2016 Ceunen Clin Gastro Hepat (1).pdf

# Leren van angst voor gastro-intestinale sensaties Dit onderzoek bestudeert hoe angst voor onschuldige gastro-intestinale sensaties wordt geleerd door middel van associatief leren, wat een rol kan spelen bij de ontwikkeling van angst voor gastro-intestinale symptomen [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.1 Achtergrond en doel van het onderzoek Gastro-intestinale symptoom-specifieke angst en vrees zijn belangrijke determinanten van de perceptie van gastro-intestinale symptomen. Het is onduidelijk hoe deze angst zich ontwikkelt, maar het wordt aangenomen dat vreesleren een sleutelrol speelt. Hierbij kunnen oorspronkelijk goedaardige viscerale sensaties geassocieerd worden met onaangename of pijnlijke viscerale sensaties. Dit proces, bekend als Pavloviaans aversief conditioneren, kan leiden tot interoceptieve conditionering, waarbij neutrale sensaties voorspellend worden voor een onaangename stimulus (unconditioned stimulus, US). Homoreflexieve interoceptieve vreesconditionering wordt beschouwd als een belangrijk mechanisme in de ontwikkeling en instandhouding van gastro-intestinale symptoom-specifieke vrees. Het doel van de studie was daarom om vreesleren naar onschuldige viscerale sensaties te onderzoeken als een potentieel mechanisme in de ontwikkeling van gastro-intestinale symptoom-specifieke vrees [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.2 Methodologie #### 1.2.1 Participanten Tweeënvijftig gezonde proefpersonen (26 vrouwen) werden gerekruteerd. Zij werden willekeurig toegewezen aan een experimentele groep (n=26) of een controlegroep (n=26). De groepen waren gematcht op leeftijd en geslacht [1](#page=1) [2](#page=2). #### 1.2.2 Esophageal Stimulatie Zowel de geconditioneerde stimulus (CS) als de US bestonden uit mechanische distensie van het distale, autonoom geïnnerveerde deel van de slokdarm. De CS duurde 5 seconden en de US 2 seconden. De intensiteit van de stimulatie werd individueel bepaald, met de CS op een waarneembare maar niet-pijnlijke intensiteit, en de US op een pijnlijke maar nog wel verdraagbare intensiteit. Een katheter met een ballon werd via de neus in de distale slokdarm ingebracht [2](#page=2). #### 1.2.3 Subjectieve Verwachting van de Unconditioned Stimulus Aanvang Gedurende de studie gaven deelnemers continu de mate van hun verwachting van de US aan middels een draaiknop, schaal van 0 tot 100. Een score van 50 betekende onzekerheid, hogere scores duidden op een toenemende zekerheid dat de US zou komen, en lagere scores op de zekerheid dat de US niet zou komen [2](#page=2). #### 1.2.4 Psychofysiologische Metingen * **Eyeblink-startle elektromyogram (EMG):** De startle eyeblink reflex, een korte toename in activiteit van de spieren rond het oog die kan worden opgewekt door een plotselinge geluidsburst, werd gemeten als een indicatie van activatie van subcorticale vreescircuits. In vreesconditioneringsstudies wordt een verhoogde startle magnitude tijdens de CS vergeleken met de periodes zonder CS gebruikt als maat voor motorische paraatheid (een aspect van vrees) in reactie op de CS [2](#page=2). * **Galvanische huidreactie (GSR):** De huidconductantie respons is een maat voor veranderingen in elektro-dermale activiteit als gevolg van activatie van zweetklieren. Deze activiteit neemt toe bij emotionele (en/of sympathische) arousal, waarbij meer opwindende stimuli leiden tot hogere huidconductantie responses. Een toename hiervan werd verwacht wanneer de CS emotionele significantie kreeg, omdat deze zou voorspellen dat de US spoedig zou volgen [2](#page=2). #### 1.2.5 Studieopzet Het experiment bestond uit drie fasen: 1. **Baseline fase (4 trials):** Beide groepen werden identiek behandeld [3](#page=3). 2. **Leerfase (16 trials):** Beide groepen ontvingen een onschuldige CS in elke trial. In 75% van de trials (met uitzondering van de 3e, 8e, 11e en 15e trial) werd de CS gevolgd door een pijnlijke US. Dit partiële bekrachtiging van de CS met de US tijdens de leerfase is bekend om conditionering te versterken en kan klinische realiteit beter weerspiegelen. Voor de experimentele groep volgde de US de CS vrijwel onmiddellijk (2 seconden vertraging). De controlegroep had een interval van 26 seconden tussen de CS en de US. In essentie kondigde de CS in de experimentele groep de imminentie van de pijnlijke US aan, terwijl in de controlegroep de CS een imminente veilige en pijnvrije periode aankondigde. Elke trial duurde 48 seconden. Akoestische startle probes werden toegediend op 19 seconden (tijdens de CS) en 43 seconden (tijdens de post-CS interstimulus interval, ISIpostCS) [3](#page=3). 3. **Extinctiefase (16 trials):** Beide groepen ontvingen alleen de CS distensie, zonder de pijnlijke US [3](#page=3). #### 1.2.6 Definitie van Respons en Statistische Analyse Voor US-verwachting werden 5 tijdspunten per trial geanalyseerd: 7e seconde (vóór de CS), 20e seconde (tijdens de CS), 24e seconde (einde US/begin ISIpostCS), 33e seconde (midden ISIpostCS) en 45e seconde (einde trial). Huidconductantie responses werden berekend door het gemiddelde huidconductantieniveau vóór de CS te trekken van de maximale waarde binnen 0-7 seconden na CS-aanvang. Startle EMG-responses werden berekend als het verschil tussen de piekwaarde binnen 21-175 ms en de gemiddelde waarde binnen 0-20 ms na probe-aanvang. De leer- en extinctiefasen werden opgedeeld in vroege en late blokken van 8 trials elk. Hypotheses werden getoetst met geplande vergelijkingen in repeated-measures ANOVA met blok (baseline, vroege leer, late leer, vroege extinctie, late extinctie) als binnen-subject factor en groep (experimenteel, controle) als tussen-subject factor. Voor US-verwachting werd een extra binnen-subject factor tijd (7e, 20e, 24e, 33e, 45e seconde) opgenomen. Voor startle EMG werd een binnen-subject factor stimulus (CS, ISIpostCS) toegevoegd. Significante verschillen werden vastgesteld bij p <.05 [3](#page=3). ### 1.3 Resultaten #### 1.3.1 Unconditioned Stimulus Verwachting * **Baseline fase:** Er werden geen groepsverschillen waargenomen in de toename van US-verwachting tijdens de CS of tegen het einde van de trial [4](#page=4). * **Leerfase:** In de late leerfase was er een significant grotere toename in US-verwachting tijdens de CS in de experimentele groep vergeleken met de controlegroep. Tevens was de toename in US-verwachting van vóór de CS naar het einde van de trial groter voor de controlegroep dan voor de experimentele groep [4](#page=4). * **Extinctiefase:** Tijdens de late extinctiefase waren er geen significante groepsverschillen meer in US-verwachting tijdens de CS of tegen het einde van de trial [4](#page=4). #### 1.3.2 Galvanische Huidreactie (GSR) * **Baseline fase:** Er werden geen groepsverschillen waargenomen in huidconductantie responses op de CS tijdens de baseline [4](#page=4). * **Leerfase:** De CS elicited significant sterkere huidconductantie responses in de experimentele groep vergeleken met de controlegroep tijdens de late leerfase [4](#page=4). * **Extinctiefase:** Er waren geen groepsverschillen in huidconductantie responses op de CS tijdens de late extinctiefase [4](#page=4). #### 1.3.3 Startle Eyeblink Elektromyogram (EMG) * **Baseline fase:** Er werden geen groepsverschillen waargenomen in startle amplitudes op de CS ten opzichte van de ISIpostCS tijdens de baseline fase [5](#page=5). * **Leerfase:** Tijdens de late leerfase werd een significant groepsverschil gevonden in de startle magnitude tijdens de CS ten opzichte van de ISIpostCS, met hogere CS-amplitudes in de experimentele groep en het tegenovergestelde patroon in de controlegroep [5](#page=5). * **Extinctiefase:** Tegen de verwachting in was er nog steeds een significant groepsverschil in startle amplitudes tijdens de CS ten opzichte van de ISIpostCS tijdens de late extinctie, met hogere CS-amplitudes in de experimentele groep [5](#page=5). ### 1.4 Discussie #### 1.4.1 Belangrijkste Bevindingen De studie onderzocht of angst voor onschuldige gastro-intestinale sensaties kan ontstaan door associatief leren tussen opeenvolgende gastro-intestinale gebeurtenissen bij gezonde volwassenen. De experimentele groep leerde de onschuldige gastro-intestinale sensatie (CS) te vrezen omdat deze de imminentie van een pijnlijke gastro-intestinale sensatie (US) signaleerde. Dit vreesleren naar de CS was afwezig in de controlegroep. Deze bevindingen werden ondersteund door veranderingen in subjectieve verwachting van de US, verhoogde huidconductantie responses en fear-potentiated startle responses. De resultaten tonen overtuigend aan dat vrees voor onschuldige gastro-intestinale sensaties kan voortkomen uit temporele contingenties tussen gastro-intestinale gebeurtenissen, wat leidt tot associatief leren. Dit kan gekoppeld worden aan eerdere hypothesen over de generatie van gastro-intestinale symptoom-specifieke vrees, waarbij associatief leren een belangrijke rol speelt [5](#page=5) [6](#page=6). #### 1.4.2 Extinctie van Geleerde Angst De hypothese dat vrees zou uitdoven in de experimentele groep wanneer de CS niet langer gevolgd werd door de US, werd slechts gedeeltelijk bevestigd. Tegen het einde van de extinctiefase verschilden de groepen niet meer in huidconductantie responses of US-verwachtingen tijdens de CS. Echter, de experimentele groep vertoonde nog steeds een fear-potentiated startle response op de CS, vergeleken met de controlegroep. Dit suggereert dat extinctie van onbewust, emotioneel leren naar viscerale sensaties langzaam en moeilijk te bewerkstelligen is, en mogelijk intensievere en langdurigere extinctietraining vereist. Dit kan te maken hebben met het feit dat startle potentiatie meer direct subcorticale, amygdala-afhankelijke emotionele leerprocessen weerspiegelt die kunnen dissociëren van expliciete kennis van de CS-US contingentie [6](#page=6). #### 1.4.3 Klinische Implicaties De bevindingen zijn relevant voor functionele gastro-intestinale stoornissen (FGID), waar patiënten vaak gekenmerkt worden door excessieve distress en angst voor bepaalde gastro-intestinale sensaties. Gastro-intestinale symptoom-specifieke vrees en viscerale hypersensitiviteit kunnen nauw verwant zijn, waarbij associatief leren tussen gastro-intestinale gebeurtenissen een gemeenschappelijk onderliggend mechanisme is. De resultaten ondersteunen de waarde van exposure-gebaseerde cognitieve-gedragstherapie voor FGID, met name voor patiënten met hoge niveaus van gastro-intestinale symptoom-specifieke vrees. Extinctie leren is niet beperkt tot externe gevreesde objecten, maar is ook van toepassing op viscerale sensaties en kan beschouwd worden als de belangrijkste werkzame component van succesvolle interoceptieve exposure therapieën. De dissociatie tussen vreesindices tijdens extinctie kan klinisch relevant zijn, aangezien patiënten nog steeds vreesreacties kunnen vertonen op onschuldige sensaties, zelfs als ze rationeel begrijpen dat deze niet schadelijk zijn. Dit kan indiceren dat intensieve en langdurige exposure therapie nodig is om geleerde vreesreacties op gastro-intestinale sensaties uit te doven [6](#page=6). ### 1.5 Conclusies Onschuldige gastro-intestinale sensaties kunnen vrees gaan oproepen nadat ze geassocieerd zijn met een pijnlijke sensatie die perceptuele overeenkomsten vertoont en een identieke anatomische oorsprong heeft. Klassieke conditionering is een levensvatbaar mechanisme om gastro-intestinale symptoom-specifieke vrees te creëren, wat op zijn beurt de ontwikkeling van FGID kan triggeren en symptomen kan onderhouden of verergeren. Langdurige exposure therapie kan noodzakelijk zijn voor een diepgaande extinctie van gastro-intestinale symptoom-specifieke vrees [7](#page=7). > **Tip:** Begrijpen hoe angst voor lichamelijke sensaties wordt geleerd door associatie, is cruciaal voor het begrijpen van de ontwikkeling en behandeling van veel angststoornissen, met name die gerelateerd aan gastro-intestinale klachten. Focus op de verschillende meetmethoden voor vreesleren: subjectieve verwachting, fysiologische reacties (GSR) en subcorticale activiteit (startle EMG). > **Tip:** Let goed op het verschil tussen de leerfase en de extinctiefase. De leerfase demonstreert het ontstaan van de angst, terwijl de extinctiefase onderzoekt hoe deze weer afneemt. De resultaten hierin kunnen inzichten geven in de duurzaamheid van geleerde angst. > **Tip:** Bij het bestuderen van de resultaten, vergelijk de bevindingen van de experimentele groep met die van de controlegroep. Dit is essentieel om de specifieke effecten van de geconditioneerde stimulus-respons associatie te isoleren. > **Tip:** De bevindingen met betrekking tot de startle eyeblink respons tijdens de extinctiefase zijn significant. Dit suggereert dat niet alle vormen van geleerde angst even makkelijk verdwijnen. Dit heeft belangrijke implicaties voor de duur en intensiteit van therapie. --- # Methodologie van angstconditionering bij gastro-intestinale sensaties Dit gedeelte beschrijft de experimentele opzet, proefpersonen, methoden voor slokdarmstimulatie, subjectieve verwachting van de onvoorwaardelijke stimulus en psychofysiologische metingen die gebruikt zijn om angstconditionering bij gastro-intestinale sensaties te onderzoeken. ### 2.1 Theoretische achtergrond De ontwikkeling van gastro-intestinaal symptoom-specifieke angst wordt verondersteld mede tot stand te komen door angstleren. Hierbij kunnen aanvankelijk neutrale viscerale sensaties geassocieerd worden met onaangename of pijnlijke viscerale sensaties. Dit proces, een vorm van Pavloviaanse aversieve conditionering, resulteert in het conditioneren van een neutrale stimulus (CS) om de onprettige onvoorwaardelijke stimulus (US) te voorspellen. Wanneer de CS en US op dezelfde anatomische locatie worden waargenomen, spreekt men van homoreflexieve conditionering. Indien de CS of US (of beide) als informatief worden ervaren over de interne lichamelijke toestand (interoceptief), wordt dit interoceptieve conditionering genoemd. Homo-reflexieve interoceptieve angstconditionering is een plausibel mechanisme voor de ontwikkeling en instandhouding van gastro-intestinaal symptoom-specifieke angst [2](#page=2). Het doel van de bestudeerde studie was om angstleren naar onschadelijke viscerale sensaties als potentieel mechanisme in de ontwikkeling van gastro-intestinaal symptoom-specifieke angst te onderzoeken. Hiervoor werd een experimentele opzet gebruikt met een pijnlijke slokdarmstimulus als US en een detecteerbare, niet-pijnlijke slokdarmstimulus als CS. De verwachting was dat angstleren naar de CS zou optreden wanneer deze de pijnlijke US direct voorafging (experimentele groep), maar niet wanneer de CS en US gescheiden waren door een lang tijdsinterval (controlegroep) [2](#page=2). ### 2.2 Materiaal en methoden #### 2.2.1 Proefpersonen Tweeënvijftig gezonde deelnemers (26 vrouwen) werden geworven via advertenties op sociale media. Geïnteresseerde individuen ontvingen een informed consent formulier, conform de Verklaring van Helsinki, alvorens te beslissen deel te nemen. De deelnemers werden willekeurig toegewezen aan de experimentele of controlegroep en waren gematcht op leeftijd en geslacht. Deelname werd vergoed met vijftig euros. Potentiële deelnemers werden gescreend op de aanwezigheid van psychiatrische condities, abdominale of thoracale chirurgie (uitzonderingen: appendectomie of cholecystectomie), neurologische, endocriene of digestieve stoornissen, andere medische stoornissen, zwangerschap, pijnklachten, medicatiegebruik dat de spijsvertering of het zenuwstelsel beïnvloedt, recente onvolledig herstelde ongevallen, en ernstige gehoorstoornissen. Deelnemers die aan een van deze criteria voldeden, werden als ongeschikt beschouwd. Goedkeuring voor het experiment werd verkregen van de Medische Ethische Commissie van de Universiteit van Leuven (referentienummer: ML8570) [2](#page=2) [8](#page=8). #### 2.2.2 Slokdarmstimulatie Zowel de CS als de US bestonden uit mechanische stimulatie van het distale, autonoom geïnnerveerde deel van de slokdarm. De CS en US hadden respectievelijk een duur van 5 en 2 seconden. De intensiteit van de stimulatie werd individueel bepaald met een variatie op de 'ascending methods of limits'. De CS-stimulatie was detecteerbaar maar niet-pijnlijk, en de US-stimulatie was pijnlijk maar nog draaglijk op dezelfde anatomische locatie. Een pediatrische katheter (diameter 3 mm) werd via de neus in de distale slokdarm ingebracht, 35 cm van de neusgat. Aan het uiteinde van de katheter in de slokdarm was een opgeblazen, op maat gemaakt siliconen medisch ballonnetje (diameter 5 mm, lengte 25 mm) bevestigd [2](#page=2) [8](#page=8). Voor de drempelbepaling werd het ballonvolume met 1 mL verhoogd ten opzichte van de vorige inflatie, met tussenpozen van deflatie. Deelnemers rapporteerden de aanwezigheid en intensiteit van de sensatie op een schaal van 0 tot 10. Een score van 0 betekende geen sensatie, 1 een mogelijke sensatie, 2 een zekere sensatie die nog niet pijnlijk was, 8 een duidelijk pijnlijke maar draaglijke sensatie, en 10 de maximaal verdraagbare intensiteit. Deelnemers werden gewaarschuwd dat intensiteit 10 niet zou worden gebruikt en dat het volume kon worden verlaagd. Stimulaties tot en met intensiteit 3 duurden 5 seconden (gelijk aan de CS-duur), terwijl hogere intensiteiten 2 seconden duurden (gelijk aan de US-duur). De drempelbepaling werd herhaald om de nauwkeurigheid te waarborgen. Om beweging van de katheter door peristaltische contracties te voorkomen, werd deze met tape aan de wangen bevestigd. De katheter werd aangesloten op een met lucht gevulde spuit voor het opblazen van de ballon [8](#page=8). #### 2.2.3 Subjectieve verwachting van de onvoorwaardelijke stimulus (US) Gedurende het hele onderzoek plaatsten deelnemers hun dominante hand op een speciaal gebouwde draaiknop om continu te beoordelen in hoeverre zij de US verwachtten in de komende seconden. De schaal van de draaiknop liep van 0 tot 100. Een score van 50 betekende totale onzekerheid over de US-komst. Lagere scores (richting nul) gaven meer zekerheid aan dat de US niet zou komen, hogere scores (richting 100) gaven meer zekerheid over de naderende US. De positie van de draaiknop werd digitaal geregistreerd op 10 Hz en via een data-acquisitiekaart naar een computer verzonden, wat de subjectieve schatting van de waarschijnlijkheid van de US-komst aangaf [2](#page=2) [8](#page=8). #### 2.2.4 Psychofysiologische metingen ##### 2.2.4.1 Eyeblink-startle elektromyogram (EMG) De startle oogknipperreflex is een snelle toename in activiteit van de spieren rond het oog, die opgeroepen kan worden door een plotselinge geluidsburst. De omvang van de spieractivatie dient als maat voor de activatie van subcorticale angstcircuits. In angstconditioneringsstudies wordt een verhoogde startle-respons tijdens de CS ten opzichte van periodes zonder CS geïnterpreteerd als motorische paraatheid (een aspect van angst) als reactie op de CS [2](#page=2). Voor het meten van het startle eyeblink EMG werden de richtlijnen van Blumenthal et al. gevolgd. Een 50 milliseconden durende burst van wit geluid (102 dB) werd gebruikt als akoestische startle probe. Het ruwe EMG-signaal werd versterkt, gefilterd (bandbreedte 13 Hz tot 1 kHz), gelijkgericht en gladgestreken met een tijdconstante van 20 ms. Het EMG-signaal werd gedigitaliseerd op 1 kHz, beginnend 500 milliseconden voor de onset van de akoestische probe tot 1000 milliseconden na de probe-onset. EMG-signalen werden visueel geïnspecteerd op artefacten, die uit de analyse werden gesloten. Niet-zichtbare responsen werden als non-respons geclassificeerd en op nul gezet. Vijf deelnemers werden uitgesloten van de startle-analyse wegens meer dan 33% afgewezen responsen of meer dan 66% niet-zichtbare responsen. Alle startle-responsen werden binnen de proefpersoon T-getransformeerd om interindividuele variabiliteit te corrigeren [8](#page=8) [9](#page=9). ##### 2.2.4.2 Galvanische huidrespons (GSR) De huidgeleidingsrespons (galvanic skin response) meet veranderingen in de elektro-dermale activiteit, die optreden als gevolg van activatie van zweetklieren. Verhoogde zweetklieractiviteit is gerelateerd aan een toename in emotionele (en/of sympathische) arousal, waarbij meer opwindende stimuli leiden tot hogere huidgeleidingsresponsen. De toename in GSR werd verwacht wanneer de CS emotionele significantie verkreeg, doordat de deelnemers hadden geleerd dat deze kort daarop gevolgd zou worden door de pijnlijke US [2](#page=2). Voor het meten van de GSR werden aan de hypothenaire zijde van de niet-dominante hand, na reiniging met alcohol, twee standaard zilver-chloride-elektroden (diameter 1 cm) geplaatst, ongeveer 2.5 cm van elkaar verwijderd. De gemeten GSR werd doorgegeven aan een huidgeleidingskoppelaar die een constante spanning van 0.5 Volt over de elektroden handhaafde; het analoge signaal werd gedigitaliseerd op 10 Hz. De GSR werd berekend door het gemiddelde huidgeleidingsniveau gedurende de baseline (2 seconden voor CS-onset) af te trekken van de maximale waarde in het venster van 0 tot 7 seconden na CS-onset. Na het middelen van de huidgeleidingsresponsen over de trials, werden de huidgeleidingsdata log10(1 + huidgeleidingsrespons)-getransformeerd vóór analyse [3](#page=3) [8](#page=8) [9](#page=9). #### 2.2.5 Studiedesign Het experiment bestond uit drie fasen: een baselinefase (4 trials), een leerfase (16 trials), en een extinctiefase (16 trials) [1](#page=1) [2](#page=2) [3](#page=3) [9](#page=9). * **Baseline- en extinctiefase:** Beide groepen ontvingen in elke trial één onschadelijke CS-distensie en geen pijnlijke US-distensies [3](#page=3). * **Leerfase:** Beide groepen ontvingen in elke trial één onschadelijke CS, en in 75% van de trials ook één pijnlijke US (de 3e, 8e, 11e en 15e trial van de leerfase hadden geen US). Partiële (75%) bekrachtiging van de CS met de US tijdens de leerfase staat bekend om het versterken van conditionering en kan klinische realiteit beter weerspiegelen dan 100% bekrachtiging [3](#page=3). * **Experimentele groep:** De CS werd bijna direct (met 2 seconden vertraging) gevolgd door de US. De CS werd van 15 tot 20 seconden na trial-onset toegediend, gevolgd door de US van 22 tot 24 seconden na trial-onset [3](#page=3). * **Controlegroep:** Er was een interval van 26 seconden tussen de CS- en US-onset. De US werd van 46 tot 48 seconden na trial-onset toegediend. In de experimentele groep kondigde de CS de naderende pijnlijke US aan, terwijl in de controlegroep de CS een naderende veilige en pijnvrije periode aankondigde [3](#page=3). Elke trial duurde 48 seconden, ongeacht de fase. Akoestische startle-probes werden toegediend op de 19e seconde (tijdens de CS) en de 43e seconde (tijdens de post-CS interstimulus interval [ISIpostCS]) van elke trial. De startle-magnitude als reactie op de probe kan in eerste instantie overdreven zijn en wordt stabieler na herhaalde stimulatie. Deelnemers werden eerst blootgesteld aan 12 startle-probes met een vast interval van 10 seconden onmiddellijk vóór de aanvang van het eigenlijke experiment om te habitueren [3](#page=3) [9](#page=9). #### 2.2.6 Respons definitie en statistische analyse * **US-expectancy:** Omdat de US-expectancy continu werd gemeten, werden de data gereduceerd door 5 tijdspunten van interesse te selecteren per trial: de 7e seconde (voor de CS, midden van ISIpreCS), 20e seconde (tijdens de CS), 24e seconde (einde US voor experimentele groep / begin ISIpostCS voor controlegroep), 33e seconde (midden van ISI van CS-offset tot US-onset in controlegroep), en de 45e seconde (einde trial, vlak voor US-onset voor controlegroep) [3](#page=3). * **GSR:** Gemiddelde huidgeleidingsresponsen werden log10(1 + huidgeleidingsrespons)-getransformeerd voor analyse [9](#page=9). * **Eyeblink-startle EMG:** De responsen werden berekend als het verschil tussen de piekwaarde in het venster van 21 tot 175 ms en de gemiddelde waarde in het venster van 0 tot 20 ms na probe-onset. Alle startle-responsen werden T-getransformeerd binnen personen [3](#page=3) [9](#page=9). De leer- en extinctiefasen werden onderverdeeld in een vroege en late blok van elk 8 trials. Hypotheses werden getoetst met geplande vergelijkingen in een repeated-measures variantie-analyse (ANOVA) met blok (baseline, vroege leer, late leer, vroege extinctie, late extinctie) als within-subject factor en groep (experimenteel, controle) als between-subject factor. Voor US-expectancy werd een extra within-subject factor 'tijd' toegevoegd (op 7, 20, 24, 33, en 45 seconden), met de 7e seconde als referentie. Voor startle EMG werd een within-subject factor 'stimulus' (CS, ISIpostCS) toegevoegd. Greenhouse-Geisser correcties werden toegepast waar nodig. Alle tests waren tweezijdig, met een alfa-waarde van 0.05. Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS 20 [3](#page=3). ### 2.3 Resultaten (samenvatting gerelateerd aan de methodologie) #### 2.3.1 Subjectieve verwachting van de onvoorwaardelijke stimulus (US) * **Baselinefase:** Er werden geen groepsverschillen gevonden in de toename van US-expectancy tijdens de CS (20e vs. 7e seconde) of aan het einde van een trial (45e vs. 7e seconde) [4](#page=4). * **Leerfase:** * Tijdens de late leerfase toonde de experimentele groep een grotere toename in US-expectancy tijdens de CS (20e vs. 7e seconde) dan de controlegroep [4](#page=4). * De toename in US-expectancy van vóór de CS (7e seconde) tot het einde van de trial (45e seconde) was groter voor de controlegroep dan voor de experimentele groep. Dit suggereert dat in de controlegroep de US tegen het einde van de trial (dus na een lang interval na de CS) werd verwacht [4](#page=4). * **Extinctiefase:** Tijdens de late extinctiefase waren groepsverschillen in US-expectancy niet langer significant [4](#page=4). #### 2.3.2 Galvanische huidrespons (GSR) * **Baselinefase:** Er werden geen groepsverschillen in GSR naar de CS waargenomen tijdens de baseline [4](#page=4). * **Leerfase:** De CS gaf significant sterkere huidgeleidingsresponsen in de experimentele groep vergeleken met de controlegroep tijdens de late leerfase. Dit wijst op een toename in arousal wanneer de CS de naderende US voorspelde [4](#page=4). * **Extinctiefase:** Er waren geen groepsverschillen in GSR naar de CS tijdens de late extinctiefase [4](#page=4). #### 2.3.3 Startle eyeblink elektromyogram (EMG) * **Baselinefase:** Er werden geen groepsverschillen in startle-amplitudes naar de CS ten opzichte van de ISIpostCS waargenomen [5](#page=5). * **Leerfase:** Tijdens de late leerfase was er een significant groepsverschil: de experimentele groep vertoonde hogere CS-amplitudes ten opzichte van ISI-amplitudes, terwijl het tegenovergestelde patroon werd waargenomen in de controlegroep. Dit suggereert potentiëring van de startle-respons tijdens de CS in de experimentele groep als indicatie van conditionering [5](#page=5). * **Extinctiefase:** Ondanks de hypothese, bleef er een significant groepsverschil in startle-amplitudes tijdens de CS ten opzichte van de ISIpostCS gedurende de late extinctiefase. De experimentele groep toonde nog steeds hogere CS-amplitudes [5](#page=5). > **Tip:** De psychofysiologische metingen (GSR en startle EMG) dienen als objectieve indicatoren van de ontwikkeling van angstconditionering, naast de subjectieve meting van US-expectancy. > **Voorbeeld:** Een significante toename in GSR tijdens de CS in de experimentele groep, vergeleken met de controlegroep tijdens de leerfase, ondersteunt de hypothese dat de CS emotionele betekenis heeft gekregen door de associatie met de pijnlijke US. --- # Psychofysiologische metingen van angst Dit onderdeel onderzoekt hoe huidgeleiding en de startle eyeblink elektromyografie (EMG) kunnen dienen als indicatoren van angst en conditionering, specifiek in de context van onschuldige gastro-intestinale sensaties [2](#page=2). ### 3.1 Angstconditionering en gastro-intestinale sensaties De ontwikkeling van angst voor specifieke gastro-intestinale symptomen is nog niet volledig begrepen, maar angstleren speelt hierbij waarschijnlijk een sleutelrol. Het idee is dat aanvankelijk onschuldige lichamelijke sensaties geassocieerd raken met onaangename of pijnlijke ervaringen. Dit proces kan worden verklaard door Pavloviaanse aversieve conditionering, waarbij een neutrale stimulus (Conditioned Stimulus, CS) gaat voorspellen dat er een onplezierige stimulus (Unconditioned Stimulus, US) volgt. Wanneer zowel de neutrale CS als de pijnlijke US op dezelfde anatomische locatie worden waargenomen, spreekt men van homoreflexieve conditionering. Als deze stimuli informatief zijn over de interne toestand van het lichaam (interoceptief), is er sprake van interoceptieve conditionering. Homo-reflexieve interoceptieve angstconditionering is een mogelijke verklaring voor de ontwikkeling en instandhouding van gastro-intestinale symptoom-specifieke angst [2](#page=2). Het doel van het bestudeerde onderzoek was daarom om angstleren naar onschuldige viscerale sensaties te onderzoeken als een potentieel mechanisme in de ontwikkeling van gastro-intestinale symptoom-specifieke angst [2](#page=2). ### 3.2 Methodologie van het onderzoek #### 3.2.1 Deelnemers en stimuli Tweeënvijftig gezonde deelnemers (26 vrouwen) werden gerekruteerd. Deelnemers werden willekeurig toegewezen aan een experimentele of een controlegroep, waarbij de groepen gematcht waren op leeftijd en geslacht. Zowel de CS als de US bestonden uit mechanische stimulatie van het distale, autonoom geïnnerveerde deel van de slokdarm. De CS en US hadden een duur van respectievelijk 5 en 2 seconden. De intensiteit van de stimulatie werd individueel bepaald, waarbij de CS waarneembare maar niet-pijnlijke stimulatie was, en de US pijnlijke maar verdraagbare stimulatie op dezelfde locatie. Een katheter met een ballonnetje werd via de neus ingebracht in de distale slokdarm [2](#page=2). #### 3.2.2 Psychofysiologische metingen Verschillende psychofysiologische maten werden gebruikt om angst en conditionering te meten: * **Eyeblink-startle elektromyogram (EMG):** De startle eyeblink reflex is een snelle activatie van de oogspieren, op te wekken met een plotseling geluid. De magnitude van deze activatie dient als maat voor de activiteit in subcorticale angstcircuits. Bij angstconditionering worden verhoogde startle magnitudes tijdens de CS, in vergelijking met perioden zonder CS, beschouwd als een uiting van motorische paraatheid (een aspect van angst) in reactie op de CS. Startle probes werden met een vaste interval van 10 seconden toegediend voorafgaand aan het eigenlijke experiment om te wennen [2](#page=2) [9](#page=9). * **Galvanische huidreactie (GSR):** Dit meet veranderingen in elektro-dermale activiteit, gerelateerd aan de activiteit van zweetklieren. Een toename in huidgeleiding correleert met emotionele (en/of sympathische) arousal. Een toename in GSR werd verwacht wanneer de CS emotionele significantie kreeg, omdat deelnemers geleerd hadden dat de CS kort daarna gevolgd zou worden door de pijnlijke US. Voor de meting werden zilverchloride elektroden geplaatst op de hypothenaire zijde van de niet-dominante hand. De GSR werd gekoppeld aan een coupler die een constante spanning van 0.5 V over de elektroden handhaafde, waarna het analoge signaal gedigitaliseerd werd op 10 Hz. Na de meting werden de huidconductantieresponsen log10(1 + huidconductantie respons)-getransformeerd vóór analyse [2](#page=2) [8](#page=8) [9](#page=9). #### 3.2.3 Subjectieve verwachting van de US Deelnemers gaven continu hun verwachting van de naderende US aan met behulp van een schaal van 0 tot 100. Een score van 50 betekende onzekerheid, waarden lager dan 50 duidden op zekerheid dat de US *niet* zou komen, en waarden hoger dan 50 op zekerheid dat de US *wel* zou komen. De positie van de schaal werd digitaal geregistreerd op 10 Hz en via een data acquisitiekaart naar een computer gestuurd, waardoor de subjectieve schatting van de waarschijnlijkheid van de US-aanvang werd beoordeeld [2](#page=2) [8](#page=8). #### 3.2.4 Studiedesign Het experiment bestond uit drie fasen: een baseline fase (4 trials), een leerfase (16 trials) en een extinctiefase (16 trials). Tijdens de baseline en extinctiefase ontvingen beide groepen een onschuldige CS en geen pijnlijke US. In de leerfase ontvingen beide groepen een CS in elke trial, en in 75% van de trials (3e, 8e, 11e en 15e trial van de leerfase waren zonder US) ook een pijnlijke US. Partiële bekrachtiging van de CS met de US is bekend om conditionering te versterken [2](#page=2) [3](#page=3). * **Experimentele groep:** De CS werd direct (met 2 seconden vertraging) gevolgd door de US [3](#page=3). * **Controlegroep:** Er zat een interval van 26 seconden tussen de CS en de US [3](#page=3). In essentie kondigde de CS in de experimentele groep de naderende pijnlijke US aan, terwijl het in de controlegroep een veilige, pijnvrije periode aankondigde. Elke trial duurde 48 seconden. Akoestische startle probes werden toegediend op de 19e seconde (tijdens de CS) en de 43e seconde (tijdens de post-CS interstimulus interval) van elke trial [3](#page=3). #### 3.2.5 Response definitie en statistische analyse * **Subjectieve verwachting:** De data werden gereduceerd door 5 tijdspunten per trial te selecteren: 7e seconde (vóór de CS), 20e seconde (tijdens de CS), 24e seconde (einde US/begin post-CS ISI), 33e seconde (midden post-CS ISI), en 45e seconde (einde trial) [3](#page=3). * **GSR:** De gemiddelde huidconductantieniveaus gedurende 2 seconden vóór de CS-aanvang werden afgetrokken van de maximale waarde binnen 0 tot 7 seconden na de CS-aanvang [3](#page=3). * **Startle EMG:** De verschillen tussen de piekwaarde binnen 21 tot 175 ms en de gemiddelde waarde binnen 0 tot 20 ms na de probe-aanvang werden berekend [3](#page=3). De leer- en extinctiefasen werden opgedeeld in vroege en late blokken van 8 trials. Hypotheses werden getoetst met geplande vergelijkingen in een repeated-measures variantieanalyse met blok (baseline, vroege leer, late leer, vroege extinctie, late extinctie) als within-subject factor en groep (experimenteel, controle) als between-subject factor. Voor de US-verwachting werd een extra within-subject factor tijd toegevoegd, en voor startle EMG een factor stimulus (CS, ISIpostCS). Greenhouse-Geisser correcties werden toegepast waar nodig [3](#page=3). ### 3.3 Resultaten #### 3.3.1 Unconditioned stimulus expectancy * **Baseline fase:** Geen groepsverschillen in de toename van de US-verwachting tijdens de CS of aan het einde van een trial [4](#page=4). * **Leerfase:** De experimentele groep vertoonde een grotere toename in US-verwachting tijdens de CS vergeleken met de controlegroep in de late leerfase. De toename in US-verwachting van vóór de CS tot het einde van de trial was groter voor de controlegroep dan voor de experimentele groep. Dit laatste wijst erop dat de controlegroep aan het einde van de trial de US verwachtte [4](#page=4). * **Extinctiefase:** Groepsverschillen in US-verwachting tijdens de CS of aan het einde van een trial waren niet langer significant [4](#page=4). #### 3.3.2 Galvanische huidreactie (GSR) * **Baseline fase:** Geen groepsverschillen in huidreacties op de CS [4](#page=4). * **Leerfase:** De CS gaf significant sterkere huidreacties in de experimentele groep vergeleken met de controlegroep tijdens de late leerfase. Dit ondersteunt de hypothese dat de CS emotionele significantie had gekregen in de experimentele groep [4](#page=4). * **Extinctiefase:** Geen groepsverschillen in huidreacties op de CS [4](#page=4). #### 3.3.3 Startle eyeblink elektromyogram (EMG) * **Baseline fase:** Geen groepsverschillen in startle amplitudes ten opzichte van de ISIpostCS [5](#page=5). * **Leerfase:** Een significant verschil in startle magnitude tijdens de CS ten opzichte van de ISIpostCS werd gevonden, met hogere CS-amplitudes in de experimentele groep. Dit suggereert verhoogde angst of motorische paraatheid als reactie op de CS in de experimentele groep [5](#page=5). * **Extinctiefase:** Tegen de verwachting in was er nog steeds een significant groepsverschil in startle amplitudes tijdens de CS ten opzichte van de ISIpostCS tijdens de late extinctie, met hogere CS-amplitudes in de experimentele groep [5](#page=5). ### 3.4 Discussie De studie toonde aan dat angst voor onschuldige gastro-intestinale sensaties kan ontstaan door associatief leren tussen opeenvolgende gastro-intestinale gebeurtenissen. De resultaten met de psychofysiologische metingen, zoals de GSR en startle eyeblink, ondersteunen de hypothese van angstleren naar de CS in de experimentele groep (#page=4, 5). De bevindingen met de startle eyeblink tijdens de extinctiefase, waarbij de respons aanhield, suggereren een robuuste conditionering. Angstleren naar onschuldige gastro-intestinale sensaties is een belangrijk proces in de pathogenese van functionele gastro-intestinale stoornissen (FGID) [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** Begrijp de mechanismen achter klassieke conditionering (CS, US, UR, CR) en hoe deze worden toegepast op interoceptieve stimuli. Focus op de specifieke kenmerken van homoreflexieve en interoceptieve conditionering. > **Voorbeeld:** Stel je voor dat elke keer dat je een lichte druk in je buik voelt (CS), je na 2 seconden hevige maagkrampen krijgt (US). Na een aantal van deze associaties, zal alleen al het voelen van die lichte druk in je buik (CS) angst of ongemak oproepen (CR), zelfs als de krampen (US) niet meer volgen. Dit is een voorbeeld van angstconditionering naar een oorspronkelijk neutrale sensatie. --- # Klinische implicaties van aangeleerde angst voor gastro-intestinale symptomen Aangeleerde angst voor voorheen onschuldige gastro-intestinale sensaties speelt een significante rol bij functionele gastro-intestinale stoornissen (FGID) en kan effectief worden aangepakt met exposuretherapie [6](#page=6) [7](#page=7). ### 4.1 Associatieve angstconditionering van gastro-intestinale sensaties De kern van het probleem ligt in hoe neutrale lichamelijke sensaties angst kunnen gaan uitlokken door middel van associatief leren. Dit proces treedt op wanneer een onschuldige gastro-intestinale sensatie (de geconditioneerde stimulus, CS) consistent wordt gevolgd door een onaangename of pijnlijke gastro-intestinale sensatie (de ongeconditioneerde stimulus, US) [6](#page=6). * **Leerproces:** Tijdens de leerfase ontwikkelen proefpersonen in de experimentele groep angst voor de CS, omdat deze de nadering van de US voorspelt. De controlegroep, waarbij de CS een veilige periode zonder pijn aankondigt, vertoont deze angst niet [6](#page=6). * **Indicatoren van angstleren:** * **Verwachting van de US:** In latere stadia van de leerfase ontwikkelt de experimentele groep expliciete kennis over de correlatie tussen de CS en de US [6](#page=6). * **Huidige geleidbaarheidsreacties (skin conductance responses, SCR):** Verhoogde SCR op de CS bij de experimentele groep duidt op de emotionele betekenis die de neutrale sensatie heeft verkregen [6](#page=6). * **Fear-potentiated startle (FPS):** Een verhoogde startelreflex (gemeten met EMG van oogleden) bij de experimentele groep, relatief ten opzichte van de controlegroep, toont aan dat de CS op subcorticaal niveau geactiveerde angstreacties uitlokt. Dit wordt beschouwd als een index van covert, subcorticaal geactiveerde angstcircuits [6](#page=6). Deze bevindingen tonen overtuigend aan dat angst voor onschuldige gastro-intestinale sensaties kan ontstaan door temporele contingenties tussen gastro-intestinale gebeurtenissen, wat leidt tot associatief leren. Dit proces kan verklaren hoe relatief neutrale lichamelijke sensaties angst gaan provoceren door activatie van angstcircuits in de hersenen [6](#page=6). ### 4.2 Extinctie van aangeleerde angst De hypothese was dat de aangeleerde angst zou verdwijnen wanneer de CS niet langer werd gevolgd door de US tijdens de extinctiefase. Dit bleek slechts gedeeltelijk het geval te zijn [6](#page=6). * **Gedeeltelijke extinctie:** Tegen het einde van de extinctiefase waren er geen significante verschillen meer tussen de groepen wat betreft SCR en US-verwachtingen tijdens de CS [6](#page=6). * **Persisterende angst:** De experimentele groep vertoonde echter nog steeds een fear-potentiated startle reactie op de CS, wat duidt op een hardnekkig subcorticaal leerproces [6](#page=6). * **Dissociatie:** Hoewel SCR en US-verwachtingen voornamelijk expliciete kennis van de CS-US contingentie weerspiegelen, wordt FPS meer direct geacht subcorticaal, amygdala-afhankelijk emotioneel leren te reflecteren, dat kan dissociëren van deze expliciete metingen. Dit suggereert dat extinctie van onbewust, emotioneel leren van viscerale sensaties langzaam en moeilijk kan zijn, en mogelijk diepgaandere en langdurigere training vereist [6](#page=6) [7](#page=7). ### 4.3 Klinische relevantie voor FGID De bevindingen over hoe angst voor onschuldige gastro-intestinale sensaties kan ontstaan via associatief leren, zijn zeer relevant voor gastro-intestinale aandoeningen, met name FGID. Veel patiënten met FGID ervaren excessieve distress en angst met betrekking tot specifieke gastro-intestinale sensaties [6](#page=6). * **Relatie met perifere sensitisatie:** Associatief leren dat leidt tot gastro-intestinale sensaties veroorzaakt niet alleen emotionele distress, maar beïnvloedt ook de perceptuele drempels voor deze sensaties. Angst voor gastro-intestinale symptomen en viscerale hypersensitiviteit lijken nauw met elkaar verbonden te zijn, waarschijnlijk omdat associatief leren tussen gastro-intestinale gebeurtenissen een sleutelmechanisme is dat beide fenomenen onderbouwt [6](#page=6). * **Ondersteuning voor exposuretherapie:** De resultaten ondersteunen de waarde van op exposure gebaseerde, cognitieve-gedragstherapie als een belangrijke behandeloptie voor FGID, vooral bij patiënten met hoge niveaus van angst voor gastro-intestinale symptomen. Eerder onderzoek toonde al aan dat exposuretherapie effectief is in symptoomverbetering bij prikkelbare darm syndroom (IBS), met als werkingsmechanisme de reductie van gastro-intestinale symptoom-specifieke angst [6](#page=6). * **Interoceptieve exposure:** Extinctie leren is niet beperkt tot externe gevreesde objecten, maar geldt ook voor viscerale sensaties, wat het een belangrijk actief bestanddeel maakt van succesvolle interoceptieve exposuretherapieën [6](#page=6). ### 4.4 Implicaties voor behandelstrategieën De bevindingen uit de extinctiefase, waarbij onschuldige viscerale sensaties subcorticale emotionele reacties kunnen activeren ondanks de bewuste wetenschap dat deze niet schadelijk zijn, hebben klinische relevantie [6](#page=6). * **Dissociatie tussen angst en kennis:** Een patiënt kan rationeel begrijpen dat een bepaalde gastro-intestinale sensatie niet schadelijk is, maar toch angstreacties vertonen. Dit kan leiden tot distress en een verlaagde drempel om de sensaties waar te nemen [6](#page=6). * **Noodzaak van diepgaande exposure:** Hieruit volgt dat diepgaande en langdurige exposuretherapie noodzakelijk kan zijn om aangeleerde angsten voor gastro-intestinale sensaties effectief uit te doven [6](#page=6). ### 4.5 Conclusie Innocue gastro-intestinale sensaties kunnen angst gaan uitlokken wanneer ze geassocieerd zijn met een pijnlijke sensatie die perceptueel vergelijkbaar is en een identieke anatomische oorsprong heeft. Klassieke conditionering is een valide mechanisme om gastro-intestinale symptoom-specifieke angst te creëren, wat de ontwikkeling van FGID kan triggeren en symptomen kan onderhouden of verergeren. Langdurige exposuretherapie kan noodzakelijk zijn voor een grondige extinctie van deze aangeleerde angst [6](#page=6) [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Gastro-intestinale symptoom-specifieke angst | De vrees voor specifieke viscerale sensaties die een belangrijke rol speelt bij de ernst van symptomen en de kwaliteit van leven bij functionele gastro-intestinale stoornissen (FGID). | | Associatief leren | Een leerproces waarbij een oorspronkelijk neutrale stimulus (geconditioneerde stimulus, CS) geassocieerd wordt met een stimulus die een inherente reactie oproept (ongeconditioneerde stimulus, US), waardoor de neutrale stimulus uiteindelijk dezelfde reactie gaat oproepen. | | Geconditioneerde stimulus (CS) | Een oorspronkelijk neutrale stimulus die, na associatie met een ongeconditioneerde stimulus, een geconditioneerde reactie kan oproepen. In dit onderzoek betreft dit een onschuldige gastro-intestinale sensatie. | | Ongeconditioneerde stimulus (US) | Een stimulus die een inherente, ongeconditioneerde reactie oproept, zoals pijn. In dit onderzoek is dit een pijnlijke slokdarmdistensie. | | Homoreflexieve conditionering | Een vorm van conditionering waarbij de geconditioneerde en ongeconditioneerde stimulus op dezelfde anatomische locatie worden waargenomen, zoals bij viscerale sensaties in het spijsverteringskanaal. | | Interoceptieve conditionering | Een vorm van conditionering waarbij de waargenomen stimuli informatief zijn over de interne toestand van het lichaam. Dit omvat zowel de geconditioneerde als de ongeconditioneerde stimulus. | | Huidgeleidingsrespons (Galvanic Skin Response, GSR) | Een psychofysiologische meting die veranderingen in de electrodermale activiteit van de huid registreert, wat een indicatie is van emotionele en/of sympathische arousal. | | Angst-gepotentiëerde startle (fear-potentiated startle) | Een toename in de startle-oogknipperreflex die wordt opgeroepen in de aanwezigheid van een angstwekkende stimulus, wat een maat is voor de activatie van subcorticale angstcircuits. | | Oogknipper-startle elektromyografie (EMG) | Een techniek die de spieractiviteit rond het oog meet tijdens de startle-reflex, gebruikt als indicatie van de activatie van angstcircuits. | | Extinctiefase | Een fase in experimenten met conditionering waarin de geconditioneerde stimulus niet langer wordt gevolgd door de ongeconditioneerde stimulus, met als doel het afleren van de geconditioneerde respons. | | Functionele gastro-intestinale stoornissen (FGID) | Een groep spijsverteringsaandoeningen waarbij symptomen optreden in de afwezigheid van detecteerbare structurele afwijkingen, zoals het prikkelbare darmsyndroom. |