Aids Hiv

# Exogene en endogene infectieziekten Dit onderwerp behandelt het onderscheid tussen infectieziekten die van buitenaf worden opgelopen en infecties die ontstaan uit reeds in het lichaam aanwezige micro-organismen, evenals de rol van de arts hierin. ## 1.1 Exogene versus endogene infectieziekten Infectieziekten kunnen worden onderverdeeld in exogene en endogene infecties, afhankelijk van de oorsprong van de verwekker. ### 1.1.1 Exogene infecties Exogene infecties treden op wanneer de veroorzaker van de ziekte oorspronkelijk niet tot de normale 'flora' van het lichaam behoorde. Dit zijn doorgaans de typische pathogenen die van buitenaf het lichaam binnendringen. * **Kenmerken:** * De verwekker is niet aanwezig in het lichaam vóór de infectie. * Het betreft klassieke pathogenen zoals *Salmonella*, Hepatitis B virus (HBV), en influenza. * Zelfs infecties door een tijdelijke "passant" in de flora, zoals *Neisseria meningitidis*, kunnen als exogeen worden beschouwd. * **Voorbeelden:** * *Salmonella* infecties. * Grieppartij (influenza). * Hepatitis B virus (HBV): Hoewel HBV niet bij een gezonde persoon aanwezig is, kan na infectie een chronische dragerschap ontstaan, wat een speciaal geval van exogene infectie is. De duur van de aanwezigheid van de kiem kan variëren. ### 1.1.2 Endogene infecties Endogene infecties ontstaan wanneer een infectieziekte optreedt door een reeds aanwezige kiem in het lichaam, vaak als gevolg van verminderde weerstand. Deze kiemen zijn meestal opportunistisch en behoren tot de normale flora. * **Kenmerken:** * De kiem is reeds in het lichaam aanwezig tijdens een gezonde periode. * Een opportuniteit, zoals verminderde weerstand, maakt infectie mogelijk. * **Voorbeelden:** * Bacteriën uit de normale darm- of huidflora die weefsels binnendringen. * Micro-organismen van de bovenste luchtwegen die naar de lagere luchtwegen afdalen. * Virussen zoals herpesvirussen die analoog endogene infecties kunnen veroorzaken, zoals koortsblaasjes of gordelroos (zona). * **Rol van de arts:** De arts speelt vaak een rol bij het ontstaan van endogene infecties door interventies zoals: * Toediening van antibiotica (die de normale flora kunnen verstoren). * Uitvoeren van invasieve technieken. * Gebruik van immunosuppressiva. > **Tip:** Doordacht medisch handelen en het respecteren van hygiëneprotocollen zijn cruciaal om het risico op endogene infecties te minimaliseren. ## 1.2 Reservoir en overdracht Het reservoir is de "pool" waarin een micro-organisme zich in stand houdt (repliceert) en van waaruit een vatbare gastheer besmet kan worden. De overdracht van de kiem van het reservoir naar de gastheer gebeurt via vectoren of carriers. ### 1.2.1 Reservoir Het reservoir kan variëren: * **Mens:** Vaak het enige reservoir voor virussen zoals het poliovirus. * **Dieren:** Kunnen ook als reservoir dienen, zoals bij *Taenia* (lintworm) of *Plasmodium* (malaria). * **Omgeving (wereldreservoir):** Dode materie kan een reservoir zijn voor micro-organismen zoals *Clostridium tetani* (tetanus) of *Legionella*. > **Tip:** Een ziekte kan wereldwijd worden uitgeroeid als de mens het enige reservoir is. Als dieren of de omgeving deel uitmaken van het reservoir, is uitroeiing veel complexer of onmogelijk door vaccinatie alleen. ### 1.2.2 Vectoren en carriers * **Vector:** Een levend organisme dat de kiem van het ene naar het andere organisme transporteert. * *Voorbeelden:* *Anopheles* muggen voor *Plasmodium*. * **Carrier:** Een middel waardoor een kiem wordt overgedragen, dit kan een dood voorwerp of stof zijn. * *Voorbeelden:* Besmette voeding, water, aarde of voorwerpen. #### 1.2.2.1 Overdrachtsmechanismen Verschillende micro-organismen hebben specifieke overdrachtsmechanismen: * ***Poliovirus:*** Via besmette voedingsmiddelen of vloeistoffen die worden ingeslikt (bv. drinkwater met fecale resten). * ***Taenia saginata (rundvleeslintworm):*** Via het consumeren van rauw rundvlees dat besmet is met cysten, of indirect via besmette zaken/vloeistoffen. * ***Plasmodium spp. (malaria):*** Overdracht via *Anopheles* muggen. * ***Clostridium tetani:*** Via met bacteriën of sporen besmette aarde of vuil dat in wonden terechtkomt. * ***Vibrio cholerae (cholera):*** Via besmet water of voeding, afkomstig uit menselijke fecaliën. * ***Toxoplasma gondii:*** Via onvoldoende verhit vlees, rauwe groenten die in contact zijn geweest met kattenfecaliën, of andere besmette zaken. > **Voorbeeld:** Bij cholera bevinden de bacteriën zich in de menselijke darm, produceren een toxine dat diarree veroorzaakt, en worden zo verspreid via besmet water. Het reservoir is hier de mens. ### 1.2.3 Gastheertypes * **Tussengastheer:** Een gastheer waarin geen verdere transmissie plaatsvindt. * *Voorbeeld:* De mens is een tussengastheer voor *Toxoplasma gondii*. Hoewel de parasiet zich in de mens kan vermenigvuldigen, vindt er geen horizontale mens-tot-mens besmetting plaats (behalve onder extreme omstandigheden). * **Eindgastheer:** Een gastheer waarin de kiem zich kan onderhouden en die essentieel is voor de levenscyclus van de kiem, waardoor horizontale verspreiding mogelijk is. * *Voorbeeld:* De mens is de eindgastheer voor *HIV* in de context van seksuele overdracht, wat horizontale verspreiding binnen de populatie mogelijk maakt. ## 1.3 Epidemiologische concepten ### 1.3.1 Epidemie en pandemie * **Epidemie:** Een verschijnsel waarbij een toename in de incidentie van een infectieziekte wordt waargenomen, met een stijging van het aantal gevallen. * **Pandemie:** Een epidemie die zich wereldwijd verspreidt. ### 1.3.2 Reproductiegetal ($R$) Het reproductiegetal ($R$) geeft het gemiddelde aantal personen aan dat één geïnfecteerde persoon besmet tijdens de infectieuze periode. * **$R = 1$:** De epidemie blijft stabiel; het aantal besmettingen neemt niet toe, maar verdwijnt ook niet direct. * **$R < 1$:** De ziekte sterft uit; het aantal besmettingen neemt af. * **$R > 1$:** De ziekte breidt zich uit; er is sprake van exponentiële groei van het aantal besmettingen. Dit is een voorwaarde voor het ontstaan en voortduren van een epidemie. ### 1.3.3 Kudde-immuniteit (populatie-immuniteit) Kudde-immuniteit treedt op wanneer een voldoende groot percentage van de populatie immuun is tegen een infectieziekte. Dit vertraagt of stopt de overdracht van de ziekte, waardoor zelfs niet-immune individuen indirect worden beschermd. * **Mechanisme:** De aanwezigheid van immuune individuen vormt een "buffer" die de verspreiding van het pathogeen belemmert. ### 1.3.4 Transmissiewegen * **Horizontale transmissie:** Overdracht tussen individuen van dezelfde generatie. Dit is de meest voorkomende vorm van transmissie. * **Direct contact:** Persoon-op-persoon contact. * **Indirect contact:** Via carriers zoals besmet water, voedsel, voorwerpen of de lucht. * **Verticale transmissie:** Overdracht van ouder op kind. * **Tijdens zwangerschap:** Transplacentair. * **Tijdens geboorte:** Bijvoorbeeld door contact met bloed. * **Na geboorte:** Via moedermelk. ## 1.4 Meldingsplichtige infectieziekten Artsen en laboratoria hebben de wettelijke plicht om bepaalde infectieziekten te melden aan de bevoegde overheid. * **Rationale:** * Snelle interventie om epidemieën te beperken. * Identificeren en beperken van het aantal gevallen. * Samenwerking tussen artsen mogelijk maken. * Epidemiologische surveillance en preventieve maatregelen. * **Procedure:** Zowel vermoedelijke als bevestigde infectieziekten moeten binnen 24 uur worden gesignaleerd. Bij onmiddellijke nood tot interventie is telefonisch contact vereist. * **Doel van melding:** Registratie van informatie over diagnostiek, therapie, omvang en preventie, evenals het coördineren van samenwerkingsverbanden en het adviseren over indijkingmaatregelen. * **Praktijk:** Helaas wordt de meldingsplicht vaak nagelaten, wat de betrouwbaarheid van de geregistreerde cijfers kan beïnvloeden. > **Tip:** Hoewel de volledige lijst van meldingsplichtige ziekten niet uit het hoofd geleerd hoeft te worden, is het belangrijk om het principe en de rationale achter de meldingsplicht te begrijpen. Enkele voorbeelden zoals Hepatitis B, gonorroe, tuberculose en uitbraken van maag-darmklachten in collectiviteiten zijn relevant. --- # Reservoir en overdracht van ziekteverwekkers Hieronder volgt een samenvatting van het onderwerp "Reservoir en overdracht van ziekteverwekkers", gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 2 Reservoir en overdracht van ziekteverwekkers Dit onderwerp behandelt de ecologie van ziekteverwekkers, waarbij het reservoir (de plek waar een ziekteverwekker zich in stand houdt en vermenigvuldigt) en de mechanismen van overdracht van het reservoir naar een vatbare gastheer centraal staan. ### 2.1 Het reservoir Het reservoir is de "pool" waarin een micro-organisme zich kan handhaven en vermenigvuldigen, en van waaruit een vatbare gastheer besmet kan worden. De aard van het reservoir kan sterk variëren: * **Levende gastheren:** Dit is de meest voorkomende vorm van reservoir. * **Mens:** Veel ziekteverwekkers, zoals poliovirus, hebben uitsluitend de mens als reservoir. De uitroeiing van dergelijke ziekten is theoretisch mogelijk door wereldwijde vaccinatie van de menselijke populatie. * **Dieren:** Sommige ziekteverwekkers kunnen zich in dieren bestendigen en ook de mens besmetten (zoönosen). Voorbeelden zijn *Taenia* (lintworm) en *Plasmodium* (malaria). Als het reservoir zich in dieren bevindt, heeft vaccinatie van de mens geen directe invloed op het reservoir. * **Omgeving (Dode materie):** Ziekteverwekkers zoals *Clostridium tetani* (tetanus) en *Legionella* hebben de hele wereld, inclusief dode materie zoals aarde, als reservoir. Deze organismen kunnen onafhankelijk van levende gastheren overleven en zich vermenigvuldigen in de omgeving. **Tip:** De mogelijkheid om een ziekte wereldwijd uit te roeien is sterk afhankelijk van het reservoir. Als de mens het enige reservoir is, zoals bij pokken, is uitroeiing door vaccinatie haalbaar. Als dieren of de omgeving het reservoir vormen, zoals bij influenza of tetanus, is uitroeiing veel complexer of zelfs onmogelijk. ### 2.2 Overdracht van ziekteverwekkers De overdracht van een ziekteverwekker van het reservoir naar een vatbare gastheer gebeurt via specifieke mechanismen: * **Vector:** Een levend organisme dat de ziekteverwekker transporteert. * **Voorbeelden:** * *Plasmodium* spp. (malaria) wordt overgedragen door Anopheles-muggen. De mug is de vector, maar dient niet als reservoir omdat de parasiet zich erin niet kan handhaven. * Muggen die stilstaand zoet water nodig hebben om eitjes te leggen, vormen een belangrijk aspect van de malariabestrijding door het elimineren van hun leefomgeving. * **Carrier:** Een middel (vaak een dood voorwerp of substantie) waardoor een ziekteverwekker wordt overgedragen. * **Voorbeelden:** * Poliovirus kan worden overgedragen via met menselijke stoelgang besmette wateren of voedsel. Deze besmette vloeistoffen of zaken fungeren als carrier. * *Taenia saginata* wordt overgedragen via rauw rundvlees dat besmet is met cysten, of via met ontlasting besmette zaken of vloeistoffen. Het vlees en de besmette vloeistoffen zijn hier de carriers. * *Vibrio cholerae* verspreidt zich via met bacteriën besmet water of voeding. * *Toxoplasma gondii* kan worden overgedragen via onvoldoende verhit vlees, groenten die met kattenontlasting zijn besmet, of andere besmette zaken. **Tip:** Het onderscheid tussen een vector (levend organisme) en een carrier (dood voorwerp/substantie) is belangrijk voor het begrijpen van de overdrachtsroute. Het elimineren van de vector of carrier kan de verspreiding van een ziekte stoppen. ### 2.3 Overdrachtswegen De overdracht van ziekteverwekkers kan op verschillende manieren plaatsvinden: * **Horizontale transmissie:** Dit is de meest voorkomende vorm en vindt plaats tussen individuen van dezelfde generatie. * **Direct contact:** Rechtstreeks van persoon op persoon, bijvoorbeeld via aanraken, zoenen of seksueel contact. Het voorbeeld van de HIV-AIDS epidemie, waarbij verspreiding via seksueel contact plaatsvond tussen individuen, illustreert dit principe. * **Indirect contact:** Via intermediaire dragers (carriers) of vectoren. Dit omvat: * **Besmet water en voedsel:** Zoals bij cholera en salmonella. * **Voorwerpen (fomieten):** Objecten die besmet zijn met ziekteverwekkers, zoals deurklinken of medische instrumenten. * **Lucht:** Via druppeltjes of aerosolen, zoals bij influenza of tuberculose. * **Verticale transmissie:** Dit vindt plaats van ouder op kind. * **Tijdens zwangerschap:** Transplacentair (bijvoorbeeld HIV). * **Tijdens de geboorte:** Door contact met lichaamsvloeistoffen (bijvoorbeeld HIV door inslikken van bloed). * **Na de geboorte:** Via moedermelk. ### 2.4 Gastheerrelaties De rol die een gastheer speelt in de levenscyclus van een ziekteverwekker is cruciaal: * **Tussengastheer:** Een gastheer waarin de ziekteverwekker zich kan vermenigvuldigen, maar waarin geen verdere horizontale transmissie plaatsvindt. De mens is een tussengastheer voor *Toxoplasma gondii*, wat betekent dat mens-op-mens besmetting niet voorkomt (behalve mogelijk via kannibalisme). * **Eindgastheer:** Een gastheer waarin de ziekteverwekker zich kan handhaven en zich kan vermenigvuldigen, en die daardoor deel uitmaakt van het reservoir. De eindgastheer is essentieel voor de levenscyclus van de kiem en maakt horizontale verspreiding mogelijk. ### 2.5 Epidemieën en pandemieën Een epidemie is een toename van het aantal gevallen van een infectieziekte binnen een populatie. Een pandemie is een epidemie die zich wereldwijd verspreidt. * **Voorwaarde voor epidemie:** Een voldoende aantal vatbare individuen rondom de indexpatiënt (de eerste besmette persoon). Zonder voldoende vatbare personen kan een epidemie niet starten. * **Reproductiegetal ($R_0$):** Dit getal geeft aan hoeveel andere personen gemiddeld door één geïnfecteerd persoon worden besmet. * Als $R_0 > 1$, breidt de ziekte zich uit (expansie). * Als $R_0 = 1$, blijft de ziekte stabiel. * Als $R_0 < 1$, sterft de ziekte uit. * **Moleculaire evolutie:** De analyse van genetisch materiaal van ziekteverwekkers, zoals HIV, kan helpen bij het reconstrueren van hun oorsprong en verspreidingsgeschiedenis. Moleculaire klokken, gebaseerd op de snelheid van mutaties, suggereren dat HIV al rond de wisseling van de 19e en 20e eeuw van aap op mens is overgesprongen. **Voorbeeld:** De opkomst van HIV-AIDS werd sterk beïnvloed door sociale en economische factoren, zoals bevolkingsgroei in stedelijke gebieden in Afrika en de ontwikkeling van prostitutienetwerken, wat leidde tot een $R_0 > 1$ en de start van een pandemie. ### 2.6 Kudde-immuniteit (Populatie-immuniteit) Wanneer een voldoende groot deel van de populatie immuun is voor een ziekteverwekker, wordt de overdracht van de ziekte vertraagd of gestopt. Dit beschermt indirect ook de niet-immune individuen, omdat de kans op verspreiding van het pathogeen aanzienlijk afneemt. ### 2.7 Meldingsplichtige infectieziekten In veel landen is er een meldingsplicht voor bepaalde infectieziekten. Dit is cruciaal voor: * **Snelle interventie:** Om uitbraken te beperken en samenwerking tussen artsen en de overheid mogelijk te maken. * **Epidemiologische surveillance:** Het monitoren van de verspreiding van ziekten en het verzamelen van gegevens voor diagnostiek, therapie en preventie. **Tip:** Hoewel meldingsplichten bestaan, worden deze in de praktijk niet altijd strikt nageleefd, wat kan leiden tot onbetrouwbare cijfers over de prevalentie van infectieziekten. **Voorbeelden van meldingsplichtige ziekten:** Tuberculose, malaria, hepatitis B, gonorroe, mazelen, en elke dreigende epidemie van een infectieus syndroom. --- # Epidemiologie en de oorsprong van de HIV-pandemie Dit deel verschaft inzicht in de mechanismen van epidemieën en pandemieën, met een gedetailleerde analyse van de historische ontwikkeling en oorsprong van HIV, inclusief fundamentele concepten zoals het reproductiegetal. ### 3.1 Algemene principes van epidemiologie Epidemiologie bestudeert de verspreiding van ziekten en gezondheidsproblemen binnen populaties. Een cruciaal concept hierbij is de dynamiek van spreiding, waarbij de manier waarop een ziekteverwekker het lichaam verlaat, het lichaam binnendringt en zich in de tussentijd gedraagt, van essentieel belang is. #### 3.1.1 Exogene versus endogene infectieziekten Infectieziekten kunnen worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën op basis van de oorsprong van de verwekker: * **Exogene infectieziekten:** De verwekker was vóór de infectie niet aanwezig in de normale 'flora' van de gastheer. Dit zijn de typische pathogenen zoals *Salmonella*, HBV, en influenza. Zelfs een tijdelijke aanwezigheid van een pathogeen, zoals *N. meningitidis*, wordt als exogeen beschouwd. * **Endogene infectieziekten:** Deze treden op wanneer de weerstand van de gastheer verlaagd is, waardoor reeds aanwezige micro-organismen een infectie veroorzaken. Typische voorbeelden zijn bacteriën uit de normale darm- of huidflora die weefsels binnendringen, of bacteriën uit de bovenste luchtwegen die naar de lagere luchtwegen afdalen. Virussen zoals herpes kunnen analoog endogene infecties veroorzaken (bv. koortsblaasjes, zona). Medische interventies, zoals antibiotica, invasieve technieken en immunosuppressiva, kunnen het ontstaan van endogene infecties bevorderen. Hygiëne en doordacht medisch handelen zijn hierin cruciaal. #### 3.1.2 Reservoir en overdracht Het **reservoir** is de "pool" waar een micro-organisme zich in stand houdt door replicatie en van waaruit een vatbare gastheer besmet kan worden. Dit kan variëren van andere gastheren (zoals de mens voor poliovirus), dieren (zoals bij *Taenia* of *Plasmodium*), tot de gehele omgeving inclusief dode materie (zoals bij *Clostridium tetani* of *Legionella*). Het **transport** van de kiem van het reservoir naar de gastheer gebeurt via een **vector** (een levend organisme) of een **carrier** (een dood object of medium). * **Voorbeelden van reservoir en overdracht:** * Poliovirus: Reservoir is de mens; overdracht via besmette zaken/vloeistoffen (stoelgangresten). * *Taenia saginata*: Reservoir is rund; overdracht via rauw rundvlees besmet met cysten. * *Plasmodium spp.* (malaria): Reservoir is mens en dier; vector zijn *Anopheles* muggen. * *Clostridium tetani*: Reservoir is de grond (omgevingskiem); overdracht via wonden met besmette aarde/vuil. * *Vibrio cholerae*: Reservoir is de mens; overdracht via besmet water of voedsel met bacteriën uit menselijke fecaliën. * *Toxoplasma gondii*: Reservoir is divers (o.a. katten); overdracht via onvoldoende verhit vlees, besmette groenten of besmette zaken met kattenstoelgangresten. Een ziekte kan wereldwijd worden uitgeroeid als de mens het enige reservoir is (bv. pokkenvirus). Als er dierlijke of omgevingsreservoirs zijn, is uitroeiing via vaccinatie van de mens alleen niet mogelijk (bv. influenza, *E. coli*). #### 3.1.3 Populatie-immuniteit (kudde-immuniteit) Wanneer een aanzienlijk deel van een populatie immuun is voor een infectieziekte, wordt de overdracht van deze ziekte vertraagd of gestopt. Zelfs niet-immune individuen worden indirect beschermd door de "buffer" van immuune personen om hen heen. Dit fenomeen staat bekend als **kudde-immuniteit** en is cruciaal voor de controle van epidemieën. #### 3.1.4 Transmissiewegen De overdracht van infectieziekten kan plaatsvinden via: * **Horizontale transmissie:** Overdracht tussen individuen van dezelfde generatie. * **Direct contact:** Persoon-tot-persoon overdracht. * **Indirect contact:** Via carriers zoals besmet water, voedsel, voorwerpen of de lucht. * **Verticale transmissie:** Overdracht van ouder op kind, wat kan gebeuren tijdens zwangerschap (transplacentair), geboorte (bv. inslikken van bloed) of na de geboorte via moedermelk. Een **tussengastheer** is een gastheer waarin geen verdere transmissie van de kiem plaatsvindt (bv. de mens voor *Toxoplasma gondii* in termen van mens-tot-mens overdracht). Een **eindgastheer** is een gastheer waarin de kiem zich kan onderhouden en dus deel uitmaakt van het reservoir (essentieel voor de levenscyclus van de kiem). ### 3.2 De HIV-pandemie: oorsprong en verspreiding De HIV/AIDS-pandemie heeft een complexe oorsprong en verspreiding gekend, voornamelijk geworteld in Centraal-Afrika. #### 3.2.1 Oorsprong van HIV * **Zoönotische oorsprong:** HIV is waarschijnlijk ontstaan uit het Simian Immunodeficiency Virus (SIV), dat voorkomt bij apen. De overdracht naar mensen vond waarschijnlijk plaats door contact met besmet apenbloed, met name tijdens de jacht en bereiding van apenvlees. * **Moleculaire datering en genetische analyse:** Fylogenetische analyses van HIV-isolaten, uitgevoerd op biopten uit de jaren 1950 en 1960, suggereren dat een gemeenschappelijke voorouder rond de wisseling van de 19e naar de 20e eeuw is ontstaan. Moleculaire kloksimulaties, gebaseerd op de snelheid van mutaties, tonen aan dat de eerste sprong van aap naar mens waarschijnlijk in die periode heeft plaatsgevonden. * **Vroege verspreiding:** Voordat de AIDS-epidemie in de jaren 1980 werd ontdekt, stierven honderdduizenden mensen in Afrika onopgemerkt aan de gevolgen van HIV-infectie. De oorsprong van HIV-1 groep M, de pandemische stam, correleert met de bevolkingsexplosie in Afrikaanse steden, zoals Kinshasa, in de jaren 1950. De toegenomen migratie, sociaal-economische veranderingen en de opkomst van prostitutienetwerken in stedelijke gebieden faciliteerden de verspreiding van het virus. * **Import in de USA:** De introductie van HIV in de Verenigde Staten wordt vaak gelinkt aan seksuele contacten van internationale reizigers, waaronder een bekende indexpatiënt, een homofiele steward. De analyse van zijn contacten en de daaropvolgende diagnoses van AIDS in verschillende steden vormden de basis voor de vroege epidemiologische clusteringanalyses. #### 3.2.2 Epidemiologie van HIV * **Reproductiegetal ($R_0$)**: Het reproductiegetal ($R$) is een cruciale parameter die aangeeft hoeveel nieuwe infecties een geïnfecteerd individu gemiddeld veroorzaakt in een volledig vatbare populatie. * Als $R < 1$, sterft de ziekte uit. * Als $R = 1$, blijft de ziekte stabiel. * Als $R > 1$, breidt de ziekte zich uit (expansie). Voor het onderhouden van een epidemie is een $R_0 > 1$ vereist. * **Vroege herkenning van de pandemie:** In de jaren 1980 werden nieuwe syndromen zoals Kaposi-sarcoom (KS) en *Pneumocystis jiroveci* pneumonie (PCP) waargenomen bij jonge, voorheen gezonde individuen, met name in homoseksuele gemeenschappen. Dit leidde tot de erkenning van een nieuwe ziekte, aanvankelijk bekend als GRID (Gay-Related Immune Deficiency Syndrome), wat later werd erkend als AIDS, veroorzaakt door HIV. * **Verspreiding en risicogroepen:** * De pandemie verspreidde zich vanuit Centraal-Afrika naar Europa en Amerika, mede via Haïti (vanwege familiebanden voortkomend uit de slavenperiode). * In de vroege fase was er een concentratie van gevallen in stedelijke gebieden, mede door de verhuizing van gemarginaliseerde groepen naar steden. * Belangrijke risicogroepen voor HIV-infectie omvatten mannen die seks hebben met mannen (MSM), intraveneuze drugsgebruikers en de heteroseksuele populatie. Anaal seksueel contact wordt beschouwd als een zeer efficiënte transmissieweg. * Verticale transmissie van moeder op kind is ook een significante factor. * **Evolutie van de pandemie:** * Het aantal nieuwe gevallen en sterfgevallen kende een piek in de jaren 1990 en rond 2000, waarna een geleidelijke afname volgde dankzij de ontwikkeling van effectieve antiretrovirale therapie (ART). * ART heeft HIV getransformeerd van een dodelijke ziekte naar een chronische aandoening, waarbij geïnfecteerden met adequate behandeling een normale levensverwachting kunnen hebben en niet meer besmettelijk zijn. * Ondanks deze vooruitgang blijft HIV in sommige regio's, met name in Zuidelijk-Afrika, een ernstig probleem door gebrek aan toegang tot therapie en hoge prevalentie. * **Meldingsplicht van infectieziekten:** Infectieziekten, waaronder HIV-AIDS, zijn in veel landen meldingsplichtig. Dit stelt overheden in staat om de verspreiding te monitoren, epidemieën te bestrijden door middel van interventies en samenwerking tussen artsen te bevorderen. De betrouwbaarheid van de geregistreerde cijfers hangt echter sterk af van de naleving van deze meldingsplicht door zorgverleners. > **Tip:** Begrijp het verschil tussen exogene en endogene infecties. Dit is fundamenteel voor het begrijpen van de vatbaarheid van een gastheer en de bron van een infectie. > **Tip:** De concepten reservoir, vector en carrier zijn essentieel om de dynamiek van ziekteverspreiding te doorgronden. Denk aan concrete voorbeelden om deze te onthouden. > **Tip:** Kudde-immuniteit is een krachtig concept dat het belang van collectieve immuniteit benadrukt. Het verklaart waarom vaccinatiecampagnes essentieel zijn voor volksgezondheid. > **Tip:** De geschiedenis van HIV is een uitstekend voorbeeld van hoe epidemiologische kennis, moleculaire analyses en maatschappelijke factoren samenwerken om de oorsprong en verspreiding van een pandemie te ontrafelen. Wees kritisch over de betrouwbaarheid van gegevens, vooral bij meldingsplichtige ziekten. --- # Meldingsplicht van infectieziekten ## 4. Meldingsplicht van infectieziekten De meldingsplicht van infectieziekten is een cruciaal overheidsmechanisme om de verspreiding van besmettelijke ziekten te monitoren en te beheersen. ### 4.1 Principe van de meldingsplicht De meldingsplicht houdt in dat artsen en laboratoria wettelijk verplicht zijn om bepaalde infectieziekten te melden aan de overheid. Deze plicht is vastgelegd in regelgeving die door de gewesten wordt bepaald. #### 4.1.1 Doel van de meldingsplicht Het voornaamste doel van de meldingsplicht is het mogelijk maken van snelle interventie door de overheid om uitbraken van infectieziekten te voorkomen of te beperken. Door deze meldingen kan de overheid de incidentie van infectieziekten nauwkeurig monitoren, epidemieën detecteren, en gericht beleid voeren op het gebied van preventie, diagnostiek en therapie. Het bevordert ook de samenwerking tussen verschillende artsen en instanties. #### 4.1.2 Wie moet melden? De meldingsplicht geldt voor verschillende medische professionals, waaronder: * De behandelende arts. * De arts van een centrum voor leerlingenbegeleiding. * De bedrijfsarts. * De arts belast met het medisch toezicht op kinderen en jongeren in instellingen. * De CRA-arts (coördinatie in woonzorgcentra). * De instellingsarts. * Het hoofd van het laboratorium microbiologie waar het onderzoek plaatsvond. #### 4.1.3 Wat moet gemeld worden? Zowel vermoedelijke als bevestigde infectieziekten die onder de meldingsplicht vallen, moeten worden gemeld. De melding moet in principe binnen 24 uur geschieden. #### 4.1.4 Spoedeisende meldingen In gevallen waarbij onmiddellijke noodzaak tot interventie is, dient zo snel mogelijk telefonisch contact te worden opgenomen met de bevoegde artsen van de dienst Infectieziektebestrijding van de Vlaamse Gemeenschap in de betreffende provincie. #### 4.1.5 Gevolgen van melding Na een melding kan de overheid (arts Infectieziekten) extra gegevens opvragen bij de melder. Er wordt overlegd over zinvolle indijkingsmaatregelen. De melding wordt geregistreerd, en op basis van de verzamelde informatie kan nuttige informatie worden verstrekt over diagnostiek, therapie, de omvang van de ziekte en preventie. Leden van de dienst infectieziektebestrijding kunnen vervolgens contact opnemen met andere betrokkenen en het samenwerkingsproces stroomlijnen. De meldingsplicht ontslaat de aanmeldende artsen echter niet van hun eigen plicht om actie te ondernemen en inperkingsmaatregelen te treffen of aan te bevelen. #### 4.1.6 Praktische uitdagingen en betrouwbaarheid van cijfers Helaas wordt de meldingsplicht in de praktijk vaak nagelaten, wat kan leiden tot onbetrouwbare cijfers en een onderschatting van de werkelijke prevalentie van infectieziekten. ### 4.2 Lijst van meldingsplichtige ziekten (voorbeelden) De lijst van meldingsplichtige infectieziekten is omvangrijk en wordt periodiek bijgewerkt. Enkele voorbeelden, gebaseerd op de verstrekte informatie, zijn: * Anthrax (miltvuur) * Botulisme * Brucellose * Cholera * Chikungunya * Dengue koorts * Difterie * Ebola * EHEC (Enterohaemorragische E. coli) * Gastro-enteritis, bij epidemische verheffing in een collectiviteit * Gele koorts * Gonorroe * Haemophilus influenzae B invasieve infecties (hersenvliesontsteking en epiglotitis) * Hepatitis A * Acute hepatitis B * Humane infectie met aviaire (of nieuw subtype) influenza * Legionellose * Leptospirose * Malaria (waarbij vermoed wordt dat de besmetting gebeurde op Belgisch grondgebied, inclusief (lucht)havens) * Marburg * Mazelen * Meningokokkeninfecties van bloed of hersenvliezen * MERS-coronavirus * Kinkhoest (Bordetella pertussis) * Pest * Pokken * Polio(myelitis) * Psittacose (Chlamydia psittaci) * Q-koorts (Coxiella burnetii) * Rabies * Salmonella typhi of paratyphi * SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) * Shigellose * Streptococcus pyogenes invasieve infecties * Syfilis * Tuberculose * Tularemie (Francisella tularensis) * Variola (pokken) * Virale hemorragische koorts (Ebola-, Lassa-, Marburg- en gelijkaardige virussen) * Vlektyfus (Rickettsia prowazekii of Rickettsia typhi) * Voedselinfectie (vanaf twee gevallen) * West Nilevirus * Zikavirus * Zorginfecties door multiresistente micro-organismen * Elke dreigende epidemie van een (vermoedelijk) infectieus syndroom #### 4.2.1 Belang van melding voor uitbraakbestrijding De melding van ziekten zoals tuberculose is essentieel gebleken voor effectieve uitbraakbestrijding. Door actieve opsporing, testen van contacten (bijvoorbeeld op scholen), en in uiterste gevallen zelfs gedwongen isolatie, kan de verspreiding van dergelijke ziekten worden beperkt. > **Tip:** Hoewel niet alle ziekten op de lijst gememoriseerd hoeven te worden voor het examen, is het nuttig om enkele veelvoorkomende of historisch belangrijke meldingsplichtige ziekten zoals Hepatitis B, gonorroe, difterie, maag-darmklachten in collectiviteiten, meningokokken, kinkhoest, en tuberculose te kennen. > **Voorbeeld:** Bij de opsporing van tuberculose kan de melding ertoe leiden dat er contactonderzoek wordt gestart, waarbij alle personen die in contact kwamen met de besmette patiënt worden getest om verdere verspreiding te voorkomen. In ernstige gevallen kan zelfs gedwongen isolatie noodzakelijk zijn om de gemeenschap te beschermen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Exogene infectie | Een infectieziekte waarbij de ziekteverwekker van buiten het lichaam komt en niet tot de normale lichaamsflora behoorde. Typische pathogenen zoals Salmonella en influenza vallen hieronder. | | Endogene infectie | Een infectieziekte die optreedt doordat een reeds aanwezig micro-organisme (kiem) profiteert van een verminderde weerstand van de gastheer om een infectie te veroorzaken. Voorbeelden zijn infecties door bacteriën uit de darmflora die in weefsels binnendringen. | | Reservoir | De 'pool' of plaats waar een micro-organisme zich kan vermenigvuldigen en in stand houden, en van waaruit een vatbare gastheer besmet kan worden. Dit kan een ander gastheer (mens, dier) zijn, of de omgeving zoals de grond of dode materie. | | Vector | Een middel, vaak een levend organisme, waardoor een ziekteverwekker van het ene reservoir naar een gastheer, of van de ene gastheer naar de andere, wordt overgedragen. Muggen bij malaria zijn een bekend voorbeeld. | | Carrier | Een drager van een ziekteverwekker die de infectie kan overbrengen. Dit kan een levend organisme zijn (dan overlapt het met vector) of een dood object of medium dat besmet is met de ziekteverwekker, zoals besmet water of voedsel. | | Horizontale transmissie | De overdracht van een ziekteverwekker tussen individuen van dezelfde generatie, bijvoorbeeld via direct contact, besmette voorwerpen, voedsel of lucht. Dit is de meest voorkomende vorm van transmissie. | | Verticale transmissie | De overdracht van een ziekteverwekker van een ouder op het kind, wat kan gebeuren tijdens de zwangerschap (transplacentair), tijdens de bevalling, of na de geboorte via borstvoeding. | | Tussengastheer | Een gastheer waarin een ziekteverwekker zich kan ontwikkelen of vermenigvuldigen, maar waarin geen verdere transmissie naar andere individuen van dezelfde soort plaatsvindt. De mens kan bijvoorbeeld een tussengastheer zijn voor Toxoplasma gondii. | | Eindgastheer | Een gastheer waarin de ziekteverwekker zich kan voortplanten en die essentieel is voor de levenscyclus van de ziekteverwekker, en waarvandaan verdere transmissie kan plaatsvinden. Deze gastheer is vaak onderdeel van het reservoir. | | Epidemie | Een verschijnsel waarbij een toename wordt waargenomen in de incidentie (het aantal nieuwe gevallen) van een infectieziekte binnen een bepaalde populatie en regio, vaak boven het verwachte niveau. | | Pandemie | Een epidemie die zich verspreidt over meerdere continenten of wereldwijd, waardoor een zeer groot aantal mensen wordt getroffen. De COVID-19 pandemie is hiervan een recent voorbeeld. | | Reproductiegetal (R) | Het gemiddelde aantal personen dat geïnfecteerd wordt door één geïnfecteerde persoon in een volledig vatbare populatie. Als R > 1, groeit de epidemie; als R < 1, sterft de ziekte uit; als R = 1, blijft de situatie stabiel. | | Kudde-immuniteit (populatie-immuniteit) | Een vorm van indirecte bescherming die optreedt wanneer een voldoende groot deel van een populatie immuun is tegen een infectieziekte, waardoor de verspreiding van het pathogeen vertraagt of stopt. Hierdoor worden ook niet-immune individuen beschermd. | | Meldingsplichtige infectieziekten | Infectieziekten die wettelijk verplicht zijn om door artsen en/of laboratoria te worden gemeld aan de bevoegde gezondheidsautoriteiten. Dit is essentieel voor het monitoren van de volksgezondheid en het bestrijden van uitbraken. | | Fylogenetische boom | Een diagram dat de evolutionaire relaties en verwantschap tussen verschillende virale isolaten (of andere organismen) toont, gebaseerd op hun genetische sequentie. De lengte van de takken representeert de genetische afstand (aantal mutaties). | | Opportunistische infectie | Een infectie veroorzaakt door ziekteverwekkers die normaal gesproken geen ziekte veroorzaken bij een persoon met een gezond immuunsysteem, maar die wel ziekte kunnen veroorzaken bij personen met een verzwakt immuunsysteem. | | Vector | Een organisme dat dient als transportmiddel voor een ziekteverwekker van het ene individu naar het andere. | | Carrier | Een persoon of dier dat een ziekteverwekker in zich draagt en kan verspreiden zonder zelf duidelijke symptomen te vertonen. | | Cytomegalovirus (CMV) | Een veelvoorkomend virus dat behoort tot de herpesvirussen en dat bij gezonde personen meestal geen symptomen veroorzaakt, maar ernstige problemen kan geven bij mensen met een verzwakt immuunsysteem of pasgeborenen. | | Humane T-cel lymfotrope virussen (HTLV) | Een groep virussen die de T-cellen van het immuunsysteem infecteren en geassocieerd kunnen worden met bepaalde leukemieën en neurologische aandoeningen. | | Kaposi-sarcoom (KS) | Een type kanker dat zich manifesteert als paarse of bruine laesies op de huid of in de slijmvliezen, vaak geassocieerd met een infectie van het humaan herpesvirus 8 (HHV-8) en vaak voorkomend bij mensen met HIV/AIDS. | | Pneumocystis jirovecii pneumonie (PCP) | Een longinfectie veroorzaakt door de gist Pneumocystis jirovecii, die normaal gesproken een opportunistische infectie is en vooral voorkomt bij mensen met een ernstig verzwakt immuunsysteem, zoals patiënten met AIDS. |

# Chronische virale infecties Dit onderwerp behandelt de kenmerken, mechanismen, diagnostiek en behandeling van chronische virale infecties, met een focus op persisteren en reactivatie van virussen zoals HIV en Hepatitis C. ## 1. Chronische virale infectie Chronische virale infecties worden gekenmerkt doordat het virus niet op korte termijn uit het lichaam wordt geklaard. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen lang genoeg in leven blijven om de virale aanwezigheid te onderhouden. In sommige gevallen is er geen continue replicatie, maar is het virale genoom latent aanwezig in de cel, met eventuele expressie van virale genen, maar zonder replicatie van het genoom en zonder het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes. Het gevolg hiervan is dat de gastheer accumulerende schade kan ondervinden en een potentiële bron van infectie blijft. Voorbeelden zijn Hepatitis C virus (HCV), waarvan 15 tot 25% van de geïnfecteerden het virus binnen zes maanden na infectie klaart zonder therapie, Herpesvirusinfecties die levenslang aanwezig blijven, en Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) dat nagenoeg nooit spontaan wordt geklaard. HIV is een retrovirus met een RNA-genoom dat zich als DNA kopie inbouwt in het genoom van de gastheercel [4](#page=4). ### 1.1 Kenmerken van chronische virale infectie * Virus wordt niet op korte termijn geklaard uit het lichaam [4](#page=4). * Geïnfecteerde cellen blijven lang genoeg in leven om virale aanwezigheid te onderhouden [4](#page=4). * Soms is er latente aanwezigheid van het virale genoom zonder continue replicatie of vrijlaten van nieuwe virusdeeltjes [4](#page=4). * Gevolg: accumulerende schade bij de gastheer en de gastheer blijft een potentiële infectiebron [4](#page=4). * Voorbeelden: HCV, Herpesvirussen, HIV [4](#page=4). ### 1.2 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie voor micro-organismen. Typisch wordt dit gezien bij virussen zoals herpes en HBV, maar ook bij wormen. Het voordeel voor een kiem is dat de kans op transmissie toeneemt, en uiteindelijk kan het virus integreren in de kiembaan (erfelijk, zoals bij endogene retrovirussen). Op deze manier kan een kiem zich handhaven in een beperkte populatie gastheren, in tegenstelling tot niet-persistente virussen zoals influenza en mazelen. Poliovirus is een voorbeeld van een niet-persistent virus, waar naar schatting een half miljoen gastheren nodig is voor overleving van de ziektekiem, wat berekend is op basis van waarnemingen op eilanden. Een mogelijke oplossing voor niet-persistente virussen kan een reservoir in dieren zijn. Persistentie is soms geassocieerd met chronische ziekten zoals HBV, en mogelijk kanker (HBV, EBV, HPV, HIV) [29](#page=29). ### 1.3 Immuunevasie door virussen Virussen kunnen de afweer ontwijken door middel van verschillende mechanismen. Dit omvat non-invasiviteit, zoals bij HPV waarbij er geen manifeste blootstelling aan het immuunsysteem is en dus geen gevaarsignalen worden afgegeven. Een ander mechanisme is verberging, zoals bij latentie van HIV, waarbij er weinig tot geen expressie is en dus geen antigenen worden gepresenteerd. Immunomodulatie is eveneens een strategie, evenals het ontwijken van de aangeboren immuniteit [21](#page=21). ### 1.4 Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) HIV is een retrovirus dat een chronische infectie veroorzaakt. Het virus infecteert enkel de mens; HIV-1 is pandemisch, terwijl HIV-2 voornamelijk in West-Afrika voorkomt en minder virulent is. De levenscyclus van een retrovirus omvat de integratie van zijn RNA-genoom als DNA-kopie in het genoom van de gastheercel [2](#page=2) [4](#page=4). #### 1.4.1 Diagnose HIV infectie De diagnose van een HIV-infectie verloopt in stappen [16](#page=16). * **Stap 1: Opsporen antilichamen (seropositiviteit)** Dit gebeurt middels ELISA-testen en kan door niet-HIV-specialisten worden uitgevoerd. Bij een acute infectie is er een "windowfase", daarom zijn vierde generatie testen voorzien van simultane detectie van p24. Hoewel de testen zeer specifiek zijn, kan bij een hoge testfrequentie in populaties met een lage prevalentie (zoals West-Europa) de positief predictieve waarde beperkt zijn. Een positieve ELISA moet daarom worden bevestigd met een tweede ELISA van een andere fabrikant en een Western blot in een referentielaboratorium [16](#page=16). * **Stap 2: Bevestigde seropositieven** Dit wordt uitsluitend door HIV-specialisten en gespecialiseerde laboratoria gedaan. Hierbij wordt de virale lading aangetoond middels RT-PCR, wat belangrijk is voor het starten van therapie en eventuele sequentiebepaling voor baseline-resistentie. RT-PCR is gevoeliger in de vroege diagnose en wordt daarom ook gebruikt voor screening van bloeddonoren om het risico te minimaliseren [16](#page=16). * **Stap 3: Opvolging patiënten** Dit gebeurt in gespecialiseerde referentiecentra. De opvolging omvat zowel klinische controle (bijwerkingen van therapie) als virologische controle (virale lading, eventuele sequentiebepaling) [16](#page=16). > **Tip:** Voor andere chronische virale infecties zoals HCV en HBV zijn vergelijkbare strategieën in diagnose en opvolging beschikbaar, waaronder serologie en genoomdetectie, gevolgd door therapiemonitoring en soms genoomsequencing, wat gespecialiseerde zorg vereist [16](#page=16). #### 1.4.2 Behandeling HIV infectie De behandeling van HIV-infectie omvat combinatietherapie met antiretrovirale middelen. Klassiek werd tripeltherapie toegepast (twee nucleoside analoog RT-inhibitoren plus een non-nucleoside analoog RT-inhibitor of protease inhibitor), maar tegenwoordig zijn ook fusieremmers, bindingsremmers (blokkade CCR5) en integraseremmers beschikbaar. De behandeling wordt gestart bij een daling van de immuniteit, vanaf 400 tot 500 CD4+/µL. Bij AIDS worden opportunistische infecties behandeld, waarbij rekening gehouden moet worden met het immuunreconstitutie syndroom. Dit syndroom treedt op wanneer het herstellende immuunsysteem door de antiretrovirale therapie plotseling de aanwezige opportunistische infecties detecteert en ertegen gaat vechten, wat leidt tot een klinische verslechtering. Daarom wordt soms eerst een infectie zoals TBC behandeld alvorens de maximale antiretrovirale therapie te starten. Dit illustreert dat symptomen bij een infectieziekte vaak het gevolg zijn van het immuunantwoord en niet van directe schade door de kiem [19](#page=19). Preventie van HIV omvat geen vaccin, maar wel "safe practices" (veilig bloed- en seksueel contact) en behandeling van dragers (het transmissierisico stijgt met de virale lading). Post-expositie profylaxe is mogelijk na bijvoorbeeld een prikongeval of verkrachting. Genezing van HIV is tot op heden slechts in enkele gevallen vastgesteld, onder andere na transplantatie met HIV-ongevoelig (CCR5-/-) beenmerg en zeer snelle therapie na infectie [19](#page=19). > **Tip:** Analoge specifieke antivirale therapieën bestaan ook voor HCV en HBV [19](#page=19). --- # Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) HIV is een virus dat chronische infecties veroorzaakt waarbij het immuunsysteem wordt aangetast, met als potentieel gevolg AIDS. De ontdekking van HIV vond plaats in de vroege jaren 80, met de eerste meldingen van een nieuw syndroom in 1981, gekenmerkt door opportunistische infecties en Kaposi sarcoom bij homoseksuele mannen. Het virus werd geïsoleerd uit patiënten met lymfadenopathieën en werd later, na contaminatie, herontdekt door het National Cancer Institute (NCI). De Franse ontdekkers ontvingen in 2008 de Nobelprijs voor hun werk. HIV behoort tot de Lentivirinae subfamilie van retrovirussen, die langzaam progressieve ziektebeelden veroorzaken, waaronder immuundeficiëntie en neurologische symptomen [10](#page=10) [4](#page=4) [5](#page=5) [8](#page=8). ### 2.1 HIV infectie HIV infecteert voornamelijk CD4+ T-cellen en mononucleair fagocyterende cellen zoals macrofagen, monocyten, dendritische cellen en microgliale cellen in het centrale zenuwstelsel. Deze infectie leidt tot veranderingen in de functie en levensduur van deze cellen, wat resulteert in immuundeficiëntie en, in het geval van CNS-infectie, dementie. Een genetische deletie in de CCR5-receptor bij ongeveer 1% van de gezonde Kaukasische populatie maakt hen ongevoelig voor HIV-stammen die CCR5 als co-receptor gebruiken [12](#page=12). > **Tip:** Het begrijpen van de specifieke celtypen die door HIV worden geïnfecteerd, is cruciaal voor het begrijpen van de immuunpathologie en de diverse klinische manifestaties van de ziekte. ### 2.2 Transmissie HIV De belangrijkste transmissieroutes van HIV omvatten seksueel contact, intraveneus drugsgebruik en bloedtransfusies of van moeder op kind. Heteroseksuele transmissie is met name significant in landen met beperkte middelen, maar neemt ook toe in rijkere landen. Andere routes zoals accidentele prikinfecties en bloedproducten zijn ook relevant [13](#page=13). > **Tip:** De viral load van een geïnfecteerd individu correleert sterk met het transmissierisico [19](#page=19). ### 2.3 HIV immuunpathologie Na mucosale transmissie worden dendritische cellen geïnfecteerd, die het virus naar lymfeknopen en lymfoïd weefsel transporteren, waar massale infectie van T-cellen plaatsvindt. Initieel kan dit leiden tot een griepaal syndroom en lymfadenopathieën, met zeer hoge virale titers en een snelle daling van CD4+ T-cellen in het perifere bloed. Binnen zes weken controleert het immuunsysteem het virus vaak deels, wat resulteert in een daling van de virale titer en herstel van CD4+ tellingen, mede dankzij de respons van cytotoxische T-lymfocyten (CTL) en neutraliserende antilichamen. Na deze periode volgt een fase van persistentie, gekenmerkt door immuunactivatie en een geleidelijke, jarenlange afname van CD4+ tellen. Uiteindelijk, na gemiddeld tien jaar, versnelt de virale replicatie, kelderen de CD4+ tellingen, en treden ernstige opportunistische infecties op, wat leidt tot de dood binnen het jaar zonder behandeling [14](#page=14). > **Tip:** De geleidelijke uitputting van CD4+ T-cellen is een centraal kenmerk van HIV-infectie [17](#page=17). ### 2.4 AIDS AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) wordt gedefinieerd door een ernstig verzwakte immuniteit, gekenmerkt door CD4+ tellingen van minder dan 200 cellen per microliter bloed. Dit leidt tot ernstige opportunistische infecties zoals spruw, Pneumocystis jirovecii pneumonie, diarree veroorzaakt door Giardia lamblia, Cryptosporidium en Microsporidia. Bij CD4+ tellingen onder de 100 cellen/µL treden infecties zoals toxoplasmose, CMV-opflakkeringen, Cryptococcus neoformans meningitis en atypische mycobacteriën op. Daarnaast verhoogt AIDS het risico op de ontwikkeling van maligniteiten zoals Kaposi sarcoom en lymfomen. Symptomen zoals AIDS wasting (>10% gewichtsverlies, koorts, cachexie) en dementie kunnen eveneens voorkomen. Zonder behandeling is de prognose voor AIDS-patiënten somber, met een verwachte levensduur van ongeveer 18 maanden. Met therapie is terugkeer naar een asymptomatische fase echter mogelijk [15](#page=15) [32](#page=32). > **Example:** Hairy leukoplakia, orale candidiasis, Kaposi's sarcoom, Pneumocystis pneumonia, cytomegalovirus retinitis en cryptosporidiose zijn voorbeelden van AIDS-definiërende condities [15](#page=15). ### 2.5 Diagnose HIV infectie De diagnose van HIV-infectie verloopt in meerdere stappen. Stap 1 omvat het opsporen van antilichamen met behulp van ELISA-testen, wat door niet-HIV-specialisten kan worden uitgevoerd. Bij acute infecties is er een "windowfase" waarin antilichamen nog niet detecteerbaar zijn; moderne testen van de vierde generatie detecteren tevens het p24-antigeen om deze periode te overbruggen. Vanwege de hoge specificiteit van ELISA-testen kan in populaties met een lage prevalentie de positief predictieve waarde beperkt zijn, waardoor een positieve ELISA bevestigd moet worden door een tweede ELISA van een andere fabrikant en een Western Blot in een referentielaboratorium [16](#page=16). Stap 2, die exclusief door HIV-specialisten en gespecialiseerde laboratoria wordt uitgevoerd, omvat het aantonen van de virale lading met behulp van RT-PCR. Dit is belangrijk voor het starten van therapie en voor het bepalen van baseline-resistentieprofielen, waarbij mutaties in genen voor reverse transcriptase, integrase en protease de effectiviteit van specifieke inhibitoren kunnen beïnvloeden. RT-PCR is ook gevoeliger voor vroege diagnose en wordt gebruikt voor screening van bloeddonoren om het risico op transmissie te minimaliseren [16](#page=16). Stap 3 betreft de opvolging van patiënten in gespecialiseerde referentiecentra, waarbij zowel klinische aspecten (bijwerkingen van therapie) als virologische parameters (virale lading, eventueel sequencing) worden gemonitord [16](#page=16). Analoge diagnostische en opvolgingsstrategieën, inclusief serologie, genoomdetectie, therapiemonitoring en sequencing, worden ook toegepast bij andere chronische virale infecties zoals HCV en HBV. De virale lading kan gemonitord worden met RT-PCR [16](#page=16) [18](#page=18). > **Tip:** De windowfase, de periode tussen infectie en detecteerbaarheid van virale markers, is een belangrijk aspect bij de diagnose van HIV [16](#page=16). ### 2.6 Behandeling HIV infectie: specifieke inhibitoren De behandeling van HIV-infectie is gebaseerd op combinatietherapie, klassiek bestaande uit tripeltherapie (twee nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitoren (NRTIs) plus een non-nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) of een protease-inhibitor). Tegenwoordig zijn ook fusieremmers, bindingsremmers (die de CCR5-co-receptor blokkeren) en integraseremmers beschikbaar. De therapie wordt gestart bij een afname van de immuniteit, doorgaans vanaf 400 tot 500 CD4+ cellen/µL [19](#page=19). Bij AIDS-patiënten wordt naast antiretrovirale therapie ook de opportunistische infectie behandeld, waarbij rekening gehouden moet worden met het immuun-reconstitutie syndroom (IRIS). IRIS kan leiden tot klinische verslechtering doordat het herstellende immuunsysteem, gestimuleerd door de antiretrovirale therapie, plotseling de aanwezige opportunistische infecties detecteert en erop reageert. Daarom wordt soms eerst de opportunistische infectie, zoals TBC, behandeld voordat de maximale antiretrovirale therapie wordt ingesteld. Dit illustreert dat symptomen van infectieziekten vaak voortkomen uit de immuunrespons en niet uit directe schade door de pathogeen [19](#page=19). Preventie van HIV-infectie omvat veilige seksuele praktijken, veilige bloedtransfusies en behandeling van dragers, aangezien het transmissierisico stijgt met de virale lading. Er bestaat momenteel geen vaccin. Post-expositie profylaxe (PEP) kan worden toegepast na bijvoorbeeld een prikongeval of verkrachting. Genezing van HIV-infectie is tot nu toe slechts in enkele gevallen beschreven, onder andere na transplantatie met HIV-ongevoelig beenmerg (CCR5-/-) of na zeer snelle therapie direct na infectie [19](#page=19). > **Tip:** Het immuun-reconstitutie syndroom (IRIS) benadrukt het belang van de immuunrespons in de pathogenese van infectieziekten en de noodzaak van een zorgvuldige timing van therapieën [19](#page=19). ### 2.7 Levenscyclus retrovirus De levenscyclus van retrovirussen zoals HIV is een complex proces dat begint met de binding van het virus aan specifieke receptoren op de gastheercel, met name CD4 en een co-receptor (zoals CCR5 of CXCR4). Vervolgens vindt fusie plaats tussen het virale envelopmembraan en het celmembraan of het membraan van een endosoom. Na het binnendringen van het cytoplasma zet reverse transcriptase (RT) het RNA-genoom van het virus om in complementair DNA (cDNA) en vervolgens in dubbelstrengs DNA (dsDNA). Dit proces, waarbij RT vaak fouten maakt, draagt bij aan de hoge variabiliteit van het virus en de vorming van pseudospecies [20](#page=20). Het dsDNA-genoom vormt samen met virale eiwitten een pre-integratiecomplex dat naar de celkern wordt getransporteerd. Daar integreert het viral DNA, dankzij de activiteit van het integrase-enzym, in het gastheersgenoom, waarbij de Long Terminal Repeats (LTRs) een rol spelen. Het geïntegreerde virale DNA, nu een provirus, wordt getranscribeerd door cellulaire enzymen, gestuurd door de promotoractiviteit in de 5' LTR. Dit transcriptieproces is foutloos en genereert geen extra mutaties. Na transcriptie vindt polyadenylatie plaats, ook beïnvloed door de LTRs, en splicing is mogelijk. Vervolgens assembleren nucleocapsiden en vindt budding plaats aan het celmembraan. Na vrijlating uit de cel ondergaat het virion een interne reorganisatie onder invloed van virale protease-activiteit, wat leidt tot de vorming van een matuur en infectieus virion (maturatie) [20](#page=20). > **Tip:** De foutgevoeligheid van reverse transcriptase is een sleutelfactor in de hoge mutatiegraad van retrovirussen, wat leidt tot genetische diversiteit en het ontstaan van resistentie tegen medicatie [20](#page=20). Het chronische karakter van HIV-infectie wordt deels verklaard door de constante mutatie van het virus. Patiënten die het MHC-allotype HLA-B5703 tot expressie brengen, vertonen lagere virale ladingen en een tragere progressie naar AIDS. Virusisolaten bij deze patiënten tonen vaak mutaties in het p24 gag-eiwit, met name in aminozuurregio's 147-155 (ISW9), 240-249 (KF11) en 162-172 (TW10). De plasma virale load vertegenwoordigt het aantal HIV-virussen per milliliter plasma [25](#page=25). HIV wordt in verband gebracht met bepaalde kankers, waaronder Kaposi sarcoom en lymfomen, hoewel het virale genoom niet altijd aantoonbaar is in de kankercellen. Dit contrasteert met andere virussen zoals Epstein-Barr virus, humaan papillomavirus, Hepatitis B virus, Hepatitis C virus, HTLV-1 en humaan herpesvirus 8, waarbij het virusgenoom in de kankercellen wel of niet aanwezig kan zijn en geassocieerd is met verschillende kankersoorten [32](#page=32). --- # Immuunevasie door virussen Virussen hebben diverse strategieën ontwikkeld om aan de immuunrespons van de gastheer te ontsnappen en zo persistente infecties te veroorzaken [21](#page=21) [23](#page=23) [27](#page=27). ### 3.1 Strategieën voor immuunevasie Virussen maken gebruik van verschillende tactieken om het immuunsysteem te omzeilen, waaronder: * **Non-invasiviteit**: Sommige virussen (bv. HPV) leiden tot een infectie waarbij het virus nauwelijks blootgesteld wordt aan het immuunsysteem en geen gevaarsignalen afgeeft [21](#page=21) [23](#page=23) [27](#page=27). * **Verberging**: Latente infecties, zoals bij HIV, waarbij het virus weinig tot geen antigenen tot expressie brengt, waardoor het onzichtbaar blijft voor het immuunsysteem [21](#page=21) [23](#page=23) [27](#page=27). * **Immunomodulatie**: Virussen kunnen het immuunsysteem direct beïnvloeden [21](#page=21) [23](#page=23). * **Belemmering van MHC-I presentatie**: Virussen interageren met het mechanisme dat antigenen presenteert aan cytotoxische T-cellen [23](#page=23) [24](#page=24). * **Ontwijken van aangeboren immuniteit**: Virussen ontwikkelen mechanismen om de eerste verdedigingslinie, de aangeboren immuniteit, te omzeilen [22](#page=22). * **Ontwijken van verworven immuniteit**: Virussen passen strategieën toe om de adaptieve immuunrespons te ontwijken [23](#page=23) [24](#page=24). * **MHC-I presentatie ontlopen door muteren**: Virussen muteren om hun antigenen zodanig te veranderen dat ze minder goed worden gepresenteerd, wat leidt tot 'CTL-escape' [27](#page=27). * **Infectie van immuungedeprimeerde gasten**: Sommige virussen, zoals rubella en CMV, infecteren specifieke cellen die een rol spelen in de immuunrespons, zoals foetale cellen [27](#page=27). * **Overproductie van antigenen**: Virussen zoals HBV kunnen grote hoeveelheden antigenen produceren, wat het immuunsysteem kan overweldigen [27](#page=27). * **Induceren van een TH2 respons i.p.v. TH1**: Bepaalde virussen, zoals EBV, kunnen een immuunrespons die gericht is op celulaire immuniteit (TH1) onderdrukken ten gunste van een antilichaam-gemedieerde respons (TH2), bijvoorbeeld door IL-10 homologie [27](#page=27) [28](#page=28). * **Immunosuppressie**: Virussen kunnen immuuncellen infecteren en direct de immuunfunctie onderdrukken [27](#page=27). * **Antilichaambinding**: Virussen kunnen interacties aangaan met antilichamen, bijvoorbeeld via Fc-receptoren, om functies zoals ADCC te remmen [27](#page=27). ### 3.2 Ontwijken van aangeboren immuniteit De aangeboren immuniteit detecteert virale structuren, zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA). Virussen ontwikkelen tegenmaatregelen om deze detectie te voorkomen, de daaropvolgende signaaltransductie te blokkeren, of de effectorfuncties van geïnduceerde genen te hinderen. Voorbeelden van virale strategieën zijn [22](#page=22): * Het tegengaan van sensing: Bv. influenza NS1 [22](#page=22). * Het tegengaan van signaaltransductie na sensing: Bv. het gebruik van interferon receptor 'decoys' door Vaccinia en andere poxvirussen, of het blokkeren van de expressie van interferon-geïnduceerde genen (ISGs) door IRF 'decoys' van HHV8 [22](#page=22). * Het tegengaan van effectorfuncties van interferon-geïnduceerde genen (ISGs): Bv. het blokkeren van PKR door eiwitten als NS1 (influenza), NS5a (HCV), Us11 en ICP34.5 (HSV1), en E3L (Vaccinia) [22](#page=22). ### 3.3 Ontwijken van verworven immuniteit en belemmering van MHC-I presentatie De verworven immuniteit, met name CD8 T-cellen, herkent intracellulaire antigenen die via MHC-klasse I moleculen aan het celoppervlak worden gepresenteerd. Cytotoxische T-cellen ruimen vervolgens geïnfecteerde cellen op. Virussen belemmeren dit proces op verschillende manieren [24](#page=24): * **Verminderde oppervlakte expressie van MHC-I**: HIV Nef kan de oppervlakte-expressie van HLA-A en HLA-B verminderen, maar niet van HLA-C en HLA-E. Dit is belangrijk omdat HLA-E activatie van NK-cellen voorkomt. NK-cellen zijn normaal gesproken gericht op het herkennen en lyseren van MHC-I-negatieve cellen, wat een indicatie kan zijn van virale infectie [24](#page=24). * **Verhoogde endocytose van MHC-I**: Andere virussen kunnen MHC-I moleculen via ubiquitine-afhankelijke routes versneld endocyteren [24](#page=24). * **Retentie van MHC-I intracellulair**: Virussen kunnen de export van MHC-I naar het celoppervlak verhinderen [24](#page=24). * **Inhibitie van TAP loading**: Cytomegalovirus (CMV) US6 remt het TAP-complex, dat essentieel is voor het laden van antigenen op MHC-I, behalve voor HLA-E [24](#page=24). * **NK cel functie inhibitie**: Enkele virussen, zoals CMV, produceren eiwitten die de functie van NK-cellen remmen, wat een tegenmaatregel is voor de inherentie van NK-cellen om gereduceerde MHC-I expressie te detecteren [24](#page=24). * **Antigenische variabiliteit**: Virussen zoals HIV en African trypanosomes (verwekker van slaapziekte) muteren continu, waardoor nieuwe antigenen ontstaan waarvoor het immuunsysteem nog geen afweer heeft opgebouwd. Dit fenomeen bij HIV leidt tot 'CTL-escape' mutaties in viruseiwitten zoals gag p24. African trypanosomes gebruiken 'variable surface glycoproteins' (VSG) en genconversie om voortdurend van oppervlakte-eiwit te wisselen en zo aan immuniteit te ontsnappen [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27). * **Blokkering van NK receptoren**: Herpesvirussen kunnen de expressie van MIC-A en MIC-B, ligand voor NK-cel receptoren zoals NKG2D, verhinderen om NK-cel activatie te omzeilen [28](#page=28). * **Immunosuppressieve cytokines**: EBV produceert een homoloog van het humaan immunosuppressieve cytokine IL-10 om de immuunrespons te onderdrukken [28](#page=28). ### 3.4 Immuunsuppressie door virusinfectie Sommige virussen veroorzaken immunosuppressie door directe infectie van immuuncellen: * **HIV**: Veroorzaakt depletie van T-cellen en beïnvloedt dendritische cellen (DCs) [27](#page=27). * **Mazelen**: Leidt tot depletie en silencing van T-cellen, en beïnvloedt DCs [27](#page=27). * **EBV**: Infecteert en (dys)activeert B-cellen [27](#page=27). * **CMV**: Infecteert monocyten, macrofagen en DCs [27](#page=27). Daarnaast kunnen virussen B-cellen polyklonaal activeren, wat kan leiden tot de productie van auto-immune en heterofiele antilichamen (bv. bij EBV geassocieerde mononucleose) [27](#page=27). > **Tip:** Begrijpen hoe virussen het MHC-I presentatiesysteem saboteren, is cruciaal omdat dit een direct aangrijpingspunt is voor de cel-gemedieerde immuniteit. > **Voorbeeld:** De actie van HIV Nef, dat de expressie van specifieke HLA-moleculen op het celoppervlak vermindert, is een klassiek voorbeeld van hoe virussen de herkenning door T-cellen proberen te ontlopen, terwijl het tegelijkertijd probeert te ontsnappen aan NK-cel activatie door de expressie van andere moleculen, zoals HLA-E, te behouden [24](#page=24). --- # Persistentie en pathogenese van virale infecties Virale persistentie is een overlevingsstrategie van microben, waarbij virussen levenslang in het lichaam van de gastheer aanwezig kunnen blijven, wat kan leiden tot chronische ziekten en zelfs kanker. ### 4.1 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie die het voor microben mogelijk maakt zich te handhaven in een populatie gastheren. Dit kan voordelen bieden voor het virus door een grotere kans op transmissie en zelfs integratie in de kiembaan, waardoor de infectie erfelijk wordt (bijvoorbeeld endogene retrovirussen). Deze strategie stelt virussen in staat om te overleven in beperkte gastheerpopulaties, in tegenstelling tot niet-persistente virussen die grotere populaties nodig hebben voor hun voortbestaan [29](#page=29). #### 4.1.1 Mechanismen van persistentie Virussen die persistentie vertonen, zoals herpesvirussen en HBV, kunnen verschillende strategieën hanteren. Een belangrijk mechanisme is latentie, waarbij het virus aanwezig blijft in de gastheer zonder actieve replicatie of het veroorzaken van symptomen [29](#page=29) [30](#page=30). * **Latentie en reactivatie:** Een klassiek voorbeeld is het herpes simplex virus (HSV), dat na een primaire infectie levenslang latent aanwezig blijft in zenuwcellen. Reactivatie kan optreden onder invloed van factoren zoals koorts, hormonale veranderingen, verminderde weerstand, tumoren of aids. Tijdens reactivatie wordt het virus gereactiveerd en verspreidt het zich via axonaal transport naar epitheelcellen, waar het nieuwe infecties kan veroorzaken [30](#page=30). * **Immunologische onopgemerktheid tijdens latentie:** Tijdens de latente fase wordt de geïnfecteerde cel niet aangevallen door CD8+ T-cellen omdat er nauwelijks virale peptiden in het cytoplasma aanwezig zijn. Bovendien is de expressie van MHC klasse I op neuronen laag, wat herkenning door cytotoxische T-cellen verder belemmert [30](#page=30). #### 4.1.2 Persistentie en ziekte Persistentie is vaak geassocieerd met chronische ziekten. Bijvoorbeeld, HIV-infectie kent een periode van persistentie na de initiële acute fase. Hoewel het immuunsysteem het virus aanvankelijk controleert met behulp van CTL-respons en neutraliserende antistoffen, kan dit leiden tot continue immuunactivatie en een geleidelijke afname van CD4+-cellen over jaren. Uiteindelijk kan dit leiden tot een versnelde toename van de virale titer en een instorting van de CD4+-tellingen, met ernstige opportunistische infecties tot gevolg [14](#page=14) [29](#page=29). ### 4.2 Pathogenese van virale infecties Pathogenese beschrijft de manier waarop infecties ziekte veroorzaken. Virussen kunnen dit doen via directe of indirecte schade [31](#page=31). #### 4.2.1 Directe en indirecte schade * **Directe schade:** Dit kan mechanisch zijn, zoals bij infecties met wormen. Virale infecties kunnen leiden tot directe celdood door replicatie en lysis van de geïnfecteerde cel [31](#page=31). * **Indirecte schade:** Dit omvat schade die wordt veroorzaakt door de immuunrespons van de gastheer, zowel via natuurlijke als adaptieve immuunmechanismen. Dit kan leiden tot inflammatie en weefselschade [31](#page=31). #### 4.2.2 Rol van virussen bij kanker Verschillende virussen kunnen kanker veroorzaken, een fenomeen dat bekend staat als oncogenese. Dit gebeurt door de productie van eiwitten die de celcyclus veranderen, anti-apoptotisch werken, of signaaltransductiepaden wijzigen [32](#page=32) [33](#page=33). * **Mechanismen van oncogenese:** * **Productie van oncogene eiwitten:** Virussen kunnen eiwitten produceren die direct de celgroei en -deling bevorderen of de apoptose (geprogrammeerde celdood) remmen [33](#page=33). * **Integratie in het genoom:** Virussen kunnen hun genetisch materiaal integreren in het genoom van de gastheercel. Dit kan leiden tot insertiemutagenese, waarbij de integratie op een cruciale plaats in het genoom de genexpressie verstoort en de cel kan transformeren tot een kankercel [33](#page=33). #### 4.2.3 Voorbeelden van virus-geassocieerde kankers | Virus | Geassocieerde Kanker | Virusgenoom in kankercellen | | :-------------------- | :------------------------------------- | :-------------------------- | | Epstein-Barr virus | Burkitt’s lymfoom, Nasofaryngeaal carcinoom, (non)Hodgkin lymfoom | + | | Humaan papillomavirus | Cervixcarcinoom, Anogenitale carcinomen | + | | Hepatitis B virus | Hepatocellulair carcinoom | + | | Hepatitis C virus | Hepatocellulair carcinoom | - | | HTLV-1 | T-cel leukemie | + | | Humaan herpes virus 8 | Kaposi sarcoom | + | | Humaan immunodeficiëntie virus | Kaposi sarcoom, lymfomen | - | NB: Geografische spreiding van sommige kankers suggereert ook invloed van gastheerfactoren. Daarnaast kunnen ook bacteriën, zoals *Helicobacter pylori*, geassocieerd zijn met kanker (maag en duodenum) ] [32](#page=32) [33](#page=33). > **Tip:** Het onderscheid tussen persistentie in infectieuze vorm en ware latentie is niet altijd duidelijk, met name bij virussen zoals CMV en bij tuberculose [3](#page=3). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Chronische virale infectie | Een infectie die wordt veroorzaakt door een virus en die langdurig of levenslang in het lichaam van de gastheer aanwezig blijft, vaak zonder volledige eliminatie. | | Immuunevasie | De strategieën die door pathogenen, zoals virussen, worden gebruikt om detectie en eliminatie door het immuunsysteem van de gastheer te ontwijken of te omzeilen. | | Persisterende infectie | Een type infectie waarbij het pathogeen (in dit geval een virus) langdurig in het lichaam van de gastheer aanwezig blijft, soms met periodes van latentie of lage-niveau replicatie. | | Reactivatie | Het opnieuw actief worden van een latent aanwezig virus, wat kan leiden tot symptomen of de productie van nieuwe virale deeltjes, vaak uitgelokt door factoren zoals verlaagde immuniteit of stress. | | Retrovirus | Een type virus dat zijn genetische materiaal, dat bestaat uit RNA, omzet in DNA en dit vervolgens integreert in het genoom van de gastheercel. HIV is een voorbeeld van een retrovirus. | | Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) | Een retrovirus dat het immuunsysteem aantast, specifiek de CD4+ T-cellen, en kan leiden tot AIDS. | | Immuunpathologie | De ziekteprocessen die voortkomen uit een abnormale of dysreguliere immuunrespons, in de context van HIV leidend tot de vernietiging van het immuunsysteem. | | AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) | Het gevorderde stadium van een HIV-infectie, gekenmerkt door een ernstig verzwakt immuunsysteem en de ontwikkeling van opportunistische infecties en kankers. | | Opportunistische infecties | Infecties die worden veroorzaakt door pathogenen die normaal gesproken geen ziekte veroorzaken bij personen met een gezond immuunsysteem, maar die wel ernstig kunnen zijn bij immuungecompromitteerde individuen. | | Immuunevasie aangeboren immuniteit | Strategieën die virussen gebruiken om de eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem, de aangeboren immuniteit, te ontwijken, bijvoorbeeld door het blokkeren van virale signaalmoleculen. | | Immuunevasie verworven immuniteit | Strategieën die virussen toepassen om de specifiekere en adaptieve immuunrespons te ontwijken, zoals het belemmeren van de presentatie van virale antigenen aan T-cellen. | | MHC-I presentatie | Het proces waarbij cellen virale antigenen presenteren op hun oppervlak via MHC klasse I moleculen, zodat cytotoxische T-cellen (CD8+) geïnfecteerde cellen kunnen herkennen en elimineren. | | Cytotoxische T-cellen (CTL) | Een type T-cel dat geïnfecteerde cellen herkent en vernietigt, een cruciaal onderdeel van de verworven immuniteit tegen virussen. | | Pathogenese | Het proces waardoor een ziekte ontstaat en zich ontwikkelt, inclusief de mechanismen van infectie en de interactie tussen het pathogeen en de gastheer. | | Latentie | Een fase in de levenscyclus van sommige virussen waarin ze zich in de gastheercel bevinden zonder actief te repliceren of symptomen te veroorzaken, maar wel in staat zijn tot reactivatie. | | Virale lading | De hoeveelheid virusdeeltjes die in een specifiek volume lichaamsvloeistof (bijvoorbeeld bloed) aanwezig zijn, een belangrijke indicator voor de activiteit van de infectie en de effectiviteit van de behandeling. | | Antiretrovirale therapie (ART) | Een combinatie van medicijnen die wordt gebruikt om HIV-infecties te behandelen door de replicatie van het virus te remmen. | | Immuun-reconstitutie syndroom (IRIS) | Een paradoxale verergering van symptomen van een opportunistische infectie die optreedt nadat een patiënt met HIV is begonnen met antiretrovirale therapie, als gevolg van een herstellend immuunsysteem dat reageert op de infectie. | | Transmissie | Het proces waardoor een ziekteverwekker van de ene gastheer naar de andere wordt overgedragen, in het geval van HIV via seksueel contact, bloed-bloedcontact en van moeder op kind. | | Profylaxe | Preventieve maatregelen die worden genomen om het optreden van een ziekte te voorkomen of de kans erop te verkleinen, zoals post-expositie profylaxe na een potentieel risicovolle blootstelling aan HIV. | | Antigenische variabiliteit | Het vermogen van sommige pathogenen, zoals virussen, om hun oppervlakte-antigenen te veranderen, waardoor ze aan de immuniteit van de gastheer kunnen ontsnappen. |

# Chronische virale infectie en het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) Dit onderwerp behandelt de kenmerken van chronische virale infecties, met HIV als primair voorbeeld, inclusief immuunevasie, diagnostiek, opvolging en pathogenese [1](#page=1). ### 1.1 Chronische virale infectie Een chronische virale infectie kenmerkt zich doordat het virus niet op korte termijn uit het lichaam wordt geklaard. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen lang genoeg in leven blijven om de virale aanwezigheid te onderhouden. Soms is er geen continue replicatie, maar is het virale genoom latent aanwezig in de cel, met eventuele expressie van virale genen zonder kopieën van het genoom of het vrijlaten van nieuwe partikels. Het gevolg hiervan is dat de gastheer accumulerende schade kan ondervinden en een potentiële bron van infectie blijft. Voorbeelden zijn Hepatitis C virus (HCV), waarbij 15 tot 25% het virus binnen zes maanden na infectie klaart, en herpesvirusinfecties en Humaan Immunodeficientie Virus (HIV), die zelden spontaan worden geklaard. HIV infecteert enkel de mens, met HIV-1 als pandemisch en HIV-2, dat in West-Afrika voorkomt, als minder virulent. HIV is een retrovirus, wat betekent dat het RNA-genoom zich als een DNA-kopie inbouwt in het genoom van de gastheercel [4](#page=4). > **Tip:** Het natuurlijke verloop van een infectieziekte wordt bepaald door de balans tussen de kiem en de afweer van de host, wat beïnvloed wordt door het type kiem en zijn virulentie, en individuele eigenschappen van de gastheer. Een daling in de afweer kan leiden tot verminderde controle over virale replicatie, zoals bij zona, of tot verminderde symptomen [3](#page=3). ### 1.2 Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) #### 1.2.1 HIV infectie HIV infecteert CD4+ T-cellen en mononucleair fagocyterende cellen zoals macrofagen, monocyten, dendritische cellen en microgliale cellen in het centrale zenuwstelsel. Deze infectie wijzigt de functie en levensduur van deze cellen, wat leidt tot immuundeficiëntie en dementie. Een CCR5-homozygote deletie (bij 1% van de gezonde blanken) maakt individuen niet vatbaar voor infectie met HIV dat CCR5 als co-receptor gebruikt [12](#page=12). #### 1.2.2 Transmissie HIV De belangrijkste transmissieroutes van HIV omvatten seksueel contact, bloedtransfusie en verticaal van moeder op kind. De heteroseksuele route van transmissie wordt steeds belangrijker, ook in landen met veel middelen [13](#page=13). #### 1.2.3 HIV immuunpathologie Na mucosale transmissie worden dendritische cellen geïnfecteerd, die het virus naar lymfeknopen en lymfoïd weefsel brengen, waar een massale infectie van T-cellen plaatsvindt. Klinisch kan dit zich uiten als een griepaal syndroom met eventuele lymfadenopathieën. In het perifere bloed worden zeer hoge virale titers en een snelle daling van CD4-cellen waargenomen, wat kan leiden tot opportunistische infecties. Binnen zes weken is er meestal een daling van de virale titer en een herstel van CD4-tellingen, omdat het immuunsysteem het virus onder controle krijgt, mede door de respons van cytotoxische T-lymfocyten (CTL) en neutraliserende antilichamen. Seroconversie vindt meestal plaats binnen tien weken na infectie. Hierna volgt een periode van persistentie, soms met tekenen van continue immuunactivatie en een geleidelijke afname van CD4-tellingen over jaren, met mogelijke milde opportunistische infecties. Gemiddeld na tien jaar versnelt de toename van de virale titer en daalt de CD4-tellingen verder. Dit leidt tot toenemend ernstige opportunistische infecties, met een overlijden binnen het jaar zonder behandeling [14](#page=14). > **Tip:** De symptomen van een infectieziekte zijn vaak het gevolg van het immuunantwoord en niet van directe schade door de kiem [19](#page=19). #### 1.2.4 AIDS AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) wordt gekenmerkt door een instorting van de immuniteit, waarbij CD4-tellingen in het perifere bloed minder dan 200 per microliter bedragen. Dit leidt tot ernstige opportunistische infecties zoals spruw, Pneumocystis jirovecii, diarree door Giardia lamblia, Cryptosporidium, Microsporidia, en bij minder dan 100 CD4+/µL, toxoplasmose, CMV-opflakkering, Cryptococcus neoformans meningitis en atypische mycobacteriën. Ook ontwikkelen zich neoplasmata zoals Kaposi-sarcoom en lymfomen. Verder kan AIDS leiden tot "AIDS wasting", met meer dan 10% gewichtsverlies, koorts en cachexie, en tot dementie. Zonder behandeling leidt AIDS tot de dood binnen 18 maanden [15](#page=15). #### 1.2.5 Diagnose HIV infectie De diagnose van HIV-infectie verloopt in stappen [16](#page=16). * **Stap 1: Opsporen antilichamen (seropositiviteit)** Dit gebeurt met ELISA-testen, die door niet-HIV-specialisten kunnen worden uitgevoerd. Bij acute infectie is er een "windowfase", daarom detecteren 4e generatie testen ook gelijktijdig p24. Hoewel ELISA-testen zeer specifiek zijn, geeft een hoog aantal tests in populaties met een lage prevalentie een beperkte positief predictieve waarde, waardoor een positieve ELISA in een referentielaboratorium moet worden geconfirmeerd met een tweede ELISA van een andere fabrikant en een Western blot [16](#page=16). * **Stap 2: Bevestiging van seropositiviteit** Dit wordt uitsluitend gedaan door HIV-specialisten en gespecialiseerde laboratoria. Hierbij wordt de virale lading aangetoond met RT-PCR, wat belangrijk is voor het starten van therapie en eventuele sequentiebepaling voor baseline resistentie. RT-PCR is gevoeliger in de vroege diagnose en wordt daarom ook gebruikt voor screening van bloeddonoren om risico's te minimaliseren [16](#page=16). * **Stap 3: Opvolging van patiënten** Patiënten worden opgevolgd in gespecialiseerde referentiecentra, zowel klinisch (bijwerkingen van therapie) als virologisch (virale lading, eventueel sequentieanalyse) [16](#page=16). Voor andere chronische virale infecties, zoals HCV en HBV, worden analoge diagnostiek- en opvolgingsstrategieën gebruikt, waaronder serologie, genoomdetectie, therapiemonitoring en soms genoomsequencing [16](#page=16). > **Tip:** CD4-tellingen worden gemeten met flowcytometrie voor de opvolging van HIV-patiënten. De virale load wordt gemeten met RT-PCR. Zonder behandeling is er een geleidelijke uitdoving van CD4 T-cellen [17](#page=17) [18](#page=18). #### 1.2.6 Behandeling HIV infectie: specifieke inhibitoren De behandeling van HIV-infectie bestaat uit combinatie antiretrovirale therapie (cART), klassiek als tripletherapie (bijvoorbeeld 2 nucleoside-analoge RT-inhibitoren plus een niet-nucleoside-analoge RT-inhibitor of protease-inhibitor). Momenteel zijn ook fusieremmers, bindingsremmers (die CCR5 blokkeren) en integraseremmers beschikbaar. De behandeling wordt gestart bij een daling van de immuniteit, vanaf 400 tot 500 CD4+/µL. Bij AIDS worden opportunistische infecties behandeld, waarbij men moet oppassen voor het immuun-reconstitutie syndroom (IRIS). Bij IRIS treedt een klinische verslechtering op doordat het herstellende immuunsysteem de aanwezige opportunistische infecties detecteert en ertegen gaat vechten. Daarom wordt bijvoorbeeld eerst TBC behandeld voordat de maximale antiretrovirale therapie wordt gestart. Preventie gebeurt door middel van veilige seksuele praktijken, veilige bloedtransfusies en behandeling van dragers, aangezien het transmissierisico stijgt met de virale lading. Post-expositieprofylaxe is mogelijk na bijvoorbeeld een prikongeval of verkrachting. Genezing is vooralsnog slechts in enkele gevallen waargenomen, onder andere door transplantatie met HIV-ongevoelig beenmerg (CCR5-/-) of zeer snelle therapie na infectie. Analoge specifieke antivirale therapie bestaat ook voor HCV en HBV [19](#page=19). ### 1.3 Levenscyclus retrovirus De levenscyclus van een retrovirus, zoals HIV, omvat verschillende stappen [20](#page=20): * Herkenning van ligand-receptor (bijvoorbeeld Env-CD4+co-receptor) [20](#page=20). * Fusie van de membraan-envelop met het celmembraan of een endosoom [20](#page=20). * Het nucleocapside komt in het cytoplasma, waarna reverse transcriptase (RT) het genoom omzet in cDNA en vervolgens dubbelstrengs DNA (dsDNA). RT maakt veel fouten, wat leidt tot variabiliteit en de creatie van pseudospecies [20](#page=20). * Het dsDNA-complex beweegt naar de kernporie als een pre-integratiecomplex [20](#page=20). * Integratie in het genoom van de gastheercel vindt plaats met behulp van integrase activiteit [20](#page=20). * Transcriptie van het provirus gebeurt via de 5' LTR promotoractiviteit met behulp van cellulaire enzymen, wat foutloos verloopt zonder extra mutaties [20](#page=20). * Polyadenylatie vindt plaats via de 3' LTR poly-A activiteit, waarbij splicing mogelijk is [20](#page=20). * Nucleocapside assembleert en knopt af (budding) ter hoogte van het celmembraan [20](#page=20). * Na vrijlating vindt een interne reorganisatie van het nucleocapside plaats onder invloed van virale protease activiteit, resulterend in een matuur en infectieus virion (maturatie) [20](#page=20). ### 1.4 Immuunevasie door virussen #### 1.4.1 Evasie aangeboren immuniteit #### 1.4.2 Evasie verworven immuniteit ### 1.5 Persistentie ### 1.6 Pathogenese --- # Mechanismen van immuunevasie door virussen Virussen hebben een breed scala aan strategieën ontwikkeld om zowel de aangeboren als de verworven immuniteit van de gastheer te ontwijken, wat cruciaal is voor hun persistentie en transmissie [21](#page=21) [23](#page=23). ### 2.1 Ontwijken van de aangeboren immuniteit De aangeboren immuniteit detecteert viraal DNA en RNA via Pattern Recognition Receptors (PRRs). Virussen ontwikkelen echter mechanismen om deze detectie en de daaropvolgende signaaltransductie te blokkeren [22](#page=22). * **Omzeilen van sensing:** Sommige virussen, zoals influenza, produceren eiwitten (bijvoorbeeld NS1) die de detectie van virale structuren tegengaan [22](#page=22). * **Onderbreken van signaaltransductie:** Virussen kunnen de signaalwegen na sensing verstoren. Voorbeelden hiervan zijn decoy-receptoren voor interferon (IFN) die door vaccinia-virussen en andere poxvirussen worden geproduceerd, en decoy-eiwitten voor Interferon Responsive Factors (IRFs) die door HHV8 worden gebruikt om de expressie van IFN-geïnduceerde genen (ISGs) te blokkeren [22](#page=22). * **Belemmeren van effectorfuncties:** Virussen kunnen ook de functies van ISGs tegengaan. Zo remmen eiwitten zoals PKRs, NS1 (influenza), NS5a (HCV), Us11 en ICP34.5 (HSV1), en E3L (vaccinia) de werking van deze genen [22](#page=22). ### 2.2 Ontwijken van de verworven immuniteit De verworven immuniteit, met name CD8+ T-cellen, is essentieel voor het opruimen van geïnfecteerde cellen door het herkennen van virale peptiden gepresenteerd op MHC-klasse I moleculen. Virussen ontwikkelen strategieën om deze presentatie te belemmeren of te ontlopen [24](#page=24) [27](#page=27). #### 2.2.1 Belemmering van MHC-klasse I presentatie Dit is een van de meest voorkomende immuunevasie-strategieën [24](#page=24). * **Verminderde oppervlakte expressie:** Virussen kunnen de expressie van MHC-klasse I moleculen op het celoppervlak verminderen. Het HIV-eiwit Nef bijvoorbeeld vermindert de expressie van HLA-A en HLA-B, maar niet van HLA-C en HLA-E. De verminderde expressie van HLA-E is strategisch omdat NK-cellen normaal gesproken MHC-klasse I negatieve cellen herkennen en lyseren; het ontwijken van NK-cel herkenning via HLA-E is daarom belangrijk [24](#page=24). * **Verhoogde endocytose en retentie:** Andere virussen verhogen de endocytose van MHC-klasse I moleculen (via ubiquitinatie) of houden deze intracellulair vast [24](#page=24). * **Inhibitie van peptide loading:** Virussen kunnen de presentatie van peptiden aan MHC-klasse I moleculen belemmeren. Het CMV-eiwit US6 blokkeert bijvoorbeeld de TAP-lading van MHC-klasse I moleculen, met uitzondering van HLA-E [24](#page=24). * **Onderdrukking van NK-cel functie:** Sommige virussen, zoals CMV, ontwijken immuunrespons door NK-cel functie te inhiberen [24](#page=24). #### 2.2.2 Ontwijken van MHC-klasse I presentatie door mutatie en variabiliteit * **CTL-escape mutaties:** Virussen kunnen muteren om de herkenning door cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) te ontwijken. Dit staat bekend als CTL-escape mutaties en wordt gezien bij bijvoorbeeld HIV. HIV-patiënten met het HLA-B5703 allotype hebben over het algemeen lagere virale loads en langzamere progressie naar AIDS. Virusisolaten van deze patiënten tonen vaak mutaties in het gag p24-eiwit, met name in gebieden die door HLA-B5703 worden gepresenteerd [25](#page=25) [27](#page=27). * **Antigenische variabiliteit:** Quasiespecies, zoals bij hepatitis C virus (HCV), en variabele oppervlakteglycoproteïnen (VSG's) zoals bij *Trypanosoma brucei* (verwekker van slaapziekte), zorgen voor continue genetische diversiteit, waardoor het immuunsysteem constant geconfronteerd wordt met nieuwe antigenen. Elk trypanosoom kan duizenden genen voor VSG's bezitten en door genconversie wisselen van expressie, waardoor het immuunrespons ontwijkt [26](#page=26) [27](#page=27). #### 2.2.3 Andere mechanismen van immuunevasie Virussen maken gebruik van een breed scala aan tactieken om het immuunsysteem te manipuleren: * **Non-invasiviteit:** Virussen zoals HPV zijn niet-invasief en hebben daardoor een beperkte blootstelling aan het immuunsysteem [21](#page=21) [23](#page=23). * **Verberging:** Latenente infecties, zoals bij HIV, waarbij het virus weinig tot geen antigenen tot expressie brengt, verbergen het virus voor het immuunsysteem [21](#page=21) [23](#page=23). * **Infectie van immuungedeprimeerden:** Sommige virussen, zoals rubella en CMV, infecteren foetussen die nog een onderontwikkeld immuunsysteem hebben [27](#page=27). * **Overproductie van antigenen:** Virussen zoals HBV kunnen overmatige hoeveelheden antigenen produceren, wat het immuunsysteem kan overweldigen [27](#page=27). * **Inductie van TH2 respons:** Het induceren van een TH2-respons in plaats van de benodigde TH1-respons kan de immuunreactie verzwakken. EBV bijvoorbeeld remt TH1-responsen via een IL-10 homoloog. EBV produceert zelfs een immuunsuppressief cytokine (IL-10) dat het van de mens heeft overgenomen om de infectie te faciliteren [27](#page=27) [28](#page=28). * **Immunosuppressie:** * **Infectie van immuuncellen:** Virussen zoals HIV infecteren en depeteren T-cellen en beïnvloeden dendritische cellen (DCs). Mazelen depeteren en silencen T-cellen en hebben ook een rol voor DCs. EBV infecteert en (dys)activeert B-cellen. CMV infecteert monocyten, macrofagen en DCs [27](#page=27). * **Polyklonale activatie van B-cellen:** EBV kan B-cellen polyklonaal activeren, wat leidt tot de productie van auto-immune en heterofiele antilichamen [27](#page=27). * **Binding van antilichamen:** Herpesvirussen kunnen Fc-receptoren voor IgG produceren, die interfereren met Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) [27](#page=27). * **Interferentie met NK-cel receptoren:** Herpesvirussen kunnen interfereren met NK-cel receptoren zoals NKG2D en CD94:NKG2A, bijvoorbeeld door de expressie van MIC-A en MIC-B te verhinderen [28](#page=28). > **Tip:** Het is cruciaal om de specifieke virussen te koppelen aan hun immuunevasie-strategieën om de materie goed te beheersen voor het examen. > **Voorbeeld:** Een effectieve immuunevasie door HIV is de interactie van het Nef-eiwit met MHC-klasse I moleculen, wat leidt tot verminderde expressie van HLA-A en HLA-B op het celoppervlak, waardoor de cel minder detecteerbaar wordt voor CD8+ T-cellen [24](#page=24). --- # Persistentie en pathogenese van virale infecties Dit onderwerp verkent de mechanismen achter de persistentie van virussen in het lichaam, de voordelen hiervan voor de kiem en de mogelijke associatie met chronische ziekten en kanker, evenals de pathogenese, inclusief directe en indirecte schade en de rol van virussen bij kanker. ### 3.1 Persistentie van virale infecties Persistentie is een overlevingsstrategie voor microben, waarbij virussen zich levenslang in de gastheer kunnen handhaven. Dit biedt voordelen voor de kiem, zoals een verhoogde kans op transmissie en de mogelijkheid om uiteindelijk in de kiembaan te integreren, waardoor de infectie erfelijk wordt (bijvoorbeeld endogene retrovirussen). Virussen kunnen zich zo handhaven in beperkte populaties gastheren, wat essentieel is voor hun overleving in situaties waar een grote populatie gastheren niet beschikbaar is (bijvoorbeeld herpes, HPV, adenovirus in geïsoleerde stammen van het Amazonegebied). Dit staat in contrast met niet-persistente virussen zoals influenza en mazelen, waarvan de overleving een aanzienlijk groter aantal gastheren vereist (naar schatting een half miljoen voor poliovirus). Een mogelijke oplossing voor niet-persistente virussen is het aanhouden van een reservoir in dieren [29](#page=29). Persistentie wordt soms geassocieerd met chronische ziekten, zoals Hepatitis B virus (HBV) infecties, en in sommige gevallen met kanker (bijvoorbeeld HBV, Epstein-Barr virus (EBV), HPV, HIV) [29](#page=29). #### 3.1.1 Reactivatie van virale infecties De mechanismen achter reactivatie van virale infecties zijn nog niet volledig begrepen. Een bekend voorbeeld is het herpes simplex virus (HSV), dat na een primaire acute infectie levenslang latent aanwezig blijft in zenuwcellen. Reactivatie kan optreden onder invloed van diverse factoren, zoals koorts, hormonale veranderingen, verminderde weerstand (bij ouderdom, zwangerschap, vermoeidheid), tumoren, AIDS of iatrogene oorzaken. Reactivatie kan leiden tot de productie van het virus in afferente zenuwcellen, gevolgd door axonaal transport en infectie van epitheelcellen, wat resulteert in bijvoorbeeld koortsblaasjes op de lippen. De activering van CD8+ T-cellen leidt tot de vernietiging van geïnfecteerde cellen, wat de zichtbare symptomen veroorzaakt [30](#page=30). Tijdens de latentiefase worden geïnfecteerde cellen doorgaans niet aangevallen door CD8+ cellen omdat er nauwelijks virale peptiden in het cytoplasma aanwezig zijn. Bovendien hebben neuronen een lage expressie van MHC klasse I moleculen, wat de herkenning door CD8+ cytotoxische T-cellen verder belemmert. UV-bestraling, zoals zonlicht, kan de vorming van koortsblaasjes bevorderen [30](#page=30). ### 3.2 Pathogenese van virale infecties De pathogenese van infecties omvat zowel directe als indirecte schade aan de gastheer. Directe schade kan ontstaan door mechanische effecten, zoals bij infecties met wormen. Indirecte schade kan optreden door overmatige activatie van immuunmechanismen, zowel aangeboren (natuurlijk) als adaptief. Hierbij spelen componenten zoals interferonen (IFN), interleukines (IL), macrofagen (M), polymorfonucleaire leukocyten (PMN) en tumornecrosefactor (TNF) een rol. Ook ontstekingsreacties (zie les 8) en T-cel immuniteit (zie les 13) zijn relevante aspecten van de pathogenese [31](#page=31). #### 3.2.1 Virussen en kanker Virussen kunnen kanker veroorzaken door verschillende mechanismen. Sommige virussen integreren hun genoom in de cellen van de gastheer, wat kan leiden tot insertionele mutagenese. Daarnaast kunnen virussen eiwitten produceren die de celcyclus veranderen, anti-apoptotisch werken, of signaaltransductiepaden wijzigen [32](#page=32) [33](#page=33). Verschillende virussen worden geassocieerd met specifieke kankers: * **Epstein-Barr virus (EBV)**: geassocieerd met Burkitt's lymfoom, nasofaryngeaal carcinoom en (non)Hodgkin lymfoom. De aanwezigheid van het virusgenoom in kankercellen is hierbij meestal positief (+) [32](#page=32). * **Humaan papillomavirus (HPV)**: geassocieerd met cervixcarcinoom en anogenitale carcinomen. De aanwezigheid van het virusgenoom in kankercellen is hierbij positief (+) [32](#page=32). * **Hepatitis B virus (HBV)**: geassocieerd met hepatocellulair carcinoom. De aanwezigheid van het virusgenoom in kankercellen is hierbij positief (+) [32](#page=32). * **Hepatitis C virus (HCV)**: geassocieerd met hepatocellulair carcinoom, maar de aanwezigheid van het virusgenoom in kankercellen is hierbij negatief (-) [32](#page=32). * **HTLV-1**: geassocieerd met T-cel leukemie, met positieve aanwezigheid van het virusgenoom in kankercellen (+) [32](#page=32). * **Humaan herpes virus 8 (HHV-8)**: geassocieerd met Kaposi sarcoom, met positieve aanwezigheid van het virusgenoom in kankercellen (+) [32](#page=32). * **Humaan immunodeficiëntie virus (HIV)**: geassocieerd met Kaposi sarcoom en lymfomen, echter zonder integratie van het virusgenoom in de kankercellen (-) [32](#page=32). Het is belangrijk op te merken dat de geografische spreiding van sommige van deze kankers suggereert dat gastheerfactoren ook een significante rol spelen [32](#page=32). Naast virussen kunnen ook bacteriën geassocieerd zijn met kanker, zoals *Helicobacter pylori* met maag- en duodenumkanker. In dergelijke gevallen kan antibiotica-therapie een rol spelen bij de behandeling van geassocieerde lymfomen [33](#page=33). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Chronische virale infectie | Een infectie veroorzaakt door een virus die langdurig aanhoudt in het lichaam, vaak omdat het virus niet volledig geëlimineerd kan worden door het immuunsysteem. Geïnfecteerde cellen blijven langdurig in leven, wat kan leiden tot accumulerende schade. | | Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) | Een retrovirus dat voornamelijk CD4+ T-cellen en monocyten infecteert, wat leidt tot een verzwakking van het immuunsysteem en uiteindelijk Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). | | Immuunevasie | Het vermogen van pathogenen, zoals virussen, om detectie en eliminatie door het immuunsysteem te ontwijken, bijvoorbeeld door eiwitten te produceren die de immuunrespons onderdrukken of de presentatie van virale antigenen te belemmeren. | | Persistentie | Het vermogen van een pathogeen om langdurig aanwezig te blijven in de gastheer, zelfs na de initiële infectie, zonder noodzakelijkerwijs continue replicatie te vertonen, wat kan leiden tot latente infecties. | | Reactivatie | Het opnieuw actief worden van een latent aanwezig virus, wat kan leiden tot symptomen of de verspreiding van het virus. Dit treedt vaak op bij verminderde weerstand of specifieke triggers. | | Retrovirus | Een type virus dat zijn genetische informatie, opgeslagen in RNA, omzet naar DNA en dit vervolgens integreert in het genoom van de gastheercel. HIV is een voorbeeld van een retrovirus. | | Immuunpathologie | De pathologische gevolgen van een verstoorde immuunreactie, die kan leiden tot schade aan eigen weefsels of een verhoogde vatbaarheid voor infecties, zoals bij HIV-infectie. | | AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) | Het vergevorderde stadium van een HIV-infectie, gekenmerkt door een ernstig verzwakt immuunsysteem, waardoor de patiënt vatbaar wordt voor ernstige opportunistische infecties en bepaalde vormen van kanker. | | Opportunistische infectie | Een infectie die wordt veroorzaakt door pathogenen die normaal gesproken geen ziekte veroorzaken bij individuen met een intact immuunsysteem, maar wel bij immuungecompromitteerde personen. | | Virale lading | De hoeveelheid van een specifiek virusdeeltje in een bepaald volume lichaamsvloeistof, zoals bloed. Een hoge virale lading duidt op actieve replicatie van het virus. | | CD4+ T-cellen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem door het coördineren van de immuunrespons. HIV infecteert en vernietigt deze cellen, wat leidt tot immuundeficiëntie. | | MHC-I (Major Histocompatibility Complex class I) | Moleculen op het oppervlak van de meeste lichaamscellen die fragmenten van intracellulaire eiwitten aan T-cellen presenteren. Virussen proberen de presentatie via MHC-I te belemmeren om detectie door cytotoxische T-cellen te ontwijken. | | Cytotoxische T-cellen (CTL) | Een type witte bloedcel dat geïnfecteerde cellen herkent en vernietigt, voornamelijk door de presentatie van virale antigenen via MHC-I. | | Latentie | Een fase in een virale infectie waarbij het virus aanwezig is in de cel maar niet actief repliceert of nieuwe virusdeeltjes produceert, waardoor het immuunsysteem het virus moeilijk kan detecteren. | | Pathogenese | Het proces waarbij een ziekte ontstaat en zich ontwikkelt, inclusief de mechanismen van infectie, schade aan weefsels en de reactie van het lichaam. | | Antigene variabiliteit | Het vermogen van pathogenen om hun oppervlakte-antigenen te veranderen, waardoor ze aan de immuniteit van de gastheer kunnen ontsnappen. Dit is een belangrijke strategie voor virussen zoals HIV en bacteriën zoals Trypanosoma brucei. |

# Chronische virale infectie Chronische virale infecties kenmerken zich door het niet op korte termijn klaren van het virus uit het lichaam, vaak door mechanismen van immuunevasie en persistentie, wat kan leiden tot accumulerende schade en een potentiële bron van infectie voor anderen. ### 1.1 Kenmerken van chronische virale infectie Een chronische virale infectie treedt op wanneer het virus niet binnen een korte periode uit het lichaam wordt geëlimineerd. De primaire reden hiervoor is dat de geïnfecteerde cellen voldoende lang in leven blijven om de virale aanwezigheid te onderhouden. In sommige gevallen is er geen continue replicatie van het virus, maar blijft het virale genoom latent aanwezig in de cel. Hierbij kan sprake zijn van expressie van virale genen, maar zonder replicatie van het genoom en het vrijgeven van nieuwe virale deeltjes [4](#page=4). De gevolgen van een chronische infectie kunnen zijn dat de gastheer accumulerende schade ondervindt en een potentiële bron van infectie blijft. Een voorbeeld hiervan is het Hepatitis C virus (HCV), waarvan 15 tot 25% het virus binnen zes maanden na infectie klaart, terwijl de overigen zelden spontaan genezen zonder therapie. Herpesvirusinfecties zijn vrijwel altijd levenslang aanwezig, net als Humaan Immunodeficientie Virus (HIV), waarbij spontane klaring nagenoeg nooit voorkomt [4](#page=4). #### 1.1.1 Voorbeeld: HIV Het Humaan Immunodeficientie Virus (HIV) is een schoolvoorbeeld van een virus dat uitsluitend de mens infecteert. HIV-1 is pandemisch, terwijl HIV-2 voornamelijk voorkomt in West-Afrika en minder virulent is. HIV is een retrovirus, wat betekent dat het een RNA-genoom heeft dat wordt omgezet in een DNA-kopie die vervolgens in het genoom van de gastheercel wordt ingebouwd [4](#page=4). #### 1.1.2 Voorbeeld: Herpesvirussen Herpesvirussen, zoals het Herpes Simplex Virus (HSV), blijven levenslang aanwezig in het lichaam na een primaire infectie. Ze bestaan in een latente fase, maar kunnen reactiveren onder invloed van factoren zoals koorts, hormonale veranderingen, verminderde weerstand (bij ouderdom, zwangerschap, vermoeidheid, tumoren, aids) en iatrogene oorzaken. Reactivatie kan leiden tot symptomen zoals koortsblaasjes [30](#page=30). > **Tip:** Tijdens de latente fase van herpesvirussen worden geïnfecteerde cellen niet aangevallen door CD8+ T-cellen, omdat er weinig virale peptiden in het cytoplasma aanwezig zijn en neuronen weinig MHC klasse I tot expressie brengen, wat de herkenning door CD8 cytotoxische T-cellen belemmert [30](#page=30). ### 1.2 Immuunevasie door virussen Virussen hanteren diverse strategieën om aan de immuunrespons te ontsnappen [21](#page=21). #### 1.2.1 Mechanismen van immuunevasie * **Non-invasiviteit:** Sommige virussen, zoals HPV, veroorzaken geen manifeste blootstelling aan het immuunsysteem en genereren geen gevaarsignalen [21](#page=21). * **Verberging:** Latentie, zoals bij HIV, betekent dat er weinig tot geen virale expressie is, waardoor er geen antigenen worden gepresenteerd aan het immuunsysteem [21](#page=21). * **Immunomodulatie:** Virussen kunnen de aangeboren immuniteit ontwijken [21](#page=21). ### 1.3 Diagnostiek en opvolging van chronisch virale infecties De diagnostiek en opvolging van chronische virale infecties zijn essentieel om de progressie van de ziekte te monitoren en complicaties te voorkomen. Specifieke methoden variëren afhankelijk van het virus en omvatten vaak serologische tests, PCR-gebaseerde detectie van virale nucleïnezuren, en het monitoren van specifieke biomarkers en orgaanfunctie [1](#page=1). ### 1.4 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie voor micro-organismen, waaronder virussen zoals herpes en HBV. Het voordeel voor het virus is een grotere kans op transmissie en, uiteindelijk, de integratie in de kiembaan (erfelijk). Op deze manier kan een kiem zich handhaven in een beperkte populatie gastheren. Dit staat in contrast met niet-persistente virussen zoals influenza en mazelen, waarvan de overleving mogelijk honderdduizenden gastheren vereist. Persistentie kan geassocieerd zijn met chronische ziekten zoals HBV, en mogelijk met kanker (HBV, EBV, HPV, HIV) [29](#page=29). > **Voorbeeld:** Virussen als herpes en HPV kunnen zich handhaven in beperkte gastherenpopulaties. Influenza en mazelen daarentegen vereisen grote populaties om te overleven [29](#page=29). ### 1.5 Reactivatie Reactivatie van een chronische virale infectie, zoals bij HSV, is een proces dat nog niet volledig begrepen is. Na een primaire acute infectie blijft het virus levenslang aanwezig in zenuwcellen in een latente toestand. Reactivatie kan optreden door diverse factoren, waaronder koorts, hormonale schommelingen, verminderde weerstand, tumoren, aids, en iatrogene oorzaken. Bij reactivatie wordt het virus geproduceerd door de afferente zenuwcellen en getransporteerd via axonen naar epitheelcellen, waar het infecties kan veroorzaken. CD8+ T-cellen spelen een rol bij het elimineren van geïnfecteerde cellen, wat leidt tot symptomen zoals koortsblaasjes [30](#page=30). > **Tip:** Reactivatie van virussen zoals HSV kan worden bevorderd door externe factoren zoals bestraling met UV-licht (zonlicht) [30](#page=30). --- # Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) HIV-infectie is een chronische virale infectie die wordt gekenmerkt door een progressieve aantasting van het immuunsysteem, leidend tot immunodeficiëntie en uiteindelijk AIDS. ## 2.1. Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) ### 2.1.1. HIV infectie HIV infecteert voornamelijk CD4+ T-cellen en mononucleair fagocyterende cellen, waaronder macrofagen, monocyten, dendritische cellen en microgliale cellen in het centrale zenuwstelsel. Deze infectie leidt tot veranderingen in de functie en levensduur van deze cellen, wat resulteert in zowel immuundeficiëntie als dementie. Een genetische variant, de CCR5 homogene deletie, die voorkomt bij ongeveer 1% van de gezonde blanken, maakt individuen ongevoelig voor HIV-infectie wanneer het virus CCR5 als co-receptor gebruikt [12](#page=12). ### 2.1.2. Transmissie HIV De belangrijkste routes van transmissie van HIV zijn seksueel contact, bloed-bloedcontact (bijvoorbeeld via intraveneus drugsgebruik of transfusies) en van moeder op kind tijdens zwangerschap, bevalling of borstvoeding. In de figuur worden de volgende transmissieroutes en bijbehorende percentages weergegeven: seksueel contact (70-100%), bloedtransfusie (15-40%), intraveneus drugsgebruik (0.1-3%), van moeder op kind (0.1-3%) en via medische ingrepen (0.1%) [13](#page=13). ### 2.1.3. HIV immuunpathologie Na mucosale transmissie worden dendritische cellen geïnfecteerd, die het virus vervolgens naar lymfeknopen en lymfoïd weefsel transporteren, waar een massale infectie van T-cellen plaatsvindt. Initieel kan dit leiden tot een griepaal syndroom en lymfadenopathieën. In het perifeer bloed zijn dan zeer hoge virale titers en een snelle daling van CD4+-cellen waarneembaar, wat gepaard kan gaan met opportunistische infecties [14](#page=14). Binnen zes weken na infectie treedt er meestal een daling van de virale titer op en herstellen de CD4+-celcounts enigszins, wat duidt op een immuunrespons door cytotoxic T-lymfocyten (CTL's) en neutraliserende antilichamen. Seroconversie vindt meestal plaats binnen 10 weken na infectie. Hierna volgt een periode van persistentie, gekenmerkt door continue immuunactivatie en een geleidelijke afname van CD4+-celcounts over vele jaren. Na gemiddeld 10 jaar versnelt de virale titer zich, met een instorting van de CD4+-celcounts. Dit leidt tot ernstige opportunistische infecties en een verwachte dood binnen een jaar zonder behandeling [14](#page=14). Het chronische karakter van HIV-infectie wordt mede verklaard door het continue muteren van het virus. Patiënten met het MHC-allotype HLA-B5703 tonen lagere virushoeveelheden en een tragere progressie naar AIDS. Virusisolaten bij deze patiënten vertonen vaak mutaties in het p24 gag-eiwit [25](#page=25). ### 2.1.4. AIDS AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) wordt gedefinieerd door een ernstige instorting van de immuniteit, gekenmerkt door CD4+-celcounts van minder dan 200 cellen per microliter bloed. Dit leidt tot ernstige opportunistische infecties zoals spruw, *Pneumocystis jirovecii*-pneumonie, diarree veroorzaakt door *Giardia lamblia*, *Cryptosporidium* en *Microsporidia*. Bij CD4+-celcounts onder de 100 per microliter kunnen toxoplasmose, CMV-opflakkering, cryptokokkenmeningitis en atypische mycobacteriën optreden. Ook ontwikkelingen van maligniteiten zoals Kaposi-sarcoom en lymfomen zijn kenmerkend. Verder kan AIDS gepaard gaan met "AIDS wasting" (>10% gewichtsverlies, koorts, cachexie) en dementie. Diverse AIDS-definiërende condities worden genoemd, waaronder *hairy leukoplakia*, orale candidiasis, Kaposi-sarcoom, *Pneumocystis pneumonia*, CMV-retinitis en cryptosporidiose. Met adequate therapie is terugkeer naar een asymptomatische fase mogelijk; zonder behandeling is de prognose somber. Humaan herpesvirus 8 (HHV8) wordt geassocieerd met Kaposi-sarcoom, vooral onder omstandigheden van immuunsuppressie [15](#page=15) [7](#page=7). ### 2.1.5. Diagnose HIV infectie De diagnose van HIV-infectie verloopt in meerdere stappen [16](#page=16). * **Stap 1: Opsporen antilichamen (seropositiviteit):** Dit gebeurt via ELISA-testen, die door niet-gespecialiseerde artsen kunnen worden uitgevoerd. Tijdens de acute infectie bestaat er een "window fase" waarin antilichamen nog niet detecteerbaar zijn. Moderne testen van de vierde generatie detecteren gelijktijdig het p24-antigeen om dit te overbruggen. Ondanks de hoge specificiteit van deze testen, kan bij lage prevalentiepopulaties een positieve ELISA een beperkte positief predictieve waarde hebben, waardoor een bevestiging via een tweede ELISA van een andere fabrikant en een western blot in een referentielaboratorium noodzakelijk is [16](#page=16). * **Stap 2: Bevestigde seropositieven:** Dit wordt uitsluitend door HIV-specialisten en gespecialiseerde laboratoria gedaan. Hierbij wordt de virale lading aangetoond met RT-PCR, wat belangrijk is voor het starten van therapie en voor het bepalen van de baseline-resistentie door het sequencen van de genen voor reverse transcriptase, integrase en protease. RT-PCR is gevoeliger voor vroege diagnose en wordt ook gebruikt voor screening van bloeddonoren om het risico te minimaliseren [16](#page=16). * **Stap 3: Opvolging patiënten:** Dit vindt plaats in gespecialiseerde referentiecentra. De opvolging omvat klinische aspecten (bijwerkingen van therapie) en virologische parameters (virale lading, eventueel sequentiebepaling). CD4+-celcounts worden gemeten middels flowcytometrie, en het verloop zonder behandeling wordt gekenmerkt door een geleidelijke uitputting van CD4+-cellen. De virale lading wordt gemonitord met RT-PCR [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18). Vergelijkbare strategieën met serologie en genoomdetectie worden toegepast bij andere chronische virale infecties zoals HCV en HBV [16](#page=16). ### 2.1.6. Behandeling HIV infectie: specifieke inhibitoren De behandeling van HIV-infectie omvat combinatietherapie, klassiek tripeltherapie bestaande uit twee nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitoren (NRTIs) en een non-nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) of een protease inhibitor (PI). Tegenwoordig zijn ook fusieremmers, bindingsremmers (die de CCR5-receptor blokkeren) en integraseremmers beschikbaar. Behandeling wordt gestart bij een daling van de immuniteit, vanaf ongeveer 400 tot 500 CD4+-cellen per microliter bloed [19](#page=19). Bij AIDS worden opportunistische infecties behandeld, waarbij het immuunreconstitutie syndroom (IRIS) een aandachtspunt is. IRIS kan leiden tot klinische verslechtering doordat het herstellende immuunsysteem plotseling de aanwezige opportunistische infecties detecteert en hiertegen reageert. Daarom wordt soms eerst de opportunistische infectie (bv. tuberculose) behandeld alvorens de maximale antiretrovirale therapie te starten [19](#page=19). Preventie omvat veilige seksuele praktijken, veilige bloedtransfusies en behandeling van HIV-dragers, aangezien het transmissierisico stijgt met de virale lading. Er bestaat geen vaccin voor HIV. Post-expositieprofylaxe (PEP) kan na een prikongeval of verkrachting worden toegepast. Genezing is zeer zeldzaam, met slechts enkele gemelde gevallen, waaronder transplantatie met HIV-ongevoelig beenmerg (CCR5-/-) en zeer snelle therapie na infectie [19](#page=19). ### 2.1.7. Levenscyclus retrovirus De levenscyclus van retrovirussen, waaronder HIV, omvat verschillende stappen [20](#page=20): * **Ligand-receptor herkenning:** Het virus bindt aan de gastheercel via de interactie tussen het virale envelopeiwit (Env) en de CD4-receptor, aangevuld met een co-receptor (zoals CCR5 of CXCR4) [20](#page=20). * **Fusie:** Het virale envelop smelt samen met het celmembraan of het membraan van een endosoom, waardoor het nucleocapside in het cytoplasma vrijkomt [20](#page=20). * **Reverse transcriptie:** Het virale reverse transcriptase (RT) zet het virale RNA-genoom om in complementair DNA (cDNA) en vervolgens naar dubbelstrengs DNA (dsDNA). De Long Terminal Repeats (LTRs) spelen hierbij een rol. RT maakt veel fouten, wat leidt tot hoge variabiliteit en de creatie van pseudospecies [20](#page=20). * **Integratie:** Het dsDNA-genoom vormt samen met virale eiwitten een pre-integratiecomplex dat naar de celkern wordt getransporteerd. Daar wordt het genoom door het virale integrase-enzym geïntegreerd in het gastheer-DNA, waarbij de LTRs opnieuw een rol spelen [20](#page=20). * **Transcriptie en translatie:** Het geïntegreerde provirus wordt getranscribeerd tot viraal mRNA door cellulaire enzymen, gestimuleerd door de promoteractiviteit van de 5' LTR. Dit proces verloopt foutloos zonder extra mutaties. Polyadenylatie vindt plaats via de 3' LTR [20](#page=20). * **Assemblage en rijping:** Viraal mRNA wordt getranslateerd tot virale eiwitten. Nucleocapsiden assembleren en nieuwe virions worden gevormd door budding aan het celmembraan. Na vrijlating vindt interne reorganisatie van het nucleocapside plaats door virale protease-activiteit, wat leidt tot een rijp en infectieus virion [20](#page=20). ### 2.1.8. Virussen en kanker Verschillende virussen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van kanker. Voor HIV wordt de associatie met Kaposi-sarcoom en lymfomen aangegeven. Hoewel het virusgenoom van HIV niet structureel in kankercellen wordt aangetroffen (-), suggereert geografische spreiding de invloed van gastheerfactoren. Kaposi-sarcoom wordt specifiek geassocieerd met humaan herpesvirus 8 (HHV8) [32](#page=32) [7](#page=7). --- # Immuunevasie door virussen Virussen hebben diverse strategieën ontwikkeld om het aangeboren en verworven immuunsysteem te omzeilen en zo persistente infecties te veroorzaken. Deze strategieën omvatten het vermijden van detectie, het remmen van immuunresponsen en het belemmeren van antigeenpresentatie [21](#page=21) [22](#page=22) [24](#page=24) [27](#page=27). ### 21.4.1 Evasie van de aangeboren immuniteit De aangeboren immuniteit vertrouwt op de detectie van virale structuren, zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA), via zogenaamde 'pattern recognition receptors' (PRRs). Virussen hebben mechanismen ontwikkeld om deze detectie tegen te gaan of de daaropvolgende signaaltransductie te blokkeren [22](#page=22). * **Tegengaan van sensing:** Sommige virussen, zoals influenza, produceren eiwitten (bv. NS1) die direct de herkenning van virale structuren voorkomen [22](#page=22). * **Belemmeren van signaaltransductie:** Virussen kunnen de signaalroutes na herkenning verstoren. Voorbeelden hiervan zijn de productie van 'decoy' receptoren die interfereren met interferonen (IFN), zoals door Vaccinia en HHV8, of het blokkeren van interferongevoelige factoren (IRFs) [22](#page=22). * **Onderdrukken van effectorfuncties:** Interferon-geïnduceerde genen (ISGs) spelen een belangrijke rol in de antivirale respons. Virussen kunnen de functie van deze genen remmen, bijvoorbeeld door eiwitten zoals PKR te blokkeren met behulp van virale eiwitten (bv. NS1 van influenza, NS5a van HCV, Us11 en ICP34.5 van HSV1, E3L van Vaccinia) [22](#page=22). > **Tip:** Het begrijpen van de interactie tussen virale eiwitten en de aangeboren immuunsensoriek is cruciaal om de eerste verdedigingslinie van het lichaam te omzeilen. ### 21.4.2 Evasie van de verworven immuniteit De verworven immuniteit, met name de cel-gemedieerde immuniteit via CD8 T-cellen, is essentieel voor het elimineren van geïnfecteerde cellen. Dit gebeurt via de presentatie van intracellulaire antigenen op het celoppervlak gebonden aan MHC klasse I (MHC-I) moleculen. Virussen hebben diverse strategieën om dit proces te belemmeren of te ontwijken [24](#page=24). * **Belemmering van MHC-I presentatie:** * **Verminderde oppervlakte expressie:** HIV-eiwit Nef kan de oppervlakte expressie van HLA-A en HLA-B verminderen, terwijl de expressie van HLA-C en HLA-E minder wordt beïnvloed. Dit is belangrijk omdat HLA-E een rol speelt bij het vermijden van NK-celactivatie, aangezien NK-cellen normaal gesproken MHC-I negatieve cellen (potentiële virusinfectie) aanvallen [24](#page=24). * **Verhoogde endocytose en retentie:** Sommige virussen verhogen de endocytose van MHC-I moleculen via ubiquitine-afhankelijke mechanismen, of zorgen voor intracellulaire retentie [24](#page=24). * **Inhibitie van TAP loading:** Cytomegalovirus (CMV) US6 remt het laden van antigenen op MHC-I via het TAP-complex, met uitzondering van HLA-E [24](#page=24). * **Ontlopen van MHC-I presentatie door mutatie (CTL-escape):** Virussen kunnen mutaties ondergaan die leiden tot een verminderde herkenning door CD8 T-cellen. Dit wordt gezien bij HIV, waar zogenaamde 'CTL-escape mutaties' ontstaan in virale eiwitten. Bij HIV-patiënten met het HLA-B5703 allotype zijn lagere virusladingen en tragere progressie naar AIDS waargenomen. Virusisolaten bij deze patiënten vertonen vaak mutaties in het p24 gag eiwit (bv. aminozuren 147-155, 240-249, 162-172) die bij patiënten zonder dit allotype afwezig zijn [25](#page=25) [27](#page=27). * **Antigenische variabiliteit (quasiespecies):** Sommige virussen, zoals HIV, muteren continu, waardoor ze een complex van nauw verwante virale varianten vormen (quasiespecies) die steeds aan de immuunrespons kunnen ontsnappen [25](#page=25) [27](#page=27). * **Infectie van immuungecompromitteerde cellen of individuen:** Virussen kunnen cellen infecteren die essentieel zijn voor het immuunsysteem, of zich richten op foetussen, waardoor de immuunrespons wordt omzeild (bv. Rubella, CMV) [27](#page=27). * **Immunomodulatie en immunosuppressie:** * **Infectie van immuuncellen:** Virussen zoals HIV infecteren en depleteren T-cellen en beïnvloeden de functie van dendritische cellen (DCs). Mazelen infecteert en onderdrukt T-cellen. Epstein-Barr virus (EBV) infecteert en (dys)activeert B-cellen. CMV infecteert monocyten, macrofagen en DCs [27](#page=27). * **Induceren van een TH2 respons waar een TH1 nodig is:** EBV remt de TH1 respons door een IL10-homoloog te produceren, wat de productie van pro-inflammatoire cytokines tegengaat [27](#page=27). * **Polyklonale activatie van B-cellen:** EBV kan B-cellen polyklonaal activeren, wat leidt tot de productie van auto-immune en heterofiele antilichamen. Dit kan diagnostische problemen veroorzaken [27](#page=27). * **Binding aan antilichamen:** Herpesvirussen kunnen Fc-receptoren hebben die binden aan IgG van de gastheer, wat de antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) kan remmen [27](#page=27). * **Non-invasiviteit en verberging:** Virussen zoals HPV zijn non-invasief en geven geen gevaarsignalen. Latente infecties, zoals bij HIV, waarbij virale expressie minimaal is, voorkomen de detectie van antigenen [21](#page=21) [23](#page=23). * **Overproductie van antigenen:** Virussen zoals Hepatitis B virus (HBV) kunnen grote hoeveelheden antigenen produceren, wat de immuunrespons kan overweldigen [27](#page=27). * **Antigenische variatie:** Protozoa zoals *Trypanosoma brucei* gebruiken antigenische variatie door middel van 'variable surface glycoproteins' (VSG's). Elk trypanosoom kan duizenden genen hebben voor VSG's, maar drukt er slechts één uit. Door genconversie kan een trypanosoom een ander VSG tot expressie brengen en zo aan de immuniteit ontsnappen, wat resulteert in cyclische pieken in de populatieomvang [26](#page=26). > **Example:** Herpesvirussen zijn meesterlijke immuunontwijkers. Ze infecteren de mens al heel lang en hebben mechanismen ontwikkeld om zowel T-celgemedieerde immuniteit (door HLA-blokkade) als NK-celgemedieerde immuniteit (door interferentie met NK-receptoren zoals NKG2D en CD94:NKG2A) te omzeilen. EBV produceert zelfs een immuunsuppressief cytokine (IL10) dat het van de mens heeft overgenomen [28](#page=28). --- # Pathogenese en virussen die kanker veroorzaken Dit onderdeel behandelt hoe infecties ziekte kunnen veroorzaken, zowel direct als indirect, en specifiek de rol van virussen bij de ontwikkeling van kanker. ### 4.1 Algemene principes van pathogenese Pathogenese beschrijft hoe een infectieus agens ziekte veroorzaakt. Dit kan op twee hoofdwegen gebeuren [31](#page=31): * **Directe schade:** Het pathogeen veroorzaakt zelf direct schade aan weefsels of organen. Een voorbeeld hiervan is mechanische schade veroorzaakt door wormen [31](#page=31). * **Indirecte schade:** Het pathogeen leidt tot ziekte door een overmatige activatie van immuunmechanismen. Dit kan zowel de aangeboren immuniteit betreffen (natuurlijke immuniteit) als de verworven immuniteit (adaptieve immuniteit). Hierbij spelen mediatoren zoals interferonen (IFN), interleukinen (IL) en tumornecrosefactor (TNF) een rol [31](#page=31). ### 4.2 Virussen en kanker Virussen kunnen een rol spelen bij het ontstaan van kanker door verschillende mechanismen. De tabel hieronder geeft een overzicht van virussen die geassocieerd worden met specifieke kankers en de aanwezigheid van hun genoom in kankercellen [32](#page=32) [33](#page=33). | Virus | Kanker | Virusgenoom in kankercellen | | :-------------------------- | :------------------------------------- | :-------------------------- | | Epstein-Barr virus | Burkitt’s lymfoom | + | | | Nasofaryngeaal carcinoom | + | | | (non)Hodgkin lymfoom | +/- (zie les 13) | | Humaan papillomavirus | Cervixcarcinoom | + | | | Anogenitale carcinomen | + | | Hepatitis B virus | Hepatocellulair carcinoom | + | | Hepatitis C virus | Hepatocellulair carcinoom | - | | HTLV-1 | T-cel leukemie | + | | Humaan herpes virus 8 | Kaposi sarcoom | + | | Humaan immunodeficiëntie virus | Kaposi sarcoom, lymfomen | - | **NB:** Geografische spreiding van sommige kankers suggereert een invloed van gastheerfactoren [32](#page=32). #### 4.2.1 Mechanismen van virale carcinogenese Virussen kunnen kanker veroorzaken via de volgende mechanismen [33](#page=33): * **Productie van specifieke eiwitten:** Virussen kunnen eiwitten produceren die: * De celcyclus wijzigen [33](#page=33). * Anti-apoptotisch werken (de geprogrammeerde celdood tegengaan) [33](#page=33). * Signaaltransductiepaden veranderen [33](#page=33). * **Integratie in het genoom:** Wanneer een virus zijn genetisch materiaal integreert in het genoom van de gastheercel, kan dit leiden tot insertionele mutagenese. Dit betekent dat de integratie op een willekeurige plek in het DNA kan gebeuren en genen kan beschadigen of de expressie ervan kan beïnvloeden, wat tumorgroei kan initiëren [33](#page=33). > **Tip:** Naast virussen zijn ook bacteriën soms geassocieerd met kanker. Een bekend voorbeeld is *Helicobacter pylori* bij maag- en duodenumkanker. Er wordt zelfs gesuggereerd dat antibiotica een rol kunnen spelen in de therapie van geassocieerde lymfomen [33](#page=33). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Chronische virale infectie | Een infectie veroorzaakt door een virus die langdurig aanhoudt in het lichaam, waarbij het virus niet op korte termijn wordt geklaard. De geïnfecteerde cellen blijven in leven om de aanwezigheid van het virus te onderhouden, soms met latente aanwezigheid van het virale genoom. | | Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) | Een retrovirus dat het immuunsysteem aantast door CD4+ T-cellen en monocyten te infecteren, leidend tot immuundeficiëntie en uiteindelijk AIDS indien onbehandeld. | | Immuunevasie | Mechanismen die virussen gebruiken om detectie en eliminatie door het immuunsysteem te ontwijken, zoals het verbergen van virale antigenen, het manipuleren van immuuncelsignalen of het belemmeren van antigeenpresentatie. | | Persistentie | Het vermogen van een microbe om levenslang of voor een zeer lange periode aanwezig te blijven in de gastheer, vaak door het virus in een latente toestand te houden of door continue replicatie op laag niveau. | | Reactivatie | Het opnieuw actief worden van een latent aanwezig virus, wat kan leiden tot symptomen of de productie van nieuwe virale deeltjes, vaak getriggerd door factoren zoals stress, verminderde weerstand of hormonale veranderingen. | | Retrovirus | Een type virus dat zijn genetische informatie van RNA omzet naar DNA, dat vervolgens wordt geïntegreerd in het genoom van de gastheercel. HIV is een voorbeeld van een retrovirus. | | Levenscyclus retrovirus | Het volledige proces van replicatie van een retrovirus, inclusief entry in de cel, reverse transcriptie van RNA naar DNA, integratie in het gastheergenoom, transcriptie, assemblage en budding van nieuwe virionen. | | Immuunpathologie | De abnormale immuunreactie die kan leiden tot ziekte, in het geval van HIV de progressieve vernietiging van het immuunsysteem als gevolg van de infectie. | | AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) | Het syndroom dat optreedt in het terminale stadium van een HIV-infectie, gekenmerkt door ernstige immuundeficiëntie die leidt tot opportunistische infecties en bepaalde vormen van kanker. | | Opportunistische infectie | Een infectie die optreedt bij personen met een verzwakt immuunsysteem, veroorzaakt door micro-organismen die normaal gesproken geen ziekte veroorzaken bij gezonde individuen. | | Antiretrovirale therapie (ART) | Een combinatie van medicijnen die worden gebruikt om de replicatie van retrovirussen, zoals HIV, te remmen. | | CD4+ T-cellen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem. HIV infecteert en vernietigt voornamelijk CD4+ T-cellen. | | Virale lading | De hoeveelheid virusdeeltjes in een lichaamsvloeistof, zoals bloed. Bij HIV-infectie is de virale lading een belangrijke indicator voor de progressie van de ziekte en het succes van de behandeling. | | MHC-I (Major Histocompatibility Complex klasse I) | Moleculen op het oppervlak van de meeste cellen die fragmenten van eiwitten presenteren aan cytotoxische T-cellen. Virussen kunnen de presentatie van deze antigenen belemmeren om detectie te ontlopen. | | CTL (Cytotoxic T Lymphocyte) | Een type T-cel dat geïnfecteerde of abnormale cellen kan herkennen en doden. CTLs spelen een belangrijke rol in de immuunrespons tegen virussen. | | Pathogenese | Het mechanisme waarmee een ziekte wordt veroorzaakt. Dit kan direct door de schade die de ziekteverwekker aanricht, of indirect via de immuunreactie van de gastheer. |

# Chronische virale infectie en immuunevasie Chronische virale infecties kenmerken zich door de langdurige aanwezigheid van het virus in het lichaam en de diverse mechanismen die virussen inzetten om het immuunsysteem te ontwijken, wat resulteert in persisterende infectie en mogelijke accumulatie van schade [4](#page=4). ### 1.1 Chronische virale infectie Een chronische virale infectie houdt in dat het virus niet op korte termijn uit het lichaam wordt geklaard. Dit wordt mogelijk gemaakt doordat geïnfecteerde cellen lang genoeg blijven leven om de virale aanwezigheid te handhaven. Soms is er geen continue replicatie, maar is het virale genoom latent aanwezig in de cel, met mogelijk expressie van virale genen, maar zonder het produceren van nieuwe virale deeltjes. Dit kan leiden tot accumulerende schade bij de gastheer en maakt de gastheer een potentiële bron van infectie [4](#page=4). Voorbeelden van chronische virale infecties zijn: * **Hepatitis C virus (HCV):** 15 tot 25% van de geïnfecteerden klaart het virus binnen zes maanden; de meesten klaren het zelden zonder therapie [4](#page=4). * **Herpesvirus infecties:** Deze infecties zijn levenslang aanwezig [4](#page=4). * **Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV):** Spontane klaring van HIV is nagenoeg nooit waargenomen [4](#page=4). * **Humaan T-cel leukemievirus 1 (HTLV-1)** [3](#page=3). * **Cytomegalovirus (CMV)** [3](#page=3). #### 1.1.1 Kenmerken van chronische infecties Het natuurlijke verloop van een infectieziekte wordt bepaald door de balans tussen het micro-organisme (kiem) en de afweer van de gastheer. Belangrijke factoren hierin zijn het type kiem en zijn virulentie, en de individuele eigenschappen van de gastheer. Een daling van de afweer kan bijvoorbeeld leiden tot verminderde controle over virale replicatie, wat resulteert in reactivatie van virussen (zoals bij zona). Omgekeerd kan een daling van de afweer ook leiden tot minder symptomen [3](#page=3). #### 1.1.2 Voorbeeld: HIV HIV (Humaan Immunodeficiëntie Virus) infecteert uitsluitend de mens. HIV-1 is pandemisch, terwijl HIV-2, dat minder virulent is, voorkomt in West-Afrika. HIV is een retrovirus met een RNA-genoom dat zich inbouwt als een DNA-kopie in het genoom van de gastheercel. De chronische aard van HIV-infectie wordt mede verklaard door de continue mutatie van het virus. Patiënten die het MHC-allotype HLA-B5703 tot expressie brengen, vertonen lagere virushoeveelheden en een tragere progressie naar AIDS. Virusisolaten bij deze patiënten vertonen vaak mutaties in het p24 gag-eiwit, met name in de regio's aminozuur 147-155 (ISW9), 240-249 (KF11) en 162-172 (TW10) [25](#page=25) [4](#page=4). #### 1.1.3 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie voor micro-organismen, waaronder virussen (zoals herpesvirussen en HBV). Het voordeel voor de kiem is een grotere kans op transmissie en potentieel integratie in de kiembaan (erfelijk, zoals bij endogene retrovirussen). Dit stelt de kiem in staat zich te handhaven in beperkte populaties gastheren (bv. herpes, HPV, adenovirus in geïsoleerde stammen). Dit staat in contrast met niet-persistente virussen zoals influenza en mazelen, waarvan voor het overleven van de ziektekiem, naar schatting, honderdduizenden gastheren nodig zijn (bv. poliovirus). Een mogelijke oplossing voor niet-persistente virussen is een reservoir in dieren. Persistentie kan geassocieerd zijn met chronische ziekten (HBV) en potentieel kanker (HBV, EBV, HPV, HIV) [29](#page=29). #### 1.1.4 Reactivatie Reactivatie is een nog slecht begrepen fenomeen. Een voorbeeld is het herpes simplex virus (HSV), dat na een primaire acute infectie levenslang aanwezig blijft in de zenuwcellen. Het virus is latent aanwezig, maar kan reactiveren onder invloed van factoren zoals koorts, hormonale veranderingen, verminderde weerstand (ouderdom, zwangerschap, vermoeidheid, tumoren, AIDS, iatrogene oorzaken) en blootstelling aan UV-licht. Tijdens reactivatie wordt het virus geproduceerd door afferente zenuwcellen en getransporteerd via axonen naar epitheelcellen (bv. van de lip), wat leidt tot koortsblaasjes. CD8+ T-cellen doden de geïnfecteerde cellen, wat de symptomen veroorzaakt [30](#page=30). Tijdens de latente fase wordt de geïnfecteerde cel niet aangevallen door CD8+ T-cellen omdat er nauwelijks virale peptiden in het cytoplasma aanwezig zijn. Bovendien brengen neuronen weinig MHC klasse I tot expressie, wat de herkenning door CD8 cytotoxische T-cellen extra belemmert [30](#page=30). ### 1.2 Immuunevasie door virussen Virussen hebben diverse strategieën ontwikkeld om het immuunsysteem te ontwijken en zo hun persistentie te waarborgen. Deze strategieën omvatten onder andere non-invasiviteit, verberging, immunomodulatie, belemmering van MHC-I presentatie, en infectie van immuungecompromitteerde individuen [21](#page=21) [23](#page=23) [27](#page=27). #### 1.2.1 Ontwijken van de aangeboren immuniteit Virussen ontwijken de aangeboren immuniteit door sensing van virale structuren tegen te gaan of de daaropvolgende signaaltransductie en effectorfuncties te blokkeren [22](#page=22). * **Tegengaan van sensing:** Virussen kunnen bijvoorbeeld de detectie van virale structuren, zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA), hinderen. Een voorbeeld is het influenza NS1-eiwit [22](#page=22). * **Tegengaan van signaaltransductie:** Virussen kunnen de signaaltransductie na sensing blokkeren, bijvoorbeeld door het produceren van decoy-receptoren voor interferonen (IFN), zoals gezien wordt bij Vaccinia en andere poxvirussen, of door het blokkeren van IFN-responsieve factoren (IRF's), zoals bij HHV8 [22](#page=22). * **Tegengaan van effectorfuncties:** Virussen kunnen de werking van interferone-geïnduceerde genen (ISG's) tegengaan. Voorbeelden zijn de blokkade van PKR door eiwitten zoals NS1 van influenza, NS5a van HCV, Us11 en ICP34.5 van HSV1, en E3L van Vaccinia [22](#page=22). #### 1.2.2 Ontwijken van de verworven immuniteit Virussen gebruiken verschillende tactieken om de verworven immuniteit te omzeilen, waarbij de cel een centrale rol speelt in het ontsnappen aan antilichamen [24](#page=24). * **Verberging in de cel:** Virussen kunnen zich terugtrekken in geïnfecteerde cellen, waardoor de rol van antilichamen beperkt blijft tot het voorkomen van infectie en overdracht (extracellulair), maar minder effectief is in het elimineren van een reeds bestaande infectie [24](#page=24). * **Belemmering van MHC-klasse I presentatie:** Het immuunsysteem presenteert intracellulaire antigenen via MHC klasse I aan CD8 T-cellen, die geïnfecteerde cellen herkennen en elimineren. Virussen kunnen deze presentatie belemmeren [24](#page=24). * **HIV Nef:** Dit eiwit vermindert de oppervlakte-expressie van HLA-A en HLA-B, maar niet van HLA-C en HLA-E. HLA-E is belangrijk voor het ontwijken van NK-celactivatie, aangezien NK-cellen normaal gesproken MHC-I-negatieve cellen herkennen en lyseren [24](#page=24). * **Andere virussen:** Sommige virussen verhogen de endocytose van MHC-I (ubiquitinatie), houden MHC-I intracellulair vast, of remmen de presentatie. Cytomegalovirus (CMV) US6 remt bijvoorbeeld de TAP-lading van MHC-I, behalve voor HLA-E [24](#page=24). * **Ontlopen van MHC-I presentatie door mutatie (CTL-escape):** Virussen kunnen muteren om herkenning door cytotoxische T-cellen (CTL's) te vermijden. Bij HIV leiden zogenaamde CTL-escape mutaties in het gag p24 eiwit tot verminderde presentatie van virale peptiden [25](#page=25). * **Antigenische variabiliteit (Quasispecies):** Virussen zoals HIV kunnen een breed spectrum aan genetische varianten vormen (quasispecies), waardoor het immuunsysteem voortdurend wordt geconfronteerd met nieuwe antigenen. Een voorbeeld hiervan is de antigenische variatie van virale oppervlakteglycoproteïnen door *Trypanosoma brucei*, de veroorzaker van slaapziekte, waardoor het virus aan de immuniteit van de gastheer kan ontsnappen [26](#page=26) [27](#page=27). * **Immunosuppressie:** * **Infectie van immuuncellen:** Virussen kunnen immuuncellen infecteren en dysreguleren. HIV infecteert T-cellen en dendritische cellen (DC's), mazelen infecteert en silenct T-cellen, EBV infecteert en (dys)activeert B-cellen, en CMV infecteert monocyten/macrofagen en DC's [27](#page=27). * **Polyklonale activatie van B-cellen:** EBV kan B-cellen polyklonaal activeren, wat leidt tot auto-immune en heterofiele antilichamen [27](#page=27). * **Antilichaambinding:** Herpesvirussen kunnen bijvoorbeeld receptoren voor het Fc-deel van IgG hebben die gericht zijn tegen antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) [27](#page=27). * **Overproductie van antigenen:** Een hoge concentratie van virale antigenen, zoals bij HBV, kan het immuunsysteem overweldigen [27](#page=27). * **Induceren van een TH2 respons waar een TH1 respons nodig is:** EBV remt bijvoorbeeld de TH1 respons door IL-10 te produceren [27](#page=27). * **Interferentie met NK-cel receptoren:** Herpesvirussen kunnen interfereren met NK-cel receptoren (NKG2D en CD94:NKG2A) door de expressie van MIC-A en -B te verhinderen. EBV produceert zelfs een immuunsuppressief cytokine (IL-10) dat afkomstig is van de mens, om dit tijdens de infectie te gebruiken [28](#page=28). #### 1.2.3 Non-invasiviteit en verberging * **Non-invasiviteit:** Sommige virussen, zoals HPV, manifesteren zich niet openlijk en geven geen gevaarsignalen af aan het immuunsysteem [21](#page=21). * **Verberging (latentie):** Virussen zoals HIV kunnen latent aanwezig zijn met weinig tot geen expressie, waardoor ze aan het immuunsysteem ontsnappen omdat er geen antigenen zichtbaar zijn [21](#page=21) [23](#page=23). #### 1.2.4 Infectie van immuungedeprimeerde individuen Virussen zoals rubella en CMV kunnen immuungedeprimeerde individuen infecteren, waaronder foetussen [27](#page=27). > **Tip:** Het begrijpen van deze immuunevasiemechanismen is cruciaal voor de ontwikkeling van effectieve antivirale therapieën en vaccins. > **Voorbeeld:** De ontwikkeling van combinatietherapieën voor HIV (cART) is gericht op het onderdrukken van virale replicatie, waardoor het immuunsysteem zich enigszins kan herstellen, maar het virus zelf wordt niet volledig geëlimineerd en blijft latent aanwezig. ### 1.3 Diagnostiek en opvolging van chronisch virale infecties De diagnostiek en opvolging van chronische virale infecties zijn essentieel voor het monitoren van de ziekteprogressie, de effectiviteit van behandeling en het beheersen van de transmissie. Specifieke methoden variëren afhankelijk van het virus, maar omvatten vaak serologische tests, detectie van viraal RNA of DNA, en het meten van virale load [21](#page=21). #### 1.3.1 Diagnostiek van HIV-infectie De diagnose van HIV-infectie wordt gesteld door het aantonen van specifieke antilichamen en/of antigenen, of door het detecteren van viraal RNA [21](#page=21). #### 1.3.2 Diagnostiek van andere chronische virale infecties Voor andere chronische virale infecties, zoals HBV en HCV, worden ook serologische tests, detectie van virale nucleïnzuren (PCR) en het meten van virale load gebruikt om de infectie te diagnosticeren en de behandeling te monitoren [21](#page=21). > **Voorbeeld:** Bij een patiënt met een chronische HBV-infectie kan men naast de aanwezigheid van HBsAg en anti-HBc ook de HBV-DNA-load meten om de replicatieve status van het virus te bepalen en zo de indicatie voor therapie te stellen. ### 1.4 Opvolging van chronisch virale infecties De opvolging van patiënten met chronische virale infecties omvat regelmatige controles om de virale load, het aantal immuuncellen (bv. CD4-tellingen bij HIV), leverfunctie en de aanwezigheid van complicaties te monitoren [21](#page=21). > **Tip:** Bij chronische virale infecties is therapietrouw van de patiënt van cruciaal belang voor het succes van de behandeling en het voorkomen van resistentieontwikkeling. --- # Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en AIDS Dit deel behandelt de infectie met het humaan immunodeficiëntie virus (HIV), de wijze van transmissie, de immuunpathologie die leidt tot verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), de diagnostische methoden en de behandelingsstrategieën met specifieke remmers, evenals de levenscyclus van retrovirussen [11](#page=11). ### 2.1 HIV infectie HIV infecteert voornamelijk CD4+ T-cellen en mononucleair fagocyterende cellen, waaronder macrofagen (de primaire targetcellen in slijmvliezen), monocyten, dendritische cellen en microgliale cellen in het centraal zenuwstelsel. Deze infectie leidt tot een verandering in de functie en levensduur van deze cellen, wat resulteert in immuundeficiëntie en potentieel neurologische symptomen zoals dementie. Een genetische factor, de CCR5 homozygoote deletie, komt voor bij ongeveer 1% van de blanke bevolking en maakt individuen ongevoelig voor HIV-infectie wanneer het virus CCR5 als co-receptor gebruikt [12](#page=12). ### 2.2 Transmissie HIV De belangrijkste transmissieroutes van HIV omvatten seksueel contact (hetero- en homoseksueel), bloed-bloedcontact (zoals bij intraveneus drugsgebruik) en maternale transmissie van moeder op kind. Hoewel de heteroseksuele route voorheen vooral gedocumenteerd was in landen met beperkte middelen, neemt het belang ervan ook toe in welvarende landen. De kans op transmissie varieert sterk per route: seksueel contact heeft een significant risico (15-40% voor anale seks, 0.1-3% voor vaginale seks). Andere routes, zoals professionele blootstelling, hebben een zeer laag risico (0.1%) [13](#page=13). > **Tip:** De prevalentie van risicogedrag en de beschikbaarheid van preventieve maatregelen (zoals condoomgebruik en veilige injectiemethoden) spelen een cruciale rol in de epidemiologie van HIV-transmissie. ### 2.3 HIV immuunpathologie Na mucosale transmissie worden dendritische cellen geïnfecteerd, die het virus vervolgens naar lymfeknopen en lymfoïd weefsel transporteren. Hier vindt een massale infectie van T-cellen plaats, wat kan leiden tot een griepaal syndroom en lymfadenopathieën. In de acute fase van de infectie zijn er zeer hoge virale titers in het perifere bloed en een snelle daling van het aantal CD4+ cellen, wat gepaard kan gaan met opportunistische infecties [14](#page=14). Binnen ongeveer zes weken treedt meestal een daling van de virale titer op, en herstellen de CD4+ tellingen enigszins, wat duidt op immuuncontrole door cytotoxic T-lymfocyten (CTLs) en neutraliserende antilichamen. Seroconversie, de ontwikkeling van detecteerbare antilichamen tegen HIV, vindt meestal plaats binnen 10 weken na infectie [14](#page=14). Hierna volgt een periode van persistentie, gekenmerkt door tekenen van continue immuunactivatie en een geleidelijke afname van CD4+ tellingen over jaren. Na gemiddeld 10 jaar kan een versnelde toename van de virale titer en een instorting van de CD4+ cel aantallen optreden. Dit leidt tot steeds ernstigere opportunistische infecties en uiteindelijk de dood binnen het jaar indien onbehandeld [14](#page=14). ### 2.4 AIDS AIDS wordt gedefinieerd door een ernstige instorting van de immuniteit, met een CD4+ cel aantallen in het perifere bloed van minder dan 200 cellen per microliter. Dit leidt tot ernstige opportunistische infecties zoals spruw (candidiase), Pneumocystis jirovecii pneumonie, diarree veroorzaakt door Giardia lamblia, Cryptosporidium en Microsporidia. Bij minder dan 100 CD4+/µL kunnen toxoplasmose, cytomegalovirus (CMV) opflakkeringen, Cryptococcus neoformans meningitis en atypische mycobacteriën optreden. Daarnaast verhoogt AIDS het risico op de ontwikkeling van maligniteiten zoals Kaposi-sarcoom en lymfomen. Ook AIDS wasting, gekenmerkt door meer dan 10% gewichtsverlies, koorts en cachexie, en dementie kunnen voorkomen [15](#page=15). De volgende condities worden als AIDS-definiërend beschouwd: * **Opportunistische infecties:** * Schimmelinfecties (bv. spruw, candidiasis) [15](#page=15). * Protozoaire infecties (bv. Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Giardia lamblia) [15](#page=15). * Virale infecties (bv. CMV-retinitis, Epstein-Barr virus-geassocieerde hairy leukoplakia) [15](#page=15). * Bacteriële infecties (bv. atypische mycobacteriën) [15](#page=15). * Fungale infecties (bv. Cryptococcus neoformans meningitis) [15](#page=15). * **Kanker:** * Kaposi-sarcoom [15](#page=15). * B-cel lymfomen (bv. primair centraal zenuwstelsel lymfoom, immunofenotype-onafhankelijk) [15](#page=15). * Invasief cervixcarcinoom [15](#page=15). Met behandeling is terugkeer naar een asymptomatische fase mogelijk. Zonder behandeling is de overlevingstijd doorgaans 18 maanden [15](#page=15). > **Voorbeeld:** Kaposi-sarcoom, een vorm van kanker die abnormale bloedvaten veroorzaakt, werd aanvankelijk geassocieerd met HIV-infectie en werd later gelinkt aan infectie met humaan herpesvirus type 8 (HHV8), vooral onder omstandigheden van immuunsuppressie [6](#page=6) [7](#page=7). ### 2.5 Diagnose HIV infectie De diagnose van een HIV-infectie verloopt stapsgewijs [16](#page=16). * **Stap 1: Opsporing van antilichamen (seropositiviteit)** * Dit gebeurt middels ELISA-testen, die gericht zijn op het detecteren van antilichamen tegen HIV [16](#page=16). * Bij acute infecties is er een 'windowfase' waarin antilichamen nog niet detecteerbaar zijn. Moderne 4e generatie testen detecteren gelijktijdig ook het p24-antigeen, wat de vroege detectie verbetert [16](#page=16). * Ondanks de hoge specificiteit van de testen, kan een hoge testfrequentie in populaties met een lage prevalentie (zoals West-Europa) leiden tot een beperkte positief-predictieve waarde. Een positieve ELISA moet daarom worden bevestigd met een tweede ELISA van een andere fabrikant en een Western blot in een referentielaboratorium [16](#page=16). * **Stap 2: Bevestiging van seropositiviteit en virologische testen** * Voor bevestigd seropositieve personen is gespecialiseerde zorg door HIV-specialisten en gespecialiseerde laboratoria vereist [16](#page=16). * Het aantonen van de virale lading (hoeveelheid virusdeeltjes) is cruciaal voor het starten van therapie en voor het bepalen van resistentiebepalingen (door het sequencen van virale genen zoals die voor reverse transcriptase, integrase en protease) [16](#page=16). * RT-PCR is een gevoelige methode voor vroege diagnose en wordt ook gebruikt voor screening van bloeddonoren om het risico op transfusie-overgedragen infecties te minimaliseren [16](#page=16). * **Stap 3: Opvolging van patiënten** * Opvolging vindt plaats in gespecialiseerde referentiecentra [16](#page=16). * Dit omvat klinische monitoring (bijwerkingen van therapie) en virologische monitoring (virale lading, eventuele sequentiebepalingen) [16](#page=16). * De opvolging van CD4+ cel aantallen middels flowcytometrie is essentieel om de immuunstatus te monitoren. Zonder behandeling is er een geleidelijke uitputting van CD4+ T-cellen [17](#page=17). * De virale load wordt gemonitord met RT-PCR. De natuurlijke beloop van een HIV-infectie en de immuunrespons hiertegen laat een initiële stijging van de virusload zien, gevolgd door een controlefase en uiteindelijk een toename gedurende de progressie naar AIDS [18](#page=18). > **Tip:** Vergelijkbare diagnostische en opvolgingsstrategieën, zoals serologie en genoomdetectie, worden ook toegepast bij andere chronische virale infecties zoals Hepatitis C (HCV) en Hepatitis B (HBV). ### 2.6 Behandeling HIV infectie: specifieke inhibitoren De behandeling van HIV-infectie berust op combinatietherapie, bekend als antiretrovirale therapie (ART). Klassiek was dit tripletherapie, bestaande uit twee nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitoren (NRTIs) gecombineerd met een non-nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) of een protease-inhibitor (PI). Tegenwoordig zijn er ook fusie-remmers, bindingsremmers (die de binding aan CCR5 blokkeren) en integrase-remmers beschikbaar [19](#page=19). De behandeling wordt gestart bij een daling van de immuniteit, doorgaans vanaf 400 tot 500 CD4+ cellen per microliter. Bij AIDS-patiënten is behandeling van opportunistische infecties noodzakelijk, waarbij rekening gehouden moet worden met het immuun-reconstitutie syndroom (IRIS). IRIS kan optreden wanneer het herstellende immuunsysteem, door de ART, plotseling de aanwezige opportunistische infecties detecteert en ertegen gaat vechten, wat klinische verslechtering kan veroorzaken. Daarom wordt soms eerst een infectie zoals tuberculose behandeld voordat maximale ART wordt gestart. Dit illustreert dat symptomen van infectieziekten vaak het gevolg zijn van de immuunrespons en niet alleen van directe schade door het pathogeen [19](#page=19). Preventie van HIV-infectie omvat veilige seksuele praktijken, veilig bloedgebruik en de behandeling van dragers om transmissie te verminderen (het transmissierisico stijgt met de virale lading). Er bestaat momenteel geen vaccin tegen HIV. Post-exposure profylaxe (PEP) kan worden toegepast na blootstelling, bijvoorbeeld na een prikaccident of verkrachting [19](#page=19). Genezing van HIV-infectie is uiterst zeldzaam, met slechts enkele gemelde gevallen door bijvoorbeeld beenmergtransplantatie met HIV-ongevoelig beenmerg (CCR5-/-). Zeer vroege therapie na infectie wordt onderzocht als een mogelijke strategie om de virusuitscheiding te minimaliseren [19](#page=19). ### 2.7 Levenscyclus retrovirus De levenscyclus van retrovirussen, zoals HIV, omvat de volgende stappen [20](#page=20): 1. **Binding en entree:** Herkenning van de gastheercel via ligand-receptor interactie (bv. Env-CD4+ co-receptor interactie) [20](#page=20). 2. **Fusie:** Fusie van het virale envelopmembraan met het celmembraan of een endosoom [20](#page=20). 3. **Reverse transcriptie:** Het nucleocapside komt in het cytoplasma. Reverse transcriptase (RT) zet het virale RNA-genoom om in complementair DNA (cDNA) en vervolgens in dubbelstrengs DNA (dsDNA). De LTRs (Long Terminal Repeats) spelen hierbij een rol. RT is een enzym dat veel fouten maakt, wat leidt tot hoge mutagenese en de creatie van variabiliteit en pseudo-species. Het RNA-genoom is na deze stap niet meer beschikbaar voor ribosomen [20](#page=20). 4. **Integratie:** Het virale DNA, in een pre-integratiecomplex, gaat naar de kernporie en wordt door de activiteit van integrase in het genoom van de gastheercel geïntegreerd, wederom met hulp van de LTRs [20](#page=20). 5. **Transcriptie:** Het geïntegreerde provirus wordt getranscribeerd naar viraal mRNA en genomisch RNA, voornamelijk door cellulaire enzymen, gestimuleerd door de 5' LTR promotor activiteit. Dit proces is foutloos en introduceert geen extra mutaties. Splicing is ook mogelijk [20](#page=20). 6. **Translatie en assemblage:** Virale eiwitten worden gesynthetiseerd [20](#page=20). 7. **Virale assemblage en budding:** Het nucleocapside assembleert en wordt uitgescheiden door het celmembraan (budding) [20](#page=20). 8. **Maturatie:** Na vrijgave ondergaat het virion een interne reorganisatie van het nucleocapside, gestuurd door de activiteit van virale protease, wat resulteert in een rijp en infectieus virion (maturatie) [20](#page=20). --- **Aanvullende informatie en context:** * De ontdekking van HIV in de jaren '80, met de isolatie van het virus door Barré-Sinoussi en Montagnier in Parijs (LAV) en door Gallo in de VS (HTLV-III), leidde tot een Nobelprijs [10](#page=10). * Retrovirussen worden onderverdeeld in subfamilies, waaronder Oncovirinae (bv. HTLV-1, HTLV-2, HTLV-5) die T-cel leukemieën kunnen veroorzaken door insertionele mutagenese, en Lentivirinae (bv. HIV-1, HIV-2) die geassocieerd zijn met immuundeficiëntie en neurologische symptomen. Human foamy virus behoort tot de Spumavirinae en veroorzaakt geen ziekte [10](#page=10). * De ziektepresentatie in de vroege jaren '80 in New York en Californië omvatte Kaposi-sarcoom, opportunistische infecties zoals *Pneumocystis jiroveci* pneumonie, en lymfadenopathie, aanvankelijk geassocieerd met specifieke risicogroepen [8](#page=8). * Histologische coupes toonden de kenmerkende afwijkingen van Kaposi-sarcoom, zoals abnormale bloedvaten [6](#page=6). * Figuur 21.24 illustreert de belangrijkste transmissieroutes van HIV, met een benadrukking van de groeiende rol van heteroseksuele transmissie [13](#page=13). * Figuur 21.26 toont voorbeelden van opportunistische infecties en tumoren geassocieerd met HIV-infectie, waaronder orale aandoeningen, Kaposi-sarcoom en retinitis [15](#page=15). * Figuur 13.24 laat de geleidelijke uitputting van CD4+ T-cellen zien na infectie met HIV zonder behandeling [17](#page=17). * Figuur 13.27 toont het natuurlijke beloop van een HIV-infectie en de immuunrespons hiertegen [18](#page=18). --- # Pathogenese en virale oncogenese Dit topic behandelt de mechanismen waarmee pathogenen, met name virussen, ziekte veroorzaken, zowel direct als indirect via immuunreacties, en onderzoekt de relatie tussen virale infecties en de ontwikkeling van kanker [31](#page=31). ### 3.1 Pathogenese: directe en indirecte schade Pathogenese verwijst naar de mechanismen waarmee een infectieus organisme ziekte veroorzaakt. Ziekte kan ontstaan door directe schade die het pathogeen aanricht, of indirect, door overmatige activatie van immuunmechanismen, zowel aangeboren als adaptief [31](#page=31). #### 3.1.1 Directe schade Directe schade kan mechanisch zijn, zoals bij infecties met wormen [31](#page=31). #### 3.1.2 Indirecte schade via immuunmechanismen Indirecte schade wordt veroorzaakt door de immuunrespons van de gastheer. Dit kan leiden tot inflammatie en disfunctie van organen. Het natuurlijke verloop van een infectie wordt bepaald door de balans tussen de virulentie van de kiem en de afweer van de gastheer. factoren zoals de individuele eigenschappen van de gastheer spelen hierbij een rol. Een daling in de afweer kan bijvoorbeeld leiden tot verminderde controle over virale replicatie (zoals bij gordelroos) of juist tot verminderde symptomen bij een infectie, zoals geïllustreerd bij een HBV-geïnfecteerde aids-patiënt die hepatitis symptomen ontwikkelt na het starten van cART-behandeling [31](#page=31) [3](#page=3). #### 3.1.3 Immuunevasie door virussen Virussen ontwikkelen diverse strategieën om aan de afweer van de gastheer te ontsnappen. Dit omvat [21](#page=21): * **Non-invasiviteit:** Het virus veroorzaakt geen manifeste blootstelling aan het immuunsysteem en genereert geen gevaarsignalen [21](#page=21). * **Verberging:** Latente virussen, zoals HIV, hebben nauwelijks tot geen genexpressie, waardoor ze geen antigenen presenteren aan het immuunsysteem [21](#page=21). * **Immunomodulatie:** Virussen kunnen de immuunrespons manipuleren. Dit kan ook het ontwijken van de aangeboren immuniteit omvatten [21](#page=21). ### 3.2 Virale oncogenese: virussen en kanker Verschillende virussen zijn geassocieerd met de ontwikkeling van kanker. De mechanismen hierachter zijn divers en kunnen zowel directe als indirecte effecten omvatten [31](#page=31) [32](#page=32). #### 3.2.1 Virussen geassocieerd met kanker Hieronder staat een overzicht van virussen, de geassocieerde kankers, en of het virale genoom in de kankercellen aanwezig is: * **Epstein-Barr virus (EBV):** Geassocieerd met Burkitt’s lymfoom, nasofaryngeaal carcinoom, en (non-)Hodgkin lymfoom. Het virale genoom is meestal aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Humaan papillomavirus (HPV):** Geassocieerd met cervixcarcinoom en anogenitale carcinomen. Het virale genoom is aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Hepatitis B virus (HBV):** Geassocieerd met hepatocellulair carcinoom. Het virale genoom is aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Hepatitis C virus (HCV):** Geassocieerd met hepatocellulair carcinoom. Het virale genoom is meestal niet aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **HTLV-1 (Humaan T-cel leukemie virus 1):** Geassocieerd met T-cel leukemie. Het virale genoom is aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Humaan herpes virus 8 (HHV-8):** Geassocieerd met Kaposi sarcoom. Het virale genoom is aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Humaan immunodeficiëntie virus (HIV):** Geassocieerd met Kaposi sarcoom en lymfomen. Het virale genoom is meestal niet aanwezig in kankercellen [32](#page=32). > **Tip:** De geografische spreiding van bepaalde virale kankers suggereert een invloed van gastheerfactoren [32](#page=32). #### 3.2.2 Mechanismen van virale oncogenese Virussen kunnen kanker veroorzaken door verschillende mechanismen [33](#page=33): * **Productie van eiwitten die celprocessen beïnvloeden:** * Wijziging van de celcyclus [33](#page=33). * Productie van anti-apoptotische eiwitten, wat celdood tegengaat [33](#page=33). * Wijziging van signaaltransductieroutes [33](#page=33). * **Integratie in het genoom:** Virussen kunnen zich integreren in het genoom van de gastheercel. Dit kan leiden tot: * **Insertionele mutagenese:** Door de integratie kunnen belangrijke genen worden beschadigd of verstoord, wat bijdraagt aan oncogenese [33](#page=33). > **NB:** Naast virussen zijn ook bacteriën soms geassocieerd met kanker, zoals *Helicobacter pylori* met maag- en duodenumkanker. Antibiotica kunnen een rol spelen in de therapie van geassocieerde lymfomen [33](#page=33). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Chronische virale infectie | Een infectie veroorzaakt door een virus die langdurig aanhoudt en niet binnen korte termijn door het lichaam wordt geklaard. Geïnfecteerde cellen blijven vaak voldoende lang in leven om de virale aanwezigheid te ondersteunen, soms met latente aanwezigheid van het virale genoom. | | Immuunevasie | Mechanismen die virussen gebruiken om het immuunsysteem van de gastheer te ontwijken, te omzeilen of te onderdrukken, waardoor ze kunnen overleven en zich vermenigvuldigen. | | Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) | Een retrovirus dat het immuunsysteem van de mens aantast, met name de CD4+ T-cellen, en kan leiden tot AIDS als het onbehandeld blijft. | | AIDS | Acquired Immunodeficiency Syndrome, een gevorderd stadium van HIV-infectie waarbij het immuunsysteem ernstig is beschadigd, wat leidt tot ernstige opportunistische infecties en maligniteiten. | | Retrovirus | Een type virus dat een RNA-genoom heeft en Reverse Transcriptase gebruikt om zijn RNA om te zetten in DNA, dat vervolgens in het genoom van de gastheercel wordt geïntegreerd. | | Immuunpathologie | De pathologische processen die voortvloeien uit de interactie tussen een pathogeen en het immuunsysteem van de gastheer, vaak leidend tot weefselschade. | | Opportunistische infectie | Een infectie veroorzaakt door ziekteverwekkers die doorgaans geen ziekte veroorzaken bij personen met een gezond immuunsysteem, maar wel bij immuungecompromitteerde individuen. | | Latentie | Een fase in de levenscyclus van sommige virussen waarbij het virale genoom aanwezig is in de gastheercel, maar er geen of minimale virale replicatie plaatsvindt en er geen nieuwe virusdeeltjes worden geproduceerd. | | Transmissie | Het proces waarbij een ziekteverwekker wordt overgedragen van de ene gastheer op de andere, hetzij direct, hetzij indirect. | | Reverse Transcriptase (RT) | Een enzym dat door retrovirussen wordt geproduceerd en dat de synthese van DNA uit een RNA-template katalyseert. Dit is essentieel voor de replicatiecyclus van retrovirussen. | | Integrase | Een enzym dat door retrovirussen wordt gebruikt om het virale DNA, na reverse transcriptie, in het genoom van de gastheercel te integreren. | | Protease | Een enzym dat virale eiwitten knipt tot functionele eenheden, een belangrijke stap in de maturatie van virale partikels na replicatie. | | Cytotoxische T-cel (CTL) | Een type witte bloedcel dat geïnfecteerde cellen kan herkennen en doden, een cruciaal onderdeel van de cellulaire immuunrespons tegen virale infecties. | | MHC-I (Major Histocompatibility Complex klasse I) | Moleculen op het oppervlak van de meeste cellen die peptiden uit het cytoplasma presenteren aan CD8+ T-cellen. Dit is essentieel voor het herkennen van geïnfecteerde cellen. | | Persistentie | Het vermogen van een microbe om langdurig in de gastheer aanwezig te blijven, vaak zonder onmiddellijk ernstige ziekte te veroorzaken, wat de kans op transmissie vergroot. | | Reactivatie | Het opnieuw actief worden van een latent virus, wat kan leiden tot een nieuwe infectie of symptomen, vaak uitgelokt door veranderingen in de immuunstatus van de gastheer. | | Pathogenese | De wijze waarop een ziekte zich ontwikkelt, inclusief de moleculaire, cellulaire en weefselveranderingen die leiden tot de manifestatie van symptomen. | | Virale oncogenese | Het proces waarbij virussen de ontwikkeling van kanker bij de gastheer kunnen veroorzaken, vaak door interactie met cellulaire genen die celgroei en -deling reguleren. | | CD4+ T-cel | Een type witte bloedcel (lymfocyt) dat een belangrijke rol speelt in het immuunsysteem. HIV infecteert deze cellen, wat leidt tot hun vernietiging en immuundeficiëntie. | | Virale lading | De hoeveelheid virusdeeltjes (meestal RNA of DNA) die aanwezig is in een bepaald volume lichaamsvloeistof, zoals bloed. Een hoge virale lading duidt op actieve replicatie. | | Antiretrovirale therapie (ART) | Een combinatie van medicijnen die wordt gebruikt om de replicatie van retrovirussen zoals HIV te remmen. Deze therapie kan de progressie van de ziekte vertragen en de levenskwaliteit verbeteren. |

# Chronische virale infecties en hun kenmerken Hier is een gedetailleerd studiehandboekgedeelte over chronische virale infecties en hun kenmerken, gebaseerd op de verstrekte documentinhoud. ## 1. Chronische virale infectie Chronische virale infecties kenmerken zich door de onmogelijkheid van het immuunsysteem om het virus op korte termijn uit het lichaam te klaren, wat leidt tot langdurige aanwezigheid van het virus. ### 1.1 Kenmerken van chronische virale infectie Een virale infectie wordt als chronisch beschouwd wanneer het virus niet binnen een redelijke termijn uit het lichaam wordt geëlimineerd. Dit komt doordat de geïnfecteerde cellen lang genoeg in leven blijven om de virale aanwezigheid te handhaven. In sommige gevallen is er geen continue replicatie, maar blijft het virale genoom latent aanwezig in de cel. Dit kan gepaard gaan met de expressie van virale genen, maar zonder de productie en het vrijkomen van nieuwe virale deeltjes. Het gevolg is dat de gastheer accumulerende schade kan ondervinden en een potentiële bron van infectie blijft. Voorbeelden van virussen die dit gedrag vertonen zijn Hepatitis C virus (HCV), waarbij 15-25% spontaan klaart binnen zes maanden, en herpesvirussen en het humaan immunodeficiëntie virus (HIV), die vrijwel nooit spontaan worden opgeklaard. > **Tip:** Het onderscheid tussen persistentie in infectieuze vorm en ware latentie is niet altijd duidelijk. Sommige virussen, zoals CMV, kunnen beide vormen van persistentie vertonen. ### 1.2 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie voor micro-organismen, waaronder virussen. Het stelt het virus in staat om zich langdurig in de gastheer te handhaven, wat de kans op transmissie vergroot. Op de lange termijn kan persistentie leiden tot integratie in de kiembaan, wat erfelijk kan worden. Dit maakt het voor het micro-organisme mogelijk om zich te handhaven in beperkte populaties gastheren, in tegenstelling tot niet-persistente virussen die grote populaties nodig hebben om te overleven. Persistentie is vaak geassocieerd met chronische ziekten, zoals leverkanker (HBV), cervicale kanker (HPV) en verschillende soorten lymfomen (EBV). ### 1.3 Reactivatie Reactivatie verwijst naar het opnieuw actief worden van een latent aanwezig virus. Dit treedt vaak op wanneer de afweer van de gastheer verzwakt is, bijvoorbeeld door stress, ziekte, hormonale veranderingen, ouderdom, zwangerschap of medicatie. Een bekend voorbeeld is het herpes simplex virus (HSV), dat na een primaire infectie levenslang latent aanwezig blijft in zenuwcellen. Bij reactivatie produceert het virus zich opnieuw en kan het symptomen veroorzaken, zoals koortsblaasjes. > **Voorbeeld:** Koortsblaasjes op de lippen ontstaan door reactivatie van het herpes simplex virus (HSV) bij stress of verminderde weerstand. Het virus, dat latent in zenuwcellen aanwezig was, transporteert zich via zenuwbanen naar epitheelcellen en repliceert, wat leidt tot de zichtbare symptomen. ### 1.4 Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) HIV is een retrovirus dat verantwoordelijk is voor het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Het virus infecteert voornamelijk CD4+ T-cellen en mononucleair fagocyterende cellen, wat leidt tot een geleidelijke afbraak van het immuunsysteem. #### 1.4.1 HIV infectie en transmissie HIV wordt voornamelijk overgedragen via seksueel contact, bloed-bloedcontact (bijvoorbeeld door het delen van naalden) en van moeder op kind tijdens zwangerschap, bevalling of borstvoeding. De kans op transmissie is het hoogst bij anaal seksueel contact en bij het delen van bloed. Factoren zoals de aanwezigheid van andere seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA's) kunnen de transmissiekans verhogen. > **Voorbeeld:** Seksuele transmissie van HIV is het meest efficiënt bij anaal contact. Wanneer één van de partners een SOA heeft, zijn er meer immuuncellen aanwezig in het getroffen gebied, wat zowel het risico op infectie van de acceptor als de hoeveelheid virus bij de donor kan verhogen. #### 1.4.2 HIV immuunpathologie Na infectie met HIV treedt er een initiële piek in de virale lading op, gepaard gaande met een daling van het aantal CD4+ T-cellen. Het immuunsysteem kan het virus aanvankelijk onder controle brengen, resulterend in een verlaging van de virale lading en een herstel van de CD4+ cel aantallen. Echter, over de jaren heen vindt er een geleidelijke uitputting van het immuunsysteem plaats, met een langzame daling van CD4+ T-cellen. Uiteindelijk leidt dit tot een ernstige immuundeficiëntie, waardoor de patiënt vatbaar wordt voor opportunistische infecties en bepaalde vormen van kanker. #### 1.4.3 AIDS AIDS is het eindstadium van een HIV-infectie, gekenmerkt door een ernstige immuundeficiëntie (minder dan 200 CD4+ T-cellen per microliter bloed). Dit leidt tot het optreden van ernstige opportunistische infecties (zoals candidiasis, Pneumocystis jirovecii pneumonie, toxoplasmose, CMV-retinitis) en tumoren (zoals Kaposi sarcoom, lymfomen). Zonder behandeling is AIDS fataal. #### 1.4.4 Diagnose en behandeling van HIV infectie De diagnose van HIV-infectie wordt gesteld middels serologische tests die antilichamen tegen het virus detecteren, evenals tests die virale antigenen of RNA detecteren. Confirmatie van een positieve testuitslag is essentieel. De behandeling van HIV-infectie omvat combinatietherapie met antiretrovirale middelen die gericht zijn tegen verschillende stadia van de virale levenscyclus, zoals reverse transcriptaseremmers, protease-remmers en integraseremmers. Vroege start van de therapie is cruciaal om de progressie van de ziekte te vertragen en de levenskwaliteit te verbeteren. > **Tip:** De "windowfase" is de periode tussen de infectie en het moment dat het virus of antilichamen detecteerbaar zijn in het bloed. Moderne tests kunnen deze fase verkorten door tegelijkertijd virale antigenen of RNA te detecteren. #### 1.4.5 Levenscyclus van een retrovirus Retrovirussen, zoals HIV, hebben een RNA-genoom dat door het enzym reverse transcriptase wordt omgezet in DNA. Dit virale DNA integreert vervolgens in het genoom van de gastheercel (provirus), waar het kan worden getranscribeerd naar nieuw viraal RNA en eiwitten, die worden geassembleerd tot nieuwe virionen. Door deze integratie kan het virus levenslang in de cel aanwezig blijven. ### 1.5 Immuunevasie door virussen Virussen hebben diverse mechanismen ontwikkeld om het immuunsysteem te ontwijken en zo persistentie te bevorderen. #### 1.5.1 Evasie aangeboren immuniteit Virussen kunnen de aangeboren immuunrespons ontwijken door: * **Non-invasiviteit:** Binnen epitheelcellen blijven en zich niet blootstellen aan het immuunsysteem. * **Verberging (latentie):** Nauwelijks of geen virale eiwitten tot expressie brengen, waardoor het immuunsysteem geen signalen ontvangt. * **Immunomodulatie:** Het ontregelen van signaaltransductiepaden, het produceren van decoy-receptoren voor interferonen (IFN), of het blokkeren van IFN-gestimuleerde genen. #### 1.5.2 Evasie verworven immuniteit Voor de verworven immuunrespons maken virussen gebruik van verschillende strategieën: * **Belemmeren van MHC-I presentatie:** Virussen kunnen de expressie van MHC klasse I moleculen op geïnfecteerde cellen verminderen, waardoor deze minder goed herkenbaar zijn voor CD8+ T-cellen. * **Antigenische variabiliteit:** Door snelle mutatie (zoals bij HIV) of door het wisselen van genen die oppervlakte-eiwitten coderen (zoals bij trypanosomen) kunnen virussen ontsnappen aan antilichamen en T-cellen. * **Immunosuppressie:** Sommige virussen, zoals HIV en EBV, kunnen immuuncellen zelf infecteren en zo het immuunsysteem verzwakken of dysreguleren. * **Overproductie van antigenen:** Zoals bij Hepatitis B virus (HBV), wat het immuunsysteem kan overbelasten. * **Induceren van een verkeerde immuunrespons:** Zoals het induceren van een T helper 2 (Th2) respons in plaats van de benodigde T helper 1 (Th1) respons. > **Voorbeeld:** HIV remt de expressie van HLA-A en HLA-B moleculen op celoppervlakken, waardoor de presentatie van virale antigenen aan CD8+ T-cellen wordt bemoeilijkt. Tegelijkertijd wordt de expressie van HLA-E relatief behouden, wat essentieel is om NK-cel activatie te voorkomen. ### 1.6 Pathogenese Pathogenese beschrijft hoe een infectie ziekte veroorzaakt. Virale infecties kunnen directe schade aanrichten door de cel te vernietigen tijdens replicatie. Indirecte schade ontstaat vaak door overmatige activering van het immuunsysteem. #### 1.6.1 Virussen en kanker Sommige virussen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van kanker. Dit kan gebeuren door: * **Productie van carcinogene eiwitten:** Eiwitten die de celcyclus beïnvloeden, de apoptose remmen of signaaltransductiepaden veranderen. * **Insertionele mutagenese:** Bij retrovirussen kan de integratie van het virale genoom in het gastheergenoom leiden tot verstoring van genexpressie, waarbij oncogenen worden geactiveerd of tumor suppressor genen worden uitgeschakeld. * **Chronische ontsteking:** Langdurige virale infecties kunnen chronische ontstekingsprocessen veroorzaken die de kans op kanker verhogen. > **Voorbeeld:** Het humaan papillomavirus (HPV) is sterk geassocieerd met de ontwikkeling van baarmoederhalskanker. Virale eiwitten, zoals E6 en E7, interfereren met tumor suppressor eiwitten, wat leidt tot ongecontroleerde celgroei. --- # Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en AIDS Hieronder vind je een gedetailleerd studieoverzicht van het Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en AIDS, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 2. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en AIDS Dit onderwerp behandelt de ontdekking, transmissie, immuunpathologie, diagnose en behandeling van HIV-infecties en de ontwikkeling van AIDS. ### 2.1 Chronische virale infectie Chronische virale infecties worden gekenmerkt doordat het virus niet op korte termijn uit het lichaam wordt geklaard. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen lang genoeg in leven blijven om de virale aanwezigheid te onderhouden. Soms is er geen continue replicatie, maar is het virale genoom latent aanwezig in de cel, met eventuele expressie van virale genen zonder het kopiëren van het genoom en het vrijlaten van nieuwe virusdeeltjes. Dit kan leiden tot accumulerende schade bij de gastheer en maakt de gastheer een potentiële bron van infectie. Voorbeelden zijn Hepatitis C virus (HCV), herpesvirusinfecties en Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV). #### 2.1.1 Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) HIV is een retrovirus met een RNA-genoom dat zich inbouwt als DNA-kopie in het genoom van de gastheercel. HIV-1 is pandemisch, terwijl HIV-2, voornamelijk voorkomend in West-Afrika, minder virulent is. De ontdekking van HIV en de associatie met AIDS vond plaats in de vroege jaren '80. Aanvankelijk werd de ziekte gelinkt aan homoseksualiteit (GRID - Gay-Related Immune Deficiency), maar al snel werd duidelijk dat het ook heteroseksuelen trof. Kenmerken van HIV-infectie: * **Overdracht:** Via direct contact of lichaamsvocht. De belangrijkste routes zijn seksueel contact (anaal en vaginaal), van moeder op kind (tijdens zwangerschap, bevalling of borstvoeding) en via bloeduitwisseling (bv. intraveneus drugsgebruik). * **Immuunpathologie:** HIV infecteert voornamelijk CD4+ T-cellen en mononucleair fagocyterende cellen (macrofagen, monocyten, dendritische cellen, microglia). Dit leidt tot een geleidelijke uitputting van het immuunsysteem, wat resulteert in immuundeficiëntie en neurologische symptomen (dementie). * **Stadiums van infectie:** 1. **Acute infectie:** Kort na infectie, gepaard gaand met een griepaal syndroom, hoge virale titers en een daling van CD4+ cellen. Het immuunsysteem komt tot een respons, wat leidt tot seroconversie (aanwezigheid van antilichamen). 2. **Periode van persistentie:** Een latente fase waarin het immuunsysteem het virus onder controle houdt, met een geleidelijke afname van CD4+ cellen over de jaren. 3. **AIDS-Stadium:** Versnelde stijging van virale titer, instorting van CD4+ cel aantallen (minder dan 200 cellen/µL), leidend tot ernstige opportunistische infecties en neoplasiën. #### 2.1.2 HIV infectie HIV-infectie treft voornamelijk CD4+ T-cellen, macrofagen en dendritische cellen. De interactie begint met binding aan de CD4 receptor, gevolgd door fusie van de virusenvelop met het celmembraan na binding van een co-receptor (zoals CCR5). Een genetische deletie van de CCR5-receptor bij ongeveer 1% van de gezonde blanke bevolking maakt hen minder vatbaar voor infectie via de mucosale route. De infectie van deze cellen leidt tot immuundeficiëntie en op termijn tot dementie. #### 2.1.3 Transmissie HIV De transmissie van HIV kan plaatsvinden via verschillende routes, met variërende efficiëntie: * Seksueel contact (anaal en vaginaal): De kans op overdracht per coïtus is relatief laag, maar stijgt significant bij aanwezigheid van seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA's) door meer immuuncellen op de plaats van infectie. * Moeder op kind: Efficiënter dan seksuele transmissie, mogelijk tijdens zwangerschap, bevalling of via borstvoeding. * Bloeduitwisseling (bv. IVDU): Zeer hoge transmissiekans door directe bloed-bloedcontact. Na mucosale transmissie worden dendritische cellen geïnfecteerd, die het virus naar lymfeklieren en lymfoïd weefsel brengen waar massale infectie van T-cellen plaatsvindt. #### 2.1.4 HIV immuunpathologie De immuunpathologie van HIV wordt gekenmerkt door een geleidelijke destructie van CD4+ T-cellen. De initiële CD8+ respons (cytotoxische T-lymfocyten) probeert de geïnfecteerde cellen te doden, maar kan het virus nooit volledig elimineren. Naarmate de CD4+ cel aantallen dalen, wordt het immuunsysteem kwetsbaarder voor opportunistische infecties. * **Opportunistische infecties:** Bij minder dan 200 CD4+/µL kunnen ernstige infecties optreden zoals spruw, *Pneumocystis jirovecii* pneumonie, diarree (bv. door *Giardia lamblia*, *Cryptosporidium*), toxoplasmose, CMV-reactivatie, cryptokokkenmeningitis en atypische mycobacteriën. * **Neoplasiën:** HIV-infectie verhoogt het risico op kankers zoals Kaposi sarcoom en lymfomen. * **Wasting syndroom:** Chronisch gewichtsverlies, koorts en cachexie als gevolg van chronische inflammatie. * **Dementie:** Kan optreden door infectie van microglia in de hersenen. #### 2.1.5 AIDS AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) is het eindstadium van een HIV-infectie. Het wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van specifieke opportunistische infecties of kankers, of een CD4+ cel count onder de 200 cellen/µL. Zonder behandeling is de prognose somber, met een verwachte levensduur van ongeveer 18 maanden na het bereiken van het AIDS-stadium. Met therapie kan echter een terugkeer naar een asymptomatische fase mogelijk zijn. #### 2.1.6 Diagnose HIV infectie De diagnose van HIV-infectie omvat meerdere stappen: 1. **Screening (Opsporing antilichamen en antigenen):** * Initiële testen zoals ELISA zoeken naar anti-HIV antilichamen. Vanwege de 'window fase' (de periode tussen infectie en detecteerbare antilichamen) worden nu testen met simultane detectie van p24-antigeen gebruikt (4e generatie testen). * Bij lage prevalentiepopulaties (zoals in West-Europa) is de positief predictieve waarde van een enkele positieve test beperkt. 2. **Confirmatie:** * Een positieve ELISA wordt bevestigd met een tweede ELISA van een andere fabrikant en een Western Blot, uitgevoerd in een referentielaboratorium. 3. **Aantonen virale lading en opvolging:** * Voor bevestigd seropositieven wordt de virale lading (hoeveelheid virusdeeltjes in het bloed) gemeten met RT-PCR. Dit is cruciaal voor het starten van therapie en het bepalen van baseline resistentiebepalingen. * **Opvolging:** In gespecialiseerde centra worden patiënten gemonitord op klinische bijwerkingen van therapie, virologische parameters (virale lading, eventueel sequentiebepaling) en CD4+ cel counts (via flowcytometrie). ##### 2.1.6.1 Opvolging CD4 counts De telling van CD4+ cellen is essentieel voor het inschatten van de immuunstatus van een patiënt. Een normaal persoon heeft ongeveer 1000 CD4+ cellen/µL. Een daling tot onder de 200 cellen/µL duidt op een verhoogd risico op AIDS, maar ook reeds vanaf 400-500 cellen/µL kunnen opportunistische infecties optreden. ##### 2.1.6.2 Opvolging virale load De virale load, gemeten met RT-PCR, toont de hoeveelheid virusdeeltjes in het plasma. Na een initiële piek tijdens de acute infectie, wordt deze door het immuunsysteem gedempt. Zonder behandeling fluctueert de virale load en neemt deze op latere leeftijd sterk toe, wat gepaard gaat met een verslechtering van de immuunstatus. #### 2.1.7 Behandeling HIV infectie: specifieke inhibitoren De behandeling van HIV-infectie is de afgelopen decennia sterk verbeterd, waardoor het van een dodelijke ziekte naar een chronische, behandelbare aandoening is getransformeerd. De behandeling is gericht tegen verschillende enzymen en processen in de levenscyclus van het virus. * **Combinatie antiretrovirale therapie (cART):** Klassiek gebaseerd op tripeltherapie (bv. 2 nucleoside analoge RT-remmers + 1 niet-nucleoside RT-remmer of protease-remmer). Tegenwoordig zijn ook fusieremmers, bindingsremmers (blokkade CCR5) en integraseremmers beschikbaar. * **Start van therapie:** Vroeger werd gestart bij een significante daling van de CD4+ cel count (bv. onder 400-500 cellen/µL). Tegenwoordig wordt aanbevolen om zo vroeg mogelijk te starten om langetermijneffecten van de infectie te minimaliseren. * **Immuunreconstitutiesyndroom (IRIS):** Bij patiënten met AIDS en actieve opportunistische infecties kan het plotseling starten van cART leiden tot een klinische verslechtering. Het herstellende immuunsysteem reageert dan heftig op de reeds aanwezige infecties. Daarom worden opportunistische infecties vaak eerst behandeld voordat met cART wordt begonnen. * **Preventie:** Veilige seksuele praktijken, screening van bloeddonoren en behandeling van dragers (lagere virale load betekent lager transmissierisico). * **Post-Exposure Profylaxe (PEP):** Behandeling na een mogelijke blootstelling (bv. prikaccident, verkrachting). * **Pre-Exposure Profylaxe (PrEP):** Preventieve medicatie voor personen met een hoog risico op blootstelling. * **Genezing:** Er zijn slechts enkele gevallen van genezing gerapporteerd, vaak na transplantatie met HIV-ongevoelig (CCR5-negatief) beenmerg. Het virus blijft in het genoom van gastheercellen aanwezig, waardoor levenslange medicatie noodzakelijk is om replicatie te voorkomen. #### 2.1.8 Levenscyclus retrovirus De levenscyclus van een retrovirus zoals HIV omvat de volgende stappen: 1. **Binding en entree:** Het virus bindt aan de CD4 receptor en een co-receptor (bv. CCR5) op de gastheercel. De virusenvelop fuseert met het celmembraan of een endosoom, waarna het nucleocapside in het cytoplasma terechtkomt. 2. **Reverse transcriptie:** Het virale RNA-genoom wordt door reverse transcriptase (RT) omgezet in cDNA en vervolgens in dubbelstrengs DNA (dsDNA). RT maakt veel fouten, wat leidt tot genetische variabiliteit (quasispecies). 3. **Integratie:** Het dsDNA migreert naar de celkern en wordt door integrase in het gastheersgenoom ingebouwd als provirus. 4. **Transcriptie en translatie:** Het provirus wordt getranscribeerd door cellulaire enzymen, wat resulteert in virale mRNA. Dit wordt gebruikt voor de synthese van virale eiwitten en de assemblage van nieuwe virusdeeltjes. 5. **Assemblage en rijping:** Nucleocapsiden assembleren en deeltjes knoppen af van het celmembraan. Na vrijlating worden de virale eiwitten (met name protease) gematureerd, wat resulteert in een infectieus virion. ### 2.2 Immuunevasie door virussen Virussen hebben diverse strategieën ontwikkeld om het immuunsysteem te ontwijken en zo persistentie te bereiken en ziekte te veroorzaken. #### 2.2.1 Evasie aangeboren immuniteit De aangeboren immuniteit herkent virale structuren via PAMP-receptoren. Virussen kunnen deze detectie saboteren door: * **Niet-invasief blijven:** Virussen die zich beperken tot epithelia (bv. HPV) worden minder snel gedetecteerd. * **Verbergen (latentie):** Minimale of geen expressie van virale genen om detectie te vermijden. * **Sensing tegengaan:** Interfereren met virale sensorische mechanismen (bv. bij influenza) of het maken van valse receptoren ('decoy' receptoren). * **Signaaltransductie na sensing tegengaan:** Interfereren met de signaalwegen die leiden tot interferonsignalering. * **Effectorfunties van interferons tegengaan:** Blokkeren van interferongerelateerde genproducten (bv. PKR). #### 2.2.2 Evasie verworven immuniteit De verworven immuniteit kan ook worden ontweken door: * **Belemmering van MHC-I presentatie:** Virussen kunnen de expressie van MHC klasse I moleculen op het celoppervlak verminderen of de aanvoer van peptiden naar MHC-I blokkeren (bv. HIV Nef, CMV US6). Dit voorkomt herkenning door CD8+ T-cellen. * **Antigenische variabiliteit:** Continue mutatie (bv. HIV quasispecies, influenza) of wisseling van oppervlakte-eiwitten (bv. VSG bij trypanosomen) om immuunherkenning te ontlopen. * **Infectie van immuuncellen:** Directe infectie en destructie van immuuncellen (bv. HIV infectie van T-cellen, mazelen). * **Overproductie van antigenen:** Hoge hoeveelheden virale antigenen kunnen het immuunsysteem overweldigen. * **Induceren van een verkeerde T-helper respons:** Virussen kunnen het immuunsysteem sturen naar een T H 2 respons (antilichaamproductie) waar een T H 1 respons (celgemedieerde immuniteit) nodig is. * **Immunosuppressie:** Virussen kunnen mechanismen activeren die de algemene immuunrespons onderdrukken. * **Polyklonale activatie van B-cellen:** Dit kan leiden tot autoreactieve of heterofiele antilichamen, wat diagnostische problemen kan veroorzaken. * **Antilichaambinding (Fc receptor interactie):** Sommige virussen gebruiken Fc-receptoren voor IgG om de ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) te blokkeren. ### 2.3 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie waarbij virussen levenslang in het lichaam aanwezig blijven. Dit kan leiden tot chronische ziekten, zoals bij HBV, of kanker, zoals bij HBV, EBV, HPV en HIV. Persistentie vergroot de kans op transmissie en kan uiteindelijk leiden tot integratie in de kiembaan (erfelijk). #### 2.3.1 Reactivatie Reactivatie van een persisterend virus treedt op wanneer de immuunstatus van de gastheer verzwakt is, bijvoorbeeld door stress, ziekte of medicatie. Het virus dat latent aanwezig was, begint opnieuw te repliceren en kan symptomen veroorzaken. Een bekend voorbeeld is het herpes simplex virus (HSV), dat na een primaire infectie latent blijft in zenuwcellen en kan reactiveren bij verminderde weerstand, leidend tot koortsblaasjes. Tijdens latentie zijn de geïnfecteerde cellen vaak minder vatbaar voor immuunherkenning omdat er weinig virale peptiden in het cytoplasma aanwezig zijn en de expressie van MHC klasse I moleculen laag is. ### 2.4 Pathogenese Pathogenese beschrijft hoe een infectie ziekte veroorzaakt. Dit kan direct gebeuren door schade toegebracht door het micro-organisme, of indirect via overmatige immuunreacties. * **Directe schade:** Mechanische schade (bv. door wormen) of directe celschade door virale replicatie. * **Indirecte schade:** Schade veroorzaakt door mediatoren van het immuunsysteem die worden vrijgezet om de infectie te bestrijden. Deze immuunreacties, hoewel essentieel voor het opruimen van de infectie, kunnen ook weefselschade en symptomen veroorzaken. #### 2.4.1 Virussen en kanker Sommige virussen worden geassocieerd met het ontstaan van kanker. Dit kan gebeuren door: * **Productie van eiwitten die de celcyclus wijzigen:** Virale eiwitten kunnen de celcyclusregulatie ontregelen, de apoptose remmen of signaaltransductiewegen beïnvloeden, wat leidt tot ongecontroleerde celgroei. * **Insertionele mutagenese:** Bij retrovirussen zoals HIV en HTLV kan integratie van het virale DNA in het gastheersgenoom leiden tot verstoring van genexpressie. Als de integratie plaatsvindt in een proto-oncogen of een tumor suppressor gen, kan dit kanker veroorzaken. Voorbeelden van virussen geassocieerd met kanker zijn: * HTLV-virussen: T-cel leukemie. * Herpesvirus type 8: Kaposi sarcoom. * HIV: Verhoogt het risico op bepaalde kankers door immuunsuppressie. * Hepatitisvirussen (HBV, HCV): Leverkanker. * Papillomavirus (HPV): Cervixkanker. * Epstein-Barr virus (EBV): Lymfomen, nasofaryngeale carcinomen. Bacteriën, zoals *Helicobacter pylori*, kunnen ook geassocieerd zijn met kanker (bv. maagkanker) en de behandeling met antibiotica kan soms leiden tot regressie van geassocieerde lymfomen. --- # Mechanismen van immuunevasie door virussen Virussen hebben een reeks strategieën ontwikkeld om zowel de aangeboren als de verworven immuunrespons van de gastheer te ontwijken en te manipuleren, wat cruciaal is voor hun persistentie en replicatie. ## 3. Evasie van immuniteit door virussen Virussen gebruiken verschillende tactieken om detectie en eliminatie door het immuunsysteem te voorkomen. Deze strategieën omvatten non-invasiviteit, verberging (latentie), immunomodulatie, het belemmeren van antigenpresentatie, en het ontlopen van immuunreacties door mutatie. ### 3.1 Evasie van aangeboren immuniteit De aangeboren immuniteit detecteert virussen via invariante receptoren die virale moleculaire patronen (PAMP's) herkennen, wat leidt tot de inductie van signaaltransductieroutes en de productie van interferonen (IFN's) en interferongestuurde genen (ISG's) met antivirale functies. Virussen ontwikkelen echter mechanismen om deze detectie en respons te dwarsbomen: * **Sabotage van detectie en signaaltransductie:** Virussen kunnen de herkenning van PAMP's door celreceptoren verhinderen of de daaropvolgende signaaltransductie inhiberen, waardoor de inductie van IFN's wordt onderdrukt. Influenza NS1 en HCV NS5a zijn voorbeelden van virale eiwitten die de signaaltransductie van IFN's kunnen remmen. * **Decoy-receptoren voor interferonen:** Sommige virussen produceren valse IFN-receptoren die IFN's wegvangen zonder een signaaltransductie te activeren. * **Remming van interferon-gestimuleerde genen (ISG's):** Virussen coderen vaak voor eiwitten die specifieke ISG's, zoals proteïne kinase R (PKR), inhiberen. PKR is cruciaal voor de antivirale respons door de eiwitsynthese te blokkeren. Voorbeelden van virussen die PKR remmen zijn influenza (NS1), HCV (NS5a), HSV1 (Us11 en ICP34.5) en vacciniavirus (E3L). ### 3.2 Evasie van verworven immuniteit De verworven immuniteit, met name de celgemedieerde immuniteit, is essentieel voor het opruimen van geïnfecteerde cellen. Virussen proberen dit proces te ondermijnen: * **Belemmering van MHC klasse I-presentatie:** Geïnfecteerde cellen presenteren virale antigenen aan CD8$^{+}$ T-cellen via MHC klasse I-moleculen. Virussen kunnen deze presentatie op verschillende manieren hinderen: * **Vermindering van oppervlakte-expressie van MHC klasse I:** Virale eiwitten zoals HIV Nef kunnen de expressie van HLA-A en HLA-B moleculen op het celoppervlak verminderen. Dit verbergt de geïnfecteerde cel voor CD8$^{+}$ T-cellen. Interessant is dat de expressie van HLA-C en HLA-E vaak minder wordt beïnvloed, wat belangrijk is voor het onderdrukken van NK-celactivatie. * **Interferentie met TAP-loading:** Het transport van peptiden naar het ER voor het laden op MHC klasse I-moleculen kan worden gesaboteerd. Cytomegalovirus (CMV) US6 inhibeert bijvoorbeeld de TAP-loading. * **Retentie van MHC klasse I-moleculen intracellulair of versnelde afbraak.** * **Ontwijken van NK-celherkenning:** NK-cellen zijn een ander deel van de immuunrespons dat geïnfecteerde cellen kan doden, met name die met een verminderde MHC klasse I-expressie. Virussen produceren eiwitten die NK-celactiviteit remmen, zoals de eiwitten van CMV die de interactie met NK-celreceptoren (NKG2D, CD94:NKG2A) verstoren of de expressie van MIC-A en -B verhinderen. * **Antigene variabiliteit:** Virussen kunnen snel muteren of recombineren, waardoor hun antigenen veranderen en de reeds gevormde antilichamen en T-cellen minder effectief worden. Dit is een sleutelstrategie voor chronische infecties. * **CTL-escape mutaties:** Bij HIV kunnen mutaties in virale eiwitten, zoals het gag p24 eiwit, leiden tot verminderde binding aan specifieke HLA-moleculen, zoals HLA-B\*5703. Dit resulteert in een minder effectieve presentatie aan CD8$^{+}$ T-cellen en een hogere virale load. * **Antigenische variabiliteit:** Protozoa zoals *Trypanosoma brucei* kunnen hun oppervlakteglycoproteïnen (VSG's) wisselen via genconversie, waardoor ze continu aan de immuunrespons ontsnappen. Hoewel dit een protozoön is, illustreert het het principe van antigenische variabiliteit. * **Overproductie van antigenen:** Sommige virussen, zoals HBV, produceren grote hoeveelheden antigenen, wat het immuunsysteem kan overbelasten of misleiden. * **Inductie van een verkeerde T-helperrespons:** Virussen kunnen de balans tussen T-helper 1 (Th1) en T-helper 2 (Th2) responsen manipuleren. Een antivirale respons vereist doorgaans een Th1-respons, terwijl een Th2-respons meer gericht is op antilichamen en extracellulaire pathogenen. Sommige virussen, zoals EBV, induceren een Th2-respons om de effectieve antivirale Th1-respons te omzeilen. * **Immunosuppressie:** Virussen kunnen immuuncellen direct infecteren en vernietigen of hun functie verstoren. * **HIV:** Infecteert en depopuleert CD4$^{+}$ T-cellen, en heeft ook invloed op dendritische cellen (DC's). * **Mazelenvirus:** Infecteert en depopuleert T-cellen, en saboteert DC's, wat leidt tot secundaire infecties. * **EBV:** Infecteert B-cellen en veroorzaakt polyklonale activatie, wat leidt tot verlies van gerichte immuunrespons en auto-immuunreacties. * **CMV:** Infecteert monocyten, macrofagen en DC's. * **Polyklonale activatie van B-cellen:** Dit leidt tot de productie van niet-specifieke antilichamen (auto-immune en heterofiele antilichamen), wat de focus van de immuunrespons versnippert. * **Antilichaambinding-strategieën:** Virussen kunnen Fc-receptoren gebruiken om gebonden IgG te binden, wat ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) kan inhiberen. ### 3.3 Persistentie en reactivatie Persistentie is een overlevingsstrategie waarbij virussen langdurig in de gastheer aanwezig blijven, vaak door zich te verstoppen of slechts minimaal tot expressie te komen. * **Latentie:** Virussen kunnen zich in een latente staat bevinden, waarbij het virale genoom aanwezig is in de cel maar nauwelijks tot expressie komt. Dit voorkomt detectie door het immuunsysteem. Voorbeelden zijn herpesvirussen die latent in zenuwcellen verblijven, en HIV dat zich in het gastheergenoom integreert. * **Reactivatie:** Onder bepaalde omstandigheden, zoals stress, immunsuppressie, of hormonale veranderingen, kunnen latente virussen reactiveren en opnieuw repliceren. HSV-reactivatie, leidend tot koortsblaasjes, is een klassiek voorbeeld. Tijdens latentie is de cel vaak slecht toegankelijk voor T-cellen (weinig MHC klasse I-expressie) en worden er weinig virale peptiden geproduceerd, wat detectie bemoeilijkt. * **Voordeel voor het virus:** Persistentie verhoogt de kans op transmissie en kan leiden tot de integratie van virale genomen in de kiembaan. Het kan ook geassocieerd zijn met chronische ziekten en kanker. * **Belang voor de gastheer:** Virussen kunnen kanker veroorzaken door eiwitten te produceren die de celcyclus beïnvloeden, anti-apoptotisch werken, signaaltransductie wijzigen, of door insertionele mutagenese na integratie in het gastheergenoom. Voorbeelden zijn HTLV, HBV, HPV, EBV, en HHV8. ### 3.4 Immunomodulatie Immunomodulatie omvat strategieën waarbij virussen de immuunrespons direct beïnvloeden, vaak door het nabootsen of blokkeren van immuunmediatoren. * **Nabootsing van cytokines:** Virussen kunnen cytokine-homologen produceren (bv. EBV's IL-10 homoloog) om de immuunrespons te sturen in een voor hen gunstige richting. * **Afremmen van ontstekingsreacties:** Virussen kunnen mechanismen inzetten om de schadelijke effecten van een overmatige immuunreactie te beperken, wat paradoxaal genoeg hun eigen persistentie kan bevorderen. De symptomen van infecties zijn vaak het gevolg van het immuunantwoord zelf, niet van directe schade door het pathogeen. ### 3.5 Verbergen (latency) Verberging is een strategie waarbij virussen zich aan detectie onttrekken, vaak door zich in latente toestanden te bevinden of door hun antigene presentatie te minimaliseren. * **Latentie en minimalisatie van expressie:** Zoals eerder vermeld, wanneer een virus latent aanwezig is, wordt de expressie van virale eiwitten geminimaliseerd, waardoor het immuunsysteem geen signalen ontvangt om te reageren. Dit geldt voor virussen zoals herpesvirussen en HIV. * **Non-invasiviteit:** Virussen zoals HPV infecteren epitheelweefsels en blijven daar vaak, zonder diep in de gastheer door te dringen en alarm te slaan bij het immuunsysteem, tenzij de barrière wordt doorbroken. ## 4. Immuunevasie door virussen: Een overzicht Virussen hebben een breed scala aan mechanismen ontwikkeld om immuunreacties te ontwijken, wat essentieel is voor hun overleving en transmissie. Deze strategieën kunnen grofweg worden ingedeeld in het voorkomen van detectie door het immuunsysteem, het manipuleren van de immuunrespons, en het overleven van eliminatiepogingen. * **Non-invasiviteit en verberging:** Virussen zoals HPV blijven vaak oppervlakkig, terwijl virussen zoals herpesvirussen en HIV zich in latente vormen verbergen, waarbij ze minimale virale eiwitten tot expressie brengen. * **Immunomodulatie:** Dit omvat het rechtstreeks beïnvloeden van immuunreacties, bijvoorbeeld door het namaken van of interfereren met cytokines, of het activeren van immuuncellen op een manier die het virus ten goede komt. * **Ontwijken van aangeboren immuniteit:** Virussen saboteren mechanismen die virale componenten detecteren en de eerste antivirale responsen opwekken, zoals de interferonantistressrespons. * **Ontwijken van verworven immuniteit:** Dit omvat het hinderen van de presentatie van virale antigenen via MHC-moleculen, het ontlopen van NK-celactiviteit, en het continu veranderen van antigenen door mutatie. * **Persistentie en reactivatie:** Virussen die chronisch aanwezig zijn, kunnen zich vaak jarenlang schuilhouden en reageren wanneer de gastheer verzwakt is. Deze complexe strategieën benadrukken de evolutionaire wapenwedloop tussen virussen en hun gastheren, waarbij virussen voortdurend nieuwe wegen vinden om het immuunsysteem te omzeilen. --- # Levenscyclus van retrovirussen Dit onderwerp beschrijft de gedetailleerde stappen die een retrovirus volgt om zich te repliceren, inclusief integratie in het gastheergenoom. ## 4. Levenscyclus retrovirus Retrovirussen, zoals HIV, hebben een unieke levenscyclus die hen in staat stelt hun genetisch materiaal te integreren in het genoom van de gastheercel, wat leidt tot zowel acute als chronische infecties. ### 4.1 Integratie in het gastheergenoom Het proces van replicatie van een retrovirus is complex en omvat verschillende cruciale stappen: * **Binding en toegang:** Het retrovirus bindt aan specifieke receptoren op het oppervlak van de gastheercel, vaak via de Env (envelop) eiwitten van het virus die interageren met CD4 receptoren en co-receptoren (zoals CCR5) op de cel. Na deze herkenning vindt fusie plaats tussen de virale envelop en het celmembraan, waardoor het virale capside met het genetisch materiaal de cel binnenkomt. Dit kan gebeuren aan het celoppervlak of via endocytose. * **Reverse transcriptie:** Eenmaal in het cytoplasma wordt het RNA-genoom van het retrovirus door het virale enzym reverse transcriptase omgezet in dubbelstrengs DNA (dsDNA). Tijdens dit proces worden fouten gemaakt door reverse transcriptase, wat leidt tot genetische variabiliteit en de vorming van pseudospecies. Het RNA is hierbij niet direct beschikbaar voor ribosomen voor eiwitsynthese. * **Integratie:** Het virale dsDNA, samen met virale eiwitten die deel uitmaken van een pre-integratiecomplex, migreert naar de celkern. Daar integreert het dsDNA, met behulp van het virale enzym integrase, in het DNA van de gastheercel. Dit geïntegreerde virale DNA wordt een provirus genoemd. De LTR's (Long Terminal Repeats) van het retrovirale DNA spelen een belangrijke rol bij dit integratieproces. * **Transcriptie en translatie:** Het provirus wordt getranscribeerd naar viraal RNA door cellulaire enzymen, gebruikmakend van de promotoractiviteit van de 5' LTR. Dit transcriptieproces is doorgaans foutloos, wat betekent dat er geen extra mutaties ontstaan uitgaande van het provirus zelf. Polyadenylatie vindt plaats via de 3' LTR. Splicing is ook mogelijk. Het resulterende virale RNA dient zowel als genoom voor nieuwe virionen als als mRNA voor de synthese van virale eiwitten. * **Assemblage en rijping:** Virale eiwitten en RNA verzamelen zich bij het celmembraan om nieuwe virionen te vormen. Dit proces wordt gevolgd door 'budding', waarbij het virus uit de cel tevoorschijn komt. Na de vrijlating ondergaat het virale capside een interne reorganisatie onder invloed van het virale protease-enzym. Dit leidt tot de vorming van een rijp, infectieus virion. ### 4.2 Rol van gastheercel en viral reservoir De integratie van het virale DNA in het gastheergenoom zorgt ervoor dat het virus de gastheercel kan blijven produceren zolang de cel leeft en zich deelt. Dit verklaart de persistentie van retrovirale infecties. Sommige geïnfecteerde T-cellen kunnen tientallen jaren overleven en het virus dragen. > **Tip:** De rol van de LTR's (Long Terminal Repeats) is cruciaal in meerdere fasen van de levenscyclus, waaronder reverse transcriptie, integratie en transcriptie. > **Voorbeeld:** HIV infecteert voornamelijk CD4+ T-cellen en macrofagen. De integratie van HIV-DNA in het genoom van deze cellen leidt tot een langdurige, chronische infectie die het immuunsysteem aantast. ### 4.3 Genetische variabiliteit De reverse transcriptase van retrovirussen heeft een hoge foutenmarge. Dit leidt tot de constante generatie van genetische variaties binnen de viruspopulatie (quasispecies). Deze variabiliteit is essentieel voor het overleven van het virus, omdat het hen in staat stelt te ontsnappen aan het immuunsysteem en resistentie tegen antivirale middelen te ontwikkelen. ### 4.4 Vormen van persistentie Retrovirussen kunnen leiden tot verschillende vormen van chronische infectie: * **Latentie:** Het virale genoom is aanwezig in de cel, maar er is minimale of geen expressie van virale genen en productie van nieuwe virusdeeltjes. Het virus 'verbergt' zich zo voor het immuunsysteem. * **Chronische replicatie:** Het virus repliceert continu, maar op een laag niveau, waardoor het immuunsysteem voortdurend actief blijft. * **Reactivatie:** Na een periode van latentie kan het virus opnieuw actief worden en virale deeltjes produceren, vaak getriggerd door factoren zoals stress of een verzwakt immuunsysteem. Deze persistente strategieën verhogen de kans op transmissie naar nieuwe gastheren en stellen het virus in staat zich op lange termijn te handhaven. --- # Virussen en kanker Hier is een samenvatting van het onderwerp "Virussen en kanker", gebaseerd op de verstrekte documentinhoud. ## 5. Virussen en kanker Virussen kunnen, naast infectieziekten, ook de ontwikkeling van kanker veroorzaken door verschillende mechanismen, waaronder genetische veranderingen in gastheercellen. ### 5.1 Virussen geassocieerd met kanker Er zijn diverse virussen die een rol spelen bij de ontwikkeling van verschillende vormen van kanker. De geografische spreiding van deze kankers suggereert ook de invloed van gastheerfactoren. * **HTLV (Human T-lymphotropic virus):** Dit virus kan T-cel leukemie veroorzaken, met name bekend in Aziatische populaties. * **Herpesvirus type 8 (HHV8):** Ontdekt in de context van de AIDS-epidemie, wordt dit virus geassocieerd met de ontwikkeling van Kaposi sarcoom. * **Hepatitis virussen (zoals HBV):** Kunnen leiden tot leverkanker. * **Papillomavirus (HPV):** Wordt sterk geassocieerd met baarmoederhalskanker. * **EBV (Epstein-Barr virus):** Epidemiologisch gelinkt aan lymfomen in Afrika, nasofaryngeale carcinomen in Azië, en lymfomen wereldwijd. * **HIV (Human Immunodeficiency Virus):** Hoewel voornamelijk bekend om zijn rol in immuundeficiëntie, kan HIV-infectie ook bijdragen aan het ontstaan van kanker, zoals Kaposi sarcoom. Het is belangrijk op te merken dat virussen zelden de enige factor zijn in het ontstaan van kanker; genetische aanleg en andere omgevingsfactoren spelen vaak ook een rol. ### 5.2 Mechanismen van oncogenese door virussen Virussen kunnen op verschillende manieren bijdragen aan de ontwikkeling van kanker: #### 5.2.1 Productie van eiwitten die celcyclus reguleren Sommige virussen produceren eiwitten die de celcyclus kunnen verstoren. Deze virale eiwitten kunnen: * De normale celcyclus wijzigen, waardoor cellen ongecontroleerd gaan delen. * Antiproliferatieve signalen onderdrukken, waardoor cellen niet meer in apoptose (geprogrammeerde celdood) gaan. * Signaaltransductiewegen in de cel beïnvloeden, wat leidt tot abnormale celgroei en -gedrag. #### 5.2.2 Integratie in het genoom: Insertionele mutagenese Dit mechanisme is cruciaal voor retrovirussen zoals HIV en HTLV. * **Proces:** Het virale genoom, omgezet in DNA, integreert in het genoom van de gastheercel. * **Gevolg:** Als deze integratie plaatsvindt in de buurt van belangrijke genen, kan dit leiden tot: * **Aanzetten van oncogenen:** Genen die celgroei stimuleren kunnen hierdoor overactief worden. * **Uitzetten van anti-oncogenen (tumorsuppressorgenen):** Genen die celgroei remmen of celdood induceren, kunnen hierdoor worden uitgeschakeld. * **Resultaat:** Deze verstoringen in de genexpressie kunnen een normale cel transformeren tot een kankercel. > **Tip:** Insertionele mutagenese is een belangrijke reden waarom virale integratie in het gastheersgenoom zo gevaarlijk kan zijn in de context van kankerontwikkeling. #### 5.2.3 Overproductie van antigenen Bepaalde virussen, zoals Hepatitis B virus (HBV), kunnen grote hoeveelheden virale antigenen produceren. Dit kan leiden tot chronische ontsteking en schade aan de lever, wat op de lange termijn het risico op leverkanker verhoogt. #### 5.2.4 Modulatie van het immuunsysteem Virussen kunnen ook indirect kanker veroorzaken door het immuunsysteem te manipuleren: * **Inductie van een TH2-respons:** Sommige virussen, zoals EBV, kunnen het immuunsysteem misleiden om een TH2-respons te induceren (die voornamelijk antilichamen produceert) waar een TH1-respons (die celgemedieerde immuniteit bevordert) effectiever zou zijn tegen virale infecties en kanker. * **Immuunsuppressie:** Virussen zoals HIV en mazelenvirus kunnen het immuunsysteem zelf aantasten, waardoor de klaring van kankercellen wordt belemmerd en het risico op secundaire infecties en kankers toeneemt. #### 5.2.5 Associatie met bacteriën Het is ook relevant om te vermelden dat sommige bacteriën, zoals *Helicobacter pylori*, geassocieerd zijn met kanker, met name maag- en duodenalkanker. In sommige gevallen kan antibiotische therapie voor deze bacteriële infectie leiden tot het verdwijnen van de geassocieerde lymfomen, wat de cruciale rol van de infectie benadrukt. > **Voorbeeld:** De associatie van *Helicobacter pylori* met maaglymfomen laat zien dat niet alleen virussen, maar ook bacteriële infecties een directe rol kunnen spelen bij het ontstaan van kanker. Het succes van antibiotica in deze gevallen onderstreept de causale link. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Chronische virale infectie | Een infectie veroorzaakt door een virus die langdurig aanhoudt in het lichaam, waarbij het virus niet volledig wordt geëlimineerd en geïnfecteerde cellen langdurig kunnen overleven. | | Persistentie | Het vermogen van een micro-organisme om langdurig in een gastheer aanwezig te blijven, vaak in een latente of laag-actieve staat, zonder onmiddellijke eliminatie. | | Reactivatie | Het opnieuw actief worden van een eerder latent aanwezig virus, wat kan leiden tot symptomen of de verspreiding van het virus, vaak getriggerd door factoren zoals stress of een verzwakt immuunsysteem. | | Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) | Een retrovirus dat het immuunsysteem aanvalt, specifiek de CD4+ T-cellen, en kan leiden tot het Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). | | AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) | Een ernstige aandoening die wordt veroorzaakt door HIV, waarbij het immuunsysteem zo ernstig is aangetast dat het lichaam vatbaar wordt voor opportunistische infecties en bepaalde vormen van kanker. | | Immuunevasie | Strategieën die virussen gebruiken om het immuunsysteem te ontwijken of te omzeilen, waardoor ze kunnen overleven en zich vermenigvuldigen binnen de gastheer. | | Aangeboren immuniteit | De eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem, die niet-specifieke reacties omvat tegen pathogenen, zonder dat er eerdere blootstelling nodig is. | | Verworven immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat specifiek wordt tegen een bepaald pathogeen en geheugen opbouwt voor toekomstige blootstelling, met rollen voor B-cellen en T-cellen. | | MHC-I (Major Histocompatibility Complex klasse I) | Moleculen op het oppervlak van de meeste gekernde cellen die intracellulaire antigenen presenteren aan cytotoxische T-cellen (CD8+), wat essentieel is voor het herkennen en doden van geïnfecteerde cellen. | | Latentie | Een fase in de levenscyclus van sommige virussen waarin ze zich in de gastheercel bevinden zonder actief te repliceren en zonder significante expressie van virale eiwitten, waardoor ze aan het immuunsysteem ontsnappen. | | Retrovirus | Een type virus dat RNA als genetisch materiaal heeft en een enzym genaamd reverse transcriptase gebruikt om zijn RNA om te zetten in DNA, dat vervolgens in het genoom van de gastheercel kan worden geïntegreerd. | | Reverse transcriptase | Een enzym dat wordt geproduceerd door retrovirussen en dat de synthese van DNA vanuit een RNA-template mogelijk maakt. | | Integrase | Een enzym dat door retrovirussen wordt gebruikt om het viraal DNA in het genoom van de gastheercel te integreren. | | Protease | Een enzym dat virale eiwitten knipt tot functionele eenheden, wat nodig is voor de rijping van infectieuze virionen. | | Insertionele mutagenese | Een proces waarbij een virus (of ander transgeen element) zich in het genoom van de gastheercel integreert en hierdoor genexpressie kan verstoren, wat kan leiden tot mutaties en mogelijk kanker. | | Opportunistische infectie | Een infectie veroorzaakt door micro-organismen die bij gezonde individuen meestal geen ziekte veroorzaken, maar wel ernstige ziekte kunnen uitlokken bij personen met een verzwakt immuunsysteem. | | CD4+ T-cellen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem. HIV infecteert en vernietigt deze cellen, wat leidt tot immuundeficiëntie. | | Virale lading | De hoeveelheid van een virus in een bepaald volume van een lichaamsvloeistof, meestal bloed. Dit is een belangrijke indicator voor de progressie van een virale infectie en de effectiviteit van de behandeling. | | Seroconversie | Het punt waarop de aanwezigheid van specifieke antilichamen tegen een infectieus agens detecteerbaar wordt in het bloed van een geïnfecteerd individu. | | Viraal reservoir | Plaatsen in het lichaam waar virussen zich kunnen verbergen, zelfs tijdens effectieve antivirale therapie, waardoor genezing moeilijk is en het virus kan terugkeren na het stoppen van de behandeling. | | Immunomodulatie | De aanpassing of manipulatie van het immuunsysteem, vaak door virussen gedaan om hun eigen overleving te bevorderen, bijvoorbeeld door de productie van cytokines te beïnvloeden. | | Cytokine | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden uitgescheiden en die communiceren tussen cellen, essentieel voor het reguleren van immuunresponsen. |

# Les virus herpès Cette section présente une vue d'ensemble des virus herpès, détaillant leurs différents types, modes de transmission, les symptômes spécifiques de l'herpès simplex (HSV-1 et HSV-2), ainsi que les traitements disponibles comme l'aciclovir et le valaciclovir. ### 1.1 Généralités sur les virus herpès Les infections par les herpès virus sont généralement bénignes dans la majorité des cas, mais certaines populations sont plus fragiles: le nouveau-né, la femme enceinte et les patients immunodéprimés. Après la primo-infection, ces virus entraînent des infections latentes à vie. Une réactivation, c'est-à-dire une reprise de la multiplication virale, peut survenir en cas de stress ou d'immunodéficience (par exemple, chez les patients greffés ou atteints du VIH). Certaines formes graves existent, telles que les méningo-encéphalites, le syndrome de Kaposi et l'herpès oculaire. Les antiviraux sont particulièrement importants en cas d'immunodépression ou chez le nouveau-né [3](#page=3) [4](#page=4). ### 1.2 Les différents types de virus herpès Il existe plusieurs types d'herpès virus : * **HHV 1 et 2: Herpès simplex virus types 1 (HSV-1) et 2 (HSV-2)** [5](#page=5). * **HHV 3: Virus de la varicelle et du zona (VZV)** [5](#page=5). * **HHV 4: Virus Epstein-Barr (EBV)** [5](#page=5). * Responsable de la mononucléose infectieuse, une maladie contagieuse fréquente, surtout chez le jeune enfant [5](#page=5). * 95% des adultes ont des anticorps anti-EBV [5](#page=5). * L'infection est asymptomatique chez 50% des individus infectés [5](#page=5). * Chez le jeune adulte, les symptômes incluent fièvre, céphalées, fatigue physique et amygdales volumineuses et érythémateuses [5](#page=5). * Il n'y a pas de traitement spécifique, et la maladie se résout spontanément en quelques semaines [5](#page=5). * **HHV 5: Cytomégalovirus (CMV)** [6](#page=6). * L'infection est le plus souvent bénigne [6](#page=6). * En France, 42% des 15-49 ans sont séropositifs pour le CMV [6](#page=6). * L'infection passe inaperçue dans 90% des cas chez les nourrissons, enfants et adultes [6](#page=6). * Chez le jeune adulte, les symptômes peuvent inclure fièvre prolongée (15 jours à 3 mois), céphalées, fatigue, douleurs musculaires, pharyngite et amaigrissement [6](#page=6). * Le traitement chez le sujet immunocompétent se limite aux antipyrétiques [6](#page=6). * Populations particulières : * Patients immunodéprimés (VIH, greffes): peuvent développer des atteintes hépatiques, gastro-intestinales, rétinites, encéphalites [6](#page=6). * Femmes enceintes contaminées: risque de séquelles graves pour le fœtus [6](#page=6). * **HHV-6** [6](#page=6). * L'infection passe le plus souvent inaperçue [6](#page=6). * Serait responsable d'environ un tiers des convulsions fébriles de l'enfant [6](#page=6). * **HHV-7** [6](#page=6). * Les symptômes ne sont pas clairement définis; il est retrouvé dans la salive d'adultes en bonne santé [6](#page=6). * **HHV-8** [6](#page=6). * Associé au sarcome de Kaposi, un cancer provoquant l'apparition de tumeurs violacées ou brunâtres ressemblant à des plaies sur la peau [6](#page=6). * Retrouvé chez des patients infectés par le VIH et très immunodéprimés [6](#page=6). ### 1.3 Modes de transmission des virus herpès Les virus herpès se transmettent par différents modes : * **Transmission par contact direct** (vésicules ou salive) : * Virus Herpès Simplex (HSV-1 & 2) [7](#page=7). * Virus de la varicelle et du zona (VZV, HHV-3) [7](#page=7). * Virus Epstein-Barr (EBV, HHV-4) [7](#page=7). * **Transmission par voie sanguine** : * Cytomégalovirus (CMV, HHV-5) [7](#page=7). * HHV-6, HHV-7 [7](#page=7). * HHV-8 (sarcome de Kaposi) [7](#page=7). * **Transmission par voie sexuelle** : * HSV-2 [7](#page=7). * HHV-5 (CMV) [7](#page=7). * HHV-7 [7](#page=7). * HHV-8 [7](#page=7). * **Transmission par voie respiratoire** : * Virus de la varicelle et du zona (VZV, HHV-3) [7](#page=7). * HHV-6, HHV-7 [7](#page=7). ### 1.4 L'Herpès simplex virus (HSV) : types et symptômes Il existe deux types principaux de Herpès simplex virus : 1. **L'Herpès simplex virus de type 1 (HSV-1)** [8](#page=8). * Localisation principale: cavité orale [8](#page=8). * Primo-infection précoce [8](#page=8). * Principalement responsable de l'herpès labial, communément appelé « bouton de fièvre » [8](#page=8). 2. **L'Herpès simplex virus de type 2 (HSV-2)** [8](#page=8). * Localisation principale: sphère génitale [8](#page=8). * Primo-infection après la puberté, transmission par contacts sexuels, il s'agit d'une Infection Sexuellement Transmissible (IST) [8](#page=8). * C'est la première cause de lésions génitales dans les pays développés; les femmes sont plus touchées que les hommes [8](#page=8). ### 1.5 Traitements des infections à herpès virus Les traitements visent à bloquer la synthèse de l'ADN du virus de l'herpès (HSV), empêchant ainsi sa multiplication [9](#page=9). #### 1.5.1 Principes des antiviraux * **Aciclovir et Valaciclovir**: ces antiviraux bloquent la synthèse de l'ADN viral [9](#page=9). * L'aciclovir, après phosphorylation en aciclovir-triphosphate, inhibe la synthèse de l'ADN viral [9](#page=9). * La première étape de la phosphorylation est réalisée par une enzyme virale spécifique présente uniquement dans les cellules infectées par le virus [9](#page=9). * Cela confère une action sélective à l'aciclovir (Zovirax®) ou à sa prodrogue, le valaciclovir (Zelitrex®) [9](#page=9). #### 1.5.2 Formes et posologies des antiviraux * **Aciclovir (Zovirax®)** [10](#page=10): * Voie intraveineuse [10](#page=10). * Voie orale: 5 comprimés de 200 mg à prendre à intervalles réguliers (soit 1000 mg/jour) pendant 5 à 10 jours [10](#page=10). * Usage local: crème, pommade ophtalmique [10](#page=10). * **Valaciclovir (Zelitrex®)** (prodrogue de l'aciclovir) [10](#page=10): * Voie orale uniquement: 2 comprimés de 500 mg (1000 mg) 3 fois par jour (soit 3000 mg/jour) pendant 7 jours [10](#page=10). #### 1.5.3 Voies d'administration * **Voie IV** (Aciclovir uniquement): réservée à l'urgence [11](#page=11). * Encéphalite herpétique [11](#page=11). * Prévention de l'herpès néonatal [11](#page=11). * Prévention du virus varicelle-zona chez le patient immunodéprimé ou la femme enceinte quelques jours avant l'accouchement [11](#page=11). * **Voie orale**: traitement de l'herpès cutanéomuqueux; pendant 5 à 10 jours lors de la primo-infection et 5 jours lors des récurrences [11](#page=11). * **Pommade ophtalmique**: traitement de l'herpès cornéen [11](#page=11). #### 1.5.4 Précautions d'emploi et effets indésirables * **Précautions d'emploi** : * L'élimination se fait principalement sous forme inchangée dans les urines [12](#page=12). * Une adaptation posologique (réduction des doses) est nécessaire chez l'insuffisant rénal [12](#page=12). * **Exemple du Valaciclovir (Zelitrex®)** : * Sans insuffisance rénale: 2 comprimés de 500 mg 3 fois par jour [12](#page=12). * Insuffisance rénale modérée (clairance à créatinine 30-59 mL/min): 2 comprimés de 500 mg 2 fois par jour [12](#page=12). * Insuffisance rénale sévère (clairance à créatinine 15-29 mL/min): 2 comprimés de 500 mg 1 fois par jour [12](#page=12). * **Effets indésirables** : * Céphalées, troubles digestifs [12](#page=12). --- # Le virus de la varicelle et du zona (VZV) Ce virus est responsable de deux manifestations cliniques distinctes: la primoinfection, communément appelée varicelle, et la réactivation, connue sous le nom de zona [14](#page=14). ### 2.1 La varicelle (primoinfection) La varicelle est une infection très contagieuse causée par le virus de la varicelle et du zona (VZV) [14](#page=14). #### 2.1.1 Épidémiologie et transmission * En France, on observe entre 600 000 et 700 000 cas par an [14](#page=14). * La grande majorité des cas (90%) survient chez les enfants âgés de 1 à 14 ans, avec un pic de fréquence entre 5 et 9 ans [14](#page=14). * La transmission se fait par les vésicules et par voie respiratoire [14](#page=14). #### 2.1.2 Manifestations cliniques * Elle se caractérise par une éruption vésiculeuse [14](#page=14). * Chez les sujets immunocompétents, l'infection est généralement bénigne [14](#page=14). #### 2.1.3 Prise en charge thérapeutique de la varicelle Le traitement de la varicelle vise principalement à soulager les symptômes et à prévenir les complications [15](#page=15). ##### 2.1.3.1 Traitement symptomatique * **Hygiène:** Des lavages fréquents (une à deux douches fraîches par jour) et une désinfection des lésions avec de la chlorhexidine sont recommandés [15](#page=15). * **Prévention des lésions de grattage:** Il est conseillé de couper les ongles des enfants [15](#page=15). * **Produits locaux:** L'utilisation de pommades, crèmes, gels ou talc doit être évitée en raison du risque de macération et de surinfection [15](#page=15). ##### 2.1.3.2 Traitement de la fièvre * **Paracétamol:** Il est le médicament de choix pour gérer la fièvre [15](#page=15). * **Contre-indication de l'aspirine:** L'aspirine est formellement contre-indiquée chez les enfants atteints de varicelle en raison du risque de syndrome de Reye, une maladie pédiatrique potentiellement mortelle associant une atteinte cérébrale et hépatique, survenant souvent dans le contexte d'une infection virale [15](#page=15). * **Contre-indication des AINS:** Tous les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l'ibuprofène ou le diclofénac sont également à proscrire en raison du risque de fasciite nécrosante (nécrose cutanée) [15](#page=15). #### 2.1.4 Immunité et vaccination contre la varicelle La varicelle est une maladie infantile fréquente qui confère une immunité à vie. Plus de 90% des adolescents développent naturellement une immunité [16](#page=16). La vaccination est recommandée pour certaines catégories de personnes n'ayant pas contracté la varicelle durant l'enfance [16](#page=16): * Adolescents de 12 à 18 ans et adultes [16](#page=16). * Enfants en attente de greffe [16](#page=16). * Femmes en âge de procréer, particulièrement celles ayant un projet de grossesse, car elles font partie des populations les plus à risque [16](#page=16). * Personnel travaillant en contact avec la petite enfance (par exemple, dans les crèches) [16](#page=16). * Professionnels de santé exerçant dans des services accueillant des sujets à risque de varicelle grave (immunodéprimés, services de néonatologie, pédiatrie, etc.) [16](#page=16). ##### 2.1.4.1 Vaccination contre la varicelle et grossesse * La vaccination est contre-indiquée pendant la grossesse [16](#page=16). * Elle doit être précédée d'un test de grossesse négatif [16](#page=16). * Il est impératif d'éviter toute grossesse dans le mois suivant la vaccination [16](#page=16). ##### 2.1.4.2 Schéma vaccinal * Le vaccin nécessite l'administration de deux doses, espacées de quatre à huit semaines ou de six à dix semaines, selon le vaccin utilisé [16](#page=16). * Aucun rappel n'est nécessaire après la primovaccination [16](#page=16). ### 2.2 Le zona (réactivation) Le zona est la réactivation du virus de la varicelle et du zona (VZV) qui était resté latent dans les ganglions nerveux [14](#page=14). #### 2.2.1 Manifestations cliniques * Il se manifeste par une éruption vésiculeuse localisée le long du trajet d'un nerf sensitif [14](#page=14). * Des douleurs intenses et des sensations de brûlure accompagnent souvent l'éruption [14](#page=14). * Des paralysies faciales peuvent survenir si le nerf facial est affecté, notamment par compression [14](#page=14). * Une atteinte cornéenne est possible si la branche ophtalmique du nerf trijumeau est touchée [14](#page=14). #### 2.2.2 Traitements du zona La prise en charge du zona varie en fonction du statut immunitaire du patient et de la sévérité des symptômes [17](#page=17). ##### 2.2.2.1 Traitements antiviraux * **Aciclovir (Zovirax®):** Administré par voie intraveineuse, il est indiqué chez le patient immunodéprimé et dans les formes graves de zona [17](#page=17). * **Valaciclovir (Zelitrex®):** Ce traitement par voie orale est utilisé pour le zona chez le patient immunocompétent [17](#page=17). ##### 2.2.2.2 Vaccination contre le zona * **Zostavax®:** Il s'agit d'un vaccin vivant atténué [17](#page=17). * Recommandé en France depuis octobre 2013 chez les adultes âgés de 65 à 74 ans [17](#page=17). * Son efficacité est considérée comme « moyenne », et sa protection diminue avec l'âge et le temps [17](#page=17). * Il réduit le risque de survenue du zona de 64% chez les personnes âgées de 60 à 69 ans et de 38% chez celles de plus de 70 ans [17](#page=17). * Il est contre-indiqué chez les personnes immunodéprimées [17](#page=17). --- # Le VIH/SIDA et les antirétroviraux Ce segment explore le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), leurs modes de transmission, le dépistage, les objectifs du traitement antirétroviral, les différentes classes d'antirétroviraux, la gestion de la résistance et l'éducation thérapeutique des patients. ### 3.1 Le VIH et le SIDA Le Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA) est causé par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). Le VIH attaque spécifiquement les lymphocytes T, composants essentiels du système immunitaire. Cette attaque entraîne une baisse du taux de lymphocytes T CD4, une chute des défenses immunitaires et, par conséquent, le développement de maladies opportunistes. L'objectif principal des traitements est de prévenir la progression vers le stade SIDA en freinant la baisse des lymphocytes T CD4, car le décès survient généralement des suites d'infections opportunistes plutôt que du SIDA lui-même [19](#page=19). ### 3.2 Modes de transmission du VIH Le VIH peut se transmettre par contact étroit et non protégé avec certains liquides organiques d'une personne infectée: le sang, le lait maternel, le sperme et les sécrétions vaginales. Les piqûres accidentelles, notamment chez le personnel de santé, représentent un risque de transmission. Les rapports sexuels non protégés sont la principale cause de contamination par le VIH [20](#page=20). ### 3.3 Dépistage du VIH Après une contamination par le VIH, une phase de primo-infection peut survenir, présentant des symptômes peu spécifiques comme la fièvre, la fatigue ou des douleurs musculaires et articulaires, qui disparaissent généralement en quelques semaines [21](#page=21). Le dépistage du VIH est obligatoire lors de tout don de sang ou d'organes. Il peut également être réalisé gratuitement dans les CeGGID (Centres Gratuits d'Information, de Dépistage et de Diagnostic des infections par le virus de l'immunodéficience humaine, les hépatites virales et les infections sexuellement transmissibles) ainsi que dans certains centres communautaires [21](#page=21). Depuis juillet 2015, un autotest sanguin est disponible en pharmacie et sur internet, coûtant environ 16 à 30 euros et donnant un résultat en environ 15 minutes [21](#page=21). #### 3.3.1 Fonctionnement et limites de l'autotest sanguin du VIH Les autotests sanguins du VIH détectent les anticorps produits par l'organisme en réponse à l'infection. Ces anticorps ne sont généralement pas détectables avant le 21ème jour suivant la contamination. Par conséquent, un résultat négatif n'est considéré comme fiable que si la contamination remonte à au moins 12 semaines [22](#page=22). Il est crucial de noter que les autotests sont réalisés en solitaire, ce qui peut poser un problème de soutien si le résultat est positif (nécessitant une confirmation). De plus, une prise de risque datant de moins de trois mois ne sera pas détectée, pouvant conduire à un résultat faussement rassurant [23](#page=23). ### 3.4 Les objectifs du traitement antirétroviral (ARV) L'objectif principal du traitement antirétroviral (ARV) est d'empêcher la progression vers le SIDA et le décès, en maintenant ou restaurant un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm³. Le traitement ARV vise également à rendre la charge virale plasmatique (CV) inférieure à 50 copies/mL. Ceci permet d'améliorer la restauration immunitaire, de minimiser le risque de sélection de virus résistants et de réduire la morbidité associée au VIH [24](#page=24). Outre l'efficacité immuno-virologique, d'autres objectifs sont recherchés simultanément [24](#page=24): * **Objectifs individuels:** Assurer la meilleure tolérance clinique et biologique possible à court, moyen et long termes, et améliorer ou préserver la qualité de vie du patient [24](#page=24). * **Objectif communautaire:** Réduire le risque de transmission du VIH [24](#page=24). Le traitement antirétroviral est un traitement à vie. La prise en charge du traitement ARV implique une association de plusieurs ARVs, une observance thérapeutique à court et long terme, et une surveillance régulière [24](#page=24) [25](#page=25). ### 3.5 Les différentes classes d'antirétroviraux Il existe plusieurs classes d'antirétroviraux qui ciblent différentes étapes du cycle de vie du VIH. Ces cibles virales incluent [26](#page=26): * **La transcriptase inverse (TI):** Ciblant cette enzyme, on trouve les inhibiteurs nucléosidiques (INTI) et non nucléosidiques (INNTI) de la TI (#page=26, 27) [26](#page=26) [27](#page=27). * **L'intégrase:** Les inhibiteurs de l'intégrase (INI) bloquent l'intégration de l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte (#page=26, 27) [26](#page=26) [27](#page=27). * **La protéase:** Les inhibiteurs de la protéase (IP) empêchent la maturation des éléments constitutifs du virus, conduisant à la production de particules virales non infectieuses (#page=26, 27) [26](#page=26) [27](#page=27). D'autres cibles comme les inhibiteurs de fusion et les inhibiteurs de corécepteur sont également mentionnées dans les schémas de ciblage viral [26](#page=26). #### 3.5.1 Inhibiteurs nucléosidiques (INTI) et non nucléosidiques (INNTI) de la transcriptase inverse Les inhibiteurs nucléosidiques (INTI) et non nucléosidiques (INNTI) de la transcriptase inverse agissent en inhibant la transformation de l'ARN viral en ADN proviral [27](#page=27). * Les **INTI** sont des prodrogues qui nécessitent une phosphorylation intra-cellulaire (bi ou tri) pour devenir actives [27](#page=27). * Les **INNTI** sont des médicaments directement actifs [27](#page=27). ##### 3.5.1.1 Les INTI Les INTI les plus couramment utilisés sont disponibles en combinaison dans un comprimé à prise quotidienne [29](#page=29). * **Truvada®:** Combine 200 mg d'Emtricitabine (FTC) et 245 mg de Ténofovir disoproxil fumarate (TDF). Le FTC et le TDF sont éliminés inchangés dans les urines. Cette combinaison est la plus prescrite lors d'un premier traitement antirétroviral [29](#page=29). * **Kivexa®:** Combine 600 mg d'Abacavir (ABC) et 300 mg de Lamivudine (3TC). L'ABC est éliminé par métabolisme hépatique, tandis que le 3TC est éliminé inchangé dans les urines [29](#page=29). Il y a pratiquement pas d'interactions médicamenteuses avec les INTI comme Truvada® ou Kivexa®, car ils ne sont ni inducteurs ni inhibiteurs enzymatiques [29](#page=29). **Surveillance et précautions avec les INTI:** * **Truvada®:** Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés, nécessitant une surveillance de la fonction rénale. Il est non recommandé sans adaptation posologique chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 80 mL/min [30](#page=30). * **Kivexa®:** L'Abacavir peut provoquer une réaction d'hypersensibilité retardée (HSR), survenant le plus souvent dans les six premières semaines de traitement et concernant environ 5% des patients. Les personnes possédant l'allèle HLA-B\*5701 ont un risque majoré. Un dépistage obligatoire de cet allèle est requis avant de débuter un traitement à base d'ABC. L'Abacavir n'est pas prescrit si cet allèle est présent. Kivexa® est non recommandé sans adaptation posologique chez les sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min [30](#page=30). **Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale:** L'Abacavir est le seul INTI pour lequel aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Si la clairance à la créatinine est inférieure à 50 mL/min, la combinaison TénofovirDF/Emtricitabine (Truvada®) doit être dissociée et les posologies de Ténofovir DF et d'Emtricitabine doivent être adaptées selon les recommandations [31](#page=31). ##### 3.5.1.2 Les INNTI Les INNTI sont des médicaments directement actifs. Le traitement le plus utilisé est une forme combinée associant dans une même galénique la Rilpivirine (INNTI) et le Truvada® en une prise par jour [32](#page=32). * **Eviplera®:** Combine 25 mg de Rilpivirine (RPV), 200 mg d'Emtricitabine (FTC) et 245 mg de Ténofovir disoproxil fumarate (Ténofovir DF). La Rilpivirine est éliminée par métabolisme hépatique mais n'est ni inductrice ni inhibitrice enzymatique, entraînant peu d'interactions médicamenteuses [32](#page=32). #### 3.5.2 Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) Les inhibiteurs de la protéase (IP) sont métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Ils sont toujours administrés avec un inhibiteur de ce cytochrome pour augmenter ("booster") leurs concentrations plasmatiques et leur efficacité. L'inhibiteur du CYP3A4 couramment utilisé comme "booster" est le Ritonavir (Norvir®), utilisé à des posologies de 100 mg une ou deux fois par jour [33](#page=33). Les antirétroviraux associés au Ritonavir sont des inhibiteurs enzymatiques, ce qui entraîne de nombreuses interactions médicamenteuses dues à l'inhibition du métabolisme des médicaments associés, augmentant ainsi leur toxicité par majoration de leurs concentrations plasmatiques [33](#page=33). L'inhibiteur de la protéase le plus utilisé est le Darunavir (DRV, Prezista®). Il est administré soit à 800 mg avec 100 mg de Ritonavir (RTV) une fois par jour, soit à 600 mg avec 100 mg de Ritonavir (RTV) deux fois par jour [33](#page=33). #### 3.5.3 Inhibiteurs de l'intégrase (INI) * **Dolutégravir (Tivicay®):** Métabolisé principalement par l'UGT1A1 (85-90%). Les posologies sont de 50 mg une fois par jour ou 50 mg deux fois par jour. Il existe sous forme combinée avec Kivexa® en une prise par jour. Il présente peu d'interactions médicamenteuses [34](#page=34). * **Raltégravir (Isentress®):** Métabolisé totalement par l'UGT1A1. Les posologies sont de 400 mg deux fois par jour, à associer au Truvada® ou au Kivexa®. Il présente pratiquement pas d'interactions médicamenteuses [34](#page=34). * **Elvitégravir (Genvoya®):** Métabolisé par le cytochrome P450 3A4 et associé au Cobicistat (inhibiteur de ce cytochrome) pour être actif et augmenter ses concentrations. L'Elvitégravir/cobicistat est combiné au Ténofovir Alafénamide / Emtricitabine en un seul comprimé par jour (150/150/10/200 mg). Il entraîne de très nombreuses interactions médicamenteuses, principalement liées au Cobicistat [34](#page=34). ### 3.6 Gestion de la résistance au traitement La résistance au traitement antirétroviral survient dans moins de 10% des cas et est objectivée par une virémie positive. Elle résulte d'une puissance insuffisante du traitement. Les causes d'échec virologique sont multiples, incluant l'infection par des souches résistantes, une mauvaise observance entraînant le développement de résistances, et des interactions médicamenteuses [35](#page=35). D'où l'importance du suivi thérapeutique pharmacologique (dosage des ARV dans le plasma) et des consultations d'éducation thérapeutique des patients (ETP). En cas de résistance avérée, le schéma thérapeutique est modifié en s'appuyant sur un test de résistance génotypique [35](#page=35). ### 3.7 Éducation thérapeutique des patients (ETP) L'éducation thérapeutique a pour but d'aider les patients à acquérir ou maintenir les compétences nécessaires pour gérer au mieux leur vie avec une maladie chronique. Elle fait partie intégrante et permanente de la prise en charge du patient et est reconnue comme une activité de soins. Elle comprend des activités organisées, y compris un soutien psychosocial, visant à informer les patients sur leur maladie, les soins, l'organisation hospitalière et les comportements liés à la santé. Le rôle du personnel infirmier est essentiel dans ce domaine [36](#page=36). La non-observance thérapeutique représente un risque individuel et un problème de santé publique. Elle peut entraîner une résistance virale, un échec thérapeutique, une réplication virale persistante et un risque accru de transmission du virus [37](#page=37). L'éducation thérapeutique des patients VIH revêt une importance capitale dans trois domaines [37](#page=37): * L'observance thérapeutique. * La nécessité de prévention de la transmission du virus. * Les complications liées au traitement. L'ETP peut être proposée notamment lors de la découverte de la maladie, de la mise sous traitement antirétroviral, en cas de difficultés d'observance ou en cas d'échec thérapeutique [37](#page=37). --- # Les hépatites B et C Cette section aborde les virus des hépatites B (VHB) et C (VHC), en détaillant leurs caractéristiques, modes de transmission, aspects cliniques, traitements, et la prévention vaccinale pour le VHB [42](#page=42). ### 4.1 Généralités sur les hépatites virales L'hépatite aiguë se manifeste dans les six mois suivant l'infection par un virus de l'hépatite, pouvant être asymptomatique ou présenter des symptômes tels que fatigue, fièvre, nausées ou jaunisse. L'élimination du virus est possible, mais il peut aussi persister dans l'organisme. L'hépatite chronique est définie par la persistance du virus pendant plus de six mois. Cette forme peut entraîner une atteinte hépatique (fibrose, cirrhose, hépato-carcinome) qui peut apparaître des années, voire des décennies, après l'infection [43](#page=43). Il existe cinq types d'hépatites virales: A, B, C, D et E. Les hépatites B et C sont les plus fréquentes et sont responsables de 96% de la mortalité liée aux hépatites virales [43](#page=43). ### 4.2 L’hépatite B (VHB) #### 4.2.1 Généralités et épidémiologie L'hépatite B est une infection virale qui affecte le foie et peut provoquer des maladies aiguës ou chroniques. Globalement, 257 millions de personnes vivaient avec une infection chronique par le VHB en 2015, entraînant 887 000 décès, principalement dus à la cirrhose ou au cancer du foie. Le VHB représente un risque professionnel significatif pour le personnel de santé, et la prévention est possible grâce à la vaccination. En France, environ 300 000 personnes souffrent d'hépatite chronique B, avec plus de 1 000 décès annuels [44](#page=44). #### 4.2.2 Modes de transmission du VHB Le VHB se transmet principalement par trois voies [45](#page=45): 1. **Relations sexuelles**: Le VHB est une infection sexuellement transmissible fréquente [45](#page=45). 2. **Transmission par le sang ou dérivés sanguins**: Cela inclut le contact avec du sang, des produits dérivés, des objets souillés (particulièrement chez les jeunes enfants dans certaines régions) et l'échange de seringues contaminées (toxicomanie, tatouage, piercing). Les pratiques médicales sont également une source potentielle de transmission [45](#page=45). 3. **Transmission mère-enfant**: Principalement lors de l'accouchement, notamment en Asie. Chez les enfants, 90% des transmissions mènent à une chronicité, soulignant l'importance de la vaccination préventive chez les nourrissons [45](#page=45). #### 4.2.3 Aspects cliniques Dans 90% des cas, une guérison spontanée de l'hépatite B aiguë survient. Cependant, dans 10% des cas, l'infection devient chronique. Le risque de chronicité est plus élevé chez les patients immunodéprimés ou lors d'une contamination néonatale. L'hépatite B chronique peut rester asymptomatique ou évoluer vers une cirrhose ou un hépato-carcinome. Une hépatite B chronique active se caractérise par une cytolyse (augmentation des transaminases) persistante sur plus de six mois et une réplication virale détectable (ADN-VHB positif) [46](#page=46). #### 4.2.4 Traitements de l'hépatite B * **Hépatite B aiguë**: Il n'existe pas de traitement spécifique. Les recommandations incluent le repos, l'évitement des médicaments hépatotoxiques et la suppression de l'alcool [47](#page=47). * **Hépatite B chronique**: Le traitement vise à bloquer la réplication virale et est actuellement à vie. Le Ténofovir DF (Ténofovir disoproxil fumarate, Viread®) est l'agent antiviral oral le plus prescrit. Il est également actif contre le VIH en association avec d'autres antirétroviraux. Il s'administre par voie orale, avec une posologie ajustée en cas d'insuffisance rénale, et est généralement bien toléré. Le Ténofovir DF peut être utilisé seul pour le traitement du VHB, ou en association avec l'Emtricitabine (Truvada®) pour la prophylaxie pré-exposition (PrEP) et le traitement du VIH, ainsi que pour la prophylaxie post-exposition (TPE) du VIH [47](#page=47) [49](#page=49). #### 4.2.5 Vaccination préventive La vaccination contre l'hépatite B est recommandée par la Haute Autorité de Santé (HAS) pour les nourrissons dès 2 mois, les enfants et adolescents jusqu'à 15 ans, et les personnes exposées à un risque de contamination (professionnels de santé, pompiers, policiers, partenaires sexuels de personnes atteintes de VHB, usagers de drogues). La vaccination est obligatoire pour les professionnels de santé [48](#page=48). ### 4.3 L’hépatite C (VHC) #### 4.3.1 Généralités et épidémiologie En 2015, 1,75 million de nouveaux cas d'infection à VHC ont été enregistrés dans le monde, et 71 millions de personnes vivaient avec une infection chronique. Les pathologies hépatiques liées au VHC (cirrhose, carcinome hépatocellulaire) entraînent environ 700 000 décès par an. En France, on estime le nombre de porteurs chroniques à environ 193 000, dont environ 75 000 ignorent leur statut. Environ 20% des cas d'infection à VHC guérissent spontanément, tandis que 80% évoluent vers une hépatite chronique. L'hépatite C chronique est souvent silencieuse pendant 10 à 20 ans avant l'apparition de complications. C'est la première infection virale chronique du foie qui peut être guérie [50](#page=50). #### 4.3.2 Génotypes du VHC Il existe six génotypes du VHC (1 à 6), avec des sous-types. Le génotype 1 est le plus fréquent mondialement (46%), suivi du génotype 3 (22%). En France, le génotype 1 (1a et 1b) représente près de 60% des infections, et le 3a environ 20%. Le génotype 3 est considéré comme le plus péjoratif, car il est plus fréquemment associé à la stéatose, à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire [51](#page=51). #### 4.3.3 Les agents antiviraux directs (AAD) Les Agents Antiviraux Directs (AAD) ciblent les protéines essentielles à la réplication du VHC dans les cellules hépatiques infectées [53](#page=53). * La protéine NS3/4A est bloquée par les **inhibiteurs de la protéase du VHC** (se terminant par "-prévir", ex: Grazoprévir), empêchant la production de particules virales fonctionnelles [53](#page=53). * La protéine NS5B est ciblée par les **inhibiteurs de la polymérase** (se terminant par "-buvir", ex: Sofosbuvir), qui bloquent la réplication virale. Il existe deux groupes: les inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques [53](#page=53). * La protéine NS5A, cruciale pour l'assemblage viral, est inhibée par les **inhibiteurs de la protéine NS5A** (se terminant par "-asvir", ex: Daclatasvir) [53](#page=53). #### 4.3.4 Révolution dans le traitement de l’hépatite C Les AAD ont révolutionné le traitement de l'hépatite C, offrant des taux de guérison supérieurs à 95% et une bonne tolérance. Les traitements durent généralement 2 à 3 mois, avec une prise quotidienne. Cependant, la gestion des interactions médicamenteuses est cruciale [54](#page=54). #### 4.3.5 Options thérapeutiques actuelles Les traitements actuels du VHC combinent généralement deux voire trois Agents Antiviraux à Action Directe (AAD) de différentes classes thérapeutiques. La durée du traitement est généralement de 12 semaines, pouvant être réduite à 8 semaines pour les patients non cirrhotiques. La plupart des AAD sont pangénotypiques, c'est-à-dire actifs sur tous les génotypes du VHC [55](#page=55) [56](#page=56) [57](#page=57). > **Tip:** Il est essentiel de consulter des bases de données spécialisées pour vérifier les interactions médicamenteuses potentielles avec les AAD [58](#page=58). > **Example:** L'Ethinylestradiol est contre-indiqué avec certaines associations d'AAD, comme Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB), en raison du risque d'augmentation des ALAT [58](#page=58). #### 4.3.6 Perspectives d'éradication Les AAD actuels permettent une guérison chez plus de 95% des patients. Cependant, des défis persistent: de nombreux patients ignorent leur statut sérologique, et il existe un risque de re-contamination chez les patients guéris. La Société Française d’Hépatologie préconise un dépistage universel de l'hépatite C pour une éradication potentielle en France. L'éradication à l'horizon 2030 nécessiterait un dépistage amélioré et un accès large aux traitements, notamment dans les pays en développement [59](#page=59). --- # Antiviraux contre la grippe Ce chapitre explore les médicaments antiviraux spécifiques utilisés pour le traitement et la prévention de l'infection par le virus influenza, en se concentrant sur l'amantadine, l'oseltamivir et le zanamivir [60](#page=60). ### 5.1 Amantadine L'amantadine est un agent antiviral qui présente une activité contre le virus influenza de type A. Son mécanisme d'action spécifique n'est pas détaillé ici, mais son utilisation clinique est reconnue. Elle est principalement employée dans des situations de prophylaxie, notamment au sein des collectivités chez les individus présentant un risque accru, et comme complément à la vaccination. Au-delà de ses applications antivirales, l'amantadine est également prescrite dans la maladie de Parkinson, grâce à sa capacité à faciliter la libération de dopamine dans le striatum. Les effets indésirables associés à l'amantadine sont variés, incluant des manifestations neuro-psychiatriques et digestives [61](#page=61). ### 5.2 Oseltamivir et zanamivir L'oseltamivir et le zanamivir sont des inhibiteurs de la neuraminidase, une enzyme essentielle à la surface du virus influenza. En bloquant l'action de cette enzyme, ces médicaments contribuent à diminuer la réplication virale, ce qui entraîne une réduction des symptômes grippaux, une diminution de leur durée, ainsi qu'une baisse de la contagiosité [62](#page=62). Concernant leurs indications : * Le zanamivir est principalement utilisé à des fins curatives [62](#page=62). * L'oseltamivir possède une double indication, à la fois curative et prophylactique [62](#page=62). Les modes d'administration diffèrent également : * L'oseltamivir est disponible sous forme de gélules ou de solution buvable [62](#page=62). * Le zanamivir est administré sous forme de poudre à inhaler [62](#page=62). Les effets indésirables de ces deux molécules incluent des effets locaux, particulièrement observés avec le zanamivir, ainsi que des réactions allergiques et des troubles digestifs [62](#page=62). --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Antiviraux | Médicaments conçus pour traiter les infections virales en inhibant la réplication des virus ou en bloquant leur entrée dans les cellules hôtes. | | Herpès virus | Famille de virus à ADN qui peut provoquer diverses infections chez l'homme, telles que l'herpès simplex, la varicelle et le zona. | | Herpès simplex virus (HSV-1 et HSV-2) | Types d'herpès virus responsables de l'herpès labial (HSV-1) et de l'herpès génital (HSV-2), caractérisés par des lésions cutanées récurrentes. | | Virus de la varicelle et du zona (VZV) | Virus à ADN responsable de la varicelle lors de la primo-infection et du zona lors de sa réactivation, souvent caractérisé par une éruption cutanée douloureuse. | | Cytomégalovirus (CMV) | Virus herpès commun qui, bien que souvent asymptomatique chez les individus en bonne santé, peut causer des maladies graves chez les personnes immunodéprimées ou les fœtus. | | Virus Epstein-Barr (EBV) | Virus herpès principalement responsable de la mononucléose infectieuse, une maladie contagieuse fréquente chez les jeunes adultes. | | Sarcome de Kaposi | Type de cancer associé au HHV-8, qui provoque l'apparition de tumeurs violacées ou brunâtres sur la peau, plus fréquent chez les patients immunodéprimés, notamment ceux atteints du VIH. | | Aciclovir | Antiviral utilisé pour traiter les infections par les virus herpès, agissant par inhibition de la synthèse de l'ADN viral après phosphorylation par une enzyme virale spécifique. | | Valaciclovir | Pro-médicament de l'aciclovir qui présente une meilleure biodisponibilité orale, utilisé dans le traitement des infections à herpès virus. | | Letermovir | Antiviral utilisé pour la prophylaxie de la réactivation du cytomégalovirus (CMV) chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe rénale. | | VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine) | Rétrovirus qui attaque le système immunitaire en ciblant les lymphocytes T CD4, conduisant à terme au SIDA s'il n'est pas traité. | | SIDA (Syndrome d'Immunodéficience Acquise) | Stade avancé de l'infection par le VIH, caractérisé par un effondrement des défenses immunitaires et l'apparition de maladies opportunistes. | | Antirétroviral (ARV) | Médicament utilisé dans le traitement du VIH/SIDA, visant à freiner la réplication virale et à prévenir la progression de la maladie. | | Transcriptase inverse (TI) | Enzyme virale utilisée par le VIH pour convertir son ARN en ADN, étape essentielle à sa réplication. | | Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) | Classe d'antirétroviraux qui miment les nucléosides naturels et bloquent l'action de la transcriptase inverse du VIH. | | Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) | Classe d'antirétroviraux qui se lient directement à la transcriptase inverse du VIH, l'empêchant de fonctionner. | | Inhibiteurs de l’intégrase (INI) | Classe d'antirétroviraux qui empêchent l'ADN viral intégré de s'insérer dans le génome de la cellule hôte. | | Inhibiteurs de la protéase (IP) | Classe d'antirétroviraux qui bloquent l'action des protéases du VIH, enzymes nécessaires à la maturation des particules virales. | | Charge virale plasmatique (CV) | Mesure de la quantité de particules virales du VIH présentes dans le sang, un indicateur clé de l'efficacité du traitement. | | Lymphocytes T CD4 | Type de globules blancs essentiels au bon fonctionnement du système immunitaire, qui sont la cible principale du VIH. | | Éducation thérapeutique des patients (ETP) | Processus d'accompagnement des patients visant à les aider à acquérir ou maintenir les compétences nécessaires pour gérer au mieux leur vie avec une maladie chronique. | | Prophylaxie pré-exposition (PrEP) | Stratégie de prévention du VIH consistant à administrer un traitement antirétroviral à une personne non infectée pour réduire son risque d'infection. | | Traitement post-exposition (TPE) | Prise d'un traitement antirétroviral d'urgence après une exposition potentielle au VIH, dans le but d'empêcher l'infection. | | Hépatite B (VHB) | Infection virale du foie pouvant être aiguë ou chronique, potentiellement grave et responsable de cirrhose ou de cancer du foie. | | Hépatite C (VHC) | Infection virale du foie qui évolue fréquemment vers une forme chronique et peut causer une cirrhose ou un cancer du foie, mais qui peut être guérie par les traitements actuels. | | Agents Antiviraux Directs (AAD) | Classe de médicaments très efficaces utilisés pour traiter l'hépatite C, qui ciblent spécifiquement des protéines virales nécessaires à la réplication du VHC. | | Inhibiteurs de la polymérase du VHC | Type d'AAD qui bloquent l'enzyme polymérase du VHC, empêchant ainsi la réplication du génome viral. | | Inhibiteurs de la protéase du VHC | Type d'AAD qui inhibent la protéase NS3/4A du VHC, essentielle à la production de particules virales fonctionnelles. | | Inhibiteurs de la protéine NS5A | Type d'AAD qui bloquent la protéine non-structurale NS5A du VHC, cruciale pour l'assemblage et la réplication virale. | | Grippe | Infection virale aiguë des voies respiratoires causée par les virus influenzae, qui peut être prévenue ou traitée par des antiviraux spécifiques. | | Amantadine | Antiviral initialement utilisé contre certains virus influenzae de type A, également utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson. | | Oseltamivir | Inhibiteur de la neuraminidase, un antiviral efficace contre la grippe, utilisé à la fois en curatif et en prophylactique. | | Zanamivir | Inhibiteur de la neuraminidase utilisé dans le traitement curatif de la grippe, administré par inhalation. |

# Reservoir en overdracht van infectieziekten Het reservoir is de "pool" waarin een micro-organisme zich in stand houdt door replicatie en van waaruit een vatbare gastheer besmet kan worden. De overdracht van een ziekteverwekker van het reservoir naar een nieuwe gastheer kan op verschillende manieren gebeuren, waarbij de rol van vectoren en dragers essentieel kan zijn [4](#page=4). ### 6.2.1 Soorten reservoirs De aard van het reservoir bepaalt mede de mogelijkheden voor bestrijding van infectieziekten [5](#page=5). * **Mens als reservoir:** Wanneer de mens het reservoir is, kan vaccinatie potentieel het reservoir uitroeien en daarmee de ziekte elimineren. Een voorbeeld hiervan is het poliovirus, dat zich in stand houdt in menselijke gastheren en wordt overgedragen via besmette zaken of vloeistoffen die ingeslikt worden. Dit type reservoir maakt ook het concept van kudde-immuniteit mogelijk [4](#page=4) [5](#page=5). * **Dieren als reservoir:** Als dieren het reservoir vormen, heeft vaccinatie van mensen geen invloed op het reservoir zelf. Voorbeelden hiervan zijn *Taenia* (lintworm) en *Plasmodium* (verwekker van malaria). Indien de mens een eind- of tussengastheer is, maar niet deel uitmaakt van het reservoir (omdat de kiem zich niet in de mens kan in stand houden), kan het reservoir theoretisch vernietigd worden door de betreffende dieren uit te roeien, zoals bij aviaire influenza. *Toxoplasma gondii* is een voorbeeld waarbij dieren (katten) de bron van infectie zijn via hun uitwerpselen, en de mens besmet kan raken door onvoldoende verhit vlees of met uitwerpselen besmette groenten [4](#page=4) [5](#page=5). * **Omgeving als reservoir:** Soms omvat het reservoir de gehele wereld, inclusief dode materie. *Clostridium tetani*, de veroorzaker van tetanus, bevindt zich in de bodem en kan via wonden infectie veroorzaken. *Legionella* is een ander voorbeeld van een pathogeen dat in de omgeving kan voorkomen. *Vibrio cholerae* kan zich ook in water begeven, afkomstig uit menselijke fecaliën [4](#page=4). ### 6.2.2 Overdrachtsmechanismen en vectoren Het transport van de kiem van het reservoir naar de gastheer gebeurt door middel van vectoren (levende organismen) of dragers (carriers) [4](#page=4). * **Directe overdracht:** De overdracht kan plaatsvinden door directe inname van besmette materialen, zoals bij poliovirus via besmette stoelgangresten die worden ingeslikt [4](#page=4). * **Indirecte overdracht via voeding of water:** Besmetting kan ook optreden door het consumeren van water of voedsel dat besmet is met de ziekteverwekker, zoals bij *Vibrio cholerae* uit menselijke fecaliën of *Toxoplasma gondii* uit onvoldoende verhit vlees of besmette groenten [4](#page=4). * **Overdracht via vectoren:** * *Anopheles* muggen fungeren als vector voor *Plasmodium spp.*, waarbij bloedcontact de overdracht veroorzaakt [4](#page=4). * Als de transfer van het reservoir naar de volgende gastheer een specifieke vector vereist, kan het uitroeien van deze vector de verspreiding stoppen, zoals de bestrijding van muggen bij malaria [5](#page=5). ### 6.2.3 Gastheer-relaties: tussengastheer en eindgastheer De rol van de gastheer in de levenscyclus van een pathogeen is cruciaal voor de verspreidingsdynamiek [6](#page=6). * **Tussengastheer:** Een tussengastheer is een organisme waarin het pathogeen zich ontwikkelt, maar waarin geen horizontale verspreiding (van individu naar individu binnen die generatie) plaatsvindt. Voor *Toxoplasma gondii* is de mens bijvoorbeeld een tussengastheer; directe mens-op-mens besmetting is dan niet mogelijk, behalve in uitzonderlijke gevallen zoals bij kannibalisme. Verticale transmissie (van moeder op kind) is wel mogelijk [6](#page=6). * **Eindgastheer:** Een eindgastheer is een organisme waarin horizontale verspreiding van het pathogeen wel mogelijk is [6](#page=6). **Tip:** De onderscheiding tussen tussengastheer en eindgastheer is fundamenteel om te begrijpen of een ziekte zich efficiënt van mens tot mens kan verspreiden, wat de epidemiologische implicaties en bestrijdingsstrategieën sterk beïnvloedt. Horizontale transmissie is doorgaans belangrijker in dichtbevolkte gebieden, terwijl verticale transmissie meer relevant kan zijn in kleine, geïsoleerde gemeenschappen [6](#page=6). --- # Exogene versus endogene infectieziekten Een analyse van de oorsprong van infectieziekten, onderscheidend tussen ziekten veroorzaakt door externe pathogenen en die welke voortkomen uit reeds aanwezige micro-organismen in het lichaam bij verminderde weerstand. ### 6.1.1. Definitie en kenmerken Infectieziekten kunnen worden onderverdeeld op basis van de oorsprong van de veroorzakende pathogeen. Dit onderscheid is cruciaal voor het begrijpen van de epidemiologie en de aanpak van dergelijke ziekten [3](#page=3). #### 6.1.1.1. Exogene infectieziekten Exogene infectieziekten worden veroorzaakt door een verwekker die van buiten het lichaam afkomstig is en niet tot de gebruikelijke microbiële flora behoorde. Deze pathogenen worden beschouwd als typische ziekteverwekkers [3](#page=3). * **Kenmerken:** * De verwekker is niet aanwezig in de normale flora van de gastheer voorafgaand aan de infectie [3](#page=3). * Vaak gaat het om specifieke pathogenen die bekend staan om hun ziekteverwekkende eigenschappen [3](#page=3). * **Voorbeelden:** * *Salmonella* [3](#page=3). * Hepatitis B-virus (HBV) [3](#page=3). * Influenzavirus [3](#page=3). * **Tijdelijke passanten:** Zelfs micro-organismen die slechts tijdelijk in de flora aanwezig zijn en daarna een infectie veroorzaken, kunnen als exogeen worden beschouwd. Een voorbeeld hiervan is *Neisseria meningitidis* [3](#page=3). #### 6.1.1.2. Endogene infectieziekten Endogene infectieziekten ontstaan wanneer reeds aanwezige micro-organismen in het lichaam, vaak behorend tot de normale flora, een infectie veroorzaken, meestal als gevolg van een verminderde weerstand van de gastheer. Deze infecties worden ook wel opportunistische infecties genoemd [3](#page=3). * **Kenmerken:** * De verwekker is reeds aanwezig in het lichaam, bijvoorbeeld in de darmflora of huidflora [3](#page=3). * Een verlaagde weerstand van de gastheer is een voorwaarde voor het ontstaan van de ziekte [3](#page=3). * **Mechanismen:** * Bacteriën uit de normale darm- of huidflora kunnen weefsels binnendringen en infecties veroorzaken [3](#page=3). * Micro-organismen uit de flora van de bovenste luchtwegen kunnen afdalen naar de lagere luchtwegen en daar infecties veroorzaken [3](#page=3). * Sommige virussen, zoals herpesvirussen, kunnen ook op endogene wijze infecties veroorzaken [3](#page=3). * **Voorbeelden:** * Koortsblaasjes (veroorzaakt door herpesvirussen) [3](#page=3). * Zona (gordelroos, ook veroorzaakt door herpesvirussen) [3](#page=3). ### 6.1.2. Rol van de arts bij endogene infecties De medische praktijk kan een rol spelen in het ontstaan van endogene infecties. Diverse interventies kunnen de balans van de normale flora verstoren of de weerstand van de patiënt aantasten [3](#page=3). * **Factoren die bijdragen aan endogene infecties:** * **Antibiotica:** Gebruik van antibiotica kan de normale, beschermende flora elimineren, waardoor opportunistische pathogenen de kans krijgen zich te vermenigvuldigen [3](#page=3). * **Invasieve technieken:** Medische procedures die de natuurlijke barrières van het lichaam doorbreken, zoals katheterisaties of chirurgie, kunnen pathogenen toegang geven tot normale steriele of minder belaste lichaamsdelen [3](#page=3). * **Immunosuppressiva:** Medicijnen die het immuunsysteem onderdrukken, verlagen de algemene weerstand van de patiënt, waardoor opportunistische infecties gemakkelijker kunnen optreden [3](#page=3). **Conclusie:** Doordacht medisch handelen en strikte naleving van hygiëneprotocollen zijn essentieel om het risico op endogene infecties te minimaliseren [3](#page=3). --- # Epidemiologie en ziekteverspreiding Dit gedeelte behandelt de concepten van epidemieën, de voorwaarden voor de verspreiding van infectieziekten, en illustreert dit aan de hand van voorbeelden zoals de verspreiding van HIV, waarbij de rol van contacten en bevolkingsgroei wordt benadrukt. ### 3.1 Epidemieën en de verspreiding van infectieziekten Een epidemie kan worden onderhouden indien er voldoende geschikte contacten plaatsvinden tussen vatbare personen. Dit concept is essentieel voor het begrijpen van hoe ziekteverwekkers zich verspreiden binnen een populatie [10](#page=10). #### 3.1.1 Voorwaarden voor transmissie Transmissie van een infectieziekte veronderstelt geschikt contact tussen een vatbare persoon en het infectieuze agens. Dit betekent dat er een route moet zijn waarlangs het agens van de ene persoon (of bron) naar de andere kan overgaan [8](#page=8). #### 3.1.2 De rol van contacten en bevolkingsgroei De intensiteit en aard van de contacten binnen een populatie zijn cruciaal voor de instandhouding van een epidemie. Een toename in bevolkingsgroei en urbanisatie, zoals te zien in Afrikaanse steden zoals Kinshasa, kan correleren met het doorbreken van epidemische ketens en de groei van de ziekteverspreiding. Dit komt doordat een grotere bevolkingsdichtheid meer potentiële contacten tussen vatbare individuen mogelijk maakt [10](#page=10). ### 3.2 Illustratief voorbeeld: de verspreiding van HIV De verspreiding van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) dient als een duidelijk voorbeeld van epidemiologische analyse en ziekteverspreiding [7](#page=7). #### 3.2.1 HIV-transmissie en epidemiologische analyse Een voorbeeld van epidemiologische analyse betreft de seksuele transmissie van HIV. Hierbij wordt een indexpatiënt (patiënt 0) geïdentificeerd die het virus verspreidt door seksueel contact, waarna zijn of haar partners het virus verder verspreiden onder derden. Elke cirkel in een dergelijke analyse vertegenwoordigt een patiënt, met vermelding van de stad van diagnose en symptomen zoals Kaposi sarcoom (KS), Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) of andere opportunistische infecties (other OI). De lijnen tussen de cirkels illustreren seksuele blootstellingen [7](#page=7). #### 3.2.2 Moleculaire analyse en de oorsprong van HIV Moleculaire analyses van RNA-sequenties van verschillende HIV-isolaten tonen de verwantschap tussen stammen aan; hoe verder de sequenties van elkaar verwijderd zijn (gemeten door de lengte van de lijnen), hoe minder verwant de stammen zijn. Analyse van biopten uit het toenmalige Belgisch Congo uit 1959 en 1960 hebben geleid tot belangrijke inzichten in de oorsprong van HIV [9](#page=9): * **Moleculaire klok simulatie:** Gebaseerd op de snelheid waarmee het virus mutaties verwerft, suggereert een gemeenschappelijke voorouder van HIV rond de wisseling van de 19e en 20e eeuw. Dit punt markeert waarschijnlijk de oorspronkelijke sprong van het virus van aap naar mens, vermoedelijk tijdens de jacht of bereiding van apenvlees [9](#page=9). * **Onopgemerkte verspreiding:** Vóór de officiële ontdekking van aids in 1981 bij een klein aantal blanken, waren er naar schatting honderdduizenden zwarten reeds onopgemerkt gestorven aan de ziekte [9](#page=9). #### 3.2.3 De groei en verspreiding van de HIV-pandemie De opkomst en groei van de grote nederzettingen nabij het epicentrum van de HIV-1 groep M-epidemie correleren met de bevindingen over de verspreiding van de ziekte. De oorsprong van de HIV-1/aids-pandemie lag in Centraal-Afrika, vanwaar het zich verspreidde naar Europa. Via Haïti, bewoond door nakomelingen van slaven die familiebanden onderhielden met Afrikanen, verspreidde het virus zich verder naar Amerika. HIV-1 kan al vele jaren aanwezig zijn geweest in Centraal-Afrika voordat toegenomen migratie en socio-economische onrust in de late jaren 1970 leidden tot een wijdverbreide verspreiding. Buiten Afrika trad de infectie het meest op bij mannen. De verspreiding van de epidemie in Belgisch Congo correleerde met de bevolkingsexplosie in Afrikaanse steden, zoals Kinshasa. Dit illustreert hoe bevolkingsdynamiek een significante factor is in de instandhouding en groei van een epidemie [10](#page=10) [11](#page=11). --- # Verplicht aan te geven infectieziekten Dit onderwerp behandelt de wettelijke verplichting voor medische professionals om bepaalde infectieziekten te melden, de redenen hiervoor, en een overzicht van de meldingsplichtige ziekten. ### 4.1 Wettelijk kader en meldingsplicht De meldingsplicht voor infectieziekten is ingesteld om de verspreiding van ziekten te beperken en de volksgezondheid te waarborgen. Deze plicht rust op verschillende medische professionals, waaronder behandelende artsen, artsen van centra voor leerlingenbegeleiding, bedrijfsartsen, artsen belast met medisch toezicht op kinderen en jongeren in voorzieningen, CRA-artsen (coördinatie in woonzorgcentra), instellingsartsen en hoofden van laboratoria microbiologie [17](#page=17). **Rationale voor de meldingsplicht:** * **Urgentie:** Meldingen zijn cruciaal om epidemieën of een toename van het aantal gevallen tijdig te detecteren en te beperken [17](#page=17) [18](#page=18). * **Samenwerking:** Het faciliteert samenwerking tussen artsen en gezondheidsinstanties [17](#page=17). Zowel vermoedelijke als geconfirmeerde infectieziekten moeten binnen 24 uur na vaststelling gesignaleerd worden. In geval van onmiddellijke nood aan interventie, dient zo snel mogelijk telefonisch contact te worden opgenomen [17](#page=17). Meldingen dienen te gebeuren aan de bevoegde artsen van de dienst Infectieziektebestrijding van de Vlaamse Gemeenschap in de provincie waar het incident of cluster zich voordoet. De overheid kan aanvullende gegevens opvragen en overlegt met de melder over zinvolle indijkingsmaatregelen. De melding wordt geregistreerd en, indien nuttig, wordt informatie verstrekt over diagnostiek, therapie, omvang en preventie. Leden van de dienst infectieziektebestrijding nemen vervolgens, indien nodig, contact op met andere betrokkenen en stroomlijnen het samenwerkingsproces [17](#page=17). > **Tip:** De meldingsplicht ontslaat de aanmeldende artsen niet van hun eigen verantwoordelijkheid om direct te handelen en inperkingsmaatregelen te nemen of aan te bevelen [17](#page=17). Ondanks de wettelijke verplichting, wordt de melding van infectieziekten in de praktijk vaak nagelaten, wat leidt tot onbetrouwbare cijfers [17](#page=17) [18](#page=18). ### 4.2 Lijst van verplicht aan te geven infectieziekten Hieronder volgt een lijst van infectieziekten die verplicht aan te geven zijn door artsen en laboratoria. Het is raadzaam om de onderstreepte ziekten zeker te kennen [18](#page=18). * Anthrax (miltvuur) * Botulisme * Brucellose * Cholera * Chikungunya * Dengue koorts * Difterie * Ebola * EHEC (Enterohaemorragische E. coli) * Gastro-enteritis, bij epidemische verheffing in een collectiviteit * Gele koorts * Gonorree * Haemophilus influenzae B invasieve infecties (hersenvliesontsteking en epiglotitis) * Hepatitis A * Acute hepatitis B * Humane infectie met aviaire (of nieuw subtype) influenza * Legionellose * Leptospirose * Malaria waarbij vermoed wordt dat de besmetting gebeurde op het Belgisch grondgebied, inclusief (lucht)havens * Marburg * Mazelen * Meningokokkeninfecties van bloed of hersenvliezen * MERS- coronavirus * Kinkhoest (Bordetella pertussis) * Pest * Pokken * Polio(myelitis) * Psittacose (Chlamydia psittaci) * Q-koorts (Coxiella burnetii) * Rabies * Salmonella typhi of paratyphi * SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) * Shigellose * Streptococcus pyogenes invasieve infecties * Syfilis * Tuberculose * Tularemie (Francisella tularensis) * Variola (pokken) * Virale hemorragische koorts (Ebola-, Lassa-, Marburg- en gelijkaardige virussen) * Vlektyfus (Rickettsia prowazekii of Rickettsia typhi) * Voedselinfectie (vanaf twee gevallen) * West Nilevirus * Zikavirus * Zorginfecties door multiresistente micro-organismen * Elke dreigende epidemie van een (vermoedelijk) infectieus syndroom Voor een actuele lijst kan de website van Zorg en Gezondheid geraadpleegd worden [18](#page=18). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Reservoir | De populatie of omgeving waarin een micro-organisme zich in stand kan houden door replicatie en van waaruit het een vatbare gastheer kan besmetten. Dit kan variëren van andere gastheren tot dode materie. | | Overdracht | Het proces waarbij een ziekteverwekker zich verplaatst van het reservoir naar een vatbare gastheer. Dit kan direct of indirect gebeuren, soms met behulp van vectoren. | | Exogene infectieziekte | Een infectieziekte die wordt veroorzaakt door een pathogeen dat niet oorspronkelijk deel uitmaakte van de normale lichaamsflora van de gastheer. Typische voorbeelden zijn infecties met Salmonella of influenza. | | Endogene infectieziekte | Een infectieziekte die ontstaat wanneer een reeds aanwezig micro-organisme (vaak uit de normale flora) een gastheer binnendringt en ziekte veroorzaakt, meestal als gevolg van verminderde weerstand van de gastheer. | | Flora | De verzameling van micro-organismen (zoals bacteriën en schimmels) die van nature op of in het lichaam van een gastheer leven. Dit kan de normale of commensaal flora omvatten. | | Opportunistische infectieziekte | Een infectieziekte die wordt veroorzaakt door een micro-organisme dat normaal gesproken geen ziekte veroorzaakt bij een gezonde gastheer, maar wel ziekte kan veroorzaken bij personen met een verzwakt immuunsysteem. | | Vector | Een organisme, vaak een insect of ander geleedpotige, dat een ziekteverwekker overdraagt van het ene individu naar het andere. | | Kudde-immuniteit | Een vorm van indirecte groepsimmuniteit waarbij een voldoende hoog percentage van de populatie immuun is tegen een infectieziekte, wat de verspreiding ervan aanzienlijk bemoeilijkt en individuen die niet immuun zijn beschermt. | | Horizontale transmissie | De overdracht van een infectieziekte van het ene individu op het andere binnen dezelfde generatie, bijvoorbeeld via direct contact, druppels of besmette voorwerpen. | | Verticale transmissie | De overdracht van een infectieziekte van een moeder op haar nakomelingen, hetzij tijdens de zwangerschap, de bevalling of via borstvoeding. | | Epidemie | Een plotselinge en wijdverbreide toename van het aantal gevallen van een bepaalde ziekte binnen een gemeenschap of regio, boven het verwachte normale niveau. | | Transmissie | Het proces van overdracht van een infectieus agens van een bron (reservoir) naar een vatbare gastheer. | | R0 | Het basisreproductiegetal, dat het gemiddelde aantal secundaire infecties aangeeft dat door één geïnfecteerd individu wordt veroorzaakt in een volledig vatbare populatie. Een R0 groter dan 1 duidt op potentieel voor epidemische verspreiding. | | Meldingsplichtige infectieziekten | Infectieziekten die volgens de wet verplicht moeten worden gemeld aan de gezondheidsautoriteiten door artsen en laboratoria om de volksgezondheid te beschermen en de verspreiding te controleren. | | Zorginfectie | Een infectie die wordt opgelopen tijdens of als gevolg van de gezondheidszorg, bijvoorbeeld in een ziekenhuis of zorginstelling. |