poriën bij Gram-negatieve bacteriën die de opname van antibiotica verhinderen, of mutaties in effluxpompen die ervoor zorgen dat bacteriële producten naar buiten worden gepompt [1](#page=1). * **Mutaties in regulatoire genen:** Deze genen reguleren de functie van structuurgenen. Een mutatie kan leiden tot een verhoogde expressie van resistentiegenen [1](#page=1). * **Verwerving van exogene genen:** Dit omvat het opnemen van genetisch materiaal van buiten de bacterie. Meestal betreft dit genen die coderen voor inactiverende enzymen, gemodificeerde doelwitten, of regulatoire genen. De mechanismen van DNA-overdracht die hierbij een rol spelen zijn [1](#page=1): * **Conjugatie:** Overdracht van DNA via direct cel-cel contact [1](#page=1). * **Transformatie:** Opname van vrij DNA uit de omgeving [1](#page=1). * **Transductie:** Overdracht van DNA via bacteriofagen (virussen die bacteriën infecteren) [1](#page=1). ### 1.2 Mechanismen van DNA-overdracht De overdracht van resistentiegenen tussen bacteriën is cruciaal voor de snelle verspreiding van resistentie. De belangrijkste mechanismen zijn [1](#page=1) [2](#page=2): #### 1.2.1 Conjugatie Dit proces wordt ook wel "bacteriële seks" genoemd [2](#page=2). 1. Een donor bacterie, die een mobiel plasmide bevat en een "seks" pilus bezit, hecht aan een ontvangende bacterie [3](#page=3). 2. Een conjugatiebuis wordt gevormd [3](#page=3). 3. Enkelstrengs DNA van het plasmide wordt overgedragen van de donor naar de ontvangende bacterie [3](#page=3). 4. Na de overdracht wordt het enkelstrengs DNA in beide bacteriën omgezet naar dubbelstrengs DNA, waardoor beide bacteriën nu over het plasmide beschikken en als potentiële donoren kunnen fungeren [3](#page=3). #### 1.2.2 Transposons Transposons, ook wel 'springende genen' genoemd, kunnen binnen het genoom van een bacterie van plaats veranderen [3](#page=3). 1. Integratie wordt bewerkstelligd door het enzym transposase [3](#page=3). 2. Een transposon is een Insertion Element (IS) [3](#page=3). 3. Het enzym herkent specifieke sequenties in het genoom [3](#page=3). 4. Het knipt een deel uit het genoom en integreert zich daarin, wat kan leiden tot verlies of winst van genfunctie ('loss' or 'gain' of function) [3](#page=3). #### 1.2.3 Integrons Integrons werken anders dan plasmiden of transposons en zijn opgebouwd uit specifieke componenten die integratie van genetische cassettes faciliteren [3](#page=3). * **Structuur van een integron:** * **P_ant:** Promotor die transcriptie van alle genen op de integron regelt [3](#page=3). * **Intl:** Het integrase-enzym dat helpt bij de integratie in plasmide- of bacterieel DNA [3](#page=3). * **att site:** Een aanhechtingslocatie waar bacterieel DNA of mobiel DNA kan integreren [3](#page=3). * **Gen-cassettes:** Kleine DNA-fragmenten in de omgeving die via de att site aan het integron kunnen hechten. Deze cassettes bevatten vaak genen met onbekende functies (orf X en Y) [3](#page=3). * **Werking:** 1. Gen-cassettes hechten aan het integron via de att site [3](#page=3). 2. Het integron neemt de cassette op en voert recombinatie uit [3](#page=3). 3. Dit kan leiden tot de opname van een resistentiegen [3](#page=3). 4. Door herhaalde opnames kan het integron aanzienlijk groeien in lengte. Alle genen worden getranscribeerd door één promotor; genen die verder van de promotor verwijderd zijn, worden minder efficiënt getranscribeerd [3](#page=3). ### 1.3 Mechanismen van antibioticaresistentie Antibiotica oefenen selectieve druk uit die de opkomst van resistente organismen bevordert. Bacteriën hebben diverse biochemische strategieën ontwikkeld om resistent te worden tegen antibiotica [4](#page=4): 1. **Verminderde permeabiliteit:** De bacterie wordt minder toegankelijk voor het antibioticum [4](#page=4). 2. **Efflux:** Actieve uitscheiding van het antibioticum uit de bacterie door effluxpompen [4](#page=4). 3. **Inactivatie:** Enzymatische modificatie of afbraak van het antibioticum. Dit is het meest voorkomende mechanisme [4](#page=4). 4. **Target site modificatie:** Verandering van de structuur van de moleculaire doelwit van het antibioticum, waardoor het antibioticum niet meer kan binden [4](#page=4). #### 1.3.1 Resistentie tegen ß-lactams ß-lactams, waaronder penicillines en cephalosporines, werken door de synthese van de bacteriële celwand te remmen. Ze inhiberen Penicilline-Binding Proteins (PBPs) die essentieel zijn voor de transpeptidatie-reactie in de peptidoglycaansynthese [5](#page=5). Alle vier de algemene resistentiemechanismen kunnen een rol spelen bij resistentie tegen ß-lactams [5](#page=5): * **Verminderde permeabiliteit:** Het antibioticum kan de bacterie niet binnenkomen [5](#page=5). * **Efflux:** Het antibioticum wordt opgenomen maar vervolgens actief weer uit de cel gepompt [5](#page=5). * **Target site modification:** De PBPs zijn veranderd, waardoor het antibioticum er niet meer aan kan binden [5](#page=5). * **Inactivatie:** Het antibioticum wordt door enzymen (ß-lactamasen) geknipt voordat het zijn doelwit kan bereiken [5](#page=5). ##### 1.3.1.1 Gram-negatieve ß-lactamases Dit zijn belangrijke resistentiemechanismen bij nosocomiale Gram-negatieve pathogenen. Er zijn meer dan 470 ß-lactamasen bekend, geclassificeerd in vier klassen. Klasse A, C en D zijn serine-ß-lactamasen, terwijl klasse B metallo-ß-lactamasen zijn. De verspreiding wordt verergerd door integratie in mobiele genetische elementen zoals integrons, wat leidt tot multidrug-resistente pathogenen [5](#page=5). * **Extended-spectrum ß-lactamases (ESBL):** Deze ß-lactamasen bieden resistentie tegen penicillines, cephalosporines (generaties 1-4) en monobactams, maar niet tegen carbapenems. Ze worden geïnhibeerd door ß-lactamase-inhibitoren zoals clavulaanzuur. ESBL's zijn afgeleid van klasse A ß-lactamasen en verschillen slechts minimaal van hun voorouders. Er is een opmerkelijke voorkeur voor *Klebsiella pneumoniae*, mogelijk omdat deze bacterie beter is aangepast aan de ziekenhuisomgeving [6](#page=6). * **Chromosomale AmpC ß-lactamases:** Sommige Enterobacteriaceae bevatten een induceerbaar, chromosomaal gen voor AmpC ß-lactamase, wat resistentie geeft tegen cephalosporines en monobactams. Deze worden niet geïnhibeerd door clavulaanzuur en behoren tot klasse C [6](#page=6). * **Plasmide-gemedieerde AmpC ß-lactamases:** Deze ontstaan door overdracht van chromosomale AmpC-genen naar plasmiden. Ze zijn niet induceerbaar (constante productie) en komen zeer frequent voor in *K. pneumoniae* [6](#page=6). ##### 1.3.1.2 mecA - Methicilline resistentie gen in Gram-positieve bacteriën Het *mecA*-gen, aangetroffen in Gram-positieve bacteriën zoals *Staphylococcus aureus* (S. aureus), codeert voor een alternatief PBP genaamd PBP2a [6](#page=6). * **Werking:** Het *mecA*-element, vaak gedragen op een genetisch element genaamd Staphylococcal chromosome cassette (SCC)mec, integreert in het chromosoom. Dit leidt tot de productie van PBP2a, een PBP met lage affiniteit voor ß-lactams. Hierdoor kan het antibioticum niet binden en kan de celwandsynthese doorgaan, wat resulteert in resistentie tegen alle ß-lactams [6](#page=6). * **Overgang van MSSA naar MRSA:** De integratie van *mecA* leidt tot Methicilline-resistentie *S. aureus* (MRSA) vanuit Methicilline-sensitieve *S. aureus* (MSSA). Bacteriën kunnen het *mecA*-gen ook verliezen en weer MSSA worden [7](#page=7). #### 1.3.2 Resistentie tegen Vancomycine Vancomycine is een glycopeptide dat actief is tegen Gram-positieve bacteriën. Het werkt door te binden aan de D-Ala-D-Ala terminalen van de peptidoglycaan-precursors, wat transglycosylatie en transpeptidatie voorkomt. Resistentie tegen ß-lactams biedt geen kruisresistentie [7](#page=7). * **Mechanisme van resistentie:** Resistentie wordt voornamelijk veroorzaakt door de productie van enzymen zoals VanH, dat pyruvaat omzet in D-lactaat. Dit D-lactaat vervangt de D-Ala-D-Ala terminale, waardoor vancomycine er niet meer aan kan binden en de bacterie resistent wordt [7](#page=7). #### 1.3.3 Resistentie tegen Macroliden Macroliden binden aan de 50S ribosomale subeenheid (23S rRNA) en remmen eiwitsynthese door de peptide-uitgangstunnel te blokkeren en translocatie, peptidyltransferase-activiteit en assemblage van de 50S subeenheid te inhiberen [7](#page=7). * **Mechanismen van resistentie:** 1. **Efflux:** Macroliden, zoals erytromycine, worden uit de cel gepompt via effluxpompen zoals *mef/msr* [8](#page=8). 2. **Target site modification:** De bindingsplaats op A2058 van het 23S rRNA wordt aangepast. Dit kan gebeuren door methylatie van A2058, mutaties in 23S rRNA, of substituties in ribosomale eiwitten L4 en L22. Nieuwere macroliden zoals telitromycine, die met twee "armen" binden, kunnen nog wel binden aan gemodificeerde bindingsplaatsen [8](#page=8). #### 1.3.4 Resistentie tegen (Fluoro)Quinolonen (Fluoro)quinolonen (FQ) remmen twee belangrijke enzymen: DNA gyrase en topoisomerase IV. Deze enzymen zijn essentieel voor het ontspannen van supergecoild DNA en het voorkomen van dubbelstrengs DNA-breuken. Remming leidt tot DNA-schade en celdood [8](#page=8). * **Mechanismen van resistentie:** 1. **Verminderde permeabiliteit:** Door reductie van poriën [8](#page=8). 2. **Efflux:** Gebruik van breed-spectrum effluxpompen [8](#page=8). 3. **Target site modificaties:** Chromosomale mutaties in DNA gyrase en/of topoisomerase IV, met name in de ParC of GyrA subeenheden, veroorzaken hoge resistentie. Bescherming van DNA gyrase door plasmid-gemedieerde Qnr-eiwitten is zeldzaam [8](#page=8). ### 1.4 Oorsprong van resistentiegenen De oorsprong van antibioticaresistentiegenen is divers [9](#page=9): 1. **Mutatie van housekeeping-genen:** Spontane mutaties in de normale genen van bacteriën [9](#page=9). 2. **Antibiotica producerende organismen:** Natuurlijke productoren van antibiotica, zoals schimmels en sommige bacteriën, bezitten zelf resistentiegenen voor zelfbescherming. Bijvoorbeeld, *Actinomyces orientalis* produceert vancomycine en heeft het *vanA*-gen voor bescherming [9](#page=9). 3. **Natuurlijke resistentiegenen in bodemgemeenschappen:** Via horizontale genoverdracht komen deze genen terecht in pathogenen [9](#page=9). Het reservoir van resistentiegenen in de omgeving is waarschijnlijk groot, maar de **selectie** door antibioticagebruik is de drijvende kracht achter de opkomst van resistente bacteriën die ziekte veroorzaken bij mensen. Dit benadrukt het belang van rationeel antibioticagebruik [9](#page=9). > **Tip:** De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft een prioriteitenlijst opgesteld voor pathogenen waarbij dringend actie nodig is vanwege hoge mortaliteit, gezondheidszorglast, resistentieprevalentie en beperkte behandelopties. Critical priority pathogenen omvatten o.a. *Acinetobacter baumannii*, *Pseudomonas aeruginosa* en *Enterobacteriaceae* [9](#page=9). --- # Specifieke antibiotica en hun resistentiemechanismen Dit onderdeel behandelt belangrijke klassen van antibiotica en de mechanismen waarmee bacteriën resistentie ontwikkelen tegen deze middelen [4](#page=4). ### 2.1 Algemene mechanismen van antibioticumresistentie Antibiotica oefenen selectieve druk uit die de opkomst van resistente organismen bevordert. Bacteriën gebruiken verschillende biochemische strategieën om resistent te worden [4](#page=4): 1. Verminderde permeabiliteit [4](#page=4) [8](#page=8). 2. Efflux [4](#page=4) [8](#page=8). 3. Inactivatie (meest voorkomende mechanisme) [4](#page=4). 4. Target site modification [4](#page=4) [8](#page=8). ### 2.2 Bèta-lactams #### 2.2.1 Classificatie en werkingsmechanisme Bèta-lactams omvatten penicillines, cefalosporines (verdeeld in 4 generaties met oplopende activiteit tegen Gram-negatieven), carbapenems (zoals imipenem en meropenem) en monobactams (zoals aztreonam). Het werkingsmechanisme van bèta-lactams berust op de inhibitie van de transpeptidatie-reactie in de bacteriële celwand synthese. Normaal gesproken koppelen verschillende lagen van peptidoglycaan aan elkaar via peptidebindingen, gekatalyseerd door membraangebonden enzymen genaamd penicilline-bindende eiwitten (PBPs). Bèta-lactams fungeren als analogen van D-Ala-D-Ala en binden aan de actieve sites van PBPs, waardoor de vorming van de peptidoglycaan-celwand wordt geïnhibeerd en de bacterie lyseren [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.2.2 Resistentie tegen bèta-lactams Alle vier algemene resistentiemechanismen kunnen resistentie tegen bèta-lactams veroorzaken [5](#page=5). 1. **Verminderde permeabiliteit**: Het bèta-lactam kan de bacterie niet binnendringen, waardoor het zijn doelwit (PBP) niet kan bereiken [5](#page=5). 2. **Efflux**: Na het binnendringen wordt het bèta-lactam actief uit de cel gepompt [5](#page=5). 3. **Target site modification**: De PBPs worden gemodificeerd, waardoor het bèta-lactam er niet meer aan kan binden [5](#page=5). 4. **Inactivatie**: Het bèta-lactam wordt vernietigd, meestal door het knippen van de bèta-lactamring door bèta-lactamases, voordat het de PBP kan bereiken [5](#page=5). ##### 2.2.2.1 Bèta-lactamases Bèta-lactamases zijn een belangrijk resistentiemechanisme, met name bij Gram-negatieve bacteriën. Er zijn meer dan 470 bèta-lactamases bekend, geclassificeerd in vier klassen op basis van sequentie-similariteit. Klasse A, C en D zijn serine bèta-lactamases, terwijl Klasse B metallo-bèta-lactamases zijn. De verspreiding is verergerd door integratie in mobiele genetische elementen zoals integrons, die multi-drug resistentiepatronen kunnen veroorzaken [5](#page=5). ###### 2.2.2.1.1 Extended-spectrum bèta-lactamases (ESBL) ESBLs geven resistentie tegen penicillines, eerste, tweede, derde en zelfs vierde generatie cefalosporines en monobactams, maar niet tegen carbapenems. Ze worden geïnhibeerd door bèta-lactamase-inhibitoren zoals clavulaanzuur. ESBLs zijn afgeleid van Klasse A bèta-lactamases en worden gekenmerkt door kleine aminozuurveranderingen. Klebsiella pneumoniae vertoont een opvallende voorkeur voor ESBL-ontwikkeling, mogelijk door een betere aanpassing aan de ziekenhuisomgeving [6](#page=6). ###### 2.2.2.1.2 Chromosomale en plasmide-gemedieerde AmpC bèta-lactamases Enterobacteriaceae kunnen een induceerbaar, chromosomaal gen hebben dat codeert voor een AmpC bèta-lactamase (Klasse C), wat resistentie geeft tegen cefalosporines en monobactams, en niet geïnhibeerd wordt door clavulaanzuur. Plasmide-gemedieerde AmpC bèta-lactamases ontstaan door overdracht van chromosomale genen naar plasmiden, zijn niet induceerbaar (constante productie) en zijn zeer prevalent in Klebsiella pneumoniae [6](#page=6). ###### 2.2.2.1.3 mecA-gen en MRSA Het *mecA*-gen in Gram-positieve bacteriën, zoals *S. aureus*, codeert voor een alternatief PBP genaamd PBP2a met een lage affiniteit voor bèta-lactams. Dit gen is geïntegreerd op een genetisch element genaamd Staphylococcal Chromosome Cassette *mec* (SCC*mec*). De aanwezigheid van *mecA* leidt tot methicilline-resistentie (*S. aureus* - MRSA) tegen alle bèta-lactams. MSSA kan *mecA* ook verliezen en terug MSSA worden [6](#page=6). ### 2.3 Vancomycine #### 2.3.1 Werkingsmechanisme Vancomycine behoort tot de glycopeptidefamilie en is alleen actief tegen Gram-positieve bacteriën, aangezien het de buitenmembraan van Gram-negatieven niet kan doordringen. Het wordt primair gebruikt voor MRSA- en MRSE-infecties, patiënten met penicilline-allergie, en ernstige *C. difficile*-ziekte. Vancomycine bindt aan het einde van de peptidoglycaan-precursors (D-Ala-D-Ala), waardoor de transglycosylatie en transpeptidatie worden voorkomen en de celwandsynthese wordt geremd. Resistentie tegen bèta-lactams biedt geen kruisresistentie tegen vancomycine [7](#page=7). #### 2.3.2 Resistentie tegen vancomycine Resistentie ontstaat doordat enzymen zoals VanH pyruvaat omzetten in D-lactaat, dat een gemodificeerd uiteinde van de peptidoglycaan-precursor vormt (D-Ala-D-Lac). Vancomycine kan hierdoor niet meer binden, waardoor de bacterie resistent wordt [7](#page=7). ### 2.4 Macroliden #### 2.4.1 Werkingsmechanisme Macroliden binden aan de bacteriële 50S ribosomale subeenheid (specifiek aan 23S rRNA) binnen de peptide-uitgangstunnel. Ze remmen de bacteriële eiwitsynthese door de peptide-uitgangstunnel te verstoppen, en door translocatie, peptidyltransferase-activiteit en 50S subeenheid assemblage te inhiberen. Erythromycine bindt specifiek aan A2058. Telithromycine, een nieuwere macrolide, heeft een gemodificeerde structuur die binding op twee plaatsen mogelijk maakt [7](#page=7). #### 2.4.2 Resistentie tegen macroliden Resistentie tegen macroliden kan op twee manieren ontstaan [8](#page=8): 1. **Efflux**: Macroliden worden uit de cel gepompt met behulp van effluxpompen zoals *mef/msr* [8](#page=8). 2. **Target site modification**: De bindingsplaats (A2058) op het 23S rRNA wordt aangepast, bijvoorbeeld door methylatie (door methylase) of mutaties. Ook substituties in ribosomale proteïnen L4 en L22 kunnen hierbij een rol spelen. Telithromycine kan echter nog wel binden aan resistente bacteriën vanwege zijn tweede bindingsarm [8](#page=8). ### 2.5 (Fluoro)quinolonen #### 2.5.1 Werkingsmechanisme (Fluoro)quinolonen remmen twee belangrijke enzymen die betrokken zijn bij DNA-replicatie en -onderhoud: DNA gyrase en topoisomerase IV. Deze enzymen zijn essentieel voor het ontspannen van supergecoild DNA en het voorkomen van dubbelstrengs DNA-breuken. Door deze enzymen te remmen, veroorzaken (fluoro)quinolonen breuken in het DNA, wat leidt tot celdood [8](#page=8). #### 2.5.2 Resistentie tegen (fluoro)quinolonen Resistentie kan op de volgende manieren ontstaan [8](#page=8): 1. **Verminderde permeabiliteit**: Dit gebeurt door reductie van porines [8](#page=8). 2. **Efflux**: Brede-specificiteit effluxpompen kunnen de (fluoro)quinolonen uit de cel transporteren. Nieuwere, grotere antibiotica kunnen hierdoor minder effectief zijn [8](#page=8). 3. **Target site modificaties**: Chromosomale mutaties in DNA gyrase of topoisomerase IV, met name in de ParC of GyrA subeenheden, verminderen de affiniteit van het antibioticum voor het doelwit. Vervangingen in ParC en GyrA veroorzaken hoge niveaus van resistentie. Bescherming van DNA gyrase door plasmid-borne Qnr-eiwitten kan ook resistentie veroorzaken, hoewel dit minder vaak voorkomt [8](#page=8). --- # Classificatie van pathogenen en WHO prioriteiten Dit gedeelte van het document bespreekt de classificatie van pathogenen, met name gericht op de prioriteitenlijst van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor de aanpak van antibioticaresistentie, gebaseerd op diverse kritische factoren [9](#page=9). ### 3.1 Oorsprong van resistentiegenen Resistentiegenen kunnen ontstaan via verschillende mechanismen: * Mutatie van housekeeping-genen [9](#page=9). * Natuurlijke productie van antibiotica door organismen, zoals schimmels en Gram-negatieve bacteriën, die deze produceren voor zelfbescherming tegen hun eigen antibiotica [9](#page=9). * Natuurlijke resistentiegenen in bodemgemeenschappen, die door middel van horizontale genoverdracht worden verspreid [9](#page=9). Voorbeelden van resistentiegenen die afkomstig zijn van antibiotica-producerende organismen omvatten: * De vanA-genen, afkomstig van *Actinomyces orientalis* (vancomycine producerend), die bescherming bieden aan de producerende bacterie [9](#page=9). * De vanB-genen, geassocieerd met *Streptomyces toyocaensis* (teicoplanine producerend) [9](#page=9). Het is belangrijk op te merken dat antibioticaresistente bacteriën die ziekten bij mensen veroorzaken, historisch gezien relatief recent (tot ongeveer 50 jaar geleden) op aarde aanwezig waren. Daarom ligt de focus op de **selectie** van bestaande genen door antibioticagebruik, in plaats van het reservoir aan genen zelf. Een overmatig gebruik van antibiotica leidt tot selectiedruk en is daarmee een significant probleem. Er is nog weinig bekend over de aanwezigheid van antibioticumresistentiegenen in de overgrote meerderheid van omgevingsbacteriën [9](#page=9). ### 3.2 WHO prioriteitenlijst voor pathogenen De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft een prioriteitenlijst opgesteld voor pathogenen, gebaseerd op de volgende factoren: * Mortaliteit [9](#page=9). * Ziektebelasting in de gezondheidszorg (health care burden) [9](#page=9). * Ziektebelasting in de gemeenschap (community burden) [9](#page=9). * Overdraagbaarheid (transmissibility) [9](#page=9). * Prevalentie van resistentie [9](#page=9). * 10-jaars trend van resistentie [9](#page=9). * Voorkombaarheid (preventability) [9](#page=9). * Behandelbaarheid (treatability) [9](#page=9). * Beschikbaarheid van nieuwe middelen (pipeline) [9](#page=9). Deze factoren worden geëvalueerd om te bepalen voor welke pathogenen dringend actie ondernomen moet worden [9](#page=9). #### 3.2.1 Classificatie van pathogenen De WHO heeft pathogenen ingedeeld in prioriteitscategorieën: **Kritieke prioriteit (Critical Priority)** [9](#page=9): * *Acinetobacter baumannii* [9](#page=9). * *Pseudomonas aeruginosa* [9](#page=9). * *Enterobacteriaceae* (familie van bacteriën) [9](#page=9). **Hoge prioriteit (High Priority)** [9](#page=9): * *Enterococcus faecium* [9](#page=9). * *Helicobacter pylori* [9](#page=9). * *Salmonella* species [9](#page=9). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Pathogenen | Organismen die ziekte kunnen veroorzaken, waaronder bacteriën, virussen, schimmels, protozoën en helminthen. | | Antibiotica | Geneesmiddelen die worden gebruikt om bacteriële infecties te bestrijden door bacteriën te doden of hun groei te remmen. | | Gram-positief | Een classificatie van bacteriën op basis van hun celwandstructuur, die een dikke laag peptidoglycaan bevat en zich paars kleurt bij Gram-kleuring. | | Gram-negatief | Een classificatie van bacteriën met een dunnere laag peptidoglycaan en een buitenmembraan, die zich rood kleuren bij Gram-kleuring. | | Beta-Lactams | Een klasse van antibiotica die gekenmerkt wordt door een beta-lactamring in hun chemische structuur, zoals penicillines en cephalosporines, die de celwandsynthese remmen. | | Aminoglycosiden | Een klasse van antibiotica die voornamelijk worden gebruikt tegen gram-negatieve bacteriën door eiwitsynthese te remmen op het ribosoom. | | Macroliden | Een klasse van antibiotica die de bacteriële eiwitsynthese remmen door te binden aan de 50S ribosomale subeenheid. Voorbeelden zijn erytromycine en azitromycine. | | Fluoroquinolonen | Een klasse van antibiotica die DNA-replicatie en -herstel remmen door essentiële bacteriële enzymen, DNA-gyrase en topoisomerase IV, te inhiberen. | | Tetracyclines | Een klasse van antibiotica die de bacteriële eiwitsynthese remmen door reversibel te binden aan de 30S ribosomale subeenheid, wat de aanhechting van aminoacyl-tRNA verhindert. | | Spontane mutaties | Willekeurige veranderingen in het DNA van een bacterie die kunnen leiden tot nieuwe eigenschappen, zoals resistentie tegen antibiotica, zonder externe invloed. | | Endogene genen | Genen die van nature in het genoom van een bacterie voorkomen en die coderen voor essentiële cellulaire functies, inclusief structurele en regulatoire genen. | | Exogene genen | Genen die een bacterie verkrijgt van buitenaf, meestal via horizontale genoverdracht, en die vaak codes bevatten voor resistentiefactoren. | | DNA-overdracht | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt overgedragen van de ene bacterie naar de andere, inclusief conjugatie, transformatie en transductie. | | Conjugatie | Een mechanisme van horizontale genoverdracht waarbij bacteriën direct DNA uitwisselen via cel-cel contact, vaak gemedieerd door plasmiden. | | Transformatie | Een mechanisme van horizontale genoverdracht waarbij bacteriën vrij DNA uit hun omgeving opnemen en integreren in hun eigen genoom. | | Transductie | Een mechanisme van horizontale genoverdracht waarbij een bacteriofaag (virus dat bacteriën infecteert) genetisch materiaal van de ene bacterie naar de andere overbrengt. | | Plasmide | Een klein, circulair, dubbelstrengs DNA-molecuul dat losstaat van het chromosomale DNA van een bacterie en dat vaak genen bevat die gunstig zijn voor overleving, zoals resistentiegenen. | | Beta-lactamase | Een enzym geproduceerd door sommige bacteriën dat de beta-lactamring van antibiotica, zoals penicillines en cephalosporines, kan openknippen, waardoor deze middelen inactief worden. | | Extended-spectrum ß−lactamases (ESBL) | Een groep beta-lactamases die resistentie verlenen tegen een breder spectrum aan bèta-lactam antibiotica, waaronder veel cephalosporines. | | Transposon | Een DNA-sequentie die de capaciteit heeft om te "springen" van de ene locatie in het genoom naar de andere, wat kan leiden tot functionele veranderingen of genexpressie. | | Integron | Een genetisch element dat in staat is om kleine DNA-cassettes, vaak coderend voor resistentiegenen, te verzamelen en te integreren in het bacteriële genoom, waardoor ze onder controle komen van een gemeenschappelijke promotor. | | Penicilline-bindende eiwitten (PBP) | Membraangebonden enzymen in bacteriën die betrokken zijn bij de synthese van de peptidoglycaanlaag van de celwand. Bèta-lactam antibiotica werken door deze eiwitten te remmen. | | Vancomycine | Een glycopeptide-antibioticum dat primair wordt gebruikt tegen gram-positieve bacteriën, inclusief MRSA, en dat de celwandsynthese remt door te binden aan de D-Ala-D-Ala terminus van peptidoglycaanprecursors. | | Methicilline resistentie gen (mecA) | Een gen in gram-positieve bacteriën, met name Staphylococcus aureus, dat codeert voor een alternatief penicilline-bindend eiwit (PBP2a) met een lage affiniteit voor bèta-lactam antibiotica, wat resulteert in resistentie. | | SCCmec | Staphylococcal chromosome cassette mec, een genetisch element dat het mecA-gen draagt en verantwoordelijk is voor methicillineresistentie bij Staphylococcus aureus. | | Ribosomale subeenheid | Een van de twee grote componenten (30S en 50S) waaruit een bacteriële ribosoom is opgebouwd. Macroliden binden aan de 50S subeenheid om eiwitsynthese te remmen. | | DNA gyrase | Een type II topoisomerase dat essentieel is voor het ontwarren en moduleren van de superheliciteit van bacteriële DNA, wat cruciaal is voor DNA-replicatie en transcriptie. | | Topoisomerase IV | Een type II topoisomerase in bacteriën dat een rol speelt bij het scheiden van dochterchromosomen na DNA-replicatie. Fluoroquinolonen remmen zowel DNA-gyrase als topoisomerase IV. | | Horizontal genoverdracht (HGT) | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt overgedragen tussen organismen die geen ouder-kind relatie hebben, wat een belangrijke rol speelt bij de verspreiding van antibioticaresistentie. | | WHO | Wereldgezondheidsorganisatie, een gespecialiseerd agentschap van de Verenigde Naties dat zich bezighoudt met internationale volksgezondheid. |

# Importziekten na verblijf in het buitenland Dit onderwerp behandelt medische aandoeningen die optreden na verblijf in het buitenland, met een focus op koorts na reizen naar tropische gebieden. ### 1.1 Algemene overwegingen bij koorts na buitenlands verblijf Internationale reizen nemen toe, wat resulteert in een stijging van het aantal reizigers dat na terugkeer ziek wordt. Een aanzienlijk percentage van reizigers naar ontwikkelingslanden wordt geconfronteerd met ziekte, en een deel hiervan zoekt medische hulp. Koorts is een veelvoorkomende presentatieklacht bij terugkerende reizigers, wat een brede differentiële diagnose vereist. Hulpverleners zijn niet altijd bekend met deze tropische pathologieën, waardoor het cruciaal is om eraan te denken. Levensbedreigende pathologieën zoals malaria, buiktyphus en leverabcessen vereisen onmiddellijke herkenning, terwijl andere aandoeningen vaker goedaardig van aard zijn. > **Tip:** Vraag altijd naar recent verblijf in het buitenland of tropische gebieden, vooral bij patiënten met koorts. ### 1.2 Risicofactoren en anamnese De kans op blootstelling aan importziekten wordt beïnvloed door verschillende factoren: * **Geografische anamnese:** Bestemming (Sub-Sahara Afrika, Azië en Latijns-Amerika zijn hoog-risicogebieden). * **Verblijfsomstandigheden:** Van vijfsterrenhotel tot rugzaktoerisme. * **Duur van de reis:** Langere verblijven verhogen het risico. * **Blootstelling:** Contact met water, voedsel, insectenbeten, dieren en zieke mensen. * **Seksuele activiteit.** * **Profylaxe:** Hoewel nuttig, biedt chemoprofylaxe geen 100% bescherming tegen bijvoorbeeld malaria en buiktyphus. ### 1.3 Koortsende ziekten en differentiële diagnoses Koortsende ziekten na een reis naar (sub)tropische gebieden kunnen een breed scala aan oorzaken hebben, waaronder virale, bacteriële en parasitaire infecties. #### 1.3.1 Parasitaire ziekten * **Malaria:** * **Oorzaak:** Overdracht via de beet van een besmette mug (Anopheles). Verschillende soorten Plasmodium kunnen infectie veroorzaken: *P. falciparum* (meest dodelijke), *P. vivax*, *P. ovale*, *P. malariae*, en *P. knowlesi*. * **Inkubatietijd:** Varieert, maar kan enkele dagen tot weken duren. * **Kliniek:** Geen specifiek koortspatroon. Symptomen kunnen variëren van griepachtige verschijnselen tot ernstige complicaties. Alarmtekens zijn oligurie, donkere urine en bewustzijnsstoornissen. * **Diagnose:** Dikkedruppeltest en sneltesten. Deze tests kunnen herhaald moeten worden als ze initieel negatief zijn, bij voorkeur tijdens koortsperioden. * **Behandeling:** * Niet-ernstige malaria (*P. vivax*, *P. ovale*, *P. malariae*): Chloroquine (Nivaquine) oraal (met uitzondering van Indonesië/Papoea-Nieuw-Guinea). * Niet-ernstige *P. falciparum*: Atovaquon/proguanil (Malarone) oraal of artemether/lumefantrine (Eurartesim) oraal. * Ernstige malaria: Artesunaat intraveneus of quinine intraveneus. * **Complicaties:** *P. falciparum* kan leiden tot ernstige complicaties zoals cerebrale malaria, nierfalen, longoedeem en hemolytische anemie. Rode bloedcellen worden afgebroken, wat kan leiden tot een aanzienlijk percentage parasitemie. * **Belangrijk:** Recidief infecties kunnen optreden bij *P. vivax* en *P. ovale* vanwege hypnozoïeten in de lever. Er zijn jaarlijks enkele overlijdens aan malaria in België. * **Leveramoebenabces:** * **Oorzaak:** Veroorzaakt door *Entamoeba histolytica*. * **Kliniek:** Koorts, vermagering, vermoeidheid, malaise. Lokale symptomen afhankelijk van de grootte van het abces. Doorbraak naar buikholte of pleura is mogelijk. * **Diagnose:** Echografie, serologie en onderzoek van feces op parasieten. * **Behandeling:** Metronidazol. * **Katayama koorts (acute schistosomiase):** * **Oorzaak:** Na contact met zoet water besmet met *Schistosoma* eieren, vooral in Afrika, Azië en Latijns-Amerika. * **Inkubatietijd:** Enkele weken na blootstelling (6-8 weken). * **Kliniek:** Koorts, hoesten, dyspneu, urticaria, vermagering. Een allergische reactie op de wormen. * **Diagnose:** Eosinofilie, serologie en onderzoek van feces op parasieten. #### 1.3.2 Virale ziekten * **Denguekoorts:** * **Oorzaak:** Flavivirus, overgedragen door muggen (*Aedes aegypti*). * **Kliniek:** Griepachtige toestand, hevige spierpijn en retro-orbitale pijn, morbilliforme huiduitslag. Kenmerkend is leukopenie. Er is een risico op een hemorragische vorm met shock. * **Diagnose:** PCR (vroege fase) of serologie (latere fase, > 1 week). * **Behandeling:** Ondersteunend. * **Chikungunya en Zika:** Deze virale infecties kunnen ook griepachtige symptomen veroorzaken na muggenbeten. #### 1.3.3 Bacteriële ziekten * **Buiktyphus (Tyfuskoorts):** * **Oorzaak:** *Salmonella Typhi*. * **Kliniek:** * Week 1: Koorts, hoofdpijn, malaise, anorexie, obstipatie, prikkelhoest. * Week 2: Diffuse buikpijn, bewustzijnsdaling. * Week 3: Complicaties zoals darmperforatie of intestinale bloeding. * **Diagnose:** Bloedkweken. * **Behandeling:** Cefalosporines of chinolonen. * **Rickettsiose:** * **Oorzaak:** Overgebracht door teken, luizen, vlooien of mijten. * **Kliniek:** Hoofd-, spier- en gewrichtspijn, gegeneraliseerde huiduitslag. Vaak een necrotische plek op de plaats van de tekenbeet ('tache noire'). * **Behandeling:** Antibiotica (bv. doxycycline). * **Leptospirose:** * **Oorzaak:** Bacterie *Leptospira*, vaak geassocieerd met contact met besmet water (vooral zoet water). * **Kliniek:** Kan variëren van mild griepachtig tot ernstige vormen zoals Weil's ziekte met icterus en nierfalen. * **Brucellose en Q-koorts:** Hoger risico bij contact met dieren. #### 1.3.4 Andere importziekten * **Hepatitis A:** Vaak geassocieerd met slechte hygiëne en voedselinname. * **Sexueel Overdraagbare Aandoeningen (SOA's):** Zoals HIV, HBV, syfilis, urethritis, PID. * **Huidinfecties:** Zoals scabies en pediculosis. * **Gastro-intestinale parasieten:** Zoals *Giardia lamblia*. ### 1.4 Ziekten bij migranten Migranten, vooral in de eerste maanden na verblijf in België of na terugkeer uit hun thuisland, kunnen geconfronteerd worden met: * **Infectieziekten:** Malaria, buiktyphus, hepatitis A. * **Huidinfecties:** Scabies, pediculosis, schimmelinfecties. * **Gastro-intestinale parasieten:** *Giardia lamblia*, *Ascaris*. * **Tuberculose:** Vooral bij personen uit hoog-endemische landen (Afrika, Azië, Oost-Europa). * **HIV.** ### 1.5 Genetisch bepaalde ziekten Sommige migrantenpopulaties hebben een hogere prevalentie van genetisch bepaalde aandoeningen, zoals: * **Familiale Middellandse Zeekoorts:** Recidiverende polyserositis. * **Hemoglobinopathieën:** Thalassemie en sikkelcelanemie, leidend tot hemolytische anemie en sikkelcelcrises. ### 1.6 Aanpak op spoedgevallen Bij patiënten met koorts na een buitenlands verblijf is een systematische aanpak essentieel: 1. **Klinische alarmsymptomen evalueren:** Shock, bewustzijnsdaling, nekstijfheid, bloedingsdiathese, ernstige dyspneu. 2. **Eerste differentiële diagnose:** Ga er bij koorts na tropenreis van uit dat het malaria is tot het tegendeel bewezen is. 3. **Levensbedreigende aandoeningen overwegen:** Malaria, buiktyphus, amoebenabces. Houd rekening met het principe "wat frequent is, is frequent" (malaria, dengue, rickettsiose, buiktyphus zijn relatief veelvoorkomend). 4. **Laboratoriumonderzoek:** * Dikkedruppelproef (malaria), eventueel herhaaldelijk. * Bloedkweken. * Routine labo (hemogram, elektrolyten, lever- en nierfunctie, CRP). * Specifieke serologieën (bv. voor dengue, rickettsiose). * Beeldvorming: Rx thorax, echo abdomen. 5. **Expert advies:** Raadpleeg gespecialiseerde centra zoals het Instituut voor Tropische Geneeskunde (ITG) of het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (WIV). 6. **Isolatie:** Beoordeel de noodzaak van isolatie op basis van de vermoedelijke diagnose (bv. bij verdenking op MDR-tuberculose). > **Tip:** Raadpleeg altijd een deskundige bij twijfel over de diagnose of behandeling van importziekten. --- # Diagnostiek en aanpak van tropische ziekten Dit deel focust op de diagnostische methoden en de aanpak op spoedgevallendiensten voor patiënten met mogelijke tropische aandoeningen. ### 2.1 Toename van internationale reizen en importziekten Internationale reizen nemen toe, wat resulteert in een stijging van het aantal patiënten dat ziek wordt na een verblijf in het buitenland. Een aanzienlijk percentage van de reizigers naar ontwikkelingslanden wordt geconfronteerd met ziekte, waarbij een deel medische hulp zoekt. Koorts is een veelvoorkomende presentatieklacht bij terugkerende reizigers. > **Tip:** De toenemende frequentie van internationale reizen maakt het cruciaal voor hulpverleners op spoedgevallendiensten om alert te zijn op importziekten. ### 2.2 Algemene principes van diagnostiek op spoedgevallendiensten #### 2.2.1 Epidemiologische anamnese Een grondige geografische anamnese is essentieel bij patiënten met mogelijke tropische aandoeningen. Hierbij worden de volgende aspecten bevraagd: * **Bestemming:** Specifieke regio's binnen (sub)tropische gebieden. * **Verblijfsomstandigheden:** Van vijfsterrenhotel tot rugzaktoerisme. * **Duur van het verblijf:** Langere verblijven verhogen het risico. * **Activiteiten tijdens verblijf:** * Contact met zoet water. * Voedings- en drinkgewoonten. * Blootstelling aan insectenbeten. * Contact met dieren of zieke personen. * Seksuele activiteit. * **Profylaxe:** Gebruik van profylactische middelen (bv. malariapillen) en de effectiviteit ervan. > **Tip:** Vraag altijd of patiënten naar het buitenland zijn geweest, zelfs indien de reis als 'niet avontuurlijk' wordt beschouwd. #### 2.2.2 Differentiële diagnose Bij koorts na een verblijf in de tropen moet een brede differentiële diagnose worden overwogen. Veelvoorkomende oorzaken zijn: * **Malaria:** Hoewel er chemoprofylaxe bestaat, is deze niet 100% doeltreffend. Malaria kan op verschillende momenten na de blootstelling optreden en moet altijd in de differentiaaldiagnose worden opgenomen. * **Virale infecties:** Zoals Dengue, Chikungunya en Zika. Deze kunnen griepachtige symptomen met spierpijn en huiduitslag veroorzaken. * **Bacteriële infecties:** Denk aan buiktyphus (Salmonella typhi), die na verloop van tijd kan leiden tot darmcomplicaties. Ook brucellose en Q-koorts, vaak geassocieerd met contact met dieren, behoren tot de mogelijkheden. Leptospirose is een andere belangrijke bacteriële infectie die via zoet water kan worden overgedragen. * **Parasitaire infecties:** Naast malaria kunnen amoebenabcessen (Entamoeba histolytica) en Katayama-koorts (acute schistosomiasis) voorkomen. #### 2.2.3 Klinische alarmsymptomen Bepaalde symptomen op de spoedgevallendienst vereisen onmiddellijke aandacht en een snelle diagnostische aanpak: * Shock * Bewustzijnsstoornissen * Nekstijfheid * Bloedingsdiathese * Ernstige dyspneu #### 2.2.4 Levensbedreigende tropische ziekten Sommige tropische ziekten zijn potentieel levensbedreigend en vereisen een snelle diagnose en behandeling: * Malaria (vooral *Plasmodium falciparum*) * Buiktyphus met complicaties (darmperforatie, bloeding) * Leverabces door *Entamoeba histolytica* * Ernstige vormen van Dengue (hemorragische koorts met shock) > **Tip:** 'Koorts na de tropen is malaria tot het tegendeel bewezen' is een nuttige vuistregel om geen malaria te missen. ### 2.3 Specifieke diagnostische methoden #### 2.3.1 Laboratoriumonderzoek Standaard laboratoriumonderzoek is cruciaal, aangevuld met specifieke testen: * **Algemeen bloedonderzoek:** * Hemolyse: kan wijzen op malaria (verhoogd bilirubine, verhoogd LDH, verlaagd haptoglobine). * Trombocytopenie: frequent bij malaria en Dengue. * Inflammatoire parameters (CRP): verhoogd bij infecties. * Hyponatriëmie: kan voorkomen bij diverse tropische ziekten. * **Malaria-diagnostiek:** * **Dikkedruppelproef:** Goudstandaard voor de diagnose van malaria. Kan herhaaldelijk worden uitgevoerd, bij voorkeur tijdens koortsperiodes. * **Malaria sneltest:** Snel, maar minder gevoelig dan de dikkedruppelproef. * **Bloedkweken:** Essentieel bij verdenking op bacteriële infecties zoals buiktyphus. * **Urine- en faeceskweken:** Om gastro-intestinale of urineweginfecties op te sporen. * **Serologie:** Voor de diagnose van diverse virale en parasitaire infecties (bv. Dengue, Hepatitis A, Schistosomiasis). Bij verdenking op Dengue en een reis van minder dan een week, wordt PCR (aantonen genetisch materiaal) aangevraagd; bij een langer verblijf wordt serologie (antistoffen) gebruikt. * **Beeldvorming:** * **Röntgen thorax:** Bij verdenking op luchtweginfecties. * **Echografie abdomen:** Kan splenomegalie (vergrote milt, frequent bij malaria) of leverabcessen aantonen. #### 2.3.2 Specifieke ziektebeelden en hun diagnostiek * **Malaria:** * Diagnose middels dikkedruppel en sneltest. Bij negatieve uitslagen de test herhalen. * *Plasmodium falciparum* is de dodelijkste vorm. * **Dengue:** * Klinisch beeld: griepachtige symptomen, spierpijn, hoofdpijn (vooral achter de ogen), huiduitslag. * Diagnostiek: PCR (vroege fase), serologie (latere fase). * Cave: hemorrhagische vorm met shock. * **Buiktyphus (Tyfuskoorts):** * Verwekker: *Salmonella typhi*. * Kliniek: Koorts, hoofdpijn, buikpijn, obstipatie, later diarree. Complicaties zoals darmperforatie of bloeding zijn mogelijk. * Diagnostiek: Bloedkweken. * **Rickettsiose:** * Overdracht: teken, luizen, vlooien, mijten. * Kliniek: Hoofd-, spier- en gewrichtspijn, gegeneraliseerde huiduitslag, soms necrose op de plaats van de beet ('tache noire'). * **Amoebenabces:** * Verwekker: *Entamoeba histolytica*. * Presentatie: Koorts, vermagering, vermoeidheid, leverabces. * Diagnostiek: Echografie, serologie, fecesonderzoek op parasieten. * **Katayama-koorts (Acute schistosomiasis):** * Ontwikkeling na contact met besmet zoet water. * Kliniek: Koorts, hoesten, dyspneu, urticaria, vermagering. * Diagnostiek: Eosinofilie, serologie, fecesonderzoek. ### 2.4 Behandeling op spoedgevallendiensten #### 2.4.1 Behandeling van malaria * **Niet-ernstige malaria:** * *P. ovale, P. malariae, P. vivax*: Nivaquine oraal (uitzondering: Indonesië/Papoea-Nieuw-Guinea). * *P. falciparum*: Malarone oraal of Eurartesim oraal. * **Ernstige malaria:** Artesunaat intraveneus of quinine intraveneus. #### 2.4.2 Behandeling van andere tropische ziekten * **Dengue:** Ondersteunende behandeling. * **Buiktyphus:** Cefalosporines of quinolones. * **Amoebenabces:** Metronidazol. #### 2.4.3 Algemene aanpak * Altijd de ABC-evaluatie uitvoeren (Airway, Breathing, Circulation). * Overweeg isolatie van de patiënt indien er sprake is van een potentieel besmettelijke ziekte. * Raadpleeg expertise indien nodig (bv. tropenziekenhuizen, ITG, WIV). * Denk ook aan niet-tropische aandoeningen, zeker bij patiënten die minder risicovol reizen. > **Tip:** Bij patiënten die terugkeren uit endemische gebieden, dient men er rekening mee te houden dat recidieven van infecties (bv. malaria door *P. ovale* of *P. vivax*) mogelijk zijn, omdat deze vormen langdurig in de lever kunnen persisteren. ### 2.5 Ziekten bij migranten Migranten kunnen gedurende de eerste maanden na aankomst in België of na terugkeer uit hun thuisland infectieziekten manifesteren, waaronder malaria, buiktyphus, hepatitis A, huidinfecties zoals scabies en pediculosis, en parasitaire infecties zoals Giardia lamblia en Ascaris. Ook tuberculose en HIV komen vaker voor in landen met een hoge endemie. Genetisch bepaalde ziekten zoals familiaire Middellandse Zeekoorts, hemoglobinopathieën (thalassemie, sikkelcelanemie) kunnen eveneens relevant zijn. ### 2.6 Rol van de spoedgevallendienst De spoedgevallendienst speelt een cruciale rol in de vroege detectie en initiële management van tropische ziekten. Het is essentieel om alert te zijn op patiënten met koorts na een reis naar (sub)tropische gebieden en systematisch de juiste anamnese en diagnostiek toe te passen om levensbedreigende aandoeningen tijdig te herkennen en te behandelen. --- # Specifieke importziekten Deze sectie biedt een overzicht van specifieke ziekten die geïmporteerd kunnen worden na verblijf in het buitenland, met focus op ziektebeelden zoals malaria, dengue, buiktyphus en ricketsiose, inclusief hun diagnostiek en behandeling. ### 3.1 Algemene principes bij importziekten De toename van internationale reizen resulteert in een groter aantal reizigers dat geconfronteerd wordt met ziekten, met name na verblijf in ontwikkelingslanden. Een aanzienlijk percentage van deze reizigers zoekt medische hulp, en hoewel de mortaliteit laag is, is de morbiditeit significant. Koorts is een veelvoorkomende presentatieklacht bij terugkerende reizigers, wat een brede differentiële diagnose noodzaakt. Zorgverleners zijn niet altijd bekend met deze tropische pathologie. #### 3.1.1 Belang van de anamnese Een gedetailleerde geografische anamnese is cruciaal voor het stellen van de juiste diagnose. Factoren zoals de bestemming, verblijfsomstandigheden (bv. vijfsterrenhotel vs. rugzaktoerisme), duur van de reis, contact met water, voeding, insectenbeten, contact met dieren of zieke mensen, en seksuele activiteit zijn van belang. Profylaxe, met name voor malaria en buiktyphus, is niet altijd 100% effectief. Hoe langer de reisduur, hoe groter het risico op blootstelling. #### 3.1.2 Presentatie op spoedgevallen Op de spoedgevallen presenteren patiënten zich vaak met koorts na een reis naar (sub)tropische gebieden. Naast de veelvoorkomende koorts, kunnen er diverse andere symptomen optreden, afhankelijk van de specifieke ziekte. Aandacht moet uitgaan naar potentieel levensbedreigende pathologieën zoals malaria, buiktyphus en leverabcessen, hoewel de meeste andere aandoeningen doorgaans goedaardiger van aard zijn. > **Tip:** Vraag altijd expliciet of patiënten naar het buitenland zijn geweest, of ooit in de tropen zijn geweest, ook al lijkt de reis niet avontuurlijk. #### 3.1.3 Differentiële diagnose bij koorts na tropen De differentiële diagnose bij koorts na een tropische reis is breed en omvat virale, bacteriële en parasitaire infecties. Overwegingen bij de differentiële diagnose zijn onder meer: * **Malaria:** Komt frequent voor bij reizen naar Afrika en Azië. * **Dengue:** Ook frequent na reizen naar Azië, met symptomen die lijken op griep. * **Buiktyphus:** Een bacteriële infectie met koorts, buikpijn en soms darmcomplicaties. * **Ricketsiose:** Overgedragen door teken, met hoofdpijn, spierpijn en huiduitslag. * **Andere:** Leptospirose, Q-koorts, brucellose, leverabces door amoeben, en virale infecties zoals chikungunya en zika. > **Tip:** "Koorts na tropen is malaria tot het tegendeel bewezen" is een belangrijke vuistregel op de spoedgevallen. ### 3.2 Specifieke importziekten #### 3.2.1 Malaria Malaria is een ernstige, potentieel dodelijke ziekte veroorzaakt door parasieten van het geslacht *Plasmodium*, die worden overgedragen door vrouwelijke *Anopheles*-muggen. * **Oorzakelijke agentia:** *Plasmodium falciparum* (meest dodelijk), *P. vivax*, *P. ovale*, *P. malariae*, en *P. knowlesi*. * **Overdracht:** Via de beet van een geïnfecteerde mug. * **Pathofysiologie:** De parasieten infecteren en vernietigen rode bloedcellen, wat leidt tot symptomen zoals koorts, rillingen, anemie en orgaanschade. *P. falciparum* wordt beschouwd als de meest dodelijke vorm. * **Klinische presentatie:** Geen specifiek koortspatroon. Symptomen kunnen variëren van milde griepachtige klachten tot ernstige orgaandisfunctie. * **Alarmtekens:** Oligurie, donkere urine, bewustzijnsstoornissen, icterus, convulsies, hemodynamische instabiliteit. * **Diagnostiek:** * **Dikkedruppelpreparaten:** Goudstandaard, kan herhaald worden, bij voorkeur tijdens koortsperiodes. Een parasitemie van meer dan 4% wordt als hoog beschouwd; 17% is zeer hoog. * **Sneltesten:** Kunnen worden gebruikt, maar zijn minder gevoelig dan dikkedruppelpreparaten bij lage parasitemie. * **Laboratoriumonderzoek:** Kan wijzen op hemolyse (verhoogd bilirubine, verhoogd LDH, verlaagd haptoglobine), trombocytopenie, anemie, hyponatriëmie en verhoogd CRP. * **Behandeling:** * **Niet-ernstige malaria:** * *P. vivax, P. ovale, P. malariae* (niet uit Indonesië/Papua Nieuw-Guinea): Chloroquine (bv. Nivaquine). * *P. falciparum*: Malaron of Eurartesim (oraal). * **Ernstige malaria:** Artesunaat intraveneus (of quinine intraveneus). * **Complicaties:** Difuus hersenoedeem, nierfalen, longoedeem, darmbloedingen, bacteriële co-infecties. * **Preventie:** Chemoprofylaxe is niet 100% effectief. * **Prognose:** Zonder adequate behandeling kan malaria levensbedreigend zijn. Sterfgevallen treden 2-4 keer per jaar op in België. Recidieven kunnen optreden bij *P. ovale* en *P. vivax* door langdurige leverreservoirs. > **Example:** Een patiënt presenteert zich met koorts, rillingen, hoofdpijn en spierpijn na een verblijf in Zambia. Een dikkedruppelpreparaat toont *Plasmodium falciparum* met een parasitemie van 10%. Dit vereist onmiddellijke behandeling met intraveneus artesunaat vanwege de hoge parasitemie en het risico op ernstige complicaties. #### 3.2.2 Dengue Dengue is een virale infectie overgedragen door muggen, met een wereldwijde prevalentie in tropische en subtropische gebieden. * **Oorzakelijke agentia:** Denguevirus (DENV), een flavivirus met vier serotypes (DENV-1, -2, -3, -4). * **Overdracht:** Via de beet van geïnfecteerde muggen, voornamelijk *Aedes aegypti*. * **Klinische presentatie:** * **Klassieke dengue:** Koorts, hoofdpijn (vaak retro-orbitaal), spierpijn (myalgie), gewrichtspijn (arthralgie), huiduitslag (morbilliforme), misselijkheid en braken. * **Dengue Hemorragische Koorts (DHF) en Dengue Shock Syndroom (DSS):** Ernstigere vormen met verhoogde vasculaire permeabiliteit, plasmaverlies, bloedingen en shock. * **Diagnostiek:** * **PCR:** Aanwezigheid van viraal RNA (hyperacuut, binnen de eerste week van de ziekte). * **Serologie:** Antistoffen (NS1-antigeen, IgM, IgG) kunnen worden aangetoond, afhankelijk van het ziektestadium. Langer dan een week na het begin van de symptomen is serologie geïndiceerd. * **Laboratoriumonderzoek:** Leukopenie is een veelvoorkomend kenmerk. * **Behandeling:** * **Supportief:** Geen specifieke antivirale therapie. Behandeling is gericht op symptoombestrijding en het voorkomen van complicaties zoals dehydratie en shock. Adequate vochttoediening is cruciaal. * **Preventie:** Muggenwering en het bestrijden van muggenhabitats. > **Example:** Een reiziger keert terug uit Cambodja met hoofdpijn, spierpijn en koorts. Op een van de onderarmen wordt een huiduitslag waargenomen. PCR-testen zijn negatief, maar na een week wordt dengue serologie positief voor IgM-antistoffen. De patiënt wordt behandeld met orale rehydratie en pijnstillers. #### 3.2.3 Buiktyphus (Tyfuskoorts) Buiktyphus is een bacteriële infectie veroorzaakt door *Salmonella enterica* serovar Typhi, die zich voornamelijk verspreidt via besmet voedsel en water. * **Oorzakelijke agentia:** *Salmonella typhi*. * **Overdracht:** Fecale-orale route via besmet voedsel en water. * **Klinische presentatie:** * **Week 1:** Progressieve koorts, hoofdpijn, malaise, anorexie, obstipatie (kan overgaan in diarree), prikkelhoest. * **Week 2:** Diffuse buikpijn, afname van bewustzijn. * **Week 3:** Complicaties zoals darmperforatie of intestinale bloedingen. * **Diagnostiek:** * **Bloedkweken:** Hoge sensitiviteit in de eerste week van de ziekte. * **Feces- en urineculturen:** Positief in latere stadia. * **Behandeling:** * **Antibiotica:** Cefalosporines of chinolonen worden gebruikt. * **Complicaties:** Darmperforatie, intestinale bloedingen, encefalopathie, cholecystitis, osteomyelitis. * **Preventie:** Vaccinatie en naleving van hygiënische maatregelen (veilige voeding en water). > **Tip:** Bij patiënten met buiktyphus kunnen de bacteriën zich in de lymfeklieren van de darm vestigen, wat kan leiden tot complicaties zoals perforatie. #### 3.2.4 Ricketsiose Ricketsiose is een groep bacteriële infecties die worden overgebracht door teken, luizen, vlooien of mijten. * **Oorzakelijke agentia:** Diverse *Rickettsia*-soorten. * **Overdracht:** Via beten van geïnfecteerde vectoren (voornamelijk teken). * **Klinische presentatie:** * Hoofd-, spier- en gewrichtspijn. * Gegeneraliseerde huiduitslag. * Vaak een necrotische plek op de plaats van de tekenbeet, de zogenaamde 'tache noire'. * **Diagnostiek:** Serologie is de belangrijkste diagnostische methode. * **Behandeling:** Antibiotica, zoals tetracyclines. #### 3.2.5 Andere importziekten * **Amoebenabces (leverabces):** Veroorzaakt door *Entamoeba histolytica*. Presenteert zich met koorts, vermagering, vermoeidheid en malaise. De grootte van het abces bepaalt de ernst van de lokale symptomen. Diagnose via echo, serologie en fecesonderzoek. Behandeling met metronidazol. * **Katayama koorts (acute schistosomiase):** Ontstaat na contact met stilstaand zoetwater in endemische gebieden (voornamelijk Afrika, Latijns-Amerika). Presenteert zich met koorts, hoesten, dyspneu, urticaria en vermagering, meestal enkele weken na blootstelling. Diagnose door eosinofilie, serologie en fecesonderzoek. * **SOA's (Seksueel Overdraagbare Aandoeningen):** Inclusief HIV, HBV, syfilis, urethritis en Pelvic Inflammatory Disease (PID). ### 3.3 Aanpak van importziekten op spoedgevallen Bij patiënten met symptomen na verblijf in het buitenland, met name bij koorts, is een systematische aanpak essentieel. #### 3.3.1 Klinische alarmsymptomen Let op klinische alarmsymptomen zoals: * Shock * Bewustzijnsstoornissen * Nekstijfheid * Bloedingsdiathese * Ernstige dyspneu #### 3.3.2 Diagnostische stappen 1. **Anamnese:** Grondige geografische anamnese, reisomstandigheden, profylaxe. 2. **Klinisch onderzoek:** Beoordeling van alarmsymptomen, huiduitslag, icterus, etc. 3. **Basis laboratoriumonderzoek:** * **Dikkedruppelpreparaat:** Essentieel voor malaria-diagnostiek, eventueel herhaald. * **Bloedkweken:** Voor bacteriële infecties (bv. buiktyphus). * **Routine labo:** Bloedbeeld, elektrolyten, lever- en nierfuncties, CRP. 4. **Beeldvorming:** * **X-thorax:** Bij respiratoire klachten. * **Echo abdomen:** Voor orgaanafwijkingen zoals splenomegalie of leverabcessen. 5. **Specifieke serologie of PCR:** Afhankelijk van de verdenking (bv. Dengue, Ricketsiose). > **Belangrijk:** Ga uit van de vuistregel dat koorts na een tropenreis malaria kan zijn, totdat het tegendeel is bewezen. Beoordeel de noodzaak van isolatie, afhankelijk van de vermoedelijke ziekte. #### 3.3.3 Expert advies Indien nodig, kan advies ingewonnen worden bij experts op het gebied van tropische geneeskunde, bijvoorbeeld via het Instituut voor Tropische Geneeskunde (ITG) of het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (WIV). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Importpathologie | Medische aandoeningen die ontstaan na verblijf in een ander land, vaak met tropische of exotische oorzaken. | | GeoSentinel | Een wereldwijd netwerk van reizigersgezondheidsklinieken dat gegevens verzamelt over ziekten die reizigers oplopen. | | Profylaxe | Preventieve maatregelen die worden genomen om ziekte of infectie te voorkomen, zoals medicatie of vaccinatie. | | Incubatietijd | De periode tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen. | | Febrille illness | Een ziekte die gepaard gaat met koorts als een van de belangrijkste symptomen. | | Buiktyphus | Een bacteriële infectie veroorzaakt door Salmonella typhi, die voornamelijk het maagdarmkanaal aantast. | | Malaria | Een door muggen overgedragen parasitaire ziekte die koorts, koude rillingen en griepachtige symptomen veroorzaakt. | | Plasmodium falciparum | De gevaarlijkste malariaparasiet die ernstige complicaties en zelfs de dood kan veroorzaken. | | Parasitemie | De aanwezigheid van parasieten in het bloed, uitgedrukt als een percentage van de geïnfecteerde rode bloedcellen. | | Dikdruppeltest | Een laboratoriumtest die gebruikt wordt om malaria te diagnosticeren door de aanwezigheid van malariaparasieten in een druppel bloed te onderzoeken. | | Eurartesim | Een combinatiegeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van malaria, bestaande uit artemether en lumefantrine. | | Artesunaat | Een intraveneus medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van ernstige malaria. | | Dengue | Een door muggen overgedragen virale ziekte die kan leiden tot ernstige symptomen, waaronder hevige spier- en gewrichtspijn en, in ernstige gevallen, hemorragische koorts. | | Chikungunya | Een virale ziekte die door muggen wordt overgedragen en die hevige gewrichtspijn, koorts en huiduitslag veroorzaakt. | | Zika | Een virale ziekte die door muggen wordt overgedragen en die milde symptomen veroorzaakt, maar gevaarlijk kan zijn voor zwangere vrouwen vanwege het risico op microcefalie bij de foetus. | | Ricketsiose | Een groep bacteriële infecties die worden overgebracht door teken, luizen, vlooien of mijten, en die symptomen zoals koorts, hoofdpijn en huiduitslag veroorzaken. | | Tache noire | Een karakteristieke zwarte plek op de plaats van een tekenbeet, vaak een symptoom van ricketsiose. | | Amoebenabces | Een abces dat wordt veroorzaakt door de parasiet Entamoeba histolytica, vaak voorkomend in de lever. | | Schistosomiase (Katayama koorts) | Een parasitaire infectie die wordt opgelopen door contact met besmet water, en die koorts, hoesten en huiduitslag kan veroorzaken. | | SOA (Seksueel Overdraagbare Aandoening) | Infecties die worden overgedragen via seksueel contact. | | Tuberculose | Een bacteriële infectie die voornamelijk de longen aantast, maar ook andere delen van het lichaam kan beïnvloeden. | | Hemoglobinopathieen | Een groep genetische aandoeningen die de structuur of functie van hemoglobine beïnvloeden, zoals sikkelcelanemie en thalassemie. | | Sikkelcelanemie | Een erfelijke bloedaandoening waarbij rode bloedcellen een sikkelvorm hebben, wat kan leiden tot pijn, orgaanschade en anemie. | | Anamnese | De medische voorgeschiedenis van een patiënt, verzameld door middel van vragen stellen. | | Cosmopolitische aandoeningen | Ziekten die wereldwijd voorkomen, maar die in tropische gebieden frequenter kunnen optreden of een ander verloop kunnen hebben. | | Bloedingsdiathese | Een neiging tot bloedingen, vaak veroorzaakt door problemen met de bloedstolling. | | Levensbedreigende aandoening | Een medische toestand die acuut levensgevaar oplevert. |

# Principes van diagnostiek in de medische microbiologie Deze sectie introduceert de fundamentele principes van diagnostiek in de medische microbiologie, met een focus op de methoden voor het aantonen van pathogenen en immuniteit, en de interpretatie van resultaten [1](#page=1). ### 1.1. Inleiding tot microbiologische diagnostiek #### 1.1.1. De taken van het medisch microbiologisch/virologisch laboratorium Het medisch microbiologisch laboratorium voert onderzoek uit dat door de arts wordt aangevraagd om te bepalen of een patiënt een infectie heeft, wat de verwekker is, en welke antimicrobiële middelen effectief zijn. Daarnaast geeft het laboratorium advies over welke monsters moeten worden afgenomen en hoe deze moeten worden bewaard. De gebruikte technieken omvatten microscopie, kweek met identificatie, antigendetectie, moleculaire detectietechnieken, en serologie (het aantonen van antilichamen als bewijs van infectie). Het antibiogram, hoewel besproken bij antibiotica, is ook van belang voor de gemeenschap door het verzamelen van resistentiecijfers en epidemiologische gegevens. Minder routinematige onderzoeken omvatten 'fingerprinting' en viruskweek [4](#page=4). #### 1.1.2. Microbiologische etiologie aantonen: met welke technieken? Het aantonen van de microbiologische oorzaak van een ziektebeeld is niet altijd direct duidelijk, zelfs bij typische klinische beelden zoals mazelen of TBC. Bij minder typische beelden, of wanneer een symptoom zoals pyelonefritis wel duidelijk is maar de specifieke verwekker niet, is diagnostiek essentieel. De technieken die hiervoor gebruikt kunnen worden zijn [7](#page=7): * **Microscopie**: Voor het waarnemen van specifieke beelden [7](#page=7). * **Kweek**: Gebruik van eenvoudige bodems voor bacteriën [7](#page=7). * **Celkweek**: Voor het kweken van virussen en chlamydiae [7](#page=7). * **Non-culture detection**: * Antigen detectie [7](#page=7). * Genoom detectie [7](#page=7). * **Immuunantwoord**: Aantonen via serologie of huidtest [7](#page=7). ### 1.2. Directe detectie Directe detectie richt zich op het aantonen van het pathogeen zelf in het patiëntmateriaal [1](#page=1). #### 1.2.1. Microscopie Microscopie is een van de gebruikte technieken voor directe detectie. Een veelgebruikte methode binnen de microscopie is de Gramkleuring [1](#page=1) [4](#page=4). #### 1.2.2. Niet-microscopische methoden Dit omvat technieken die niet direct gebaseerd zijn op visuele observatie onder een microscoop, zoals antigendetectie en moleculaire methoden [4](#page=4) [7](#page=7). ### 1.3. Detectie na amplificatie Deze methoden omvatten technieken waarbij het genetisch materiaal van een micro-organisme wordt vermenigvuldigd (geamplificeerd) om detectie mogelijk te maken, of waarbij micro-organismen eerst worden vermeerderd door kweek [1](#page=1) [2](#page=2). #### 1.3.1. Basistechniek voor kweek van micro-organismen Kweek is een fundamentele techniek voor het vermeerderen en identificeren van micro-organismen, met name bacteriën [2](#page=2). #### 1.3.2. Identificatie van de opgegroeide bacteriën Na kweek is identificatie van de bacterie noodzakelijk [2](#page=2). ##### 1.3.2.1. Enzymatische en serologische identificatie Identificatie kan plaatsvinden op basis van enzymatische activiteit of door middel van serologische methoden [2](#page=2). ##### 1.3.2.2. Identificatie met MaldiTOF massaspectrografie Een moderne techniek voor de identificatie van bacteriën is MaldiTOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization – Time Of Flight) massaspectrografie [2](#page=2). #### 1.3.3. Kweek van moeilijker kweekbare micro-organismen Voor micro-organismen die lastiger te kweken zijn, worden specifieke kweekcondities toegepast [2](#page=2). #### 1.3.4. Interpretatie in het bacteriologisch onderzoek De interpretatie van resultaten uit bacteriologisch onderzoek vereist kennis van verschillende factoren [2](#page=2). ##### 1.3.4.1. Staaltypes Het type afgenomen monster (bv. steriel vs. niet-steriel) is cruciaal voor de interpretatie [2](#page=2). ##### 1.3.4.2. Belang van aspect tijd (bij diagnose door kweek) De tijd die verstrijkt tussen monsterafname en diagnostiek, met name bij kweek, is van belang voor het correct interpreteren van de resultaten [2](#page=2). #### 1.3.5. Detectie na moleculaire amplificatie Technieken zoals Polymerase Chain Reaction (PCR) vallen onder detectie na moleculaire amplificatie, waarbij specifieke DNA- of RNA-sequenties van pathogenen worden vermenigvuldigd [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.4. Serologie Serologie richt zich op het aantonen van de immuunrespons van de patiënt tegen een agens, door de aanwezigheid van antilichamen te detecteren. Dit kan bewijs leveren van een doorgemaakte of actieve infectie [1](#page=1) [4](#page=4) [7](#page=7). > **Tip:** Onzekerheid, verwachtingen en tijdsdruk kunnen de interpretatie van diagnostische resultaten beïnvloeden. Klinische ervaring, en in het bijzonder houvast aan de diagnostiek, is hierbij van groot belang [3](#page=3). > **Tip:** Bij de aanvraag van testen is het belangrijk dat het aanvraagformulier correct en volledig wordt ingevuld om de juiste diagnostiek te waarborgen [5](#page=5). --- # Methoden voor directe detectie van micro-organismen Directe detectiemethoden stellen ons in staat micro-organismen te identificeren zonder de noodzaak van kweek, wat resulteert in snellere diagnoses. Deze methoden variëren van microscopische technieken tot immunoassays en genoomdetectie [16](#page=16). ### 2.1 Microscopische methoden Microscopie maakt directe visualisatie van micro-organismen mogelijk, hoewel de effectiviteit afhangt van de grootte van het micro-organisme en de gebruikte techniek [8](#page=8). #### 2.1.1 Gewone lichtmicroscopie Met een maximale vergroting van ongeveer 1000x kunnen objecten groter dan 0,2 µm worden waargenomen [8](#page=8). * **Zonder fixatie en kleuring:** Deze methode kan worden gebruikt voor het aantonen van schimmels, parasieten, het diagnosticeren van urineweginfecties, en als "wet stain" (nat preparaat) voor bijvoorbeeld vaginale uitstrijkjes [8](#page=8). * **Met fixatie en kleuring:** Voor een duidelijk beeld van bacteriën is een vergroting van 1000x en een gefixeerd en gekleurd preparaat noodzakelijk [8](#page=8). * **Gramkleuring:** De meest gebruikte kleuring in de bacteriologie. Het principe berust op de verschillen in celwandsamenstelling, met name de hoeveelheid peptidoglycaan. Grampositieve bacteriën behouden de blauwe kleur van kristalviolet na ontkleuring, terwijl gramnegatieve bacteriën rood worden na tegenkleuring. Dit is cruciaal voor de differentiële diagnose van bijvoorbeeld meningitis [11](#page=11) [12](#page=12) [8](#page=8). * **Grampositieve diplokokken:** Wijzen op *Streptococcus pneumoniae* (pneumokok) als verwekker van meningitis, wat leidt tot behandeling met ceftriaxon en de verwachting van geen secundaire gevallen [12](#page=12). * **Gramnegatieve diplokokken:** Wijzen op *Neisseria meningitidis* (meningokok) als verwekker van meningitis, wat behandeling met nauw spectrum penicilline of amoxicilline mogelijk maakt en preventieve maatregelen voor contactpersonen vereist [12](#page=12). * In de praktijk wordt bij verdenking op meningitis altijd gestart met ceftriaxon, waarna de antibiotica aangepast kunnen worden na documentatie en antibiogram [12](#page=12). * **Gramkleuring van staven:** Gramnegatieve staven kunnen wijzen op verschillende bacteriën zoals *E. coli*, *Salmonella*, *Shigella*, *P. aeruginosa*, *Enterobacter*, of *Citrobacter*. Het is nuttig te weten dat het om gramnegatieve staven gaat, ook al is de specificiteit beperkt door het aantal morfotypes vergeleken met het aantal species [13](#page=13). * **Gramkleuring van feces:** Meestal niet zinvol vanwege de aanwezige commensale flora, tenzij pathogenen een zeer eigen morfologie hebben [13](#page=13). * **Zuurvaste kleuring:** Gebruikt voor het opsporen van zuurvaste bacteriën, met name mycobacteriën zoals *M. tuberculosis*. Het principe is dat intracellulaire kleurstoffen, door de mycolzuurmantel, niet verwijderd kunnen worden met een zuur-alcohol mengsel [14](#page=14). * **Ziehl-Neelsen kleuring:** Een klassieke zuurvaste kleuring [14](#page=14). * **Auramine kleuring:** Een fluorescerende molecule die op de fluorescentiemicroscoop wordt afgelezen, wat sneller en gevoeliger is [14](#page=14). #### 2.1.2 Fluorescentiemicroscopie Met de fluorescentiemicroscoop kunnen micro-organismen (of weefsels) worden opgespoord die aangekleurd zijn met een antiserum of probe die een fluorescerende marker bevat [8](#page=8). * **Directe en indirecte immunofluorescentie:** Antigeen van bacteriën en virussen kunnen worden opgespoord door binding met gemerkte antisera of probes. Dit wordt toegepast voor bijvoorbeeld *Chlamydia trachomatis* in endocervicale uitstrijkjes [8](#page=8) [9](#page=9). * **Fluorescentie In Situ Hybridisatie (FISH):** Maakt detectie van specifieke nucleïnezuursequenties mogelijk [8](#page=8). #### 2.1.3 Elektronenmicroscopie (EM) EM is met name noodzakelijk voor de detectie van virussen en wordt zeer zelden gebruikt in routinediagnostiek vanwege de complexiteit en kosten [8](#page=8). #### 2.1.4 Cytopathogeen effect Virussen die niet direct zichtbaar zijn met lichtmicroscopie, kunnen indirect zichtbaar gemaakt worden door hun destructieve effect op cellen in celculturen waarin ze worden gekweekt [8](#page=8). > **Tip:** Microscopische methoden zijn over het algemeen snel, goedkoop en kunnen bij specifieke toepassingen (zoals meningitis) een snelle en betrouwbare diagnose geven. Echter, bij monster met normale flora of bij niet-specifieke morfologieën, kan de interpretatie beperkt zijn [15](#page=15). ### 2.2 Niet-microscopische methoden Deze methoden detecteren pathogenen zonder de noodzaak van in vitro amplificatie, vooral wanneer het micro-organisme te klein, verborgen of niet typisch voorkomt voor microscopische detectie. Ze maken veelal gebruik van antilichaam-gebaseerde technieken of nucleïnezuurhybridisatie [16](#page=16). #### 2.2.1 Antigeendetectie Dit zijn meestal antilichaam-gebaseerde methoden gericht op het aantonen van specifieke antigenen van micro-organismen [18](#page=18). * **Bacteriën:** * Antigeentest op urine voor pneumokokken of *Legionella* bij verdenking op pneumonie [16](#page=16). * Detectie van *C. difficile* toxine in feces bij typische diarree [16](#page=16). * **Virussen:** * Antigeentest voor rotavirus in stoelgang bij kinderen met diarree [17](#page=17). * Detectie van respiratoir syncytieel virus (RSV) in respiratoire aspiraten/stalen bij kinderen met bronchiolitis [17](#page=17). * Detectie van influenza (seizoensgriep) [17](#page=17). * Detectie van HBV S Ag of HIV p24 Ag in bloed om de vensterperiode te verkorten bij acute infecties [17](#page=17). * **Schimmels:** * Detectie van galactomannan polysaccharide, een component van de celwand van *Aspergillus spp.*, in serum [18](#page=18). * **Protozoa:** * Snelle test voor *Plasmodium spp.* antigeen detectie in bloed bij verdenking op malaria [19](#page=19). #### 2.2.2 Specifieke Immunoassays * **Sandwich ELISA:** Het principe is dat het antigen wordt gevangen door een "capture antilichaam". Vervolgens bindt een tweede antilichaam, gekoppeld aan een enzym, aan het antigen. Detectie geschiedt door een enzymatische reactie die een gekleurd substraat vormt, wat optisch kan worden gemeten [18](#page=18). * **Immunochromatografie:** Een methode vergelijkbaar met een zwangerschapstest. Patiëntenbloed wordt aangebracht op een nitrocellulose strip en gemigreerd met een buffer die een gelabeld detectieantilichaam bevat. Indien het antigen aanwezig is, wordt het samen met het gelabelde antilichaam gevangen door een capture-antilichaam op een detectielijn. De zichtbaarheid van gelabelde deeltjes (bv. gouddeeltjes) op de lijn geeft de aanwezigheid van het antigen aan [19](#page=19). #### 2.2.3 Nucleaire Zuurdetectie (in situ) * **In situ hybridisatie:** Wordt gebruikt voor het detecteren van specifieke nucleïnezuursequenties van pathogenen in weefsel. Een voorbeeld is HPV in situ hybridisatie op cervicaal specimen voor het opsporen van high-risk humaan papillomavirus DNA in cervicale intra-epitheliale neoplasie 3 (CIN3) [17](#page=17). > **Tip:** Niet-microscopische methoden zijn vaak snel (binnen minuten tot dezelfde dag), eenvoudig uit te voeren en vereisen weinig training. Ze zijn zeer specifiek, wat betekent dat je zeer gericht zoekt en mogelijk andere oorzaken mist. De kosten per individueel staal kunnen echter hoog zijn en er kan veel afval ontstaan. De gevoeligheid kan bij sommige tests beperkt zijn [20](#page=20). --- # Detectietechnieken na amplificatie en kweek Dit onderwerp beschrijft de methoden voor het detecteren van micro-organismen na het kweekproces, inclusief diverse identificatietechnieken en moleculaire methoden. ### 3.1 Basistechniek voor kweek van micro-organismen De kweek van micro-organismen is gebaseerd op het creëren van optimale omstandigheden om hun groei te bewerkstelligen. Dit omvat de juiste voeding, temperatuur en atmosferische condities [21](#page=21). #### 3.1.1 Kweekmedia Er bestaan verschillende soorten kweekmedia: * **Vloeibare kweekbodems:** Deze worden gebruikt om de aanwezigheid van micro-organismen aan te tonen (troebel of niet troebel) en voor verder onderzoek naar hun kenmerken [22](#page=22). * **Agarbodems:** Hierop vormen individuele bacteriën zichtbare kolonies. Ze laten toe om het aantal soorten te bepalen en het uitzicht van kolonies kan reeds een indicatie geven van de soort. Het uitstrijken van een staal over drie segmenten met een verdunningsreeks maakt de isolatie van afzonderlijke kolonies mogelijk, wat essentieel is voor identificatie. Resultaten kunnen semikwantitatief worden gerapporteerd (bijv. '+' voor groei in de eerste zone) of kwantitatief als aantal kolonie-vormende eenheden (KVE of CFU) per volume [22](#page=22). #### 3.1.2 Selectieve en differentiële media Kweekbodems kunnen worden aangepast met diverse stoffen: * **Verrijking:** Om de groei van moeilijk kweekbare soorten te bevorderen [23](#page=23). * **Bloedtoevoeging:** Verbeterde groei voor bepaalde soorten en observatie van hemolyse. Hemolyse is het afbreken van rode bloedcellen, wat nuttig kan zijn voor de initiële identificatie van streptokokken [23](#page=23) [24](#page=24). * **Selectiviteit:** Onderdrukking van ongewenste soorten om klinisch relevante soorten beter zichtbaar te maken [23](#page=23). * **Differentialiteit:** Gebruik van pH-indicatoren of chromogene stoffen om kolonies verschillende kleuren en uiterlijke kenmerken te geven [23](#page=23). * **Antibiotica:** Om specifiek resistente soorten te isoleren en te screenen, zoals voor MRSA [23](#page=23). Selectieve media zijn cruciaal voor het detecteren van specifieke soorten in gemengde flora [23](#page=23). ### 3.2 Identificatie van de opgegroeide bacteriën Het identificeren van bacteriën gebeurt op basis van diverse eigenschappen, waarbij het kolonie-uiterlijk slechts zelden volstaat voor een volledige identificatie [25](#page=25). #### 3.2.1 Traditionele identificatiemethoden De identificatie van bacteriën kan gebaseerd zijn op: * **Gramkleuring en celvorm:** Microscopische kenmerken [25](#page=25). * **Kolonie-uiterlijk:** Grootte, randen, kleur (pigment, indicator) en geur [25](#page=25). * **Fysiologische en biologische kenmerken:** * Afbraak en/of assimilatie van suikers en aminozuren [25](#page=25). * Groei onder specifieke omstandigheden (temperatuur, pH, zoutconcentratie) [25](#page=25). * Profiel van kenmerkende metabolieten [25](#page=25). * Celwandsamenstelling [25](#page=25). * **Genetisch profiel:** Totaal DNA of ribosomaal RNA [25](#page=25). * **Serologische methoden:** Detectie van specifieke antigenen met behulp van antilichamen. Agglutinatietesten met specifieke antilichamen (vaak gebonden aan latexpartikels) kunnen snelle identificatie of typering mogelijk maken [25](#page=25) [26](#page=26). #### 3.2.2 Enzymatische identificatie Enzymatische tests evalueren de capaciteit van bacteriën om specifieke substraten af te breken. Een voorbeeld is de urease-test, die de alkalinisatie van de kweekbodem door ureumhydrolyse detecteert, wat leidt tot een kleurverandering. Moderne diagnostische laboratoria maken gebruik van geautomatiseerde systemen die batterijen van enzymatische tests uitvoeren [26](#page=26). #### 3.2.3 Identificatie met MALDI-TOF massaspectrografie Matrix-assisted laser desorption/ionization Time of flight (MALDI-TOF) massaspectrografie is een relatief nieuwe, maar veelgebruikte techniek voor identificatie in grote laboratoria [27](#page=27). * **Principe:** Een kleine hoeveelheid gekweekte bacterie wordt gemengd met een matrix en beschoten met een laser. Dit leidt tot fragmentatie van eiwitten, die vervolgens in een vacuümbuis worden gescheiden op basis van hun massaspectrum (Time of Flight). Het resulterende 'piekenpatroon' wordt vergeleken met een database van referentiemassa-spectra voor identificatie [28](#page=28) [29](#page=29). * **Voordelen:** Het is een universele techniek die geen voorkennis vereist over de te verwachten bacteriegroepen. De resultaten zijn doorgaans binnen 24 uur beschikbaar, wat minstens een dag tijdswinst oplevert ten opzichte van klassieke methoden die vaak een nacht incubatie vereisen [27](#page=27). ### 3.3 Kweek van moeilijker kweekbare micro-organismen Sommige micro-organismen vereisen speciale kweekomstandigheden of zijn zelfs niet kweekbaar met standaardmethoden. * **Anaeroben:** Vereisen kweekomstandigheden zonder zuurstof, waarbij ook tijdens transport zuurstof gemeden moet worden [31](#page=31) [32](#page=32). * **Trage groeiers of niet op klassieke bodems:** * **Mycobacteriën:** Groei kan weken duren [31](#page=31). * **Mycoplasmata:** Vormen microscopische kolonies op speciale media [31](#page=31). * **Chlamydia:** Groeien alleen in speciale cellijnen en worden vaak aangetoond via glycogeenbevattende inclusies met lugolkleuring [31](#page=31) [33](#page=33). * **(Bijna) onkweekbare bacteriën:** Sommige, zoals *Mycobacterium leprae* en *Treponema pallidum*, kunnen alleen *in vivo* (bijvoorbeeld in dieren) worden gekweekt of zijn helemaal niet kweekbaar *in vitro* [31](#page=31). * **Schimmels en gisten:** Vereisen soms specifieke of selectieve media en groeien vaak langzamer dan bacteriën [31](#page=31). * **Virussen:** Zijn obligate intracellulaire parasieten en worden gekweekt op specifieke cellijnen. De aanwezigheid kan worden aangetoond via cytopathogeen effect, immuundetectie of hybridisatie. Deze methoden zijn bewerkelijk en duur en worden steeds vaker vervangen door moleculaire detectietechnieken [31](#page=31) [33](#page=33). * **Protozoa:** Over het algemeen niet kweekbaar voor routine diagnostiek [31](#page=31). ### 3.4 Interpretatie in het bacteriologisch onderzoek De interpretatie van kweekresultaten vereist een strategische aanpak, afgestemd op de klinische vraag. Het is niet de bedoeling om alle bacteriën in een staal te identificeren, maar om te focussen op de potentiële verwekkers van de specifieke klacht [34](#page=34). #### 3.4.1 Staaltypes en hun interpretatie Verschillende staaltypes vereisen specifieke interpretaties: * **Type 1 (steriele lichaamsvloeistoffen):** Afkomstig van plaatsen zonder normale flora (bijv. bloed, gewrichtsvocht). Elke gevonden bacterie wordt in principe als pathogeen beschouwd. Contaminanten (vaak huidbewoners) zijn meestal in kleinere aantallen aanwezig en worden doorgaans niet als pathogenen geïnterpreteerd, tenzij bij immuungecompromitteerde patiënten of bij aanwezigheid van protheses. Hemoculturen zijn hier een bijzondere vorm, waarbij contaminatie een significant probleem kan zijn [36](#page=36). * **Type 2 (luchtwegen, urine):** Afkomstig van plaatsen zonder normale flora, maar passerend langs een zone met normale flora (bijv. sputum, urine via urethra). Maatregelen bij afname, transport en verwerking zijn cruciaal om contaminatie te minimaliseren. Kwantitatieve kweken en het selectief opsporen van bekende verwekkers zijn hier belangrijk. Indicatoren voor de kwaliteit van de afname zijn het aantal plaveiselcellen (veel betekent speekselcontaminatie) en voor infectie het aantal neutrofielen (veel betekent infectie) [37](#page=37). * **Type 3 (gemengde flora):** Monsters met pathogenen tussen de bestaande commensale flora (bijv. feces, keeluitstrijkje, wondvocht). Kennis van de specifieke verwekkers is essentieel, en selectieve media worden gebruikt om potentiële pathogenen op te sporen. Kwantificering kan belangrijk zijn om overgroei te beoordelen, zoals bij candidiase. Screening op multiresistente stammen zoals MRSA valt hier ook onder [38](#page=38). #### 3.4.2 Communicatie en pre-analytische kwaliteit Goede communicatie met de microbioloog is noodzakelijk, vooral als er afwijkende verwachtingen zijn (bijv. na reizen, specifieke exposities). De pre-analytische kwaliteit van het staal (correcte afname en transport) is fundamenteel voor betrouwbare resultaten [38](#page=38). ### 3.5 Belang van tijd bij diagnose door kweek De analysetijd voor microbiologische onderzoeken, met name op kweek gebaseerde methoden, is vaak lang [39](#page=39). * **Gewone bacteriën:** Kweek en identificatie duren meestal 24-48 uur. Met klassieke tests duurt identificatie vaak nog een dag langer, terwijl MALDI-TOF dezelfde dag resultaten kan opleveren. Een antibiogram voegt nog eens 48 uur toe. Globaal kan dit 2 tot meerdere dagen duren [39](#page=39). * **Virussen, mycobacteriën, mycoplasmata, anaeroben:** Vereisen vaak meer tijd en expertise, en snellere (niet-kweek)technieken worden indien mogelijk geprefereerd [39](#page=39). ### 3.6 Detectie na moleculaire amplificatie Moleculaire amplificatietechnieken, meestal gebaseerd op PCR (Polymerase Chain Reaction) of reverse transcriptie-PCR, zijn een krachtig alternatief en aanvulling op kweekmethoden [40](#page=40). * **Kenmerken:** Vaak kwantitatief, vereisen staalvoorbereiding en voorzorgen tegen moleculaire contaminatie. De evolutie naar automatisering maakt individuele staalanalyse en urgente analyses mogelijk [40](#page=40). * **Toepassingsgebied:** Breed toepasbaar voor alle pathogenen [40](#page=40). * **Specificiteit en gevoeligheid:** Zeer hoog, wat zowel een voor- als een nadeel kan zijn [40](#page=40). * **Combinatie met sequencing:** Kan worden gecombineerd met Sanger sequencing of deep sequencing voor verdere typering [40](#page=40). #### 3.6.1 Toepassingen van moleculaire detectie Moleculaire technieken worden voor diverse micro-organismen ingezet: * **Bacteriën:** * Directe detectie in staal of in combinatie met kweek [41](#page=41). * Aantonen van aanwezigheid (bijv. via 16S rRNA gen PCR) [41](#page=41). * Detectie van moeilijk kweekbare organismen (bv. mycobacteriën) [41](#page=41). * Detectie van resistentiegenen (vaak na kweek) [41](#page=41). * Typering van stammen voor ziekenhuishygiëne [41](#page=41). * Onderzoek naar diversiteit van flora (microbioom) [41](#page=41). * **Virussen:** * Directe detectie in staal [41](#page=41). * Aantonen en kwantificeren van aanwezigheid (soortspecifiek, bijv. HIV, CMV) [41](#page=41). * Typeren van virale varianten of bepalen van antivirale resistentie op genetisch niveau [41](#page=41). * **Schimmels:** * Directe detectie in staal (bv. respiratoir) [41](#page=41). * Aantonen van aanwezigheid (soortspecifiek, bijv. *Aspergillus fumigatus*) [41](#page=41). * **Protozoa:** * Directe detectie in staal (biopten, feces, bloed) [41](#page=41). * Aantonen van aanwezigheid (bijv. toxoplasmose, amoebiase) [41](#page=41). * **Wormen:** * Directe detectie in staal (feces, serum) [41](#page=41). * Aantonen van aanwezigheid (bijv. nematoden, schistosomiase) [41](#page=41). --- # Serologie als diagnostisch hulpmiddel Serologie is een diagnostische methode die zich richt op de detectie van antilichamen in lichaamsvloeistoffen, voornamelijk serum en soms lumbaal vocht, om indirect infecties te diagnosticeren of de immuunstatus te evalueren [42](#page=42). ### 4.1 Algemene principes van serologische tests Serologische onderzoeken zijn doorgaans gebaseerd op het ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) principe en kunnen relatief snel, binnen enkele uren, worden afgerond. Deze tests tonen indirect een eerdere blootstelling aan een pathogeen aan, maar geven op zichzelf geen informatie over de huidige aanwezigheid van het pathogeen. Een functioneel immuunsysteem is essentieel voor antistofproductie; patiënten met bijvoorbeeld SCID (Severe Combined Immunodeficiency) kunnen hierdoor geen antistoffen aanmaken. De opgespoorde antilichamen zijn stabiel in vitro, waardoor serummonsters wekenlang in de koelkast of vele jaren na invriezing bruikbaar blijven voor serologisch onderzoek [42](#page=42). #### 4.1.1 ELISA principe voor antilichaam detectie Een typische ELISA test voor antilichaam detectie verloopt als volgt [42](#page=42): 1. **Antigeencoating:** Een specifiek antigeen (bv. een rode bol in de figuur) wordt gecoat op de bodem van een plastic drager (meestal commercieel verkrijgbaar) [42](#page=42). 2. **Toevoeging patiëntserum:** Patiëntserum, dat mogelijk specifieke antilichamen bevat, wordt toegevoegd [42](#page=42). 3. **Detectie met enzymgebonden antilichaam:** Een detectie-antilichaam dat gebonden is aan een enzym (bv. anti-IgM of anti-IgG, weergegeven als blauw in de figuur) wordt toegevoegd [42](#page=42). 4. **Substraattoevoeging en kleurreactie:** Na toevoeging van een geschikt substraat ontstaat een zichtbare kleurreactie in de wells, die optisch kan worden gedetecteerd [42](#page=42). #### 4.1.2 Interpretatie van antilichamen: IgM en IgG * **IgM antistoffen:** De aanwezigheid van IgM-antilichamen duidt meestal op een recente infectie. Ze worden doorgaans binnen één week na infectie detecteerbaar, bereiken een piek binnen twee weken, en worden na enkele maanden vaak weer negatief [43](#page=43). > **Tip:** Voordat diagnostische testen positief worden, kan de infectie al wel degelijk opgetreden zijn en is de patiënt mogelijk infectieus voor anderen. Dit wordt de **vensterperiode** of **window phase** genoemd. Gevoeligere testen, zoals PCR naast serologie, worden soms ingezet om deze periode te verkorten, maar er blijft altijd een vensterperiode bestaan. Bij HIV infectie is PCR bijvoorbeeld binnen circa tien dagen positief, terwijl serologie gemiddeld pas na drie weken positief wordt [43](#page=43). * **IgG antistoffen:** Specifieke IgG-antilichamen worden meestal pas na meer dan één week detecteerbaar. Ze zijn vaak levenslang detecteerbaar, hoewel dit kan variëren afhankelijk van de specifieke infectie die de immuunrespons heeft veroorzaakt [43](#page=43). #### 4.1.3 Titerbepaling en serologische profielen Serologisch onderzoek kan kwalitatief (positief of negatief) of kwantitatief worden uitgevoerd middels een **titerbepaling**. Titerbepalingen zijn met name nuttig voor IgG-antilichamen. Een significante indicator van een recente infectie is een viervoudige toename in de antilichaamconcentratie tussen twee opeenvolgende serummonsters, afgenomen met minimaal twee weken ertussen [43](#page=43). IgG- en eventueel IgM-titers kunnen ook stijgen bij reactivatie van een latente infectie, bijvoorbeeld door virussen. Het serologisch profiel kan de ontwikkeling van antilichamen over tijd weergeven, inclusief de "boost" respons bij herinfectie of na vaccinatie. Bij een herinfectie of vaccinatie zal de affiniteit van de later geproduceerde IgG-antilichamen doorgaans hoger zijn dan die van de eerste respons [43](#page=43). > **Voorbeeld:** Bij een reactivatie van een latente infectie, zoals bij cytomegalovirus (CMV) seropositiviteit bij zwangere vrouwen, kan de affiniteit van de aanwezige IgG's relevant zijn [44](#page=44). #### 4.1.4 Beperkingen en artefacten in serologische testen * **Vals negatieve resultaten:** Deze kunnen voorkomen bij patiëntengroepen die minder efficiënt antistoffen produceren, zoals neonaten, hoogbejaarden en immuungecompromitteerde personen [44](#page=44). * **Vals positieve resultaten:** Deze kunnen optreden bij patiënten die antilichamen "passief" hebben verkregen. Dit omvat neonaten (via transplacentair transport en moedermelk, antistoffen kunnen tot 6 maanden na geboorte detecteerbaar zijn) en na transfusie met plasma bevattende producten zoals bloedplaatjes of virus-geïnactiveerd plasma, of na toediening van immuunglobulines [44](#page=44). > **Voorbeeld:** Polyklonale activatie van B-cellen door infectie met het Epstein-Barr virus (EBV) kan leiden tot een stijging van IgM-titers tegen diverse antigenen, inclusief die van virussen waarmee de patiënt in het verleden in contact is geweest [44](#page=44). #### 4.1.5 Serologisch verloop bij specifieke infecties > **Voorbeeld:** Het serologisch verloop bij een hepatitis B virusinfectie met spontane genezing illustreert de dynamiek van antigenen en antilichamen over tijd. Hierbij zijn de verschillen tussen antigen- (bv. HBsAg) en antilichaamtiters (IgM en IgG) belangrijk om te volgen. Het toont ook aan dat de infectieuze periode (gedefinieerd door HBsAg-positiviteit) vaak voorafgaat aan symptomen zoals geelzucht. Met DNA PCR kan het virus zelf in serum worden aangetoond, soms 1 tot 2 weken vóór de detectie van HBsAg [44](#page=44). ### 4.2 Toepassingsgebieden van serologie Serologie kent diverse belangrijke toepassingen in de diagnostiek: 1. **Virale infecties:** Vooral bij virussen is serologie nuttig vanwege de frequent voorkomende chroniciteit van infecties en de directe link tussen de aanwezigheid van het kiem en de ziekte [45](#page=45). 2. **Bacteriële infecties:** Hoewel beperkter in nut bij bacteriën, is serologie belangrijk voor de diagnostiek van syfilis en de ziekte van Lyme (veroorzaakt door *Borrelia burgdorferi*). Het wordt ook gebruikt voor serotypering van bacteriële stammen in het laboratorium. Voor andere pathogenen is het meer gespecialiseerd [45](#page=45). 3. **Screening en vaccinatie-opvolging:** Serologie is waardevol voor het screenen op dragers van infectieziekten zoals HIV, hepatitis B virus (HBV) en hepatitis C virus (HCV). Daarnaast kan het de vaccinatiestatus opvolgen, bijvoorbeeld voor HBV [45](#page=45). 4. **Individuele diagnostiek:** Serologie kan worden ingezet voor de diagnostiek van doorgemaakte infecties. Bij verdenking op infectie in het centrale zenuwstelsel kan onderzoek van lumbaal vocht (in combinatie met serum) nuttig zijn; hoge lokale antilichaamtiters wijzen op lokale productie [45](#page=45). 5. **Preventie:** Serologische testen zoals CMV- en Toxoplasma-serologie zijn belangrijk voor de preventie van infecties bij zwangere vrouwen [45](#page=45). ### 4.3 Conclusie over serologie als diagnostisch hulpmiddel Serologisch onderzoek is een **snelle en kosteneffectieve** methode. Voor de meeste belangrijke pathogenen is het **specifiek en gevoelig**, en de daarbij horende antistoffen zijn **stabiel in vitro**. De strategie van serologische testen is afhankelijk van de specifieke infectie of vraagstelling; soms is een combinatie van testen noodzakelijk, eventueel samen met directe detectie van het agens of delen daarvan. De **belangrijkste beperking** is dat serologie een indirecte aanwijzing is van contact met een pathogeen en geen informatie geeft over de huidige aanwezigheid van het pathogeen, tenzij het kiem per definitie nagenoeg nooit wordt geëlimineerd, zoals bij HIV [45](#page=45). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Diagnostiek | Het proces van het identificeren van een ziekte of aandoening door het bestuderen van symptomen, het uitvoeren van medische onderzoeken en het analyseren van monsters. | | Staalafname | Het proces van het verzamelen van biologisch materiaal (zoals bloed, urine, weefsel) van een patiënt voor diagnostisch onderzoek. | | Staalbewaring | De procedures en methoden die worden toegepast om verzamelde biologische monsters correct op te slaan en te transporteren om de integriteit en bruikbaarheid voor analyse te behouden. | | Pathogeen | Een micro-organisme (zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet) dat ziekte kan veroorzaken bij een gastheer. | | Immuniteit | De staat van bescherming tegen een ziekte, vaak verkregen door blootstelling aan een pathogeen of door vaccinatie, gekenmerkt door de aanwezigheid van specifieke antilichamen of immuuncellen. | | Microscopie | Het gebruik van een microscoop om objecten of structuren te bestuderen die te klein zijn om met het blote oog zichtbaar te zijn, zoals micro-organismen en celstructuren. | | Gramkleuring | Een differentiële kleuringstechniek die wordt gebruikt om bacteriën te classificeren op basis van hun celwandstructuur in grampositief (blauw/paars) of gramnegatief (rood/roze). | | Kweek | Een laboratoriummethode waarbij micro-organismen worden gekweekt op een voedingsbodem om hun groei en identificatie mogelijk te maken. | | PCR (Polymerase Chain Reaction) | Een moleculaire techniek die wordt gebruikt om specifieke DNA- of RNA-fragmenten exponentieel te vermenigvuldigen, waardoor kleine hoeveelheden detecteerbaar worden. | | ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) | Een veelgebruikte immunologische test om de aanwezigheid van antigenen of antilichamen in een monster te detecteren, gebaseerd op enzymgekoppelde reacties die leiden tot een kleurverandering. | | Natuurlijke flora | De gemeenschap van micro-organismen die van nature voorkomen op en in het menselijk lichaam, vaak zonder ziekte te veroorzaken en soms zelfs nuttig. | | Kinetiek van de immuunreactie | De tijdsverloop en dynamiek van de immuunrespons na blootstelling aan een antigeen, inclusief de productie van antilichamen en de activatie van immuuncellen. | | Antigeen | Een molecuul dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antilichamen, en dat specifiek kan binden aan deze antilichamen. | | Serologie | Het onderzoek van serum, met name naar de aanwezigheid van antilichamen, om infecties of immunologische aandoeningen te diagnosticeren. | | Cytopathogeen effect | Veranderingen in gastheercellen die worden veroorzaakt door een virale infectie, zichtbaar onder de microscoop. | | Fluorescentiemicroscopie | Een microscopische techniek die fluorescentie gebruikt om specifieke structuren in een monster te visualiseren, vaak door het gebruik van fluorescerende labels. | | FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) | Een moleculaire cytogenetische techniek die fluorescerende probes gebruikt om specifieke nucleïnezuursequenties in hun natuurlijke locatie binnen cellen of weefsels te detecteren. | | Elektronemicroscopie | Een microscopische techniek die een bundel elektronen gebruikt om beelden te genereren met een zeer hoge resolutie, waardoor ultrastructuren van cellen en virussen zichtbaar worden. | | Zuurvaste kleuring | Een speciale kleuringstechniek, zoals de Ziehl-Neelsen-kleuring, gebruikt om bacteriën met een mycolzuurrijke celwand, zoals mycobacteriën, te identificeren. | | Hemolyse | Het proces van de afbraak van rode bloedcellen, wat kan worden waargenomen op sommige kweekmedia en nuttig is voor de identificatie van bepaalde bacteriën, zoals streptokokken. | | MaldiTOF MS (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-Of-Flight Mass Spectrometry) | Een techniek die wordt gebruikt voor de snelle identificatie van micro-organismen door de analyse van hun eiwitprofielen, gebaseerd op massa en lading. | | Kweekbodem | Een voedingssubstraat, vast of vloeibaar, dat wordt gebruikt om de groei van micro-organismen in een laboratoriumomgeving te ondersteunen. | | Selectieve kweekbodem | Een kweekbodem die is verrijkt met specifieke componenten of remmers om de groei van bepaalde micro-organismen te bevorderen of te onderdrukken, waardoor de isolatie van klinisch relevante soorten wordt vergemakkelijkt. | | Moleculaire amplificatie | Technieken zoals PCR die worden gebruikt om specifieke DNA- of RNA-moleculen in een monster te vermenigvuldigen om de detectie ervan te vergemakkelijken. | | Vensterperiode (Window Phase) | De periode tussen de initiële infectie met een pathogeen en het moment waarop de infectie detecteerbaar wordt met laboratoriumtests, zoals serologie. | | Titer | De hoogste verdunning van een serum of andere vloeistof die nog een detecteerbare reactie vertoont, vaak gebruikt in serologische tests om de concentratie van antilichamen aan te geven. |

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Het influenzavirus veroorzaakt een acute virale infectie die gekenmerkt wordt door overdracht, incubatie, specifieke immunologische reacties, symptomen en een potentieel ernstig verloop. ## 15. Het influenzavirus en de acute virale infectie ### 15.1. Verloop van een infectie #### 15.1.1. Algemene principes van infectieverlopen Een infectie begint wanneer een kiem de gastheer binnendringt, waarbij de grens tussen het interne en externe milieu wordt overschreden. De gastheer reageert hierop met een aangeboren immuunrespons, die gebruikmaakt van receptoren voor pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), zoals Toll-like receptoren, complement en andere serum-eiwitten, granulocyten en NK-cellen. Ook schade aan de gastheercellen (DAMPs), bijvoorbeeld door virale cellyse, activeert de aangeboren immuniteit en leidt tot een acuut ziektebeeld. Een respons die enkel op PAMPs reageert zonder DAMPs, kan eerder tot een chronisch verloop leiden [4](#page=4). #### 15.1.2. Kenmerken van een acute virale infectie Een acute virale infectie wordt vaak gekenmerkt door een "hit and run"-mechanisme, waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal afsterven of slechts beperkt verspreid worden dankzij de verworven immuniteit. Het gevolg is dat de gastheer herstelt, met mogelijk langdurige immuniteit, of dat de patiënt overlijdt. Typisch betreft dit naakte virussen die de gastheercel noodzakelijkerwijs doden, maar ook omhulde virussen zoals influenza en coronavirus kunnen acute infecties veroorzaken [5](#page=5). > **Tip:** Acute virale infecties kunnen, zelfs na herstel, leiden tot langdurige immuniteit die beschermt tegen toekomstige infecties met hetzelfde virus. ### 15.2. Eigenschappen van het influenzavirus #### 15.2.1. Overzicht van influenzavirussen Influenza A-virussen hebben een breed spectrum aan gastheren, waaronder vogels, mensen, varkens en paarden. Influenza B-virussen infecteren waarschijnlijk alleen mensen. Influenza C-virussen komen voornamelijk bij mensen voor, maar soms ook bij varkens in China. Influenza A- en B-virussen bevatten elk acht verschillende RNA-segmenten, terwijl influenza C-virussen zeven RNA-segmenten hebben. Transcriptie en replicatie van het influenzavirus vinden plaats in de celkern, en het virion treedt uit de cel via 'budding' van het celmembraan, waarbij zowel gastheer- als virale eiwitten in de envelop aanwezig zijn, wat leidt tot polymorfe virionen [5](#page=5). ### 15.3. Influenza A virus en aangeboren immuniteit #### 15.3.1. Virale sensoren en interferonen De infectie van een cel door influenza induceert een antivirale respons, waaronder de productie van interferon, en een pro-inflammatoire respons via NF-κB. Interferon is een belangrijke oplosbare antivirale factor die de gastheer beschermt. RNA- en DNA-sensoren, zoals Pathogen Recognition Receptors (PRRs), detecteren virussen en bacteriën en activeren de aangeboren immuniteit [13](#page=13) [2](#page=2). #### 15.3.2. Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) Interferonen stimuleren de expressie van interferongenes (ISGs), die een cruciale rol spelen in de aangeboren immuunrespons tegen virale infecties [2](#page=2). #### 15.3.3. De balans tussen gastheerrespons en virusinterferentie Het influenzavirus manipuleert de gastheercelmachinerie. Virale polymerasen degraderen gastheer mRNA, en het eiwit NS1 van influenza inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA. In het cytoplasma wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd, aangezien virale mRNA's minder gevoelig zijn voor de inhibitie door PKR-activatie. Dit leidt tot een stop van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, een verminderde antivirale respons en apoptose binnen 40 uur na infectie. Ondanks dat influenza een 'buddend' virus is, is de infectie dus lytisch voor de cel [13](#page=13). ### 15.4. Opstart van de verworven immuunrespons #### 15.4.1. Rol van verworven immuniteit Naast de aangeboren afweer (interferon, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op. Virusneutraliserende antilichamen, zoals die geproduceerd worden na vaccinatie, zijn hierbij belangrijk. Cytotoxische T-cellen spelen eveneens een rol. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren, zowel op cellulair niveau (bv. interferonrespons) als op niveau van het immuunsysteem (bv. invloed op de aard van de immuunrespons) [13](#page=13). ### 15.5. Pathogenese van influenza #### 15.5.1. Acute infectie en ontstekingsreacties Een acute influenza-infectie leidt tot het afsterven van geïnfecteerde cellen en lokale inflammatoire reacties, met oedeem en mogelijke pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. De vrijlating van cytokines veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). #### 15.5.2. Shedding en symptoomduur Virale shedding vindt meestal plaats vóór het begin van de symptomen (24 uur ervoor) en kan enkele dagen tot maximaal een week duren, langer bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties (zoals bij kinderen zonder verworven immuniteit). De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal drie tot vijf dagen. De effectieve verworven immuniteit treedt in wanneer het ergste van de ziekte al achter de rug is, maar is cruciaal voor het voorkomen van volgende infecties. Het virus ondervangt dit door antigene drift en shift [18](#page=18). > **Voorbeeld:** Bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem, zoals na chemotherapie of bij aids, kan influenza een gecompliceerde (diepe) infectie van hart of longen veroorzaken, zelfs als de infectie geklaard wordt. Vaccinatie wordt daarom aanbevolen [18](#page=18). > > **Voorbeeld:** De Spaanse griep (pandemie van 1918-1920) trof vooral jongvolwassenen, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met een analoog virus [18](#page=18). ### 15.6. Kliniek en diagnostiek van influenza #### 15.6.1. Symptomen en complicaties Influenza belet normaal functioneren, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel 'ad integrum' (volledig herstel) is de regel. Mogelijke complicaties zijn virale pneumonie, bacteriële surinfectie van de bovenste en soms onderste luchtwegen, en systemische complicaties bij personen met cardiovasculaire belasting, diabetes, ouderen (60+), jonge kinderen (<-2 jaar) en zwangere vrouwen [21](#page=21). #### 15.6.2. Risicogroepen en preventie Vaccinatie wordt ten zeerste aanbevolen voor risicogroepen, gezondheidswerkers, dierenartsen en kippenkwekers, evenals voor de werkende bevolking om economische redenen [21](#page=21). #### 15.6.3. Diagnostiek Snelle diagnostiek kan worden uitgevoerd via antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is bij hoge virusuitscheiding kort na het begin van de symptomen. RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk wordt de diagnose vaak klinisch gesteld, geholpen door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). ### 15.7. Behandeling en preventie van influenza #### 15.7.1. Behandeling De behandeling omvat in de eerste plaats 'uitzieken'. Symptomatische therapie met paracetamol kan worden ingezet als koortswerend middel bij cardiovasculaire belasting. Salicylaten dienen vermeden te worden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye. Etiologische therapie met neuraminidase remmers (oseltamivir, zanamivir) heeft een beperkt effect en resistentie kan tijdens de behandeling optreden. M2-blokkers (amantadine, rimantadine) worden niet meer gebruikt vanwege de snel optredende resistentie [23](#page=23). #### 15.7.2. Preventie Preventie is cruciaal en geschiedt door jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep. Het vaccin bevat de circulerende stammen van influenza A en B, en de samenstelling wordt bepaald door de WHO [23](#page=23). > **Tip:** Onderschat influenza nooit; het is een serieuze infectieziekte die aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit kan veroorzaken [23](#page=23). --- # Mechanismen van immuniteit tegen influenza Dit deel behandelt de aangeboren en verworven immuunreacties op virale infecties, met specifieke aandacht voor de rol van interferon, interferon-gestimuleerde genen (ISGs), Toll-like receptoren (TLRs), en het opstarten van de verworven immuunrespons [2](#page=2). ### 2.1 Aangeboren immuniteit tegen influenza virus Influenza virus infecteert epitheelcellen, monocyten en macrofagen, en kan zich repliceren in de kern van deze cellen. De eerste reactie van de gastheer is van aangeboren aard, waarbij pathogen recognition receptors (PRRs) worden geactiveerd [7](#page=7) [8](#page=8). #### 2.1.1 Virale herkenning en activatie van signaalroutes Virussen, waaronder influenza, worden herkend door verschillende sensoren. Voor influenza virussen is het aanwezige dubbelstrengs RNA (dsRNA) een belangrijk pathogeen-geassocieerd moleculair patroon (PAMP) (#page=8,10) [10](#page=10) [8](#page=8). * **Toll-like receptoren (TLRs):** TLR3, gelegen in endosomale compartimenten, kan dsRNA herkennen. Er zijn ook andere TLRs, zoals TLR9, die DNA kan herkennen, hoewel dit relevanter is voor bacteriële infecties of DNA virussen [10](#page=10) [8](#page=8). * **Cytoplasmatische RNA sensoren:** Sensoren zoals RIG-I bevinden zich in het cytoplasma en detecteren viraal RNA, met name RNA dat geen 5'-cap structuur heeft, wat kenmerkend is voor veel virussen (#page=8,10) [10](#page=10) [8](#page=8). * **Andere sensoren:** Naast membranerijke RNA receptoren (TLR3) en cytoplasmatische receptoren (bv. RIG-I), zijn er ook membranerijke (TLR9) en cytoplasmatische DNA receptoren [10](#page=10). De herkenning van PAMPs door deze receptoren leidt tot de activatie van belangrijke transcriptiefactoren: * **NF-κB:** Dit signaalpad leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF (#page=8,10) [10](#page=10) [8](#page=8). * **IRF3 (en IRF7):** Dit pad is cruciaal voor de inductie van type I interferonen (IFN-α en IFN-β) (#page=8,10) [10](#page=10) [8](#page=8). * **Caspase-1:** Dit kan leiden tot de activatie van IL-1 [10](#page=10). #### 2.1.2 Interferon: een centrale antivirale factor Interferonen, met name type I interferonen (IFN-α en IFN-β), zijn essentiële oplosbare factoren die een cruciale rol spelen in de aangeboren antivirale respons [11](#page=11). * **Inductie en vrijgave:** dsRNA, geproduceerd tijdens virale replicatie, is een sterke inducer van type I interferonen. Deze interferonen worden vrijgegeven in de omgeving van de geïnfecteerde cel [11](#page=11). * **Signalisatie:** Vrijgegeven interferonen binden aan specifieke receptoren op naburige (niet-geïnfecteerde) cellen. Dit activeert de JAK-STAT signaaltransductieroute [11](#page=11). * **Inductie van Interferon-gestimuleerde genen (ISGs):** De belangrijkste functie van de interferon-signalering is de inductie van honderden Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) (#page=11,12). Deze ISGs hebben een direct antiviraal effect door verschillende mechanismen [11](#page=11) [12](#page=12): * **RNA degradatie:** Genen zoals RNase L kunnen viraal en cellulair RNA afbreken (#page=11,12) [11](#page=11) [12](#page=12). * **Eiwitsynthese remming:** PKR (Protein Kinase R) kan de fosforylering van de eukaryotic translation initiation factor EIF2A bewerkstelligen, wat leidt tot stilstand van de eiwitsynthese (#page=11,12) [11](#page=11) [12](#page=12). * **Capside degradatie:** Het Mx-eiwit (myxoma resistance) kan helpen bij de afbraak van het virale capside [11](#page=11). * **Interferon inducibele transmembrane proteïnen (IFITM):** Deze blokkeren virusbinding en de loslating van het virus uit het endosoom [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig proteïne dat zich bindt aan andere proteïnen (ISG-ylation), waardoor hun omlooptijd wordt verkort [12](#page=12). * **Tetherin:** Dit voorkomt de vrijlating van virusdeeltjes uit de celmembraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA sensor die zowel RNA als DNA virusreplicatie blokkeert [12](#page=12). * **Antivirale strategieën van virussen:** Virussen hebben mechanismen ontwikkeld om de interferonrespons te omzeilen, zoals het blokkeren van de inductie van interferonen, het produceren van virale decoy IFN-receptoren, het verstoren van intracellulaire signalisatie, en het blokkeren van ISGs [11](#page=11). #### 2.1.3 NK cel activatie De aangeboren immuunrespons omvat ook de activatie van Natural Killer (NK) cellen, die een rol spelen in de bescherming tegen virale infecties [7](#page=7). ### 2.2 Opstarten van de verworven immuunrespons Naast de snelle aangeboren reactie, is het opstarten van de verworven immuunrespons essentieel voor een effectieve en langdurige bescherming tegen influenza (#page=7,14) [14](#page=14) [7](#page=7). #### 2.2.1 Rol van dendritische cellen (DC's) Dendritische cellen (DC's) spelen een cruciale rol als antigeenpresenterende cellen (APC's) bij het initiëren van de verworven immuunrespons [14](#page=14). * **Antigeenopname en migratie:** DC's pikken virale antigenen en virusdeeltjes op in de weefsels, op de plaats van infectie (#page=7,14). Na activatie door de infectie migreren en matureren deze DC's [14](#page=14) [7](#page=7). * **Migratie naar lymfoïd weefsel:** Gematteerde DC's migreren naar de drainerende lymfeknopen en andere perifere lymfoïde organen (#page=7,14) [14](#page=14) [7](#page=7). * **T cel priming:** In de secundaire lymfoïde organen presenteren de DC's de opgepikte antigenen aan naïeve T-cellen. Dit proces, bekend als T cel priming, is de eerste stap in de activatie van de verworven immuunrespons [14](#page=14) [7](#page=7). #### 2.2.2 Macrophages Lokale macrofagen blijven ter plaatse van de infectie en dragen bij aan de effectorfunctie en wondherstel. Ze kunnen ook antigenen opnemen en presenteren [14](#page=14). ### 2.3 Hemagglutinine (HA) en antigenische drift Hemagglutinine (HA) is een sleuteleiwit van het influenza virus dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuurresiduen op het celoppervlak [7](#page=7). * **Binding en penetratie:** HA faciliteert de binding van het virus aan de gastheercel en is essentieel voor de penetratie van het virus in het cytoplasma door de fusie van de virale en endosomale membraan te bewerkstelligen na een conformationele verandering, getriggerd door een lage pH [7](#page=7). * **Antigeen en epidemieën:** HA is het voornaamste antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd. Influenza virus epidemieën worden geassocieerd met veranderingen in de antigeenstructuur van HA [7](#page=7). ### 2.4 Klinische manifestaties en interferontherapie De symptomen die men ervaart bij een ernstige virale infectie, zoals griep, komen overeen met veel van de "bijwerkingen" die worden waargenomen bij interferonbehandelingen. Dit onderstreept de centrale rol van interferonen in de algemene immuunrespons tegen virussen [19](#page=19). > **Tip:** Begrijp de cascade van gebeurtenissen: virale herkenning leidt tot signaaltransductie, die interferonproductie induceert, wat op zijn beurt ISGs activeert om de virusreplicatie te remmen. Tegelijkertijd zorgen DC's voor de overgang naar de verworven immuniteit. --- # Evolutie en epidemiologie van influenza Dit onderwerp behandelt de levenscyclus en pathogenese van het influenzavirus, de mechanismen van antigene drift en shift, de epidemiologie van vogelgriep A virussen, historische pandemieën, en de overdracht van vogelgriepvirussen naar mensen. ### 3.1 Het influenzavirus en zijn levenscyclus Influenza A virussen hebben een breed spectrum aan gastheren, waaronder vogelsoorten, mensen en diverse zoogdieren. Influenza B infecteert waarschijnlijk enkel de mens, terwijl influenza C voornamelijk bij mensen en soms bij varkens wordt aangetroffen. Influenza A en B virussen bevatten elk 8 RNA-segmenten, in tegenstelling tot influenza C virussen die 7 segmenten hebben. Transcriptie en replicatie van deze virussen vinden plaats in de celkern, waarna het virus door knopvorming (budding) aan het celmembraan de cel verlaat [5](#page=5). #### 3.1.1 Proteïnen van het influenzavirus * **Hemagglutinine (HA)**: Dit is een cruciaal glycoproteïne op het virusoppervlak dat essentieel is voor de binding aan gastheercellen via siaalzuur-bevattende receptoren [25](#page=25). * **Neuraminidase (NA)**: Dit is een ander integraal membraaneiwit van influenza A en B virussen. NA katalyseert de klieving van de -ketoside binding tussen terminaal siaalzuur en nabijgelegen D-galactose. Een belangrijke functie van NA is het verwijderen van siaalzuur van HA, NA, en het oppervlak van de gastheercel tijdens budding. Dit voorkomt zelfaggregatie van dochtervirussen. Bovendien kan NA het transport van het virus door het slijm van de luchtwegen faciliteren, zodat het virus de doelwit epitheelcellen kan bereiken [16](#page=16) [17](#page=17). #### 3.1.2 Acute virale infecties Virussen die acute infecties veroorzaken, zoals influenza A, zijn vaak "hit and run" virussen. Dit betekent dat het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Geïnfecteerde cellen zijn meestal niet chronisch besmet, deels omdat ze afsterven, en de virale verspreiding wordt beperkt door de verworven afweer. Dit leidt er meestal toe dat de gastheer herstelt, met mogelijk langdurige immuniteit, of sterft [5](#page=5). ### 3.2 Antigene veranderingen van het influenzavirus Influenza virussen zijn genetisch variabel, wat leidt tot jaarlijkse epidemieën. Deze variabiliteit manifesteert zich op twee manieren [25](#page=25): * **Antigene drift**: Dit zijn kleine, voortdurende wijzigingen in het virus, zoals puntmutaties. Wanneer een individu geïnfecteerd wordt door een bepaald griepvirus, produceert het antilichamen daartegen. Als er een nieuwere stam opduikt, worden deze antilichamen niet (optimaal) herkend, wat een nieuwe besmetting mogelijk maakt. Dit verklaart waarom mensen meerdere keren griep kunnen krijgen en waarom de samenstelling van het griepvaccin jaarlijks wordt aangepast. Oudere individuen hebben vaak een breder repertoire aan virusneutraliserende antilichamen, wat mogelijk verklaart waarom jongeren vaker getroffen werden tijdens de H1N1 pandemie. RNA-virussen zoals influenza vertonen over het algemeen minder stabiliteit en mijden het immuunsysteem vaak door mutaties en immuunselectie, in tegenstelling tot DNA-virussen [24](#page=24) [25](#page=25). * **Antigene shift**: Dit is een plotselinge, ingrijpende verandering bij influenza A virussen, resulterend in nieuwe hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwitten. Bij een antigene shift hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen het nieuwe virus, wat leidt tot pandemieën [24](#page=24). > **Tip:** Het concept van "original antigenic sin" beschrijft hoe voorgevormde antistoffen primaire responsen kunnen verhinderen, wat resulteert in weinig opgebouwde immuniteit tegen nieuwe antigenen van sterk muterende virussen zoals influenza [33](#page=33). ### 3.3 Epidemiologie van vogelgriep A virussen Influenza A virussen infecteren een breed scala aan dieren, waaronder varkens, paarden, zeehonden en vele vogelsoorten, evenals de mens. Alle 15 HA- en 9 NA-subtypen van influenza A virussen zijn geïsoleerd bij watervogels, wat kan leiden tot de genetische vermenging van virussen en de vorming van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). * **Receptorbinding**: Humane influenza A virussen binden aan 2-6 gebonden siaalzuur bevattende receptoren, voornamelijk in de bovenste luchtwegen. Vogelgriepvirussen binden preferentieel aan 2-3 gebonden siaalzuur residuen, die zich in de diepere luchtwegen bevinden. Dit kan bij aviaire influenza leiden tot virale pneumonie bij de mens. Varkens bezitten beide receptortypen, waardoor ze als "mengvat" fungeren voor de genetische uitwisseling tussen vogel- en humane influenza A virussen [26](#page=26). ### 3.4 Historische pandemieën en humane besmetting door vogelgriepvirussen #### 3.4.1 Spaanse Griep . De pandemie van 1918, bekend als de Spaanse Griep, was extreem dodelijk. In de Verenigde Staten stierven 675.000 Amerikanen aan de griep, meer dan in alle Amerikaanse oorlogen van de 20e eeuw samen. Wereldwijd eiste deze pandemie de levens van 40 tot 50 miljoen mensen [27](#page=27). #### 3.4.2 Circulerende influenza stammen en pandemieën in de 20e en 21e eeuw | Jaar | Pandemie/Uitbraak | Stam | Geschatte doden (miljoenen) | | :------- | :------------------- | :------- | :-------------------------- | | 1918 | Spaanse Griep | H1N1 | 50-100 | | 1957 | Aziatische Griep | H2N2 | 1.1 | | 1968 | Hongkong Griep | H3N2 | 1 | | 2009 | Mexicaanse Griep | H1N1 | 0.25 | #### 3.4.3 Humane besmetting door vogelgriepvirussen Sinds 1997 zijn er vogelgriepvirussen ontdekt die humane besmettingen hebben veroorzaakt, maar deze hebben zich tot nu toe niet gehandhaafd als blijvende infectie bij de mens of van mens tot mens verspreid [31](#page=31). * **1997 Hong Kong uitbraak**: Een uitbraak van vogelgriep A, serotype H5N1, in Hong Kong resulteerde in 18 menselijke besmettingen, afkomstig van besmette kippen [31](#page=31). * **Adaptatie voor zoogdieroverdracht**: In 2012 publiceerden twee laboratoria studies over de adaptatie van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren (fretten). Dit betrof aanpassingen in het HA-gen (voor binding aan een andere siaalzuurreceptor) en het PB2-gen (voor tolerantie van hogere temperaturen, zoals gemeten in de darm van vogels versus de luchtwegen van mensen) [31](#page=31). | Jaar | Stam | Land | Aantal bevestigde humane gevallen | Aantal bevestigde humane sterfgevallen | | :---------- | :------- | :----------------- | :------------------------------ | :------------------------------------ | | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Nederland | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Vietnam, Indonesië, Egypte, Cambodja, China | 648 | 384 | | 2013-2014 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-2014 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | (Gegevens tot eind januari 2014) [31](#page=31). --- # Kliniek, diagnostiek en preventie van influenza Dit onderwerp behandelt de klinische presentatie, diagnostiek, bloedbeeldkenmerken, risicogroepen, monitoring en preventie van influenza. ### 4.1 Klinische kenmerken en pathogenese Influenza is een acute infectie die gekenmerkt wordt door het afsterven van besmette cellen en lokale inflammatoire reacties, leidend tot oedeem en mogelijke pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie kan optreden als complicatie. Cytokinevrijlating veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virusuitscheiding (shedding) vindt plaats vanaf 24 uur vóór de symptomen tot enkele dagen daarna, met een maximum van ongeveer een week, hoewel dit langer kan duren bij verminderde immuniteit of bij jonge kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen. De intrede van effectieve verworven immuniteit is cruciaal voor het vermijden van herinfecties, waarbij antigene drift en shift van het virus een rol spelen [18](#page=18). > **Tip:** Zonder cellulaire immuniteit, zoals bij patiënten die chemotherapie ondergaan of hiv-positief zijn, bestaat er een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van het hart of de longen, zelfs als de patiënt de influenza-infectie zelf kan klaren. Vaccinatie wordt daarom aanbevolen voor deze groepen [18](#page=18). De Spaanse griep illustreert de impact van influenza, waarbij voornamelijk jongeren stierven, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoog virus. Influenza wordt wel eens de 'vriend van de begrafenisondernemer' genoemd vanwege de potentieel ernstige gevolgen [18](#page=18) [23](#page=23). ### 4.2 Bloedbeeld bij een virale infectie Bij een virale infectie is er doorgaans geen duidelijke acute fase respons zichtbaar, zoals bij een bacteriële infectie. Dit betekent dat er geen neutrofilie, linksverschuiving of significante stijging van acute fase eiwitten (zoals CRP) wordt waargenomen. Wel kan er een lymfocytose optreden, mede door de ontwikkeling van de verworven immuunreactie. Soms wordt ook een neutropenie gezien, mogelijk gerelateerd aan het interferon-systeem. Lymfocytose kan niet alleen veroorzaakt worden door een specifieke immuunreactie, maar ook direct door virale eiwitten, zoals bij infecties met EBV en CMV [20](#page=20). Deze hematologische bevindingen zijn echter niet erg specifiek en bieden beperkt diagnostisch nut, behalve voor het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen een virale en bacteriële infectie is niet altijd eenduidig; lymfocytose kan bijvoorbeeld ook voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest, waar het pertussistoxine de intrede van lymfocyten in lymfeklieren vanuit de bloedbaan remt [20](#page=20). Diagnostisch is het detecteren van een specifieke serologische respons (zoals de aanwezigheid van specifieke IgM, een stijging van specifieke IgG, of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus van groter belang. De diagnostiek bij acute virale infecties berust primair op klinische gegevens zoals anamnese, lichamelijk onderzoek en symptomen, eerder dan op laboratoriumonderzoeken [20](#page=20). ### 4.3 Kliniek en diagnostiek van influenza Influenza kan het normale functioneren van een persoon belemmeren, wat een onderscheid maakt met een banale verkoudheid. Meestal treedt herstel 'ad integrum' op [21](#page=21). Complicaties van influenza kunnen omvatten: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie van de bovenste en soms ook de onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met cardiovasculaire aandoeningen (door koorts en cytokines), diabetici, personen ouder dan 60 jaar, kinderen jonger dan 2 jaar, en zwangere vrouwen [21](#page=21). Vanwege het risico op complicaties wordt vaccinatie sterk aanbevolen voor risicogroepen. Ook wordt vaccinatie aanbevolen voor gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers, en de werkende bevolking om economische redenen [21](#page=21). Snelle diagnostiek kan plaatsvinden door antigen detectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is wanneer er nog hoge virusuitscheiding is (kort na aanvang van de symptomen). RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk is de klinische diagnose vaak voldoende, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). ### 4.4 Influenza monitoring Monitoring van influenza gebeurt onder andere via sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends. Het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid publiceert wekelijks rapporten gebaseerd op de meldingen en verkregen samples van peilpraktijken [22](#page=22). ### 4.5 Behandeling en preventie De behandeling van influenza omvat primair het uitzieken en symptomatische therapie, zoals het gebruik van paracetamol om koorts te bestrijden, vooral bij cardiovasculaire belasting. Cave: salicylaten worden afgeraden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye. Etiologische therapie kan bestaan uit neuraminidase-remmers (oseltamivir, zanamivir) of M2-blokkers (amantadine, rimantadine), hoewel deze beperkt effectief zijn en resistentie kan optreden. De M2-blokkers worden weinig gebruikt vanwege snel optredende resistentie [23](#page=23). Preventie is essentieel en omvat de jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep. Het vaccin bevat de circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de WHO wordt bepaald [23](#page=23). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een bepaald pathogeen in een individu die nog geen immuniteit heeft opgebouwd tegen dit pathogeen. | | Incubatieperiode | De tijd die verstrijkt tussen de blootstelling aan een infectieus agens en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. | | Aangeboren immuniteit | De natuurlijke, niet-specifieke afweer van het lichaam die direct na blootstelling aan een pathogeen optreedt en niet afhankelijk is van eerdere blootstelling. | | Specifieke immuniteit (Verworven immuniteit) | Een adaptieve afweerreactie die specifiek is voor een bepaald agens en wordt gemedieerd door lymfocyten (B- en T-cellen), die zich ontwikkelen na blootstelling aan antigenen. | | Symptomatologie | Het geheel van symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of aandoening. | | Cytopathogeen effect | Schade aan of doden van gastheercellen veroorzaakt door een infectieus agens, zoals een virus. | | Pathogen associated molecular patterns (PAMPs) | Moleculaire structuren die algemeen zijn voor groepen pathogenen en worden herkend door patroonherkenningsreceptoren van het immuunsysteem. | | Damage associated molecular patterns (DAMPs) | Moleculaire signalen die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen en een ontstekingsreactie kunnen veroorzaken. | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van patroonherkenningsreceptoren (PRRs) die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem door de herkenning van PAMPs en DAMPs, wat leidt tot de activatie van immuunresponsen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde vrijlating van pro-inflammatoire cytokines, die kan leiden tot ernstige weefselschade, orgaanfalen en zelfs de dood. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een virus, meestal door puntmutaties, die leiden tot nieuwe virusvarianten die mogelijk deels aan bestaande immuniteit kunnen ontsnappen. | | Antigenic shift | Een plotselinge en ingrijpende verandering in de antigenen van een virus, vaak het gevolg van genetische recombinatie tussen verschillende virusstammen, wat kan leiden tot pandemieën omdat de bevolking weinig of geen immuniteit heeft. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van influenza virussen dat essentieel is voor de binding aan sialzuurreceptoren op gastheercellen en voor de fusie van virale en cellulaire membranen, waardoor het virus de cel kan binnendringen. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van influenza virussen dat een rol speelt bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel door het klieven van sialzuurresiduen en voorkomt zelfaggregatie van virusdeeltjes. | | Interferon (IFN) | Een groep eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd als reactie op infectie, met name door virussen. Interferonen hebben antivirale effecten en moduleren de immuunrespons. | | Interferon-stimulated genes (ISGs) | Genen die geïnduceerd worden door interferonen en coderen voor eiwitten die antivirale effecten uitoefenen door de virusreplicatie, eiwitsynthese of celvernieuwing te remmen. | | Lymfocytose | Een verhoogd aantal lymfocyten in het bloed, wat kan wijzen op een infectie (vaak viraal) of andere immuunreacties. | | Surinfectie | Een secundaire infectie die optreedt bovenop een reeds bestaande infectie of aandoening. | | RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om RNA te detecteren en te kwantificeren, vaak toegepast voor de diagnose van virale infecties. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die voornamelijk kinderen en adolescenten treft en gekenmerkt wordt door hersenoedeem en leverdisfunctie, vaak geassocieerd met het gebruik van aspirine tijdens virale infecties. | | Original antigenic sin | Een fenomeen waarbij de immuunrespons van een individu op een virus wordt beïnvloed door eerdere blootstellingen aan antigenisch vergelijkbare, maar niet identieke, virussen. De eerste immuunrespons domineert en kan de respons op latere infecties met verwante stammen belemmeren. |

# Importpathologie en worminfecties bij reizigers Dit onderwerp verkent de benadering van patiënten die recent een verre reis hebben gemaakt, met specifieke aandacht voor worminfecties als een belangrijke groep importziekten en de kenmerken van immuniteit tegen wormen [1](#page=1). ### 1.1 Casus: Honeymoon aan het Malawimeer Een jong koppel presenteert zich vijf weken na een reis naar een luxueuze lodge aan het Malawimeer. De vrouw ervaart sinds enkele dagen hevige jeuk, netelroosachtige zwellingen en symptomen die leken op een blaasontsteking, ondanks antibiotica. Ze meldt ook jeukende huidletsels op de laatste reisdagen, die ze toeschreef aan muggenbeten. Hoewel ze voorzorgsmaatregelen namen (preventieve medicatie, muggenwering, drinkwater, voedselhygiëne), namen ze deel aan boottochten en hebben ze gesnorkeld [3](#page=3). De man heeft geen klachten, maar bij urineonderzoek bij beiden wordt hematurie geconstateerd. Het bloedonderzoek toont bij beiden een forse eosinofilie. Verdere analyse, doorsturen naar het Tropisch Instituut, bevestigt de aanwezigheid van antilichamen tegen *Schistosoma* (bilharziose) bij beiden. De behandeling met praziquantel wordt ingesteld [4](#page=4). ### 1.2 Importpathologie Importpathologie betreft ziekten die in het thuisland niet voorkomen, maar wel bij patiënten na een reis naar het buitenland kunnen opduiken [1](#page=1). #### 1.2.1 Kenmerken van tropische/ontwikkelingslanden in relatie tot importziekten * **Andere pathologieën:** Vaak voorkomend op enorme schaal [5](#page=5). * **Diagnostische en therapeutische beperkingen:** Vaak 'poor resource' settings, wat de mogelijkheden beperkt [5](#page=5). * **Vectoren en omgevingsfactoren:** Andere vectoren, culturen, minder hygiëne en voedselhygiëne [5](#page=5). * **Westerse perspectieven:** In onze streken is er vaak een gebrek aan klinische ervaring en beperkte diagnostische mogelijkheden en ervaring met deze ziekten [5](#page=5). #### 1.2.2 Immigranten en importpathologie Bij immigranten hangt de kans op importziekten af van de regio van herkomst en de 'hygiëne' status daar. Zij hebben vaak al veel en intensief contact gehad met diverse verwekkers. De nuttige waarde van serologie bij langdurig verblijf kan beperkt zijn vanwege de grote kans op vroegere blootstelling [5](#page=5). #### 1.2.3 Westerse reizigers en importpathologie Voor westerse reizigers is de ernst van importpathologie afhankelijk van de regio, duur van de reis, en specifieke reisformules (stad/platteland, accommodatiekwaliteit, algemene hygiëne). Er is een zeer uitgebreid scala aan infecties mogelijk, waaronder ook 'gewone' infecties [5](#page=5). **Belangrijk aandachtspunt:** Een Afrikaan die lange tijd in het Westen heeft verbleven, kan zijn immuniteit verliezen (bv. voor malaria). Reizigers moeten ook opgepast zijn voor frequente koorts-syndromen zoals malaria en dengue. Steeds vaker wordt kolonisatie van reizigers met multiresistente bacteriën als een probleem gezien [5](#page=5). #### 1.2.4 Voorbeelden van importpathologie in West-Europa Enkele infecties die bijna steeds als importpathologie in West-Europa worden beschouwd (niet te memoriseren, maar ter illustratie) [6](#page=6): * Rabies (geëlimineerd in West-Europa) [6](#page=6). * Histoplasmosis (niet West-Europees om ecologische/klimatologische redenen) [6](#page=6). * Coccidioidomycosis (niet West-Europees om ecologische/klimatologische redenen) [6](#page=6). * Japanese encephalitis (niet West-Europees om ecologische/klimatologische redenen) [6](#page=6). * Malaria (geëlimineerd in West-Europa / niet West-Europees om ecologische/klimatologische redenen) [6](#page=6). * Schistosoma (niet West-Europees om ecologische/klimatologische redenen) [6](#page=6). * Myasis (niet West-Europees om ecologische/klimatologische redenen) [6](#page=6). * Amoebae [6](#page=6). * Wormen [6](#page=6). * Shigella [6](#page=6). * Typhoid fever (geëlimineerd in West-Europa) [6](#page=6). * Trypanosoma (niet West-Europees om ecologische/klimatologische redenen) [6](#page=6). * Dengue virus (niet West-Europees om ecologische/klimatologische redenen) [6](#page=6). * Yersinia pestis (geëlimineerd in West-Europa) [6](#page=6). * Melioidosis (niet West-Europees om ecologische/klimatologische redenen) [6](#page=6). ### 1.3 Parasitaire wormen Ongeveer één op de drie mensen wereldwijd is geïnfecteerd met wormen [1](#page=1). ### 1.4 Immuniteit tegen wormen Immuniteit tegen wormen deelt eigenschappen met de allergische respons. Verrassend genoeg vertonen patiënten met worminfecties vaak juist minder allergische responsen dan westerlingen [1](#page=1). #### 1.4.1 Effector arm: eosinofiel (+IgE) De immuunrespons tegen wormen kan mede gemedieerd worden door eosinofielen en IgE-antilichamen [2](#page=2). #### 1.4.2 Effector arm: mastcel (+IgE) Ook mastcellen, in combinatie met IgE-antilichamen, spelen een rol in de immuunrespons tegen wormen [2](#page=2). ### 1.5 Behandeling van parasitosen De behandeling van parasitosen wordt verderop in het document besproken [2](#page=2). ### 1.6 Andere secties De inhoudsopgave vermeldt ook secties over insecten en prionen, die verderop in het document aan bod komen [2](#page=2). --- # Parasitaire wormen: soorten, levenscycli en diagnose Dit deel behandelt de classificatie van parasitaire wormen, hun overdrachts- en infectiepatronen, en de methoden voor hun diagnose. ### 2.1 Indeling van parasitaire wormen Parasitaire wormen worden ingedeeld in drie hoofdgroepen [7](#page=7): * **Nematoden (rondwormen):** Voorbeelden zijn *Ascaris* en *Ancylostoma* [7](#page=7) [9](#page=9). * **Trematoden (platwormen):** Voorbeelden zijn schistosomiase-verwekkers en zuigwormen [7](#page=7) [9](#page=9). * **Plathelminten (lintwormen):** Voorbeelden zijn *Taenia* en *Echinococcus* [10](#page=10) [11](#page=11) [7](#page=7). ### 2.2 Overdrachts- en infectiepatronen De overdracht van parasitaire wormen varieert en kan plaatsvinden via verschillende routes [9](#page=9): * **Eitjes:** Opname van eitjes kan leiden tot infectie. Bekende voorbeelden zijn *Ascaris*, *Taenia solium*, *Echinococcus granulosus* (via hondeneitjes), en lintwormen [9](#page=9). * **Larven:** Infectie kan ook plaatsvinden door penetratie van larven door de huid, zoals bij *Ancylostoma* en *Schistosoma* [9](#page=9). * **Directe overdracht of voedsel:** Sommige wormen worden overgedragen via voedsel of direct contact [9](#page=9). * **Vectoren:** Overdracht via insecten komt ook voor, bijvoorbeeld bij filariale wormen zoals *Wuchereria bancrofti* en *Loa loa* [9](#page=9). **Levenscycli:** Veel wormen hebben complexe levenscycli met één of meerdere tussenheren en een eindgastheer. De mens kan zowel tussengastheer (larven aanwezig in weefsels) als eindgastheer (volwassen worm aanwezig) zijn. Volwassen wormen bevinden zich vaak in het darmkanaal, maar ook in luchtwegen, galwegen en bloedvaten (bv. *Schistosoma*). Larven die 'per ongeluk' in weefsels terechtkomen, kunnen 'larva migrans' veroorzaken, waarbij ze tijdelijk overleven en migreren [7](#page=7). **Lintwormen (*Taenia*):** Lintwormen kunnen meerdere meters lang worden en hebben een gesegmenteerd lichaam met proglottiden. De eindsegmenten (proglottiden) worden gevuld met eitjes, breken af en verlaten het lichaam met de stoelgang. Hoewel de volwassen worm vaak ongevaarlijk is, kunnen de larven ernstige ziekte veroorzaken, zoals cysticercosis in de hersenen bij *T. solium*. *Taenia saginata* (rund) en *T. solium* (varken) zijn bekende soorten [10](#page=10). **Lintwormen (*Echinococcus*):** Bij *Echinococcus* bevinden zich "oncospheres" in de darm van de mens, terwijl cysten in de weefsels worden gevormd. De long is een veelvoorkomende locatie voor hydatidcysten [11](#page=11). ### 2.3 Schade door parasitaire wormen De schade die door parasitaire wormen wordt veroorzaakt, is afhankelijk van het soort worm, het aantal aanwezige exemplaren en de locatie in het lichaam. Symptomen kunnen voortkomen uit malnutritie door grote aantallen in de darm of chronisch bloedverlies, maar ook door de aanwezigheid van wormen of larven op andere plaatsen. Wanneer larven zich in weefsels vestigen en cysten vormen, kan de differentiaaldiagnose met andere oorzaken van weefselafwijkingen (zoals tumoren) uitdagend zijn [7](#page=7) [8](#page=8). ### 2.4 Diagnose van parasitaire wormen De diagnose van worminfecties kan op verschillende manieren worden gesteld [8](#page=8): * **Aantonen van eieren, larven of segmenten:** * Vaak worden wormen gediagnosticeerd door het aantonen van eieren in ontlasting, urine of luchtwegsecreties. Dit is alleen mogelijk als er voldoende volwassen wormen (soms alleen vrouwtjes) aanwezig zijn [8](#page=8). * Lintwormsegmenten en spoelwormen kunnen soms het lichaam verlaten via de anus en stoelgang [8](#page=8). * Aarswormpjes, frequent bij kinderen, leggen eitjes rond de anus, wat jeuk veroorzaakt. Deze eitjes worden niet in een fecesstaal gezocht, maar door een stukje kleefband op de anus te kleven en dit naar het laboratorium te sturen voor onderzoek op een draagglas [8](#page=8). * **Serologische testen:** * Serologische testen zijn speciespecifiek en nuttig bij lage ei-concentraties, infecties op weefsellocaties, of bij personen met beperkt contact met wormen (bv. westerse reizigers) [8](#page=8). * Voor migranten zijn serologische testen vaak minder informatief, aangezien zij al een grote kans hebben gehad om met de parasiet in contact te komen en dus seropositief te zijn [8](#page=8). > **Tip:** Bij de diagnose van worminfecties is het cruciaal om het specifieke wormsoort te identificeren, aangezien dit de behandelingsstrategie en prognose beïnvloedt. Houd rekening met de levenscyclus van de worm bij het interpreteren van diagnostische resultaten. > **Tip:** In West-Europa zijn worminfecties door een hoge hygiëne standaard en goede gezondheidszorg zeldzaam geworden. Migratie en reizen kunnen echter leiden tot introductie en verspreiding van deze parasieten [7](#page=7). --- # Schistosomiase (Bilharziose) en immuniteit Dit onderwerp behandelt schistosomiase, een parasitaire infectie, met nadruk op de levenscyclus, pathologie, distributie en de immunologische reacties van het lichaam hiertegen. ### 3.1 Schistosomiase: overzicht en levenscyclus Schistosomiase, ook bekend als Bilharziose, wordt veroorzaakt door parasitaire wormen van het genus *Schistosoma*. Deze platwormen infecteren een tussengastheer, een specifieke zoetwaterslak, waar ongeslachtelijke vermeerdering plaatsvindt. Larven verlaten de slak en dringen de huid van de mens binnen, waarna ze zich in het bloedvatenstelsel ontwikkelen tot volwassen wormen. De eieren worden via urine of ontlasting uitgescheiden en komen in water terecht, waaruit nieuwe larven (miracidia) ontstaan die weer op zoek gaan naar geschikte slakken [13](#page=13). ### 3.2 Pathologie en symptomen De symptomen van schistosomiase zijn afhankelijk van de ernst van de infectie. Acute symptomen, die optreden één tot twee maanden na besmetting, omvatten koorts, rillingen, hoest, spierpijn, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, slapte, buik-, hoofd- en gewrichtspijn, diarree en misselijkheid. Deze acute fase duurt enkele weken tot maanden [13](#page=13). De chronische fase wordt gekenmerkt door ontsteking in de blaas of darmen, met klachten zoals diarree met bloed of bloed in de urine die pas in een laat stadium ontstaan. Organen die aangetast kunnen worden zijn de longen, milt, lever, darmen en blaas. *Schistosoma haematobium* veroorzaakt voornamelijk blaasklachten, terwijl andere soorten meer de darmen aantasten. De eieren veroorzaken een immunologische ontstekingsreactie op de plaats waar ze terechtkomen. Eieren in het ruggenmerg of de hersenen kunnen leiden tot ontstekingen en eventuele verlammingen. Langdurige infecties kunnen resulteren in levercirrose en complicaties door nier- en urinewegafwijkingen [13](#page=13). #### 3.2.1 Bijzondere uitingen van schistosomiasis * **Katayama-syndroom (acute schistosomiasis):** Een overgevoeligheidsreactie op ontwikkelende wormen, ongeveer 4-6 weken na watercontact. Kenmerkend zijn koorts, huidverschijnselen (bv. galbulten, zwellingen), hoest, kortademigheid en soms diarree. Eieren zijn in deze fase vaak nog niet aantoonbaar, maar antistoffen wel [17](#page=17). * **"Swimmers itch" (zwemmersjeuk):** Een reactie op larfjes die de huid binnendringen, met jeuk en huiduitslag. Dit treedt op door *Schistosoma*-soorten die vogels infecteren; de larfjes kunnen zich niet verder ontwikkelen bij mensen [17](#page=17). #### 3.2.2 Histopathologie Eieren die zich in weefsel bevinden, veroorzaken inflammatie, fibrose en verlies van functioneel weefsel [17](#page=17). ### 3.3 Distributie Wereldwijd zijn ongeveer 200 miljoen mensen geïnfecteerd met schistosomiase. De meest voorkomende soorten en hun distributie zijn [14](#page=14): * *Schistosoma haematobium*: Afrika, Midden-Oosten; voornamelijk urinewegen [15](#page=15). * *Schistosoma japonicum*: Verre Oosten; voornamelijk darmen [15](#page=15). * *Schistosoma mansoni*: Zuid-Amerika, Caraïben, Afrika, Midden-Oosten; voornamelijk darmen [15](#page=15). ### 3.4 Diagnose De diagnose kan gesteld worden op basis van: * **Niet-specifieke bevindingen:** Eosinofilie [15](#page=15). * **Aantonen van eieren:** In feces of urine, hoewel de gevoeligheid beperkt kan zijn [15](#page=15). * **Serologie:** Vooral nuttig bij primaire infecties of bij reizigers met weinig eiproductie; minder nuttig in endemische gebieden [15](#page=15). * **Histologie:** Van aangetast orgaanweefsel [15](#page=15). ### 3.5 Preventie en behandeling Preventie op reis houdt in dat men niet zwemt, pootbaadt of drinkt uit water in gebieden waar schistosomiase aanwezig is. Voor lokale bevolking is naast deze maatregelen ook slakkenbestrijding, hygiëne en bestrijding van infecties (om de cyclus te onderbreken) van belang [16](#page=16). Behandeling van de wormen gebeurt met het anthelminticum praziquantel, dat in één toediening de wormen doodt. Fibrotische veranderingen in latere stadia worden door deze behandeling niet hersteld [16](#page=16). ### 3.6 Immuniteit tegen wormen #### 3.6.1 Th2-respons en effectorcellen De immuunrespons tegen parasitaire wormen wordt gedomineerd door een Th2-respons. Stimulatie van CD4 T-cellen in aanwezigheid van IL-4 leidt tot differentiatie tot Th2-cellen. Deze cellen activeren eosinofielen en zetten B-cellen aan tot een switch naar IgE-productie [18](#page=18). * **Eosinofielen:** Behoren tot de effectorarm van de Th2-respons. Via exocytose van lysosomale enzymen kunnen zij grote structuren zoals wormeitjes en larven doden. De activatie van eosinofielen gebeurt mede via Fc$\epsilon$R (IgE) [18](#page=18) [19](#page=19). * **Mastcellen en Basofielen:** Activering van mastcellen, gemedieerd door IgE, leidt tot de secretie van histamine. Dit kan de darmmotiliteit verhogen en wormen verdrijven. Mediatoren zoals histamine en leukotriënen werken lokaal [18](#page=18) [20](#page=20). De Th2-respons werkt samen met Treg-responsen (via IL-10 en TGF-$\beta$) voor een efficiënte anti-helminth respons die anti-inflammatoir en genezend is, ondanks enige weefselschade. Th1 en Th17-responsen zijn minder geschikt tegen wormen [18](#page=18). #### 3.6.2 Chronische inflammatie en fibrose Chronische Th2-activatie kan leiden tot fibrose. Fibrose is de pathologische productie van collageen, resulterend in verlies van weefselstructuur. Dit treedt op na chronische inflammatie en wordt beïnvloed door inflammatoire en chronische Th2-cytokines zoals interleukine 4. Th1-cytokines daarentegen beschermen tegen fibrose. Fibrose komt vaak voor bij worminfecties zoals schistosomiase [18](#page=18) [21](#page=21). * **Wondgenezing en littekenvorming:** Huidwondjes induceren inflammatie. Na het verdwijnen van inflammatoire stimuli verschijnen M2-macrofagen, die anti-inflammatoire cytokines (IL-10) en factoren voor weefselherstel produceren, zoals VEGF en TGF-$\beta$ [21](#page=21). * **M2-macrofagen:** Hebben een vasculogene en immuunrespons-onderdrukkend fenotype, in tegenstelling tot M1-macrofagen die inflammatoir zijn [21](#page=21). * **Myo-fibroblasten (Myo-FB):** Spelen een rol bij fibrose [21](#page=21). #### 3.6.3 Paradoxale observaties Bij mensen die in tropen leven en chronisch geïnfecteerd zijn met wormen, worden vaak verhoogde IgE-spiegels en eosinofilie gezien. Paradoxaal genoeg hebben deze patiënten zelden allergische reacties. Mogelijke verklaringen zijn de blokkade van Fc$\epsilon$R door niet-specifieke IgE, of onderdrukte T-celresponsen door chronische infectie [20](#page=20). > **Tip:** Het is belangrijk om te onthouden dat de immunologische reacties bij schistosomiase complex zijn en zowel beschermende als pathologische aspecten kennen. De balans tussen Th1, Th2 en Treg-responsen is cruciaal. > **Example:** Levercirrose en portale hypertensie zijn ernstige complicaties van chronische schistosomiase, vaak veroorzaakt door de fibrotische reactie op wormeieren in de lever. Dit illustreert de schadelijke gevolgen van langdurige inflammatie [22](#page=22). --- # Darm-nematoden en behandelingsstrategieën Dit gedeelte behandelt specifieke darm-nematoden, hun epidemiologie, symptomatologie en de diagnostische en therapeutische benaderingen, inclusief anthelmintica. ### 4.1 Belangrijke darm-nematoden #### 4.1.1 Ascaris lumbricoides * **Prevalentie:** Wereldwijd verspreid, treft honderden miljoenen mensen, met ongeveer een kwart van de wereldbevolking als drager [23](#page=23) [25](#page=25). * **Symptomen:** Meestal asymptomatisch, tenzij er occassionele migratie van volwassen wormen optreedt [25](#page=25). * **Diagnose:** Een volwassen worm werd reeds waargenomen tijdens een coloscopie [26](#page=26). #### 4.1.2 Taenia (lintworm) * **Classificatie:** Behorende tot de Plathelminthes (Platwormen), specifiek de Cestodes of lintwormen [24](#page=24). * **Transmissie:** Verwerft men door cysten in vlees (rundvlees) te consumeren [24](#page=24). * **Epidemiologie:** Zeer frequent wereldwijd, maar in onze streken beperkt door veterinaire controles [24](#page=24). #### 4.1.3 Haakwormen (Ancylostoma duodenale, Necator americanus) * **Prevalentie:** Ongeveer 750 miljoen dragers wereldwijd [27](#page=27). * **Symptomen:** Kunnen buikpijn, anemie en respiratoire klachten veroorzaken bij de migratie van larven [27](#page=27). * **Context:** Vaak geassocieerd met omstandigheden zoals mijnen waar sanitair gebrekkig is [28](#page=28). * **Transmissie:** Larven kunnen de huid penetreren [33](#page=33). #### 4.1.4 Trichuris trichiura (zweepworm) * **Epidemiologie:** Wereldwijd verspreid, vaker voorkomend in tropische en armere regio's, met ongeveer 800 miljoen dragers, vaak kinderen [29](#page=29). * **Symptomen:** Veroorzaakt abdominale last, die variabel kan zijn [29](#page=29). * **Transmissie:** Fecaal-oraal, met verspreiding via de grond [33](#page=33). #### 4.1.5 Enterobius vermicularis (aarswormpje) * **Epidemiologie:** Wereldwijd verspreid, frequenter in gematigde klimaten, met ongeveer 40 miljoen dragers, voornamelijk kinderen [30](#page=30). * **Symptomen:** Kenmerkend is anale jeuk; auto-infectie is mogelijk [30](#page=30). * **Diagnose:** De scotch-tape test kan gebruikt worden; 's nachts komen wormpjes en eitjes anaal tevoorschijn, die gevangen worden met plakband en vervolgens microscopisch worden onderzocht [30](#page=30). * **Transmissie:** Fecaal-oraal, met verspreiding via de grond [33](#page=33). ### 4.2 Diagnose van darmworm-infecties * **Microscopie:** Het opsporen van eitjes in stoelgang is een gangbare methode, hoewel dit subjectief kan zijn en gevoeligheidsproblemen kent [31](#page=31). * **Serologie:** Kan ook worden toegepast, maar hierbij kan er een probleem met specificiteit optreden, met mogelijke kruisreactiviteit of detectie van oude contacten [31](#page=31). ### 4.3 Behandelingsstrategieën #### 4.3.1 Anthelmintica * **Principe:** Anthelmintica zijn medicijnen die gebruikt worden tegen worminfecties. De keuze van het specifieke medicijn is afhankelijk van de wormsoort en de locatie van de infectie [32](#page=32). * **Toediening:** Veel worminfecties kunnen met een eenmalige toediening worden behandeld [32](#page=32). * **Voorbeelden van behandelingen:** * **Aarswormpjes en spoelwormen (Ascaris):** Mebendazole (Vermox) wordt gebruikt. Dit middel heeft een cytotoxisch effect op de wormen die in de darm verblijven en wordt niet geresorbeerd na orale inname [32](#page=32). * **Taenia (lintworm):** Niclosamide (Yomesan) wordt ingezet. Dit verstoort de energiehuishouding van de worm [32](#page=32). * **Schistosomiase:** Kan behandeld worden met 1 tot 3 doses praziquantel; deze parasitaire ziekte kan veel inwoners van tropische landen ernstig debilitaren [32](#page=32). ### 4.4 Overige transmissieroutes en hosts * **Darmparasieten (enkel mens als gastheer, zonder vector):** * **Fecaal-oraal:** Eitjes verspreid via grond [33](#page=33). * Ascaris lumbricoides [33](#page=33). * Enterobius vermicularis [33](#page=33). * Trichuris trichiura [33](#page=33). * **Larven die huid penetreren:** * Ancylostoma duodenale [33](#page=33). * Necator americanus [33](#page=33). * Strongyloides stercoralis (larven in weefsels) [33](#page=33). * **Nematoden met arthropod vector (enkel mens als gastheer):** * **Muggen:** * Brugia malayi (lymfevaten, bloed) [33](#page=33). * Wuchereria bancrofti (lymfevaten, bloed - elefantiasis) [33](#page=33). * **Vliegen:** * Loa loa (weefsels) [33](#page=33). * Onchocerca volvulus (huid, ogen - rivierblindheid) [33](#page=33). * **Zoonosen:** * **Honden:** * Toxocara canis (fecaal-oraal, eitjes; in weefsels, CNS mens, wereldwijd) [33](#page=33). * **Vlees:** * Trichinella spiralis (larven in varkensvlees en wild; in spieren, dunne darm mens, wereldwijd) [33](#page=33). * **Tussengastheer:** Bijvoorbeeld Schistosoma [33](#page=33). > **Tip:** Het is essentieel om de specifieke transmissieroutes en de meest voorkomende symptomen van elke wormsoort te onthouden voor diagnostische doeleinden. De behandelingsopties zijn vaak effectief, maar variëren per parasiet. > **Tip:** Let op het verschil tussen nematoden die fecaal-oraal worden overgedragen en die welke via huidpenetratie binnenkomen, aangezien dit de preventiestrategieën beïnvloedt. --- # Arthropoden als vectoren en parasieten Arthropoden spelen een cruciale rol in de volksgezondheid, niet alleen als directe parasieten die zich voeden met bloed, maar ook als vectoren die ziekteverwekkers overbrengen. ### 5.1 Arthropoden als parasieten Arthropoden kunnen optreden als ectoparasieten die zich voeden met bloed. Dit parasitisme kan tijdelijk zijn, waarbij het voeden slechts minuten tot uren duurt, of definitief, waarbij de arthropode zich permanent vestigt op de gastheer om te voeden en te repliceren. #### 5.1.1 Tijdelijk parasitisme (bloedmaal) * **Kortdurend (minuten):** Dit omvat muggen, mijten en vliegen. Sommige vliegen kunnen tevens eitjes deponeren, wat leidt tot myiasis [34](#page=34). * **Langdurig (uren, dagen):** Teken vallen onder deze categorie [34](#page=34). #### 5.1.2 Definitief parasitisme (permanente ectoparasieten) * **Luizen:** Zoals *Pediculus humanus* en *Phthirus pubis* [34](#page=34). * **Schurftmijt:** *Sarcoptes scabies* boort zich in de oppervlakkige huidlagen en creëert tunnels [34](#page=34). ### 5.2 Arthropoden als vectoren Arthropoden fungeren als vectoren voor de overdracht van een breed scala aan micro- en macroparasieten, waaronder virussen, bacteriën, protozoa en wormen. #### 5.2.1 Virale ziekten * **(Arbo)Virussen:** * Dengue koorts (overgedragen door muggen) [34](#page=34). * Gele koorts (overgedragen door muggen) [34](#page=34). * Hemorragische koortsen (overgedragen door teken en muggen) [34](#page=34). #### 5.2.2 Bacteriële ziekten * *Yersinia pestis* (veroorzaker van de pest), overgedragen door vlooien [34](#page=34). * *Borrelia burgdorferi* (veroorzaker van de ziekte van Lyme), overgedragen door teken [34](#page=34). * *Rickettsia rickettsii* (veroorzaker van Rocky Mountain spotted fever), overgedragen door teken [34](#page=34). * *Rickettsia typhi* (veroorzaker van endemische tyfus), overgedragen door vlooien [34](#page=34). #### 5.2.3 Protozoaire ziekten * *Trypanosoma cruzi* (veroorzaker van Amerikaanse trypanosomiase of ziekte van Chagas), overgedragen door Reduviid wantsen [34](#page=34). * *T. rhodesiense* en *T. gambiense* (veroorzakers van Afrikaanse trypanosomiase of slaapziekte), overgedragen door de tsetse vlieg [34](#page=34). * *Plasmodium spp.* (veroorzaker van malaria), overgedragen door *Anopheles* muggen [34](#page=34). * *Leishmania spp.* (veroorzaker van leishmaniasis), overgedragen door zandvliegen [34](#page=34). #### 5.2.4 Ziekten veroorzaakt door wormen * *Wuchereria* (veroorzaker van lymfatische filariasis), overgedragen door muggen [34](#page=34). * *Onchocerca* (veroorzaker van onchocerciasis), overgedragen door vliegen [34](#page=34). --- # Prionziekten Prionziekten worden veroorzaakt door infectieuze eiwitconformaties die ernstige neurologische aandoeningen bij zowel dieren als mensen teweegbrengen [35](#page=35). ### 6.1 Kenmerken van prionen Prionen zijn unieke infectieuze agentia met specifieke eigenschappen [35](#page=35): * **Filtreerbaarheid:** Ze zijn filtreerbaar en kleiner dan 100 nanometer [35](#page=35). * **Geen nucleïnezuur:** Prionen bevatten geen nucleïnezuur [35](#page=35). * **Resistentie:** Ze zijn resistent tegen hitte en veel desinfectiemiddelen, evenals tegen bestraling [35](#page=35). * **Gevoeligheid:** Ze zijn wel gevoelig voor bleekwater en fenol [35](#page=35). * **Niet kweekbaar:** Prionen kunnen niet *in vitro* gekweekt worden [35](#page=35). * **Geen immuunrespons:** Ze veroorzaken geen immuunrespons of ontsteking [35](#page=35). * **Lange incubatie:** Prionziekten hebben doorgaans een zeer lange incubatietijd [35](#page=35). ### 6.2 Ziekten veroorzaakt door prionen Prionziekten komen voor bij zowel dieren als mensen [35](#page=35). * **Dierziekten:** * Gekke koeienziekte (Boviene Spongiforme Encefalopathie, BSE) [35](#page=35). * Scrapie bij schapen [35](#page=35). * **Menselijke ziekten:** * Kuru [35](#page=35). * Creutzfeldt-Jakob ziekte (CJD) [35](#page=35). * Variante CJD (vCJD) [35](#page=35). ### 6.3 Het mechanisme van prionziekten Het heersende wetenschappelijke inzicht is dat fout opgevouwen, geglycosyleerde eiwitten, specifiek het prionproteïne scrapie (PrP$^{Sc}$), de ziekten veroorzaken [35](#page=35). * **Structuur:** De sequentie van PrP$^{Sc}$ is identiek aan die van het normale cellulaire prionproteïne (PrP$^{C}$) [35](#page=35). * **Conformatieverandering:** Het cruciale verschil zit in de driedimensionale opvouwing van het eiwit. Deze abnormale opvouwing vermindert de oplosbaarheid van het eiwit [35](#page=35). * **Overdracht:** De abnormale conformatie van PrP$^{Sc}$ kan zich voortzetten in, en overdragen op, naburige PrP$^{C}$ eiwitten, waardoor een kettingreactie ontstaat van verdere misvouwing [35](#page=35). > **Tip:** Hoewel de prionhypothese breed geaccepteerd is, duikt er af en toe nog discussie op en wordt een virale theorie weer naar voren geschoven [35](#page=35). ### 6.4 Incubatietijden De incubatietijden voor prionziekten zijn opmerkelijk lang: * Kuru: 35 tot 50 jaar [35](#page=35). * Variante CJD (vCJD): Enkele jaren [35](#page=35). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Importpathologie | Ziekten die niet endemisch zijn in een bepaald gebied, maar worden geïntroduceerd door reizigers of geïmporteerde goederen, zoals worminfecties die opgedaan zijn tijdens reizen naar tropische gebieden. | | Parasitaire wormen | Een algemene term voor wormachtige organismen die ten koste van een gastheer leven, zoals nematoden (rondwormen), trematoden (platwormen zoals schistosomiase) en cestoden (lintwormen). | | Schistosomiase (Bilharziose) | Een ziekte veroorzaakt door parasitaire wormen van het geslacht Schistosoma, die voornamelijk de urinewegen of de darmen aantasten en worden overgedragen via contact met besmet water. | | Eosinofilie | Een verhoogd aantal eosinofielen in het bloed, wat vaak een indicator is van parasitaire infecties, allergische reacties of bepaalde andere immuunstoornissen. Eosinofielen spelen een rol bij de afweer tegen grote parasieten. | | IgE (Immunoglobuline E) | Een type antilichaam dat betrokken is bij allergische reacties en de afweer tegen parasieten. Verhoogde IgE-niveaus zijn vaak geassocieerd met parasitaire infecties en atopische aandoeningen. | | Mastcel | Een type immuuncel dat belangrijke mediatoren zoals histamine vrijgeeft bij de activering, wat leidt tot lokale ontstekingsreacties en symptomen zoals jeuk, zwelling en vernauwing van de luchtwegen. | | Larva migrans | Een aandoening die wordt veroorzaakt door de migratie van larven van bepaalde parasieten door de weefsels van een gastheer, waarbij de larven zich niet volledig kunnen ontwikkelen en schade veroorzaken. | | Anthelmintica | Geneesmiddelen die worden gebruikt om infecties met parasitaire wormen te behandelen. Ze werken op verschillende manieren, afhankelijk van het specifieke medicijn en de wormsoort. | | Fecaal-oraal | Een transmissieweg voor ziekteverwekkers waarbij de besmetting plaatsvindt door inname van besmette feces, vaak via besmet voedsel, water of direct contact. | | Arthropoden | Een grote fylum van ongewervelde dieren die onder andere insecten, spinnen, schaaldieren en duizendpoten omvat. Veel arthropoden fungeren als vectoren voor ziekteverwekkers. | | Vector | Een organisme, vaak een arthropode zoals een mug of teek, dat ziekteverwekkers overbrengt van een geïnfecteerde gastheer naar een andere gastheer zonder zelf ziek te worden. | | Prion | Een infectieus agens dat bestaat uit een abnormaal gevouwen eiwit, zonder genetisch materiaal (DNA of RNA). Prionen veroorzaken fatale neurodegeneratieve ziekten zoals Creutzfeldt-Jakob. | | Th2-cellen | Een subtype van T-helpercellen die een belangrijke rol spelen bij de immuunrespons tegen parasieten en bij allergische reacties. Ze stimuleren de productie van IgE en eosinofielen. | | Fibrose | Een pathologische toestand waarbij littekenweefsel ontstaat als gevolg van chronische ontsteking of weefselbeschadiging, wat leidt tot verlies van normale weefselfunctie. | | Cytokines | Kleine eiwitmoleculen die door immuuncellen en andere cellen worden geproduceerd en die communiceren tussen cellen, het immuunsysteem reguleren en ontstekingsreacties mediëren. |

# Bacteriën en virussen: algemene kenmerken Dit deel behandelt de fundamentele eigenschappen van bacteriën en virussen, waaronder hun structuur, voortplanting en aanpassingsvermogen, en hoe het immuunsysteem en antimicrobiële middelen hierop inspelen [1](#page=1). ### 1.1 Virussen #### 1.1.1 Classificatie van virussen Virussen worden voornamelijk medisch relevant ingedeeld op basis van hun genoomtype en de al dan niet aanwezigheid van een membraan [7](#page=7). #### 1.1.2 Structuur van een virion Een virion, het infectieuze deeltje van een virus, bestaat uit genetisch materiaal (RNA of DNA) omgeven door een eiwitmantel, het nucleocapside [3](#page=3). * **Nucleocapside**: Bestaat uit genetisch materiaal, structurele eiwitten en nucleïnezuur bindende eiwitten, eventueel met enzymen [4](#page=4). * **Naakte virussen**: Het virion bestaat enkel uit een nucleocapside [4](#page=4). * **Virussen met enveloppe**: Het virion bestaat uit een nucleocapside omgeven door een membraan. Dit membraan bevat vaak glycoproteïnen (receptoren) en matrixproteïnen [4](#page=4). #### 1.1.3 Eigenschappen van virussen Virussen zijn obligaat intracellulaire parasieten die voor replicatie volledig afhankelijk zijn van een gastheercel. Ze hebben geen celstructuur of organellen. Hun genoom kan RNA of DNA zijn, enkel- of dubbelstrengs, en kan één of meerdere chromosomen bevatten, samen met structurele eiwitten, enzymen en regulatoren [3](#page=3). ##### 1.1.3.1 Eigenschappen van naakte virussen Naakte virussen komen vrij door lyse van de geïnfecteerde cel, waardoor deze sterft. Ze zijn relatief stabiel tegenover temperatuur, zuren, detergenten en uitdroging [8](#page=8). * **Gevolgen van stabiliteit**: * Ze verspreiden zich gemakkelijk [8](#page=8). * Ze blijven infectieus bij uitdroging [8](#page=8). * Ze overleven passage door de zure maag en basische darminhoud, wat hun verspreiding bevordert [8](#page=8). * Humorale immuniteit is vaak voldoende voor eliminatie, aangezien de geïnfecteerde cellen afsterven. De tussenkomst van cytotoxische cellen (CD8 T-cellen, NK-cellen) is minder cruciaal [8](#page=8). ##### 1.1.3.2 Eigenschappen van enveloppe virussen Enveloppe virussen komen vrij door afsnoering van de geïnfecteerde cel, die hierbij niet noodzakelijk sterft. Het membraan van deze virussen bevat zowel virale als cellulaire eiwitten. Ze zijn labiel tegenover temperatuur, zuren, detergenten en uitdroging [9](#page=9). * **Gevolgen van labiliteit**: * Ze verspreiden zich minder gemakkelijk en voornamelijk via grote druppels, bloed of seksueel contact [9](#page=9). * Ze zijn niet meer infectieus na uitdroging [9](#page=9). * Ze overleven passage door het maag-darmkanaal niet [9](#page=9). * Zowel humorale als cellulaire immuniteit zijn noodzakelijk voor eliminatie, gezien de mogelijkheid tot persisteren intracellulair. Cytotoxische cellen zijn nodig voor eliminatie [9](#page=9). * Dit maakt ze gevoelig voor inactivatie van bloedeiwitten, zoals factor VIII, door behandeling met detergenten (solvens-detergens methode), wat de membranen beschadigt maar de eiwitten niet aantast. Deze methode is inefficiënt tegen naakte virussen [9](#page=9). ##### 1.1.3.3 RNA virussen RNA virussen zijn over het algemeen kleiner in genoomomvang, muteren makkelijker en kunnen aanleiding geven tot quasispecies. Dit komt doordat hun replicatie, die afhankelijk is van een viraal gecodeerd RNA-afhankelijk RNA polymerase, vaker fouten maakt. Deze hoge mutatiesnelheid wordt beschouwd als een evolutionaire strategie om variabiliteit te verhogen [10](#page=10). * **Quasispecies**: Wanneer een persoon geïnfecteerd wordt, kan het beginnen met één enkel virus, maar na verloop van tijd ontstaan er varianten. Dit resulteert in een reeks verschillende virussen (quasispecies) die in het lichaam circuleren, met één dominante sequentie die kan worden vervangen door een succesvollere variant [10](#page=10). * **Consensus sequenties**: Hoewel er geen prototypische sequentie beschikbaar is voor de meeste RNA virussen, bestaan er consensus sequenties die de meest frequente base per positie weergeven. Sommige sequenties zijn goed geconserveerd en essentieel voor eiwitfunctie, regulatie van expressie/replicatie, of genoomvouwing [10](#page=10). * **Fylogenetische analyse**: Door sequenties met algoritmes te vergelijken, kan een fylogenetische boom worden ontwikkeld om de diversiteit te meten en species en types te identificeren [10](#page=10). ##### 1.1.3.4 Aantonen van virussen De studie van virussen en hun aanpak is cruciaal in de geneeskunde. * **Historische mijlpalen**: * Ontdekking van filtreerbare agentia die voldeden aan de postulaten van Koch in de 19e eeuw [12](#page=12). * Eerste elektronenmicroscoop beelden van virussen net voor WOII [12](#page=12). * De studie van bacteriofagen legde de basis voor de moleculaire biologie [12](#page=12). * Kweken van poliovirus in celcultuur in 1949 [12](#page=12). * Ontdekking van reverse transcriptase in 1957 (Nobelprijs 1975) [12](#page=12). * Eerste complete nucleotidensekwentie van een RNA genoom (MS2 bacteriofaag) door Walter Fiers in 1976 [12](#page=12). * Eerste complete nucleotidensekwentie van een DNA genoom (SV40) door Walter Fiers in 1978 [12](#page=12). * Ontdekking van HIV in 1983 [12](#page=12). * Ontdekking van humaan herpesvirus 8 (HHV8) in 1994 [12](#page=12). * Snelle identificatie van genomen van SARS-CoV-1 en SARS-CoV-2 [12](#page=12) . #### 1.1.4 Levenscycli van virussen De levenscyclus van virussen omvat verschillende stappen, waaronder adsorptie, penetratie, expressie en replicatie, virionproductie, en release [2](#page=2). ##### 1.1.4.1 Virale levenscyclus: adsorptie De initiële stap waarbij een virus zich bindt aan specifieke receptoren op de gastheercel [2](#page=2). ##### 1.1.4.2 Virale levenscyclus: penetratie Het proces waarbij het virale genoom de gastheercel binnenkomt [2](#page=2). ##### 1.1.4.3 Virale levenscyclus: expressie en replicatie Het virale genoom wordt afgelezen en gerepliceerd met behulp van de cellulaire machinerie van de gastheer [2](#page=2). ##### 1.1.4.4 RNA en DNA sensors: Pathogeenherkenningsreceptoren (PRR) voor virussen en bacteriën Cellen beschikken over receptoren die virale en bacteriële pathogenen kunnen herkennen, wat de start van de immuunrespons initieert [2](#page=2). ##### 1.1.4.5 Innate immuun effector mechanisme: interferon gestimuleerde genen (ISG) Na herkenning van virussen kunnen interferon gestimuleerde genen geactiveerd worden, die antivirale reacties in gang zetten [2](#page=2). ##### 1.1.4.6 Virale levenscyclus: virion productie Nieuwe virale deeltjes worden geassembleerd binnen de geïnfecteerde cel [2](#page=2). ##### 1.1.4.7 Virale levenscyclus: release De nieuw gevormde virions verlaten de gastheercel, wat kan gebeuren door lyse of afsnoering [2](#page=2). ##### 1.1.4.8 Virale levenscyclus: lytische levenscyclus van een bacteriofaag Een bacteriofaag (virus dat bacteriën infecteert) repliceert zich binnen de bacterie en veroorzaakt uiteindelijk de lyse van de bacterie om nieuwe faagdeeltjes vrij te geven [2](#page=2). ##### 1.1.4.9 Virale levenscyclus: temperate bacteriofaag Temperente bacteriofagen kunnen integreren in het bacteriële genoom (profage) en zich repliceren met de bacterie mee zonder de bacterie onmiddellijk te doden [2](#page=2). ##### 1.1.4.10 Virale levenscyclus: bacteriofaag Algemene levenscyclus van bacteriofagen [2](#page=2). ##### 1.1.4.11 Virale levenscyclus: dierlijk virus Algemene levenscyclus van virussen die dierlijke cellen infecteren [2](#page=2). ##### 1.1.4.12 Virale levenscyclus: expressie en replicatie HCV Specifieke replicatiecyclus van het Hepatitis C virus [2](#page=2). ##### 1.1.4.13 Virale levenscyclus: HIV Specifieke replicatiecyclus van het Human Immunodeficiency Virus [2](#page=2). #### 1.1.5 Aantonen van virussen Methoden om virussen aan te tonen en te identificeren zijn essentieel voor diagnose en onderzoek [12](#page=12) [2](#page=2). ### 1.2 Bacteriën #### 1.2.1 Algemene kenmerken en concepten * **Concept van species bij bacteriën**: Het definiëren van een bacterie-species is complex, aangezien bacteriën genetische uitwisseling kunnen ondergaan en zich aanpassen [1](#page=1). * **Taxonomie**: De wetenschap van classificatie en ordening van bacteriën [1](#page=1). * **Artificiële minimale bacterie**: Een concept dat verwijst naar de meest basale levensvatbare bacteriële structuur, waaruit complexere vormen voortkomen [1](#page=1). * **Aanpassingsvermogen**: Bacteriën kunnen hun genexpressie aanpassen aan de omgeving door specifieke sets van genen aan of uit te schakelen. Ze kunnen variëren van hyperactief tot slapend en zelfs tijdelijk "dood" zijn, afhankelijk van omgevingsfactoren [1](#page=1). * **Groeiregulatie en groeivereisten**: Belangrijk voor het begrijpen van de reactie op antibiotica en de kolonisatie van specifieke niches [1](#page=1). * Exponentiële groei: Snelle vermenigvuldiging van bacteriën onder optimale omstandigheden [1](#page=1). * Quorum sensing: Communicatiemechanisme waarbij bacteriën de dichtheid van hun populatie monitoren en hun gedrag hierop afstemmen [1](#page=1). * Biofilm: Gemeenschappen van bacteriën die ingebed zijn in een zelf-geproduceerde matrix, wat bescherming biedt [1](#page=1). * pH- en temperatuursafhankelijkheid: Bacteriële groei is sterk beïnvloed door omgevingsfactoren zoals pH en temperatuur [1](#page=1). * **Genetische mechanismen**: Bacteriën hebben gespecialiseerde genetische mechanismen ontwikkeld om snel te muteren, resistentie te ontwikkelen en virulentie te verhogen [1](#page=1). #### 1.2.2 Virussen vs. Bacteriën Virussen zijn aanzienlijk kleiner dan bacteriën. Bacteriofagen zijn virussen die bacteriën infecteren. Het concept van "sterilisatie door filtratie" met specifieke filtergroottes (0,45 µm tot 0,2 µm) kan bacteriën tegenhouden, maar kleinere virussen kunnen nog steeds door deze filters gaan. Nanofiltratie (15 nm) wordt gebruikt om virusvrij te maken van eiwitten uit bloed, zoals stollingsfactoren [2](#page=2) [5](#page=5). * **Groottevergelijking**: * Virussen: 20 nm tot 100 nm [5](#page=5). * Bacteriën: 0.45 µm tot 0.2 µm [5](#page=5). * Atomen, Proteïnen, Dieren Cellen, Bacteriën, Virussen (van klein naar groot) [5](#page=5). #### 1.2.3 Relevantie voor immuunsysteem en antimicrobiële middelen De specifieke eigenschappen van bacteriën en virussen vormen aangrijpingspunten voor het immuunsysteem en de ontwikkeling van antimicrobiële middelen. Het begrijpen van hun structuur, levenscyclus en aanpassingsvermogen is cruciaal voor het ontwikkelen van effectieve behandelstrategieën [1](#page=1). --- # Virale levenscyclus en interactie met het immuunsysteem Dit gedeelte beschrijft de opeenvolgende stappen van de virale levenscyclus en de mechanismen waarmee het aangeboren immuunsysteem virussen detecteert. ### 2.1 De virale levenscyclus De virale levenscyclus wordt opgedeeld in verschillende stappen, die gedeeltelijk simultaan kunnen verlopen, wat inzicht geeft in de cyclus en mogelijke aangrijpingspunten voor antivirale medicatie [13](#page=13). #### 2.1.1 Adsorptie Adsorptie, de eerste stap, is de interactie tussen een receptor op de cel en een virusligand. De celreceptor kan een complex van koolhydraten, glycoproteïnen of glycolipiden zijn, vaak gerelateerd aan ionpompen. Deze receptor bepaalt de infecteerbaarheid van de cel en wordt beschouwd als een restrictiefactor. Sommige receptoren, zoals sialezuur voor influenza, komen breed tot expressie op de meeste cellen, terwijl andere, zoals CD4 co-receptor CCR5 of CXCR4 voor HIV, slechts op specifieke celtypes voorkomen. Mutaties in de receptor of het ligand kunnen de infecteerbaarheid moduleren. De meeste antivirale vaccins werken door de structuur van het virus die op de receptor bindt, af te dekken met neutraliserende antistoffen, zoals het hepatitis B vaccin dat een recombinant HBs-antigeen bevat [14](#page=14). #### 2.1.2 Penetratiie Na adsorptie moet het virale genoom de cel binnendringen. Bij bacteriofagen wordt het genoom in de cel geïnjecteerd, terwijl bij dierlijke virussen het hele nucleocapside via endocytose of membraanfusie wordt binnengebracht [15](#page=15). ##### 2.1.2.1 Intrede en 'uncoating' van het Influenza A virus Een cruciaal aspect van de virale levenscyclus is dat een vrijgelaten virusdeeltje een volgende targetcel moet kunnen bereiken in een infectieus stadium. Dit vereist een mechanisme dat voorkomt dat het virus blijft kleven aan ongeschikte cellen (receptor specificiteit) en pas begint met 'uitkleden' (uncoating) na het binnendringen van een geschikte cel [16](#page=16). Een schoolvoorbeeld hiervan is influenza. Dit virus bindt aan sialezuurresiduen op oppervlakte-eiwitten van de cel. Aangezien het virus de celmembraan als envelop gebruikt, bevinden deze eiwitten zich ook hierin. Om te voorkomen dat virussen aan elkaar blijven kleven, bevat de envelop van het influenza virus een viraal neuraminidase-enzym. Behandeling met neuraminidase-inhibitoren grijpt hierop aan [16](#page=16). Eenmaal opgenomen in de cel via endocytose, bevindt het virus zich in het zure milieu van het endosoom-lysosoom. Protonen die via het M2-kanaal in de envelop diffunderen, induceren een conformatieverandering van hemagglutinine, waardoor dit een fusogeen eiwit wordt. Hierdoor fuseert de envelop met het membraan van het endosoom, waarna het capside in het cytoplasma vrijkomt. Medicatie gericht op M2-kanaal blokkering kan hierop ingrijpen [16](#page=16). #### 2.1.3 Expressie en replicatie De expressie en replicatie van virale genomen worden bepaald door de aard (RNA/DNA, enkelstrengs/dubbelstrengs) en organisatie van het genoom, wat belangrijke medische implicaties heeft voor therapie, resistentiemechanismen en persistentie [18](#page=18). ##### 2.1.3.1 Expressie * **DNA-virussen:** Het genoom van DNA-virussen wordt meestal in de celkern tot expressie gebracht, net als het gastheergenoom, met dsDNA als template. Partieel dsDNA (klasse VII) of ssDNA (klasse II) wordt eerst omgezet naar dsDNA. Poxvirussen zijn een uitzondering; ondanks een dsDNA-genoom blijven ze in het cytoplasma en moeten ze veel eigen enzymen meebrengen die normaal gesproken nucleair zijn [18](#page=18). * **ssRNA-virussen:** Als het genoom van ssRNA-virussen positief-georiënteerd is (klasse IV), kan het direct functioneren als mRNA en eiwitten produceren [18](#page=18). * **Negatief-streng of dsRNA-genomen:** Deze genomen moeten eerst (deels) worden overgeschreven naar positief-georiënteerd RNA dat als mRNA dient. Hiervoor is een RNA-afhankelijk RNA-polymerase nodig, dat in het virion verpakt moet zijn omdat deze enzymactiviteit in menselijke cellen niet beschikbaar is (#page=17, 18) [17](#page=17) [18](#page=18). * **Retrovirussen (klasse VI):** Het +streng genoom wordt na uncoating niet direct vertaald, maar eerst omgezet in DNA via reverse transcriptie (virale reverse transcriptase is nodig en zit in het virion) en vervolgens geïntegreerd in het gastheergenoom als dsDNA (#page=17, 18) [17](#page=17) [18](#page=18). ##### 2.1.3.2 Replicatie * **DNA-virussen:** Het genoom repliceert meestal in de kern, klassiek zoals het gastheergenoom, met dsDNA als template. ssDNA (klasse II) wordt eerst omgezet naar dsDNA [19](#page=19). * **Uitzonderingen bij DNA-virussen:** Klasse VII virussen zetten een RNA-kopie van het nucleaire DNA-genoom in het cytoplasma om naar een partieel dsDNA-genoom. Poxvirussen blijven, ondanks een dsDNA-genoom, in het cytoplasma en moeten daarom veel eigen enzymen meebrengen [19](#page=19). * **RNA-virussen:** Het genoom wordt door een nieuw aangemaakt RNA-afhankelijk RNA-polymerase (gecodeerd door het virale genoom) overgeschreven. Hierbij kan een grote amplificatie van kopieën plaatsvinden door herhaaldelijk heen-en-weer kopiëren [19](#page=19). * **Retrovirussen (klasse VI):** Het +streng genoom wordt door cellulaire polymerasen overgeschreven van het geïntegreerde dsDNA-proviraal genoom [19](#page=19). #### 2.1.4 Virale PAMPs en sensors Virussen produceren specifieke structuren die kunnen dienen als PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) voor herkenning door het immuunsysteem (#page=18, 20) [18](#page=18) [20](#page=20). * **Viraal RNA:** * dsRNA in het endosoom is een PAMP voor TLR3 [18](#page=18). * ssRNA in het endosoom is een PAMP voor TLR7 [18](#page=18). * RNA zonder cap in het cytoplasma is een PAMP voor RIG-I [18](#page=18). * dsRNA, ook wanneer verknipt door Dicer tot siRNA in het cytoplasma, wordt herkend door TLR3 (endosoom) en RIG-I [18](#page=18). * **Viraal DNA:** * DNA in het endosoom dat niet gemethyleerd is (ongemethyleerd CpG) is een PAMP voor TLR9 [18](#page=18). * DNA-uiteinden in de kern lijken op dsDNA-breuken [19](#page=19). Naast membraan-RNA receptoren zoals TLR3, zijn er ook cytoplasmatische receptoren zoals RIG-I en inflammasomen. Er zijn ook membraan- (TLR9) en cytoplasmatische DNA-receptoren en inflammasomen. Bij bacteriële infecties, malaria of DNA-virussen kan DNA vrijkomen in het cytoplasma. Het onderscheid tussen endogeen en vreemd DNA door DNA-receptoren is niet altijd gekend. Vrijstelling van endogeen DNA kan ook optreden als 'damage signal' bij celdood [20](#page=20). #### 2.1.5 Virion productie Na replicatie en expressie wordt het virale genoom verpakt in een capside om een nucleocapside te vormen. Dit proces kan leiden tot auto-assembly en maturatie van het virion [23](#page=23). #### 2.1.6 Release De vrijstelling van virions kan gebeuren door 'budding' (uitknoping) van de celmembraan of door lyse (lysis) van de gastheercel. De vrijlating kan beperkt worden doordat het virus blijft hangen aan de geproduceerde cel. Dit kan gebeuren doordat het virus bindt aan [24](#page=24): 1. De receptor: evolutionaire oplossingen hiervoor zijn downregulatie van de receptor (bv. CD4 bij HIV) of afknippen van de receptor (siaalzuur door neuraminidase bij influenza) [24](#page=24). 2. Tetherin: een interferon-induceerbare cellulaire receptor die optreedt als aangeboren verdedigingslijn door virale deeltjes aan de membraan te binden; bij HIV wordt dit effect ongedaan gemaakt door het virale eiwit Vpu [24](#page=24). Een nieuwe cyclus begint wanneer het vrije of celgebonden virus een volgende cel infecteert. Cel-naar-cel transmissie is een belangrijke overdrachtswijze waarbij het virus relatief beschermd is tegen neutraliserende antilichamen, doordat de blootstelling aan het extracellulaire milieu kort of afwezig is [24](#page=24). ### 2.2 Interactie met het immuunsysteem #### 2.2.1 Patroonherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem detecteert virussen via specifieke receptoren die PAMPs herkennen. Deze receptoren zijn onder andere Toll-like receptors (TLRs) en RIG-I-like receptors (RLRs) [20](#page=20). * **TLRs:** * TLR3 herkent dsRNA, vaak in endosomen (#page=18, 20) [18](#page=18) [20](#page=20). * TLR7 herkent ssRNA, eveneens vaak in endosomen (#page=18, 20) [18](#page=18) [20](#page=20). * TLR9 herkent ongemethyleerd CpG DNA in endosomen, wat typisch is voor bacteriën en sommige virussen (#page=18, 20) [18](#page=18) [20](#page=20). * **RLRs (zoals RIG-I):** Deze cytoplasmatische receptoren detecteren viraal RNA, met name RNA zonder 5'-cap structuur of dsRNA in het cytoplasma (#page=18, 20) [18](#page=18) [20](#page=20). Bij detectie van viraal materiaal kunnen deze receptoren signaleringscascades activeren, die leiden tot de productie van cytokinen en interferonen [20](#page=20). #### 2.2.2 Interferonen en Interferon-gestimuleerde genen (ISG's) Wanneer een patroonherkenningsreceptor (PAMP-R), zoals een TLR, wordt geactiveerd door een virus, triggert dit de productie van interferonen (IFN). Interferonen zetten op hun beurt de expressie aan van interferon-gestimuleerde genen (ISG's) in dezelfde of in andere cellen (#page=21, 22) [21](#page=21) [22](#page=22). ##### 2.2.2.1 Functie van ISG's ISG's zijn een groep van ongeveer 300 genen waarvan de functies gericht zijn op het blokkeren van virusreplicatie en -infectie. Ze zijn actief tegen zowel RNA- als DNA-virussen. Voorbeelden van ISG's en hun functies zijn [22](#page=22): * **Interferon Inducible Transmembrane Proteins (IFITM):** Blokkeren virusbinding en de vrijlating van virussen uit endosomen [22](#page=22). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat zich kan binden aan andere eiwitten (ISG-ylatie), waardoor hun afbraaktijd verkort wordt [22](#page=22). * **Tetherin:** Voorkomt de vrijlating van virusdeeltjes van de celmembraan. Dit lijkt op de functie van neuraminidase bij influenza, dat helpt bij de loslating van virussen (#page=16, 22) [16](#page=16) [22](#page=22). * **cGAS (cyclic GMP-AMP cyclase):** Een DNA-sensor die de replicatie van zowel RNA- als DNA-virussen blokkeert [22](#page=22). * **RNAseL:** Knipt zowel viraal als cellulair RNA [22](#page=22). * **PKR (Protein Kinase R):** Fosforyleert de eukaryotische translatie-initiatiefactor EIF2A, waardoor de eiwitsynthese wordt stilgelegd [22](#page=22). > **Tip:** Het begrijpen van de interactie tussen virale PAMPs en cellulaire sensors, evenals de rol van interferonen en ISG's, is essentieel voor het begrijpen van zowel de viruspathogenese als de principes achter antivirale therapieën. > **Voorbeeld:** De blokkade van het M2-kanaal in de envelop van influenza virussen door medicatie is een specifiek voorbeeld van een antiviraal aangrijpingspunt dat de uncoating van het virus na endocytose verstoort. Similarly, neuraminidase inhibitors target the release of influenza virions [16](#page=16). --- # Specifieke virale levenscycli en detectiemethoden Dit onderwerp beschrijft gedetailleerde virale levenscycli, waaronder die van bacteriofagen en dierlijke virussen zoals HCV en HIV, en behandelt methoden voor het detecteren van virussen. ### 3.1 Virale levenscycli #### 3.1.1 Bacteriofaag levenscycli Bacteriofagen, virussen die bacteriën infecteren, kennen twee hoofdtypen levenscycli: de lytische en de lysogene cyclus. ##### 3.1.1.1 De lytische levenscyclus De lytische levenscyclus kenmerkt zich door een snelle replicatie van de faag, resulterend in de afbraak van de gastheercel. Deze cyclus kan potentieel gebruikt worden in de ontwikkeling van bacteriofagen als alternatief voor antibiotica. Een uitdaging hierbij is de mogelijke ontwikkeling van resistentie bij bacteriën, bijvoorbeeld door mutaties in de bacteriële receptor die het virus gebruikt voor binding [25](#page=25). In een gesynchroniseerde infectie kunnen de kinetiek van replicatie (soms binnen een half uur) en het aantal vrijgelaten infectieuze deeltjes per cel (burst size) nauwkeurig worden gemeten. Tijdens de replicatie kan onderscheid gemaakt worden tussen vroege eiwitten (enzymen, regulatoren) en late eiwitten (capside-eiwitten) [29](#page=29). ##### 3.1.1.2 De lysogene levenscyclus De lysogene levenscyclus staat de overdracht van faag-DNA naar dochtercellen toe zonder dat dit initieel schade aan de gastheercel veroorzaakt. In deze cyclus wordt een repressor-eiwit van de faag tot expressie gebracht, wat de replicatie van de faag onderdrukt. Wanneer de repressor wordt afgebroken (inductie), kan de faag repliceren [27](#page=27). Belangrijk is dat de lysogene cyclus kan leiden tot transductie van genetisch materiaal, zoals genen voor antibioticaresistentie en toxines. Inductie kan plaatsvinden onder invloed van stressfactoren, zoals antibiotica [27](#page=27). ##### 3.1.1.3 Temperate bacteriofaag Een temperate bacteriofaag kan zowel de lytische als de lysogene levenscyclus doorlopen [27](#page=27). #### 3.1.2 Dierlijke virus levenscycli Dierlijke virussen zijn over het algemeen minder complex dan bacteriofagen omdat ze geen celwand hoeven te penetreren. Hun replicatie verloopt echter trager door de compartimentalisatie van de celkern en het cytoplasma, wat tijdrovend heen-en-weer transport vereist [30](#page=30). ##### 3.1.2.1 Herpesvirussen Bij herpesvirussen vindt penetratie van de cel plaats, gevolgd door uncoating. Het virale genoom wordt naar de celkern getransporteerd waar replicatie en assemblage van DNA plaatsvinden. mRNA wordt naar het cytoplasma getransporteerd voor eiwitsynthese. De gesynthetiseerde eiwitten worden, met behulp van een nucleair lokalisatiesignaal, teruggetransporteerd naar de celkern voor de assemblage van nieuwe virions. Deze nieuwe virions worden vervolgens ingekapseld door het nucleaire membraan, en na nog een budgettering door het cytoplasma, worden ze vrijgegeven [30](#page=30). ##### 3.1.2.2 Influenza (Orthomyxovirus) Influenza, een type orthomyxovirus, is een negatief-streng RNA virus, maar de replicatie ervan vindt plaats in de celkern [30](#page=30). ##### 3.1.2.3 Hepatitis C Virus (HCV) Het hepatitis C virus (HCV) heeft een positief-streng RNA genoom dat na afgifte in het cytoplasma direct wordt vertaald tot één enkel eiwit. Dit eiwit wordt vervolgens (deels autocatalytisch) opgeknipt in structurele eiwitten (core, E1, E2) en niet-structurele eiwitten (NS). Het eiwit NS5B fungeert als een RNA-afhankelijk RNA-polymerase (RdRP) en produceert negatief-streng RNA kopieën, waarop weer positief-streng RNA kopieën worden gesynthetiseerd. Deze dienen als sjablonen voor de productie van meer eiwitten en genomen, die vervolgens worden verpakt in nieuwe virions. De NS-proteasen en het polymerase zijn belangrijke doelwitten voor antivirale medicatie. De replicatie van HCV vindt plaats aan het membraan van het endoplasmatisch reticulum [31](#page=31). ##### 3.1.2.4 Human Immunodeficiency Virus (HIV) De levenscyclus van HIV omvat de volgende stappen [32](#page=32): * **Ligand-receptor herkenning:** Het virus bindt aan specifieke receptoren op de gastheercel [32](#page=32). * **Fusie of endocytose:** Het virale envelop fuseert met het celmembraan, waardoor het nucleocapside in het cytoplasma terechtkomt. Vaak vindt endocytose plaats, waarna fusie van membraan-envelop in een vacuole leidt tot hetzelfde resultaat [32](#page=32). * **Reverse transcriptie:** In het cytoplasma zet het reverse transcriptase (RT) het virale RNA-genoom om in dubbelstrengs DNA (dsDNA). Dit proces is foutgevoelig [32](#page=32). * **Integratie:** Het dsDNA pre-integratiecomplex wordt geïntegreerd in het genoom van de gastheercel door middel van de integrase (IN) activiteit van het virus. De Long Terminal Repeat (LTR) sequenties spelen hierbij een rol [32](#page=32). * **Transcriptie:** Het geïntegreerde provirus wordt getranscribeerd door cellulaire polymerasen, gestimuleerd door de 5' LTR promotoractiviteit. Dit proces verloopt foutloos [32](#page=32). * **Polyadenylatie en splicing:** De 3' LTR faciliteert polyadenylatie. Splicing van het RNA is ook mogelijk [32](#page=32). * **Eiwitproductie en genoom:** Gespliced en ongespliced RNA coderen voor virale eiwitten. Het ongespliced, full-length RNA dient tevens als het genoom voor nieuwe virions [32](#page=32). * **Budding:** Nieuwe virions worden gevormd door budding aan het celmembraan [32](#page=32). > **Tip:** De LTR (Long Terminal Repeat) sequenties zijn cruciaal voor zowel de integratie als de transcriptie van het HIV-genoom [32](#page=32). ### 3.2 Aantonen van virussen Het aantonen van virussen kan onder andere gebeuren door de observatie van een cytopathisch effect (CPE) in geïnfecteerde cellen. Bij dierlijke virussen wordt dit ook wel plaque-vormende eenheden genoemd. Een plaque is een gebied van lysis of celverandering op een celkweek, veroorzaakt door de infectie met virussen. Door seriële verdunningen van het virus kan de titer (concentratie) van infectieuze virussen bepaald worden. Hoge titers resulteren in grotere plaque-formatie of meer plaques dan lage titers [34](#page=34). > **Example:** Het aantonen van virussen middels plaque-assays vereist nauwkeurige verdunningen van het virusmonster om de concentratie infectieuze deeltjes te kwantificeren [34](#page=34). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Bacterie | Een eencellig micro-organisme dat zich kan aanpassen aan diverse omgevingen, variërend van hyperactief tot slapend en tijdelijk niet-actief, en gespecialiseerde genetische mechanismen bezit voor snelle mutatie en ontwikkeling van resistentie. | | Virus | Een obligaat intracellulaire parasiet zonder celstructuur of organellen, dat erfelijk materiaal (RNA of DNA) verpakt in een eiwitmantel (nucleocapside) heeft en voor replicatie afhankelijk is van een gastheercel. | | Virion | Het complete, infectieuze virale deeltje dat bestaat uit genetisch materiaal (RNA of DNA) verpakt in een eiwitmantel (nucleocapside), eventueel omgeven door een membraan (enveloppe). | | Nucleocapside | Het complex dat bestaat uit het genetisch materiaal van een virus (RNA of DNA) samen met structurele eiwitten en nucleïnezuur-bindende eiwitten, en eventueel virale enzymen. | | Enveloppe | Een buitenste membraanlaag rond het nucleocapside van sommige virussen, vaak verkregen uit de gastheercelmembraan tijdens het vrijkomen van het virus, en waarin vaak virale glycoproteinen zijn ingebed. | | Naakt virus | Een virus waarvan het virion alleen uit een nucleocapside bestaat, zonder een extra membraanlaag (enveloppe). Deze virussen zijn doorgaans stabieler tegen omgevingsfactoren. | | Enveloppe virus | Een virus waarvan het virion bestaat uit een nucleocapside omgeven door een lipidemembraan (enveloppe). Deze virussen zijn vaak labieler tegen omgevingsfactoren zoals hitte en detergenten. | | Levenscyclus van een virus | Het volledige proces dat een virus doorloopt vanaf het moment dat het een gastheercel infecteert tot het moment dat nieuwe virusdeeltjes vrijkomen en andere cellen kunnen infecteren. | | Adsorptie (viraal) | De eerste stap in de virale levenscyclus waarbij het virus zich bindt aan specifieke receptoren op het oppervlak van de gastheercel, wat de infecteerbaarheid bepaalt. | | Penetratie (viraal) | Het proces waarbij het virale genoom of het gehele virion de gastheercel binnendringt, wat kan gebeuren door directe injectie, endocytose of membraanfusie. | | Expressie (vireal) | Het proces waarbij de genetische informatie van een virus wordt omgezet in virale eiwitten, wat essentieel is voor de replicatie en opbouw van nieuwe virusdeeltjes. | | Replicatie (viraal) | Het proces waarbij het virale genoom wordt gekopieerd om nieuwe virale genomen te produceren, wat de basis vormt voor de productie van nieuwe virusdeeltjes. | | Pathogen Recognition Receptor (PRR) | Moleculen op immuuncellen die specifieke patronen (Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs) herkennen die typisch zijn voor pathogenen zoals bacteriën en virussen, en zo een immuunrespons activeren. | | Interferon Stimulated Genes (ISG) | Genen die worden geactiveerd door interferonen (een type cytokine) in geïnfecteerde cellen. De producten van deze genen dragen bij aan de antivirale afweer van de cel door de virusreplicatie te remmen. | | Virion productie | Het proces waarbij de componenten van een virus (genoom en eiwitten) worden samengevoegd tot complete, infectieuze virusdeeltjes (virions). | | Release (viraal) | De stap in de virale levenscyclus waarbij de nieuw gevormde virionen de gastheercel verlaten, hetzij door lyse (celbarsting) of door afsnoering (budding) van de celmembraan. | | Lytische levenscyclus | Een virale levenscyclus die resulteert in de snelle replicatie van het virus en de uiteindelijke dood van de gastheercel door lysis. | | Lysogene levenscyclus | Een virale levenscyclus waarbij het virale genoom (vaak een faaggenoom) wordt geïntegreerd in het genoom van de gastheercel (bacterie) en wordt doorgegeven aan dochtercellen zonder de gastheercel onmiddellijk te doden. Dit stadium kan later overgaan in de lytische cyclus. | | Bacteriofaag | Een virus dat specifiek bacteriën infecteert. Bacteriofagen kunnen zowel een lytische als een lysogene levenscyclus doorlopen. | | Dierlijk virus | Een virus dat organismen uit het dierenrijk, inclusief de mens, infecteert. De levenscycli van dierlijke virussen vertonen specifieke kenmerken die verband houden met de complexiteit van dierlijke cellen. | | HCV (Hepatitis C Virus) | Een RNA-virus dat leverontsteking (hepatitis C) veroorzaakt. De replicatie van HCV vindt plaats in het cytoplasma en omvat een positief-streng RNA-genoom dat als mRNA fungeert. | | HIV (Human Immunodeficiency Virus) | Een retrovirus dat AIDS veroorzaakt. HIV heeft een RNA-genoom dat door reverse transcriptase wordt omgezet in DNA, welke vervolgens wordt geïntegreerd in het genoom van de gastheercel. | | Quasispecies | Een populatie van genetisch nauw verwante, maar niet identieke, virusvarianten die binnen een geïnfecteerde gastheer circuleren. Dit fenomeen wordt vaak waargenomen bij RNA-virussen met hoge mutatiesnelheden. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die aanwezig zijn op pathogenen (virussen, bacteriën, schimmels, parasieten) maar niet op lichaamseigen cellen. PRR's herkennen PAMP's en initiëren een immuunrespons. Voorbeelden zijn viraal dsRNA of bacterieel lipopolysaccharide. | | Cytopathisch effect (CPE) | Veranderingen in het uiterlijk en gedrag van geïnfecteerde cellen, veroorzaakt door virusreplicatie, die zichtbaar kunnen zijn onder de microscoop en gebruikt worden voor de detectie van virale infecties. | | Plaque forming units (PFU) | Een maat voor de concentratie van infectieuze virusdeeltjes in een monster. PFU vertegenwoordigt het aantal kolonies (plaques) dat ontstaat op een kweek van gastheercellen geïnfecteerd met een verdunde virusoplossing. |

# Bacteriologie en pathogeen vermogen van Mycoplasma pneumoniae Dit onderwerp behandelt de bacteriologische kenmerken en het ziekteverwekkend vermogen van *Mycoplasma pneumoniae*, een kleine bacterie die atypische pneumonie kan veroorzaken. ### 1.1 Bacteriologie van Mycoplasma pneumoniae *Mycoplasma pneumoniae* behoort tot de familie Mycoplasmataceae en het geslacht *Mycoplasma*. Het is de kleinste bacterie, met een diameter variërend van 0,3 tot 0,8 µm. Een cruciaal kenmerk is de afwezigheid van een celwand; deze bacteriën hebben enkel een celmembraan. Hierdoor zijn ze gramnegatief, maar moeilijk te kleuren in de praktijk. Het ontbreken van een celwand heeft ook implicaties voor de behandeling met antibiotica, aangezien antibiotica die gericht zijn op de celwand niet effectief zijn . #### 1.1.1 Kweek en identificatie *Mycoplasma pneumoniae* is moeilijk te kweken en kent een trage groei (ongeveer 5 dagen). De kweek vereist vaste of vloeibare, rijke bodems, waarbij een kenmerkend "fried egg"-aspect kan ontstaan. Vanwege de kweekmoeilijkheden wordt moleculaire diagnostiek, zoals PCR, vaak verkozen . #### 1.1.2 Vergelijking met Chlamydophila Hoewel *Chlamydophila* en *Chlamydia* als twee verschillende genera worden beschouwd, is er enige onduidelijkheid in de classificatie. *Chlamydophila pneumoniae* deelt echter enkele kenmerken met andere gramnegatieve bacteriën, zoals de aanwezigheid van lipopolysacchariden in de celwand, maar mist peptidoglycaan. *Mycoplasma pneumoniae* onderscheidt zich hierin door de totale afwezigheid van een celwand . > **Tip:** Het ontbreken van een celwand bij *Mycoplasma pneumoniae* is een essentieel onderscheidend kenmerk ten opzichte van veel andere bacteriën, en verklaart waarom specifieke klassen antibiotica (zoals penicillines en cefalosporines) niet werken . ### 1.2 Pathogeen vermogen van Mycoplasma pneumoniae *Mycoplasma pneumoniae* infecteert voornamelijk kinderen en jonge volwassenen. De infecties komen met name voor aan het einde van de zomer en in de herfst. Transmissie vindt intensief plaats in omgevingen zoals scholen en families . #### 1.2.1 Klinische manifestaties De meest voorkomende klinische presentatie is atypische pneumonie. Kenmerkend voor deze pneumonie zijn hevige hoestbuien en een niet-productieve hoest, wat betekent dat er slechts zeer weinig sputum wordt geproduceerd . > **Example:** Een patiënt presenteert zich met langdurige, droge hoest en koorts, zonder significant sputum. Dit is een typisch beeld van atypische pneumonie, waarbij *Mycoplasma pneumoniae* een belangrijke verwekker kan zijn. #### 1.2.2 Extra-pulmonaire complicaties Uitzonderlijk kan *Mycoplasma pneumoniae* ook leiden tot extra-pulmonaire ziekte. Hieronder vallen aandoeningen zoals meningitis, artritis en hemolytische anemie . #### 1.2.3 Vergelijking met Chlamydophila pneumoniae pathogeen vermogen *Chlamydophila pneumoniae* infecteert voornamelijk jonge volwassenen en kan leiden tot faryngitis met heesheid, bronchitis en pneumonie. Er is ook gesuggereerd dat het een rol speelt bij acuut myocardinfarct, hoewel dit nog niet definitief is vastgesteld . #### 1.2.4 Diagnosemethoden De diagnostiek van *Mycoplasma pneumoniae* kan plaatsvinden middels moleculaire methoden zoals PCR. Serologie wordt ook gebruikt, maar is niet altijd even betrouwbaar. Kweek is vanwege de trage groei en moeilijke isolatie minder courant in de praktijk . --- # Pathogeniteit van Mycobacterium tuberculosis De pathogeniteit van *Mycobacterium tuberculosis* (Mtb) en gerelateerde soorten beschrijft hoe deze bacteriën infecties veroorzaken en ziekte voortbrengen bij de gastheer. ### 2.1 Transmissie van Mycobacterium tuberculosis De transmissie van *M. tuberculosis* en *M. bovis* vindt voornamelijk aerogeen plaats door de inhalatie van besmette partikels. *M. bovis* kan ook via druppels of via de consumptie van niet-gepasteuriseerde melk worden overgedragen . ### 2.2 Primaire infectie en ziekteprogressie Bij de primaire infectie, die meestal in de longen plaatsvindt, kan acute longontsteking optreden. In veel gevallen geneest deze infectie spontaan, resulterend in fibrose en verkalkte longletsels. Echter, bij 3 tot 8% van de patiënten kan de infectie evolueren naar chronische longtuberculose. Hierbij groeien tuberkels uit tot necrotische ontstekingshaarden met verkazing en holtevorming (cavernes) . > **Tip:** Het is cruciaal om het verschil te begrijpen tussen een latent aanwezige infectie en klinisch manifeste ziekte. Ziekteprogressie is het meest waarschijnlijk in de eerste twee jaar na infectie, bij jonge leeftijd (vooral onder de 5 jaar) en afhankelijk van gastheerfactoren . ### 2.3 Uitzaaiing naar andere orgaansystemen Naast de longen kan tuberculose zich ook naar andere orgaansystemen verspreiden . #### 2.3.1 Uitzaaiing via bronchi Aantasting van andere longsegmenten kan optreden via de bronchi . #### 2.3.2 Uitzaaiing naar lymfeklieren Lymfeklier-tuberculose is een mogelijke manifestatie van de ziekte . #### 2.3.3 Uitzaaiing via de bloedbaan Verspreiding via de bloedbaan kan leiden tot ernstige aandoeningen zoals meningitis, osteomyelitis (bijvoorbeeld de ziekte van Pott) en adnexitis . #### 2.3.4 Uitzaaiing naar het gastro-intestinaal stelsel Het gastro-intestinaal stelsel kan worden aangetast door aspiratie van sputum . > **Example:** De ziekte van Pott is een voorbeeld van osteomyelitis veroorzaakt door de verspreiding van tuberculose naar de wervelkolom via de bloedbaan . ### 2.4 Ziekteprogressie: Blootstelling – Infectie – Ziekte Het ziekteverloop van tuberculose kan worden onderverdeeld in stadia: blootstelling, infectie en ziekte. Na blootstelling kan een latente infectie ontstaan, die vervolgens kan progresseren naar klinisch manifeste ziekte . ### 2.5 Diagnostiek De diagnostiek van tuberculose is essentieel voor het managen van de infectie . --- # Ziekteprogressie en diagnostiek van tuberculose infectie Dit onderdeel bespreekt de progressie van een tuberculose infectie van blootstelling naar latente infectie en vervolgens naar actieve ziekte, evenals de diagnostische methoden voor latente tuberculose infectie (LTBI) . ### 3.1 Ziekteprogressie: van blootstelling tot ziekte Na blootstelling aan *Mycobacterium tuberculosis* kan de infectie zich ontwikkelen via verschillende stadia: blootstelling, latente infectie en actieve ziekte. Het grootste risico op progressie naar actieve ziekte bestaat in de eerste twee jaar na de initiële infectie. Factoren die dit risico verhogen zijn jonge leeftijd (vooral onder de vijf jaar) en de conditie van de gastheer (hostfactoren) . ### 3.2 Latente tuberculose infectie (LTBI) Latente tuberculose infectie (LTBI) kenmerkt zich door de aanwezigheid van *Mycobacterium tuberculosis* in het lichaam, zonder dat er klinische, bacteriologische of radiologische aanwijzingen zijn voor actieve tuberculose . #### 3.2.1 Diagnostiek van LTBI De diagnostiek van LTBI is gericht op het aantonen van een door *M. tuberculosis* gemedieerde immuunrespons, die wijst op eerdere blootstelling. Twee hoofdtypen testen worden gebruikt : * **Tuberculine huidtest (TST, Mantoux):** Deze test detecteert een vertraagde hypersensitiviteitsreactie op tuberculine . * **Interferon-gamma release assay (IGRA):** Dit zijn bloedtesten die de T-cel gemedieerde immuunrespons meten door de productie van interferon-gamma (IFN-γ) na stimulatie met specifieke antigenen van *M. tuberculosis*. Voorbeelden hiervan zijn : * Quantiferon Gold (Plus) . * T SPOT TB-test . Beide testmethoden kunnen een positieve uitslag geven vanaf ongeveer 6 tot 8 weken na blootstelling. Het is cruciaal om te onthouden dat **geen van beide testen onderscheid kan maken tussen een latente tuberculose infectie (LTBI) en actieve tuberculose** . > **Tip:** Hoewel deze testen de aanwezigheid van een infectie aantonen, is aanvullend klinisch onderzoek noodzakelijk om actieve ziekte uit te sluiten. #### 3.2.2 De Quantiferon-Plus assay nader bekeken De Quantiferon-Plus assay maakt gebruik van vier tubes (in li-heparine): * **Negatieve controle:** Meet het achtergrondsignaal van IFN-γ . * **Positieve controle (mitogeen):** Gaat na of er een adequate T-celrespons is op een niet-specifieke stimulus. Een waarde groter dan de cutoff wordt verwacht . * **TB1 tube:** Bevat antigenen van *M. tuberculosis* en meet de secretie van IFN-γ door CD4+ T-cellen. De cutoff is 0.35 Internationale Eenheden per milliliter (IU/ml) . * **TB2 tube:** Bevat ook antigenen van *M. tuberculosis* en meet IFN-γ secretie door zowel CD4+ als CD8+ T-cellen . De resultaten worden geïnterpreteerd aan de hand van de gemeten IFN-γ waarden ten opzichte van de ingestelde cutoffs . #### 3.2.3 De T SPOT-TB test De T SPOT-TB test maakt gebruik van de ELISPOT-techniek. Hierbij wordt de T-celactiviteit gemeten door het tellen van "spots". Deze spots lichten op wanneer T-cellen IFN-γ produceren als reactie op stimulatie met antigenen van *M. tuberculosis* . --- # Workflow voor laboratoriumdiagnostiek van infecties De workflow voor laboratoriumdiagnostiek van infecties omvat een reeks stappen die leiden tot de identificatie van pathogenen en de bepaling van hun gevoeligheid voor antibiotica. Dit proces start met staalname en eindigt met de rapportage van resultaten en eventueel een antibiogram [33](#page=33) [34](#page=34) [35](#page=35) [36](#page=36) [37](#page=37). ### 4.1 Voorbereiding en staalname Het diagnostische proces begint met het zorgvuldig nemen van monsters. Afhankelijk van de verdenking van een infectie, kunnen verschillende typen monsters relevant zijn, zoals sputum of bronchoalveolair lavage (BAL)-vocht. Voorbereidende stappen kunnen nodig zijn om het monster geschikt te maken voor verdere analyse [33](#page=33). ### 4.2 Microscopische beoordeling Na staalname volgt vaak een microscopische evaluatie. Voor schimmelinfecties kan dit een gramkleuring of een calcofluor kleuring (fluorescentie) omvatten om schimmels, (pseudo)mycelium en gisten te detecteren [33](#page=33). ### 4.3 Kweek en incubatie Een cruciale stap is de kweek van micro-organismen op geschikte voedingsbodems. #### 4.3.1 Monsterverwerking en enting Voor het kweken van bacteriën uit sputum of BAL-vocht kan een voorbehandeling plaatsvinden, zoals lysering met sputolysine voor automatische enting, of wassen voor manuele enting. Vervolgens worden de voorbewerkte monsters geënt op verschillende kweekbodems [34](#page=34). * **Automatische enting:** Gebruik van een entautomaat [34](#page=34). * **Manuele enting:** Hierbij wordt een vlaai- of baarderm gemaakt [34](#page=34). #### 4.3.2 Gebruikte kweekbodems Een verscheidenheid aan kweekbodems wordt gebruikt, afhankelijk van de te verwachten micro-organismen: * Bloedplaat met optochineschijfje in de eerste zone (relevant voor o.a. *S. pneumoniae*) [34](#page=34). * MacConkey-CNA [34](#page=34). * Haemophilus plaat [34](#page=34). * Specifieke bodems zoals *Candida agar*, Sabouraud plaat, en *Legionella* BMPA selectieve medium kunnen ook worden ingezet [34](#page=34). #### 4.3.3 Incubatiecondities De incubatiecondities zijn afhankelijk van het type monster: * Sputum: 2 dagen incubatie [34](#page=34). * BAL-vocht: 5 dagen incubatie [34](#page=34). * Algemene incubatietemperatuur is 35°C met 5% CO$_{2}$, hoewel in sommige gevallen een gewone broedstoof gebruikt kan worden [34](#page=34). > **Tip:** De interpretatie van de flora uit sputum kan bemoeilijkt worden door de aanwezigheid van veel commensaal flora [34](#page=34). ### 4.4 Identificatie van pathogenen Na de incubatie worden verdachte kolonies geïdentificeerd. #### 4.4.1 Beoordeling en identificatie Een semi-kwantitatieve beoordeling (w/+/++/+++) van de kolonies wordt uitgevoerd. Voor identificatie wordt met name MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time Of Flight) gebruikt. Er kunnen ook aanvullende, snellere identificatietesten worden uitgevoerd, zoals fermentatietesten [35](#page=35). #### 4.4.2 Rapportage De rapportage van de identificatieresultaten is cruciaal: * Pathogenen worden altijd gerapporteerd [35](#page=35). * Commensalen worden gerapporteerd als "banale flora" [35](#page=35). * Sommige bacteriën, zoals gramnegatieven, kunnen worden gerapporteerd op basis van hun aantal of het type patiënt [35](#page=35). > **Example:** Niet alle geïdentificeerde micro-organismen hoeven gerapporteerd te worden; de klinische context helpt bij het maken van keuzes [35](#page=35). ### 4.5 Bepaling van gevoeligheid (Antibiogram) Indien nodig, wordt de gevoeligheid van geïdentificeerde bacteriën voor antibiotica bepaald. Dit gebeurt doorgaans de tweede dag van de workflow [36](#page=36) [37](#page=37). #### 4.5.1 Methodes voor gevoeligheidsbepaling Er zijn verschillende methoden beschikbaar: * **Disk-diffusie:** Een veelgebruikte methode waarbij de gevoeligheid wordt bepaald op basis van de groeiremming rondom disks met antibiotica. Deze methode kan efficiënt worden uitgevoerd voor meerdere monsters tegelijk [36](#page=36). * **Minimaal inhiberende concentratie (MIC):** Dit geeft een meer precieze bepaling van de gevoeligheid. Methoden hiervoor zijn: * **Gradiëntstrip (bv. E-test):** Een strip met een gradiënt van antibiotica wordt op de geïnoculeerde agar geplaatst [37](#page=37). * **Dilutiereeks (bv. Sensititre):** Hierbij worden opeenvolgende verdunningen van het antibioticum getest [37](#page=37). > **Tip:** MIC-bepalingen bieden de meest volledige informatie, maar zijn tijdrovender en kostbaarder. Ze worden daarom enkel in specifieke omstandigheden ingezet [37](#page=37). --- # Haemophilus influenzae: cultuur, identificatie en antibiogram Dit onderdeel beschrijft de microbiologische kenmerken, kweekvereisten, identificatiemethoden en antibiograminterpretatie voor *Haemophilus influenzae*. ### 5.1 Bacteriologie *Haemophilus influenzae* zijn kleine bacillen. Ze zijn afhankelijk van groeifactoren X en V voor hun groei [53](#page=53). ### 5.2 Pathogeen vermogen Er wordt onderscheid gemaakt tussen omkapselde en niet-omkapselde stammen. Omkapselde stammen veroorzaken ernstige infecties, zoals meningitis. Niet-omkapselde stammen daarentegen veroorzaken milde, mucosaal gelokaliseerde infecties [53](#page=53). ### 5.3 Cultuur en identificatie Voor de kweek van *Haemophilus influenzae* is een vochtige, CO2-rijke atmosfeer vereist. De bacterie heeft groeifactor X en/of V nodig [53](#page=53). Tabel 1: Vereiste groeifactoren voor verschillende *Haemophilus* soorten [49](#page=49). | Soort | Groeifactor V | Groeifactor X | | :-------------------- | :------------ | :------------ | | *H. influenzae* | + | + | | *H. ducreyi* | + | - | | *H. parainfluenzae* | - | + | ### 5.4 Antibiogram en behandeling #### 5.4.1 Resistentiemechanismen Er is een toename van resistentie waargenomen, met name bij kapsel type b stammen. Ongeveer 25-30% van de stammen is resistent tegen ampicilline. Dit komt vaak door plasmiden die coderen voor de productie van β-lactamase (klasse TEM-1) [50](#page=50). #### 5.4.2 Opsporen van β-lactamase * **Nitrocefinetest:** Dit is een test waarbij nitrocefine, een geel gekleurd cefalosporine, wordt gebruikt. Wanneer β-lactamase de β-lactamring van nitrocefine opent, kleurt het stofje rood [50](#page=50). * **Disk diffusie-antibiogram:** Voor het opsporen van ampicillineresistentie wordt een disk diffusie-antibiogram uitgevoerd op Mueller-Hinton agar met factor XV, ook wel Haemophilus Test Medium (HTM) genoemd. Een alternatief medium is Mueller-Hinton agar met paardenbloed en NAD (volgens EUCAST richtlijnen) [50](#page=50). > **Tip:** Een β-lactamase producerende stam breekt de β-lactamring van antibiotica zoals ampicilline open, waardoor het antibioticum niet meer kan werken [50](#page=50). #### 5.4.3 Behandeling van resistente stammen * **β-lactamase producerende stammen:** Deze stammen blijven gevoelig voor tweede- en derdegeneratie cefalosporines, die goed penetreren door de bloed-hersenbarrière en daarom effectief zijn bij meningitis. Ze zijn ook gevoelig voor combinaties van een β-lactam met een β-lactamase-inhibitor, zoals amoxicilline-clavulaanzuur en piperacilline-tazobactam [51](#page=51). * **BLNAR-stammen (β-lactamase negatief, ampicilline resistent):** Bij deze stammen is er sprake van resistentie tegen ampicilline ondanks de afwezigheid van β-lactamase productie. De resistentie wordt veroorzaakt door een gewijzigd penicilline-bindend proteïne (PBP) [51](#page=51). #### 5.4.4 EUCAST flowchart De EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) biedt een flowchart voor het screenen van β-lactamresistentie [52](#page=52). #### 5.4.5 Vaccinatie Vaccinatie is ook een belangrijk aspect met betrekking tot *Haemophilus influenzae* [53](#page=53). ### 5.5 Overige informatie * *Haemophilus influenzae* wordt behandeld met antibiotica en vaccinatie is beschikbaar [53](#page=53). * De tekst bevat ook informatie over *Moraxella catarrhalis*, maar dit valt buiten het specifieke onderwerp "Haemophilus influenzae: cultuur, identificatie en antibiogram". --- # Streptococcus pneumoniae: bacteriologie, pathogeen vermogen en identificatie Dit onderwerp behandelt de bacteriologische kenmerken, het ziekteverwekkende vermogen en de identificatiemethoden van *Streptococcus pneumoniae*. ### 6.1 Bacteriologie *Streptococcus pneumoniae* is een grampositieve, ovale kok die vaak in paren voorkomt. Een belangrijk kenmerk is de aanwezigheid van een polysacharidekapsel, dat een halo vormt rond de bacterie. Dit kapsel is een belangrijke virulentiefactor omdat het fagocytose door het immuunsysteem verhindert. Er zijn meer dan 93 verschillende kapseltypen bekend [60](#page=60). **Tip:** Het kapsel is niet altijd even duidelijk zichtbaar. Bovendien kan autolyse van de bacterie tijdens de groei leiden tot ontkleuring bij Gram-kleuring, waardoor de gramkleuring niet altijd volledig betrouwbaar is [60](#page=60). ### 6.2 Pathogeen vermogen *Streptococcus pneumoniae* is een commensaal van de bovenste luchtwegen. Tot 70% van de bevolking kan drager zijn, met name jonge kinderen. Ondanks zijn commensale status is het een frequent en soms dodelijk pathogeen [61](#page=61). De meest bekende aandoening veroorzaakt door *S. pneumoniae* is lobaire pneumonie, een typische longontsteking die in één longkwab voorkomt (community-acquired). Bij ongeveer één op de vijf patiënten kan dit leiden tot een bloedstroominfectie. *S. pneumoniae* treedt vaak op als surinfectie na een virale infectie van de luchtwegen [61](#page=61). Andere aandoeningen die verband houden met *S. pneumoniae* omvatten: * Infecties bij personen met een verminderde bacteriële klaring, zoals mensen zonder milt of met immuunstoornissen [61](#page=61). * Purulente exacerbaties van chronische bronchitis [61](#page=61). * Meningitis, vaak in combinatie met een bloedstroominfectie [61](#page=61). * Otitis media (middenoorontsteking), sinusitis en mastoïditis [61](#page=61). **Tip:** Lobaire pneumonie kan leiden tot ernstigere infecties vanwege de locatie in de longkwab [61](#page=61). ### 6.3 Cultuur en identificatie De kweek van *Streptococcus pneumoniae* kan soms negatief blijven. Incubatie in een CO2-rijke atmosfeer wordt aanbevolen. Op bloedplaten vormen zich kleine, α-hemolytische kolonies die een 'pitting' vertonen (een soort naveltje). Soms kunnen de kolonies mucoïd zijn, wat wijst op een bepaald kapseltype (type 3) [62](#page=62). Verschillende methoden worden gebruikt voor identificatie: * **Optochine gevoeligheid:** *S. pneumoniae* is gevoelig voor optochine. Een optochine-schijfje wordt op een bloedplaat geplaatst; de bacteriële lysering rond het schijfje duidt op gevoeligheid. Echter, minder dan 4% van de isolaten kan optochine-resistent zijn. Ook kunnen viridans-streptokokken kleine kolonies met een kleine diameter vertonen die verward kunnen worden met optochine-resistentie [63](#page=63). * **Voorbeeld:** Bij het analyseren van een sputummonster kan men een bloedplaat enten met optochine om *S. pneumoniae* te helpen identificeren, vooral bij verdenking op een respiratoire infectie [63](#page=63). * **Galoplosbaarheid:** *S. pneumoniae* kolonies worden gelyseerd door galzouten. Dit is een positieve galoplosbaarheidstest, wat resulteert in een opheldering rond de kolonie [63](#page=63). * **MALDI-TOF:** Deze techniek kan moeilijkheden ondervinden bij het onderscheiden van *S. pneumoniae* van vergelijkbare soorten zoals *S. mitis* of *S. oralis* [63](#page=63). * **Latexagglutinatietest:** Deze test detecteert specifieke kapselantigenen en kan helpen bij de identificatie [63](#page=63). * **Pneumokokken antigen detectie:** Antigeentests, zoals op urine of lumbaal vocht, kunnen snelle diagnoses mogelijk maken na slechts 15 minuten incubatie. Dit is een snelle diagnostische methode, vooral nuttig bij verdenking op meningitis of pneumonie [64](#page=64). **Tip:** De combinatie van optochine-gevoeligheid, MALDI-TOF en galoplosbaarheid is vaak essentieel voor een betrouwbare identificatie. De pneumokokken antigeentest op urine of lumbaal vocht kan een zeer snelle diagnose opleveren [63](#page=63) [64](#page=64). --- # Arcanobacterium haemolyticum: bacteriologie en pathogene vermogen Dit hoofdstuk beschrijft de bacteriologische kenmerken en het pathogene potentieel van *Arcanobacterium haemolyticum*. ### 7.1 Bacteriologie *Arcanobacterium haemolyticum* is een grampositieve, onbeweeglijke en pleiomorfe staaf. Op bloedagar zijn de kolonies knotsvormig en vertakt. Na een lange incubatie kunnen kokken in ketens worden waargenomen [76](#page=76). ### 7.2 Pathogeen vermogen In de klinische praktijk wordt *Arcanobacterium haemolyticum* zelden gedetecteerd. Het is een oorzaak van (purulente) faryngitis, met name bij adolescenten, in tegenstelling tot *S. pyogenes* dat vaker bij kinderen jonger dan 10 jaar voorkomt. Een typische klinische presentatie is een scarlatina-achtige huiduitslag die zich uitbreidt over de thorax, hals en ledematen [77](#page=77). ### 7.3 Cultuur en identificatie Kweek op bloedagar resulteert in punctiforme, β-hemolytische kolonies; de hemolyse is sterker op paardenbloedagar. *Arcanobacterium haemolyticum* is resistent tegen bacitracine, wat een belangrijk onderscheid is met *S. pyogenes* [78](#page=78). De omgekeerde CAMP-test is een kenmerkende identificatiemethode: na 24 uur incubatie wordt de β-hemolyse van *S. aureus* geïnhibeerd door de aanwezigheid van *A. haemolyticum*. Dit onderscheidt het van *S. agalactiae*, dat juist een versterking van de hemolyse veroorzaakt [78](#page=78). > **Tip:** De resistentie tegen bacitracine is een cruciaal diagnostisch criterium om *A. haemolyticum* te onderscheiden van *S. pyogenes*. ### 7.4 Antibiogram en behandeling De eerste keuze voor de behandeling van infecties veroorzaakt door *Arcanobacterium haemolyticum* omvat macroliden, clindamycine en cefalosporines. Aminoglycosides en fluoroquinolones zijn doorgaans resistent. Hoewel *A. haemolyticum* meestal gevoelig is voor penicilline, is penicilline geen goede therapeutische keuze vanwege het risico op tolerantie, wat kan leiden tot onvoldoende afdoding van de bacterie [79](#page=79). > **Tip:** Ondanks gevoeligheid voor penicilline *in vitro*, is het klinische risico op tolerantie reden om andere antibiotica te prefereren voor de behandeling van *Arcanobacterium haemolyticum* infecties. --- # Legionella pneumophila en legionellose Legionella pneumophila is een bacterie die, wanneer geïnhaleerd via besmette waterdruppeltjes, legionellose kan veroorzaken, een ernstige vorm van pneumonie [95](#page=95) [96](#page=96). ### 8.1 Bacteriologie van Legionella pneumophila Legionella is een gramnegatieve staafvormige bacterie. Deze bacteriën gedijen het best in water dat warmer is dan 50 graden Celsius, en ze worden vaak aangetroffen in grote warmwaterreservoirs zoals koeltorens, airconditioningsystemen, baden en jacuzzi's. Er zijn meer dan 50 soorten Legionella, waarvan *L. pneumophila* de meest voorkomende ziekteverwekker is, met name serotype 1 [95](#page=95). #### 8.1.1 Detectie en identificatie Legionella-bacteriën zijn moeilijk zichtbaar te maken met een standaard gramkleuring. Voor detectie worden specifiekere methoden gebruikt, zoals zilverkleuring (Gimenez) of het gebruik van fluorescerende antisera, hoewel de laatste optie kostbaar kan zijn [95](#page=95). ### 8.2 Pathogeniteit en overdracht Het pathogene vermogen van *Legionella pneumophila* manifesteert zich via de inhalatie van besmette fijne waterdruppeltjes, ook wel aerossolen genoemd. Deze besmetting kan plaatsvinden tijdens activiteiten zoals douchen, via airconditioningsystemen of sproeisystemen [96](#page=96). #### 8.2.1 Infectiecyclus Na inhalatie worden de bacteriën gefagocyteerd door alveolaire macrofagen. Binnen deze cellen vermenigvuldigt de bacterie zich intracellulair, waardoor het immuunsysteem moeilijk effectief kan ingrijpen [96](#page=96). #### 8.2.2 Symptomen van legionellose De symptomen van legionellose, ook wel bekend als de veteranenziekte, manifesteren zich typisch als koorts, een niet-productieve hoest, thoracale pijn en mogelijk pneumonie. In het verdere verloop kunnen gastro-intestinale en neurologische symptomen optreden, evenals nierinsufficiëntie [96](#page=96). #### 8.2.3 Risicofactoren en blootstelling Hoewel legionellose in België zeldzaam is, lopen patiënten met een gecompromitteerd immuunsysteem of bestaande longaandoeningen een hoger risico op het ontwikkelen van pneumonie. Blootstelling aan risicovolle omgevingen, zoals wellnesscentra of ruimtes met airconditioning, verhoogt de kans op infectie. Sporadische, grotere uitbraken kunnen ook voorkomen [96](#page=96). > **Tip:** Een belangrijke uitzondering is *Legionella longbeachae*, die overgedragen kan worden via potgrond [96](#page=96). #### 8.2.4 Historische context De eerste grote uitbraak van legionellose, die leidde tot de benaming "veteranenziekte", vond plaats in 1976 in het Bellevue Stratford Hotel in Philadelphia. Dit gebeurde in een airconditioninghal waar *Legionella* aanwezig was [97](#page=97). --- # Pathogeniteit en identificatie van Legionella pneumophila Dit hoofdstuk behandelt de pathogeniteit van *Legionella pneumophila* en de methoden voor de identificatie ervan, met specifieke aandacht voor kweek, serologie en moleculaire technieken. ### 9.1 Pathogeniteit *Legionella pneumophila* is de meest voorkomende verwekker van legionellose, ook wel bekend als veteranenziekte. De ziekte werd voor het eerst gedocumenteerd na een uitbraak in het Bellevue Stratford Hotel in Philadelphia in 1976. *Legionella* kan overleven en zich vermenigvuldigen in airconditioningsystemen [97](#page=97). ### 9.2 Identificatie van *Legionella pneumophila* De identificatie van *Legionella pneumophila* vereist specifieke kweek- en detectiemethoden. #### 9.2.1 Monsterafname en -voorbereiding Voor de kweek van *Legionella* kunnen verschillende soorten monsters worden gebruikt: * Broncho-alveolair lavagevocht (BAL) [99](#page=99). * Sputum is over het algemeen niet geschikt voor kweek [99](#page=99). * Watermonsters voor omgevingskweek [99](#page=99). *Legionella* kan overleven bij 4°C, waardoor watermonsters in de koelkast bewaard kunnen worden. Indien er veel andere bacteriën aanwezig zijn in een watermonster, kan het monster gedecontamineerd worden met een KCl-HCl bufferoplossing [99](#page=99). #### 9.2.2 Kweek *Legionella* groeit niet op standaard voedingsbodems. Het is daarom cruciaal om op het laboratoriumaanvraagformulier te vermelden dat er op *Legionella* gekweekt moet worden. De aanbevolen voedingsbodem is Buffered Charcoal Yeast Extract Agar (BCYE-agar), die verrijkt is met L-cysteïne en ijzer. De kweek dient te gebeuren bij 5% CO₂ [99](#page=99). * *Legionella pneumophila* toont groei binnen 5 dagen [99](#page=99). * Andere *Legionella* species vereisen meer dan 10 dagen voor groei [99](#page=99). De kolonies van *Legionella pneumophila* op BCYE-agar zijn convex, glinsterend en vertonen een interne structuur die lijkt op "geslepen glas" bij een vergroting van 7 tot 10x [99](#page=99). > **Tip:** Houd er rekening mee dat *Legionella pneumophila* mogelijk niet binnen 5 dagen zichtbaar is op de kweek [99](#page=99). #### 9.2.3 Confirmatie van groei Na initiële groei op BCYE-agar zijn aanvullende tests nodig ter bevestiging: * **MALDI-TOF MS:** Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time Of Flight Mass Spectrometry kan worden gebruikt voor identificatie [100](#page=100). * **Serologische testen:** Deze testen tonen de aanwezigheid van antistoffen aan [100](#page=100). * **Antigentest (urine):** Deze test detecteert antigenen in urine, voornamelijk van serotype 1. De sensitiviteit is meer dan 80% en de specificiteit meer dan 97%. Er bestaan nu ook testen die andere serotypes dan type 1 kunnen opsporen [100](#page=100). * **PCR (Polymerase Chain Reaction):** Dit kan worden uitgevoerd op monsters zoals BAL, transbronchiaal biopt of neus-farinks-swabs (NFS) [100](#page=100). #### 9.2.4 Antibiogram en behandeling Een disk-diffusietechniek voor een antibiogram is niet mogelijk vanwege de trage groei van *Legionella*. De keuze voor een antibioticum is daarom vaak een blinde keuze, waarbij macroliden en fluoroquinolonen veelgebruikt worden . --- # Eigenschappen en identificatie van genus Mycobacterium Dit onderwerp behandelt de algemene kenmerken, classificatie en identificatiemethoden van bacteriën behorende tot het geslacht *Mycobacterium*. ### 10.1 Algemene kenmerken van *Mycobacterium* #### 10.1.1 Verspreiding en leefwijze * **Verspreiding:** Mycobacteriën zijn wijdverspreid in de omgeving, met name in vochtige milieu's zoals aarde en water . * **Leefwijze:** De meeste soorten zijn saprofytisch, wat betekent dat ze leven op dood of ontbindend materiaal . * **Gastheerafhankelijkheid:** Een beperkt aantal soorten zijn gastheerafhankelijk en kunnen ziekten veroorzaken bij specifieke gastheren . #### 10.1.2 Belangrijke gastheerspecifieke soorten * **Mens:** *M. tuberculosis* (ook bekend als de Bacil van Koch) en *M. leprae* . * **Rund:** *M. bovis* (onderdeel van het *M. tuberculosis*-complex) . * **Vogels:** *M. avium* . #### 10.1.3 Fysiologische en morfologische eigenschappen * **Ademhaling:** Mycobacteriën zijn strikt aëroob . * **Morfologie:** Het zijn onbeweeglijke bacillen met een variërende grootte, typisch tussen 0,2-0,6 µm breed en 1-10 µm lang . * **Celwandstructuur:** Ze bezitten een specifieke celwand die rijk is aan lipiden en mycolzuren. Deze structuur maakt de celwand moeilijk doordringbaar . * **Zuurvast en alcoholvast:** Vanwege de celwand zijn mycobacteriën zuurvast en alcoholvast. Dit betekent dat ze, eenmaal gekleurd, de kleuring behouden ondanks behandeling met een zuur-alcoholmengsel, terwijl de meeste andere bacteriën wel ontkleuren . * **Nutriëntenopname en groei:** Trage opname van nutriënten leidt tot een trage groei. Dit resulteert ook in een trage afdoding door antibiotica . ### 10.2 Kweek en identificatie van *Mycobacterium* #### 10.2.1 Kweekkenmerken * **Groeisnelheid:** De meeste mycobacteriën groeien traag, wat kan variëren van ongeveer 2 tot 6 weken. Er zijn echter ook snelgroeiers die binnen 2-3 dagen kunnen groeien . * **Kweekomstandigheden:** Kweek vereist complexe voedingsbodems en geschikte temperaturen . * **Niet kweekbaar in vitro:** *M. leprae* kan niet in vitro worden gekweekt . #### 10.2.2 Kleuringstechnieken > **Tip:** De zuurvaste eigenschap is cruciaal voor de identificatie van mycobacteriën. * **Principe:** Intracellulaire kleurstoffen hechten aan de mycolzuurmantel van de celwand en kunnen niet worden verwijderd met een zuur-alcoholmengsel . * **Zichtbaarheid:** Dit resulteert in zichtbare, gekleurde staven . * **Varianties:** Er zijn twee belangrijke varianten van zuurvaste kleuringen: * **Ziehl-Neelsen/Kinyoun:** Klassieke methoden voor zuurvaste kleuring . * **Auramine kleuring:** Gebruikt een fluorescerende molecule die met een fluorescentiemicroscoop wordt afgelezen. Deze methode is sneller en gevoeliger en wordt tegenwoordig het meest gebruikt . ### 10.3 *Rhodococcus equi* - een verwante bacterie Hoewel *Rhodococcus equi* niet tot het genus *Mycobacterium* behoort, deelt het enkele eigenschappen en wordt het op pagina 119-121 besproken als een klinisch relevante bacterie met enige overlap in kenmerken. #### 10.3.1 Morfologie en eigenschappen * **Grampositief:** *R. equi* is Gram-positief . * **Morfologische cyclus:** Het vertoont een morfologische cyclus waarbij jonge culturen staafvormig zijn, en oudere culturen kokvormig worden . * **Beweging:** Het is onbeweeglijk . * **Zuurvastheid:** Sommige stammen zijn zwak zuurvast . * **Milieu:** Het is een grondsaprofyt . #### 10.3.2 Pathogeniteit en infecties * **Paarden:** Veroorzaakt pneumonie met mogelijke abcessen; wordt uitgescheiden in paardenfaeces . * **Mens:** * **Bronchopneumonie:** Veroorzaakt bronchopneumonie met abcessen en holtevorming (in 80% van de gevallen) . * **Intracellulaire vermenigvuldiging:** Vermenigvuldigt zich intracellulair in macrofagen . * **Risicofactoren:** Komt vaker voor bij patiënten met een defect in de celgebonden immuniteit, zoals bij HIV/transplantatiepatiënten. Frequent contact met paarden is een belangrijke risicofactor . #### 10.3.3 Kweek en identificatie van *Rhodococcus equi* * **Bloedagar:** Na 48 uur worden kleine, niet-hemolytische kolonies gevormd. Bij verlengde incubatie kunnen slijmerige, zalmkleurige kolonies ontstaan . * **“Equi-factor”:** Vertoont een CAMP-fenomeen met β-hemolytische stafylokokken . * **Gevoeligheid:** Gevoelig voor penicilline, tetracycline, erytromycine en clindamycine. Gevoelig voor macroliden, die intracellulaire activiteit hebben . ### 10.4 Classificatie van NTM (Niet-Tuberculuze Mycobacteriën) Niet-tuberculuze mycobacteriën (NTM) worden vaak ingedeeld op basis van hun groeisnelheid en de soort complex die ze vormen. * **Langzame groeiers (Slow growers):** Groeien in meer dan 7 dagen . * *M. avium* complex: Inclusief *M. avium* ssp. *avium*, *M. intracellulare* ssp. *intracellulare*, *M. intracellulare* ssp. *chimaera*, etc. . * *M. kansasii* complex . * *M. malmoense* . * *M. gordonae* . * En andere langzaam groeiende NTM . * **Snelle groeiers (Fast growers):** Groeien in minder dan 7 dagen . * *M. abscessus*: Inclusief *M. abscessus* ssp. *abscessus*, *M. abscessus* ssp. *massiliense*, *M. abscessus* spp. *bolettii* . * *M. chelonae* complex . * *M. fortuitum* complex . * En andere snelgroeiende NTM . #### 10.4.1 Pathogeniteit van NTM * **Pathogeen:** Een aantal NTM soorten zijn pathogeen . * **Opportunistisch pathogeen:** Veel NTM fungeren als opportunistische pathogenen . --- # Natuurlijke afweer in de luchtwegen en de rol van commensale flora De natuurlijke afweer van de luchtwegen omvat fysieke barrières, cellulaire mechanismen en de beschermende rol van de commensale flora, die samenwerken om pathogenen te bestrijden en de integriteit van het ademhalingssysteem te handhaven [13](#page=13). ### 11.1 Anatomie van de luchtwegen De luchtwegen kunnen worden onderverdeeld in de bovenste en onderste luchtwegen [12](#page=12). #### 11.1.1 Bovenste luchtwegen De bovenste luchtwegen omvatten de neus, farynx, larynx, het middenoor en de sinussen. Deze regio's worden beschermd door een mucuslaag op de slijmvliezen, trilhaartjes op de epitheelcellen en speekselvloed. Daarnaast speelt de commensale flora en het aanwezige lymfoïde weefsel, zoals lymfeklieren, een rol in de afweer [12](#page=12) [13](#page=13). #### 11.1.2 Onderste luchtwegen De onderste luchtwegen omvatten de trachea, bronchi, bronchioli en alveolen, evenals het pleuravlies. Ook hier is er een beschermende mucuslaag op de slijmvliezen en trilharen op de epitheelcellen. De onderste luchtwegen zijn niet steriel en bevatten ook een commensale flora, vergelijkbaar met die van de orofarynx. Alveolaire macrofagen zijn belangrijke immuuncellen in deze regio [12](#page=12) [13](#page=13). ### 11.2 Mechanismen van natuurlijke afweer in de luchtwegen #### 11.2.1 Mucociliaire klaring De mucociliaire klaring is een cruciaal afweermechanisme in de luchtwegen. Het bestaat uit een mucuslaag die pathogenen en deeltjes vasthoudt, en trilhaartjes (cilia) op de epitheelcellen die de mucus met daarin het ingesloten materiaal omhoog transporteren richting de farynx, waar het kan worden ingeslikt of uitgehoest [13](#page=13). #### 11.2.2 Verzwakking van de natuurlijke verdediging Verschillende factoren kunnen de natuurlijke verdediging van de luchtwegen verzwakken: * Verlamming van de cilia, bijvoorbeeld door roken [13](#page=13). * Productie van taai slijm (taaislijmziekte of mucoviscidose) [13](#page=13). * Aantasting van de luchtwegen door aandoeningen zoals astma of blootstelling aan asbest [13](#page=13). ### 11.3 De rol van commensale flora De commensale flora, oftewel de normale bacteriële populatie die aanwezig is op en in het lichaam zonder ziekte te veroorzaken, speelt een belangrijke rol in de luchtwegen. Deze flora helpt bij de immuniteit en kan pathogenen concurrenteren [13](#page=13). #### 11.3.1 Samenstelling van de commensale flora De samenstelling van de commensale flora in de luchtwegen, met name in de keelholte, kan variëren. Over het algemeen zijn er bacteriën die in geringe aantallen of sporadisch voorkomen, en bacteriën die in grote aantallen en meestal aanwezig zijn [14](#page=14). **Bacteriën die in grote aantallen/meestal voorkomen in de keelholte:** * Streptokokken, waaronder de Viridans groep streptokokken en soms $S$. pyogenes (groepen A, C, G, F) [14](#page=14). * Corynebacteriën (andere dan $C$. diphteriae) [14](#page=14). * $S$. aureus [14](#page=14). * $S$. epidermidis en andere coagulase-negatieve stafylokokken [14](#page=14). * Haemophilus species (zoals $H$. influenzae, $H$. parainfluenzae) [14](#page=14). * Niet-pathogene Neisseria species [14](#page=14). * Anaerobe streptokokken [14](#page=14). * Enterobacterales zoals $E$. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus [14](#page=14). * Bacteroides spp., Prevotella spp [14](#page=14). * Moraxella [14](#page=14). * Fusobacterium [14](#page=14). * Candida albicans en andere species [14](#page=14). * Veillonella, Actinomyces [14](#page=14). * Spirocheten [14](#page=14). * Gram-positieve anaeroben [14](#page=14). * Gram-negatieve bacteriën [14](#page=14). **Bacteriën die in gering aantal/sporadisch voorkomen in de keelholte:** * $S$. pneumoniae [14](#page=14). * $N$. meningitidis [14](#page=14). De samenstelling van de commensale flora kan veranderen, bijvoorbeeld tijdens hospitalisatie of na antibioticagebruik, waarbij een groter aandeel gram-negatieve bacteriën zoals $S$. maltophilia kan voorkomen [15](#page=15). #### 11.3.2 Commensale flora als bron van infectie Veel bacteriën die deel uitmaken van de commensale flora in de keelholte zijn potentiële pathogenen van de lagere luchtwegen. De ontwikkeling tot een pathogeen hangt af van de balans tussen de virulentie van de kiem, de inoculatiehoeveelheid, de immuunstatus van de patiënt en de gezondheid van de luchtwegen. Respiratoire infecties zijn vaak van endogene oorsprong, wat betekent dat ze veroorzaakt worden door de eigen flora van de patiënt, bijvoorbeeld na een virale infectie of antibioticagebruik [16](#page=16). > **Tip:** Begrijp het verschil tussen endogene (veroorzaakt door eigen flora) en exogene (veroorzaakt door externe kiemen) infecties van de luchtwegen [16](#page=16). ### 11.4 Routes van besmetting voor luchtweginfecties Luchtweginfecties kunnen op verschillende manieren ontstaan [16](#page=16) [18](#page=18): 1. **Aspiratie van commensale flora:** Dit is een veelvoorkomende route waarbij bacteriën uit de bovenste luchtwegen (keelholte) worden ingeademd naar de lagere luchtwegen. Meestal blijft dit asymptomatisch door de mucociliaire klaring [16](#page=16). 2. **Inhalatie (aerosol/druppels):** Pathogenen kunnen worden ingeademd via hoesten, niezen, spreken of uitademen. Druppels van verschillende groottes kunnen hierbij een rol spelen; kleinere druppels (<10 µm) kunnen langer in de lucht blijven hangen en dieper in de longen doordringen [18](#page=18). 3. **Hematogene invasie:** Infecties kunnen ontstaan door verspreiding van pathogenen via het bloed vanuit een infectiehaard elders in het lichaam naar de luchtwegen [18](#page=18). #### 11.4.1 Opportunistische versus obligate pathogenen * **Primair pathogeen:** Veroorzaakt infectie bij iedereen, ook bij gezonde individuen [17](#page=17). * **Opportunistisch pathogeen:** Veroorzaakt doorgaans geen infectie bij gezonde personen, maar kan ziekte veroorzaken wanneer de natuurlijke weerstand van de gastheer laag is, bijvoorbeeld door een doorbroken huidbarrière, voorafgaande infectie, immuunstoornis of chemotherapie [17](#page=17). > **Tip:** Wees alert op het belang van de staalkwaliteit en de correcte afnameprocedure bij stalen van de luchtwegen om contaminatie met de commensale flora te minimaliseren. Epitheelcellen in een staal kunnen wijzen op contaminatie [27](#page=27). ### 11.5 Infecties van de onderste luchtwegen #### 11.5.1 Bronchitis Bronchitis is een ontsteking van de bronchi [20](#page=20). * **Acuut:** Vaak veroorzaakt door virale verwekkers. Zeldzame primaire bacteriële oorzaken zijn $B$. pertussis, $M$. pneumoniae en $C$. pneumoniae. Secundaire bacteriële infecties na een virale infectie kunnen worden veroorzaakt door $S$. pneumoniae, $H$. influenzae en $M$. catarrhalis [20](#page=20). * **Chronisch:** Gekenmerkt door beschadigde cilia, wat leidt tot stagnatie van slijm en kolonisatie met keelcommensalen. Acute exacerbaties van chronische bronchitis ontstaan door geïrriteerde bronchi met secundaire vermenigvuldiging van aanwezige bacteriën [20](#page=20). #### 11.5.2 Pertussis (kinkhoest) Wordt veroorzaakt door $Bordetella$ $pertussis$ [20](#page=20). #### 11.5.3 Pneumonie (longontsteking) * **Acuut:** * Community-acquired pneumonie (CAP): Kan viraal zijn, of veroorzaakt worden door $S$. pneumoniae, $H$. influenzae, $L$. pneumophila, $M$. catarrhalis, $M$. pneumoniae, $C$. pneumoniae, $C$. psittaci, etc [21](#page=21). * Hospital-acquired pneumonie (HAP): Vaak veroorzaakt door Enterobacterales, $S$. aureus en non-fermenters zoals $P$. aeruginosa [21](#page=21). * Ventilator-associated pneumonia (VAP): Ontstaat bij patiënten die mechanisch worden geventileerd [21](#page=21). * Pneumonie bij immuungecompromitteerden: Kan veroorzaakt worden door $P$. jirovecii, $M$. pneumoniae, $C$. pneumoniae, Aspergillus spp., Cryptococcus, etc [21](#page=21). * **Chronisch:** Kan weken tot maanden aanwezig zijn en eventueel leiden tot een longabces. Oorzaken zijn onder andere Mycobacterium tuberculosis, Nocardia, en Rhodococcus equi [21](#page=21). #### 11.5.4 Invasieve infecties Invasieve infecties, zoals bloedstroominfecties, ontstaan wanneer pathogenen via de luchtwegen het lichaam binnendringen en zich hematogeen verspreiden. Veelvoorkomende veroorzakers zijn $Haemophilus$ $influenzae$, $Neisseria$ $meningitidis$ en $Streptococcus$ $pneumoniae$ [22](#page=22). > **Tip:** Gram-negatieve bacteriën, zoals Enterobacterales en non-fermenters, zijn vaak de oorzaak van HAP en VAP, in tegenstelling tot de typische verwekkers van CAP [21](#page=21). ### 11.6 Workflow voor respiratoire stalen Het diagnostisch proces voor respiratoire stalen omvat staalname, macroscopie, microscopie, kweek, identificatie en eventueel een antibiogram [23](#page=23) [24](#page=24). #### 11.6.1 Staalname van lage luchtwegen Voor infecties van de lagere luchtwegen worden verschillende soorten stalen genomen [24](#page=24): * **Sputum:** Slijm uit de lagere luchtwegen [24](#page=24). * **Aspiraat:** Vocht verkregen door aspiratie, minder belast met mond- en keelflora dan sputum [24](#page=24). * **Endotracheaal aspiraat:** Verkregen na intubatie [24](#page=24). * **Bronchusaspiraat:** Verkregen via bronchoscopie [24](#page=24). * **Broncho-alveolaire lavage (BAL) vocht:** Vocht verkregen door spoelen van de longalveoli; beschouwd als het meest betrouwbare staal voor de diagnose van pneumonie [24](#page=24). #### 11.6.2 Typen stalen Stalen worden ingedeeld in typen op basis van de locatie en de verwachte aanwezigheid van commensale flora [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27) [28](#page=28): * **Type 1 stalen:** Afkomstig uit een "steriele plaats" waar normaal geen commensale flora aanwezig is. Elk gedetecteerd kiem is hier significant. Voorbeelden zijn cerebrospinaal vocht bij meningitis of bloed [26](#page=26). * **Type 2 stalen:** Afkomstig van locaties die in contact staan met de buitenwereld, maar waar de staalkwaliteit en afnameprocedure cruciaal zijn om de invloed van de commensale flora te minimaliseren. Sputum valt hieronder [27](#page=27). * **Type 3 stalen:** Bevatten pathogenen die ook deel uitmaken van de commensale flora. Het belang van microscopie kan wisselend zijn. Voorbeelden zijn keelwissers (throat swabs) [28](#page=28). > **Example:** Bij het analyseren van een sputumstaal (Type 2) is het belangrijk om onderscheid te maken tussen de aanwezige commensale flora en een eventuele pathogene kiem die de infectie veroorzaakt [25](#page=25). --- # Antibiogram en behandeling van Streptococcus pneumoniae Dit onderdeel behandelt het antibiogram en de behandeling van *Streptococcus pneumoniae*, met specifieke aandacht voor resistentiepatronen en de implicaties daarvan voor de therapiekeuze. ### 12.1 *Streptococcus pneumoniae*: algemene informatie en resistentie *Streptococcus pneumoniae* is een bacterie die wereldwijd steeds vaker resistentie vertoont tegen penicilline. Deze resistentie wordt voornamelijk veroorzaakt door een gewijzigd Penicillin-Binding Protein (PBP). Er is geen sprake van β-lactamase productie [65](#page=65). #### 12.1.1 Resistentiepatronen en gevoeligheid * **Gedeeltelijke kruisresistentie:** Soms treedt er (partiële) kruisresistentie op voor andere bèta-lactam antibiotica [65](#page=65). * **Verminderde gevoeligheid:** Dit wordt gedefinieerd door een minimale remmingsconcentratie (MIC) tussen 0,06 en 2 µg/ml. In België werd in 2019 een resistentiepercentage van 10% gemeten voor deze categorie [65](#page=65). * **Resistentie:** Dit wordt gedefinieerd door een MIC groter dan 2 µg/ml. In België werd in 2019 geen resistentie gemeten in deze categorie [65](#page=65). * **Overdracht:** De resistentie wordt vaak horizontaal overgedragen via *viridans streptokokken* [65](#page=65). #### 12.1.2 Antibiogram screening en interpretatie * **Screening:** Screening op resistentie wordt uitgevoerd via diskdiffusie (EUCAST flowchart) met een obvovacilline disk van 1 µg [65](#page=65). * **Interpretatie:** Er gelden verschillende criteria voor de interpretatie van het antibiogram bij meningitis versus niet-meningitis infecties. De MIC van penicilline is cruciaal bij verdenking op meningitis, vooral bij positieve liquor cerebrospinalis (LV) [65](#page=65). #### 12.1.3 Antibiotica en vaccinatie * Bèta-lactam antibiotica, fluoroquinolonen, tetracycline, macroliden en glycopeptiden zijn relevant in de behandeling [65](#page=65). * Vaccinatie (13-valent) is gericht op het vormen van specifieke anti-kapsel antistoffen [67](#page=67). *** ### 12.2 *Streptococcus pyogenes*: bacteriologie, pathogeen vermogen en identificatie Dit deel bespreekt de bacteriologische kenmerken, het pathogene vermogen en de methoden voor identificatie van *Streptococcus pyogenes*. #### 12.2.1 Bacteriologische kenmerken * *Streptococcus pyogenes* behoort tot de bèta-hemolytische streptokokken [70](#page=70). * Lancefield typering is gebaseerd op specifieke celwandantigenen, waarbij *Streptococcus pyogenes* behoort tot groep A streptokokken (GAS) [70](#page=70). * De bacteriën zijn ronde tot ovale kokken die in ketens voorkomen [70](#page=70). #### 12.2.2 Pathogeen vermogen * **Commensaal:** *S. pyogenes* is een commensaal in de nasofarynx bij 15-20% van kinderen en jonge volwassenen [71](#page=71). * **Pyogene (etterende) infecties (lokaal):** * Respiratoir: angina, otitis, sinusitis [71](#page=71). * Huid: erysipelas, impetigo, lymfangitis [71](#page=71). * Genitaal: puerperale koorts (kraambedkoorts) [71](#page=71). * **Infecties door productie van toxines (op afstand):** * Roodvonk (scarlatina), veroorzaakt door een erythrogeen toxine [71](#page=71). * Toxic shock syndroom, veroorzaakt door pyogeen toxine [71](#page=71). * Necrotiserende fasciitis, veroorzaakt door pyogeen toxine [71](#page=71). * **Aandoeningen op immunologische basis:** Deze treden op nadat de infectie is verdwenen en worden veroorzaakt door een overactief immuunsysteem [71](#page=71). * Acuut gewrichtsreuma [71](#page=71). * Acute glomerulonefritis [71](#page=71). #### 12.2.3 Cultuur en identificatie * **Bloedagar:** *S. pyogenes* vormt op bloedagar kleine, matte tot parelachtige kolonies. Soms zijn de kolonies mucoïd door de productie van een kapsel met hyaluronzuur [72](#page=72). * Let op: 2% van de stammen vertoont geen hemolyse door afwezigheid van hemolysine-enzymen [72](#page=72). * Schapenbloed wordt geprefereerd boven paardenbloed (V-factor) en humaan bloed (antistoffen) [72](#page=72). * **Bacitracine test:** *S. pyogenes* is gevoelig voor bacitracine (Bacitracine S) [73](#page=73). * Cave: 5-15% vals-positieve reacties en 2% vals-negatieve reacties zijn mogelijk [73](#page=73). * Bij keeluitstrijkjes wordt bloedagar met bacitracine geënt [73](#page=73). * **MALDI-TOF:** Doorgaans is de identificatie via MALDI-TOF betrouwbaar [73](#page=73). * **Pyrrolidonase:** *S. pyogenes* is pyrrolidonase-positief, net als *Enterococcus* [73](#page=73). * **Sneltest voor streptokokkenangina:** Deze testen hebben een sensitiviteit van <90% en een specificiteit van >95% [73](#page=73). ### 12.3 Behandeling van *Streptococcus pyogenes* * **Eerste keuze:** Penicilline is altijd de eerste keuze [74](#page=74). * **Penicilline-allergie:** Bij een penicilline-allergie wordt een macrolide antibioticum voorgeschreven [74](#page=74). * **Ernstige toxine-gemedieerde ziekte:** Bij ernstige toxine-gemedieerde ziekten, zoals necrotiserende fasciitis, wordt clindamycine gebruikt. Clindamycine remt de toxineproductie af en kan zo de ernst van de infectie verminderen [74](#page=74). --- # Corynebacterium diphtheriae: bacteriologie en pathogeen vermogen Dit onderwerp bespreekt de bacteriologische kenmerken en het pathogene vermogen van *Corynebacterium diphtheriae*, de verwekker van difterie. ### 13.1 Bacteriologie *Corynebacterium diphtheriae* behoort tot de corynebacteriën en wordt gekenmerkt door het zijn van grampositieve staven die onbeweeglijk zijn. Ze komen voor in verschillende vormen: lange staven, korte dikke gram-positieve staven, knotsvormige staven met centrale of terminale verdikkingen, en vormen die doen denken aan Chinese letters of palissades. Deze bacteriën ontkleuren gemakkelijk, wat resulteert in een gekorreld aspect [81](#page=81). ### 13.2 Pathogeen vermogen #### 13.2.1 Commensalen versus obligate pathogenen Algemeen gesproken zijn corynebacteriën commensalen die voorkomen op de huid, in de bovenste luchtwegen, het intestinale kanaal en het urogenitale kanaal. Echter, *Corynebacterium diphtheriae* is een obligaat pathogeen dat difterie veroorzaakt [82](#page=82). #### 13.2.2 Reservoir en transmissie Het reservoir voor *Corynebacterium diphtheriae* is de mens. Andere corynebacteriën zoals *Corynebacterium ulcerans* en *Corynebacterium pseudotuberculosis* zijn zoönosen, wat betekent dat ze van dieren op mensen kunnen overgaan. Transmissie van *C. diphtheriae* vindt plaats via nasofaryngeale secreties. In westerse landen komt de ziekte weinig voor door vaccinatie. Niet-gevaccineerden, met name jonge kinderen, zijn vatbaar [82](#page=82). #### 13.2.3 Klinische manifestaties van difterie Difterie kent verschillende manifestaties: * **Respiratoire difterie (kroep):** Het exotoxine veroorzaakt necrose van de keelmucosa, wat leidt tot de vorming van een pseudomembraan. Dit pseudomembraan kan obstructie van de larynx veroorzaken, wat de ademhaling ernstig belemmert [83](#page=83). * **Cutane difterie:** Dit presenteert zich als huidlaesies [83](#page=83). Soms kan er een hematogene verspreiding van het toxine plaatsvinden naar organen zoals het hart, de perifere zenuwen en de bijnieren. Dit kan leiden tot verlammingen van de oog-, slik- en ademhalingsspieren, evenals tekenen van myocarditis [83](#page=83). ### 13.3 Cultuur en identificatie Voor de cultuur en identificatie van *C. diphtheriae* worden specifieke media gebruikt: * **Loefflerbodem:** Dit is een verrijkte plaat die de groei van *C. diphtheriae* versnelt ten opzichte van commensale bacteriën. Het aanrijkingsmedium bevat runder- of paardenserum [84](#page=84). * **Tellurietbodem:** Dit is een selectieve bodem waarbij kaliumtelluriet de groei van orale commensalen remt. *C. diphtheriae* zet kaliumtelluriet om in vrij telluriet, wat resulteert in zwarte kolonies met een bruine halo. Het is echter belangrijk om te weten dat sommige *C. diphtheriae*-stammen niet op telluriet groeien, en het wordt daarom aanbevolen om altijd parallel te enten op andere media [84](#page=84). * **Bloedagar:** Op bloedagar kunnen hemolytische kolonies worden waargenomen, maar de identificatie kan bemoeilijkt worden door overgroei van de commensale flora [84](#page=84). Andere identificatiemethoden omvatten: * Katalasepositief, pyrazinamidasepositief, suikerreeksanalyse [84](#page=84). * Maldi-TOF MS [84](#page=84). * Het doorsturen van stammen naar het Nationaal Referentiecentrum voor detectie van het toxine-gen middels PCR. Dit centrum houdt zich ook bezig met het opvolgen van de nationale epidemiologie van *C. diphtheriae*, *C. ulcerans*, en *C. pseudotuberculosis* [84](#page=84). ### 13.4 Antibiogram en behandeling Difterie is in Nederland een zeldzame ziekte geworden door een hoge vaccinatiegraad. In 2018 werden twee gevallen gemeld met toxinogene corynebacteriën, beide cutane infecties met *C. ulcerans*, waarschijnlijk opgelopen na contact met huisdieren. In 2024 zijn 14 gevallen geregistreerd (zonder sterfgevallen): 8 met *C. diphtheriae* (2 asielzoekers, 3 daklozen in Brussel, 3 overige) en 6 met *C. ulcerans* (allen autochtoon, voornamelijk cutane difterie). De behandeling van difterie omvat antitoxine [85](#page=85) [86](#page=86). > **Tip:** Hoewel *C. diphtheriae* zeldzaam is geworden in veel westerse landen, is het cruciaal om de kenmerken en de potentiële ernst van de ziekte te kennen, vooral gezien de sporadische gevallen en de mogelijkheid van *C. ulcerans* infecties, die ook ernstige gevolgen kunnen hebben. --- # Nocardia-soorten en hun pathologie Nocardia-soorten zijn grampositieve, dunne, vertakte bacillen die bij mensen infecties kunnen veroorzaken, variërend van lokale huidinfecties tot veralgemeende systemische ziekten, vooral bij immuungecompromitteerde individuen. ### 14.1 Classificatie en morfologie Nocardia behoort tot de orde Actinomycetales, net als *Mycobacterium* en *Actinomyces*. Ondanks hun morfologische gelijkenis met schimmeldraden (mycelium), zijn het bacteriën. Ze presenteren zich als dunne, vertakte bacillen die grampositief kleuren. Een kenmerkende eigenschap is hun partiële zuurvastheid, wat zichtbaar wordt bij Kinyoun- of auraminekleuringen. Ze produceren echter geen sporen . ### 14.2 Pathogenese en transmissie Nocardia-soorten komen van nature voor als saprofyyten in de bodem. De transmissie naar de mens vindt plaats via twee hoofdwegen: aërogeen (inhalatie) of via huidwondjes . #### 14.2.1 Veralgemeende infecties Wanneer Nocardia-infecties veralgemenen, kunnen ze leiden tot necrotiserende pneumonie met pleura-empyeem als initiële manifestatie. Vervolgens kunnen metastatische abcessen ontstaan in diverse organen, waaronder de hersenen, lever, nieren en milt. Deze veralgemeende infecties komen vaker voor bij immuungecompromitteerde patiënten. Bekende species die veralgemeende infecties veroorzaken zijn *N. asteroides*, *N. farcinica*, *N. abcessus* en *N. otitidiscaviarum* . #### 14.2.2 Lokale infecties Lokale infecties treden typisch op na kleine huidverwondingen, zoals voetwondjes. Indien deze lokale infecties chronisch worden, kunnen ze evolueren naar necrose met uitgebreide abceshaarden en fistelvorming. Een belangrijk agens voor deze lokale infecties, vooral in Zuid-Amerika, is *N. brasiliensis* . ### 14.3 Kweek en identificatie Nocardia-soorten groeien traag, met een gemiddelde groeitijd van 4 tot 5 dagen. De groei kan versneld worden in een omgeving met 5-10% CO2. Bij vermoeden van een infectie wordt daarom een incubatietijd van 7 tot 10 dagen aanbevolen . #### 14.3.1 Monsters Geschikte monstertypes voor kweek omvatten bronchoalveolaire lavage (BAL) en aspiraten van abcessen, zoals hersen- of leverabcessen . #### 14.3.2 Kweekmedia Nocardia groeit op bloedagar, waar het verheven, gerimpelde, krijtachtig witte tot roze kolonies vormt. Deze kolonies zijn vaak moeilijk van het ager te verwijderen. Bovendien groeit Nocardia ook op Löwenstein-Jensen agar, een medium dat specifiek wordt gebruikt voor de kweek van mycobacteriën . > **Tip:** Vanwege de trage groei is het belangrijk om patiënten met een vermoeden van Nocardia-infectie langdurig te monitoren en geduld te hebben met de laboratoriumresultaten. ### 14.4 Antibiogram en therapie Vanwege de trage groei van Nocardia-soorten wordt een broth-microdilutiemethode aanbevolen voor het bepalen van de gevoeligheid voor antibiotica. Disk-diffusiemethoden worden afgeraden . #### 14.4.1 Behandeling van acute infecties Voor acute Nocardia-infecties wordt een combinatie van therapie geadviseerd, bestaande uit een carbapenem of cefotaxime in combinatie met amikacine . #### 14.4.2 Behandeling van chronische infecties Chronische infecties worden primair behandeld met co-trimoxazol . > **Tip:** De behandeling van Nocardia-infecties, zowel acuut als chronisch, vereist langdurige therapie, vaak gedurende meerdere maanden. Adequate duur is cruciaal voor succesvolle eradicatie . --- # Workflow for microbiological analysis De workflow voor microbiologische analyse omvat een reeks stappen die worden doorlopen om micro-organismen in een monster te detecteren, identificeren en gevoeligheid te bepalen voor antibiotica. ### 15.1 Algemene workflow stappen De algemene workflow kan worden onderverdeeld in de volgende kernfasen: staalname, microscopie (inclusief snelle PCR), kweek, en identificatie met antibiogram. De duur van dit proces kan variëren van enkele dagen tot wel zes tot acht weken, afhankelijk van de methode . ### 15.2 Staalname De keuze van de staalnameprocedure is cruciaal en afhankelijk van het type micro-organisme dat wordt vermoed en de locatie van de infectie. Gangbare voorbeelden van te analyseren stalen zijn : * Sputum en andere respiratoire stalen . * Maagvocht, vooral bij jonge kinderen waarbij ziekteverwekkers na inslikken in het maagvocht terechtkomen . * Urine . * Wondvocht . * Etter . * Biopten . * Lumbaal vocht . > **Tip:** Een correcte staalname is de eerste cruciale stap voor een betrouwbaar analyseresultaat. ### 15.3 Microscopie en snelle PCR #### 15.3.1 Microscopie Microscopische technieken kunnen een snelle indicatie geven van de aanwezigheid van micro-organismen. Een veelgebruikte methode, met name voor mycobacteriën, is de auraminekleuring . #### 15.3.2 Snelle PCR Moleculair-biologische technieken, zoals de GeneXpert, maken een snelle detectie mogelijk, rechtstreeks op het klinische staal. Deze methode kan specifiek het *Mycobacterium tuberculosis*-complex detecteren en ook informatie geven over rifampicineresistentie . ### 15.4 Kweek De kweekmethode is essentieel voor de isolatie en verdere identificatie van micro-organismen . #### 15.4.1 Voorbehandeling van stalen Voordat stalen kunnen worden uitgeënt op kweekmedia, is vaak een voorbehandeling nodig. Dit kan decontaminatie omvatten (bijvoorbeeld met N-acetyl-L-cysteïne), centrifugeren, mortificeren en aanconcentreren van het materiaal . #### 15.4.2 Kweekmedia Verschillende kweekmedia worden gebruikt, waaronder: * **Vloeibaar milieu met antibioticum:** Dit medium maakt continue monitoring mogelijk en kan sneller groei detecteren dan vaste media . * **Löwenstein-medium:** Dit is een vast medium dat wekelijks wordt afgelezen en vaak wordt gebruikt voor de kweek van mycobacteriën . > **Tip:** De keuze van het kweekmedium is afhankelijk van de te verwachten micro-organismen. ### 15.5 Identificatie en antibiogram Na succesvolle kweek is identificatie van het geïsoleerde micro-organisme noodzakelijk. Vervolgens wordt de gevoeligheid voor verschillende antibiotica getest met een antibiogram. Voor specifieke of complexe identificaties kan doorsturing naar een Nationaal Referentiecentrum, zoals Sciensano, nodig zijn . --- # Kinkhoest (pertussis) en de bacterie Bordetella pertussis Kinkhoest, veroorzaakt door *Bordetella pertussis*, is een zeer besmettelijke infectieziekte die voornamelijk de luchtwegen aantast en zich kenmerkt door langdurige hoestbuien [89](#page=89). ### 16.1 Bacteriologie van Bordetella pertussis *Bordetella pertussis* behoort tot de parvobacteriën en zijn zeer kleine, ovoïde of staafvormige gram-negatieve bacteriën. Er zijn acht bekende soorten binnen het genus *Bordetella*. De belangrijkste soorten zijn [88](#page=88): * *B. pertussis*: veroorzaakt kinkhoest bij de mens [88](#page=88). * *B. parapertussis*: komt voor bij de mens en het schaap en kan een vergelijkbaar, doch milder, ziektebeeld geven dan *B. pertussis* [88](#page=88). * *B. bronchiseptica*: wordt sporadisch bij de mens aangetroffen, maar komt voornamelijk voor bij dieren zoals paarden, konijnen, honden en varkens. Ook deze bacterie kan een milder ziektebeeld veroorzaken [88](#page=88). * Overige soorten zijn *B. holmesii, B. avium, B. hinzii, B. trematum* en *B. petrii* [88](#page=88). ### 16.2 Pathogeniteit en ziektebeeld Kinkhoest, ook wel pertussis genoemd, kent een langdurig ziekteverloop dat zich doorgaans in drie stadia uit [89](#page=89): * **Catarrhale stadium**: Dit stadium is vergelijkbaar met een verkoudheid [89](#page=89). * **Paroxysmale stadium**: Gekenmerkt door hevige, hardnekkige hoestbuien, gevolgd door een gierende inademing (inspiratie) [89](#page=89). * **Convalescentiestadium**: De herstelperiode, die nog weken tot maanden kan duren [89](#page=89). Het ziektebeeld is met name ernstig bij jonge kinderen, terwijl volwassenen vaak een mildere vorm van langdurig hoesten ervaren. De besmetting vindt plaats via speekseldruppeltjes en de ziekte is zeer besmettelijk. *B. pertussis* hecht zich vast aan het trilhaarepitheel in de trachea en bronchiën. De bacterie produceert een toxine dat het trilhaarepitheel verlamt, waardoor de enige effectieve manier om slijm te elimineren het hoesten is [89](#page=89). ### 16.3 Cultuur en identificatie *Bordetella pertussis* is een obligaat aeroob organisme dat zeer traag groeit, met een minimale incubatietijd van drie dagen. Voor de kweek is een speciale voedingsbodem nodig die groeifactoren bevat. Vaak wordt houtskool of een hoge concentratie bloed toegevoegd om toxische producten die tijdens de groei worden gevormd, te adsorberen [90](#page=90). In de praktijk wordt de kweek tegenwoordig zelden nog uitgevoerd. Detectie gebeurt vaker via PCR bij acute ziekte, of door het aantonen van antilichamen bij een aanslepende ziekte. Stalen voor onderzoek kunnen verkregen worden via een nasofaryngeale wisser of een nasofaryngeaal aspiraat [90](#page=90). Na een kweekperiode van meer dan drie dagen zijn de kolonies van *B. pertussis* klein, punctiform, slijmerig, doorzichtig en vertonen ze een kleine zone van hemolyse [91](#page=91). Bevestiging van de identificatie kan plaatsvinden door de volgende kenmerken: * Onbeweeglijk [91](#page=91). * Katalase-positief, oxidas-positief, urease-negatief, indol-negatief [91](#page=91). * Gebruik van specifiek antiserum [91](#page=91). * Maldi-TOF MS [91](#page=91). * PCR is een zeer gevoelige methode [91](#page=91). ### 16.4 Antibiogram en behandeling Een antibiogram wordt als overbodig beschouwd, aangezien antibiotica weinig invloed hebben op het klinisch verloop zodra de symptomen zijn ontstaan. De behandeling is voornamelijk ondersteunend. Macroliden worden soms voorgeschreven vanwege hun ontstekingsremmende effect [92](#page=92). ### 16.5 Preventie en vaccinatie Preventie van kinkhoest gebeurt hoofdzakelijk via vaccinatie. Er is een basisvaccinatie voor zuigelingen en er wordt geadviseerd tot cocoonvaccinatie van (groot)ouders en andere personen die nauw contact hebben met jonge kinderen. Het vaccin, vaak in combinatie met difterie en tetanus (Boostrix, DTP), zorgt voor immuniteit [92](#page=92). * **Tip:** De immuniteit na vaccinatie daalt ongeveer tien jaar na de laatste vaccinatie [92](#page=92). * **Tip:** Vaccinatie tijdens de zwangerschap (tussen 24 en 32 weken) wordt sterk aanbevolen. Dit zorgt voor passieve immunisatie van de baby via de placenta, omdat de moeder antistoffen produceert die aan de baby worden doorgegeven. De Hoge Gezondheidsraad adviseert deze zwangerschapsvaccinatie sinds 2013 [92](#page=92) [93](#page=93). Sinds midden 2023 is er in België een significante toename van het aantal kinkhoestgevallen geregistreerd in alle regio's. Deze toename is deels te wijten aan het cyclische verloop van de ziekte. De hoogste incidentie wordt waargenomen bij kinderen tot 14 jaar, met name bij 0-jarigen, 4-5-jarigen en 13-jarigen. Vooral de allerkleinste zuigelingen lopen risico op ziekenhuisopname [93](#page=93). --- # Overzicht van pathogenen bij respiratoire infecties Dit onderwerp geeft een overzicht van de belangrijkste pathogenen die betrokken zijn bij luchtweginfecties, met een focus op hun microbiologische kenmerken, pathogeniteit en diagnostische aspecten. ### 17.1 Inleidende opmerkingen over luchtwegpathogenen De luchtwegen kunnen geïnfecteerd worden door een breed scala aan micro-organismen, waaronder bacteriën, schimmels en virussen. De identificatie van deze pathogenen is cruciaal voor een gerichte behandeling en het voorkomen van complicaties [38](#page=38). ### 17.2 Belangrijke bacteriële pathogenen bij respiratoire infecties #### 17.2.1 Haemophilus influenzae * **Beschrijving:** *Haemophilus influenzae* is een pleomorfe, onbeweeglijke gram-negatieve staaf die bij sommige stammen een omkapseling vertoont. De bacterie is een veelvoorkomende commensaal van de bovenste luchtwegen, maar kan ernstige infecties veroorzaken, vooral bij jonge kinderen en ouderen [43](#page=43). * **Groeiomstandigheden:** *H. influenzae* vereist voor groei specifieke groeifactoren, namelijk de X-factor (hetohemine) en/of de V-factor (NAD). Kweekmedia met gelyseerd paardenbloed (zoals chocoladeagar, CHOC) of gesupplementeerd met X- en V-factor zijn geschikt voor isolatie [41](#page=41). * **Pathogeniteit:** * **Omkapselde stammen:** Deze zijn onderverdeeld in zes serotypen (a-f), waarbij type b historisch gezien het meest pathogeen was en verantwoordelijk voor invasieve infecties zoals meningitis, epiglottitis en pneumonie. Vaccinatie tegen type b heeft het voorkomen van deze infecties drastisch verminderd. De polysaccharidekapsel is een belangrijke virulentiefactor die fagocytose door het immuunsysteem bemoeilijkt [44](#page=44). * **Niet-omkapselde stammen:** Deze veroorzaken doorgaans mildere, mucosale infecties zoals otitis media, sinusitis en conjunctivitis. Ze kunnen echter ook bijdragen aan purulente exacerbaties van chronische bronchitis, vooral bij aanwezigheid van predisponerende factoren zoals virale infecties. Bacteriëmie is zeldzamer bij niet-omkapselde stammen omdat ze gemakkelijker door fagocyten geneutraliseerd worden [44](#page=44). * **Cultuur en identificatie:** * **Niet-steriele stalen (bv. sputum):** Kweek op selectieve bodems zoals bloedagar met XV, bacitracine en vancomycine [46](#page=46). * **Steriele stalen (bv. lichaamsvochten):** Chocoladeagar, bloedagar met XV, of bloedagar met streepenting van *S. aureus* (satellitisme) [46](#page=46). * **Kolonies:** Klein, convex, glad en rond, niet-hemolytisch en met een typische geur [46](#page=46). * **Identificatie:** Is noodzakelijk om onderscheid te maken met niet-pathogene *Haemophilus* spp.. Methoden omvatten MALDI-TOF, fenotypische opsporing van factor X- en/of V-afhankelijkheid, kapseltyping (vooral bij invasieve stammen) en biotyping (indol, urease, ornithinedecarboxylase) [47](#page=47). * **Antibiogram en behandeling:** Resistentie, met name tegen ampicilline (25-30%), is toegenomen door de productie van β-lactamase. De nitrocefinetest kan β-lactamase detecteren. Antibiogrammen worden uitgevoerd op Mueller-Hinton agar met XV (Haemophilus Test Medium, HTM) of op Mueller-Hinton agar met paardenbloed en NAD (EUCAsT) [50](#page=50). #### 17.2.2 Moraxella catarrhalis * **Beschrijving:** *Moraxella catarrhalis* is een gram-negatieve diplokok die commensalen is van de nasofarynx en een belangrijke oorzaak is van otitis media en sinusitis, vooral bij kinderen [39](#page=39). #### 17.2.3 Streptococcus pneumoniae * **Beschrijving:** *Streptococcus pneumoniae* (pneumokok) is een gram-positieve diplokok en een van de meest voorkomende oorzaken van bacteriële pneumonie, meningitis en otitis media. Kapselpolysacchariden zijn belangrijk voor virulentie en worden gebruikt voor vaccinatie [39](#page=39). #### 17.2.4 Streptococcus pyogenes * **Beschrijving:** *Streptococcus pyogenes* (groep A streptokok) is een gram-positieve kok die keelontstekingen (faryngitis) en huidinfecties kan veroorzaken, maar ook zeldzamere, ernstigere luchtweginfecties [39](#page=39). #### 17.2.5 Arcanobacterium haemolyticum * **Beschrijving:** *Arcanobacterium haemolyticum* is een gram-positieve staaf die keelontstekingen kan veroorzaken, vooral bij adolescenten, en soms gepaard gaat met een huiduitslag [39](#page=39). #### 17.2.6 Corynebacterium diphteriae * **Beschrijving:** *Corynebacterium diphtheriae* is de veroorzaker van difterie, een ernstige infectie van de bovenste luchtwegen die gekenmerkt wordt door de vorming van pseudomembranen. Vaccinatie heeft de incidentie sterk verminderd [39](#page=39). #### 17.2.7 Bordetella pertussis * **Beschrijving:** *Bordetella pertussis* is een gram-negatieve kokkobasil die kinkhoest veroorzaakt, een zeer besmettelijke luchtweginfectie die gekenmerkt wordt door paroxismale hoestbuien [39](#page=39). #### 17.2.8 Legionella pneumophila * **Beschrijving:** *Legionella pneumophila* is een gram-negatieve staaf die Legionairsziekte veroorzaakt, een ernstige vorm van pneumonie die wordt opgelopen door inademing van besmette waterdruppels [39](#page=39). #### 17.2.9 Chlamydophila pneumoniae en Chlamydia psittaci * **Beschrijving:** *Chlamydophila pneumoniae* is een veelvoorkomende oorzaak van atypische pneumonie en bronchitis. *Chlamydia psittaci* veroorzaakt psittacose (psittacosis), een zoönose die overgedragen wordt van vogels en kan leiden tot pneumonie. Beide zijn intracellulaire bacteriën [39](#page=39). #### 17.2.10 Mycoplasma pneumoniae * **Beschrijving:** *Mycoplasma pneumoniae* is een kleine bacterie zonder celwand en een veelvoorkomende oorzaak van atypische pneumonie, vooral bij kinderen en jongvolwassenen [39](#page=39). #### 17.2.11 Stenotrophomonas maltophilia * **Beschrijving:** *Stenotrophomonas maltophilia* is een opportunistische gram-negatieve staaf die voornamelijk infecties veroorzaakt bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals pneumonie [39](#page=39). #### 17.2.12 Nocardia spp. * **Beschrijving:** *Nocardia* spp. zijn gram-positieve, draadvormige bacteriën die opportunistische infecties kunnen veroorzaken, waaronder pulmonale nocardiose, vooral bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem [39](#page=39). #### 17.2.13 Rhodococcus equi * **Beschrijving:** *Rhodococcus equi* is een gram-positieve staaf die voornamelijk ernstige longinfecties veroorzaakt bij immuungecompromitteerde individuen, met name AIDS-patiënten [39](#page=39) [40](#page=40). #### 17.2.14 Burkholderia * **Beschrijving:** *Burkholderia* spp. zijn gram-negatieve bacteriën die opportunistische infecties kunnen veroorzaken, waaronder pneumonie, met name bij patiënten met cystische fibrose [39](#page=39). #### 17.2.15 Andere mycobacteriën * **Beschrijving:** Naast *Mycobacterium tuberculosis* (zie 17.2.16), kunnen andere mycobacteriën, zoals de non-tuberculose mycobacteriën (NTM), opportunistische luchtweginfecties veroorzaken, vooral bij patiënten met reeds bestaande longziekten of een verzwakt immuunsysteem [39](#page=39) [40](#page=40). #### 17.2.16 Mycobacterium tuberculosis * **Beschrijving:** *Mycobacterium tuberculosis* is de primaire veroorzaker van tuberculose (tbc), een chronische bacteriële infectie die voornamelijk de longen aantast [39](#page=39). ### 17.3 Schimmels als pathogenen bij respiratoire infecties #### 17.3.1 Aspergillus spp. * **Beschrijving:** *Aspergillus* spp. zijn schimmels die opportunistische infecties kunnen veroorzaken, zoals invasieve aspergillose, vooral bij immuungecompromitteerde patiënten [39](#page=39). #### 17.3.2 Cryptococcus neoformans * **Beschrijving:** *Cryptococcus neoformans* is een gist die opportunistische infecties kan veroorzaken, met name cryptokokkose, die de longen en het centrale zenuwstelsel kan aantasten, vooral bij immuungecompromitteerde patiënten [39](#page=39). #### 17.3.3 Pneumocystis jiroveci * **Beschrijving:** *Pneumocystis jiroveci* is een opportunistische gist die *Pneumocystis jiroveci* pneumonie (PJP) veroorzaakt, een ernstige longinfectie die met name voorkomt bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem, zoals HIV-patiënten [39](#page=39). --- # Identificatie en klinische relevantie van atypische mycobacteriën (NTM) Atypische mycobacteriën, ook wel niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) genoemd, omvatten een diverse groep mycobacteriën die, in tegenstelling tot *Mycobacterium tuberculosis*, doorgaans eenopportunistische pathogeniteit vertonen en vaak resistent zijn tegen standaard tuberculostatica. De identificatie en interpretatie van hun klinische relevantie zijn cruciaal, aangezien isolaten zowel pathogenen als contaminanten kunnen zijn . ### 18.1 Algemene principes en classificatie NTM worden gekenmerkt door een atypische koloniemorfologie en variabele groeisnelheden; sommige zijn langzaam groeiend (> 7 dagen) en andere snel groeiend (< 7 dagen) . #### 18.1.1 Belangrijke NTM-complexen en soorten * **Mycobacterium avium complex (MAC):** Dit is het meest voorkomende NTM en omvat onder andere *M. avium ssp. avium* en *M. intracellulare ssp. intracellulare* . * **Mycobacterium kansasii complex.** . * **Mycobacterium malmoense.** . * **Mycobacterium gordonae.** . * **Mycobacterium abscessus:** Snelgroeiend en klinisch significant bij respiratoire infecties, met name bij patiënten met cystische fibrose. Het complex omvat *M. abscessus ssp. abscessus*, *M. abscessus ssp. massiliense* en *M. abscessus spp. bolettii* . * **Mycobacterium chelonae complex.** . * **Mycobacterium fortuitum complex.** . * **Mycobacterium marinum:** Kan granulomateuze huidinfecties veroorzaken na contact met besmet water, zoals in aquaria, en groeit optimaal bij temperaturen onder 32°C . * **Mycobacterium chimaera:** Is een frequente contaminant en was geassocieerd met wereldwijde uitbraken door gebruik van longhartmachines . #### 18.1.2 Klinische significantie De klinische significantie van NTM-isolaten hangt af van de soort en de klinische context. Sommige soorten hebben een lage virulentie, terwijl andere, zoals *M. abscessus*, significant pathogeen kunnen zijn . > **Tip:** Het is essentieel om kweekresultaten altijd in de context van het klinische beeld te beoordelen om onderscheid te maken tussen een pathogeen en een contaminant . ### 18.2 Kweek en identificatie van mycobacteriën Het diagnostisch proces omvat microscopie, cultuur en specifieke identificatietesten . #### 18.2.1 Microscopie * **Kleuring:** Auraminekleuring (fluorescent) of Koude Kinyoun kleuring worden gebruikt als alternatief voor de Ziehl-Neelsen kleuring, die opwarming vereist . * **Monsters:** Sputum, maagvocht, etter, klieren, punctievocht en urine kunnen worden onderzocht. Voor monsters met een lage kiemhoeveelheid, zoals urine, is voorafgaande centrifugatie van 20 minuten noodzakelijk . * **Resultaat:** Microscopie rapporteert de aanwezigheid van zuurvaste staven, maar maakt geen onderscheid tussen *M. tuberculosis* en NTM. Resultaten worden vaak semikwantitatief gerapporteerd (bv. negatief, +, ++, +++ of aantal staven per veld) . #### 18.2.2 Cultuur * **Steriele monsters:** Monsters zoals punctievocht, biopsieën of abcessen kunnen direct worden geënt op kweekmedia . * **Niet-steriele monsters:** Monsters zoals sputum, maagvocht, urine of huidbiopten vereisen een voorbehandeling . * **Decontaminatie en homogenisatie:** Voor niet-steriele monsters is decontaminatie (bv. met N-acetyl-L-cysteïne) nodig om overgroei door andere bacteriën te voorkomen, zonder de mycobacteriën te veel te beschadigen. Daarna volgt homogenisatie van de mycobacteriën . ##### 18.2.2.1 Kweekmedia * **Löwenstein-Jensen bodem:** Dit is een solide, op eieren gebaseerd medium dat glycerine, aardappelbloem, asparagine, zouten en malachietgroen bevat. Het gestolde medium wordt in schuine stand geïncubeerd . * *M. tuberculosis* groeit typisch na 2-4 weken met vuilwitte, ruwe, harde, brokkelige kolonies die op een bloemkool lijken . * **Sulabodem:** Een vloeibare bodem, nuttig voor steriele vochten en vergelijkbaar met hemoculturen. Groei wordt waargenomen vanaf ongeveer 10 dagen met korrelige kolonies in een fibrinestolsel . * **Semi-synthetische bodems:** Middlebrook 7H10, 7H11 en 7H12 worden frequent gebruikt voor de snelle diagnostiek van mycobacteriën. Ze bieden een snellere groei maar zijn ook gevoeliger voor bijbesmetting . * **Incubatie- en afleesautomaten:** Deze systemen gebruiken vloeibare cultuurbodems in flessen (bv. Middlebrook 7H12) met een pH-indicator. Groei leidt tot CO2-productie, wat een kleurverandering en een positief signaal veroorzaakt. Mycobacteriën kunnen hierin vanaf 1-2 weken groeien . > **Tip:** Voor *M. tuberculosis* is de definitieve aflezing van de kweek op Löwenstein-Jensen bodem na 8 weken . #### 18.2.3 Identificatietesten Na kweek wordt de identificatie van mycobacteriën uitgevoerd op basis van diverse kenmerken: * **Groeisnelheid:** Langzaam versus snel groeiend . * **Kweekcondities:** Groei bij verschillende temperaturen (24°C, 32°C, 37°C, 42°C) . * **Koloniemorfologie:** Uitzicht van de kolonies op diverse media . * **Fenotypische testen:** Niacine, katalase, nitraatreductase en pyrazinamidase testen . * *M. tuberculosis* is typisch niacine-positief, katalase-negatief (of < 45 mm schuim), nitraatreductase-positief en pyrazinamidase-positief . * **MALDI-TOF:** Matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight mass spectrometry kan worden gebruikt voor identificatie . * **Genotypische testen:** * **PCR:** Specifiek voor *M. tuberculosis* of voor NTM . * **Whole-genome sequencing:** Kan ook voor identificatie worden ingezet . > **Tip:** Bij twijfel of voor specifieke identificatie kan het isolaat worden doorgestuurd naar een Nationaal Referentie Centrum met de nodige L3 laboratoriumfaciliteiten . ### 18.3 Moleculaire technieken Moderne moleculaire technieken spelen een cruciale rol in de snelle detectie en identificatie. * **Probes:** Gebruik van probes die complementair zijn aan ribosomaal RNA van *M. tuberculosis* . * **GeneXpert MTB/RIF Ultra:** Deze techniek kan *M. tuberculosis* direct uit klinische monsters detecteren met resultaten binnen 1,5 uur. Het biedt ook een eerste indicatie van eventuele resistentie tegen rifampicine. Het wordt steeds parallel met cultuur uitgevoerd . ### 18.4 Tuberculostatica en resistentiebepaling NTM kunnen van nature resistent zijn tegen tuberculostatica . * **Resistentie:** Een populatie wordt als resistent beschouwd indien minstens 1% van de mycobacteriën resistent is . * **Standaard therapie:** De standaardbehandeling voor tuberculose omvat een combinatie van isoniazid, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende 6-9 maanden. Deze is echter vaak ontoereikend voor NTM vanwege hun inherente resistentie . * **Proportionele gevoeligheidsbepaling:** Dit wordt uitgevoerd in een referentielaboratorium met behulp van testbodems met diverse antibiotica. De testmethode omvat het enten van de bodems met een 10-2 verdunning van de mycobacteriën. Indien er gelijke of sterkere groei is ten opzichte van controlebodems met een 10-4 verdunning, wordt de bacterie als resistent beschouwd . ### 18.5 Laboratoriumveiligheid (BioSafety Level 3) De verwerking van mycobacteriële stalen vereist strikte veiligheidsprotocollen in een BioSafety Level 3 (BSL-3) laboratorium . * **Inperking:** Kiemen worden binnen het laboratorium ingeperkt . * **Luchtbehandeling:** Lucht wordt afgevoerd via een HEPA-filter . * **Toegangscontrole:** BSL-3 laboratoria hebben een voorportaal (anteroom) voor beschermend materiaal en afval, met zelfsluitende deuren en 'handsfree' lavabo's . * **Staalverwerking:** Verwerking van stalen gebeurt in een LAF-kast (laminar airflow kast) . * **Sterilisatie:** Autoclaven worden gebruikt om afval te vernietigen vóór verwijdering . * **Overige maatregelen:** Afgesloten vensters, vermelding van verwerkte kiemen op de deur, en uitsluitend toegang voor opgeleid personeel . ### 18.6 Workflow voor mycobacteriële diagnostiek De diagnostische workflow omvat doorgaans de volgende stappen : 1. **Staalname:** Verzamel de relevante klinische monsters . 2. **Microscopie:** Directe microscopische evaluatie van het staal (kan ook snelle PCR omvatten) . 3. **Kweek:** Inoculatie op diverse kweekmedia (bv. vloeibaar en vast), met incubatietijden variërend van dagen tot weken . 4. **Identificatie en antibiogram:** Na groei worden de isolaten geïdentificeerd en wordt gevoeligheid voor antibiotica getest . #### 18.6.1 Voorbeelden van staalnames * Sputum en andere respiratoire stalen . * Maagvocht (met name bij jonge kinderen die sputum inslikken) . * Urine . * Wondvocht . * Etter . * Biopsieën . * Lumbaal vocht . --- # Classificatie van pathogenen: opportunistisch versus obligaat Dit onderdeel bespreekt de fundamentele classificatie van pathogenen op basis van hun vermogen om infecties te veroorzaken, met een focus op het onderscheid tussen obligate en opportunistische pathogenen en hun relevantie binnen de context van luchtweginfecties [17](#page=17). ### 19.1 Definitie en onderscheid #### 19.1.1 Obligaat pathogeen Een obligaat pathogeen is een micro-organisme dat bij *iedereen* een infectie kan veroorzaken, ongeacht de immuunstatus van de gastheer. Deze pathogenen hebben inherente virulentiefactoren die hen in staat stellen schade aan te richten [17](#page=17). #### 19.1.2 Opportunistisch pathogeen Een opportunistisch pathogeen veroorzaakt doorgaans geen infectie bij gezonde individuen. Een infectie treedt pas op wanneer de natuurlijke weerstand van de gastheer verzwakt is. Dit kan gebeuren door: * Een doorbroken huidbarrière, bijvoorbeeld na een operatie [17](#page=17). * Een voorafgaande infectie die de afweer verlaagt [17](#page=17). * Een algemene immuunstoornis [17](#page=17). * Behandelingen zoals chemotherapie [17](#page=17). De commensale flora, die normaal gesproken geen schade aanricht, kan onder deze omstandigheden ook een opportunistische infectie veroorzaken [16](#page=16). ### 19.2 Relevantie voor luchtweginfecties De indeling in obligate en opportunistische pathogenen is cruciaal voor het begrijpen van de etiologie van luchtweginfecties, waarbij zowel exogene als endogene bronnen een rol spelen. #### 19.2.1 Endogene versus exogene infecties * **Endogene infecties:** Luchtweginfecties zijn vaak van *endogene oorsprong*. Dit betekent dat een kiem die normaal deel uitmaakt van de commensale flora (bv. uit de keel) onder bepaalde omstandigheden kan uitgroeien tot een pathogeen en de infectie kan veroorzaken. Factoren die dit kunnen bevorderen zijn onder andere virale infecties, antibioticagebruik of een verzwakte luchtweggezondheid [16](#page=16). * **Exogene infecties:** Infecties die van *buitenaf* komen, bijvoorbeeld door inhalatie van pathogenen uit de omgeving [16](#page=16). #### 19.2.2 Commensale flora en opportunisme De commensale flora van de luchtwegen speelt een belangrijke rol. Hoewel deze flora ons helpt bij onze immuniteit, kunnen de micro-organismen ervan (bv. *Staphylococcus aureus*, *Streptococcus pneumoniae*, *Haemophilus influenzae*) opportunistisch worden wanneer de natuurlijke afweermechanismen van de luchtwegen (zoals mucociliaire klaring) verzwakt zijn [13](#page=13) [14](#page=14) [16](#page=16). ### 19.3 Voorbeelden van pathogenen in de context van luchtweginfecties **Obligate pathogenen die specifiek luchtweginfecties kunnen veroorzaken bij iedereen zijn zeldzamer in vergelijking met opportunistische pathogenen.** Echter, micro-organismen die normaal niet tot de luchtwegflora behoren, kunnen ook *obligate pathogenen* zijn die, eenmaal ingebracht, ziekte veroorzaken. **Voorbeelden van pathogenen die vaak als (potentieel) opportunistisch of obligaat worden beschouwd in de context van luchtweginfecties (hoewel de tekst zich meer richt op hun pathogene rol dan op strikte classificatie):** * ***Haemophilus influenzae***: Kan zowel ernstige infecties veroorzaken (omkapselde stammen) als mildere, mucosale infecties (niet-omkapselde stammen) [44](#page=44). * ***Moraxella catarrhalis***: Wordt beschouwd als een commensale bacterie van de bovenste luchtwegen die infecties veroorzaakt bij voorbeschikkende factoren zoals virale infecties [56](#page=56). * ***Streptococcus pneumoniae***: Is een veelvoorkomende commensale bacterie die echter ook frequent en soms dodelijke infecties zoals lobaire pneumonie kan veroorzaken [61](#page=61). * ***Streptococcus pyogenes***: Is een commensale bacterie in de nasofarynx die pyogene infecties kan veroorzaken [71](#page=71). * ***Arcanobacterium haemolyticum***: Wordt beschouwd als een pathogeen dat faryngitis kan veroorzaken, vooral bij adolescenten [77](#page=77). * ***Corynebacterium diphtheriae***: Wordt expliciet genoemd als een *obligaat pathogeen* dat difterie veroorzaakt [82](#page=82). * ***Bordetella pertussis***: Veroorzaakt kinkhoest en wordt beschouwd als een pathogen [88](#page=88) [89](#page=89). * ***Mycobacterium tuberculosis***: Veroorzaakt tuberculose en is een obligaat pathogeen [21](#page=21). **Tip:** Het onderscheid is niet altijd absoluut; sommige organismen kunnen onder bepaalde omstandigheden zowel een rol spelen als commensalen als als opportunistische pathogenen. De context van de gastheer en de infectieroute zijn doorslaggevend [16](#page=16). --- Deze sectie behandelt de classificatie van pathogenen, met een focus op het onderscheid tussen obligate en opportunistische pathogenen, geïllustreerd aan de hand van specifieke bacteriën zoals *Bordetella pertussis*, *Legionella pneumophila*, *Chlamydophila pneumoniae*, *Chlamydophila psittaci* en *Mycoplasma pneumoniae*. ### 19.1 Opportunistische versus obligate pathogenen Het onderscheid tussen obligate en opportunistische pathogenen is cruciaal voor het begrijpen van hun ziekteverwekkend potentieel en de context waarin ze infecties veroorzaken. #### 19.1.1 Obligate pathogenen Obligate pathogenen zijn micro-organismen die **altijd** een ziekte veroorzaken wanneer ze een geschikte gastheer infecteren. Ze hebben specifieke mechanismen ontwikkeld om de afweer van de gastheer te omzeilen en te overwinnen, en hun replicatie is primair gericht op het veroorzaken van ziekte. Ze kunnen zich over het algemeen niet of nauwelijks vestigen in een ecosysteem zonder een levende gastheer [90](#page=90). * **Kenmerken:** * Veroorzaken consequent ziekte bij infectie [90](#page=90). * Vaak specifiek aangepast aan de gastheer. * Kunnen niet overleven buiten de gastheer of in een niet-pathogene staat in de omgeving. #### 19.1.2 Opportunistische pathogenen Opportunistische pathogenen zijn micro-organismen die normaal gesproken **niet** ziekteverwekkend zijn in een gezonde gastheer, maar wel infecties kunnen veroorzaken wanneer de afweer van de gastheer is verzwakt, of wanneer ze op een ongebruikelijke locatie in het lichaam terechtkomen. Ze profiteren van specifieke omstandigheden om te prolifereren en schade aan te richten [95](#page=95). * Vereisen een verzwakte gastheer of een specifieke omstandigheid om pathogeen te worden. * Vaak onderdeel van de normale microbiota of komen vrij voor in de omgeving. * Kunnen overleven en zich vermenigvuldigen in de omgeving, zoals water of bodem. * Voorbeelden uit de documentatie die zich primair als opportunist gedragen, ondanks hun potentieel om ook ziekte te veroorzaken onder bepaalde omstandigheden, zijn *Legionella pneumophila* en *Mycoplasma pneumoniae*. > **Tip:** Begrijp dat de grens tussen obligaat en opportunistisch soms fluïde kan zijn, afhankelijk van de specifieke micro-organisme en de gastheerfactoren. De context is dus essentieel. ### 19.2 Specifieke pathogeenvoorbeelden #### 19.2.1 *Bordetella pertussis* (Kinkhoest) *Bordetella pertussis* is een obligaat pathogeen dat verantwoordelijk is voor kinkhoest. * **Bacteriologie:** * Gramnegatieve staaf [90](#page=90). * Obligaat aeroob [90](#page=90). * Zeer trage groei, minimaal 3 dagen [90](#page=90). * Vereist speciale voedingsbodems verrijkt met groeifactoren zoals houtskool of een hoge concentratie bloed om toxische producten te adsorberen [90](#page=90). * In de praktijk wordt kweek zelden nog gebruikt; PCR (acute ziekte) of antistoftesten (aanslepende ziekte) zijn gebruikelijker [90](#page=90). * Kolonies zijn klein, punctiform, slijmerig, doorzichtig en tonen een kleine zone van hemolyse [91](#page=91). * Kenmerken voor identificatie: onbeweeglijk, katalase+, oxidase+, urease-, indol- [91](#page=91). * **Pathogeen vermogen en ziektebeeld:** * Veroorzaakt kinkhoest, een zeer besmettelijke luchtweginfectie [92](#page=92). * De infectie kenmerkt zich door hoestbuien, met name bij zuigelingen [93](#page=93). * Immuniteit neemt af ongeveer 10 jaar na de laatste vaccinatie [92](#page=92). * **Behandeling en preventie:** * Antibiogram is overbodig omdat antibiotica weinig invloed hebben op het klinische verloop na het ontstaan van symptomen [92](#page=92). * Behandeling is voornamelijk ondersteunend [92](#page=92). * Macroliden worden gebruikt vanwege hun anti-inflammatoire effect [92](#page=92). * Preventie gebeurt via vaccinatie; basisvaccinatie bij zuigelingen en 'cocoonvaccinatie' van (groot)ouders [92](#page=92). * Vaccinatie tijdens zwangerschap (24-32 weken) wordt aanbevolen voor passieve immunisatie van de baby via de placenta [92](#page=92) [93](#page=93). #### 19.2.2 *Legionella pneumophila* (Legionellose / Veteranenziekte) *Legionella pneumophila* is een opportunistisch pathogeen dat voornamelijk in water gedijt en legionellose kan veroorzaken, met name Legionnaires' disease. * Gramnegatieve staven [95](#page=95). * Groeien het best in (warm) water onder 50 °C, met name in grote warmwaterreservoirs zoals koeltorens, airconditioningsystemen en jacuzzi's [95](#page=95). * De meest voorkomende ziekteverwekker is *L. pneumophila*, met name serotype 1 [95](#page=95). * Moeilijk zichtbaar op gramkleuring; zilverkleuring (Gimenez) of fluorescerende antisera zijn nodig [95](#page=95). * Kan overleven bij 4 °C [99](#page=99). * Vereist speciale voedingsbodem: Buffered Charcoal Yeast Extract Agar (BCYE-agar) verrijkt met L-cysteïne en ijzer [99](#page=99). * Groei op BCYE-agar duurt minder dan 5 dagen voor *L. pneumophila* en meer dan 10 dagen voor andere species [99](#page=99). * Kolonies zijn convex, glinsterend met een interne structuur van “geslepen glas” [99](#page=99). * Watermonsters moeten soms gedecontamineerd worden met een KCl-HCl bufferoplossing als er veel andere bacteriën aanwezig zijn [99](#page=99). * Infectie treedt op door inhalatie van besmette fijne waterdruppeltjes (aërosol) [96](#page=96). * De bacterie vermeerdert zich intracellulair in alveolaire macrofagen [96](#page=96). * Symptomen kunnen koorts, niet-productieve hoest, thoracale pijn, en pneumonie omvatten, evenals gastro-intestinale en neurologische symptomen en nierinsufficiëntie [96](#page=96). * Legionnaires' disease, ook bekend als veteranenziekte, werd voor het eerst geïdentificeerd in 1976 in Philadelphia [97](#page=97). * Patiënten met een gecompromitteerd immuunsysteem of bestaande longziekten lopen een hoger risico [96](#page=96). * *Legionella longbeachae* wordt overgedragen via potgrond [96](#page=96). * **Diagnostiek:** * Geschikte stalen zijn broncho-alveolair lavagevocht (BAL) en watermonsters; sputum is niet geschikt [99](#page=99). * Confirmatie kan via MALDI-TOF MS, overenting op bloedagar (geen groei) en BCYE (wel groei) [100](#page=100). * Antigentesten in urine, met een sensitiviteit >80% en specificiteit >97%, detecteren voornamelijk serotype 1, maar er zijn nu ook tests voor andere types [100](#page=100). * PCR op BAL, transbronchiaal biopt, of neus-keelswabs is ook een optie [100](#page=100). * **Behandeling:** * Disk-diffusietechniek is niet mogelijk vanwege de trage groei . * Blinde keuze voor antibiotica is meestal een macrolide of fluoroquinolone . #### 19.2.3 *Chlamydophila pneumoniae* *Chlamydophila pneumoniae* is een bacterie die voornamelijk luchtweginfecties veroorzaakt en wordt beschouwd als een opportunistisch pathogeen. * Geklasseerd als gramnegatief, maar heeft een celwand zonder peptidoglycaan . * Moeilijk te kleuren in de praktijk . * Strikt intracellulair, maar met een eigen metabolisme en replicatie, anders dan virussen . * Er is onduidelijkheid of *Chlamydia* en *Chlamydophila* twee verschillende geslachten zijn . * De groeigroeve omvat aanhechting van het elementair lichaampje (EB) aan de gastheercel, opname, evolutie tot reticulair lichaampje (RB) voor IC-groei en replicatie, evolutie terug naar EB, en vrijkomen van infectieuze partikels . * Infectie komt vooral voor bij jonge volwassenen . * Kan faryngitis met heesheid, bronchitis en pneumonie veroorzaken . * Er wordt onderzocht of het een rol speelt bij acuut myocardinfarct . * Moleculaire diagnostiek (PCR) heeft de voorkeur . * Serologie is niet altijd betrouwbaar . #### 19.2.4 *Chlamydophila psittaci* *Chlamydophila psittaci* is de verwekker van psittacose, een atypische pneumonie, die voornamelijk wordt overgedragen van vogels op mensen. * Veroorzaakt atypische pneumonie (psittacose), variërend van mild tot zeer ernstig . * Kenmerken zijn hevige hoestbuien en niet-productieve hoest . * Zeldzaam: conjunctivitis . * Overdracht vindt plaats na contact met geïnfecteerde vogels; geen transmissie van mens tot mens . * Serologie . * Moleculaire diagnostiek (PCR) . #### 19.2.5 *Mycoplasma pneumoniae* *Mycoplasma pneumoniae* is een kleine bacterie die atypische pneumonie kan veroorzaken en wordt beschouwd als een opportunistisch pathogeen. * Behoort tot de familie Mycoplasmataceae . * Heeft geen celwand, enkel een celmembraan. Dit betekent dat antibiotica die de celwand aanvallen, zoals penicillines, niet effectief zijn . * Het zijn de kleinste bacteriën, met een diameter van 0,3-0,8 µm . * Moeilijk te kweken, waardoor kweek weinig wordt gebruikt in de praktijk . * Trage groei (5 dagen) . * Facultatief anaëroob . * Vereist vaste of vloeibare, rijke bodems, vaak met een “fried egg”-aspect . * Infecties komen voor aan het einde van de zomer en in de herfst . * Treft vooral kinderen en jonge volwassenen, met intense transmissie in scholen en families . * Veroorzaakt atypische pneumonie met hevige hoestbuien en niet-productieve hoest . * Uitzonderlijk kan het extra-pulmonaire ziekte veroorzaken, zoals meningitis, arthritis of hemolytische anemie . * Moleculaire diagnostiek (PCR) is de voorkeur voor acute infecties . * Serologie kan via immunoassay, complementfixatie (een viervoudige titerstijging in gepaarde sera duidt op een recente infectie), of ELISA IgM en IgG . * De immuunrespons is traag en de seroprevalentie hoog, waardoor gepaarde sera (acute en convalescente fase met een interval van 2-3 weken) nodig zijn . * Bij primo-infectie kan IgM in 50% van de gevallen uitblijven, net als IgG. Bij kinderen is IgG binnen 10 dagen positief, terwijl bij volwassenen de IgG-respons trager is (3-6 weken) en IgM jaren kan persisteren. Bij herinfectie kan IgM in 50% van de gevallen ook uitblijven . * De infectie is meestal zelf-limiterend, maar antibiotica kunnen de ziekteduur verkorten en verspreiding beperken . * Vanwege het ontbreken van een celwand moeten andere klassen antibiotica worden gebruikt dan bij bacteriën met een celwand . #### 19.2.6 *Nocardia* spp. *Nocardia* spp. zijn bacteriën die morfologisch lijken op schimmeldraden, maar het zijn wel degelijk bacteriën. Ze zijn partieel zuurvast. * Behoren tot de orde Actinomycetales, net als *Mycobacterium* en *Actinomyces* . * Dunne, vertakte bacillen ("draden") . * Grampositief (vanwege peptidoglycaan in de celwand) . * Niet sporulerend . * Partieel zuurvast, wat kan worden aangetoond met Kinyoun- of auraminekleuring. Dit is een belangrijk onderscheid met *Actinomyces*, die geen mycolzuren in de celwand hebben . * Morfologisch vergelijkbaar met myceliumdraden, maar zijn bacteriën . > **Tip:** Bij het kleuren van *Nocardia* is het belangrijk om te zorgen dat de kleuring niet wordt aangezien voor die van mycobacteriën, gezien de partiele zuurvastheid. De dunne, vertakte staafvorm is kenmerkend . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Bacteriologie | De wetenschappelijke studie van bacteriën, hun eigenschappen, groei, metabolisme en interacties met andere organismen en hun omgeving. | | Pathogeen vermogen | Het vermogen van een micro-organisme om ziekte te veroorzaken bij een gastheer, wat afhangt van factoren zoals virulentie, infectiedosis en de immuunrespons van de gastheer. | | Gramnegatief | Een classificatie van bacteriën die, na een specifieke kleuringstechniek (Gram-kleuring), roze of rood kleuren. Dit duidt op een dunne peptidoglycaanlaag in hun celwand, omgeven door een buitenmembraan dat lipopolysacchariden bevat. | | Lipopolysacchariden (LPS) | Complexe moleculen die deel uitmaken van het buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. Ze spelen een rol bij de interactie met het immuunsysteem van de gastheer en kunnen bijdragen aan de virulentie van de bacterie. | | Peptidoglycaan | Een polymeer dat een essentieel bestanddeel vormt van de celwand van de meeste bacteriën. Het biedt structurele ondersteuning en bescherming tegen osmotische druk. *Mycoplasma pneumoniae* mist deze component. | | Strikt intracellulair | Een organisme dat uitsluitend binnen de cellen van een gastheer kan overleven en zich kan vermenigvuldigen. Dit in tegenstelling tot organismen die ook buiten de gastheercellen kunnen leven. | | Onafhankelijke replicatie | Het vermogen van een organisme om zichzelf te vermenigvuldigen zonder afhankelijk te zijn van de machinerie van een gastheercel, zoals virussen dat wel zijn. | | Elementair lichaampje (EB) | De kleine, infectieuze vorm van chlamydia-bacteriën die buiten de gastheercel bestaat. Het is aangepast voor transmissie en aanhechting aan nieuwe gastheercellen. | | Reticulair lichaampje (RB) | De grotere, niet-infectieuze vorm van chlamydia-bacteriën die zich binnen de gastheercel bevindt. In deze vorm vindt de intracellulaire groei en replicatie plaats. | | Atypische pneumonie | Een vorm van longontsteking die wordt veroorzaakt door pathogenen die verschillen van de gebruikelijke bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae*. Symptomen kunnen minder acuut zijn en de respons op standaard antibiotica kan variëren. | | Moleculaire diagnostiek (PCR) | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om specifieke DNA- of RNA-sequenties van een pathogeen te detecteren en te amplificeren. Polymerase Chain Reaction (PCR) is een veelgebruikte methode voor de snelle en gevoelige diagnose van infectieziekten. | | Serologie | Een diagnostische methode die de aanwezigheid van antilichamen in het bloed van een patiënt detecteert. Deze antilichamen worden door het immuunsysteem geproduceerd als reactie op een specifieke infectie. | | Transmissie | Het proces waarbij een ziekteverwekker wordt overgedragen van de ene gastheer op de andere. Bij tuberculose vindt dit voornamelijk aerogeen plaats door de inhalatie van besmette partikels. | | Aerogeen | Via de lucht verspreid. Dit is de belangrijkste route van transmissie voor *Mycobacterium tuberculosis*, waarbij besmette druppeltjes worden ingeademd. | | Primaire haard | De initiële plaats van infectie in de longen na blootstelling aan *Mycobacterium tuberculosis*. Dit kan leiden tot een acute longontsteking. | | Fibrose | Een proces waarbij littekenweefsel wordt gevormd in de longen als reactie op ontsteking, wat kan resulteren in stijvere longen en verminderde longfunctie. | | Verkalking | De afzetting van calciumzouten in beschadigd weefsel, wat vaak optreedt in genezen tuberculoseletsels in de longen en zichtbaar is op röntgenfoto's. | | Chronische long-TBC | Een langdurige vorm van tuberculose in de longen waarbij de infectie zich blijft ontwikkelen, leidend tot necrotische ontstekingshaarden en holtevorming. | | Verkazing | Een specifiek type necrose (celdood) dat kenmerkend is voor tuberculose, waarbij weefsel een kaasachtig uiterlijk krijgt door de ophoping van dode cellen en bacteriën. | | Cavernes | Holtes die ontstaan in het longweefsel als gevolg van de destructieve aard van chronische tuberculose, waar bacteriën zich kunnen vermenigvuldigen en verspreiden. | | Uitzaaiing | De verspreiding van de infectie van de primaire haard naar andere delen van het lichaam via de bloedbaan of het lymfestelsel, wat kan leiden tot tuberculose in andere organen. | | Klier-TBC | Tuberculose die de lymfeklieren aantast, vaak resulterend in gezwollen en ontstoken klieren, met name in de nek of rond de longen. | | Meningitis | Een ontsteking van de hersenvliezen, veroorzaakt door de verspreiding van *Mycobacterium tuberculosis* naar het centrale zenuwstelsel. | | Ziekteprogressie | Het proces waarbij een infectie met *Mycobacterium tuberculosis* zich ontwikkelt van blootstelling naar een latente infectie en vervolgens mogelijk naar actieve tuberculose, gekenmerkt door klinische, bacteriologische of radiologische aanwijzingen. | | Latente tuberculose infectie (LTBI) | De aanwezigheid van *Mycobacterium tuberculosis* in het lichaam zonder dat er klinische, bacteriologische of radiologische tekenen van actieve tuberculose zijn. Dit stadium kan leiden tot ziekte, vooral in de eerste twee jaar na infectie of bij risicofactoren. | | Tuberculine huidtest (TST, Mantoux) | Een diagnostische test die de T-cel gemedieerde immuunrespons meet na voorgaande blootstelling aan *Mycobacterium tuberculosis*. Een positieve test kan 6-8 weken na blootstelling optreden, maar kan geen onderscheid maken tussen LTBI en actieve tuberculose. | | Interferon-gamma release assay (IGRA) | Een groep laboratoriumtests, waaronder ELISA-gebaseerde methoden zoals Quantiferon Gold (Plus) en de T-SPOT TB-test, die de T-cel gemedieerde immuunrespons op *Mycobacterium tuberculosis*-antigenen meten door de productie van interferon-gamma te detecteren. | | Quantiferon-Plus assay | Een specifieke IGRA die gebruikmaakt van vier tubes met Li-heparine om de immuunrespons te meten: een negatieve controle voor achtergrond-IFN-γ, een positieve controle voor de algemene T-cel respons, en twee tubes met Mtb-antigenen om de secretie van IFN-γ door respectievelijk CD4+ T-cellen en CD4+ en CD8+ T-cellen te meten. | | T-SPOT-TB test (ELISPOT) | Een IGRA die de T-cel activiteit meet door het aantal "spots" te tellen, die oplichten wanneer T-cellen IFN-γ produceren als reactie op stimulatie met *Mycobacterium tuberculosis*-antigenen. | | Gramkleuring | Een differentiële kleuringstechniek die wordt gebruikt om bacteriën te classificeren op basis van hun celwandstructuur, resulterend in paarse (Gram-positieve) of roze (Gram-negatieve) cellen. | | Calcofluor kleuring | Een fluorescerende kleurstof die zich bindt aan chitine, een belangrijk bestanddeel van de celwanden van schimmels, waardoor deze zichtbaar worden onder een fluorescerende microscoop. | | (Pseudo)mycelium | Een structuur gevormd door schimmels waarbij de hyfen (draadvormige structuren) met elkaar verbonden blijven en een keten of netwerk vormen, wat kenmerkend is voor bepaalde schimmelinfecties. | | Gisten | Eencellige schimmels die zich voornamelijk voortplanten door knopvorming en die, in tegenstelling tot schimmels die mycelium vormen, vaak worden aangetroffen als individuele cellen. | | Sputolysine | Een reagens dat wordt gebruikt om sputummonsters te verwerken, waarbij het de slijmmatrix afbreekt om bacteriën en andere componenten beter toegankelijk te maken voor analyse en enting. | | Enten bodems | Het overbrengen van een microbiologisch monster naar een voedingsmedium (bodem) om de groei van micro-organismen te stimuleren voor verdere identificatie en analyse. | | MacConkey-CNA biplaat | Een combinatie van twee verschillende kweekmedia op één plaat: MacConkey agar, selectief voor Gram-negatieve bacteriën, en CNA agar, selectief voor Gram-positieve bacteriën. | | Incubatie | Het proces waarbij microbiologische kweken worden bewaard onder gecontroleerde omstandigheden (temperatuur, vochtigheid, gasconcentratie) om de groei van micro-organismen mogelijk te maken. | | Commensalen | Micro-organismen die normaal gesproken op of in het lichaam leven zonder ziekte te veroorzaken, en die als "banale flora" worden gerapporteerd wanneer ze worden aangetroffen in een monster. | | MALDI-TOF | Een techniek (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization - Time Of Flight) die wordt gebruikt voor de snelle identificatie van micro-organismen door hun eiwitprofielen te analyseren. | | Disk-diffusie | Een methode voor het bepalen van de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica, waarbij schijfjes met verschillende antibiotica op een met bacteriën geïnoculeerd kweekmedium worden geplaatst en de grootte van de remmingszone wordt gemeten. | | Minimaal inhiberende concentratie (MIC) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een specifieke bacterie onder laboratoriumomstandigheden remt. | | β-hemolyse | Een type hemolyse waarbij rode bloedcellen volledig worden afgebroken, wat resulteert in een heldere zone rond de kolonies op een bloedagarplaat. | | Groeifactor X | Een heem-achtige stof die essentieel is voor de groei van bepaalde bacteriën, waaronder *Haemophilus* soorten. Deze factor wordt ook wel heem genoemd. | | Groeifactor V | Een co-enzym (NAD of NADP) dat essentieel is voor de groei van bepaalde bacteriën, waaronder *Haemophilus* soorten. Deze factor wordt ook wel difosfopyridine-nucleotide genoemd. | | β-lactamase | Een enzym dat door sommige bacteriën wordt geproduceerd en dat de β-lactamring van antibiotica zoals penicillines en cefalosporines afbreekt, waardoor deze antibiotica ineffectief worden. | | Nitrocefinetest | Een snelle laboratoriumtest die wordt gebruikt om de aanwezigheid van β-lactamase-productie in bacteriën aan te tonen. Nitrocefine, een chromogeen cefalosporine, verandert van kleur van geel naar rood wanneer de β-lactamring wordt geopend door β-lactamase. | | Disk diffusie-antibiogram | Een methode om de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica te testen. Hierbij worden disks met verschillende antibiotica op een met bacteriën geïnoculeerd agarmedium geplaatst, waarna de grootte van de remmingszone rond elke disk de gevoeligheid aangeeft. | | Mueller-Hinton agar | Een standaard voedingsbodem die veel wordt gebruikt voor antibiogrammen vanwege de goede groei van veel pathogenen en de lage concentratie van remmende stoffen. | | Haemophilus Test Medium (HTM) | Een speciaal medium, vaak Mueller-Hinton agar aangevuld met groeifactoren X en V, dat wordt gebruikt voor de kweek en gevoeligheidstesten van *Haemophilus* soorten. | | Cefalosporines (2e en 3e generatie) | Een klasse van β-lactamantibiotica die effectief zijn tegen veel bacteriële infecties. De 2e en 3e generatie cefalosporines hebben een breed spectrum en kunnen de bloed-hersenbarrière passeren, waardoor ze geschikt zijn voor de behandeling van meningitis. | | β-lactam/β-lactamase-inhibitorcombinaties | Combinaties van een β-lactamantibioticum met een β-lactamase-inhibitor (zoals clavulaanzuur of tazobactam). De inhibitor beschermt het antibioticum tegen afbraak door bacteriële β-lactamase-enzymen. | | BLNAR-stammen | Stammen die β-lactamase-negatief zijn, maar toch resistent zijn tegen ampicilline. Deze resistentie wordt veroorzaakt door veranderingen in de penicilline-bindende eiwitten (PBP's) in plaats van door enzymatische afbraak van de β-lactamring. | | Penicilline-bindend proteïne (PBP) | Een eiwit in bacteriële celwanden dat betrokken is bij de synthese van peptidoglycaan. Antibiotica zoals penicillines binden aan PBP's om de celwandsynthese te remmen. Veranderingen in PBP's kunnen leiden tot antibioticaresistentie. | | Term | Definitie | | Grampositieve kok | Een bolvormige bacterie die de Gram-kleuring positief kleurt, wat wijst op een dikke celwand van peptidoglycaan. | | Polysacharidekapsel | Een buitenste laag rondom de bacterie die bestaat uit suikermoleculen. Dit kapsel dient als virulentiefactor door fagocytose te voorkomen. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals witte bloedcellen, ziekteverwekkers of vreemde deeltjes "opeten" en vernietigen. | | Virulentiefactor | Een eigenschap van een ziekteverwekker die bijdraagt aan het vermogen om ziekte te veroorzaken, zoals het vermijden van het immuunsysteem. | | Commensaal | Een micro-organisme dat op of in het lichaam leeft zonder ziekte te veroorzaken, en soms zelfs voordeel kan hebben van de gastheer. | | Lobaire pneumonie | Een ernstige longontsteking die zich kenmerkt door ontsteking in één specifieke kwab van de long. | | Surinfectie | Een infectie die optreedt bovenop een reeds bestaande infectie, vaak veroorzaakt door een andere ziekteverwekker. | | Purulente exacerbatie | Een verergering van een chronische aandoening, gekenmerkt door de aanwezigheid van pus. | | Otitis media | Een ontsteking van het middenoor. | | Sinusitis | Een ontsteking van de sinussen, de met lucht gevulde holtes in de schedel. | | Mastoïditis | Een ontsteking van het mastoïd, een botuitsteeksel achter het oor. | | Grampositieve staaf | Een bacterie die bij Gramkleuring een paarse kleur aanneemt en een staafvorm heeft. Deze morfologie is een belangrijk kenmerk voor de classificatie van bacteriën. | | Pleiomorf | Een organisme dat in verschillende vormen kan voorkomen. Bij bacteriën kan dit betekenen dat ze variëren in grootte en vorm, wat de identificatie kan bemoeilijken. | | Bloedagar | Een voedingsbodem die bloed bevat, gebruikt voor de kweek van bacteriën. *Arcanobacterium haemolyticum* kan op bloedagar knotsvormige, vertakte bacillen of, na een lange incubatie, kokken in ketens vormen. | | Purulente faryngitis | Een ontsteking van de keelholte die gepaard gaat met de vorming van pus. Dit is een van de klinische manifestaties die geassocieerd wordt met infecties door *Arcanobacterium haemolyticum*. | | Scarlatinaform huiduitslag | Een huiduitslag die lijkt op die van roodvonk (scarlatina). Deze uitslag, vaak voorkomend op de thorax, hals en ledematen, is een kenmerkend symptoom bij infecties met *Arcanobacterium haemolyticum*. | | β-hemolytische kolonies | Bacteriële kolonies die op bloedagar een volledige afbraak van rode bloedcellen rondom de kolonie veroorzaken, wat resulteert in een heldere zone. *Arcanobacterium haemolyticum* vormt dergelijke kolonies, met meer hemolyse op paardenbloedagar. | | Bacitracine R | Een aanduiding dat de bacterie resistent is tegen het antibioticum bacitracine. Dit kenmerk onderscheidt *Arcanobacterium haemolyticum* van *Streptococcus pyogenes*, dat gevoelig is voor bacitracine. | | Omgekeerde CAMP-test | Een microbiologische test die wordt gebruikt om de aanwezigheid van bacteriën te identificeren door hun interactie met de hemolyse van *Staphylococcus aureus*. Bij *Arcanobacterium haemolyticum* leidt dit tot inhibitie van de β-hemolyse van *S. aureus*. | | Macroliden | Een klasse van antibiotica die effectief is tegen een breed spectrum aan bacteriën. Macroliden zijn een eerstelijnsbehandeling voor infecties veroorzaakt door *Arcanobacterium haemolyticum*. | | Clindamycine | Een antibioticum uit de klasse van de lincosamiden, dat ook een effectieve behandelingsoptie is voor infecties met *Arcanobacterium haemolyticum*. | | Tolerantie (antibiotica) | Een fenomeen waarbij bacteriën niet gedood worden door een antibioticum, zelfs bij concentraties die normaal gesproken bacteriedodend zouden zijn. Dit kan leiden tot therapiefalen en is een reden waarom penicilline geen goede keuze is voor *Arcanobacterium haemolyticum*. | | Legionella pneumophila | Een gramnegatieve staafvormige bacterie die voornamelijk groeit in water met een temperatuur onder de 50 °C. Deze bacterie kan zich vermenigvuldigen in grote warmwaterreservoirs zoals koeltorens en airconditioningsystemen, en is de meest frequente veroorzaker van legionellose. | | Legionellose | Een infectieziekte veroorzaakt door de Legionella bacterie, die voornamelijk wordt overgedragen door het inademen van besmette fijne waterdruppeltjes (aërosolen). De ziekte kan variëren van een milde griepachtige aandoening tot een ernstige longontsteking, bekend als de veteranenziekte. | | Gramnegatieve staven | Een classificatie van bacteriën die zich kenmerken door hun celwandstructuur, waardoor ze bij Gramkleuring roze of rood kleuren. Legionella pneumophila behoort tot deze groep bacteriën. | | Alveolaire macrofagen | Gespecialiseerde immuuncellen die zich in de longblaasjes (alveoli) bevinden. Deze cellen spelen een cruciale rol bij het opruimen van ziekteverwekkers, maar Legionella pneumophila kan zich juist intracellulair in deze macrofagen vermenigvuldigen. | | Intracellulaire vermenigvuldiging | Het proces waarbij een bacterie zich binnenin de cellen van de gastheer vermenigvuldigt. Legionella pneumophila maakt hier gebruik van om zich te onttrekken aan het immuunsysteem van de gastheer. | | Zilverkleuring (Gimenez) | Een specifieke kleuringstechniek die wordt gebruikt om bacteriën, waaronder Legionella, zichtbaar te maken onder de microscoop. Deze methode is effectiever dan de standaard Gramkleuring voor het detecteren van Legionella. | | Aërosol | Een zwevende wolk van fijne vloeistof- of vaste deeltjes in de lucht. Inhalatie van aërosolen die Legionella bacteriën bevatten, is de belangrijkste route voor de overdracht van legionellose. | | Immuungecompromitteerde patiënten | Personen met een verzwakt immuunsysteem, waardoor ze vatbaarder zijn voor infecties. Deze groep loopt een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige legionellose. | | Sporadische grote uitbraak | Een onverwachte en wijdverspreide verspreiding van een infectieziekte die niet aan een specifieke bron kan worden gekoppeld. Grote uitbraken van legionellose kunnen voorkomen, hoewel de ziekte meestal sporadisch voorkomt. | | Veteranenziekte | Een ernstige vorm van longontsteking veroorzaakt door de bacterie *Legionella pneumophila*, die voor het eerst werd geïdentificeerd na een uitbraak in 1976 in Philadelphia. | | Broncho-alveolair lavagevocht (BAL) | Een diagnostische procedure waarbij vloeistof in de longen wordt gespoten en vervolgens weer wordt opgezogen om cellen en micro-organismen te verzamelen voor analyse, vaak gebruikt bij de identificatie van *Legionella*. | | Sputum | Slijm dat uit de luchtwegen wordt opgehoest; wordt als minder geschikt beschouwd voor de kweek en identificatie van *Legionella* vergeleken met BAL-vocht. | | Buffered Charcoal Yeast Extract Agar (BCYE-agar) | Een speciaal voedingsmedium dat wordt gebruikt voor de kweek van *Legionella*-bacteriën, verrijkt met L-cysteïne en ijzer, wat essentieel is voor hun groei. | | MALDI-TOF MS | Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization - Time Of Flight Mass Spectrometry; een techniek die wordt gebruikt voor de snelle en nauwkeurige identificatie van micro-organismen, waaronder *Legionella*, op basis van hun eiwitprofielen. | | Antigentest | Een diagnostische test die specifieke antigenen van een pathogeen detecteert, zoals *Legionella* serotype 1, vaak uitgevoerd op urine en met behulp van immunochromatografie. | | Immunochromatografie | Een snelle testmethode die antigeen-antilichaamreacties gebruikt om de aanwezigheid van specifieke stoffen, zoals bacteriële antigenen, te detecteren. | | PCR (Polymerase Chain Reaction) | Een moleculaire techniek die wordt gebruikt om specifieke DNA-sequenties te vermenigvuldigen, waardoor de detectie van pathogenen zoals *Legionella* in klinische monsters mogelijk wordt. | | Antibiogram | Een test die de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica bepaalt; voor *Legionella* is de disk-diffusietechniek niet geschikt vanwege de trage groei. | | Grampositief | Een classificatie van bacteriën die, na de Gram-kleuring, een paarse kleur behouden vanwege een dikke peptidoglycaanlaag in hun celwand. | | Morfologische cyclus | De reeks veranderingen in vorm die een bacterie ondergaat gedurende zijn levenscyclus, zoals de transformatie van staafvormig naar kokvormig. | | Zuurvast | Een eigenschap van bepaalde bacteriën, met name mycobacteriën, waarbij hun celwand bestand is tegen ontkleuring door een mengsel van zuur en alcohol na kleuring. | | Saprofyt | Een organisme dat leeft van dood of ontbindend organisch materiaal, en hierbij voedingsstoffen uit de omgeving opneemt. | | Aerobe bacterie | Een bacterie die zuurstof nodig heeft om te groeien en te overleven; deze organismen gebruiken zuurstof in hun metabolisme. | | Bacil | Een staafvormige bacterie, een van de meest voorkomende vormen van bacteriële cellen. | | Mycobacteriën | Een genus van bacteriën dat bekend staat om zijn specifieke celwandstructuur, rijk aan lipiden en mycolzuren, wat hen zuurvast en moeilijk te kleuren maakt. | | Mycolzuren | Lange ketens van vetzuren die een belangrijk bestanddeel vormen van de celwand van mycobacteriën, wat bijdraagt aan hun zuurvastheid en weerstand tegen veel antibiotica. | | Zuurvaste kleuring | Een speciale kleuringstechniek, zoals de Ziehl-Neelsen-kleuring, die wordt gebruikt om zuurvaste bacteriën, zoals mycobacteriën, zichtbaar te maken door hun weerstand tegen ontkleuring met zuur-alcohol. | | Auramine kleuring | Een fluorescerende kleuringstechniek die wordt gebruikt voor de detectie van zuurvaste bacteriën, waarbij de bacteriën oplichten onder een fluorescentiemicroscoop, wat sneller en gevoeliger is dan traditionele methoden. | | Nontuberculous Mycobacteria (NTM) | Mycobacteriën die niet de ziekte tuberculose veroorzaken, maar wel diverse infecties kunnen geven bij mensen en dieren. | | Slow growers | Mycobacteriën die een langzame groei vertonen op kweekmedia, doorgaans meer dan 7 dagen nodig hebben om zichtbare kolonies te vormen. | | Commensale flora | Een gemeenschap van micro-organismen, zoals bacteriën, die van nature aanwezig zijn in het lichaam, bijvoorbeeld in de luchtwegen, zonder ziekte te veroorzaken en vaak zelfs een nuttige rol vervullend in de afweer. | | Mucociliaire klaring | Het natuurlijke reinigingsmechanisme van de luchtwegen, waarbij slijm geproduceerd door slijmbekercellen en klieren deeltjes en pathogenen vangt, en trilhaartjes (cilia) op het epitheel deze slijm met ingesloten deeltjes naar de keel transporteren om te worden ingeslikt of uitgehoest. | | Trilhaartjes (cilia) | Kleine, haarachtige uitsteeksels op het oppervlak van epitheelcellen in de luchtwegen die ritmisch bewegen om slijm en ingesloten deeltjes omhoog te transporteren, weg van de longen. | | Aspiratie | Het inademen van materiaal, zoals voedsel, vloeistoffen of micro-organismen, in de luchtwegen, wat kan leiden tot infecties, vooral als de natuurlijke afweer mechanismen verzwakt zijn. | | Endogene oorsprong | Een infectie die ontstaat door micro-organismen die al aanwezig zijn in het lichaam van de patiënt, zoals de commensale flora, in plaats van door externe besmetting. | | Primair pathogeen | Een micro-organisme dat bij vrijwel iedereen een infectie kan veroorzaken, ongeacht de immuunstatus van de gastheer. | | Opportunistisch pathogeen | Een micro-organisme dat normaal gesproken geen infectie veroorzaakt, maar wel ziekte kan teweegbrengen wanneer de natuurlijke weerstand van de gastheer verzwakt is, bijvoorbeeld door een onderliggende ziekte, medicatie of een doorbroken barrière. | | Hematogene invasie | De verspreiding van micro-organismen via de bloedbaan vanuit een infectiehaard op een andere locatie in het lichaam naar de luchtwegen. | | Community-acquired pneumonie (CAP) | Longontsteking die optreedt bij personen die niet recentelijk in een zorginstelling zijn opgenomen. | | Hospital-acquired pneumonie (HAP) | Longontsteking die optreedt bij patiënten die minstens 48 uur in een ziekenhuis of andere zorginstelling verblijven. | | Ventilator-associated pneumoniae (VAP) | Longontsteking die zich ontwikkelt bij patiënten die mechanische ventilatie (beademing) ondergaan. | | Resistente kiem | Een bacterie die niet wordt geremd of gedood door een antibioticum, zelfs niet bij de aanbevolen concentraties, wat behandeling bemoeilijkt. | | Gewijzigd PBP (PBP’) | Een aangepast Penicilline-Bindend Proteïne in de bacteriecelwand, wat resulteert in verminderde gevoeligheid voor bèta-lactam antibiotica zoals penicilline. | | Kruisresistentie | Het fenomeen waarbij een bacterie resistent is tegen meerdere, structureel vergelijkbare antibiotica, zelfs als deze niet direct is getest. | | MIC (Minimale Inhibitoire Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een bacterie in vitro remt na een specifieke incubatietijd. | | Horizontale overdracht | De overdracht van genetisch materiaal, zoals resistentiegenen, tussen bacteriën van dezelfde of verschillende soorten, niet via voortplanting. | | Bèta-lactam antibiotica | Een klasse van antibiotica die de synthese van de bacteriële celwand remmen, waaronder penicillines en cefalosporines. | | Disk diffusie | Een microbiologische testmethode waarbij schijfjes met antibiotica op een met bacteriën geïnoculeerd agarmedium worden geplaatst om de gevoeligheid te beoordelen aan de hand van de remmingszone. | | EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) | Een Europees comité dat richtlijnen en interpretatiecriteria opstelt voor antimicrobiële gevoeligheidstesten. | | Fluoroquinolone | Een klasse van breedspectrum antibiotica die de bacteriële DNA-replicatie remmen door in te werken op DNA-gyrase en topoisomerase IV. | | Tetracycline | Een klasse van breedspectrum antibiotica die de eiwitsynthese in bacteriën remmen door te binden aan de 30S ribosomale subunit. | | Corynebacterium diphtheriae | Een grampositieve staafvormige bacterie die de ziekte difterie veroorzaakt. Het is een obligaat pathogeen dat voornamelijk via nasofaryngeale secreties wordt overgedragen. | | Difterie | Een infectieziekte veroorzaakt door Corynebacterium diphtheriae, gekenmerkt door de vorming van pseudomembranen in de keel en de productie van een exotoxine dat orgaanschade kan veroorzaken. | | Exotoxine | Een toxine dat door bacteriën wordt uitgescheiden en dat weefselnecrose kan veroorzaken, zoals bij respiratoire difterie waar het de keelmucosa aantast. | | Pseudomembraan | Een grijs-witte, membraanachtige laag die zich vormt op de slijmvliezen, met name in de keel, als gevolg van een infectie met Corynebacterium diphtheriae. | | Respiratoire difterie | Een vorm van difterie die de luchtwegen aantast, gekenmerkt door een pseudomembraan in de keel die kan leiden tot obstructie van de larynx en ademhalingsproblemen. | | Cutane difterie | Een vorm van difterie die de huid aantast, resulterend in huidlaesies. Deze vorm kan ook gepaard gaan met hematogene verspreiding van het toxine. | | Loefflerbodem | Een verrijkte voedingsbodem die de groei van Corynebacterium diphtheriae bevordert, waardoor deze sneller groeit dan commensale bacteriën. | | Tellurietbodem | Een selectieve voedingsbodem die de groei van mondcommensalen remt en de identificatie van Corynebacterium diphtheriae mogelijk maakt door de vorming van zwarte kolonies met een bruine halo. | | Toxinogeen | Een eigenschap van een bacterie die aangeeft dat deze een toxine kan produceren. Toxinogene stammen van Corynebacterium diphtheriae zijn verantwoordelijk voor de ernstigere manifestaties van de ziekte. | | Nocardia spp. | Een geslacht van bacteriën dat dunne, vertakte staven vormt, grampositief is, niet sporuleert en partieel zuurvast is, wat morfologische gelijkenis vertoont met schimmeldraden maar wel degelijk bacteriën zijn. | | Actinomycetales | Een orde van bacteriën waartoe Nocardia, Mycobacterium en Actinomyces behoren, gekenmerkt door hun filamentaire groei en grampositieve celwandstructuur. | | Zuurvastheid | Het vermogen van bepaalde micro-organismen, zoals mycobacteriën en nocardia, om de kleuringsmiddelen te weerstaan na blootstelling aan een zuur-alcohol oplossing, wat duidt op de aanwezigheid van mycolzuren in hun celwand. | | Aërogeen | Betrekking hebbend op transmissie via de lucht, wat een belangrijke route is voor de verspreiding van Nocardia-infecties, met name naar de longen. | | Necrotiserende pneumonie | Een ernstige vorm van longontsteking gekenmerkt door weefselafbraak (necrose) en vaak geassocieerd met de vorming van pus (empyeem) in de pleurale ruimte. | | Metastatische abcessen | Abcessen die zich ontwikkelen op afstand van de oorspronkelijke infectiehaard, veroorzaakt door de verspreiding van pathogenen via de bloedbaan of lymfestelsel naar andere organen zoals de hersenen, lever of nieren. | | Immuungecompromitteerd | Een toestand waarbij het immuunsysteem van een individu verzwakt is, waardoor het vatbaarder wordt voor infecties door opportunistische pathogenen zoals Nocardia. | | Fistels | Abnormale verbindingen of kanaaltjes die zich vormen tussen een lichaamsholte of orgaan en het huidoppervlak, of tussen twee organen, vaak als gevolg van chronische infecties zoals die veroorzaakt door Nocardia. | | BAL (Bronchoalveolaire lavage) | Een diagnostische procedure waarbij vloeistof in de luchtwegen wordt geïntroduceerd en vervolgens wordt teruggezogen om cellen en micro-organismen te verzamelen voor analyse, vaak gebruikt bij verdenking op longinfecties. | | Löwenstein-Jensen medium | Een specifiek culturemedium dat wordt gebruikt voor de kweek van mycobacteriën en andere zuurvaste bacteriën, waaronder Nocardia, vanwege de voedingsrijke samenstelling die langzame groei ondersteunt. | | Staalname | Het proces van het verzamelen van biologisch materiaal, zoals sputum, maagvocht, urine, wondvocht, etter, biopten of lumbaal vocht, voor microbiologisch onderzoek. Dit is de eerste stap in de workflow om micro-organismen te detecteren. | | Microscopie | Een techniek die gebruikmaakt van een microscoop om micro-organismen te visualiseren en te identificeren. Dit kan directe microscopie zijn of na specifieke kleuringen zoals Auramine, wat helpt bij het opsporen van bepaalde bacteriën. | | Snelle PCR | Polymerase Chain Reaction, een moleculaire techniek die wordt gebruikt voor de snelle detectie van genetisch materiaal van micro-organismen. Methoden zoals GeneXpert maken directe detectie op het staal mogelijk, inclusief resistentiebepalingen zoals voor rifampicine. | | Kweek | Het proces waarbij micro-organismen uit een biologisch staal worden vermeerderd in een geschikt medium, zoals vloeibaar milieu met antibioticum of Löwenstein-medium. Dit maakt de groei en identificatie van de aanwezige kiemen mogelijk over een periode van weken. | | Identificatie en antibiogram | Na kweek worden de geïsoleerde micro-organismen geïdentificeerd en wordt hun gevoeligheid voor verschillende antibiotica getest middels een antibiogram. Dit helpt bij het bepalen van de meest effectieve behandeling en kan doorsturing naar een referentiecentrum vereisen. | | Decontamineren | Een voorbehandelingsstap in de workflow, waarbij het staal wordt behandeld om niet-pathogene micro-organismen of andere verontreinigingen te verwijderen, vaak met behulp van chemicaliën zoals N-acetyl-L-cysteïne, om de selectieve groei van doelmicro-organismen te bevorderen. | | Centrifugeren | Een techniek die wordt gebruikt om componenten van een vloeistof te scheiden op basis van dichtheid door middel van middelpuntvliedende kracht. In de microbiologische workflow wordt dit vaak toegepast na decontaminatie om cellen aan te concentreren. | | Morteren | Een proces waarbij biologisch materiaal, zoals weefselbiopten, wordt fijngemaakt of geplet om de cellen vrij te maken en de extractie van micro-organismen te vergemakkelijken voor verdere analyse. | | Aanconcentreren | Het proces waarbij de hoeveelheid micro-organismen in een staal wordt verhoogd, vaak door middel van centrifugeren of filtratie, om de detectiegevoeligheid te verbeteren, vooral bij lage initiële aantallen. | | Enten | Het overbrengen van een kleine hoeveelheid van een microbieel staal of kweek naar een nieuw, voedzaam medium om de groei te starten of voort te zetten. Dit is een cruciale stap voor het uitvoeren van kweekanalyses. | | Vloeibaar milieu met antibioticum | Een type kweekmedium dat speciaal is samengesteld om de groei van micro-organismen te ondersteunen en tegelijkertijd de groei van specifieke bacteriën te monitoren, vaak met continue monitoringstechnieken. | | Löwenstein | Een specifiek vast kweekmedium, vaak gebruikt voor de kweek van mycobacteriën. De groei op dit medium wordt doorgaans wekelijks afgelezen gedurende een langere periode. | | Kinkhoest (pertussis) | Een langdurige infectieziekte die wordt veroorzaakt door de bacterie *Bordetella pertussis*. De ziekte kenmerkt zich door drie stadia met langdurige ziektesymptomen, waaronder verkoudheid, hardnekkige hoestbuien met een gierende inspiratie, en een herstelperiode. | | *Bordetella pertussis* | Een kleine, gram-negatieve, staafvormige bacterie die de verwekker is van kinkhoest. Deze bacterie hecht zich aan het trilhaarepitheel in de luchtwegen en produceert toxines die het epitheel verlammen, wat leidt tot hoesten om slijm te elimineren. | | Gram-negatieve bacteriën | Een klasse van bacteriën die zich kenmerken door een dunne peptidoglycaanlaag en een buitenmembraan, waardoor ze bij Gram-kleuring roze of rood kleuren. *Bordetella pertussis* behoort tot deze groep. | | Trilhaarepitheel | Het epitheelweefsel dat bekleed is met trilharen (cilia). Bij kinkhoest infecteert *Bordetella pertussis* dit weefsel in de trachea en bronchiën, wat leidt tot verlamming van de trilharen en daaropvolgend hoesten. | | Endotoxine | Een toxische component van de celwand van gram-negatieve bacteriën, zoals *Bordetella pertussis*. Dit endotoxine kan leiden tot ontstekingsreacties en weefselschade, en speelt een rol in de pathogenese van kinkhoest door het trilhaarepitheel te verlammen. | | Catarrhale stadium | Het eerste stadium van kinkhoest, dat gekenmerkt wordt door verkoudheidssymptomen zoals een loopneus en lichte hoest. Dit stadium duurt meestal 1 tot 2 weken voordat de meer kenmerkende hoestbuien beginnen. | | Paroxysmale stadium | Het tweede en meest ernstige stadium van kinkhoest, gekenmerkt door frequente en hevige hoestbuien, vaak gevolgd door een gierende inademing (de "kink"). Dit stadium kan weken tot maanden aanhouden, vooral bij jonge kinderen. | | Convalescentiestadium | Het herstelstadium van kinkhoest, waarin de hoestbuien geleidelijk afnemen in frequentie en ernst. Dit stadium kan nog langdurig aanhouden, waarbij patiënten nog steeds last kunnen hebben van periodieke hoestaanvallen. | | Antilichamen | Eiwitten die door het immuunsysteem worden geproduceerd als reactie op de aanwezigheid van antigenen, zoals bacteriën of virussen. Het aantonen van antilichamen tegen *Bordetella pertussis* kan helpen bij de diagnose van een aanslepende infectie. | | Cocoonvaccinatie | Een vaccinatiestrategie waarbij mensen in de directe omgeving van een zuigeling, zoals ouders en grootouders, worden gevaccineerd tegen kinkhoest. Dit creëert een "beschermende cocon" rond de baby, die nog niet volledig gevaccineerd is. | | Gram-negatieve staafjes | Een type bacterie dat, na gramkleuring, een roze of rode kleur vertoont en een staafvorm heeft. Deze bacteriën hebben een dunne celwand die niet goed kleurstof vasthoudt. | | Groeifactoren | Essentiële organische verbindingen die micro-organismen nodig hebben voor hun groei en metabolisme, maar die ze zelf niet kunnen synthetiseren. Voor *Haemophilus spp.* zijn dit X-factor en V-factor. | | X-factor | Een hittebestendige groeifactor die aanwezig is in hemine en hemine, en essentieel is voor de groei van bepaalde bacteriën zoals *Haemophilus spp.*. | | V-factor | Een hittelabiele groeifactor, ook bekend als NAD (nicotinamide-adenine-dinucleotide), die aanwezig is in rode bloedcellen en nodig is voor de groei van bepaalde bacteriën zoals *Haemophilus spp.*. | | Pleomorf | Een term die wordt gebruikt om micro-organismen te beschrijven die in verschillende vormen en maten kunnen voorkomen, afhankelijk van de omgevingsomstandigheden of de groeifase. | | Omkapselde stammen | Bacteriële stammen die beschikken over een polysacharidekapsel, een buitenste laag die hen beschermt tegen fagocytose door het immuunsysteem en die een belangrijke virulentiefactor vormt. | | Niet-omkapselde stammen | Bacteriële stammen die geen polysacharidekapsel bezitten. Deze stammen veroorzaken doorgaans mildere, lokale infecties omdat ze gemakkelijker door het immuunsysteem kunnen worden opgeruimd. | | Bacteriëmie | De aanwezigheid van bacteriën in de bloedbaan. Dit kan leiden tot systemische infecties en sepsis. | | Atypische mycobacteriën (NTM) | Een groep bacteriën die behoren tot het geslacht *Mycobacterium*, maar die niet de *Mycobacterium tuberculosis*-complex soorten zijn. Ze worden ook wel niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) genoemd en kunnen atypische koloniemorfologieën vertonen en vaak resistent zijn tegen antibiotica. | | M. avium complex | Een groep van nauw verwante atypische mycobacteriën, waaronder *M. avium ssp. avium*, *M. intracellulare ssp. intracellulare* en *M. intracellulare ssp. chimaera*. Dit complex is een van de meest voorkomende oorzaken van NTM-infecties. | | M. abscessus | Een snelgroeiende atypische mycobacterie die bekend staat om het veroorzaken van respiratoire infecties, met name bij patiënten met cystische fibrose. Het *M. abscessus* complex omvat verschillende subspecies zoals *M. abscessus ssp. abscessus* en *M. abscessus ssp. massiliense*. | | M. marinum | Een atypische mycobacterie die granulomateuze huidinfecties kan veroorzaken, vaak na contact met besmet water, zoals in aquaria. Deze bacterie groeit optimaal bij temperaturen onder de 32°C. | | Auraminekleuring | Een fluorescerende kleuringstechniek die wordt gebruikt voor de microscopische detectie van zuurvaste staven, waaronder mycobacteriën. Het is een snelle methode die kan worden toegepast op diverse klinische monsters. | | Löwenstein-Jensen bodem | Een klassiek, eierhoudend vast medium dat veel wordt gebruikt voor de kweek van mycobacteriën. Het bevat ingrediënten zoals glycerine, aardappelbloem en malachietgroen, en de groei van *M. tuberculosis* wordt typisch gekenmerkt door vuilwitte, ruwe, harde kolonies. | | Semi-synthetische bodems | Moderne cultuurbodems, zoals Middlebrook 7H10 en 7H11, die een snellere groei van mycobacteriën mogelijk maken in vergelijking met traditionele media. Ze vereisen echter een zorgvuldige hantering om bijbesmetting te voorkomen. | | Tuberculostatica | Medicijnen die worden gebruikt voor de behandeling van tuberculose en infecties veroorzaakt door atypische mycobacteriën. De gevoeligheid voor deze medicijnen wordt bepaald door middel van antibiogrammen. | | Proportionele gevoeligheidsbepaling | Een laboratoriummethode om de gevoeligheid van mycobacteriën voor tuberculostatica te bepalen. Hierbij wordt de groei van de bacterie op media met verschillende concentraties van antibiotica vergeleken met controlemedia. | | Obligaat pathogeen | Een pathogeen dat bij vrijwel iedereen infecties veroorzaakt, ongeacht de immuunstatus van de gastheer. Deze pathogenen hebben intrinsieke virulentiefactoren die hen in staat stellen ziekte te veroorzaken. | | Inoculum | De hoeveelheid micro-organismen die nodig is om een infectie te veroorzaken. Een groter inoculum kan de kans op infectie vergroten, zelfs bij een relatief gezonde gastheer. | | Exogene oorsprong | Een infectie die wordt veroorzaakt door micro-organismen die van buitenaf het lichaam binnendringen, bijvoorbeeld via inademing, inname of contact met besmette oppervlakken. |

# Bacteriële verwekkers van luchtweginfecties en meningitis Dit topic behandelt de bacteriële verwekkers die luchtweginfecties, waaronder longontsteking en hersenvliesontsteking (meningitis), kunnen veroorzaken, met aandacht voor hun kenmerken, pathogenese, epidemiologie en preventie. ### 1.1 Inleiding tot luchtweginfecties en meningitis Luchtweginfecties, met name lagere luchtweginfecties (Lower Respiratory Tract Infections - LRTI), en meningitis kunnen worden veroorzaakt door diverse bacteriële pathogenen. De afweermechanismen in de luchtwegen, waaronder het slijmvlies met zijn filter- en stofzuigerfunctie, de brush border en de onderliggende immuuncellen (lymfocyten, dendritische cellen, macrofagen), spelen een cruciale rol bij het voorkomen van infecties. ### 1.2 Typische verwekkers van pneumonie #### 1.2.1 Streptococcus pneumoniae * **Kenmerken:** Gram-positieve kokken, vaak in paren (diplokokken), facultatief anaëroob. Worden ingedeeld op basis van hemolyse (α, β, γ) en serologie (Lancefield groepen). * **Pathogenese:** * **Virulentiefactoren:** * **Kapsel (glycocalyx):** Een polysaccharide laag die antifagocytose bevordert en de virulentie vergroot. Er zijn ongeveer 90 verschillende serotypen. De antilichamen hiertegen leiden tot opsonisatie en fagocytose. * **Pneumolysine:** Een toxine dat ontsteking veroorzaakt. * **Neuraminidase:** Een enzym dat verspreiding bevordert. * **Mechanisme:** Kolonisatie van de bovenste luchtwegen, transmissie, en vervolgens invasie naar de longen (pneumonie), bloedbaan (bacteriemie) of andere locaties (meningitis, otitis media). * **Factoren die verspreiding beïnvloeden:** Ontsteking (door pneumolysine, virale co-infectie) kan de slijmsecretie verhogen en shedding bevorderen. Kapseltype speelt ook een rol. Antilichamen (IgG, IgA) kunnen shedding verminderen. * **Moleculaire mechanismen:** Adhesie aan epitheelcellen, mucusafbraak (neuraminidase, β-galactosidase, β-N-acetylglucosaminidase), remming van neutrofiele activiteit, binding aan complementcomponenten. * **Epidemiologie:** Kan leiden tot sinusitis, pneumonie, bacteriemie en meningitis. De incidentie van invasieve pneumokokkenziekte kan stijgen na periodes van verminderde transmissie, zoals tijdens COVID-19. Resistente stammen nemen toe. * **Preventie:** Vaccinatie. #### 1.2.2 Haemophilus influenzae * **Kenmerken:** Gram-negatieve staven, facultatief anaëroob. Vereist factor X en V voor groei. * **Classificatie:** * **Typeerbare stammen:** Hebben een kapselpolysaccharide (6 serotypen, a-f). * **Niet-typeerbare stammen (NTHi):** Geen kapsel. * **Pathogenese:** * **Niet-omkapselde stammen:** Infecties van middenoor, sinussen, luchtwegen. * **Omkapselde stammen (vooral type b - Hib):** Epiglottitis, meningitis, etterige ontstekingen. Het kapsel is cruciaal voor invasie in de bloedbaan en verdere verspreiding. * **Epidemiologie:** Commensalen van de luchtwegen (NTHi >95%). Hib-ziekte is sterk afgenomen door vaccinatie. * **Preventie:** Vaccinatie (Hib-vaccin). * **Behandeling:** Amoxicilline, amoxicilline-clavulaanzuur. #### 1.2.3 Bordetella pertussis (kinkhoest) * **Kenmerken:** Gram-negatieve staven, aëroob. * **Species:** *B. pertussis* (kinkhoest), *B. parapertussis* en *B. bronchiseptica* (commensalen bij mens/dier met weinig pathogeen vermogen). * **Pathogenese:** * **Virulentiefactoren:** * **Adhesie:** Fimbriae, filamenteus hemagglutinine (FHA) voor specificiteit. * **Toxines:** * **Tracheaal cytotoxine:** Vernietigt trilhaarepitheelcellen, leidt tot IL-1 en immuunrespons. * **Adenylcyclase toxine (ACT):** Interferentie met cAMP, beperkt fagocytenactiviteit. Vormt poriën. * **Pertussis toxine (PT):** AB5-toxine dat ADP-ribosylering van G-proteïnen veroorzaakt, remt chemotaxis en ontstekingscytokineproductie. * **Labiel toxine (LT):** Veroorzaakt weefselschade. * **Klinisch verloop:** Incubatietijd 1-2 weken, gevolgd door catarrhale fase (verkoudheidssymptomen) en hoestparoxysmen. * **Epidemiologie:** Obligaat parasiet van de mens, zeer besmettelijk. Kinkhoest blijft een wereldwijd gezondheidsprobleem, vooral bij ongevaccineerde kinderen. * **Preventie:** Vaccinatie (DTP-vaccin). * **Immuniteit:** Langdurig, vooral tegen pertussis toxine. #### 1.2.4 Corynebacterium diphtheriae (difterie) * **Kenmerken:** Gram-positieve, knotsvormige staven, aëroob. Geen sporen, geen kapsel. * **Transmission:** Via druppels (droplets), direct contact met respiratoire secreties. Asymptomatisch dragerschap is mogelijk. * **Pathogenese:** * **Exotoxine:** Geproduceerd door gefageerde stammen. Remt eiwitsynthese, veroorzaakt lokale necrose (keel, tonsillen, farynx), oedeem. Kan leiden tot myocarditis en neurotoxiciteit (verlammingen). * **Kliniek:** Koorts, keelpijn, lymfadenopathie, witte pseudoblaam op tonsillen. Zonder behandeling kan dit leiden tot ernstige systemische complicaties. * **Diagnostiek:** Klinische verdenking, Gram-kleuring, kweek, toxinetectie. * **Behandeling:** Antitoxine (neutraliseert toxine), antibiotica (penicilline of erytromycine) om toxineproductie te stoppen en transmissie te verminderen. Volledige vaccinatie na herstel. * **Preventie:** Vaccinatie (toxoïd-vaccin). #### 1.2.5 Legionella pneumophila * **Kenmerken:** Gram-negatieve staafjes, bewegelijk. Moeilijk te kleuren en te kweken (speciale voedingsbodem). Groeit bij hoge temperaturen (45-50°C). Kleinste bacterie (0,1-0,3 µm), geen celwand. * **Reservoir:** Zoet water, intracellulair in amoeben. Groeit goed in water, ook bij hogere temperaturen. * **Besmetting:** Inhalatie van aërosolen (niet van mens op mens). * **Pathogenese (Legionnaire's Disease):** * **Mechanisme:** Opname in alveolaire macrofagen, remming van fagosoom-lysosoom fusie, vermenigvuldiging. Lysering van cellen door protease, productie van cytokines, aantrekken van meer immuuncellen. Cellulaire immuniteit (geactiveerde macrofagen) is cruciaal voor herstel. * **LCV (Legionella-containing vacuole):** Ontwijkt lysosomale weg, wordt een ER-achtig compartiment waar replicatie plaatsvindt. * **Kliniek:** Ernstige pneumonie, vaak met aantasting van andere orgaansystemen (hepatitis). Atypische pneumonie (niet-lobaire). * **Risicofactoren:** Leeftijd, verminderde longafweer (roken, chronische bronchitis), verminderde immuniteit. * **Epidemiologie:** Ontdekt na een uitbraak in 1976 (Legionnaire's Disease). Vaak gerelateerd aan waterinstallaties (koeltorens, boilers). * **Preventie:** Bacterie elimineren in waterinstallaties. #### 1.2.6 Mycoplasma pneumoniae * **Kenmerken:** Zeer kleine bacterie (0,1-0,3 µm) zonder celwand, stevige celmembraan. Langzame groei. * **Virulentiefactor:** Adhesine P1 eiwit. * **Epidemiologie:** Om de 4-8 jaar epidemieën bij kinderen en jonge volwassenen. Traag verlopend. * **Infecties:** * **Respiratoir:** Pneumonie (mild, langdurig), keelontsteking. * **Niet-respiratoir:** Meningitis, conjunctivitis, erythema multiforme, koude agglutinines. * **Behandeling:** Macroliden of tetracyclines. #### 1.2.7 Chlamydia pneumoniae * **Kenmerken:** Obligaat intracellulaire parasiet. Onderscheiden van *C. psittaci* (vogels) en *C. trachomatis* (mens, o.a. SOA). * **Infecties:** Faryngitis, pneumonie (luchtwegen). * **Levenscyclus:** Elementary body (EB) invadeert cel → reticulate body (RB) repliceert → vorming van nieuwe EB's, vrijlating bij celruptuur. #### 1.2.8 Coxiella burnetii (Q-koorts) * **Kenmerken:** Gram-negatief, intracellulaire bacterie. * **Reservoir:** Dieren (schapen, geiten, runderen), overdracht via teken. * **Transmissie:** Inhalatie van aërosolen, soms via melk. * **Infectie:** Atypische pneumonie, hepatitis. Kan leiden tot endocarditis. * **Kliniek:** Koorts, griepaal syndroom, pneumonie, hepatitis. * **Incubatietijd:** Ongeveer 3 weken. * **Behandeling:** Macroliden of tetracycline. #### 1.2.9 Acinetobacter baumanii en Pseudomonas aeruginosa * **Kenmerken:** Gram-negatieve staven. * *P. aeruginosa:* Vormt slijmerige, groenige kolonies met zoete geur. Coloniseert chronisch zieken, vochtige wonden, medische apparatuur. * *A. baumanii:* Kan goed overleven in de omgeving, koloniseert tracheale tractus. * **Epidemiologie:** Vaak nosocomiale infecties, met name ventilator-associated pneumonia (VAP). * **Pathogenese:** Vorming van biofilms op medische hulpmiddelen (endotracheale tube). * **Resistentie:** Beide zijn berucht om hun multiresistentie tegen antibiotica (ESBL, CPE, VRE, MRSA). * **Behandeling:** Specifieke, breedspectrum antibiotica zoals ceftazidime, cefepime, piperacilline-tazobactam, meropenem, ±amikacine, ±avibactam. #### 1.2.10 Mycobacterium tuberculosis (tuberculose) * **Kenmerken:** Zuurvaste staven (specifieke Ziehl-Nielsen kleuring). Waslaagje in celwand maakt ze resistent tegen veel antibiotica. Zeer langzame groei (delingstijd 20-24 uur), kweek duurt 4-6 weken. * **Reservoir:** Mens (M. tuberculosis, M. leprae), dieren (M. bovis, M. avium). * **Transmissie:** Inhalatie van aerosolen door hoesten van een besmet persoon. * **Pathogenese:** * **Primoinfectie:** Inademen van mycobacteriën, opname door alveolaire macrofagen. Cellulaire immuniteit (T-lymfocyten) leidt tot vorming van granulomen (tuberkels) die de infectie afkapselen. * **Latente TB:** Bacteriën kunnen jaren in een "slapende" toestand blijven. Niet ziek, niet besmettelijk. Detecteerbaar met tuberculinetest (Mantoux test) of bloedtest (interferon-gamma release assays). * **Reactivatie:** Bij verzwakking van het immuunsysteem (ondervoeding, HIV, medicatie zoals prednison of immunotherapie) kunnen de bacteriën opnieuw actief worden. * **Actieve TB:** Granulomen worden groter, breken open (verkazende necrose), patiënt wordt besmettelijk (open longtuberculose). Meestal in longtoppen (hoge zuurstofspanning, slechte lymfedrainage). * **Extra-pulmonaire TB:** Verspreiding naar andere organen (lymfeklieren, hersenen, botten, urinewegen) is mogelijk, vooral bij immuungecompromitteerden (bv. miliaire tuberculose). * **Kliniek (actieve TB):** Chronische hoest (soms met bloed), koorts, gewichtsverlies, nachtzweten. * **Diagnostiek:** Sputumonderzoek (zuurvaste staven), kweek, beeldvorming. * **Behandeling:** Lange duur (minimaal 6 maanden) met combinaties van tuberculostatica. * **Preventie:** BCG-vaccin (beschermt vooral jonge kinderen tegen ernstige vormen). Sanatoria, betere leefomstandigheden. * **Resistentie:** Multiresistente tuberculose (MDR-TB) is een groeiend probleem door onvolledige behandeling. ### 1.3 Bacteriële verwekkers van meningitis Meningitis is een ontsteking van de hersenvliezen. Bacteriële meningitis is een medische urgentie. #### 1.3.1 Streptococcus pneumoniae * **Rol:** De meest voorkomende verwekker van bacteriële meningitis bij volwassenen. #### 1.3.2 Haemophilus influenzae type b (Hib) * **Rol:** Vroeger een belangrijke oorzaak van meningitis bij kinderen, maar incidentie sterk gedaald door vaccinatie. #### 1.3.3 Neisseria meningitidis (meningokok) * **Kenmerken:** Gram-negatieve kokken, vaak in paren, aëroob. Moeilijk kweekbaar. * **Virulentiefactoren:** Kapsel (belangrijk voor serotypering: A, B, C, Y, W-135 zijn pathogeen), pili, lipo-oligosacchariden. * **Epidemiologie:** Natuurlijke habitat is de nasofarynx. Groepen B en C zijn het meest voorkomend in België. De "meningitis belt" in sub-Sahara Afrika kent grote epidemieën. Vaccinatie tegen groep C heeft de incidentie sterk doen dalen. Groep B blijft een probleem, maar vaccinatie hiertegen verbetert de situatie. * **Kliniek:** Acute sepsis met of zonder meningitis, purpura (niet-wegdrukbare vlekjes). Kan leiden tot coma en overlijden. * **Aanpak:** Intensieve zorg, antibiotica (curatief: ceftriaxone, penicilline), profylaxe voor contacten. #### 1.3.4 Listeria monocytogenes * **Kenmerken:** Gram-positief staafje. * **Rol:** Kan meningitis veroorzaken, met name bij immuungecompromitteerden, ouderen en pasgeborenen. Vereist specifieke antibiotische dekking (ampicilline). #### 1.3.5 Clostridium tetani (tetanus) * **Kenmerken:** Gram-positief staafje, anaëroob. Produceert exotoxine (tetanospasmine). * **Reservoir:** Darm van herbivoren, grond, stof. * **Besmetting:** Via wonden met sporen. * **Pathogenese:** Tetanospasmine blokkeert inhibitortransmitters in het centrale zenuwstelsel, wat leidt tot spierstijfheid en krampen (trismus, opistotonus). * **Kliniek:** Spierstijfheid en krampen, hoge mortaliteit. Neonatale tetanus door onhygiënische navelverzorging. * **Preventie/Behandeling:** Vaccinatie met toxoïd. Behandeling met antitoxine (passieve immuniteit) en antibiotica. #### 1.3.6 Clostridium botulinum (botulisme) * **Kenmerken:** Gram-positief staafje, anaëroob. Produceert potent exotoxine. * **Reservoir:** Darm van mens en dier, grond (sporen). * **Besmetting:** Inname van voedsel (vooral conserven) met toxine. * **Pathogenese:** Toxin bindt aan zenuwuiteinden en blokkeert acetylcholineafgifte, leidend tot verlamming. * **Kliniek:** Afdalende, slappe verlamming, beginnend bij slikken, kan ademhalingsspieren aantasten. Hoge mortaliteit. * **Preventie/Behandeling:** Verhitten van voedsel, preventie van groei in anaerobe omgevingen. Behandeling met botulisme antitoxine (vroegtijdig is cruciaal). ### 1.4 Algemene preventieve en diagnostische principes * **Vaccinatie:** Een cruciale preventieve maatregel voor veel van deze bacteriën (S. pneumoniae, H. influenzae, B. pertussis, C. diphtheriae, N. meningitidis, M. tuberculosis). * **Hygiëne:** Goede hygiënepraktijken, met name in de gezondheidszorg, zijn essentieel om de verspreiding van nosocomiale pathogenen zoals *Acinetobacter* en *Pseudomonas* te beperken. * **Diagnostiek:** * **Kweek:** Vaak essentieel voor identificatie en gevoeligheidsbepaling, hoewel sommige pathogenen moeilijk te kweken zijn (bv. *N. meningitidis*, *M. tuberculosis*, *Legionella*). * **Gram-kleuring:** Snelle eerste stap voor identificatie van gram-positieve of gram-negatieve bacteriën. * **Moleculaire methoden (PCR):** Steeds belangrijker voor snelle detectie. * **Serologie:** Kan gebruikt worden voor diagnostiek, met name bij atypische pathogenen of om serotypen te bepalen. * **Analyse van liquor (ruggenmergsvocht):** Cruciaal voor de diagnose van meningitis (celgetal, differentiatie, eiwit, glucose, kweek). * **Antibioticagebruik:** Rationeel gebruik van antibiotica is belangrijk om resistentieontwikkeling te beperken. Keuze van antibiotica hangt af van de vermoedelijke verwekker, gevoeligheidsdata en lokale resistentiepatronen. Empirische behandeling is vaak noodzakelijk bij ernstige infecties zoals meningitis. --- # Specifieke ziektebeelden en hun bacteriële oorzaken Dit topic behandelt specifieke ziektebeelden die veroorzaakt worden door bacteriën, inclusief hun klinische presentatie, diagnostische overwegingen en behandelingsstrategieën. ### 2.1 Longontsteking (Pneumonie) Longontsteking is een ontsteking van de longblaasjes, vaak veroorzaakt door bacteriële infecties. #### 2.1.1 Typische versus atypische pneumonie * **Typische verwekkers:** * *Streptococcus pneumoniae*: Gram-positieve diplokokken, de meest voorkomende oorzaak. Kenmerkend is het polysaccharidekapsel dat belangrijk is voor virulentie (antifagocytose). Het veroorzaakt lobaire pneumonie, waarbij een deel van een longkwab ontstoken raakt. Andere virulentiefactoren zijn pneumolysine (veroorzaakt ontsteking) en neuraminidase (bevordert verspreiding). * *Haemophilus influenzae*: Gram-negatieve staafjes. Omkapselde stammen (*H. influenzae* type b) kunnen ernstige infecties zoals meningitis en epiglottitis veroorzaken. Niet-omkapselde stammen veroorzaken vaker infecties van het middenoor en sinussen. * *Klebsiella pneumoniae*: Een andere oorzaak van lobaire pneumonie. * **Atypische verwekkers:** * *Legionella pneumophila*: Gram-negatieve staafjes die intracellulair overleven in amoeben en macrofagen. Infectie vindt plaats via de inademing van aerosol, vaak afkomstig uit waterbronnen (zoals koeltorens). *Legionella* remt de fusie van fagosoombacterie en lysosoom, waardoor het zich kan vermenigvuldigen in de macrofaag. Veroorzaakt Legionnaire's ziekte, een ernstige pneumonie met potentieel multiorgaanfalen. * *Mycoplasma pneumoniae*: Zeer kleine bacteriën zonder celwand. Veroorzaakt milde, langdurige luchtweginfecties en pneumonie, maar ook niet-respiratoire manifestaties zoals meningitis. Kan epidemieën veroorzaken met intervallen van 4 tot 8 jaar. * *Chlamydia pneumoniae*: Veroorzaakt faryngitis en pneumonie. #### 2.1.2 Nosocomiale pneumonie Oorzaken zijn vaak *Pseudomonas aeruginosa* en *Acinetobacter baumannii*, bacteriën die vaak voorkomen in zorgomgevingen en resistent zijn tegen antibiotica. Deze infecties treden op bij patiënten die geïntubeerd en geventileerd worden (Ventilator-Associated Pneumonia - VAP). ### 2.2 Meningitis Meningitis is een ontsteking van de hersenvliezen (meningen). * **Bacteriële verwekkers:** * *Streptococcus pneumoniae* (pneumokokken): Een van de belangrijkste oorzaken van bacteriële meningitis, vooral bij ouderen. * *Neisseria meningitidis* (meningokokken): Gram-negatieve diplokokken. Veroorzaakt meningokokken-sepsis met een kenmerkend purpurale huiduitslag. Belangrijkste verwekker bij jongere kinderen. Vaccinatie heeft de incidentie van bepaalde serogroepen sterk verminderd. * *Haemophilus influenzae* type b (Hib): Was vroeger een belangrijke oorzaak, maar is door vaccinatie grotendeels verdwenen. * *Listeria monocytogenes*: Kan meningitis veroorzaken, met name bij immuungecompromitteerden en ouderen. Vereist specifieke empirische antibiotische dekking (ampicilline). * **Diagnostiek:** Lumbaal vocht onderzoek is cruciaal. Bacteriële meningitis wordt gekenmerkt door een hoog aantal witte bloedcellen (vooral neutrofielen), verhoogd eiwitgehalte en verlaagd glucosegehalte. ### 2.3 Kinkhoest (Pertussis) Veroorzaakt door *Bordetella pertussis*, een Gram-negatieve staaf. * **Pathogenese:** De bacterie hecht zich aan de epitheelcellen van de luchtwegen en produceert toxines, waaronder tracheaal cytotoxine (vernietigt epitheelcellen) en pertussis toxine (verstoort de immuunrespons door ADP-ribosylatie van G-proteïnen). Dit leidt tot de karakteristieke, hevige hoestbuien. * **Kliniek:** Begint met een verkoudheidsfase (status catarrhalis) gevolgd door paroxismale hoestbuien, vaak met braken en een gierende ademhaling (inspiratoire stridor). * **Preventie:** Vaccinatie (DTP-vaccin) is zeer effectief. ### 2.4 Difterie (Kroep) Veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae*, een Gram-positieve staaf die in Chinese letterformaties groeit. * **Pathogenese:** De bacterie produceert een exotoxine dat eiwitsynthese remt, leidend tot lokale necrose, oedeem en witte beslagen op de tonsillen en farynx. Het toxine kan ook systemische effecten hebben op het hart (myocarditis) en zenuwstelsel (neurotoxiciteit). * **Kliniek:** Keelpijn, koorts, vergrote halsklieren en vorming van pseudo-membranen in de keel, wat ademhalingsproblemen kan veroorzaken. * **Behandeling:** Essentieel is vroege toediening van antitoxine om het toxine te neutraliseren. Antibiotica stoppen de toxineproductie en verminderen transmissie. Vaccinatie met toxoïd is preventief. ### 2.5 Q-koorts Veroorzaakt door *Coxiella burnetii*, een intracellulaire bacterie. * **Reservoir en transmissie:** Voornamelijk bij herkauwers (schapen, geiten, runderen), overgedragen via teken. Mensen raken besmet door inademing van aerosol, vaak van besmette mest of melk. * **Kliniek:** Meestal een griepaal syndroom, pneumonie en/of hepatitis. Kan chronisch worden, met name endocarditis. * **Behandeling:** Tetracycline of macroliden. ### 2.6 Tuberculose (TBC) Veroorzaakt door *Mycobacterium tuberculosis*, een zuurvaste staaf met een atypische celwand met een waslaagje. Kenmerkend is de trage groei (delingsduur van 20-24 uur). * **Transmissie:** Via inademing van aërosolen geproduceerd door hoestende patiënten met actieve longtuberculose. * **Pathogenese:** Na inademing worden de bacteriën opgenomen door macrofagen. Een cellulaire immuunrespons leidt tot de vorming van granulomen (tuberkels) die de infectie inkapselen. Dit kan leiden tot latente TBC (niet-ziek, niet-besmettelijk). Reactivatie van latente TBC, vaak door verzwakking van het immuunsysteem, kan leiden tot actieve TBC. * **Kliniek:** Bij actieve longtuberculose: productieve hoest, koorts, gewichtsverlies, nachtzweten, soms bloederig sputum. Kan zich ook buiten de longen manifesteren (extrapulmonaire TBC). * **Diagnostiek:** Kweek is traag (4-6 weken). Tuberculinetest (Mantoux) en IGRA (interferon-gamma release assay) detecteren infectie. Zuurvaste staven in sputum wijzen op actieve longtuberculose. * **Behandeling:** Combinatie van meerdere antibiotica gedurende minimaal 6 maanden. ### 2.7 Tetanus Veroorzaakt door *Clostridium tetani*, een Gram-positieve anaërobe staaf die sporen vormt. * **Besmetting:** Via sporen in wonden, met name diepe, vuile wonden. * **Pathogenese:** De bacterie produceert een exotoxine (tetanospasmine) dat de remming van spiercontractie verstoort door de afgifte van remmende neurotransmitters (GABA en glycine) te blokkeren. Dit leidt tot spierstijfheid en krampen. * **Kliniek:** Trismus (kaakklem), opistotonus (ernstige rug- en nekspierspanning), spasmen van de ademhalingsspieren. Hoge mortaliteit. * **Behandeling:** Vroege toediening van tetanus antitoxine (passieve immuniteit) en antibiotica. Vaccinatie is cruciaal voor preventie. ### 2.8 Botulisme Veroorzaakt door *Clostridium botulinum*, een anaërobe bacterie die een potent neurotoxine produceert. * **Besmetting:** Meestal door inname van voedsel dat besmet is met het toxine (bv. zelfgemaakte conserven). De sporen kunnen in de darm ontkiemen tot vegetatieve vormen en toxine produceren, of het toxine kan reeds aanwezig zijn in het voedsel. * **Pathogenese:** Het botulinetoxine blokkeert de afgifte van acetylcholine aan de neuromusculaire overgang, wat leidt tot verlamming. * **Kliniek:** Afdalende, slappe verlamming, beginnend met oogspieren, slikspieren en vervolgens de ademhalingsspieren. Hoge mortaliteit door ademhalingsfalen. * **Preventie en behandeling:** Goede hygiëne bij het bereiden en conserveren van voedsel. Vroege toediening van botulinetoxine antitoxine neutraliseert het circulerende toxine. ### 2.9 Overige ziektebeelden en verwekkers * ***Pseudomonas aeruginosa***: Gram-negatieve staaf, vaak geassocieerd met zorggerelateerde infecties (bv. VAP), chronische infecties bij mucoviscidose. Kan een karakteristieke groene kleur en zoete geur geven. * ***Acinetobacter baumannii***: Gram-negatieve staaf, ook een belangrijke verwekker van nosocomiale infecties, vaak multiresistent. * ***Listeria monocytogenes***: Gram-positieve staaf, kan meningitis en sepsis veroorzaken, vooral bij immuungecompromitteerden. * ***Coxiella burnetii***: Verwekker van Q-koorts, veroorzaakt pneumonie, hepatitis, soms chronische endocarditis. Transmissie via aerosol, vooral van vee. * ***Chlamydia pneumoniae***: Veroorzaakt atypische pneumonie, faryngitis. * ***Mycobacterium tuberculosis***: Veroorzaakt tuberculose, een chronische infectie met lange incubatietijd en trage groei. > **Tip:** Het onderscheiden van typische en atypische pneumonie is klinisch relevant omdat de verwekkers en behandelstrategieën verschillen. Typische pneumonie wordt vaak veroorzaakt door *Streptococcus pneumoniae* en reageert goed op penicilline-achtige antibiotica. Atypische pneumonie, veroorzaakt door *Legionella*, *Mycoplasma* of *Chlamydia*, vereist vaak macroliden of tetracyclines. > **Tip:** Bij patiënten met symptomen van meningitis is een snelle diagnostiek essentieel. Het onderscheid tussen bacteriële en virale meningitis op basis van lumbaal vocht analyse is cruciaal voor de behandeling (directe start van antibiotica bij verdenking op bacteriële meningitis). > **Tip:** Tetanus en botulisme zijn ziektebeelden die worden veroorzaakt door toxines van *Clostridium*-soorten. De preventie (vaccinatie voor tetanus, hygiëne voor botulisme) en behandeling (antitoxines) zijn hierbij van levensbelang. > **Tip:** Multiresistentie bij bacteriën zoals *Pseudomonas aeruginosa* en *Acinetobacter baumannii* vormt een grote uitdaging in de ziekenhuisomgeving. Het gebruik van breed spectrum antibiotica en strikte infectiepreventie zijn essentieel. --- # Mechanismen van bacteriële pathogeniteit en afweer Hier is een gedetailleerde samenvatting over de mechanismen van bacteriële pathogeniteit en afweer, opgesteld in het Nederlands en geoptimaliseerd voor studiemateriaal. ## 3. Mechanismen van bacteriële pathogeniteit en afweer Bacteriële pathogeniteit verwijst naar het vermogen van bacteriën om ziekteverwekkende processen te veroorzaken, waarbij ze infecteren, schade aanrichten en het immuunsysteem van de gastheer ontwijken. ### 3.1 Afweermechanismen van de gastheer ter hoogte van de luchtwegen De luchtwegen beschikken over ingebouwde afweermechanismen om pathogenen te bestrijden: * **Slijmvlies:** Fungeert als een filter en een "stofzuiger" om pathogenen op te vangen. * **Brush border:** Cellen met trilharen die slijm en opgevangen deeltjes transporteren. * **Slijm:** Bedekt de luchtwegen en vangt pathogenen. * **Submucosa:** Bevat immuuncellen zoals lymfocyten, dendritische cellen en macrofagen die actief pathogenen bestrijden. ### 3.2 Virulentiefactoren van bacteriën Bacteriën gebruiken diverse mechanismen en moleculen, zogenaamde virulentiefactoren, om infecties te veroorzaken en te overleven in de gastheer. #### 3.2.1 Kapsels en Slijmlagen (Glycocalyx) Veel bacteriën produceren een extracellulaire laag van polysacchariden of eiwitten, hetzij als een scherp afgebakend kapsel, hetzij als een lossere slijmlaag. * **Functies:** * **Virulentie:** Vooral belangrijk voor bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* (pneumokokken), waar het kapsel fagocytose door immuuncellen remt door opsonisatie te bemoeilijken. * **Adhesie:** Faciliteert de binding aan gastheercellen of andere bacteriën (bv. *Streptococcus mutans* aan tanden). * **Biofilmvorming:** Sommige bacteriën vormen biofilms, een beschermende matrix die hen beschermt tegen antimicrobiële middelen en het immuunsysteem (bv. *Pseudomonas aeruginosa* bij mucoviscidose). * **Bescherming:** Biedt een barrière tegen toxische moleculen en kan de effectiviteit van antibiotica verminderen. * **Samenstelling en Typering:** * Kapsels zijn vaak polysacchariden en dienen als antigenen voor serotypering (bv. het K-antigeen van *S. pneumoniae*, gebruikt voor vaccinontwikkeling). Er bestaan ongeveer 90 verschillende serotypen van *S. pneumoniae*. #### 3.2.2 Toxines Toxines zijn giftige moleculen geproduceerd door bacteriën die specifieke schade aanrichten in de gastheer. Ze kunnen worden onderverdeeld in exotoxines (uitgescheiden) en endotoxines (onderdeel van de celwand van gramnegatieve bacteriën, hoewel dit laatste niet expliciet in de gegeven tekst wordt uitgediept voor pathogeniteitsmechanismen). * **Voorbeelden van Toxines en hun Mechanisme:** * ***Streptococcus pneumoniae***: * **Pneumolysine:** Een porievormend toxine dat ontstekingen veroorzaakt en de gastheercelwand beschadigt, wat leidt tot de vrijlating van pneumolysine en verdere weefselschade en immuunrespons (inclusief neutrofielen). * **Neuraminidase:** Een enzym dat slijm afbreekt, waardoor bacteriën makkelijker kunnen verspreiden en aanhechten. * ***Bordetella pertussis*** (veroorzaker van kinkhoest): * **Tracheaal cytotoxine:** Vernietigt trilhaardragende epitheelcellen in de trachea, wat leidt tot een verstoorde mucociliaire klaring en chronische hoest. Het stimuleert ook de productie van interleukine-1 (IL-1), wat de immuunrespons beïnvloedt. * **Adenylcyclase toxine:** Interferert met de regulatie van cyclisch AMP (cAMP) in gastheercellen, wat de fagocytosefunctie van immuuncellen limiteert en poreuze structuren kan vormen die de celmembraan beschadigen. Dit leidt tot verminderde immuuncelrekruitering en ontsteking. * **Pertussis toxine (PT):** Een AB5-toxine dat na binding aan gastheercelreceptoren wordt opgenomen. Het ADP-ribosyleert heterotrimere G-proteïnen in het cytoplasma, wat leidt tot verstoring van cellulaire signaleringspaden. Dit onderdrukt aanvankelijk de productie van inflammatoire cytokines en remt de rekrutering van immuuncellen. * **Labiel toxine (LT):** Wordt vrijgegeven bij lysis van de bacterie, veroorzaakt weefselschade en draagt bij aan de pathogenese van kinkhoest. * ***Corynebacterium diphtheriae*** (veroorzaker van difterie): * **Exotoxine:** Dit toxine wordt geproduceerd door toxigene stammen en remt de eiwitsynthese in gastheercellen door ADP-ribosylering van elongatiefactor 2 (EF-2). Dit leidt tot lokale necrose en oedeem in de keel. Systemische effecten kunnen optreden, zoals myocarditis (hartschade) en neurotoxiciteit (zenuwschade), veroorzaakt door het circulerende toxine. * ***Legionella pneumophila***: * Produceert proteasen die cellen lyseren. * ***Clostridium tetani***: * **Tetanospasmine (tetanus toxine):** Een neurotoxine dat de remmende neurotransmissie (glycine en GABA) in het centrale zenuwstelsel blokkeert. Dit resulteert in overmatige spiercontracties en krampen (spasmen), met name trismus (kaakklem) en opistotonus (extreme rugspanning). * ***Clostridium botulinum***: * **Botulinetoxine:** Een potent neurotoxine dat de afgifte van acetylcholine in neuromusculaire juncties blokkeert, wat leidt tot slappe verlamming. Dit kan de ademhalingsspieren aantasten en levensbedreigend zijn. #### 3.2.3 Enzymen Naast toxines produceren bacteriën ook enzymen die helpen bij invasie, verspreiding of het omzeilen van afweermechanismen. * **Voorbeelden van Enzymen:** * ***Streptococcus pneumoniae***: * **Neuraminidase:** Breekt neuraminezuur in slijm af, wat de klaring van luchtwegen bevordert en de bacteriële toegang tot epitheelcellen vergemakkelijkt. * **LytA (autolysine):** Geassocieerd met de afgifte van pneumolysine na cellysis, wat bijdraagt aan epitheelbeschadiging. * ***Legionella pneumophila***: * Produceert **proteasen** die de gastheercel lyseert na intracellulaire vermenigvuldiging. * Enzymen die de **fagosoom-lysosoom fusie remmen**, waardoor de bacterie kan overleven en vermenigvuldigen binnen macrofagen. * ***Chlamydia*** spp.: * Specifieke enzymen die betrokken zijn bij de intracellulaire levenscyclus en de interactie met gastheercellen. #### 3.2.4 Aanhechting (Adhesie) Bacteriën gebruiken gespecialiseerde structuren en moleculen om zich te hechten aan gastheercellen, wat essentieel is voor kolonisatie en invasie. * **Adhesines:** * **Fimbriae en pili:** Filamentachtige structuren (bv. bij *Bordetella pertussis*) die specifiek binden aan receptoren op gastheercellen. * **Oppervlakte-eiwitten:** Zoals PspA, CbpA, enolase, Pht bij *S. pneumoniae*, die direct of indirect interacties aangaan met gastheersystemen (bv. complement, ijzeropname). * **P1 eiwit:** Een adhesine bij *Mycoplasma pneumoniae*. ### 3.3 Ontwijking van het Immuunsysteem Bacteriën hebben diverse strategieën ontwikkeld om de immuunrespons van de gastheer te ontwijken of te manipuleren. #### 3.3.1 Ontwijking van Fagocytose * **Kapsels:** Zoals eerder genoemd, remmen kapsels de opsonisatie (coating van bacteriën met antilichamen en complementfactoren) die nodig is voor effectieve fagocytose. * **Bacteriële factoren die fagocytenactiviteit beperken:** * *Bordetella pertussis* produceert toxines die de functie van fagocyten (bv. neutrofielen) beperken. * *Legionella pneumophila* remt de normale fusie van het fagosoom met lysosomen, waardoor het niet wordt afgebroken. * Bacteriële componenten die de rekrutering van neutrofielen belemmeren (bv. CbpE bij *S. pneumoniae* dat plattelet-activerende factor (PAF) afbreekt). #### 3.3.2 Modulatie van Cytokineproductie en Ontstekingsreacties * **Pneumolysine** (*S. pneumoniae*) en **adenylcyclase toxine** (*B. pertussis*) kunnen inflammatoire responsen induceren, maar ook onderdrukken, afhankelijk van de context en de concentratie. Ze kunnen leiden tot de productie van anti-inflammatoire cytokines en remming van pro-inflammatoire cytokines. #### 3.3.3 Intracellulair Overleven * **Legionella pneumophila** is een meester in intracellulair overleven. Na opname in macrofagen modificeert het de vacuole waar het zich in bevindt. In plaats van de normale route naar lysosomen (waar het verteerd zou worden), associeert het zich met blaasjes van het endoplasmatisch reticulum (ER) en mitochondria, en vormt een replicatieve niche waar het zich ongestoord kan vermenigvuldigen. Dit leidt uiteindelijk tot lysis van de gastheercel. #### 3.3.4 Mimicry en Interferentie met Complement * Sommige bacteriële componenten kunnen gastheercomponenten imiteren om immuunreacties te ontwijken (bv. fosforylcholine op de wand van *S. pneumoniae* dat PAF kan nabootsen). * Verschillende eiwitten van *S. pneumoniae* (bv. PspA, CbpA) kunnen de depositie van complementfactoren blokkeren. * *S. pneumoniae* kan C1q, een component van het complementsysteem, binden om complementafbraak te induceren. #### 3.3.5 Ontwijking van Mucosale Immuniteit * **IgA1-protease:** Enzymen die IgA1, een belangrijk antilichaam in slijmvliezen, kunnen afbreken, waardoor bacteriële adhesie en kolonisatie vergemakkelijkt wordt (bv. *Neisseria meningitidis*, *S. pneumoniae*). #### 3.3.6 Trage Groei en Specifieke Celwandstructuur * **Mycobacterium tuberculosis:** De zeer langzame groeitijd (delingstijd van 20-24 uur) bemoeilijkt de detectie door het immuunsysteem en de behandeling met antibiotica. De unieke waslaag in de celwand maakt deze zuurvast en resistent tegen veel standaardkleuringen en antibiotica. * **Mycoplasma pneumoniae:** Mist een celwand, wat het resistent maakt tegen antibiotica die gericht zijn op celwandsynthese. ### 3.4 Specifieke Bacteriën en hun Pathogeniteitsmechanismen * ***Streptococcus pneumoniae***: Duidt longkwabben aan (lobaire consolidatie) door infiltratie met etter. Gebruikt kapsel, pneumolysine en neuraminidase als primaire virulentiefactoren voor kolonisatie, invasie en verspreiding. Kan leiden tot pneumonie, meningitis en otitis media. * ***Haemophilus influenzae***: Omkapselde stammen (vooral type b) zijn geassocieerd met invasieve ziekten zoals epiglottitis en meningitis. Het kapsel is cruciaal voor overleving in de bloedbaan. Niet-omkapselde stammen veroorzaken vaker infecties van de bovenste luchtwegen. * ***Bordetella pertussis***: Hecht aan epitheelcellen in de luchtwegen en produceert toxines die de mucociliaire klaring aantasten en immuuncellen manipuleren, leidend tot de karakteristieke hoestbuien van kinkhoest. * ***Corynebacterium diphtheriae***: Produceert een exotoxine dat eiwitsynthese remt, wat leidt tot lokale necrose en potentieel systemische schade aan hart en zenuwen. * ***Legionella pneumophila***: Infecteert macrofagen door de fusie van het fagosoom met lysosomen te remmen en te repliceren in een aangepaste vacuole. Dit leidt tot ernstige pneumonie. * ***Mycoplasma pneumoniae***: Een kleine bacterie zonder celwand die luchtweginfecties kan veroorzaken, waaronder atypische pneumonie. * ***Chlamydia*** spp.: Parasiteren intracellulair en hebben complexe levenscycli met verschillende stadia (elementary body en reticulate body) om te overleven en te vermenigvuldigen binnen gastheercellen. Veroorzaken diverse infecties, van oogontstekingen tot pneumonie en SOA's. * ***Coxiella burnetii***: Veroorzaker van Q-koorts. Overleeft intracellulair en wordt verspreid via aerosolen. Kan ernstige pneumonie en systemische infecties veroorzaken. * ***Acinetobacter baumanii* en *Pseudomonas aeruginosa***: Opportunistische pathogenen, vaak geassocieerd met zorggerelateerde infecties (bv. ventilator-geassocieerde pneumonie). Ze kunnen bio-films vormen op medische apparaten en zijn vaak resistent tegen antibiotica. *P. aeruginosa* produceert pigmenten en geuren en is een veelvoorkomende kolonisator van chronische wonden. * ***Mycobacterium tuberculosis***: Veroorzaakt tuberculose door te overleven binnen macrofagen en langzaam te groeien. Het kan latent blijven en later reactiveren wanneer het immuunsysteem verzwakt is. De vorming van granulomen is een kenmerk van de immuunrespons. * ***Neisseria meningitidis***: Een gramnegatieve diplokok die meningitis en meningococcemie (sepsis) kan veroorzaken. Het kapsel is een belangrijke virulentiefactor en basis voor serotypering en vaccinatie. Kan snel leiden tot levensbedreigende sepsis. * ***Clostridium tetani***: Produceert tetanus toxine dat neuromusculaire transmissie verstoort, leidend tot spasticiteit. Besmetting vindt plaats via wonden met sporen. * ***Clostridium botulinum***: Produceert botulinetoxine, een neurotoxine dat leidt tot slappe verlamming door blokkade van acetylcholineafgifte. Besmetting gebeurt meestal via inname van besmet voedsel met toxine. ### 3.5 Overlevings- en Verspreidingsmechanismen * **Kolonisatie:** Aanhechting aan epitheelcellen of slijmvliezen is de eerste stap. * **Verspreiding:** Dit kan lokaal gebeuren (bv. langs de luchtwegen), via de bloedbaan (bacteriëmie) of lymfebaan. Factoren zoals enzymen (neuraminidase) of virale co-infecties (die slijmvliesloslating bevorderen) kunnen de verspreiding beïnvloeden. * **Dragerschap:** Sommige bacteriën (bv. *Bordetella parapertussis*, *H. influenzae*) kunnen asymptomatisch in de luchtwegen van gezonde individuen leven, wat bijdraagt aan hun verspreiding. * **Omgevingsresistentie:** Sommige bacteriën (bv. *Acinetobacter baumanii*, *Legionella pneumophila*) kunnen langdurig overleven in diverse omgevingsfactoren, zoals water of oppervlakken. * **Resistentie tegen antibiotica:** Een cruciaal mechanisme voor overleving en succesvolle infectie, met name bij gramnegatieve staafjes zoals *Pseudomonas* en *Acinetobacter*. Dit kan leiden tot multi-resistente stammen. ### 3.6 Immuniteit en Vaccinatie De effectiviteit van het immuunsysteem en de ontwikkeling van vaccins zijn cruciaal in de bestrijding van bacteriële infecties. Veel van de besproken bacteriën zijn vaccineerbaar (*Streptococcus pneumoniae*, *Haemophilus influenzae* type b, *Bordetella pertussis*, *Corynebacterium diphtheriae*, *Neisseria meningitidis*, *Clostridium tetani*, *Coxiella burnetii*). Vaccins kunnen pathogenen inactiveren of hun toxines neutraliseren (toxoïden), waardoor het lichaam een adaptieve immuunrespons kan ontwikkelen zonder ziek te worden. Tuberculose wordt bestreden met het BCG-vaccin, voornamelijk bij jonge kinderen, ter bescherming tegen ernstige vormen. De ontwikkeling van resistentie tegen antibiotica is een grote uitdaging die de effectiviteit van behandeling belemmert. --- # Preventie en behandeling van bacteriële infecties Hier is de studiehandleiding voor "Preventie en behandeling van bacteriële infecties". ## 4. Preventie en behandeling van bacteriële infecties Dit topic behandelt de preventieve maatregelen en behandelingsopties voor bacteriële infecties, met een focus op vaccinatie, antibiotica, antitoxines en de uitdagingen rondom antibioticaresistentie. ### 4.1 Preventie van bacteriële infecties Preventie van bacteriële infecties omvat een breed scala aan strategieën, waaronder vaccinatie, hygiëne en vroege detectie. #### 4.1.1 Vaccinatie Vaccinatie is een van de meest effectieve methoden om bacteriële infecties te voorkomen. Vaccins stimuleren het immuunsysteem om specifieke pathogenen te herkennen en te bestrijden. * **Streptococcus pneumoniae:** Vaccins zijn beschikbaar die gericht zijn tegen de verschillende serotypen van de pneumokokkenkapsels. Deze vaccins zijn met name belangrijk voor de preventie van pneumonie, meningitis en bacteriëmie bij risicogroepen. * **Haemophilus influenzae:** Vaccins, met name tegen *Haemophilus influenzae* type b (Hib), hebben de incidentie van ernstige invasieve ziekten zoals meningitis en epiglottitis drastisch verminderd. * **Bordetella pertussis:** Het kinkhoestvaccin (onderdeel van het DTP-vaccin) is cruciaal voor de preventie van kinkhoest, een zeer besmettelijke ziekte die vooral gevaarlijk is voor jonge kinderen. * **Corynebacterium diphteriae:** Het difterie-vaccin, meestal in combinatie met tetanus en kinkhoest (DTP), voorkomt difterie. Een goede vaccinatiestatus is essentieel, vooral bij personen die uit regio's met lage vaccinatiegraden komen. * **Neisseria meningitidis:** Vaccins tegen meningokokken (serogroepen A, B, C, Y, W-135) zijn beschikbaar en effectief in het voorkomen van meningokokkenmeningitis en -sepsis. Vaccinatie is met name aanbevolen voor reizigers naar de "meningitis belt" in Afrika en voor pelgrims (Hajj en Umrah). * **Mycobacterium tuberculosis:** Het BCG-vaccin (Bacillus Calmette-Guérin) biedt bescherming aan jonge kinderen tegen ernstige vormen van tuberculose. Het is echter geen wondermiddel en de effectiviteit kan variëren. * **Clostridium tetani:** Tetanusvaccinatie, een routine-vaccinatie, is van vitaal belang omdat tetanus door een toxine wordt veroorzaakt en de sporen van de bacterie in de omgeving voorkomen. * **Coxiella burnetii:** Hoewel er geen specifiek vaccin wordt genoemd in de context van de patiëntgevallen, is preventie door het vermijden van blootstelling aan besmette dieren en aerosolen cruciaal. #### 4.1.2 Infectiepreventie en hygiëne Naast vaccinatie spelen algemene infectiepreventiemaatregelen een belangrijke rol. * **Ademhalingshygiëne:** Het vermijden van contact met druppels die besmette pathogenen bevatten, is cruciaal. Dit omvat het hoesten in de elleboog, het vermijden van grote menigten tijdens epidemieën en adequate ventilatie. * **Contacthygiëne:** Goede handhygiëne, met name in zorgomgevingen, is essentieel om de verspreiding van bacteriën zoals *Acinetobacter baumanii* en *Pseudomonas aeruginosa* te voorkomen. * **Voedselveiligheid:** Voedselveiligheidsprotocollen, inclusief adequate verhitting en bewaren van voedsel, zijn essentieel om infecties door bacteriën zoals *Clostridium botulinum* te voorkomen. #### 4.1.3 Risicofactoren en vroegtijdige detectie Het identificeren van risicofactoren en het vroegtijdig opsporen van infecties zijn eveneens belangrijke preventieve strategieën. * **Identificatie van risicopatiënten:** Patiënten met een verzwakt immuunsysteem (bv. HIV-positief), ouderen, rokers en patiënten met chronische longaandoeningen lopen een verhoogd risico op ernstige bacteriële infecties. * **Diagnostiek:** Snelle en accurate diagnostiek, zoals microbiologische kweek, Gram-kleuring, antigeendetectie en PCR, is cruciaal voor het identificeren van de verwekker en het starten van de juiste behandeling. Voor tuberculose is de Mantoux-test (tuberculinetest) een hulpmiddel voor het opsporen van latente infectie. ### 4.2 Behandeling van bacteriële infecties De behandeling van bacteriële infecties hangt af van de verwekker, de ernst van de infectie en mogelijke resistentie. #### 4.2.1 Antibiotica Antibiotica zijn de hoeksteen van de behandeling van de meeste bacteriële infecties. De keuze van het antibioticum hangt af van de gevoeligheid van de bacterie. * **Algemene principes:** * **Empirische behandeling:** Bij ernstige infecties waar de verwekker nog niet bekend is, wordt vaak gestart met breed-spectrum antibiotica die een breed scala aan pathogenen dekken. Dit is met name van belang bij levensbedreigende aandoeningen zoals meningitis. * **Gerichte behandeling:** Zodra de verwekker geïdentificeerd is en gevoeligheidstests zijn uitgevoerd, kan de behandeling worden aangepast naar een meer gericht antibioticum. * **Duur van de behandeling:** De duur van de antibiotische behandeling varieert sterk, afhankelijk van de infectie en de verwekker. Tuberculose vereist bijvoorbeeld een langdurige behandeling (6 maanden) met meerdere middelen. * **Specifieke voorbeelden van antibiotica en hun toepassing:** * **Streptococcus pneumoniae:** Penicilline en amoxicilline zijn vaak effectief. * **Haemophilus influenzae:** Amoxicilline en amoxicilline-clavulaanzuur zijn gangbare middelen. * **Legionella pneumophila:** Macroliden of tetracyclines worden gebruikt. * **Acinetobacter baumannii en Pseudomonas aeruginosa:** Deze gramnegatieve staafjes vereisen vaak breed-spectrum antibiotica zoals ceftazidime, cefepime, piperacilline-tazobactam, meropenem, ciprofloxacine, amikacine, en soms ceftazidime-avibactam. * **Mycobacterium tuberculosis:** De behandeling is complex en omvat een combinatie van meerdere antituberculotica gedurende minimaal 6 maanden. * **Neisseria meningitidis:** Ceftriaxon of penicilline worden empirisch en curatief ingezet. * **Clostridium tetani:** Antibiotica stoppen de toxineproductie, maar de belangrijkste behandeling is antitoxine. * **Clostridium botulinum:** Vroege behandeling met antitoxines is cruciaal. Antibiotica zijn minder belangrijk voor de toxine zelf, maar kunnen worden ingezet bij geïnfecteerde wonden. #### 4.2.2 Antitoxines Voor infecties die worden veroorzaakt door bacteriële toxines, is behandeling met antitoxines essentieel om het toxine te neutraliseren voordat het schade aanricht. * **Corynebacterium diphtheriae:** Diphtherie-antitoxine is levensreddend en dient zo vroeg mogelijk in het ziekteverloop te worden toegediend. Het neutraliseert het toxine voordat het cellen binnendringt. * **Clostridium tetani:** Tetanus-antitoxine (of humaan tetanusimmunoglobuline) biedt passieve immuniteit door het neutraliseren van het tetanospasmine-toxine. Het is belangrijk bij de behandeling van klinische tetanus en ter preventie bij wondzorg. * **Clostridium botulinum:** Botulisme-antitoxine is de primaire behandeling en dient binnen 72 uur na het ontstaan van de symptomen te worden toegediend om circulerend toxine te neutraliseren. #### 4.2.3 Overige behandelingsmodaliteiten * **Ondersteunende zorg:** Dit omvat vaak symptoomverlichting, zoals pijnstilling, het handhaven van vochtbalans, zuurstoftherapie bij respiratoire insufficiëntie en intensive care-ondersteuning bij ernstige infecties zoals sepsis of meningitis. * **Chirurgische interventie:** In sommige gevallen kan chirurgische drainage van abcessen of het verwijderen van geïnfecteerd weefsel noodzakelijk zijn. * **Behandeling van specifieke pathogenen:** * **Herpesvirussen:** Acyclovir wordt gebruikt voor de behandeling van herpes simplex-infecties. * **Mycoplasma pneumoniae:** Behandeling met antibiotica zoals macroliden of tetracyclines. ### 4.3 Antibioticaresistentie Antibioticaresistentie is een groeiende wereldwijde bedreiging die de effectiviteit van behandelingen ondermijnt. * **Mechanismen van resistentie:** Bacteriën kunnen resistentie ontwikkelen door genetische mutaties of door het verwerven van resistentiegenen, bijvoorbeeld via plasmiden. Dit kan leiden tot de productie van enzymen die antibiotica afbreken (zoals bèt-lactamasen), veranderingen in de doelsites van antibiotica, of mechanismen die antibiotica actief uit de cel pompen. * **Multi-resistente pathogenen:** Pathogenen zoals *Acinetobacter baumannii* en *Pseudomonas aeruginosa* vertonen vaak resistentie tegen meerdere klassen antibiotica, wat de behandelingsopties zeer beperkt. * **Impact:** De toename van antibioticaresistentie leidt tot langdurigere ziekte, hogere mortaliteit, en hogere zorgkosten. Het vereist de ontwikkeling van nieuwe antibiotica en een zorgvuldig antibioticagebruik. #### 4.3.1 Uitdagingen in de behandeling van multi-resistente pathogenen * **Beperkte behandelingsopties:** Voor multi-resistente bacteriën zijn er vaak slechts enkele, of zelfs geen, effectieve antibiotica beschikbaar. * **Noodzaak van nieuwe antibiotica:** Er is een constante noodzaak voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica en alternatieve therapieën om deze resistente infecties te bestrijden. * **Optimalisatie van bestaande therapieën:** Het strategisch inzetten van bestaande antibiotica, soms in combinatie, en het optimaliseren van doseringsschema's is cruciaal. #### 4.3.2 Preventie van antibioticaresistentie * **Rationeel antibioticagebruik (Stewardship):** Dit omvat het voorschrijven van antibiotica alleen wanneer nodig, het kiezen van het meest geschikte antibioticum, en het beëindigen van de behandeling zodra deze niet meer nodig is. * **Infectiepreventie en -controle:** Het voorkomen van infecties in eerste instantie vermindert de noodzaak voor antibiotica. * **Monitoring van resistentiepatronen:** Het bijhouden van lokale en globale resistentiepatronen helpt bij het informeren van behandelbeslissingen. * **Ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële middelen:** Onderzoek en ontwikkeling naar nieuwe antibiotica, vaccins en alternatieve therapieën is essentieel. * **Public health campagnes:** Bewustwording creëren bij zowel zorgprofessionals als het publiek over het belang van correct antibioticagebruik en de gevaren van resistentie. --- **Belangrijke concepten om te onthouden:** * **Vaccins** zijn een sleutelcomponent in de preventie van veel ernstige bacteriële infecties. * **Toxines** spelen een cruciale rol in de pathogenese van infecties zoals difterie, tetanus en botulisme; behandeling met **antitoxines** is hier essentieel. * **Antibioticaresistentie** is een urgente mondiale uitdaging die gericht beleid en rationeel gebruik van antimicrobiële middelen vereist. * **Multi-resistente pathogenen** zoals *Acinetobacter* en *Pseudomonas* vormen een grote klinische uitdaging. * **Preventie** omvat zowel vaccinatie als goede hygiënepraktijken en vroegtijdige diagnostiek. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Luchtweginfecties | Infecties die het ademhalingssysteem aantasten, variërend van de bovenste luchtwegen (neus, keel) tot de onderste luchtwegen (longen). | | Meningitis | Een ontsteking van de hersenvliezen (meningen) die het centrale zenuwstelsel omringen, vaak veroorzaakt door bacteriële of virale infecties. | | Bacteriën | Eencellige micro-organismen die geen celkern hebben en tot de domeinen Bacteria en Archaea behoren. Ze kunnen zowel nuttige als schadelijke functies hebben. | | Streptococcus pneumoniae | Een gram-positieve diplokok die een veelvoorkomende veroorzaker is van longontsteking, otitis media en meningitis. | | Haemophilus influenzae | Een gram-negatieve staafvormige bacterie die diverse infecties kan veroorzaken, waaronder longontsteking, meningitis en epiglottitis, met name bij kinderen. | | Bordetella pertussis | Een gram-negatieve staaf die kinkhoest veroorzaakt, een zeer besmettelijke luchtweginfectie gekenmerkt door hevige hoestbuien. | | Corynebacterium diphtheriae | Een gram-positieve staaf die difterie (kroep) veroorzaakt, een ziekte die gekenmerkt wordt door een pseudo-membraan in de keel en productie van een toxine dat ernstige systemische complicaties kan geven. | | Legionella pneumophila | Een gram-negatieve staaf die Legionellose (veteranenziekte) veroorzaakt, een ernstige vorm van longontsteking die voorkomt na het inademen van besmette wateraerosolen. | | Mycoplasma pneumoniae | Een klein, celwandloos organisme dat atypische longontsteking kan veroorzaken, vaak gekenmerkt door een milde, langdurige infectie. | | Chlamydia pneumoniae | Een gram-negatieve bacterie die luchtweginfecties zoals faryngitis en longontsteking kan veroorzaken. | | Coxiella burnetii | Een intracellulaire bacterie die Q-koorts veroorzaakt, een ziekte die gekenmerkt wordt door griepachtige symptomen, longontsteking en soms hepatitis. | | Acinetobacter baumanii | Een gram-negatieve bacterie die vaak voorkomt in ziekenhuizen en zorggerelateerde infecties kan veroorzaken, waaronder longontsteking bij beademde patiënten. | | Pseudomonas aeruginosa | Een gram-negatieve staaf die opportunistische infecties kan veroorzaken bij verzwakte patiënten, vooral in ziekenhuisomgevingen, en die resistent kan zijn tegen veel antibiotica. | | Mycobacterium tuberculosis | Een zuurvaste staaf die tuberculose veroorzaakt, een chronische infectieziekte die voornamelijk de longen aantast maar zich ook naar andere organen kan verspreiden. | | Longontsteking (pneumonie) | Een ontsteking van de longblaasjes (alveoli), meestal veroorzaakt door bacteriële, virale of schimmelinfecties, resulterend in ophoping van vocht of pus. | | Virulentiefactor | Een eigenschap van een pathogeen die bijdraagt aan zijn vermogen om infectie te veroorzaken, zoals invasie, toxineproductie of ontwijking van het immuunsysteem. | | Kapsel (bacterieel) | Een buitenste laag rond de celwand van sommige bacteriën, vaak bestaande uit polysachariden, die bescherming biedt tegen fagocytose en het immuunsysteem. | | Toxine | Een giftige stof geproduceerd door levende organismen, in het bijzonder bacteriën, die schadelijk kan zijn voor andere organismen. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde cellen van het immuunsysteem, zoals macrofagen en neutrofielen, ziekteverwekkers en ander vreemd materiaal omvatten en vernietigen. | | Antibiotica | Medicijnen die bacteriële infecties bestrijden door bacteriën te doden of hun groei te remmen. | | Vaccinatie | Het proces waarbij een vaccin wordt toegediend om immuniteit tegen een specifieke ziekteverwekker op te wekken, waardoor het lichaam beter beschermd is tegen toekomstige infecties. | | Antibioticaresistentie | Het vermogen van bacteriën om de effecten van antibiotica te weerstaan, waardoor de antibiotica minder effectief worden in het bestrijden van infecties. | | Antitoxine | Een antilichaam dat specifiek is voor een bepaald toxine en dat het toxine kan neutraliseren, waardoor de schadelijke effecten ervan worden voorkomen of verminderd. | | Nosocominale infectie | Een infectie die is opgelopen tijdens een ziekenhuisopname, ook wel ziekenhuisinfectie genoemd. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem, met name bij de adaptieve immuniteit (T-cellen en B-cellen). | | Macrophagen | Een groot type witte bloedcel dat betrokken is bij fagocytose, de presentatie van antigenen en de secretie van cytokines om het immuunsysteem te reguleren. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden uitgescheiden en die communiceren met andere cellen om de immuunrespons te reguleren. | | Granuloom | Een georganiseerde cluster van immuuncellen, voornamelijk macrofagen en lymfocyten, die gevormd wordt rond een ontstekingsbron of vreemd materiaal om de infectie te isoleren. | | Latente tuberculose | Een infectie met Mycobacterium tuberculosis waarbij de bacterie in het lichaam aanwezig is maar geen actieve ziekte veroorzaakt en niet besmettelijk is. | | Actieve tuberculose | Een infectie met Mycobacterium tuberculosis waarbij de bacterie actief vermenigvuldigt en ziekteverschijnselen veroorzaakt, en waarbij de patiënt besmettelijk kan zijn. | | Meningokokken | Bacteriën van het geslacht Neisseria, met name Neisseria meningitidis, die meningitis en sepsis kunnen veroorzaken. | | Sepsis | Een levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een overmatige immuunrespons van het lichaam op een infectie, wat leidt tot orgaanschade. | | Tetanus | Een ernstige spierziekte veroorzaakt door het toxine van Clostridium tetani, gekenmerkt door spierstijfheid en krampen, vaak beginnend in de kaakspieren (trismus). | | Botulisme | Een zeldzame, ernstige verlammingsziekte veroorzaakt door het neurotoxine van Clostridium botulinum, dat de neuromusculaire transmissie blokkeert. | | Exotoxine | Een toxine dat door bacteriën wordt afgescheiden in de omgeving. | | Gram-kleuring | Een differentiaalkleuringsmethode die bacteriën indeelt in gram-positieve (paars) en gram-negatieve (rood) groepen op basis van de structuur van hun celwand. | | Staafje | Een staafvormige bacterie. | | Kok | Een bolvormige bacterie. | | Diplokok | Een paar bolvormige bacteriën. | | Anaëroob | Een organisme dat groeit in afwezigheid van zuurstof. | | Aerobe | Een organisme dat groei vereist in aanwezigheid van zuurstof. | | Facultatief anaëroob | Een organisme dat zowel in aanwezigheid van als in afwezigheid van zuurstof kan groeien. |

# Pathogene bacteriën en hun infecties Dit onderwerp beschrijft diverse pathogene bacteriën, hun veroorzaakte infecties, pathogenese en epidemiologische kenmerken. ### 1.1 Campylobacter jejuni Campylobacter is een gramnegatieve, spiraalvormige bacterie met een uniflagel [3](#page=3) [4](#page=4). #### 1.1.1 Pathogene soorten en infecties De belangrijkste pathogene soorten die enteritis veroorzaken zijn *C. jejuni*, *C. coli* en *C. upsaliensis*. *C. fetus* kan opportunistische infecties, zoals sepsis, veroorzaken [6](#page=6). #### 1.1.2 Pathogenese en symptomen De pathogenese is nog niet volledig opgehelderd. Symptomen van *C. jejuni* infectie (enteritis) omvatten waterige diarree, die mogelijk gepaard gaat met bloed door ulceratie en bloeding van het darmslijmvlies. Andere symptomen zijn pijn en krampen. De infectie duurt doorgaans 5 tot 14 dagen en herstelt vaak spontaan, tenzij de patiënt immuungecompromitteerd is [6](#page=6). #### 1.1.3 Epidemiologie *Campylobacter* is een zoönose en heeft diverse dieren als reservoir, waaronder pluimvee, runderen, varkens, knaagdieren en vogels. Besmetting van mensen vindt meestal plaats via consumptie van besmet voedsel, met name ongekookte of onvoldoende verhitte kip [2](#page=2) [7](#page=7). ### 1.2 Listeria monocytogenes *Listeria monocytogenes* is een grampositieve staafvormige bacterie die facultatief anaeroob is [10](#page=10) [3](#page=3). #### 1.2.1 Kenmerken en groei Er zijn acht soorten in het genus *Listeria*, waarvan *L. monocytogenes* de belangrijkste pathogene soort is. Deze bacterie is beweeglijk bij 22°C, maar niet bij 37°C. Ze kan groeien bij temperaturen tussen 3-45°C en bij een pH tussen 6 en 9.6 [11](#page=11). #### 1.2.2 Pathogenese en klinische manifestaties Besmetting vindt meestal plaats via het maag-darmkanaal. De verdere verspreiding en de klinische presentatie variëren [11](#page=11): * **Gezonde kinderen en volwassenen:** Vaak asymptomatische dragers (ongeveer 5%), soms gastro-enteritis [11](#page=11). * **Zwangere vrouwen:** Kunnen asymptomatische dragers zijn, maar ook bacteriëmie/sepsis ontwikkelen, met risico op vroeggeboorte, intra-uteriene vruchtdood of abortus. De immuniteit is in het derde trimester van de zwangerschap verzwakt [11](#page=11) [12](#page=12). * **Immuungecompromitteerden:** Kunnen asymptomatische dragers zijn, maar ook sepsis, meningitis of andere infecties zoals endocarditis oplopen [11](#page=11). * **Neonati:** Kunnen kort na de geboorte (tot 2 dagen) sepsis met granulomateuze infectiehaarden in lever en milt ontwikkelen, of na 1-2 weken meningitis [11](#page=11). **Mechanisme van intracellulaire invasie:** 1. **Hechting:** *L. monocytogenes* hecht zich aan epitheelcellen van de darm en/of M-cellen [13](#page=13). 2. **Endocytose:** Het micro-organisme induceert zijn eigen opname in de cel via zogenoemde internalines (bv. lnlA) [13](#page=13). 3. **Intracellulair:** Binnen het endosoom wordt dit gelyseerd door listerolysine (ongeveer 15 minuten na opname), waardoor de bacterie vrijkomt in het cytoplasma. De bacteriën worden omgeven door actinefilamenten en vormen lange staarten, die kunnen leiden tot uitstulpingen in het celmembraan van naburige cellen. Deze uitstulpingen worden afgesnoerd en vormen een nieuw vesikel in de buurcel, waarna de bacterie weer vrijkomt in het cytoplasma zonder celdood te induceren. Verspreiding naar de bloedbaan en placenta kan plaatsvinden via een onbekend mechanisme [13](#page=13). * Een gedetailleerdere beschrijving van het mechanisme van intracellulaire invasie wordt gegeven op pagina 14 [14](#page=14). #### 1.2.3 Epidemiologie *Listeria monocytogenes* komt voor in de vrije natuur (grondwater) en in de darmen van vele diersoorten. Besmetting van mensen kan plaatsvinden via voedselproducten (melk, kaas, paté), direct contact met dieren of via de omgeving (water, groenten) [12](#page=12). ### 1.3 Helicobacter pylori *Helicobacter pylori* is een gramnegatieve bacterie [10](#page=10) [3](#page=3). #### 1.3.1 Pathogenese *H. pylori* wordt oraal ingenomen. De bacterie produceert urease, dat ureum omzet in CO2 en ammonium, wat helpt de zure omgeving van de maag te neutraliseren. Met behulp van flagellen verplaatst de bacterie zich naar de mucuslaag van de maag. Daar hecht het aan epitheelcellen via adhesines. Vervolgens kan het endocytose of intercellulaire invasie ondergaan, wat leidt tot inflammatie. Dit proces wordt geassocieerd met maagulcers [17](#page=17) [19](#page=19). #### 1.3.2 Andere Helicobacter soorten Naast *H. pylori* zijn er nog vele andere soorten binnen het genus *Helicobacter*, waaronder *H. heilmanii*, *H. fennelliae*, *H. cinaedi*, *H. felis*, etc. [18](#page=18). ### 1.4 Shigella dysenteriae *Shigella* is een gramnegatieve staafvormige bacterie [10](#page=10) [3](#page=3). #### 1.4.1 Medisch belangrijke soorten en infecties Medisch belangrijke soorten zijn *S. dysenteriae*, *S. flexneri*, *S. boydii* en *S. sonnei*. Deze bacteriën veroorzaken bacillaire dysenterie, gekenmerkt door ontsteking van het terminale ileum en het colon [28](#page=28). #### 1.4.2 Pathogenese Het infectiemechanisme van *Shigella* is als volgt: 1. **Hechting:** De bacterie hecht zich aan epitheelcellen van het colon en/of M-cellen [29](#page=29). 2. **Endocytose:** Geïnduceerde endocytose vindt plaats via invasines (bv. Ipa) [29](#page=29). 3. **Intracellulair:** Na lysering van het endosoom (binnen 15 minuten) komt *Shigella* vrij in het cytoplasma. De eiwitsynthese wordt geblokkeerd (na 2 uur) en de gastheercel wordt gelyseerd (na 6 uur). De bacteriën verspreiden zich naar andere cellen, tot in de lamina propria, wat leidt tot lokale laesies, ulceratie, waterverlies en ontstekingsverschijnselen (dysenterie) [29](#page=29). #### 1.4.3 Epidemiologie De belangrijkste bron van *Shigella* is de mens, met directe (handen) of indirecte (besmet voedsel, water, vliegen) overdracht. In België komt *S. sonnei* het meest voor, terwijl andere infecties vaak importpathologie betreffen. Uitbraken treden op bij slechte hygiënische omstandigheden en zijn vaak seizoensgebonden (najaar) en leeftijdsgebonden (jonge kinderen vanaf 6 maanden) [28](#page=28). ### 1.5 Salmonella *Salmonella* is een gramnegatieve staafvormige bacterie [10](#page=10) [3](#page=3). #### 1.5.1 Epidemiologie en reservoirs * **S. Typhi / S. Paratyphi:** Deze worden uitsluitend bij mensen aangetroffen (zieken of dragers) en verspreiden zich via directe of indirecte overdracht [31](#page=31). * **S. enterica (meer dan 2000 serovars, bv. S. Typhimurium, S. Enteritidis):** Deze hebben dieren als belangrijkste reservoir, maar ook mensen (dragers) kunnen een bron zijn. Zoönose is frequent, vooral via pluimvee (eieren) en varkens. Deze vormen van salmonellose zijn vaak seizoensgebonden en leeftijdsgebonden [31](#page=31). #### 1.5.2 Typhoid fever Typhoïde koorts, ook wel enterische koorts genoemd, wordt veroorzaakt door *Salmonella Typhi*. Het is een wereldwijde ziekte, met de hoogste prevalentie in Azië. De transmissie geschiedt via de feco-orale route. Jaarlijks zijn er wereldwijd ongeveer 11.9 miljoen nieuwe infecties en naar schatting 129.000 sterfgevallen. Er is een toenemende antibioticaresistentie. Vaccins bieden beperkte bescherming en zijn niet altijd goedgekeurd voor kinderen [32](#page=32). #### 1.5.3 Intracellulaire infectie en immuniteit *S. Typhi* en *S. Paratyphi* vermenigvuldigen zich intracellulair in macrofagen. Hoewel antilichamen worden geproduceerd, lossen deze de infectie niet op en bieden ze slechts beperkte bescherming [36](#page=36). #### 1.5.4 Andere (niet-typhoïde) Salmonellae Deze vormen van *Salmonella enterica* infecteren een breed scala aan dieren. De infectie is vaak voedselgerelateerd en veroorzaakt gastro-enteritis. Systemische infectie treedt doorgaans alleen op bij een verzwakt immuunsysteem [37](#page=37). #### 1.5.5 iNTS: invasive Non-Typhoidal Salmonella infections iNTS-infecties zijn invasieve infecties door niet-typhoïde *Salmonella* stammen, voornamelijk *Salmonella Typhimurium* en *Salmonella Enteritidis*. Deze infecties kunnen leiden tot bloodstream infections met een hoge mortaliteit (ongeveer 20% in-hospitaal). Ze komen frequent voor (ongeveer 3.4 miljoen gevallen, 680.000 doden) en vertonen hoge niveaus van antibioticumresistentie, waardoor *Salmonella* Typhimurium en Enteritidis door de WHO als prioriteitspathogenen zijn aangemerkt [38](#page=38). #### 1.5.6 Evolutie van Salmonella *Salmonella* soorten kunnen zich ontwikkelen van generalisten met een breed spectrum aan gastheren en metabolische niches, naar specialisten die zich aan specifieke niches aanpassen. Dit kan leiden tot genoomdegradatie [39](#page=39). #### 1.5.7 Pathogenese van Salmonella 1. **Hechting:** *Salmonella* hecht zich aan M-cellen in de Peyerse platen [40](#page=40). 2. **Endocytose:** Micro-organisme-geïnduceerde hechting vindt plaats via invasines (invA-H) en vorming van invasomen, gevolgd door microfilament-afhankelijke opname door M-cellen [40](#page=40). 3. **Intracellulair:** Binnen het endosoom worden verzuring en fagolysosoom fusie geïnhibeerd. Transcytose (apicaal naar basolateraal) en fusie van het endosoom met het celmembraan treden op. *Salmonella* komt vrij en wordt opgenomen door macrofagen via Fc-receptoren. Grote fagosomen en verdunning van lysosomen bij fusie faciliteren intracellulaire replicatie. Verdere verspreiding vindt plaats via de bloedbaan en lymfen van lever en milt (primaire bacteriëmie), leidend tot intracellulaire replicatie en secundaire bacteriëmie [40](#page=40). ### 1.6 Vibrio cholerae *Vibrio cholerae* is een gramnegatieve, kommavormige bacterie met een flagel. Het leeft in water (zout en zoet) en de ziekte komt alleen bij mensen voor [47](#page=47). #### 1.6.1 Serotypering en pandemieën Alleen O1-serotypen (met uitzondering van O139) veroorzaken pandemieën. Er zijn acht pandemieën geïdentificeerd, verdeeld in klassieke cholera (pandemieën 1-6), El Tor (7de pandemie) en O139-Bengaal (8ste pandemie) [48](#page=48). #### 1.6.2 Cholera: intestinale infectie Cholera is een intestinale infectie die krampen, braken en diarree veroorzaakt, leidend tot ernstige uitdroging en shock. De infectiedosis is hoog. Het enterotoxine stimuleert een enorme secretie van isotonische vloeistof. De mortaliteit is hoog (60% zonder behandeling, 1% met behandeling). Tegenwoordig is cholera endemisch in rivierdelta's in tropische gebieden met slechte hygiëne [49](#page=49). #### 1.6.3 Transmissie en behandeling Transmissie vindt plaats via de feco-orale route, vaak door besmet water of voedsel [50](#page=50). * **Orale rehydratatie (ORS):** Het toedienen van orale rehydratiezouten is cruciaal voor de behandeling en redt levens [57](#page=57) [59](#page=59). * **Intraveneuze rehydratatie:** Is nodig bij ernstige uitdroging [60](#page=60). #### 1.6.4 Epidemiologische impact en controle Grote cholera-uitbraken hebben plaatsgevonden in verschillende regio's, waaronder Goma Haïti Zuid-Soedan, Tsjaad, DRC, Jemen (2016-2017), Syrië en Soedan en Zambia. John Snow wordt beschouwd als de vader van de infectieziekte-epidemiologie, mede door zijn onderzoek naar cholera-uitbraken in Londen in 1854. Robert Koch ontdekte de causale pathogeen tijdens de 5e pandemie (1881-1896). Organisaties zoals Artsen Zonder Grenzen (MSF), WHO en UNICEF spelen een rol bij de bestrijding van cholera [63](#page=63) [65](#page=65) [66](#page=66) [68](#page=68) [71](#page=71). ### 1.7 Verwekkers van bacteriële meningitis Hoewel niet een specifieke bacterie, wordt bacteriële meningitis genoemd als een belangrijke infectie waarvoor verschillende pathogenen verantwoordelijk kunnen zijn, waaronder die besproken in dit document. *Listeria monocytogenes* is een van deze verwekkers, zoals geschetst in patiëntcasus 2 [16](#page=16) [9](#page=9). ### 1.8 Algemene classificatie van diarreeverwekkers De impact van bacteriën op reizigersdiarree kan worden geclassificeerd op basis van factoren zoals mortaliteit, zorgbelasting, overdraagbaarheid, resistentie en preventie/behandelbaarheid [24](#page=24) [25](#page=25). --- # Clostridium difficile en pseudomembraneuze colitis Dit onderwerp behandelt de infectie met *Clostridium difficile* (CDI), de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisdiarree, de pathofysiologie van pseudomembraneuze colitis, risicofactoren, preventie en epidemiologie. ### 2.1 Clostridium difficile: een overzicht *Clostridium difficile* (*C. difficile*) is een grampositieve, sporenvormende, anaërobe bacterie die beschouwd wordt als de belangrijkste oorzaak van infectieuze nosocomiale diarree in geïndustrialiseerde landen. De bacterie komt voor in twee vormen: als vegetatieve cellen en als sporen [76](#page=76) [82](#page=82). #### 2.1.1 Levenscyclus van Clostridium difficile De levenscyclus van *C. difficile* begint met de ingestie van sporen en vegetatieve cellen. De meeste vegetatieve cellen worden gedood in de maag, maar sporen kunnen de zure omgeving overleven. In het dunne darmkiem worden de sporen geactiveerd ("germen") bij blootstelling aan galzuren. De flagellen van *C. difficile* faciliteren de beweging van de bacterie. Vervolgens vermenigvuldigt *C. difficile* zich in de dikke darm, waar de darmmucosa helpt bij de adhesie aan het colonepeetheel. Bij gunstige omgevingscondities, zoals een tekort aan voedingsstoffen, kan de vegetatieve cel weer een spore vormen [84](#page=84) [85](#page=85). #### 2.1.2 De rol van toxines *C. difficile* produceert twee belangrijke toxines, toxine A (TcdA) en toxine B (TcdB), die behoren tot de 'large clostridial toxins'. Daarnaast is er het binaire toxine CDT. Deze toxines triggeren een complexe cascade van cellulaire reacties bij de gastheer, wat leidt tot diarree, ontsteking en weefselnecrose – de belangrijkste symptoomen van CDI. De factoren die bijdragen aan de epidemie van bepaalde *C. difficile* stammen zijn nog onvolledig begrepen [86](#page=86). ### 2.2 Pathogenese van Clostridium difficile infectie (CDI) De pathogenese van CDI omvat verschillende sleutelstappen. Antibacteriële therapie leidt tot veranderingen in de colonic microflora. Dit creëert een omgeving waarin *C. difficile* kan worden blootgesteld en zich kan koloniseren. De vrijgave van toxines A en B veroorzaakt vervolgens letsel aan het colonic mucosale membraan en ontsteking [87](#page=87). De rol van gastheer-antilichaam-gemedieerde reacties in de pathogenese van CDI is ook van belang. Blootstelling aan toxigene *C. difficile* kan, in combinatie met een IgG-respons tegen toxine A, leiden tot symptomatische CDI. Blootstelling zonder een dergelijke immuunrespons kan resulteren in asymptomatische kolonisatie. Blootstelling aan niet-toxigene *C. difficile* leidt eveneens tot asymptomatische kolonisatie [88](#page=88). ### 2.3 Klinische presentatie van Clostridium difficile infectie De klinische presentatie van CDI kan variëren van asymptomatische kolonisatie tot ernstige vormen van colitis [89](#page=89). * **Asymptomatische kolonisatie:** Patiënten dragen de bacterie bij zich zonder symptomen [89](#page=89). * **CDI zonder colitis:** Dit kan zich uiten als waterige diarree, mogelijk met slijm maar zonder bloed [89](#page=89). * **Colitis zonder pseudomembraneuze vorming:** Ontsteking van de dikke darm zonder de karakteristieke pseudomembranen [89](#page=89). * **Pseudomembraneuze colitis:** De meest herkenbare vorm, gekenmerkt door de vorming van witgele pseudomembranen op het colonic slijmvlies [76](#page=76) [89](#page=89). * **Fulminante colitis:** De meest ernstige vorm van de ziekte [89](#page=89). De ernst van de symptomen neemt toe van asymptomatische kolonisatie tot fulminante colitis [89](#page=89). ### 2.4 Epidemiologie en prevalentie van CDI * **Hospitaalinfectie:** *C. difficile* is een veelvoorkomende hospitaalinfectie [76](#page=76). * **Verhoogde incidentie:** Het aantal gemelde gevallen van CDI is dramatisch toegenomen in de afgelopen decennia in EU-landen. In sommige landen, zoals het Verenigd Koninkrijk, is de incidentie echter recentelijk gedaald dankzij implementatie van beleid [95](#page=95). * **Community-acquired CDI:** Hoewel *C. difficile* voornamelijk een nosocomiale pathogeen is, neemt het aantal gevallen van community-acquired CDI toe. Een recente Europese enquête toonde aan dat 80% van de gevallen nosocomiale oorsprong had, 14% community-acquired was, en 6% een onbepaalde oorsprong had [95](#page=95). * **Economische belasting:** CDI legt een aanzienlijke economische druk op gezondheidssystemen in Europa, wat naar verwachting zal toenemen met de vergrijzende bevolking [90](#page=90). #### 2.4.1 Incidentie en mortaliteit De leeftijdsspecifieke incidentie van CDI en de daaraan toe te schrijven mortaliteit zijn gedocumenteerd. Patiënten met CDI kunnen aanzienlijke pijn en ongemak ervaren [90](#page=90) [91](#page=91). ### 2.5 Risicofactoren voor CDI Verschillende factoren verhogen het risico op het ontwikkelen van CDI [92](#page=92). * **Antibiotische therapie:** Dit is de belangrijkste risicofactor. Vooral behandeling in de afgelopen 3 maanden, gebruik van meerdere antibiotica, en met name breed-spectrum antibiotica verhogen het risico [92](#page=92). > **Tip:** Het is belangrijk om de interactie tussen verschillende antibiotica en het risico op kolonisatie met *C. difficile* te kennen [93](#page=93). > > * **Hoog risico:** Clindamycine, derdegeneratie cefalosporines, bepaalde fluoroquinolonen. > * **Medium risico:** Macroliden, amoxicilline/ampicilline, amoxicilline/clavulaanzuur. > * **Laag risico:** Aminoglycosiden, vancomycine, trimethoprim, tetracyclines, benzylpenicilline, anti-pseudomonas penicillines met bèta-lactamase remmer. * **Immunocompromitterende patiënten:** Inclusief patiënten die immunosuppressieve medicatie, HIV-infectie of antineoplastische middelen gebruiken [92](#page=92). * **Oudere leeftijd:** Patiënten van 65 jaar en ouder lopen een verhoogd risico [92](#page=92). * **Ernstige onderliggende ziekte:** Patiënten met ernstige ziektebeelden [92](#page=92). * **Enterale voeding en gastro-intestinale chirurgie:** Patiënten die sondevoeding krijgen of een gastro-intestinale operatie hebben ondergaan [92](#page=92). * **Gastro-intestinale medicatie:** Inclusief maagzuurremmende therapie [92](#page=92). * **ICU-verblijf:** Verblijf op de intensive care unit [92](#page=92). * **Langdurige ziekenhuisopname:** Gemiddeld 20 dagen [92](#page=92). ### 2.6 Recidief van CDI Een recidief van CDI wordt gedefinieerd als een toename van de stoelfrequentie gedurende twee opeenvolgende dagen, lossere stoelgang, of de ontwikkeling van nieuwe tekenen van ernstige colitis na een initiële reactie op behandeling, met microbiologische bevestiging van toxine-producerende *C. difficile* in de ontlasting [94](#page=94). * **Incidentie:** Recidieven komen voor bij tot 25% van de gevallen binnen 30 dagen na behandeling [94](#page=94). * **Oorzaken van recidief:** * Het falen om de colonic microflora te herstellen [94](#page=94). * De aanwezigheid van *C. difficile* sporen in de darmen [94](#page=94). * Een suboptimale immuunrespons van de gastheer op de infectie en de toxines [94](#page=94). ### 2.7 Preventie van CDI Preventieve maatregelen zijn cruciaal voor de bestrijding van CDI [76](#page=76). * **Minder antibioticagebruik:** Rationeel en terughoudend gebruik van antibiotica is essentieel [76](#page=76). * **Contactisolatie:** Patiënten met diarree dienen in contactisolatie te worden geplaatst tot het einde van de diarree [76](#page=76). * **Hygiënemaatregelen:** Goede handhygiëne en schoonmaakprocedures zijn van groot belang om overdracht te voorkomen [76](#page=76). ### 2.8 Clostridium familie *Clostridium* is een geslacht van bacteriën met diverse pathogene soorten, waaronder de verwekkers van tetanus, botulisme, gasgangreen en pseudomembraneuze colitis [97](#page=97). ### 2.9 Pseudomembraneuze colitis Pseudomembraneuze colitis is een ontsteking van de dikke darm die gekenmerkt wordt door de vorming van pseudomembranen. Deze ontstekingslaesies bestaan uit een netwerk van fibrin, ontstekingscellen en bacteriën. Pseudomembraneuze colitis is een van de klinische presentaties van een *Clostridium difficile* infectie. De diagnose wordt gesteld op basis van klinische symptomen, endoscopie en de detectie van *C. difficile* en/of toxines in de ontlasting. Het voorbeeld van Patiënt 4 illustreert dit: een 82-jarige man met orale kanker die peri-operatief amoxicilline-clavulaanzuur kreeg en 5 dagen later waterige, stinkende diarree ontwikkelde, waarna *Clostridium difficile* in de stoel werd aangetoond, leidend tot de diagnose pseudomembraneuze colitis [74](#page=74) [76](#page=76) [89](#page=89). --- # Classificatie en overwegingen bij bacteriële infecties Dit onderwerp verkent de criteria voor het classificeren van bacteriële ziekteverwekkers, met aandacht voor hun impact op mortaliteit, de zorglast, overdraagbaarheid en resistentie, evenals preventieve en behandelingsstrategieën. ### 3.1 Criteria voor classificatie van bacteriële infecties De classificatie van bacteriële infecties is essentieel voor het begrijpen van hun impact en voor het ontwikkelen van effectieve strategieën voor preventie en behandeling. Verschillende criteria worden hierbij gehanteerd, die zowel de directe gevolgen van de infectie als bredere maatschappelijke en medische aspecten weerspiegelen [25](#page=25) [8](#page=8). #### 3.1.1 Mortaliteit Een cruciaal criterium is de mortaliteit, wat het percentage sterfgevallen betreft dat gerelateerd is aan een specifieke bacteriële infectie. Hoge mortaliteit duidt op een potentieel zeer gevaarlijke ziekteverwekker [25](#page=25) [8](#page=8). #### 3.1.2 Zorglast De zorglast omvat de impact van bacteriële infecties op de gezondheidszorgsystemen. Dit kan zich uiten in de noodzaak voor intensive care-opnames, langdurige ziekenhuisverblijven, het gebruik van specialistische apparatuur en de benodigde mankracht van zorgprofessionals [25](#page=25) [8](#page=8). #### 3.1.3 Gemeenschapslast (Community burden) De gemeenschapslast (community burden) richt zich op de bredere impact van infecties binnen de algemene bevolking. Dit kan leiden tot productiviteitsverlies door ziekteverzuim, de noodzaak van isolatiemaatregelen en de psychologische impact op individuen en gemeenschappen [25](#page=25) [8](#page=8). #### 3.1.4 Overdraagbaarheid De overdraagbaarheid van bacteriële ziekteverwekkers is een sleutelfactor in de verspreiding van infecties. Factoren zoals de wijze van transmissie (bv. direct contact, druppelinfectie, vectoroverdracht) en de incubatietijd bepalen hoe snel en wijdverspreid een infectie zich kan ontwikkelen [25](#page=25) [8](#page=8). #### 3.1.5 Prevalentie van resistentie De mate waarin bacteriën resistent zijn tegen antibiotica is een groeiend probleem. De prevalentie van resistentie (hoe vaak resistentie voorkomt in een populatie) bepaalt de effectiviteit van bestaande behandelopties en vormt een significante uitdaging voor de volksgezondheid [25](#page=25) [8](#page=8). #### 3.1.6 Tienjarige trend van resistentie Het monitoren van de tienjarige trend van resistentie biedt inzicht in de evolutie van resistentiepatronen over tijd. Een stijgende trend duidt op een toenemende urgentie voor nieuwe interventies en een heroverweging van huidige behandelprotocollen [25](#page=25) [8](#page=8). #### 3.1.7 Preventie De preventie van bacteriële infecties omvat maatregelen gericht op het voorkomen van besmetting en ziekte. Dit varieert van algemene hygiënemaatregelen zoals handhygiëne tot specifieke interventies zoals vaccinatie [25](#page=25) [8](#page=8). #### 3.1.8 Behandelbaarheid (Treatability) De behandelbaarheid verwijst naar de effectiviteit van beschikbare therapeutische middelen, met name antibiotica, in het bestrijden van de bacteriële infectie. Infecties die slecht reageren op standaardbehandelingen vereisen aangepaste of intensievere zorg [25](#page=25) [8](#page=8). #### 3.1.9 Pipeline De "pipeline" verwijst naar de beschikbaarheid van nieuwe medicijnen en vaccins in ontwikkeling. Een lege pipeline, met weinig nieuwe opties, kan problematisch zijn bij de opkomst van resistente stammen of nieuwe ziekteverwekkers [25](#page=25) [8](#page=8). > **Tip:** Een grondige evaluatie van deze classificatiecriteria is cruciaal voor risico-inschatting en het prioriteren van onderzoek en publieke gezondheidsmaatregelen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Campylobacter jejuni | Een gramnegatieve, spiraalvormige bacterie met een uniflager, bekend om enteritis te veroorzaken met symptomen als waterige diarree, soms met bloed. | | Listeria monocytogenes | Een facultatief anaërobe grampositieve staaf die infecties kan veroorzaken, met name gevaarlijk voor immuungecompromitteerde personen, zwangere vrouwen en neonaten, leidend tot sepsis en meningitis. | | Helicobacter pylori | Een gramnegatieve, flagellaire bacterie die de maagwand koloniseert en geassocieerd wordt met maagulcus en inflammatie door de productie van urease. | | Shigella dysenteriae | Een gramnegatieve staaf die bacillaire dysenterie veroorzaakt, gekenmerkt door bloederige diarree, ontsteking van het terminale ileum en colon, en verspreid wordt via fecale-orale route. | | Salmonella Typhi | Een gramnegatieve staaf die tyfus veroorzaakt, een systemische ziekte die zich voornamelijk in Azië voordoet en voornamelijk via de faecale-orale route wordt overgedragen. | | Vibrio cholerae | Een gramnegatieve, komma-vormige bacterie met een flagellum, die cholera veroorzaakt door een enterotoxine dat leidt tot ernstige waterige diarree en uitdroging. | | Clostridium difficile | Een grampositieve, spoorvormende, anaërobe bacillus die pseudomembraneuze colitis veroorzaakt, vaak geassocieerd met antibioticagebruik en nosocomiale infecties. | | Gramreactie | Een microbiologische kleuringstechniek die bacteriën classificeert op basis van hun celwandstructuur, waarbij grampositieve bacteriën paars kleuren en gramnegatieve bacteriën roze/rood. | | Facultatief anaëroob | Micro-organismen die kunnen groeien in aanwezigheid van zuurstof, maar ook in de afwezigheid ervan. | | Pathogenese | Het mechanisme waarmee een ziekteverwekkende agent ziekte veroorzaakt in een gastheer. | | Zoönose | Een ziekte die van dieren op mensen kan overgaan. | | Enteritis | Ontsteking van de dunne darm, vaak resulterend in diarree. | | Sepsis | Een levensbedreigende toestand die ontstaat wanneer een infectie een wijdverbreide ontstekingsreactie in het lichaam veroorzaakt. | | Meningitis | Ontsteking van de hersenvliezen, de membranen die de hersenen en het ruggenmerg omringen. | | Endocytose | Een proces waarbij cellen deeltjes van buiten de cel opnemen door het celmembraan om de deeltjes in een vesicle (blaasje) binnen de cel te omhullen. | | Urease | Een enzym geproduceerd door bepaalde bacteriën, zoals Helicobacter pylori, dat ureum afbreekt tot koolstofdioxide en ammoniak. | | Enterotoxine | Een toxine geproduceerd door bacteriën dat specifiek de dunne darm aantast en de afscheiding van water en elektrolyten stimuleert, wat leidt tot diarree. | | Nosocomiale infectie | Een infectie die wordt opgelopen in een ziekenhuis of een andere zorginstelling. | | Pseudomembraneuze colitis | Een ernstige vorm van colitis, gekenmerkt door de vorming van witgele membranen op de darmslijmvlies, vaak veroorzaakt door Clostridium difficile. | | Faecale-orale route | Een route van infectie waarbij ziekteverwekkers via de ontlasting van een besmet persoon op de handen komen en vervolgens worden ingenomen door een ander persoon, vaak via besmet voedsel of water. | | Immuungecompromitteerd | Personen met een verzwakt immuunsysteem, waardoor ze vatbaarder zijn voor infecties. | | Bacteriëmie | De aanwezigheid van bacteriën in de bloedbaan. | | Virulentie | De mate waarin een pathogeen in staat is om ziekte te veroorzaken. | | Adhesine | Een molecuul op het oppervlak van een micro-organisme dat helpt bij de hechting aan gastheercellen. | | Enterotoxine | Een toxine dat de symptomen van gastro-enteritis veroorzaakt door de dunne darm te beïnvloeden. | | Cytokine | Kleine eiwitten die een rol spelen bij cel-cel communicatie en de immuunrespons reguleren. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in de aangeboren immuunrespons tegen bacteriële infecties. | | Vacuole | Een membraangebonden organel binnen een cel dat verschillende functies kan hebben, waaronder opslag en vertering. | | Actin | Een eiwit dat een belangrijk onderdeel vormt van het cytoskelet van cellen, en ook betrokken is bij celbeweging en interne transportprocessen. | | Microfilamenten | Dunne vezels in het cytoplasma van eukaryote cellen, voornamelijk bestaande uit actine, die essentieel zijn voor celvorm, beweging en interne processen. | | Ulceratie | De vorming van een zweer, een beschadiging van het slijmvlies of de huid. | | Dysenterie | Een darminfectie gekenmerkt door ontsteking van de darm, bloederige diarree en buikkrampen. | | Diarree | Waterige ontlasting, vaak meerdere keren per dag, wat kan duiden op een infectie of andere aandoeningen van het spijsverteringskanaal. |

# Fasen van microbiologische laboratoriumdiagnose Het diagnostische proces in een medisch microbiologisch laboratorium omvat drie opeenvolgende fasen: de pre-analytische, de analytische en de post-analytische fase. Deze fasen zijn essentieel voor het verkrijgen van betrouwbare en klinisch relevante resultaten die de besluitvorming ten behoeve van de individuele patiënt en de gemeenschap ondersteunen [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.1 Pre-analytische fase De pre-analytische fase omvat alle stappen vóór de daadwerkelijke analyse in het laboratorium. De kwaliteit van het uiteindelijke resultaat hangt sterk af van de correctheid van deze fase, zoals het principe "resultaten kunnen alleen zo goed zijn als die van het originele exemplaar" aangeeft [7](#page=7). #### 1.1.1 Belangrijke aspecten van de pre-analytische fase * **Juiste timing**: Monsters dienen bij voorkeur zo snel mogelijk na het verzamelen te worden onderzocht, idealiter binnen 2 uur, om overgroei door contaminanten te voorkomen. Voor bloedkweekflessen gelden specifieke bewaarcondities. Indien een snelle analyse niet mogelijk is, moeten monsters gekoeld worden bewaard (4°C), met uitzondering van bloedkweekflessen. Het is ook cruciaal dat monsters worden afgenomen vóór de start van een antibioticakuur, of na een "therapeutisch venster" indien de behandeling al is begonnen [7](#page=7). * **Juiste monstertype**: Het type monster moet worden geselecteerd op basis van de symptomen en representatief zijn voor de vermoedelijke infectiehaard. Incorrecte monstertypes, zoals een neus- of keeluitstrijkje voor luchtweginfecties of een oppervlakkige swab voor diepe abcessen, kunnen leiden tot onjuiste resultaten [7](#page=7). * **Correcte bemonsteringstechniek**: De techniek voor monstername moet zodanig zijn dat besmetting van de huid- of slijmvliesflora van de patiënt, of door de verzamelaar, wordt vermeden [7](#page=7). * **Juiste volume**: Er moet voldoende materiaal worden verzameld om alle gevraagde analyses uit te voeren [7](#page=7). * **Correct transport en opslag**: Naast de timing zijn ook de juiste transport- en opslagcondities van belang om de levensvatbaarheid van organismen te behouden en overgroei van contaminanten te voorkomen [7](#page=7). #### 1.1.2 Monstertypen Monsters worden ingedeeld in drie types, gebaseerd op de aanwezigheid van commensale flora [10](#page=10) [8](#page=8) [9](#page=9): * **Type 1: Normaal gesproken steriele monsters**: Dit omvat monsters uit gesloten lichaamsholten (bv. hersenvocht, gal, synoviaal vocht, pleuravocht, pericardiaal vocht, middenoorvocht), bloed, en interne organen (hart, lever, milt, hersenen). Elk geïsoleerd organisme uit dit type monster is potentieel significant, mits het monster aseptisch is afgenomen [8](#page=8). * **Type 2: Monsters in verband met commensale flora**: Dit type omvat monsters uit communicerende lichaamsdelen, zoals opgehoest sputum, endotracheale aspiraten, en schoon geloosde urine. Bij deze monsters is kwaliteitscontrole van het monster essentieel; verdere verwerking wordt geëvalueerd op basis van een kwaliteitsscore [9](#page=9). * **Type 3: Monsters die altijd besmet zijn met koloniserende flora**: Dit betreft monsters van oppervlakkige lichaamsoppervlakken, zoals keel-, oppervlakkige huid-, ontlastings- en vaginale monsters. Hierbij is het onderscheid tussen pathogenen en commensalen cruciaal, waarbij microscopie soms beperkte toegevoegde waarde heeft. Voorbeelden van differentiëringsproblemen zijn *Salmonella* versus *E. coli* in ontlasting, *S. pyogenes* versus viridans streptokokken in keeluitstrijkjes, en *S. aureus* versus coagulase-negatieve staphylokokken (CNS) op de huid. Soms kan microscopie waardevol zijn, zoals bij de detectie van *G. vaginalis* bij bacteriële vaginose [10](#page=10). #### 1.1.3 Monsterverzameling De keuze van het wattenstaafje kan van invloed zijn op de resultaten. Gevlokte nylon wattenstaafjes hebben bijvoorbeeld een hoog absorptievermogen en bieden gemakkelijke/snelle elutie, wat leidt tot een hogere opbrengst van epitheelcellen. Wattenstaafjes van katoen of rayon worden minder aanbevolen voor PCR-gebaseerde detectie [11](#page=11) [12](#page=12). #### 1.1.4 Informatiebron: Laboratoriumgids De laboratoriumgids fungeert als essentiële informatiebron voor de correcte monstername [13](#page=13) [14](#page=14). #### 1.1.5 Aanvraagformulier en containerlabeling Een correct ingevuld aanvraagformulier en correct gelabelde containers zijn cruciaal. Vereiste informatie op het aanvraagformulier omvat [15](#page=15): * Patiënt-ID (naam, geslacht, geboortedatum) [15](#page=15). * Arts-ID en handtekening [15](#page=15). * Ziekenhuisafdeling [15](#page=15). * Datum en tijd van verzameling (belangrijk voor levensvatbaarheid en het voorkomen van overgroei) [15](#page=15). * Initialen van de verzamelaar [15](#page=15). * Bron of site van het monster [15](#page=15). * Aanvullende informatie zoals eerdere antibiotische behandeling, klinische diagnose, en immunologische status [15](#page=15). Containers moeten lekvrij zijn en voorzien zijn van de patiënt-ID of een barcode [15](#page=15). #### 1.1.6 Monsterontvangst Bij de monsterontvangst in het laboratorium vinden twee cruciale stappen plaats: verificatie en registratie [16](#page=16). * **Verificatie**: De identiteit van het monster wordt vergeleken met de aanvraag [16](#page=16). * **Registratie**: De aanvraag wordt geregistreerd in het Laboratory Information System (LIS). Dit omvat het vastleggen van de datum en tijd van ontvangst, de geordende analyses, en de ID van de registrerende laborant of administratief personeel [16](#page=16). ### 1.2 Analytische fase De analytische fase omvat alle laboratoriumprocedures die leiden tot het verkrijgen van diagnostische resultaten. De uitgevoerde tests moeten direct invloed hebben op de klinische besluitvorming en therapeutische behandeling. Diverse technieken worden hierbij toegepast, waaronder microscopie, bacteriële kweek, moleculaire technieken, serologie, en antigeengebaseerde detectie [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 1.2.1 Microscopie en kleuring Microscopie en kleuring bieden snelle diagnostische informatie en kunnen dienen als kwaliteitscontrole van het monster [21](#page=21) [24](#page=24). * **Toepassingen**: * Onderscheid tussen pathogenen en commensalen [10](#page=10). * Snelle indicatie bij bijvoorbeeld het onderzoek van hersenvocht (CSF) [22](#page=22). * Begeleiding van beslissingen over verdere kweek [21](#page=21). * Kwaliteitscontrole van sputummonsters: een hoge kwaliteit sputummonster heeft veel witte bloedcellen (WBC) ten opzichte van epitheelcellen, terwijl speeksel veel epitheelcellen bevat [23](#page=23) [24](#page=24). * **Technieken**: Gramkleuring en Ziehl-Neelsen of auraminekleuring zijn veelgebruikte methoden [21](#page=21). * **Voorbeelden**: * Gram-negatieve diplokokken in CSF kunnen duiden op *N. meningitidis*, wat aanpassing van de empirische antibiotische behandeling kan rechtvaardigen [22](#page=22). * Detectie van clue-cellen kan wijzen op *G. vaginalis* [22](#page=22). * **Voordelen**: Snelle resultaten, soms nuttig voor niet-kweekbare organismen, kan dienen als kwaliteitscontrole [24](#page=24). * **Nadelen**: Lage gevoeligheid (bv. 25% bij < 10³ CFU/ml), laag onderscheidend vermogen (bv. gramnegatieve staafjes kunnen veel verschillende organismen zijn), onderscheid tussen commensaal en pathogeen kan moeilijk zijn. Geautomatiseerde systemen kunnen worden gebruikt voor analyse van urinesedimenten en telling van lichaamsvloeistofcellen [20](#page=20) [24](#page=24). #### 1.2.2 Bacteriële kweek en identificatie Bacteriële kweek is een standaardprocedure in de bacterologie, noodzakelijk voor verdere identificatie, gevoeligheidstesten en typering, aangezien gramkleuring niet altijd gevoelig en specifiek genoeg is [26](#page=26). * **Doel**: Identificatie van micro-organismen die in een klinisch monster worden verwacht en gekweekt kunnen worden [26](#page=26). * **Media**: * **Vaste (agar) media**: Kunnen (semi-)kwantitatief zijn en differentiëren op basis van koloniemorfologie, hemolyse, etc. (bv. chromogene agars) [26](#page=26). * **Vloeibare media**: Dienen voor de detectie van een klein aantal bacteriën (verrijking), wat resulteert in een positief of negatief signaal (groei of geen groei) [26](#page=26). * **Monsterverwerking**: Kan handmatig op de meest geschikte agar of geautomatiseerd zijn met behulp van specimenprocessors die stappen zoals centrifugatie of lysis uitvoeren [27](#page=27). * **Bloedkweek**: Geautomatiseerde bloedkweeksytemen, zoals BactALERT 3D®, detecteren groei door CO2-productie, pH-verandering of kleurverandering van een indicator [29](#page=29). * **Identificatiemethoden**: * **Handmatige biochemische testen**: Conventionele fenotypische testen [30](#page=30). * **MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization - Time Of Flight) massaspectrometrie**: Een revolutie in de microbiologie sinds 2010, die snelle identificatie (< 10 minuten) mogelijk maakt door spectra te vergelijken met een database. Dit vereist beperkte voorbereiding en verbruiksartikelen. De analyse start vanuit een kweek of direct vanuit een positieve bloedkweek [30](#page=30) [31](#page=31). * **Specifieke kweekbeperkingen**: In keeluitstrijkjes wordt specifiek gezocht naar *S. pyogenes*, en in ontlastingsmonsters naar *Salmonella*, *Shigella*, *Yersinia*, *Campylobacter*, etc. [30](#page=30). * **Voordelen**: Gevoeligheidstesten zijn mogelijk op gekweekte isolaten, detectie van levende bacteriën, en het is mogelijk verschillende bacteriën tegelijkertijd te detecteren [32](#page=32). * **Nadelen**: Langzame identificatie voor sommige bacteriën (bv. *M. tuberculosis*), niet van toepassing op niet-kweekbare of moeilijk te kweken bacteriën (bv. *M. leprae*, *M. pneumoniae*), gevoelig voor transport- en opslagomstandigheden of eerder antibioticagebruik, soms late diagnose [32](#page=32). #### 1.2.3 Gevoeligheidstesten Gevoeligheidstesten, ook wel antimicrobiële gevoeligheidstesten genoemd, zijn cruciaal om de keuze van het juiste antibioticum te begeleiden en de uitkomst van de behandeling te voorspellen, of om gestarte empirische behandelingen te bevestigen/de-escaleren [34](#page=34). * **Doel**: Bepalen welke antimicrobiële middelen effectief zijn tegen een geïsoleerd micro-organisme [34](#page=34). * **Technieken**: * **Schijfdiffusie (Kirby Bauer)**: Antibiotica diffunderen in agar, creëren een concentratiegradiënt, en de remmingsdiameter wordt gemeten. Automatisering is mogelijk met schijfdiffusielezers [34](#page=34) [35](#page=35). * **Epsilometer (E-test)**: Een strip geïmpregneerd met antibiotica creëert een concentratiegradiënt, resulterend in een MIC (Minimale Inhibitoire Concentratie) [36](#page=36). * **Verdunningsmethoden**: Zowel macrobouillonverdunning als microbouillonverdunning worden gebruikt om de MIC te bepalen [37](#page=37) [38](#page=38). * **Geautomatiseerde systemen**: Commerciële systemen bieden snellere resultaten, hoewel ze minder flexibel kunnen zijn [39](#page=39). * **Interpretatie**: Klinische breekpunten, zoals die van EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), zijn soortspecifiek en worden regelmatig bijgewerkt. Resultaten worden geïnterpreteerd als S (vatbaar), I (vatbaar met verhoogde blootstelling), of R (resistent). Interpretatie vereist altijd eerst identificatie van het micro-organisme [40](#page=40). #### 1.2.4 Virale kweek Virale kweek werd lange tijd beschouwd als de gouden standaard voor virusdetectie, maar wordt steeds vaker vervangen door PCR [42](#page=42). * **Doel**: Detecteren van virussen door hun cytopathogene effect op cellen te observeren [42](#page=42). * **Voorbeelden van virussen en monsters**: Adenovirus, Herpes simplexvirus (HSV), Cytomegalovirus (CMV), Parainfluenzavirus, Respiratoir syncytieel virus (RSV) [43](#page=43). * **Voordelen**: Detectie van levende virussen, mogelijkheid om verschillende virussen tegelijkertijd te detecteren [44](#page=44). * **Nadelen**: Gevoelig voor transport- en opslagomstandigheden, soms late diagnose door langzaam groeiende virussen, arbeidsintensief en vereist ervaren personeel, niet alle virussen kunnen worden gekweekt [44](#page=44). #### 1.2.5 Antigeengebaseerde detectie Antigeengebaseerde detectietechnieken bieden snelle resultaten en kunnen worden ingezet voor organismen die moeilijk te kweken zijn [46](#page=46). * **Doel**: Detectie van specifieke virale of bacteriële antigenen [46](#page=46). * **Voordelen**: Snelle tijd tot resultaat (15 minuten tot enkele uren), impact op therapeutisch management (bv. stoppen van ongepast antibioticagebruik, inzetten van antivirale middelen), minder kwetsbaar voor transport- en opslagomstandigheden, hoge specificiteit en weinig kruisreacties, eenvoudig uit te voeren (hoewel immunofluorescentie opgeleid personeel vereist) [46](#page=46) [53](#page=53). * **Nadelen**: Gevoeligheid kan variëren en afhankelijk zijn van de test, leeftijdscategorie en monstertype (bv. snelle influenzatests bij volwassenen hebben beperkte waarde door lagere gevoeligheid). Voor immunofluorescentie kan aspecifieke fluorescentie optreden [53](#page=53). * **Technieken**: Immunofluorescentie, ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), Latexagglutinatie, Laterale flow-analyses [47](#page=47) [48](#page=48) [49](#page=49) [50](#page=50). * **Voorbeelden**: RSV, *S. pneumoniae*, *Legionella* spp., *Clostridium difficile*, *Campylobacter* spp., Rotavirus/adenovirus, influenzavirus, parasieten, Aspergillus-antigeen (galactomannan) in serum/BAL [51](#page=51) [52](#page=52). #### 1.2.6 Moleculaire technieken Moleculaire technieken, voornamelijk Polymerase Chain Reaction (PCR), bieden hoge gevoeligheid en specificiteit voor de detectie van nucleïnezuur van micro-organismen [55](#page=55) [63](#page=63). * **Doel**: Detectie van DNA of RNA van micro-organismen. Dit omvat niet-kweekbare of langzaam groeiende organismen (bv. *M. tuberculosis*), snelle detectie van ernstige infecties (bv. *S. pneumoniae* in CSF), detectie van resistentiegenen (bv. *mecA* in *S. aureus*, *vanA/vanB* in enterokokken), en detectie van virussen in CSF, of opvolging van antivirale therapie (virale lading) [55](#page=55) [59](#page=59) [60](#page=60). * **Technieken**: PCR (Polymerase Chain Reaction), waarbij specifieke DNA/RNA-sequenties worden vermenigvuldigd [55](#page=55). * **Workflow en Automatisering**: De workflow omvat monsterbereiding (DNA/RNA-extractie), PCR-opstelling en de PCR zelf. Automatisering, zoals met de NucliSENS easyMag, eMAG, Panter, Cobas 6800, en DxN VERIS, vermindert de turnaround time (TAT) significant [56](#page=56) [57](#page=57) [58](#page=58). * **Benaderingen**: * **Syndroomgebaseerde benadering**: Detectie van alle mogelijke verwekkers van een bepaald syndroom (bv. luchtweginfecties, meningitis) met multiplex PCR-systemen zoals FilmArray [61](#page=61) [62](#page=62). * **Detectie van een enkel doelwit**: Kwalitatieve of kwantitatieve detectie voor opvolging van therapie (bv. virale lading bij HBV, HCV, HIV) [61](#page=61). * **Voordelen**: Hoge gevoeligheid en specificiteit, snel testresultaat (afhankelijk van de workflow), minder kwetsbaar voor transport- en opslagomstandigheden, kan geautomatiseerd worden, hoge specificiteit [63](#page=63). * **Nadelen**: Kosten, gevoelig voor contaminatie (vals-positieve resultaten), klinische relevantie van een positieve testuitslag is niet altijd eenduidig, beperkt aantal doelen in een multiplex PCR, "vind alleen wat u zoekt" [63](#page=63). #### 1.2.7 Serologie Serologische testen detecteren antilichamen of antigenen in het serum van een patiënt om een infectie aan te tonen of immuniteit vast te stellen [65](#page=65). * **Doel**: Aantonen van acute of recente infectie (aanwezigheid van IgM/IgG) of eerdere infectie/immuniteit door vaccinatie (eenmalige IgG-bepaling). Een significante toename van de IgG-antilichaamtiter in gepaarde monsters binnen 2-3 weken duidt op een actieve infectie (seroconversie) [65](#page=65). * **Toepassingen**: Met name in de virologie, maar ook voor niet-kweekbare of veeleisende micro-organismen zoals *Treponema pallidum* (syfilis), *Borrelia burgdorferi* (ziekte van Lyme), *Toxoplasma gondii*, EBV, CMV, mazelen, bof, rodehond, HAV, HBV, HCV, en HIV [66](#page=66). * **Voordelen**: Maakt retrospectieve diagnose mogelijk zonder monster uit de acute fase, nuttig voor niet-kweekbare organismen, snel (vaak dezelfde dag resultaat), geautomatiseerd voor veel parameters, kan een indicator zijn voor eerdere infectie (specifiek IgG) [67](#page=67). * **Nadelen**: Specificiteit niet altijd optimaal (kruisreacties, interferenties), vereist vaak gepaarde sera voor definitieve diagnose (IgM en IgG), bij sommige infecties is de verschijning van IgM laat of afwezig, en IgG-titers kunnen langzaam herstellen of niet significant stijgen [67](#page=67). ### 1.3 Post-analytische fase De post-analytische fase omvat de interpretatie, validatie, rapportage en advisering van de laboratoriumresultaten [70](#page=70) [71](#page=71). #### 1.3.1 Validatie en rapportage * **Medisch-technische validatie**: Beoordeling of het resultaat betrouwbaar is [70](#page=70). * **Rapportage**: Het genereren van een duidelijk, niet-dubbelzinnig rapport is essentieel. De turnaround time (TAT) moet worden bewaakt, wat vooral bij kweektechnieken vaak lang is [71](#page=71). * **Optimale prestaties**: Een optimale diagnostische test vereist goede gevoeligheid en specificiteit, een hoge positieve en negatieve voorspellende waarde (afhankelijk van prevalentie), lage kosten, snelheid, gebruiksgemak, en weinig hands-on tijd [70](#page=70). #### 1.3.2 Advies en interpretatie * **Correcte interpretatie**: Het resultaat moet correct geïnterpreteerd worden in de klinische context [71](#page=71). * **Bespreking met aanvragende arts**: Indien nodig moet het resultaat worden besproken met de aanvragende arts [71](#page=71). #### 1.3.3 Mogelijke problemen in de post-analytische fase Verschillende factoren kunnen leiden tot fouten of incorrecte interpretaties: * **Verkeerde diagnose door pre-analytische fouten**: * Verontreiniging (bv. bloedkweek met huidflora kan leiden tot valse positieven, of negatieven indien de contaminatie de pathogeen overgroeit) [71](#page=71). * Specifieke analyses niet aangevraagd of te laat in het ziekteverloop [71](#page=71). * Verkeerde monsterafname locatie of ontoereikende techniek, transport- of kweekcondities [71](#page=71). * Antimicrobiële behandeling al gestart vóór monsterafname [71](#page=71). * **Onjuiste interpretatie van testresultaten** [71](#page=71). --- # Pre-analytische fase: monsterhandling De pre-analytische fase van laboratoriumdiagnostiek omvat alle kritische stappen van monstername, transport en opslag vóór de daadwerkelijke analyse, om de betrouwbaarheid van de resultaten te garanderen [7](#page=7). ### 2.1 Belang van de pre-analytische fase De kwaliteit van de laboratoriumresultaten kan niet beter zijn dan die van het originele exemplaar. Fouten in de pre-analytische fase, zoals incorrecte monstername of transport, kunnen leiden tot onjuiste diagnostische conclusies [7](#page=7). ### 2.2 Principes van correcte bemonstering Bij de bemonstering zijn diverse factoren van cruciaal belang: * **Juiste specimen type:** Het type monster moet geselecteerd worden op basis van de symptomen en representatief zijn voor de vermoedelijke infectie [7](#page=7). * **Correcte bemonsteringstechniek:** Het vermijden van contaminatie van de flora op de huid/slijmvliezen van de patiënt, of van het monster zelf, is essentieel. Dit omvat het kiezen van het juiste monster voor de specifieke locatie, bijvoorbeeld geen oppervlakkige swab voor diepe abcessen of geen neus- of keeluitstrijkje voor lagere luchtweginfecties (LRTI) [7](#page=7). * **Juiste volume:** Er moet voldoende volume van het monster worden verzameld om alle gevraagde analyses uit te voeren [7](#page=7). * **Juiste timing:** Bemonstering dient bij voorkeur plaats te vinden vóór de start van een antibioticakuur of na een "therapeutisch venster" [7](#page=7). * **Minimale tijd tot analyse:** Monsters moeten zo snel mogelijk, bij voorkeur binnen 2 uur na verzameling, getransporteerd worden om overgroei door besmetting te voorkomen [7](#page=7). > **Tip:** Gebruik de laboratoriumgids als informatiebron voor specifieke richtlijnen rondom monstername en -handling [13](#page=13) [14](#page=14). ### 2.3 Monsterverzameling De keuze van het monstermateriaal (bv. wattenstaafje) is belangrijk voor de opbrengst van cellen. Gevlokte nylon wattenstaafjes hebben bijvoorbeeld een hoog absorptievermogen en maken gemakkelijke elutie mogelijk, wat leidt tot een hogere opbrengst van epitheelcellen. Wattenstaafjes van katoen of rayon zijn minder geschikt. Calciumalginaat-swabs worden niet aanbevolen voor PCR-gebaseerde detectie [11](#page=11) [12](#page=12). ### 2.4 Indeling van monstertypen Monsters worden onderverdeeld in drie typen, gebaseerd op de aan- of afwezigheid van commensale flora: * **Type 1: Normaal gesproken steriele monsters** [8](#page=8). * Voorbeelden: bloed, hersenvocht, gal, synoviaal vocht, pleuravocht, pericardiaal vocht, middenoorvocht [8](#page=8). * Ook monsters van interne organen (hart, lever, milt, hersenen) en gesloten lichaamsholten vallen hieronder [8](#page=8). * **Belangrijkheid:** Elk geïsoleerd micro-organisme is significant, mits het monster aseptisch is afgenomen [8](#page=8). * **Type 2: Monsters in verband met commensale flora** [9](#page=9). * Dit type omvat monsters van communicerende lichaamsdelen, zoals opgehoest sputum, endotracheale aspiraten en schoon geloosde urine [9](#page=9). * **Belangrijk:** Kwaliteitscontrole van het monster is cruciaal, en verdere verwerking moet geëvalueerd worden met het oog op de kwaliteitsscore. Microscopie heeft hier vaak weinig toegevoegde waarde [10](#page=10) [9](#page=9). * Het onderscheid tussen pathogenen en commensalen is hier van belang, bijvoorbeeld bij *Salmonella* versus *E. coli* in ontlasting, *S. pyogenes* versus viridans streptokokken in keeluitstrijken, en *S. aureus* versus coagulase-negatieve staphylokokken (CNS) op de huid [10](#page=10). * **Type 3: Monsters die altijd besmet zijn met koloniserende flora** [10](#page=10). * Dit type betreft monsters van oppervlakkige lichaamsoppervlakken, zoals keel-, oppervlakkige huidmonsters, ontlasting en vaginale monsters [10](#page=10). * Bijvoorbeeld, keeluitstrijkjes en ontlasting vallen hieronder. Soms kan microscopie waardevol zijn, zoals bij bacteriële vaginose [10](#page=10). ### 2.5 Correct transport en opslag * **Transporttijd:** Monsters dienen zo snel mogelijk getransporteerd te worden, bij voorkeur binnen 2 uur na afname [7](#page=7). * **Opslag:** Indien directe analyse niet mogelijk is, moeten monsters bewaard worden in de koelkast (4°C), met uitzondering van bloedkweekflessen [7](#page=7). ### 2.6 Vereisten voor het bestelformulier en monsteretikettering Een correct en volledig bestelformulier en monsteretikettering zijn essentieel voor de patiëntidentificatie en het correct koppelen van het monster aan de aanvraag. Vereiste informatie omvat [15](#page=15): * **Patiënt-ID:** Naam, geslacht, geboortedatum [15](#page=15). * **Arts-ID en handtekening** [15](#page=15). * **Ziekenhuisafdeling** [15](#page=15). * **Datum en tijd van verzameling:** Dit is cruciaal voor de levensvatbaarheid van bepaalde organismen (bv. pneumokokken, gonokokken) en om overgroei van verontreinigende flora te voorkomen (bv. in urinemonsters) [15](#page=15). * **Initialen van de verzamelaar** [15](#page=15). * **Bron of site van het monster** [15](#page=15). * **Aanvullende informatie:** Zoals eerdere antibiotica (AB) behandeling, klinische diagnose, immunologische status, etc. [15](#page=15). * **Gelabelde lekvrije containers:** Met patiënt-ID of barcode [15](#page=15). ### 2.7 Monsterontvangst en registratie in het laboratorium Bij monsterontvangst vinden de volgende stappen plaats: * **Verificatie:** De administratieve gegevens op het bestelformulier en het monster worden geverifieerd [16](#page=16). * **Registratie:** De bestelling wordt geregistreerd in het Laboratorium Informatie Systeem (LIS), zowel bij papieren als elektronische formulieren. Hierbij worden de datum en tijd van monsterontvangst vastgelegd, evenals de ID van de laborant of administratief personeel dat de registratie uitvoert. Ook de aangevraagde analyses worden geregistreerd [16](#page=16). --- # Analytische fase: diagnostische technieken De analytische fase omvat de diverse laboratoriumtechnieken die worden ingezet voor de detectie en identificatie van ziekteverwekkers, met als doel de klinische besluitvorming en therapeutische behandeling te beïnvloeden. Deze technieken variëren van traditionele methoden zoals microscopie en kweek tot geavanceerde moleculaire en serologische benaderingen [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). ### 3.1 Microscopie en kleuring Microscopie en kleuring vormen een belangrijke eerste stap in de diagnostische analyse, waarbij zowel geautomatiseerde als handmatige methoden worden gebruikt [20](#page=20). #### 3.1.1 Handmatige microscopie (zonder kleuring) Deze methode maakt het mogelijk om de aanwezigheid van verschillende cellulaire elementen en micro-organismen direct te beoordelen [20](#page=20). * **Detecteerbare elementen:** Leukocyten, erytrocyten, epitheelcellen, bacteriën (met beoordeling van motiliteit), en grotere micro-organismen zoals gisten [20](#page=20). * **Voorbeeld:** Detectie van *Trichomonas vaginalis* in urine of urogenitale uitstrijkjes [20](#page=20). #### 3.1.2 Geautomatiseerde analyse Geautomatiseerde systemen worden ingezet voor de analyse van urinesedimenten en het tellen van cellen in lichaamsvloeistoffen [20](#page=20). #### 3.1.3 Kwaliteitscontrole van monsters Microscopie is essentieel voor de kwaliteitscontrole van monsters, met name voor sputum. Een hoge kwaliteit sputum wordt gekenmerkt door een overmaat aan witte bloedcellen ten opzichte van epitheelcellen, in tegenstelling tot speeksel dat veel epitheelcellen bevat [23](#page=23). * **Voorbeeld:** Sputumkwaliteit beoordeling op basis van de verhouding epitheelcellen versus witte bloedcellen [23](#page=23). #### 3.1.4 Kleuringen Specifieke kleuringsmethoden verhogen de zichtbaarheid en differentiatie van micro-organismen. * **Gramkleuring:** Een fundamentele kleuring voor de differentiatie van bacteriën op basis van hun celwandstructuur [21](#page=21). * **Ziehl-Neelsen kleuring / Auramin kleuring:** Gebruikt voor de detectie van zuurvaste bacteriën, zoals mycobacteriën [21](#page=21). #### 3.1.5 Voorbeelden van microscopische diagnostiek * **Clue-cellen:** Indicatief voor *Gardnerella vaginalis* infectie [22](#page=22). * **CSF-gramkleuring:** * Gram-negatieve diplokokken wijzen op *Neisseria meningitidis*, wat leidt tot preventie van secundaire complicaties [22](#page=22). * Gram-positieve diplokokken kunnen duiden op *Streptococcus pneumoniae*, wat een aanpassing van empirische antibiotische behandeling kan rechtvaardigen [22](#page=22). #### 3.1.6 Voordelen en nadelen * **Voordelen:** * Snelle diagnostische informatie, met name in kritieke situaties zoals bij liquormonsters of met de Ziehl-Neelsen kleuring [24](#page=24). * Kan dienen als kwaliteitscontrole voor monsters, zoals sputum [24](#page=24). * **Nadelen:** * Beperkt onderscheidend vermogen, vooral voor gramnegatieve staafjes die tot diverse groepen kunnen behoren en de differentiatie tussen commensaal en pathogeen bemoeilijken [24](#page=24). * Gevoeligheid kan laag zijn, met detectiepercentages van ongeveer 25% bij minder dan $10^3$ CFU/ml en 60-80% bij $10^3$ - $10^5$ CFU/ml [24](#page=24). ### 3.2 Bacteriële cultuur en identificatie Bacteriële kweek en identificatie zijn standaardprocedures in de microbiologie wanneer een kweekbaar micro-organisme wordt verwacht. Deze techniek is noodzakelijk omdat Gram-kleuring vaak niet gevoelig en specifiek genoeg is voor definitieve identificatie en voor het uitvoeren van gevoeligheidstesten [26](#page=26). #### 3.2.1 Media * **Vaste media (agar):** Gebruikt voor differentiële diagnostiek, waarbij kenmerken zoals koloniemorfologie, hemolyse, en de aanwezigheid van één of meerdere soorten worden beoordeeld. Chromogene agars kunnen specifieke identificatie vergemakkelijken [26](#page=26). * **Vloeibare media:** Worden gebruikt om de aanwezigheid (positief) of afwezigheid (negatief) van groei te detecteren. Ze zijn ook nuttig voor de verrijking van kleine aantallen bacteriën [26](#page=26). #### 3.2.2 Monsterverwerking * **Handmatige verwerking:** Monsternames op de meest geschikte agar, gebaseerd op het monstertype. Dit kan stappen omvatten zoals centrifugatie (bijvoorbeeld voor PD-vloeistof) of lysie (bij viskeus sputum) [27](#page=27). * **Geautomatiseerde specimenprocessors:** Verbeteren de efficiëntie van monsterbereiding [27](#page=27). * **Geautomatiseerde microbiologische laboratoria:** Stellen de evaluatie van groei na nachtelijke incubatie vast [27](#page=27). #### 3.2.3 Bloedkweek Geautomatiseerde bloedkweeksytemen, zoals BactALERT 3D®, detecteren de groei van bacteriën door veranderingen in CO2-productie, pH, of kleurverandering van een indicator aan de onderkant van de bloedkweekfles [29](#page=29). #### 3.2.4 Identificatietechnieken * **Handmatige biochemische testen:** Traditionele fenotypische methoden voor identificatie [30](#page=30). * **MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time Of Flight) massaspectrometrie:** Een revolutionaire techniek sinds 2010 [30](#page=30). * **Principe:** Ionisatie en versnelling in een elektromagnetisch veld, gevolgd door scheiding op basis van m/z (massa-lading-ratio) [30](#page=30). * **Kenmerken:** Beperkte monstervoorbereiding, weinig verbruiksartikelen, en een snelle analyse (< 10 minuten). Het massabereik ligt tussen 2000 en 15.000 Da [31](#page=31). * **Toepassing:** Kan worden gestart vanuit een kweek of direct vanuit een positieve bloedkweek. Verkregen spectra worden vergeleken met een database [31](#page=31). #### 3.2.5 Beperkingen van identificatie Niet alle bacteriën in elk klinisch monster worden geïdentificeerd. Beperkingen bestaan bijvoorbeeld in keeluitstrijkjes (alleen *S. pyogenes* wordt geïdentificeerd) en ontlastingsmonsters (alleen *Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter*, etc.) [30](#page=30). #### 3.2.6 Voordelen en nadelen * **Voordelen:** * Mogelijkheid tot gevoeligheidstesten op gekweekte isolaten [32](#page=32). * Detectie van levende, replicerende bacteriën [32](#page=32). * Kan verschillende bacteriën tegelijkertijd detecteren [32](#page=32). * **Nadelen:** * Gevoeligheid voor transport- en opslagcondities, of eerder antibioticagebruik [32](#page=32). * Soms erg langzame groei, zoals bij *Mycobacterium tuberculosis* [32](#page=32). * Niet van toepassing op niet-kweekbare of moeilijk te kweken bacteriën zoals *M. leprae* of *M. pneumoniae* [32](#page=32). ### 3.3 Gevoeligheidstesten Gevoeligheidstesten (antimicrobiële gevoeligheidstesten, AST) zijn cruciaal om de selectie van het juiste antibioticum te begeleiden en de prognose van de behandeling te voorspellen. Ze bevestigen of leiden tot aanpassing (de-escalatie of escalatie) van gestarte empirische behandelingen, rekening houdend met resistentie, bijwerkingen, etc. [34](#page=34). #### 3.3.1 Technieken * **Schijfdiffusie (Kirby-Bauer):** Antibiotica worden op schijfjes op de agar geplaatst. De antibiotica diffunderen in de agar, waardoor een concentratiegradiënt ontstaat. De grootte van de remmingsdiameter wordt gemeten. Automatisering is mogelijk met schijfdiffusielezers [34](#page=34) [35](#page=35). * **Epsilometer (E-test):** Een plastic strip, geïmpregneerd met een antibioticum, wordt op de agar geplaatst. Dit creëert een concentratiegradiënt en maakt diffusie mogelijk, resulterend in de bepaling van de minimale remmende concentratie (MIC) [36](#page=36). * **Macrobouillonverdunning:** Een traditionele methode waarbij verschillende concentraties van een antibioticum in vloeibaar medium worden getest. De MIC is de laagste concentratie waarbij geen bacteriële groei wordt waargenomen [37](#page=37). * **Microbouillonverdunning:** Vergelijkbaar met macrobouillonverdunning, maar uitgevoerd in kleinere volumes met behulp van microtiterplaten [38](#page=38). * **Geautomatiseerde systemen:** Moderne geautomatiseerde systemen bieden flexibiliteit en efficiëntie voor gevoeligheidstesten [39](#page=39). #### 3.3.2 Klinische breekpunten en interpretatie * **Klinische breekpunten:** Deze zijn soortspecifiek en afhankelijk van de methode en infectieplaats. Ze worden regelmatig bijgewerkt [40](#page=40). * **EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing):** Biedt klinische breekpunten en richtlijnen voor interpretatie (S = gevoelig, I = gevoelig met verhoogde blootstelling, R = resistent) [40](#page=40). * **Interpretatie:** Een definitieve interpretatie vereist de identificatie van het micro-organisme [40](#page=40). ### 3.4 Virale kweek Virale kweek werd lange tijd beschouwd als de "gouden standaard" voor de detectie van virussen, maar wordt steeds vaker vervangen door PCR [42](#page=42). #### 3.4.1 Principe Detectie van het cytopathogeen effect (CPE) op cellijnen die geïnfecteerd zijn met het te onderzoeken virus [42](#page=42). #### 3.4.2 Voorbeelden * **Virus types:** Adenovirus, Parainfluenzavirus, Herpes simplexvirus (HSV), Cytomegalovirus (CMV) [43](#page=43). * **Monster types:** Conjunctiva-uitstrijkjes (HSV), huid- en urogenitale uitstrijkjes (HSV), ademhalingsmonsters (Adenovirus, Parainfluenzavirus) [43](#page=43). * **PCR-terugbetaling:** Voor HSV kan PCR worden gebruikt [43](#page=43). #### 3.4.3 Voordelen en nadelen * **Voordelen:** * Detectie van levende, replicerende virussen [44](#page=44). * Kan verschillende virussen tegelijkertijd detecteren [44](#page=44). * Gevoeligheid [44](#page=44). * **Nadelen:** * Arbeidsintensief en vereist ervaren personeel, waardoor het voornamelijk in gespecialiseerde laboratoria wordt uitgevoerd [44](#page=44). * Sommige virussen groeien langzaam, wat leidt tot late diagnoses (dagen tot weken) [44](#page=44). * Niet alle virussen kunnen worden gekweekt [44](#page=44). * Gevoelig voor transport- en opslagomstandigheden [44](#page=44). ### 3.5 Antigeengebaseerde detectie Antigeengebaseerde detectietechnieken bieden een snelle tijd tot resultaat, variërend van 15 minuten tot enkele uren, en hebben impact op het therapeutisch management. Ze kunnen helpen bij het stoppen van ongepast antibioticagebruik, het inzetten van antivirale middelen (zoals oseltamivir voor influenza), en het verminderen van onnodige aanvullende diagnostische tests. Deze methoden zijn ook nuttig voor micro-organismen die niet kweekbaar of moeilijk/langzaam groeiend zijn [46](#page=46) [47](#page=47). #### 3.5.1 Technieken * **Immunofluorescentie:** Gebruikt antilichamen gelabeld met fluorescerende moleculen om antigenen te detecteren. Vereist goed opgeleide technici [47](#page=47) [53](#page=53). * **ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay):** Een veelzijdige techniek die enzymen gebruikt om antigenen of antilichamen te detecteren [48](#page=48). * **Latexagglutinatie:** Gebruikt latexdeeltjes beladen met antilichamen of antigenen om agglutinatie te induceren [49](#page=49). * **Laterale flow-analyses:** Sneltesten die vergelijkbaar zijn met zwangerschapstesten, met een monster dat over een teststrip migreert [50](#page=50). #### 3.5.2 Voorbeelden * **Ademhalingsmonsters:** Influenza virus, RSV (respiratoir syncytieel virus) [51](#page=51). * **Kruk:** Rotavirus/adenovirus, *Clostridium difficile*, *Campylobacter* spp [51](#page=51). * **Urine:** *Streptococcus pneumoniae*, *Legionella* spp [51](#page=51). * **Serum/BAL:** *Aspergillus* antigeen (galactomannan) [51](#page=51). * **Kinderen:** Snelle influenza-antigeentesten kunnen bij volwassenen van beperkte waarde zijn door lagere gevoeligheid [52](#page=52). #### 3.5.3 Voordelen en nadelen * **Voordelen:** * Snel testresultaat, afhankelijk van de techniek [53](#page=53). * Hoge specificiteit met weinig kruisreacties, wat resulteert in zeer weinig vals-positieve resultaten [53](#page=53). * Minder kwetsbaar voor transport- en opslagomstandigheden [53](#page=53). * Eenvoudig uit te voeren, hoewel immunofluorescentie getraind personeel vereist [53](#page=53). * Kan een goede indicator zijn voor de gevoeligheid, afhankelijk van de leeftijdscategorie [53](#page=53). * **Nadelen:** * Gevoeligheid kan variëren en is afhankelijk van factoren zoals leeftijdscategorie en monstertype [52](#page=52). * Voor immunofluorescentie kan aspecifieke fluorescentie optreden [53](#page=53). ### 3.6 Moleculaire technieken Moleculaire technieken maken gebruik van de Amplification of a specific nucleic acid sequence. Dit staat in contrast met virale kweek, wat de biologische vermenigvuldiging van het hele micro-organisme inhoudt. Deze technieken zijn zeer gevoelig en specifiek, en minder kwetsbaar voor transport- en opslagomstandigheden [55](#page=55) [63](#page=63). #### 3.6.1 Automatisering en doorlooptijd (TAT) De automatisering van moleculaire technieken is aanzienlijk toegenomen, wat heeft geleid tot kortere doorlooptijden (TAT). * Huidige situatie: TAT van ongeveer 7 uur, met stappen zoals monstervoorbereiding, DNA/RNA-extractie, PCR-opzet en PCR [56](#page=56). * Meer automatisering: Met behulp van vloeistofbehandelaars (geautomatiseerd) [57](#page=57). * Verdere automatisering: Systemen zoals de Panter (Hologic) en Cobas 6800 (Roche) bieden een TAT van ongeveer 3,5 uur [58](#page=58). #### 3.6.2 Toepassingen in bacteriologie * **Niet-kweekbare of langzaam groeiende/kieskeurige micro-organismen:** Zoals *M. tuberculosis* [59](#page=59). * **Snelle detectie vereist:** Bij ernstige klinische presentaties, zoals *S. pneumoniae* in CSV [59](#page=59). * **Eerdere behandeling met antibiotica:** Moleculaire technieken kunnen nog steeds pathogenen detecteren [59](#page=59). * **Detectie van resistentiegenen:** Zoals het *mecA*-gen in *S. aureus* of de *vanA/vanB*-genen in enterokokken [59](#page=59). #### 3.6.3 Toepassingen in virologie * **Detectie van virussen in CSF:** Bij meningitis/encefalitis (HSV, enterovirus, VZV), waar de gevoeligheid van virale kweek te laag kan zijn [60](#page=60). * **"Window" fase van infectie:** Detectie van virussen zoals HCV en HIV voordat ze met andere methoden detecteerbaar zijn [60](#page=60). * **Follow-up van antivirale therapie:** Kwantitatieve detectie van virale lading (HBV, HCV, CMV, HIV) [60](#page=60). * **Detectie van gevaarlijke virussen:** Zoals respiratoire virussen (multiplex PCR) en virussen die hemorragische koorts veroorzaken [60](#page=60). #### 3.6.4 Syndroomgebaseerde benadering Moleculaire technieken maken een syndroomgebaseerde benadering mogelijk om alle mogelijke veroorzakers van een bepaald syndroom aan te pakken, zoals ademhalingsinfecties, meningitis/encefalitis, en gastro-intestinale infecties [61](#page=61). * **Voorbeeld:** Het FilmArray multiplex PCR-systeem (BioFire/bioMérieux). Dit systeem bevat 102 putjes, met doelwit-specifieke primerparen. Drie putjes per parameter, met interne controles. Na PCR wordt een smeltcurveanalyse uitgevoerd, waarbij een positieve detectie plaatsvindt als de smelttemperatuur (Tm) binnen een bepaald bereik valt en minimaal 2 van de 3 putjes positief zijn [61](#page=61) [63](#page=63). #### 3.6.5 Voordelen en nadelen * **Voordelen:** * Snel testresultaat, afhankelijk van de workflow [63](#page=63). * Hoge gevoeligheid en specificiteit [63](#page=63). * Minder kwetsbaar voor transport- en opslagomstandigheden [63](#page=63). * Kan geautomatiseerd worden [63](#page=63). * **Nadelen:** * Het aantal te detecteren doelen in een multiplex assay is beperkt [63](#page=63). * Gevoelig voor contaminatie, wat kan leiden tot vals-positieve resultaten [63](#page=63). * De klinische relevantie van een positieve testuitslag is niet altijd eenduidig [63](#page=63). * Kosten kunnen significant zijn [63](#page=63). ### 3.7 Serologie Serologie onderzoekt de aanwezigheid van antilichamen in het serum van een patiënt als reactie op een infectie of vaccinatie. Het doel is het diagnosticeren van acute of recente infecties, of het aantonen van eerdere infectie/immuniteit door vaccinatie [65](#page=65). #### 3.7.1 Doel en Toepassingen * **Acute of recente infectie:** Vastgesteld door de aanwezigheid van IgM-antilichamen, en/of een aanzienlijke stijging van de IgG-antilichaamtiter in gepaarde serummonsters (met een interval van 2-3 weken). Dit staat bekend als seroconversie [65](#page=65) [67](#page=67). * **Eerdere infectie/immuniteit:** Eenmalige beoordeling van IgG-antilichamen kan wijzen op eerdere blootstelling of vaccinatie-geïnduceerde immuniteit [65](#page=65). * **Virologie:** Vaak toegepast in de virologie [66](#page=66). * **Voorbeelden van toepassingen:** * *Treponema pallidum* (syfilis) [67](#page=67). * *Borrelia burgdorferi* (ziekte van Lyme), in combinatie met klinische gegevens [67](#page=67). * *Toxoplasma gondii* (immuniteit tijdens zwangerschap, infectie bij immuungecompromitteerden) [67](#page=67). * EBV, CMV (screening van orgaandonors) [67](#page=67). * Mazelen, bof, rodehond (immuniteit tijdens zwangerschap) [67](#page=67). * Hepatitis A, B, C, HIV [67](#page=67). #### 3.7.2 Voordelen en nadelen * **Voordelen:** * Nuttig voor niet-kweekbare of veeleisende micro-organismen [67](#page=67). * Maakt retrospectieve diagnose mogelijk zonder een monster uit de acute fase [67](#page=67). * Snelle resultaten zijn vaak beschikbaar binnen dezelfde dag [67](#page=67). * Geautomatiseerd voor veel parameters [67](#page=67). * **Nadelen:** * Meestal retrospectieve diagnose, tenzij IgM wordt gedetecteerd [67](#page=67). * Vaak zijn gepaarde sera nodig voor een definitieve diagnose (acute fase: IgM en IgG) [67](#page=67). * Specificiteit is niet altijd optimaal, met mogelijke kruisreacties en interferenties [67](#page=67). * Bij sommige infecties treedt de IgG-titerstijging of de verschijning van IgM laat op of helemaal niet [67](#page=67). ### 3.8 Optimale prestaties van diagnostische tests Voor optimale prestaties van een diagnostische test zijn factoren zoals gevoeligheid, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarde van belang. De diagnostische waarde hangt ook af van de prevalentie van de ziekte in de populatie [69](#page=69). * **Kenmerken van een optimale diagnostische test:** * Lage kosten [69](#page=69). * Snel [69](#page=69). * Gebruiksvriendelijk en gemakkelijk te introduceren [69](#page=69). * Weinig hands-on tijd, niet arbeidsintensief [69](#page=69). --- # Post-analytische fase: rapportage en advies De post-analytische fase omvat de cruciale stappen na de laboratoriumanalyse, waarbij de validatie van resultaten, het opstellen van duidelijke rapportages en het geven van advies centraal staan om de optimale patiëntenzorg te waarborgen [70](#page=70). ## 4 Post-analytische fase De post-analytische fase focust zich op wat er gebeurt nadat de analyse zelf is voltooid, met een sterke nadruk op de interpretatie, communicatie en toepassing van de verkregen resultaten [70](#page=70). ### 4.1 Validatie van resultaten Na de analyse is het essentieel om de verkregen resultaten te valideren om de betrouwbaarheid te waarborgen. Dit omvat het herkennen en, indien mogelijk, correleren van potentiële afwijkingen met de klinische context van de patiënt. #### 4.1.1 Potentiële problemen en hun implicaties Verschillende factoren kunnen de interpretatie van testresultaten beïnvloeden: * **Contaminatie**: Bijvoorbeeld, een bloedkweekflesje dat besmet is met huidflora kan leiden tot een vals positieve kweek, wat onnodige behandeling kan veroorzaken [71](#page=71). * **Verkeerde diagnose of te late analyse**: Als specifieke analyses niet zijn aangevraagd of te laat in het ziekteverloop worden uitgevoerd, kan dit leiden tot een onjuiste diagnose [71](#page=71). * **Verkeerde monsterafname locatie**: Het nemen van een monster op een onjuiste locatie kan de diagnostische waarde van het resultaat ondermijnen [71](#page=71). * **Onontoereikende monsterafname, transport en/of kweektechniek**: Gebreken in deze pre-analytische stappen kunnen leiden tot valse negatieve resultaten of artefacten [71](#page=71). * **Antimicrobiële behandeling gestart vóór monsterafname**: Dit kan de groei van micro-organismen remmen, waardoor de kweek negatief uitvalt terwijl er wel een infectie aanwezig is [71](#page=71). > **Tip:** Bij twijfel over een resultaat is het cruciaal om de pre-analytische omstandigheden te evalueren en indien nodig contact op te nemen met de aanvragende arts. ### 4.2 Rapportage van resultaten Een effectieve rapportage is cruciaal voor het correct interpreteren en toepassen van laboratoriumresultaten in de klinische praktijk. #### 4.2.1 Vereisten voor een duidelijke rapportage * **Bespreking van het resultaat**: Indien nodig, moet het resultaat worden besproken met de aanvragende arts om context en interpretatie te bieden [71](#page=71). * **Correcte interpretatie**: Het laboratoriumrapport moet een correcte interpretatie van het testresultaat bevatten [71](#page=71). * **Niet-dubbelzinnigheid**: Het rapport moet duidelijk en ondubbelzinnig zijn, zodat er geen ruimte is voor misinterpretatie [71](#page=71). * **Bewaken van de doorlooptijd (TAT)**: De Turn Around Time (TAT) moet worden gemonitord. Dit is met name van belang bij technieken zoals kweken, die vaak een lange doorlooptijd hebben [71](#page=71). #### 4.2.2 Verschillende scenario's * **Positieve cultuur**: Een positieve kweek vereist een duidelijke rapportage van de geïsoleerde micro-organismen en, indien mogelijk, gevoeligheidsresultaten [71](#page=71). * **Negatieve kweek**: Een negatieve kweek moet ook correct worden gerapporteerd, met de kanttekening dat dit het uitsluiten van specifieke pathogenen niet altijd garandeert, zeker bij verdenking op contaminatie of inadequate techniek [71](#page=71). ### 4.3 Advies aan clinici Het geven van passend advies aan clinici is een integraal onderdeel van de post-analytische fase, gericht op het optimaliseren van de patiëntenzorg. #### 4.3.1 Doel van het advies Het advies ondersteunt de clinici bij: * **Correcte interpretatie van testresultaten**: Helpen bij het plaatsen van het resultaat in de klinische context. * **Keuze van verdere diagnostiek**: Adviseren over eventuele aanvullende testen die nuttig kunnen zijn. * **Behandelingsstrategieën**: Indien van toepassing, advies geven over optimale antimicrobiële therapie op basis van resistentieprofielen. > **Example:** Na een positieve bloedkweek met *Escherichia coli* en een resistentieprofiel dat aangeeft dat amoxicilline niet effectief is, kan het laboratorium adviseren om te kiezen voor een ander antibioticum, zoals ciprofloxacine. Dit advies helpt de behandelend arts om de juiste therapiekeuze te maken en resistentieontwikkeling te beperken [71](#page=71). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Microbiologische diagnose | Het proces waarbij micro-organismen die infectieziekten veroorzaken, worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd met behulp van laboratoriumtechnieken om een passende behandeling te starten. | | Pre-analytische fase | Het deel van het laboratoriumproces dat voorafgaat aan de daadwerkelijke analyse van het monster, inclusief de aanvraag, monstername, transport en opslag. | | Analytische fase | Het deel van het laboratoriumproces waarin de tests en analyses worden uitgevoerd om het monster te onderzoeken en resultaten te verkrijgen. | | Post-analytische fase | Het deel van het laboratoriumproces dat volgt op de analyse, inclusief de interpretatie van resultaten, rapportage en klinisch advies. | | Monster | Een representatief deel van een biologisch materiaal (zoals bloed, urine, sputum) dat wordt verzameld voor diagnostisch onderzoek. | | Aseptisch | Vrij van ziekteverwekkende micro-organismen; een techniek die wordt gebruikt om besmetting van een monster te voorkomen. | | Commensale flora | Micro-organismen die normaal gesproken op of in het lichaam leven zonder ziekte te veroorzaken; ze kunnen soms meespelen bij diagnostiek. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat in staat is ziekte te veroorzaken. | | Kweek | Een laboratoriumtechniek waarbij micro-organismen worden gekweekt op een voedingsbodem om hun groei en identificatie mogelijk te maken. | | Gramkleuring | Een differentiële kleuringstechniek die gebruikt wordt om bacteriën te classificeren op basis van de celwandstructuur, resulterend in grampositieve (paars) of gramnegatieve (roze) organismen. | | Ziehl-Neelsen kleuring | Een speciale kleuringstechniek die wordt gebruikt om zuurvaste bacteriën, zoals mycobacteriën (o.a. de veroorzaker van tuberculose), te identificeren. | | ELISA | Enzyme-Linked Immunosorbent Assay; een veelgebruikte serologische test om de aanwezigheid van antilichamen of antigenen in een monster te detecteren. | | PCR | Polymerase Chain Reaction; een moleculaire techniek die gebruikt wordt om specifieke DNA- of RNA-sequenties te vermenigvuldigen, waardoor ze detecteerbaar worden. | | Serologie | Het deel van de diagnostiek dat zich bezighoudt met de detectie van antilichamen in het serum van een patiënt, wat kan duiden op een infectie of immuniteit. | | MIC | Minimale Inhibitoire Concentratie; de laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een specifieke bacterie in vitro remt. | | MALDI-TOF MS | Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-Of-Flight Mass Spectrometry; een techniek voor snelle en nauwkeurige identificatie van micro-organismen op basis van hun eiwitprofiel. | | Empirische behandeling | Een behandeling die wordt gestart op basis van de meest waarschijnlijke diagnose, voordat definitieve testresultaten beschikbaar zijn. | | Resistentiegegevens | Informatie over de gevoeligheid van micro-organismen voor verschillende antimicrobiële middelen, cruciaal voor effectieve behandeling. | | Surveillance | Het systematisch monitoren en verzamelen van gegevens over de verspreiding van ziekten, om trends te identificeren en interventies te plannen. | | Cytopathogeen effect | Veranderingen in gastheercellen die worden veroorzaakt door een virale infectie, zichtbaar onder de microscoop. | | Validatie | Het proces van het verifiëren dat een testmethode betrouwbare en nauwkeurige resultaten levert. | | TAT | Turn-Around Time; de tijd die verstrijkt tussen het moment dat een monster wordt ontvangen en het moment dat het resultaat beschikbaar is. |

# Bovenste luchtweginfecties Bovenste luchtweginfecties vormen een veelvoorkomende oorzaak van huisartsconsultaties en omvatten infecties van de keel, neus, sinussen, middenoor en conjunctiva [2](#page=2). ### 1.1 Situering en diversiteit Deze infecties worden vaak aangeduid als 'syndromen' en betreffen specifieke anatomische locaties zoals de farynx, tonsillen, neus, sinussen, middenoor en conjunctiva. Infecties van de bronchi kunnen soms bij de bovenste en soms bij de onderste luchtwegen worden gerekend, met gedeeltelijk overlappende microbiologie. Het is belangrijk op te merken dat deze syndromen ook door niet-infectieuze mechanismen, zoals allergieën (bv. allergische rhinitis), kunnen worden veroorzaakt. De differentiaaldiagnostiek is hierbij voornamelijk gebaseerd op klinische observaties in plaats van laboratoriumanalyses [2](#page=2). #### 1.1.1 Symptomen De symptomen van bovenste luchtweginfecties worden veroorzaakt door lokale inflammatie en weefselbeschadiging, wat zich kan uiten als neusloop, hoesten, keelpijn, hoofdpijn, oorpijn en een opgezet trommelvlies. Systemische reacties op de ontsteking kunnen leiden tot koorts en een algemeen gevoel van onwelzijn. Functieverlies is meestal relatief gering en van voorbijgaande aard, zoals verminderde geur en smaak, slikproblemen en verminderd gehoor [2](#page=2). #### 1.1.2 Complicaties Complicaties kunnen ontstaan door surinfectie met bacteriën, wat kan leiden tot een ernstiger ziekteverloop. Lokale uitbreiding van de infectie kan ernstige gevolgen hebben, zoals keelabcessen, middenoorinfecties, trommelvliesperforaties, mastoïditis en in ernstige gevallen zelfs meningitis [2](#page=2). ### 1.2 Verdediging versus pathogenese De verdediging tegen infectie berust op diverse barrières. Pathogenese beschrijft hoe micro-organismen ziekte kunnen veroorzaken ondanks deze barrières. Dit gebeurt vaak bij specifieke 'invaders', met name virussen en bepaalde bacteriën zoals *Streptococcus pyogenes* en *Streptococcus pneumoniae*. Echter, infecties worden vaak vergemakkelijkt door een verminderde barrièrefunctie, zoals een slechte slijmafvoer, verminderde trilhaarfunctie door koude, vervuiling of allergieën [3](#page=3). ### 1.3 Bacteriële verwekkers #### 1.3.1 Staphylococcus aureus *Staphylococcus aureus* is een normale bewoner van de voorste neusgang bij ongeveer 30% van de bevolking, en komt ook voor in de oropharynx en perianaal. De bacterie leeft in evenwicht met de lokale barrières en het immuunsysteem. Bij gebroken barrières kan het een bron zijn van lokale infecties (bovenste en onderste luchtwegen) en infecties op afstand. Overdracht vindt plaats via druppels en contact [4](#page=4). #### 1.3.2 Streptococcus pyogenes *Streptococcus pyogenes* is een bewoner van de nasofarynx. Overdracht gebeurt via druppels en contact. De bacterie veroorzaakt ook huidinfecties, die een tweede bron van verspreiding vormen. Virulentiefactoren omvatten structuren voor aanhechting aan epitheel, bemoeilijking van fagocytose en weefselbeschadiging (streptolysine O, hyaluronidase). Sommige stammen produceren een erytrogeen toxine (veroorzaakt scarlatina) of superantigenen (veroorzaken toxic shock syndroom). Er is grote variatie in serotypes, en opgebouwde immuniteit is type-specifiek, wat verklaart waarom sommige complicaties in de loop der tijd veranderen. *Streptococcus dysgalactiae* heeft een vergelijkbare biologie en pathologie, maar is wellicht minder virulent [4](#page=4). #### 1.3.3 Streptococcus pneumoniae (Pneumokok) *Streptococcus pneumoniae* (grampositieve diplokok) kan de oropharynx tijdelijk koloniseren en van daaruit bovenste luchtweginfecties, bronchitis en pneumonie veroorzaken door (micro-)aspiratie. Virulente stammen kunnen de bloedbaan en het centraal zenuwstelsel bereiken. Pneumokokken zijn gekapseld; antilichamen tegen het kapsel zijn essentieel voor fagocytose en bescherming tegen invasie. Er zijn ongeveer honderd kapseltypes, wat meervoudige infecties mogelijk maakt. Vaccinatie richt zich op een set van deze kapseltypes. Virulentiefactoren omvatten specifieke adhesines, IgAse, het anti-fagocytaire kapsel, en pneumolysine dat gastheercellen lyseert en complement activeert. Ze hebben ook de mogelijkheid van transcellulaire migratie [6](#page=6). #### 1.3.4 Haemophilus influenzae *Haemophilus influenzae* is een gramnegatieve staaf die de oropharynx tijdelijk kan koloniseren. Serotype b (een pathogene bacterie) is gekapseld, en antilichamen hiertegen zijn nodig voor bescherming; zuigelingen worden hiertegen gevaccineerd. Niet-gecapsuleerde stammen veroorzaken conditionele infecties. Virulentiefactoren omvatten structuren voor aanhechting aan epitheelcellen en IgAse [6](#page=6). #### 1.3.5 Moraxella catarrhalis *Moraxella catarrhalis* is een gramnegatieve diplokok en lijkt qua eigenschappen op niet-gecapsuleerde *H. influenzae* [7](#page=7). #### 1.3.6 Het 'Infernal Trio' *Streptococcus pneumoniae*, *Haemophilus influenzae* en *Moraxella catarrhalis* worden gezamenlijk het 'infernal trio' genoemd, en worden beschouwd als professionele invaders versus conditionele pathogenen [7](#page=7). ### 1.4 Faryngitis en tonsillitis (keelontsteking) #### 1.4.1 Symptomen en verwekkers Symptomen van faryngitis en tonsillitis omvatten keel- en slikpijn, koorts en gezwollen regionale lymfeklieren. Deze aandoeningen komen zeer frequent voor. Meestal worden ze veroorzaakt door virussen. Wanneer het bacterieel is, is *S. pyogenes* (of *S. dysgalactiae*) meestal de verwekker [8](#page=8). #### 1.4.2 Complicaties Complicaties zijn niet frequent, maar een keelabces kan ontstaan door *S. pyogenes* of een menginfectie, waarbij antibiotica en drainage noodzakelijk zijn. Scarlatina (roodvonk) is een kinderziekte die door bepaalde stammen wordt veroorzaakt en gepaard gaat met erytheem en een ernstiger ziektebeeld, hoewel dit nu weinig frequent voorkomt. Complicaties op afstand zijn geen gevolg van metastatische bacteriële verspreiding, maar van immunologische reacties zoals acute reuma (schade aan hartkleppen en/of gewrichten) en het nefrotisch syndroom/glomerulonefritis. Deze complicaties waren vroeger de belangrijkste reden voor antibioticagebruik bij *S. pyogenes*-faryngitis, maar zijn tegenwoordig zeldzaam [8](#page=8). #### 1.4.3 Bijzondere verwekkers van faryngitis-tonsillitis Bijzondere verwekkers die in specifieke omstandigheden overwogen moeten worden, zijn: * Gonokok en chlamydia (seksueel overdraagbare infecties, via orale seks) [9](#page=9). * *Corynebacterium diphtheriae*, de verwekker van difterie; dit is een ernstige, potentieel fatale ziekte door het toxine, die dankzij vaccinatie in Nederland nauwelijks meer voorkomt [11](#page=11) [9](#page=9). * Fusospirillaire associatie (angina van Plaut-Vincent): een pijnlijke, ulceratieve tonsillitis veroorzaakt door dysbacteriose met grote aantallen fusobacteriën en spirillen, diagnosticeerbaar met gramkleuring [10](#page=10) [9](#page=9). * Mononucleose door het Epstein-Barr virus (EBV) of cytomegalovirus (CMV), waarbij keelpijn deel kan uitmaken van een meer veralgemeende infectie [9](#page=9). ### 1.5 Otitis externa Otitis externa is een infectie van de gehoorgang en kan qua symptomen lijken op otitis media. De pathogenese en microbiologie verschillen echter: het is een huidinfectie in de gehoorgang, veroorzaakt door *S. aureus*, gramnegatieve staven (zoals *Pseudomonas*, *Proteus*, *Enterobacter*), of schimmels (bv. *Aspergillus*) in een vochtige of gemacereerde gehoorgang. Het wordt niet veroorzaakt door bacteriën van de bovenste luchtwegen. Behandeling is doorgaans lokaal; indien antibiotica nodig zijn, hebben deze een ander spectrum [12](#page=12). ### 1.6 Otitis media (middenoorontsteking) De mucosa van het middenoor maakt deel uit van en staat in verbinding met de respiratoire mucosa, zoals de nasofarynx. Normaal gesproken bevinden zich hier geen bacteriën dankzij normale barrièrefuncties. Bij aanwezigheid van micro-organismen kan inflammatie en dus symptomen optreden [12](#page=12). #### 1.6.1 Kliniek Klinische tekenen omvatten lokale symptomen zoals oorpijn en loopoor, en algemene symptomen zoals koorts, malaise en prikkelbaarheid. Bij onderzoek kan een gezwollen trommelvlies worden waargenomen [12](#page=12). #### 1.6.2 Verwekkers Professionele invaders uit de nasofarynx, voornamelijk virussen, kunnen otitis media veroorzaken. *S. pneumoniae*, *H. influenzae* en *M. catarrhalis* (het 'infernal trio') zijn vaak conditionele verwekkers, vooral bij mucosale schade, slechte ventilatie of klaring door de buis van Eustachius, vaak na een virale infectie of allergie [12](#page=12). #### 1.6.3 Complicaties Complicaties van otitis media zijn frequent, waaronder chronisch loopoor. Zelden, maar ernstig, kunnen mastoïditis en meningitis optreden [12](#page=12). ### 1.7 Conjunctivitis Conjunctivitis is meestal viraal, maar kan ook bacterieel zijn (soms secundair), veroorzaakt door stafylokokken of het 'infernal trio'. Allergie is een belangrijke differentiaaldiagnose. Bij pasgeborenen kan conjunctivitis worden veroorzaakt door *Chlamydia* of *gonorrhoeae* na passage door een besmet geboortekanaal. Het is belangrijk om conjunctivitis te onderscheiden van ernstigere oogziekten zoals keratitis, die veroorzaakt kan worden door herpes simplex virus, schimmels of resistentere bacteriën, en specifieke behandeling vereist [13](#page=13). ### 1.8 Diagnose en behandeling #### 1.8.1 Diagnose De diagnose van bovenste luchtweginfecties is doorgaans klinisch. Het opsporen van een etiologische oorzaak is meestal niet nodig omdat er geen specifieke behandeling is, of een empirische antibioticakeuze volstaat. Bacteriële verwekkers kunnen worden aangetoond door middel van kweek, maar het is belangrijk te bedenken dat deze verwekkers ook aanwezig kunnen zijn bij gezonde personen (louter kolonisatie). Een antibiogram kan verkregen worden via kweek, maar is meestal niet vereist [14](#page=14). #### 1.8.2 Behandeling De behandeling is doorgaans symptomatisch, gericht op het verlichten van koorts en andere symptomen. Antibiotica worden in de regel niet voorgeschreven, omdat de infecties vaak viraal zijn, er meestal geen complicaties optreden, of de infectie spontaan geneest. Bovendien is het effect van antibiotica op de symptomen vaak beperkt, terwijl er risico's zijn op kosten, bijwerkingen en resistentieontwikkeling. Klinische opvolging voor complicaties is wel van belang. Bij de keuze van een antibioticum (indien geïndiceerd) wordt rekening gehouden met de klassieke verwekkers, met name het 'infernal trio' (waarbij de pneumokok als het meest pathogeen wordt beschouwd) en *S. pyogenes* bij keelinfecties [14](#page=14). --- # Onderste luchtweginfecties Dit deel behandelt infecties van de diepere luchtwegen zoals bronchitis, bronchiolitis en pneumonie, waarbij de nadruk ligt op het spectrum van symptomen, complicaties, en de weerstand tegen infecties, met aandacht voor professionele invaders en de aanvoer van micro-organismen [15](#page=15). ### 2.1 Spectrum en syndromen van onderste luchtweginfecties Onderste luchtweginfecties omvatten bronchitis en bronchiolitis, welke infecties van de diepere luchtwegen zijn. Chronisch obstructief longlijden (COPD) is een chronische ziekte die niet direct door infectie wordt veroorzaakt, maar waar infecties kunnen leiden tot exacerbaties. Pneumonie is een infectie van het longparenchym en kan bijvoorbeeld voorkomen tijdens een COPD-opstoot [15](#page=15). #### 2.1.1 Symptomen en complicaties Algemene symptomen van onderste luchtweginfecties zijn koorts en hoesten. Vaak genezen deze infecties spontaan, maar pneumonie kan gevaarlijk zijn, met name bij patiënten met onderliggend lijden of bij ouderen. Tekenen van een ernstiger verloop zijn onder meer tachypnoe, verwardheid en cyanose [15](#page=15). Ernstigere complicaties kunnen optreden wanneer organen niet meer goed functioneren, wat leidt tot onvoldoende ventilatie (van de luchtwegen) of te weinig zuurstoftransport door de alveoli (van het parenchym), met zuurstoftekort als gevolg. Algemene inflammatie, potentieel leidend tot SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), kan ook bijdragen aan de ernst. Andere complicaties zijn bacteriëmie, waarbij bacteriën zich verspreiden en nieuwe infectiehaarden creëren, en pleura-empyeem, een infectie van de pleuraholte. Deze complicaties kunnen reden zijn voor hospitalisatie [15](#page=15). Klassieke verwekkers zijn onder andere pneumokokken en bepaalde virussen. Bijzondere verwekkers of specifieke patiëntrisico's kunnen leiden tot atypische pneumonie of infecties veroorzaakt door bijvoorbeeld *Legionella*, of infecties bij immuungecompromitteerde patiënten [15](#page=15). ### 2.2 Weerstand versus pathogenese De weerstand tegen infecties in de luchtwegen kan om diverse redenen falen bij respiratoire infecties [16](#page=16). #### 2.2.1 Onderbroken barrières Een belangrijke factor is de onderbreking van barrières op verschillende niveaus, wat vooral vatbaarheid creëert voor bacteriële verwekkers. Het epitheel kan beschadigd zijn of de klaring kan verminderd zijn door factoren zoals pollutie, allergieën, virale infecties, congenitale ziekten zoals cystische fibrose, of nosocomiale/iatrogene oorzaken. Verminderd bewustzijn, onderdrukking van hoesten, mechanische ventilatie, verminderde immuniteit, eerdere infecties (zoals bronchiectasieën), en carcinomen kunnen ook bijdragen aan verzwakte barrières [16](#page=16). #### 2.2.2 Professionele invaders Sommige micro-organismen worden beschreven als "professionele invaders" omdat ze goed uitgerust zijn om te koloniseren, directe celschade of schade door inflammatie te veroorzaken, en het immuunsysteem te ontwijken. Dit geldt zowel voor virussen als voor bepaalde bacteriesoorten en fungi [16](#page=16). #### 2.2.3 Aanvoer van micro-organismen Infecties kunnen ontstaan na kolonisatie van de nasofarynx, met verdere progressie, mogelijk door micro-aspiratie. Een andere route is via aerosolen die de trapping in de luchtwegen omzeilen, waardoor bacteriën direct de alveoli bereiken en longmacrofagen als doelwit hebben; voorbeelden hiervan zijn *Legionella* en *Tuberculosis* [16](#page=16). ### 2.3 Verwekkers, bronnen en epidemiologie Meestal vindt de overdracht plaats via druppelinfectie van een mens, die drager of ziek is, eventueel via indirect contact [17](#page=17). #### 2.3.1 Bacteriën De "infernale trio" (waarschijnlijk verwijzend naar *Streptococcus pneumoniae*, *Haemophilus influenzae*, en *Moraxella catarrhalis*) zijn veelvoorkomende verwekkers. In ziekenhuizen komen daar *Staphylococcus aureus* en gram-negatieve bacteriën bij [15](#page=15) [17](#page=17). #### 2.3.2 Virussen Er zijn veel verschillende virussen die als "professionele invaders" worden beschouwd. Bekende voorbeelden zijn influenza en parainfluenza virussen, RSV (respiratoir syncytieel virus), en SARS-CoV-2 [16](#page=16) [17](#page=17). #### 2.3.3 Atypische pneumonie Atypische pneumonie is een term die wordt gebruikt voor infecties met een atypisch verloop, atypische radiologie en "atypische" verwekkers. Er is echter aanzienlijke overlap in symptomatologie tussen virale, typische en atypische verwekkers. Een belangrijk gemeenschappelijk kenmerk van veel atypische verwekkers is resistentie tegen bèta-lactam antibiotica [17](#page=17). * **Chlamydia pneumoniae**: Wordt overgedragen van mens op mens. *Chlamydia psittaci* is minder frequent en wordt verkregen via zoönose [17](#page=17). * **Mycoplasma pneumoniae**: Een andere verwekker van atypische pneumonie [17](#page=17). * **Legionella pneumophila**: De bron is aerosolen van water dat langere tijd op hogere temperatuur is gehouden, met name in "death ends" zoals stagnerende oude waterleidingscircuits of reservoirs (bijvoorbeeld in airconditioningsystemen, douches, jacuzzi's). De pathogenese is dat de bacterie intracellulair overleeft in macrofagen [17](#page=17). #### 2.3.4 Fungi Fungi zijn zeldzamere verwekkers en worden meestal via aerosolen (sporen) overgedragen [17](#page=17). * **Gisten**: Zoals *Cryptococcus* (gekapseld), kunnen iedereen ziek maken, maar vooral personen met een verminderde weerstand. Via de longen kunnen ze zich verspreiden naar het bloed en soms andere organen aantasten. Bij immuunsuppressie kan *Pneumocystis jirovecii* ziekte veroorzaken; dit is een "atypische" fungus die bij veel mensen asymptomatisch koloniseert [17](#page=17). * **Schimmels**: Het prototype is *Aspergillus*. Deze infecteren bij patiënten met sterke afwijkingen van de luchtwegen (kolonisatie en latere infectie van bronchiectasieën en holtes van eerdere infecties) en bij zware immuunsuppressie [17](#page=17). ### 2.4 Community-acquired vs. Hospital-acquired Pneumonie Pneumonie die buiten het ziekenhuis ontstaat (community-acquired pneumonia, CAP) heeft een ander spectrum aan verwekkers dan longontsteking die in het ziekenhuis ontstaat (hospital-acquired pneumonia, HAP, en ventilator-associated pneumonia, VAP). De behandeling verschilt hierdoor. Bij niet-ernstige CAP richt men zich op de pneumokok. Bij ernstigere CAP worden ook atypische verwekkers in overweging genomen. Voor HAP wordt gestart met breedspectrum antibiotica en is het cruciaal om kweken en antibiogrammen te laten uitvoeren [18](#page=18). ### 2.5 Diagnostiek bij luchtweginfecties De noodzaak om de specifieke verwekker te kennen, wordt bepaald door de ernst van de infectie [19](#page=19). #### 2.5.1 Kweek en Hemokultuur Een hemokultuur kan nuttig zijn bij ernstige infecties, met name als er geen goede sputumstalen kunnen worden afgenomen [19](#page=19). * **Hemokultuur**: Wordt beschouwd als een type I staal, vergelijkbaar met diagnostiek bij sepsis of endocarditis [19](#page=19). * **Sputumkweek**: Wordt beschouwd als een type II staal [19](#page=19). #### 2.5.2 Uitdagingen bij sputumdiagnostiek Een belangrijk kenmerk van sputumstalen is dat ze bij afname gecontamineerd kunnen raken door de mondflora. Om toch relevante diagnostiek uit te voeren, zijn er specifieke maatregelen nodig [19](#page=19): * De aanvrager dient te zorgen voor een staal van goede kwaliteit (vloeibaar sputum, geen speeksel) [19](#page=19). * Het laboratorium zoekt en rapporteert alleen potentiële respiratoire pathogenen [19](#page=19). * Grote aantallen van bekende verwekkers op gramkleuring of in kweek vormen een sterk argument [19](#page=19). * Een hoge hoeveelheid plaveiselepitheelcellen op de gramkleuring wijst op een slechte staalkwaliteit [19](#page=19). * Stalen moeten snel naar het laboratorium worden getransporteerd om te voorkomen dat pathogenen verdwijnen of 'saprofytische' bacteriën toenemen [19](#page=19). * Slecht afgenomen stalen, of stalen afgenomen na de start van antibiotica, leveren geen goede resultaten op [19](#page=19). * Bij bijzondere klinische beelden of situaties is communicatie met het laboratorium noodzakelijk, omdat de standaardwerkwijze dan aangepast moet worden [19](#page=19). #### 2.5.3 Overige diagnostische methoden Afhankelijk van de ernst en de verdachte verwekker, kunnen ook antigen- of genoomtesten worden ingezet. Een antigeentest voor pneumokokken (en *Legionella*) kan worden uitgevoerd op een urinestaal, aangezien bestanddelen van de bacterie via het bloed in de urine terechtkomen. Serologie en moleculaire tests kunnen in bepaalde omstandigheden nuttig zijn, met name voor atypische verwekkers en virussen [19](#page=19). ### 2.6 Interpretatie in het bacteriologisch onderzoek De strategie in het routine bacteriologisch onderzoek is niet om alle bacteriën in een staal te identificeren en te interpreteren, aangezien veel commensale bacteriën aanwezig kunnen zijn. In plaats daarvan wordt de kweek- en identificatietechniek afgestemd op de klinische vraag [20](#page=20). #### 2.6.1 Voorbeelden van interpretatie * **Keeluitstrijk**: Alleen *Streptococcus pyogenes* kan (naast virussen) een angina verwekken. Er wordt gezocht naar hemolytische kolonies op bloedagar. Indien deze niet worden gevonden, is het onderzoek negatief (antwoord: "banale flora"). Indien wel hemolytische kolonies worden gevonden, worden deze verder geïdentificeerd [20](#page=20). * **Sputum**: Er worden selectieve bodems gebruikt om te zoeken naar kolonies van klassieke pathogenen zoals pneumokokken, *Haemophilus influenzae*, en *S. aureus*. Als er geen verdachte kolonies worden gevonden, stopt het onderzoek (antwoord: "commensalen, kweek negatief"). Indien wel verdachte kolonies aanwezig zijn, worden deze geïdentificeerd en worden alleen pathogenen gerapporteerd [20](#page=20). * **Fecesstaal**: Er worden selectieve bodems gebruikt om te zoeken naar verdachte kolonies van bijvoorbeeld *Salmonella* en *Campylobacter*. Als er geen verdachte kolonies zijn, wordt het onderzoek gestopt met het antwoord "normale flora" of "onderzoek toont geen enteropathogenen". Indien wel verdachte kolonies worden gevonden, worden deze geïdentificeerd en alleen pathogenen gerapporteerd [20](#page=20). --- # Gastro-intestinale infecties Gastro-intestinale infecties omvatten ziekten van het spijsverteringskanaal, gekenmerkt door symptomen als diarree en braken, met mogelijke complicaties zoals uitdroging [21](#page=21). ### 3.1 Klinisch beeld en deelsyndromen Infecties van maag, dunne darm en dikke darm presenteren zich primair met diarree en braken, soms vergezeld van koorts [21](#page=21). #### 3.1.1 Complicaties Een significante complicatie is dehydratie, wat wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak is, vooral bij jonge kinderen en ouderen. Sommige complicaties, zoals het hemolytisch uremisch syndroom (HUS), worden veroorzaakt door de activiteit van toxines buiten het darmstelsel [21](#page=21). #### 3.1.2 Aanverwante ziekten en syndromen De darm kan ook een toegangspoort zijn voor micro-organismen die een systemische infectie via de bloedbaan veroorzaken, zoals bij tyfuskoorts of hepatitis A, zonder noodzakelijk een gastro-enteritis te veroorzaken [21](#page=21). #### 3.1.3 Belangrijk onderscheid Het is cruciaal om onderscheid te maken tussen: * **Gastro-intestinale infectie:** Het micro-organisme koloniseert de darm en veroorzaakt direct symptomen [21](#page=21). * **Voedselintoxicatie:** Bacteriën vermenigvuldigen zich in voedsel en produceren enterotoxines, wat leidt tot snelle ziekte na inname [21](#page=21). * **Reizigersdiarree:** Diarree die frequent voorkomt bij reizen naar regio's met een lagere feco-orale hygiëne, waar een breed spectrum aan verwekkers aanwezig kan zijn [21](#page=21). ### 3.2 Symptomen en spectrum van ziekte #### 3.2.1 Stoelgang bij diarree De stoelgang kan variëren van vloeibaar tot waterig, en kan bloederig zijn [22](#page=22). #### 3.2.2 Dysenterie Dysenterie kenmerkt zich door etter en bloed in de stoelgang, vergezeld van ernstigere ziekteverschijnselen zoals koorts, hoofdpijn en buikkrampen [22](#page=22). #### 3.2.3 Verwekkers De verwekkers omvatten bacteriën, virussen en protozoa. Wormen kunnen diarree veroorzaken, maar dit is niet altijd het hoofdsymptoom [22](#page=22). #### 3.2.4 Locaties van infectie * **In de darm:** Infecties kunnen optreden op of in epitheelcellen, met of zonder inflammatie, of door enterotoxines. Invasie van de submucosa kan leiden tot dysenterie [22](#page=22). * **Via bloedbaan en lymfebaan:** Sommige verwekkers kunnen zich verspreiden naar dieper gelegen lichaamsdelen, zoals bij tyfuskoorts [22](#page=22). * **Dunne darm:** *Giardia lamblia* infecteert voornamelijk het duodenum, wat leidt tot meer krampen dan diarree [22](#page=22). * **Maag:** *Helicobacter pylori* veroorzaakt geen diarree, maar wel maagontsteking en maagzweren [22](#page=22). ### 3.3 Overdracht #### 3.3.1 Algemeen Gastro-intestinale infecties zijn vrijwel altijd exogeen, met als belangrijke uitzondering antibioticum-geassocieerde diarree door *Clostridioides difficile*, die endogeen kan zijn door de aanwezigheid van dragers [22](#page=22). #### 3.3.2 Reservoir Het natuurlijke reservoir varieert per soort en kan mensen, dieren of zelden de omgeving omvatten. Vanuit het reservoir kunnen mensen, dieren, de omgeving, water en voedselproducten als vector of carrier fungeren [23](#page=23). #### 3.3.3 Feco-orale overdracht * **Via contact:** Direct contact met handen naar mond, of indirect via voedsel [23](#page=23). * **Belang van inoculum:** Soorten met een klein vereist inoculum, zoals *lamblia* cysten en *shigella*, worden gemakkelijk overgedragen. *Cholera* vereist daarentegen een groot inoculum, hoewel factoren als verminderde maagzuurproductie en vetrijke maaltijden de drempel kunnen verlagen [23](#page=23). * **Jonge kinderen en arme landen:** Op deze gebieden is de hygiëne vaak onvoldoende, wat leidt tot contaminatie van water en voedsel door fecaliën en riolering [23](#page=23). #### 3.3.4 Direct contact met dierproducten Direct contact of consumptie van ongekookte dierproducten kan leiden tot overdracht, waarbij bacteriën via handen en kookgerei op rauwe voeding terechtkomen [23](#page=23). #### 3.3.5 Via drinkwater en bereiding van voedsel Gebruik van gecontamineerd water voor drinken, het bereiden van voedsel, of het spoelen van keukengerei is een belangrijke overdrachtsroute [23](#page=23). #### 3.3.6 Gecontamineerde planten Planten zelf zijn geen pathogenen, maar kunnen besmet raken via water met fecale materie of tijdens de verwerking ervan [23](#page=23). ### 3.4 Pathogenese #### 3.4.1 Mechanismen bij bacteriën en protozoa * **Enterotoxines:** Verstoren de opname van vloeistof en zouten [24](#page=24). * **Cellulaire toxines:** Veroorzaken directe schade [24](#page=24). * **Stoornis van de brushborder:** Verstoort de absorptie [24](#page=24). * **Invasie van de submucosa:** Leidt tot inflammatie [24](#page=24). * **Combinatie van effecten:** Veel verwekkers vertonen een mengsel van virulentie-effecten, met stam-specifieke verschillen [24](#page=24). #### 3.4.2 Lokale effecten * **Waterverlies:** Door verminderde absorptie of verhoogde excretie [24](#page=24). * **Inflammatie en bloedverlies:** Vaak voorkomend bij invasieve infecties [24](#page=24). > **Tip:** Ondanks suggestieve symptomen en epidemiologie, zijn symptomen globaal genomen weinig voorspellend voor de specifieke verwekker [24](#page=24). #### 3.4.3 Effecten op afstand * **Via invasie:** Bacteriëmie, infectie van lymfatische organen, abcessen, of infectie van andere organen. *Entamoeba histolytica* kan leverabcessen veroorzaken [24](#page=24). * **Via toxines:** Shigatoxine kan leiden tot effecten op het zenuwstelsel en HUS bij nierfunctiestoornissen [24](#page=24). ### 3.5 De verwekkers #### 3.5.1 Diversiteit en diagnostiek Er bestaat een grote verscheidenheid aan gastro-intestinale verwekkers, elk met unieke biologie, ecologie en pathogenese. Het opsporen van alle verwekkers is uitgebreid en niet altijd routinematig mogelijk [25](#page=25). #### 3.5.2 Behandeling en identificatie Vaak is causale behandeling niet nodig en is de identificatie van de verwekker overbodig. In specifieke situaties kan het echter nuttig zijn om de verwekker te kennen en de gevoeligheid voor antibiotica te testen [25](#page=25). ### 3.6 Diagnose #### 3.6.1 Microscopie * **Gramkleuring:** Niet nuttig voor bacteriën in feces vanwege de enorme hoeveelheid bacteriën en het gebrek aan specifieke morfologie van verwekkers [26](#page=26). * **Uitzondering: protozoa en parasieten:** Deze kunnen ongekleurd worden bekeken, waarbij trofozoïeten en cysten van protozoa, evenals eitjes of larven van wormen, zichtbaar zijn [26](#page=26). #### 3.6.2 Kweek en identificatie * **Coprokultuur:** Feceskweek op selectieve media om bekende enteropathogenen op te sporen (enkel voor bacteriën) [26](#page=26). * **E. coli:** Identificatie van *E. coli* volstaat niet altijd, aangezien veel stammen niet-pathogeen zijn. Specifieke serotypes zijn matig geassocieerd met een enteropathogeen mechanisme, maar deze worden in de praktijk meestal niet opgespoord. Dit proces duurt 2-3 dagen [26](#page=26). #### 3.6.3 Antigen- of genoomdetectie * **Toepassing:** Nuttig voor niet-kweekbare of moeilijk aan te tonen soorten (virussen, protozoa) en voor snelheid bij bacteriën en hun toxine-genen [26](#page=26). * **Beschikbaarheid:** Minder wijdverbreid in België dan in Nederland, maar evolutie is te verwachten [26](#page=26). #### 3.6.4 Serologie * **Beperkte waarde:** Vanwege de grote variëteit aan verwekkers, kruisreacties, en antilichamen door oude contacten, is serologie zelden van groot nut [26](#page=26). #### 3.6.5 Algemene overwegingen diagnostiek Het opsporen van alle mogelijke verwekkers is duur en omslachtig. Bovendien zijn niet alle verwekkers in de praktijk opspoorbaar, wat kan komen door beperkte beschikbaarheid in routinelaboratoria of niet-terugbetaling [26](#page=26). ### 3.7 Overzicht van verwekkers (ter illustratie) #### 3.7.1 Shigella * **Overdracht:** Feco-oraal, met een zeer klein inoculum dat volstaat. Directe overdracht is mogelijk [27](#page=27). * **Klinisch beeld:** Prototype van dysenterie door shigatoxine, met systemische toxiciteit, maar de bacterie blijft buiten de bloedbaan. HUS is een mogelijke complicatie [27](#page=27). * **Diagnose:** Klassieke feceskweek [27](#page=27). * **Epidemiologie:** Bijna altijd importpathologie in België [27](#page=27). #### 3.7.2 Salmonella typhi en paratyphi * **Overdracht:** Feco-oraal [27](#page=27). * **Klinisch beeld:** Veroorzaakt systemische infectie (koorts, algemeen ziek) zonder duidelijke gastro-intestinale symptomen; de bacterie kan zelfs afwezig zijn in de darm (typhoid fever) [27](#page=27). * **Diagnose:** Bloedkweek, niet feceskweek [27](#page=27). * **Preventie:** Er bestaat een vaccin met matige bescherming voor risicoreizen [27](#page=27). * **Epidemiologie:** Voornamelijk importpathologie [27](#page=27). #### 3.7.3 Andere Salmonella's * **Reservoir:** Dieren en dierlijke producten [27](#page=27). * **Overdracht:** Feco-oraal of via gecontamineerde voeding [27](#page=27). * **Klinisch beeld:** Diarree met variabele consistentie, soms met bacteriemie bij verminderde weerstand [27](#page=27). * **Epidemiologie:** Tweede oorzaak van bacteriële gastro-enteritis in België [27](#page=27). * **Diagnose:** Klassieke feceskweek [27](#page=27). #### 3.7.4 Campylobacter * **Reservoir:** Dieren [28](#page=28). * **Overdracht:** Via dierlijke producten of feco-oraal [28](#page=28). * **Klinisch beeld:** Zeer variabel verloop [28](#page=28). * **Epidemiologie:** Eerste oorzaak van bacteriële gastro-enteritis in België [28](#page=28). * **Diagnose:** Klassieke feceskweek [28](#page=28). #### 3.7.5 Vibrio cholerae * **Ziekte:** Veroorzaakt cholera, een tropische ziekte [28](#page=28). * **Reservoir:** Menselijke dragers die de omgeving besmetten, vooral in arme landen, bij natuurrampen en in opvangkampen [28](#page=28). * **Overdracht:** Een hoog inoculum is nodig; bij normale hygiëne is cholera nauwelijks besmettelijk [28](#page=28). * **Pathogenese:** Zuiver enterotoxine werking zonder inflammatie, leidend tot waterige, soms zeer volumineuze diarree ("rijstwater") [28](#page=28). #### 3.7.6 Clostridium difficile * Zie andere lessen [28](#page=28). #### 3.7.7 Yersinia enterocolitica * Niet erg frequent [28](#page=28). #### 3.7.8 Helicobacter pylori * Geen diarree, maar maagontsteking en -zweren. Zie andere cursussen [28](#page=28). #### 3.7.9 E. coli * **Reservoir:** Mens en dier [28](#page=28). * **Overdracht:** Via voedsel of feco-oraal [28](#page=28). * **Pathogenese:** Meerdere pathogenetische patronen [28](#page=28). * **Diagnostiek:** Enteropathogene *E. coli* worden in routine fecesonderzoek niet opgespoord, met uitzondering van EHECs [28](#page=28). * **EHEC, STEC:** Produceren shigatoxine en kunnen HUS veroorzaken [28](#page=28). #### 3.7.10 Rotavirus en Norovirus * **Frequentie:** Zeer frequent, met veel soorten [29](#page=29). * **Klinisch beeld:** Vloeibare tot waterige diarree en braken [29](#page=29). * **Overdracht:** Feco-oraal en via handen (belang van handhygiëne) [29](#page=29). * **Preventie:** Er bestaat een vaccin voor rotavirus, aanbevolen in het Belgische vaccinatieprogramma [29](#page=29). * **Diagnose:** Antigen- of genoomdetectie [29](#page=29). #### 3.7.11 Andere virussen Vele soorten, niet altijd diagnostiek in de routine [29](#page=29). #### 3.7.12 Protozoa: Giardia lamblia * **Vormen:** Trofozoïeten en cysten (flagellaat) [29](#page=29). * **Overdracht:** Feco-oraal en via contact [29](#page=29). * **Epidemiologie:** Import, maar ook lokaal in België aanwezig [29](#page=29). * **Locatie:** Dunnedarm, vaak meer krampen dan diarree [29](#page=29). * **Verloop:** Kan onbehandeld lang aanhouden [29](#page=29). * **Belang van detectie:** Goed te behandelen met metronidazole, wat klachten verlicht en de infectieketen onderbreekt [29](#page=29). * **Diagnose:** Microscopisch onderzoek van stoelgang of antigendetectie [29](#page=29). #### 3.7.13 Protozoa: Entamoeba histolytica * **Vormen:** Trofozoïeten en cysten (amoebe) [29](#page=29). * **Overdracht:** Feco-oraal [29](#page=29). * **Epidemiologie:** Alleen importpathologie [29](#page=29). * **Locatie:** Dikdarm, invasie van de mucosa met dysenterie [29](#page=29). * **Complicaties:** Kan via de bloedbaan uitzaaien naar de lever (en minder frequent naar andere organen) [29](#page=29). * **Belang van detectie:** Goed te behandelen met metronidazole, voorkomt ernstige ziekte [29](#page=29). * **Diagnose:** Microscopisch onderzoek, antigendetectie, en serologie voor diepe infecties [29](#page=29). #### 3.7.14 Protozoa: Cryptosporidium sp. * **Biologie:** Ander dan *Giardia lamblia*, maar met veel gelijkenissen [29](#page=29). * **Frequentie:** Bijna even frequent als *Giardia lamblia* [29](#page=29). * **Klinisch beeld:** Ernstige chronische infectie bij immuunsuppressie [29](#page=29). * **Therapie:** Geen effectieve therapie beschikbaar [29](#page=29). ### 3.8 Behandeling #### 3.8.1 Dehydratie Vermijden of behandelen van dehydratie is cruciaal [30](#page=30). #### 3.8.2 Motiliteitsremmers Deze mogen niet gebruikt worden bij bloederige diarree of dysenterie [30](#page=30). #### 3.8.3 Algemeen verloop en antibiotica De meeste infecties zijn zelflimiterend en/of viraal, waardoor antibiotica en diagnose van de verwekker niet nodig zijn [30](#page=30). #### 3.8.4 Epidemiologische keten Identificatie van de verwekker kan belangrijk zijn voor het opsporen van de epidemiologische keten, zeker bij uitbraken (bv. norovirus) [30](#page=30). #### 3.8.5 Specifieke gevallen Sommige verwekkers worden best toch behandeld en vereisen dus specifieke opsporing [30](#page=30). > **Tip:** Raadpleeg BAPCOC en formularia voor concrete behandelingsrichtlijnen [30](#page=30). ### 3.9 Commentaar op etiologische diagnose In geselecteerde gevallen, gebaseerd op klinisch beeld en epidemiologische context, is een etiologische diagnose met antibiogram wel nodig. Dit is ook nuttig voor het ophelderen en indijken van een epidemie, waarbij niet alleen het individu, maar ook de bredere gemeenschap van belang is [32](#page=32). --- # Urineweginfecties (UWI) Dit deel behandelt de definitie, soorten, symptomen, risicofactoren, pathogenese, diagnostiek en bescherming tegen urineweginfecties. ### 4.1 Definities en soorten urineweginfecties Urineweginfecties (UWI) omvatten infecties van de urinewegen en het nierparenchym. De belangrijkste soorten zijn [33](#page=33): * **Cystitis (blaasinfectie):** Veroorzaakt vervelende symptomen maar is over het algemeen niet gevaarlijk en gemakkelijk te behandelen [33](#page=33). * **Pyelonefritis:** Een infectie van de nieren, die gevaarlijk is vanwege aantasting van het nierparenchym. Dit brengt risico's met zich mee voor nierinsufficiëntie, bacteriëmie en sepsis, en is moeilijker te genezen [33](#page=33). * **Prostatitis:** Een infectie van de prostaat, waar antibiotica door slechte penetratie beperkt werkzaam zijn [33](#page=33). #### 4.1.1 Complicerende factoren en epidemiologie Bij vrouwen is cystitis frequent door een minder efficiënte barrière tegen opstijgende infecties; deze UWI is vaak ongecompliceerd tenzij er meerdere recidieven zijn. Pyelonefritis wordt beschouwd als een gecompliceerde UWI en is een weefselinfectie. Bij mannen, kinderen en ouderen worden urineweginfecties per definitie als gecompliceerd beschouwd, omdat er vrijwel zeker een urine-afvloeiingsstoornis aanwezig is. Symptomen van UWI kunnen lijken op die van bepaalde seksueel overdraagbare aandoeningen (SOAs) zoals urethritis en PID [33](#page=33). #### 4.1.2 Terminologie met betrekking tot bacteriën in urine * **Bacteriurie:** Aanwezigheid van bacteriën in een urinestaal [34](#page=34). * **Significante bacteriurie:** Aanwezigheid van bacteriën in een urinestaal waarbij aangenomen wordt dat deze bacteriën ook in de blaas aanwezig zijn [34](#page=34). * **Symptomatische bacteriurie:** Aanwezigheid van bacteriën in een urinestaal samen met symptomen [34](#page=34). ### 4.2 Symptomen, ernst en gevolgen van UWI #### 4.2.1 Symptomen per type infectie * **Cystitis:** Strangurie/dysurie, pollakisurie, plasdrang (urgency) door irritatie van de urinewegen; soms buikpijn [34](#page=34). * **Pyelonefritis:** Naast cystitis symptomen ook koorts (rillingen), algemeen ziek zijn, en slagpijn in de nierloge door inflammatie [34](#page=34). * **Prostatitis:** Koorts, algemeen ziek zijn, prostaatpijn. Opstoten met meer symptomen en cystitisklachten, moeilijk te elimineren [34](#page=34). #### 4.2.2 Mogelijke complicaties * **Bacteriëmie:** Ontstaan vanuit een UWI, met mogelijk SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) en infecties op afstand, zoals protheseinfecties, endocarditis, hersenabcessen, of spondilodiscitis [34](#page=34). * **Nierinsufficiëntie:** Kan ontstaan bij ernstige nierparenchymschade, vooral bij herhaalde infecties [34](#page=34). ### 4.3 Bescherming tegen infectie en pathogenese #### 4.3.1 Barrièrefactoren Een set van barrièrefactoren beschermt tegen infectie. Bij vrouwen is deze barrière minder efficiënt in het weren van bacteriën uit het colon [35](#page=35). #### 4.3.2 Mechanismen van infectie * **Kolonisatie door uropathogenen:** Vooral uropathogene *E. coli* stammen, die gemakkelijk de urinewegen kunnen koloniseren. Seksuele activiteit is een significante risicofactor bij vrouwen in de geslachtsrijpe levensfase [35](#page=35). * **Afvloeistoornissen van de urine:** Onvolledige lediging van de blaas kan leiden tot infecties. Oorzaken hiervan zijn onder andere congenitale afwijkingen, zwangerschap, tumoren, blaas- of ureterstenen, prostaathypertrofie, blaasverlamming en vreemd lichaam in de urinewegen (bv. blaassonde) [35](#page=35). *E. coli* is een frequente verwekker omdat deze in de darm aanwezig is en de urinewegen relatief goed kan koloniseren. Frequent antibioticagebruik en urogenitale manipulaties (sonderingen, sondes) verhogen de kans dat andere Gram-negatieve staven *E. coli* vervangen in de darm en urinewegen [35](#page=35). #### 4.3.3 Overdracht * **Endogene infectie:** Grotendeels door eigen bacteriën [35](#page=35). * **Zorginfecties:** Indirecte overdracht via handen, instrumenten, of katheters [35](#page=35). #### 4.3.4 Virulentiefactoren bij uropathogene *E. coli* Deze stammen bezitten extra adhesines en toxines, zoals hemolysines [36](#page=36). * **Type-1 fimbriae:** Hechten via het FimH-adhesine aan trimannosereceptoren op uroplakines van de urethra, blaas en vagina. Dit leidt tot binnendringen van het blaasepitheel, wat een verklaring kan zijn voor recidieven en vals-negatieve kweekresultaten. Van hieruit kan een opstijging naar de ureters en nieren plaatsvinden [36](#page=36). * **P-fimbriae of type-II fimbriae:** Hechten aan glycolipidenreceptoren op niercellen. De receptoren waarop de bacterie bindt, variëren individueel, wat verklaart waarom sommigen geen UWI ontwikkelen ondanks de aanwezigheid van pathogenen [36](#page=36). #### 4.3.5 Onderliggende en bevorderende factoren Deze factoren bepalen de epidemiologie van UWI wat betreft man-vrouwverhouding en leeftijdsverloop [37](#page=37). * **Heel jong:** Congenitale afwijkingen [37](#page=37). * **Volwassenen:** Voornamelijk vrouwen, door uropathogenen en seksueel contact; ook zwangere vrouwen [37](#page=37). * **Ouderen:** Meer afvloeistoornissen, verminderde beschermende vaginale microflora, kans op antibioticagebruik en contact met de zorgsector [37](#page=37). * **Alle leeftijden:** Urologische manipulaties zijn een risicofactor [37](#page=37). ### 4.4 Diagnostiek #### 4.4.1 Klinische diagnose Vaak, maar niet altijd, zijn de symptomen typisch [38](#page=38). #### 4.4.2 Onderzoek tijdens consultatie Urineonderzoek met sticks kan de diagnose helpen bevestigen. Deze sticks detecteren nitraat metabolisme van Gram-negatieve bacteriën en leucocytenesterase afkomstig van neutrofielen [38](#page=38). #### 4.4.3 Laboratoriumdiagnose * **Microscopie:** Onderzoek van het urine sediment kan inflammatie aantonen (neutrofielen in sediment: pyurie) [38](#page=38). * **Kweek van bacteriën:** Gekweekt op agarbodems die kwantitatief zijn (kolonies) en vervolgens geïdentificeerd worden [38](#page=38). * **Hemokultuur:** Kan genomen worden bij ernstige gevallen (pyelonefritis, sepsis) of wanneer een goed urinestaal niet verkregen kan worden [38](#page=38). #### 4.4.4 Interpretatie van de kweek (Type II staal) Urine is een Type II staal, wat betekent dat gevonden bacteriën ook contaminanten kunnen zijn (bv. normale flora van urethra of vulva) [38](#page=38). ##### 4.4.4.1 Principes voor een juist resultaat * **Selectieve pathogenen:** Alleen bekende uropathogenen (bv. *E. coli*, streptokokken, *Staphylococcus saprophyticus*, andere Gram-negatieve staven) worden opgezocht, gerapporteerd of als relevant beschouwd [39](#page=39). * **Goede afname met minimale contaminatie:** * Midstream afname [39](#page=39). * Soms via eenmalige katheterisatie (minder contaminatie, maar niet zonder risico) [39](#page=39). * Andere invasieve afnames zoals suprapubische punctie (blaaspunctie) geven zeer goede staalkwaliteit en lage kiemaantallen zijn hier significant [39](#page=39) [43](#page=43). * **Goed transport:** Snel, of indien niet mogelijk, afkoelen om groei van ‘kleine aantallen’ te voorkomen [39](#page=39). * **Kwantitatieve kweek:** * Het criterium van Kass (klassiek, maar vaak verkeerd geïnterpreteerd) stelde dat bij pyelonefritis bijna steeds $10^5$ bacteriën/ml aanwezig zijn in de urine [39](#page=39). * Latere studies (o.a. Stamm) toonden aan dat bij symptomatische personen vaak $10^5$ bacteriën/ml aanwezig zijn, maar dat ook $10^4$ (en soms zelfs $10^3$ voor *E. coli*) als significant beschouwd kan worden. Het gebruik van de Kass cutoff van $10^5$ bacteriën/ml kan leiden tot het missen van 30% van de infecties [39](#page=39). * Bij mannen, en bij staalafname via katheterisatie, is er minder twijfel en minder contaminatie, waardoor ook lagere aantallen significant zijn [39](#page=39). ##### 4.4.4.2 Interpretatie van urineweginfecties in de praktijk | Afname | Asymptomatisch* | Symptomatisch | | :------------------------- | :---------------------------------------------------------------------------- | :------------------------------------------------------------------------- | | **Midstream** | $\geq 10^5$ bacteriën/ml (Uropathogenen) | $\geq 10^4$ bacteriën/ml (Uropathogenen) (eigenlijk zou $\geq 10^3$ goed kunnen zijn, maar geeft teveel vals positieven) | | **Katheterisatie/sondering** | $\geq 10^3$ bacteriën/ml (Uropathogenen) | $\geq 10^3$ bacteriën/ml (Uropathogenen) | | **Uit sonde** | $\geq 10^3$ bacteriën/ml (Uropathogenen) | $\geq 10^3$ bacteriën/ml (Uropathogenen) | *Alleen te behandelen bij zwangeren en ter voorbereiding op urologische operaties. In andere gevallen niet behandelen, en dus bij voorkeur niet laten kweken, zelfs bij pyurie. Dit is een belangrijke oorzaak van verkeerd antibioticumgebruik [41](#page=41). \*\*Uropathogenen: Dit zijn geen gisten, lactobacillen of bacteriën die normaal in de vagina of huid aanwezig zijn, maar wel *E. coli*, *S. saprophyticus*, enterokokken en diverse Gram-negatieve staven [41](#page=41). ##### 4.4.4.3 Afnamemethoden * **Midstream:** Vroeger werd reiniging aanbevolen, nu wordt aangenomen dat midstream voldoende is zonder uitgebreide reiniging vooraf [42](#page=42). * **Katheterisatie:** Kan gebruikt worden, maar er is een risico op infectie, zeker bij een verblijfsonde [40](#page=40) [43](#page=43). * **Suprapubische aspiratie (blaaspunctie):** Geeft zeer goede staalkwaliteit, vooral nuttig bij jonge kinderen waar een ongecontamineerd midstream staal moeilijk te verkrijgen is [43](#page=43). #### 4.4.5 Dipslide kweek Een dipslide is een methode die door huisartsen gebruikt kan worden voor het kweken van urinestalen [40](#page=40). ### 4.5 Speciale populaties en situaties #### 4.5.1 UWI bij mannen UWI bij mannen zijn altijd gecompliceerd vanwege een grote kans op afvloeistoornissen; de oorzaak hiervan dient opgezocht te worden [44](#page=44). * **Kinderen:** Congenitale afwijkingen [44](#page=44). * **Oudere mannen:** Prostaatvergroting [44](#page=44). * **Specifieke complicatie:** Bacteriële prostatitis. Soms met negatieve urinekweek, maar positieve kweek van semen of prostaatmassagevocht [44](#page=44). #### 4.5.2 UWI bij kinderen UWI bij kinderen (vooral bij jongens) zijn altijd gecompliceerd en vaak gerelateerd aan congenitale afwijkingen [44](#page=44). #### 4.5.3 UWI bij zwangeren Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap, zoals hormonale dilatatie van ureter en pyelum, en mechanische obstructie door de uterus, verhogen de kans op infectie en gecompliceerd verloop. Ernstige gevolgen kunnen optreden voor moeder (acute pyelonefritis, sepsis) en foetus (groeivertraging, prematuriteit). Zwangeren worden gescreend op urineweginfecties, wat een van de weinige indicaties is voor screening. De behandeling is vaak 'zwaarder' en langer [44](#page=44). #### 4.5.4 Asymptomatische bacteriurie (afgezien van zwangeren) Asymptomatische bacteriurie komt frequent voor bij bejaarden, diabetici, patiënten met blaaskatheter, urologische patiënten en bedlegerigen. Behandeling is niet nodig en het opsporen ervan is dus niet aangewezen. Dit is een zeer frequente oorzaak van overbodig antibioticumgebruik en resistentie [44](#page=44). #### 4.5.5 Verwekkers van UWI *E. coli* is verreweg de meest voorkomende verwekker van UWI, zowel bij poliklinische patiënten als bij gehospitaliseerde patiënten. Bij gehospitaliseerde patiënten, die vaak al antibiotica gebruiken, ziet men vaker infecties door andere Gram-negatieve staven die multiresistent kunnen zijn [45](#page=45). ### 4.6 Behandeling van UWI De ernst, het risico op complicaties en resistentie bepalen de aard, dosis en duur van de behandeling [46](#page=46). #### 4.6.1 Niet-gecompliceerde cystitis Cystitis zonder extra risicofactoren geneest vaak vlot en spontaan. Bij niet-gecompliceerde UWI bij vrouwen (cystitis, niet frequent recidief) volstaan urinaire antiseptica, puur empirisch en met een korte kuur: nitrofurantoïne of trimetoprim (3-5 dagen), of fosfomycine (1 dosis). Deze zijn werkzaam tegen een groot deel van *E. coli*, *S. saprophyticus* en enkele andere pathogenen [46](#page=46). #### 4.6.2 Urinaire antiseptica Dit zijn antibiotica met een hoge concentratie in de urine, maar niet op andere plaatsen. Er is weinig resistentie omdat ze alleen in deze context gebruikt worden. Furadantine en fosfomycine zijn voorbeelden. Ze zijn niet geschikt voor systemische infecties, dus ook niet bij parenchyminfectie (pyelonefritis, prostatitis) [46](#page=46). #### 4.6.3 Andere infecties Voor andere infecties is het beter de verwekker te identificeren en een antibiogram uit te voeren. Empirisch start men met breedspectrum antibiotica met voldoende weefselconcentratie, en behandelingen die langer duren dan bij cystitis (7 tot 10 dagen of langer, langer bij pyelonefritis) [46](#page=46). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Syndromale lessen | Lessen die zich richten op infectieuze syndromen vanuit een microbiologisch perspectief, met nadruk op frequente verwekkers, laboratoriumdiagnostiek en behandeling in West-Europa. | | Bovenste luchtweginfecties | Infecties van de keel, neus, sinussen, middenoor en conjunctiva, die een zeer frequente oorzaak zijn van huisartscontact. | | Pathogenese | Het mechanisme waarmee micro-organismen ziekte veroorzaken, ondanks de natuurlijke barrières van het lichaam. | | Virulentie eigenschappen | Kenmerken van micro-organismen die bijdragen aan hun vermogen om infectie te veroorzaken en schade aan te richten in de gastheer. | | Droplets | Kleine vochtdruppeltjes die bij hoesten, niezen of praten vrijkomen en als overdrachtsmedium voor micro-organismen kunnen dienen. | | Fagocytose | Een proces waarbij cellen van het immuunsysteem, zoals macrofagen, lichaamsvreemde deeltjes, zoals bacteriën, omsluiten en vernietigen. | | Superantigenen | Een type toxine geproduceerd door bepaalde bacteriën dat een overmatige immuunreactie kan veroorzaken, leidend tot ernstige ziektebeelden. | | Pneumonie | Een infectie van het longweefsel (longparenchym), vaak veroorzaakt door bacteriële of virale verwekkers. | | Kapsel (bacterieel) | Een buitenste laag rondom sommige bacteriën die bescherming biedt tegen fagocytose en het immuunsysteem kan ontwijken. | | Transcellulaire migratie | Het vermogen van micro-organismen om door gastheercellen heen te bewegen, wat een rol kan spelen bij het binnendringen van weefsels zoals de hersenen. | | Faryngitis | Ontsteking van de keel, vaak gepaard gaande met keelpijn en slikklachten. | | Tonsillitis | Ontsteking van de amandelen, vaak samen met faryngitis optredend. | | Abces | Een met pus gevuld holte in het lichaam, veroorzaakt door een bacteriële infectie en ontstekingsreactie. | | Auto-immuun respons | Een immuunreactie waarbij het lichaam antistoffen produceert tegen eigen weefsels en cellen. | | Immuuncomplexen | Complexen gevormd door antistoffen die zich binden aan antigenen, die neerslag kunnen veroorzaken en weefselschade kunnen leiden. | | Difterie | Een ernstige bacteriële infectie veroorzaakt door Corynebacterium diphtheriae, gekenmerkt door de vorming van pseudoveren en de productie van een potentieel dodelijk toxine. | | Otitis externa | Infectie van de gehoorgang. | | Otitis media | Ontsteking van het middenoor. | | Conjunctivitis | Ontsteking van het bindvlies van het oog. | | Sputum | Slijm opgehoest uit de luchtwegen. | | Hemokultuur | Een kweek van bloed om de aanwezigheid van bacteriën of andere micro-organismen te detecteren. | | Antigen/genoom testen | Diagnostische tests die de aanwezigheid van specifieke antigenen of genetisch materiaal van micro-organismen detecteren. | | Serologie | Onderzoek naar antistoffen in het bloed, wat kan wijzen op een vroegere of huidige infectie. | | Commensale bacteriën | Bacteriën die normaal gesproken op of in het lichaam leven zonder ziekte te veroorzaken. | | Enteropathogenen | Micro-organismen die infecties van het maag-darmkanaal veroorzaken. | | Gastro-intestinale infecties | Infecties van het maag-darmkanaal. | | Deshydratatie | Verlies van lichaamsvocht, wat ernstige gevolgen kan hebben, vooral bij jonge kinderen en ouderen. | | Voedselintoxicatie | Ziekte veroorzaakt door het consumeren van voedsel dat besmet is met bacteriële toxines. | | Reizigersdiarree | Diarree die optreedt tijdens of na een reis, vaak door blootstelling aan andere micro-organismen en hygiënepraktijken. | | Dysenterie | Een ernstige vorm van diarree gekenmerkt door bloed en slijm in de ontlasting, vaak gepaard gaande met koorts en buikkrampen. | | Enterotoxine | Toxines geproduceerd door bacteriën die specifiek het maag-darmkanaal aantasten, leidend tot diarree en braken. | | Bacteriëmie | De aanwezigheid van bacteriën in de bloedbaan. | | Sepsis | Een levensbedreigende aandoening veroorzaakt door een ontregelde immuunreactie op een infectie. | | HUS (Hemolytisch Uremisch Syndroom) | Een ernstige complicatie van bepaalde gastro-intestinale infecties, gekenmerkt door bloedarmoede, een laag aantal bloedplaatjes en nierfalen. | | Feco-orale overdracht | Overdracht van micro-organismen via de fecaliën-mond route, vaak door slechte hygiëne. | | Inoculum | Het aantal micro-organismen dat nodig is om een infectie te veroorzaken. | | Urineweginfecties (UWI) | Infecties van de blaas, urineleiders, nieren of prostaat. | | Cystitis | Infectie van de blaas. | | Pyelonefritis | Infectie van het nierbekken en de nier. | | Prostatitis | Infectie van de prostaat. | | Bacteriurie | Aanwezigheid van bacteriën in de urine. | | Significante bacteriurie | Aanwezigheid van een voldoende hoog aantal bacteriën in de urine om een infectie te suggereren. | | Symptomatische bacteriurie | Aanwezigheid van bacteriën in de urine gepaard gaande met symptomen. | | Uropathogene E. coli | Stammen van Escherichia coli die specifiek infecties van de urinewegen kunnen veroorzaken. | | Adhesines | Moleculen op het oppervlak van bacteriën die hen in staat stellen zich aan gastheercellen te hechten. | | Uroplakinen | Eiwitten op de epitheelcellen van de urinewegen waaraan bacteriën zich kunnen hechten. | | Fimbriae | Haarachtige structuren op het oppervlak van bacteriën die een rol spelen bij adhesie aan gastheercellen. | | Recidief | Terugkeer van een ziekte of symptomen na een periode van verbetering. | | Pyurie | Aanwezigheid van pus (witte bloedcellen) in de urine, wat wijst op een infectie. | | Midstream urine | Urine verzameld na het begin van de urinestroom, om contaminatie door bacteriën van de urethra te minimaliseren. | | Dipslide | Een teststrip die gebruikt kan worden om de aanwezigheid en hoeveelheid bacteriën in urine te detecteren. | | CFU/ml | Colony Forming Units per milliliter, een maat voor de concentratie van levensvatbare bacteriën in een monster. | | Asymptomatische bacteriurie | Aanwezigheid van bacteriën in de urine zonder dat er symptomen van een infectie optreden. | | Urinaire antiseptica | Medicijnen die hoge concentraties in de urine bereiken en bacteriën doden, maar weinig systemische effecten hebben. | | Empirisch | Behandeling gebaseerd op de meest waarschijnlijke diagnose, zonder definitieve laboratoriumuitslagen. | | BAPCOC | Richtlijnen voor antibioticagebruik in België. | | S. saprophyticus | Een bacteriesoort die een veelvoorkomende verwekker is van urineweginfecties bij jonge vrouwen. | | Enterokokken | Een groep bacteriën die infecties van de urinewegen en andere delen van het lichaam kan veroorzaken. | | Gram-negatieve staven | Een type bacterie dat morfologisch gekenmerkt wordt door een staafvorm en een dunne celwand die de Gram-kleuring niet goed vasthoudt. |

# Infecties van de bovenste luchtwegen Dit onderwerp behandelt virale en bacteriële infecties van de bovenste luchtwegen, waaronder verkoudheid, griep, COVID-19 en keelontsteking, met een focus op de veroorzakende agentia en hun kenmerken [2](#page=2). ### 1.1 Algemene principes van infecties van de bovenste luchtwegen Infecties van de bovenste luchtwegen komen wereldwijd voor en beïnvloeden de farynx, tonsillen, neus, sinussen, het middenoor en de conjunctiva. Meestal betreft het virale infecties. Preventie en behandeling zijn afhankelijk van de specifieke verwekker [2](#page=2). ### 1.2 Virale infecties van de bovenste luchtwegen #### 1.2.1 Picornavirussen Picornavirussen zijn kleine, icosaëdrische, naakte RNA-virussen. Ze zijn de oorzaak van rinitis en rinosinusitis, ook wel bekend als de banale verkoudheid. Het meest voorkomende rhinovirus heeft meer dan 100 serotypen [2](#page=2). #### 1.2.2 Orthomyxovirussen Orthomyxovirussen veroorzaken influenza, oftewel griep. Dit zijn envelopvirussen met twee glycoproteïnen die als virusaanhechtingsproteïnen (VAP's) fungeren: hemagglutinine (voor aanhechting aan receptoren in de luchtwegen) en neuraminidase (voor splitsing). Orthomyxovirussen ondergaan permanente veranderingen door antigene drift (mutaties) en antigene shift (recombinaties), zoals bij de interactie tussen humane en vogelvirussen [2](#page=2). #### 1.2.3 Coronavirussen Coronavirussen zijn RNA-envelopvirussen die SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) omvatten, de verwekker van COVID-19. Overdracht kan plaatsvinden via droplets, huidcontact en indirect. Deze virussen komen zowel bij mensen als dieren voor. De ziektebeelden variëren van verkoudheid tot acuut respiratoir syndroom [2](#page=2). ##### 1.2.3.1 SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) SARS kwam voor in China in 2002 en manifesteerde zich als atypische longontsteking, ademhalingsproblemen en spijsverteringsproblemen. Sinds 2004 zijn er geen nieuwe gevallen meer gemeld. Het wordt beschouwd als een zoönose, mogelijk afkomstig van vleermuizen [2](#page=2). ##### 1.2.3.2 MERS (Middle East Respiratory Syndrome) MERS werd in 2012 ontdekt in Jordanië en Saoedi-Arabië. Het veroorzaakt infecties van de lagere luchtwegen en ernstige ziekte bij personen met reeds bestaande gezondheidsproblemen. Er zijn nog steeds nieuwe gevallen, maar de mens-op-mens transmissie is beperkt. Het wordt ook beschouwd als een zoönose, mogelijk afkomstig van vleermuizen en kamelen [2](#page=2). ##### 1.2.3.3 COVID-19 COVID-19 werd in december 2019 vastgesteld in Wuhan. De symptomen variëren van griepachtige klachten tot acuut longlijden, sepsis en hartritmestoornissen. De oorsprong wordt vermoedelijk bij vleermuizen te liggen, met mogelijke overdracht via schubdieren naar de mens. Voorzorgsmaatregelen zijn essentieel [2](#page=2). ### 1.3 Faryngitis (keelontsteking) Faryngitis, of keelontsteking, heeft meestal een virale oorsprong, bijvoorbeeld door Rhinovirus. Een bacteriële oorsprong komt echter ook voor, met name door *Streptococcus* sp. (groep A) [2](#page=2). --- # Infecties van de onderste luchtwegen en tuberculose Dit gedeelte bespreekt bacteriële en schimmelinfecties van de onderste luchtwegen, met een specifieke focus op longontsteking en tuberculose. ### 2.1 Bacteriële infecties #### 2.1.1 Pneumonie (longontsteking) Pneumonie is een infectie van de longen, die vooral voorkomt bij verzwakte personen [3](#page=3). ##### 2.1.1.1 Veroorzakende bacteriën * **Streptococcus pneumoniae**: Deze bacterie is een veelvoorkomende oorzaak van thuis opgelopen longontsteking. Het is een diplokok (komt voor in paren) met een slijmkapsel, dat een belangrijke factor is bij het veroorzaken van ziekte, zoals pneumonie en meningitis. Ongeveer 35-60% van de bevolking is drager van deze bacterie. Vaccinatie vindt plaats op kinderleeftijd [3](#page=3). * **Staphylococcus aureus**: Deze bacterie wordt vaker opgelopen in een ziekenhuisomgeving (nosocomiale infectie). *Staphylococcus aureus* is een Gram-positieve bacterie die verschijnt in clusters die lijken op druiventrossen en paars kleurt bij Gram-kleuring. Het kan verschillende infecties veroorzaken, waaronder [3](#page=3): * Pneumonie [3](#page=3). * Huidinfecties, vooral op plaatsen waar de bacterie op een wondje terechtkomt [3](#page=3). * Bacteriëmie, vaak geassocieerd met catheters, wat kan leiden tot endocarditis (ontsteking van het hartzakje) en septische arthritis (gewrichtsontsteking) [3](#page=3). * Toxineproductie, wat kan leiden tot syndromen zoals *Staphylococcal scalded skin syndrome* (SSSS) [3](#page=3). > **Tip:** *Staphylococcus aureus* kan resistent zijn tegen antibiotica, zoals MRSA (Methicillin-resistant *Staphylococcus aureus*), en komt voor als residente microbiota op de huid en slijmvliezen [3](#page=3). #### 2.1.2 Tuberculose Tuberculose (TBC) is een infectieziekte veroorzaakt door de bacterie *Mycobacterium tuberculosis* [3](#page=3). * **Kenmerken van *Mycobacterium tuberculosis***: * Aerobe bacterie [3](#page=3). * Traag groeiend [3](#page=3). * Moeilijk te kweken in het laboratorium, wat mogelijke relatie heeft met de postulaten van Koch [3](#page=3). * Heeft een specifieke celwandstructuur die speciale kleuring vereist, zoals de Ziehl-Neelsen kleuring. Deze celwandstructuur kan ertoe leiden dat klassieke antibiotica minder effectief zijn en dat er resistentie ontstaat [3](#page=3). ### 2.2 Schimmel- of gistinfecties #### 2.2.1 Invasieve aspergillose Invasieve aspergillose wordt veroorzaakt door de schimmel *Aspergillus*, met *Aspergillus fumigatus* als de meest voorkomende soort. Dit is een opportunistische infectie die vooral optreedt bij mensen met een verzwakt immuunsysteem [3](#page=3). * **Locatie en verspreiding**: * De infectie manifesteert zich in de longen en/of sinussen [3](#page=3). * Wanneer de infectie systemisch wordt (zich door het hele lichaam verspreidt en in de bloedbaan terechtkomt), kan deze snel dodelijk zijn [3](#page=3). * *Aspergillus* komt niet voor als residente microbiota. Het kan worden aangetroffen als woning- of buitenmilieuschimmel, met name op vochtige plaatsen [3](#page=3). --- # Infecties van het maag- en darmkanaal Dit deel behandelt bacteriële, virale en protozoaire infecties van het maag-darmkanaal, met specifieke aandacht voor verschillende pathogenen en hun kenmerken [4](#page=4) [5](#page=5). ### 3.1 Bacteriële infecties #### 3.1.1 Clostridium sp. * **Clostridium difficile**: * Gram-positieve bacil [4](#page=4). * Obligaat anaëroob [4](#page=4). * Vormt sporen [4](#page=4). * Maakt deel uit van de residente darmflora; veroorzaakt klachten enkel bij verstoring van deze flora [4](#page=4). * Kan leiden tot pseudomembraneuze colitis, ook bekend als antibiotica-geassocieerde colitis [4](#page=4). #### 3.1.2 Enterobacteriaceae * Een heterogene groep Gram-negatieve bacillen die aeroob of facultatief anaeroob zijn [4](#page=4). * Ze komen voor in bodem en water, en als residente microbiota in het darmkanaal [4](#page=4). * Ze bezitten endotoxinen [4](#page=4). * **Escherichia coli (E. coli)**: * Commensaal in het colon [4](#page=4). * Kan urineweginfecties (UWI) veroorzaken [4](#page=4). * Is een oorzaak van reizigersdiarree, met name de enterotoxische variant (ETEC) [4](#page=4). * **Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL) producerende bacteriën**: * Dit zijn bacteriën die bepaalde soorten antibiotica kunnen afbreken [4](#page=4). * Vaak gaat het om gewone darmbacteriën, zoals E. coli [4](#page=4). * De prevalentie neemt toe [4](#page=4). * De behandeling wordt hierdoor bemoeilijkt [4](#page=4). * Ziekenhuisopname is vaak noodzakelijk [4](#page=4). * Verschillende besmettingswegen vereisen strikte infectiebeheer- en keukenhygiëneregels [4](#page=4). * **Carbapenemase-producerende enterobacteriën (CPE)**: * Deze bacteriën breken carbapenem-antibiotica af [4](#page=4). * Ze verspreiden zich snel in Europa door verhoogde mobiliteit [4](#page=4). * Bij symptoomloze dragers is er geen antibioticakuur nodig [4](#page=4). * Bij verzwakte weerstand of op bepaalde ziekenhuisafdelingen kan een (voorzichtige) behandeling worden gestart [4](#page=4). * Standaardvoorzorgsmaatregelen zijn essentieel [4](#page=4). * Resistentie kan worden doorgegeven binnen dezelfde familie van micro-organismen [4](#page=4). #### 3.1.3 Salmonella enterica * Veroorzaakt bacteriële gastro-enteritis [4](#page=4). * Besmetting vindt plaats door het eten van besmet voedsel of via faeco-orale transmissie [4](#page=4). #### 3.1.4 Campylobacter sp. * Gram-negatieve vibrio met één polaire flagel [4](#page=4). * *C. jejuni* is de belangrijkste bacteriële oorzaak van gastro-enteritis [4](#page=4). * Besmetting kan optreden via besmet vlees (bv. kip), wat een zoönose is [4](#page=4). #### 3.1.5 Helicobacter sp. * *H. pylori*: * Gram-negatieve spirillum met meerdere polaire flagella [4](#page=4). * Produceert urease, wat gebruikt kan worden voor een ademtest [4](#page=4). ### 3.2 Virale infecties #### 3.2.1 Infectie met het Norovirus * Een enkelstrengs RNA-virus met een eiwitmantel zonder lipide-envelop [5](#page=5). * Komt voor bij zowel mensen als dieren [5](#page=5). * Is de meest frequente oorzaak van gastro-enteritis [5](#page=5). * Besmetting geschiedt van mens op mens of door contact met een besmette omgeving (voedsel, water, etc.) [5](#page=5). * Vaak de oorzaak van epidemieën in zorginstellingen vanwege de hoge besmettelijkheid [5](#page=5). #### 3.2.2 Infectie met het Rotavirus * Heeft een eiwitmantel zonder lipide-envelop en meerdere segmenten ds RNA [5](#page=5). * Is zeer stabiel en besmettelijk, voornamelijk via de faeco-orale weg [5](#page=5). * Veroorzaakt gastro-enteritis bij jonge kinderen [5](#page=5). * Kan leiden tot dehydratie, wat fataal kan zijn [5](#page=5). * Een vaccinatie (drinkvaccin) is beschikbaar, maar dient betaald te worden [5](#page=5). ### 3.3 Protozoaire infecties (parasieten) #### 3.3.1 Infectie met Enterobius vermicularis (aarsmaden) * Behoort tot de worminfecties [5](#page=5). * De worm is ongeveer 1 centimeter lang [5](#page=5). * **Levenscyclus**: * Ingestie van eitjes [5](#page=5). * Larven komen uit in de dunne darm [5](#page=5). * Larven migreren naar de dikke darm [5](#page=5). * Ze ontwikkelen zich tot volwassen wormen binnen 2 tot 6 weken [5](#page=5). * Eitjes worden afgezet in de peri-anale regio [5](#page=5). * Het belangrijkste symptoom is anale jeuk [5](#page=5). --- # Infecties van de huid Dit onderwerp behandelt diverse infecties van de huid, waaronder bacteriële infecties veroorzaakt door Staphylococcus en Clostridium, virale infecties door Papovavirussen en Humane herpesvirussen, schimmel- en gistinfecties zoals dermatomycosen en candidiasis, en protozoaire infecties zoals hoofdluizen en schurft. ### 4.1 Bacteriële infecties Bacteriële huidinfecties kunnen worden veroorzaakt door verschillende soorten bacteriën, waaronder Staphylococcus en Clostridium [6](#page=6). #### 4.1.1 Infecties door Staphylococcus Sp. Staphylococcus-soorten zijn deel van de residente microbiota, maar kunnen ook infecties veroorzaken op ongebruikelijke plaatsen, zoals in wondjes. Ze kunnen leiden tot pneumonie, huidinfecties, bacteriëmie (vooral via katheters), endocarditis, septische arthritis en toxineproductie. Een specifiek syndroom geassocieerd met Staphylococcus is het Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS) [6](#page=6). #### 4.1.2 Infecties door Clostridium Sp. Besmetting met Clostridium-soorten vindt plaats door contact met sporen, bijvoorbeeld via roest of dierenbeten [6](#page=6). * **C. perfringens:** Deze bacterie produceert toxines en kan gasgangreen veroorzaken bij wondbesmetting of door consumptie van besmet voedsel. Gasgangreen kan dodelijk zijn als er niet snel medische hulp wordt ingeschakeld, waarbij de bacterie spieren aantast en toxines afgeeft [6](#page=6). * **C. tetani:** Dit agens produceert een exotoxine, uitsluitend onder anaerobe omstandigheden. Dit leidt tot tetanus, ook wel wondklem genoemd, waarbij de toxines de neurotransmitters blokkeren, specifiek GABA. Spoelen met zuurstofwater kan een behandelingsoptie zijn [6](#page=6). ### 4.2 Virale infecties Virale huidinfecties kunnen worden veroorzaakt door Papovavirussen en Humane herpesvirussen [6](#page=6). #### 4.2.1 Infecties door Papovavirussen Papovavirussen zijn naakte icosaëdrische ds DNA-virussen die celgroei kunnen stimuleren en daardoor kanker kunnen veroorzaken. Ze zijn besmettelijk en komen voor in verschillende groepen [6](#page=6). * **Humaan papilloma virus (HPV):** Dit zeer besmettelijke virus veroorzaakt wratten op de huid door direct huidcontact en op de genitaliën door seksueel contact. Bepaalde types, zoals HPV-16 en HPV-18, worden geassocieerd met cervixkanker. Vaccinatie is beschikbaar [6](#page=6). #### 4.2.2 Infecties door Humane herpesvirussen (HHV) Humane herpesvirussen zijn grote ds DNA-virussen met een envelop. Ze manifesteren zich typisch met een primo-infectie, gevolgd door een latente fase en soms reactivatie. Deze virussen zijn alomtegenwoordig en veroorzaken meestal relatief onschuldige infecties [6](#page=6). * **Herpes simplex virus (HSV):** * **HSV 1:** Veroorzaakt herpes labialis. De primo-infectie bij kinderen kan zich uiten als gingivostomatitis, terwijl reactivatie leidt tot koortsblaasjes [6](#page=6). * **HSV 2:** Veroorzaakt herpes genitalis met anogenitale ulcera, en wordt beschouwd als een seksueel overdraagbare aandoening (SOA) [6](#page=6). * **Varicella zoster virus (VZV):** * De primo-infectie veroorzaakt varicella, beter bekend als waterpokken [7](#page=7). * Reactivatie van het virus leidt tot zoster, ook bekend als gordelroos (zona). Zona komt vaker voor bij oudere mensen met verminderde weerstand, stress, verlies of eenzaamheid [7](#page=7). ### 4.3 Schimmels en gisten Schimmelinfecties van de huid kunnen worden onderverdeeld in dermatomycosen en candidiasis [7](#page=7). #### 4.3.1 Dermatomycosen Dermatomycosen infecteren de huid, haren en nagels. Ze worden veroorzaakt door dermatofyten, een heterogene groep schimmels [7](#page=7). * **Voorbeelden van dermatomycosen:** * Tinea corporis (ringworm) [7](#page=7). * Tinea pedis (atleetvoet) [7](#page=7). * Tinea cruris (zwemmerseczeem in de liesstreek) [7](#page=7). #### 4.3.2 Candidiasis * **Candida albicans:** Dit is een schimmel die commensaaal op de huid voorkomt, maar bij verminderde weerstand lokale infecties kan veroorzaken. Dit kan zich uiten als spruw, peri-anale candidiasis, vaginale candidiasis en slokdarmcandidiase (vooral bij HIV-patiënten). Systemische candidiasis kan optreden bij neutropenie, waarbij inwendige organen worden aangetast [7](#page=7). ### 4.4 Protozoaire infecties Protozoaire infecties, veroorzaakt door parasieten, kunnen ook huidproblemen geven [7](#page=7). #### 4.4.1 Pediculosis capitis (hoofdluizen) Hoofdluizen zijn kleine, bloedzuigende parasieten die voornamelijk neten (eitjes) zichtbaar laten. Ze veroorzaken jeuk en komen frequent voor, met name in schoolomgevingen. Behandeling bestaat uit anti-luizen shampoo (tweemaal toegepast) en de natkammethode [7](#page=7). #### 4.4.2 Sarcoptes scabies (Schurftmijt) De schurftmijt is een kleine parasiet van ongeveer 0,4 mm. Besmetting vindt plaats door direct contact, vaak in warme omgevingen zoals bedden. De mijt graaft zich in de epidermis, met een graafsnelheid van ongeveer 2 millimeter per dag. De mijt legt eieren waaruit larven komen, wat ernstige jeuk veroorzaakt [7](#page=7). --- # Seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA's) Dit gedeelte behandelt een overzicht van verschillende seksueel overdraagbare aandoeningen, onderverdeeld in bacteriële, virale en parasitaire categorieën, inclusief hun kenmerken en syndromen. ### 5.1 Bacteriële SOA’s #### 5.1.1 Chlamydia sp. * **Kenmerken:** * Gram-negatieve bacteriën [10](#page=10). * Klein formaat (300-400 nm) [10](#page=10). * Geen peptidoglycanen in de celwand [10](#page=10). * Obligaat intracellulaire bacteriën [10](#page=10). * **Specifieke soort (C. trachomatis):** * Wordt beschouwd als de meest voorkomende bacteriële SOA in België [11](#page=11). * Kan urethritis veroorzaken [10](#page=10). * Kan leiden tot infertiliteit bij vrouwen [10](#page=10). * Vaak asymptomatisch [10](#page=10). * Behandeling vereist speciale aandacht; geen antibiotica van de tweede keus wegens mogelijke nevenwerkingen. Zeer besmettelijk [11](#page=11). #### 5.1.2 Neisseria sp. * **Kenmerken:** * Gram-negatieve diplokokken [10](#page=10). * Hebben een kapsel [10](#page=10). * **Specifieke soort (N. gonorroe):** * Veroorzaakt gonorroe, ook bekend als "druiper" bij mannen (een SOA) [10](#page=10) [11](#page=11). * Kan urethritis veroorzaken [10](#page=10). * Heeft een hoog infectierisico [10](#page=10). * Vaak asymptomatisch [10](#page=10). #### 5.1.3 Treponema pallidum * **Kenmerken:** * Veroorzaakt syfilis [10](#page=10). * Is een strikt humaan pathogeen [10](#page=10). * Behoort tot de spirocheten: dunne gram-negatieve spirillen [10](#page=10). * **Verloop van de infectie:** * Begint met een pijnloze zweer op de geslachtsorganen of in de keel [11](#page=11). * Kan zich ontwikkelen via verschillende stadia, van infectie van de geslachtsorganen tot infectie van andere organen en meningitis [10](#page=10). * Kwam vroeger vaker voor en is makkelijk te bestrijden met antibiotica, met name in landen waar medische hulp beperkt is [11](#page=11). ### 5.2 Virale SOA’s #### 5.2.1 Hepatitis B * **Kenmerken:** * Kan leverontsteking en leverkanker veroorzaken [11](#page=11). * Besmettingsweg verloopt via bloed of seksueel contact [11](#page=11). #### 5.2.2 HSV2 (Herpes Simplex Virus type 2) * **Kenmerken:** * Wordt gekenmerkt door pijnlijke blaasjes op de geslachtsorganen die steeds terugkomen [11](#page=11). #### 5.2.3 HPV (Humaan Papillomavirus) * **Kenmerken:** * Kan bloemkoolachtige gezwelletjes veroorzaken, bekend als genitale wratten [11](#page=11). * Wratten op de handen kunnen niet leiden tot genitale wratten [11](#page=11). #### 5.2.4 HIV (Humaan Immunodeficiëntie Virus) * **Kenmerken:** * Behoort tot de retrovirussen en zijn RNA-envelop virussen [10](#page=10). * Bevatten reverse transcriptase (RT) [10](#page=10). * Identificatie vond plaats in 1983 [10](#page=10). * Besmet T-helpercellen [10](#page=10). * Binding aan de gastheercel verloopt via gp120 [10](#page=10). * Het virus bevat reverse transcriptase en integrase die zorgen voor de integratie van het virale genoom in het menselijke DNA [10](#page=10). * HIV is een virus dat het afweermechanisme afbreekt [11](#page=11). * Wanneer het aantal T-cellen te laag wordt, ontstaat AIDS [10](#page=10). * Verschillende antivirale middelen zijn beschikbaar [10](#page=10). * Ernstige ziekte veroorzaakt door HIV is AIDS [11](#page=11). * Er wordt gesproken van AIDS wanneer het immuunsysteem onder een bepaalde kritieke grens zakt en het lichaam infecties niet meer kan bestrijden [11](#page=11). * Het immuunsysteem wordt zodanig zwak dat het lichaam de minste infectie niet kan overwinnen, wat leidt tot AIDS. AIDS is het gevolg van een HIV-besmetting en kan leiden tot sterfte door een banale virusinfectie, zoals verkoudheid of griep, omdat het immuunsysteem en de T-lymfocyten hun functie verliezen [10](#page=10). ### 5.3 Parasitaire SOA’s #### 5.3.1 Sarcoptes scabies * **Kenmerken:** * Wordt ook wel schurft genoemd [11](#page=11). * Is een ectoparasiet die een voorliefde heeft voor haar [11](#page=11). * Kan ook genitale infecties veroorzaken [11](#page=11). #### 5.3.2 Trichomonas vaginalis * **Kenmerken:** * Een flagellaat (met een staartje), een eencellige parasiet [10](#page=10) [11](#page=11). * Heeft een opvallende kern en meerdere flagellen [10](#page=10). * Is een SOA [10](#page=10). * Vaak asymptomatisch [10](#page=10). * Veroorzaakt vaginitis bij vrouwen [10](#page=10). * Mannnen hebben vaak minder symptomen, maar kunnen wel geïnfecteerd zijn [10](#page=10) [11](#page=11). * Kan leiden tot vaginale jeuk, een branderig gevoel en vochtafscheiding, vooral bij vrouwen [11](#page=11). ### 5.4 Algemene Opmerkingen en Syndromen * **Belangrijke SOA-kenmerken:** * "Druiper" is een synoniem voor gonorroe, een bacteriële SOA [11](#page=11). * Schaamluis kan worden aangepakt met een "full wax" behandeling [11](#page=11). * Chlamydia is de meest voorkomende bacteriële SOA in België [11](#page=11). * Genitale wratten zien eruit als bloemkoolachtige gezwelletjes [11](#page=11). * Hepatitis B kan leverontsteking en leverkanker veroorzaken [11](#page=11). * HIV is een virus dat het afweermechanisme afbreekt [11](#page=11). * Genitale herpes wordt gekenmerkt door pijnlijke blaasjes op de geslachtsorganen die steeds terugkomen [11](#page=11). * Vooral bij mannen kan het leiden tot urineweginfecties; vrouwen kunnen ook besmet raken, wat kan leiden tot onvruchtbaarheid van de eierstokken [11](#page=11). * Zelfs zonder symptomen kan men besmettelijk zijn [11](#page=11). * Syfilis begint met een pijnloze zweer op de geslachtsorganen of in de keel [11](#page=11). * Schurft is een jeukende SOA, veroorzaakt door een spinachtig organisme [11](#page=11). * Trichomoniasis is een parasitaire infectie die vooral bij vrouwen vaginale jeuk, een branderig gevoel en vochtafscheiding veroorzaakt [11](#page=11). > **Tip:** Veel SOA's verlopen asymptomatisch, wat betekent dat iemand besmet kan zijn zonder dit te weten en de infectie kan overdragen [10](#page=10) [11](#page=11). > **Tip:** AIDS is het eindstadium van een HIV-infectie en treedt op wanneer het immuunsysteem ernstig is beschadigd [10](#page=10) [11](#page=11). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Picornavirussen | Een familie van kleine, icosaëdrische, naakte RNA-virussen die onder andere rinitis en rinosinusitis kunnen veroorzaken. | | Orthomyxovirussen | Een groep virussen, waaronder het influenzavirus, die griep veroorzaken. Ze hebben een envelop en twee glycoproteïnen: hemagglutinine en neuraminidase, betrokken bij de aanhechting en het splitsen van receptoren in de luchtwegen. | | Coronavirussen | Een familie van RNA-enveloppe virussen, waaronder SARS-CoV-2 dat COVID-19 veroorzaakt. Ze kunnen variëren van milde verkoudheid tot ernstige acute ademhalingssyndromen zoals SARS en MERS. | | Streptococcus pneumoniae | Een diplokok die vaak voorkomt als residente microbiota en longontsteking en meningitis kan veroorzaken. Een vaccin is beschikbaar voor vaccinatie op kinderleeftijd. | | Staphylococcus aureus | Een Gram-positieve bacterie die voorkomt als residente microbiota op huid en slijmvliezen en longontsteking, huidinfecties en bacteriëmie kan veroorzaken. MRSA is een bekende resistente variant. | | Mycobacterium tuberculosis | De bacterie die tuberculose veroorzaakt. Het is een aerobe, langzaam groeiende bacterie met een aparte celwandstructuur, wat resistentie tegen klassieke antibiotica kan veroorzaken. | | Clostridium difficile | Een Gram-positieve, anaërobe bacterie met sporevorming die deel uitmaakt van de residente microbiota. Verstoring van de darmflora kan leiden tot pseudomembraneuze colitis. | | Enterobacteriaceae | Een heterogene groep Gram-negatieve, facultatief anaërobe bacteriën die veel voorkomen in de bodem, water en als residente microbiota in het darmkanaal. Ze produceren endotoxinen en omvatten diverse soorten zoals Escherichia coli. | | ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamase) | Een enzym geproduceerd door sommige bacteriën, zoals E. coli, dat bepaalde soorten antibiotica kan afbreken, waardoor de behandeling van infecties wordt bemoeilijkt. | | CPE (Carbapenemase-producerende enterobacteriën) | Enterobacteriën die carbapenem-antibiotica afbreken, wat leidt tot multiresistente infecties die moeilijk te behandelen zijn. | | Norovirus | Een enkelstrengs RNA-virus met een eiwitmantel zonder lipide-envelop, dat een veelvoorkomende oorzaak is van gastro-enteritis en epidemieën kan veroorzaken, met name in zorginstellingen. | | Rotavirus | Een virus met een eiwitmantel zonder lipide-envelop en meerdere segmenten ds RNA. Het is zeer stabiel, besmettelijk via de faeco-orale weg en veroorzaakt gastro-enteritis bij jonge kinderen, wat kan leiden tot dehydratatie. | | Enterobius vermicularis | Een worminfectie die bekend staat als aarsmaden. De cyclus omvat ingestie van eitjes, uitkomen van larfjes in de dunne darm, migratie naar de dikke darm en volwassenwording, wat resulteert in anale jeuk. | | Papovavirussen | Naakte virussen met een icosaëdrische ds DNA-structuur, die celgroei kunnen stimuleren en geassocieerd worden met kanker. Het humane papillomavirus (HPV) is een bekend voorbeeld dat wratten en cervixkanker kan veroorzaken. | | Humane herpesvirussen (HHV) | Grote ds DNA-enveloppe virussen die primo-infecties kunnen veroorzaken, gevolgd door een latente fase en soms reactivatie. Voorbeelden zijn Herpes simplex virus (HSV) en Varicella zoster virus (VZV). | | Dermatomycosen | Infecties van de huid, haren en nagels veroorzaakt door dermatofyten, een heterogene groep schimmels. Voorbeelden zijn tinea corporis, tinea pedis en tinea cruris. | | Candida albicans | Een schimmel die normaal voorkomt als commensaal op de huid en slijmvliezen. Verminderde weerstand kan leiden tot lokale infecties zoals spruw of vaginale candidiasis, en systemische infecties bij neutropenie. | | Pediculosis capitis | Een infestatie met hoofdluizen, kleine, bloedzuigende parasieten die jeuk veroorzaken en een veelvoorkomend probleem zijn, vooral in schoolomgevingen. | | Sarcoptes scabies | Een mijt die zich ingraaft in de epidermis en jeuk veroorzaakt, bekend als schurft. Overdracht vindt plaats via direct contact in warme omgevingen. | | Listeria sp. | Een Gram-positieve, niet-sporevormende bacterie die intracellulair groeit in macrofagen. L. monocytogenes kan meningitis en andere infecties veroorzaken, vooral bij immuungecompromiteerden en pasgeborenen. | | Neisseria sp. | Gram-negatieve diplokokken, vaak omkapseld. N. meningitidis veroorzaakt meningitis en meningosepsis, vooral bij kinderen. N. gonorroe is een bacterie die gonorroe veroorzaakt. | | Haemophilus influenza | Een Gram-negatieve bacterie, niet te verwarren met het influenzavirus, die ernstige infectieziekten bij kinderen kan veroorzaken, zoals meningitis en acute epiglottitis. | | Prionen | Infectieuze eiwitten (PrP) die de conformatie van gezonde eiwitten kunnen veranderen, leidend tot overdraagbare spongiforme encefalopathieën zoals Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD). | | Hepatitis A | Een acuut besmettelijke virale hepatitis die via de faeco-orale route wordt overgedragen, meestal volledig herstelt en waarvoor vaccinatie beschikbaar is. | | Hepatitis B | Een virale hepatitis die hematogeen (via bloed) wordt overgedragen. Kan leiden tot fulminante hepatitis, chronische hepatitis of een SOA. Systematische vaccinatie is beschikbaar. | | Hepatitis C | Een virale hepatitis die hematogeen wordt overgedragen en frequent chronische hepatitis veroorzaakt. Er is geen vaccinatie beschikbaar. | | Chlamydia sp. | Obligaat intracellulaire Gram-negatieve bacteriën, de meest voorkomende bacteriële SOA. C. trachomatis kan urethritis en infertiliteit veroorzaken, vaak asymptomatisch. | | Neisseria gonorrhoeae | Een Gram-negatieve diplokok die gonorroe (druiper) veroorzaakt, een SOA met een hoog infectierisico en vaak asymptomatische presentatie. | | Treponema pallidum | Een spirocheet die syfilis veroorzaakt. Het is een strikt humaan pathogeen met verschillende stadia die verschillende organen kunnen aantasten, inclusief de hersenen. | | HIV (Human Immunodeficiency Virus) | Een retrovirus dat het immuunsysteem aantast, met name de T-helpercellen. De infectie kan leiden tot AIDS, waarbij het lichaam vatbaar wordt voor opportunistische infecties. | | Trichomonas vaginalis | Een flagellaat, eencellige parasiet die een SOA veroorzaakt. Bij vrouwen kan het vaginitis veroorzaken, terwijl mannen vaak minder symptomen hebben. | | Toxoplasma gondii | Een sporozoïsche parasiet die via kattenuitwerpselen wordt verspreid. Kan asymptomatisch zijn bij gezonde individuen, maar is gevaarlijk tijdens zwangerschap en bij immuungecompromitteerden. | | Epstein-Barr virus (EBV) | Een humaan herpesvirus dat klierkoorts (ziekte van Pfeiffer) veroorzaakt, vooral bij adolescenten. Latent kan het risico op lymfoom en leukemie verhogen bij immuungecompromitteerden. | | Enterococcus sp. | Gram-positieve bacteriën die vaak voorkomen als intestinale commensaal. E. faecalis en E. faecium kunnen nosocomiale, opportunistische infecties veroorzaken, zoals urineweginfecties en bacteriëmie. VRE (Vancomycine-resistente Enterokokken) is een belangrijk resistentieprobleem. | | Staphylococcus epidermidis | Een Gram-positieve, bolvormige bacterie die commensaal is op de huid. Het behoort tot de coagulase-negatieve staphylokokken en is een veelvoorkomende oorzaak van katheterinfecties en infecties van kunstkleppen. |