05_Virulentie_en_vatbaarheid.pdf

# De relatie tussen kiem en gastheer Dit onderwerp onderzoekt de complexe en dynamische interactie tussen micro-organismen en hun gastheren, waarbij de nadruk ligt op de variabelen die bepalen of een infectie leidt tot ziekte. ### 1.1 Kiem-gastheer relatie: begrippen De relatie tussen een gastheer en een micro-organisme is geen eenduidige strijd, maar een interactie die kan variëren van harmonieus tot verziekt. Een arts moet deze relatie respecteren en interventies overwegen wanneer nodig, met het besef dat micro-organismen zich vaak aanpassen en kunnen overwinnen. De uitkomst van deze ontmoeting wordt bepaald door een combinatie van de eigenschappen van de kiem (virulentie) en de gastheer (vatbaarheid) [1](#page=1) [4](#page=4). #### 1.1.1 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie Het concept "infectie ≠ ziekte" is cruciaal. Een infectie is de aanwezigheid en replicatie van een micro-organisme in een gastheer. Ziekte ontstaat wanneer deze infectie leidt tot symptomen die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden, vaak als gevolg van de reactie van de gastheer (zoals de immuunrespons) [1](#page=1) [4](#page=4) [5](#page=5). Het "ijsbergconcept" illustreert dit: de zichtbare symptomatische ziekte is slechts de top van de ijsberg; veel infecties verlopen asymptomatisch maar kunnen nog steeds overdraagbaar zijn. De specifieke stam van de kiem, zijn adaptieve vermogen en virulentie, samen met de individuele vatbaarheid van de gastheer, bepalen de klinische presentatie [5](#page=5). #### 1.1.2 Partner 1: de kiem Vanuit een evolutionair perspectief planten micro-organismen zich voort door gebruik te maken van de faciliteiten van de gastheer. Sterke schade aan de gastheer kan de overleving van de kiem belemmeren, waardoor succesvolle kiemen vaak weinig of geen ziekte veroorzaken. Sommige kiemen integreren zelfs in het genoom van de gastheer. Andere kiemen, zoals pathogenen, veroorzaken wel ziekte, maar vaak op een manier die verspreiding bevordert, bijvoorbeeld via symptomen als niezen of diarree. De variabiliteit tussen verschillende stammen van een kiem is aanzienlijk, en adaptaties zoals stochastische fenotypische variaties (bv. persisters) stellen subpopulaties in staat zich aan te passen aan veranderende omstandigheden [6](#page=6). > **Tip:** Kiemen hebben vaak een evolutionair voordeel omdat ze sneller evolueren en zich aanpassen dan hun gastheren [6](#page=6). #### 1.1.3 Virulentie Virulentie wordt gedefinieerd als het ziekmakend vermogen van een micro-organisme-isolaat bij een "standaard" gastheer. Dit vermogen wordt beïnvloed door de specifieke eigenschappen van de kiem, zoals zijn adaptief vermogen [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.1.4 Partner 2: de gastheer Mensen leven samen met een grote verscheidenheid aan micro-organismen die al vroeg in het leven worden verworven. Een gezond leven is vaak afhankelijk van de aanwezigheid van bepaalde micro-organismen, zoals de darmflora. Het lichaam en het immuunsysteem zijn geëvolueerd om samen te leven met micro-organismen, waarbij de interne omgeving grotendeels vrij van bacteriën wordt gehouden, terwijl ze aan de buitenste oppervlakken worden getolereerd [9](#page=9). Verschillende factoren kunnen de harmonieuze relatie met een kiem verstoren, waaronder de neonatale periode, lichamelijke schade (trauma of iatrogeen), uitputting (door ondervoeding, ziekte, ouderdom of behandeling), de aanwezigheid van vreemde voorwerpen of avasculaire zones, en een verstoorde darmflora (door antibiotica, overmatige of onvoldoende hygiëne). Medische ingrepen kunnen soms ook bijdragen aan het ontstaan van infecties [9](#page=9). #### 1.1.5 Vatbaarheid Vatbaarheid verwijst naar de individuele eigenschappen van de gastheer, inclusief genetische variabiliteit, die bepalen hoe goed deze reageert op een micro-organisme en hoe waarschijnlijk kolonisatie zal plaatsvinden [4](#page=4). #### 1.1.6 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie op populatie niveau: myxomatose story De myxomatose-epidemie bij konijnen is een klassiek voorbeeld van hoe de relatie tussen kiem en gastheer op populatieniveau kan evolueren. Aanvankelijk veroorzaakte de myxomatosevirus een zeer dodelijke ziekte. Overlevenden van de epidemie hadden specifieke kenmerken, en kiemen met lagere virulentie kregen een voordeel omdat hun gastheren langer leefden en de verspreiding faciliteerden. Dit leidde tot co-evolutie waarbij zowel de kiem als de gastheerpopulatie zich aanpasten [12](#page=12) [13](#page=13). #### 1.1.7 Co-evolutie kiem - host Co-evolutie tussen kiem en gastheer leidt tot wederzijdse aanpassingen. Virussen kunnen bijvoorbeeld hun replicatieve vermogen verliezen, terwijl gastheerpopulaties resistentiegenen kunnen selecteren. Voorbeelden hiervan zijn de selectie van CCR5-mutanten bij HIV-infectie en de genetische bottlenecks die zijn ontstaan door historische epidemieën zoals de pest. Ook de introductie van ziekten zoals mazelen en TBC bij inheemse bevolkingen illustreert de impact van co-evolutie [13](#page=13). ### 1.2 Verloop van een infectie Het verloop van een infectie kan worden opgedeeld in verschillende fasen, waarbij elke stap voorwaarden en potentiële gevolgen heeft [15](#page=15). | Stap | Voorwaarde | Gevolg | | :------------------------- | :-------------------------------------------------------------------------- | :---------------------------------------------------- | | a. Aanhechting +/- invasie: entry | Natuurlijke weerstand overwinnen | Aanslaan van infectie | | b. Vermenigvuldiging | Meer overleving dan afsterven van kiem | Toename aantal | | c. Lokale of gegeneraliseerde verspreiding | Ontwijken natuurlijke barrières, aanpassen aan de host | Verspreiding | | d. Ontwijken verdediging | Lang genoeg ontwijken immuun- en andere respons | Antwoord van kiem op afweer | | e. Vrijkomen uit lichaam: exit | In voldoende aantallen vrijkomen zodat kiem nieuwe gastheren vindt | Transmissie | | f. Schade aan gastheer, immuunrespons inflammatie | Niet noodzakelijk, per definitie wel bij pathogenen | Ziekte | > **Example:** De ontwikkeling van het Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin toont de impact van attenuatie. Door wild-type *M. bovis* jarenlang op glycerine-gal-aardappelmedium te kweken, verloor het virus pathogene eigenschappen. Echter, de Lubeck-ramp in 1930, waarbij baby's werden geïnfecteerd met een gecontamineerd vaccin, resulteerde in ernstige ziekte en sterfgevallen, wat de variabiliteit in de kiem-gastheer relatie benadrukt. Een ander voorbeeld is de injectie van >45.000 Amerikaanse soldaten met een Gele Koorts-vaccin gecontamineerd met HBV, wat leidde tot hepatitis bij een aanzienlijk aantal van hen [11](#page=11). --- # Virulentie en de factoren die ziekte veroorzaken Dit onderwerp onderzoekt virulentie, het vermogen van micro-organismen om ziekte te veroorzaken, en de specifieke factoren die hieraan bijdragen. ### 2.1 Het concept virulentie * Sommige bacteriën, soorten of stammen, kunnen bij bepaalde gastheren symptomen veroorzaken; dit zijn pathogenen [7](#page=7). * Pathogenen onderscheiden zich van niet-pathogenen door de expressie van virulentiefactoren: genen die een pathogene levensstijl mogelijk maken [7](#page=7). * Een schoolvoorbeeld van een pathogeen is urpathogene *Escherichia coli* (UPEC) [7](#page=7). * *E. coli* behoort tot de normale darmflora, maar klonale variaties (stammen) kunnen virulentiefactoren tot expressie brengen en zo pathogeen vermogen verwerven [7](#page=7). * Virulentie kan gekwantificeerd worden, vaak door vergelijking van verschillende isolaten van dezelfde kiem, bijvoorbeeld met de *lethal dose 50* ($LD_{50}$) [34](#page=34). > **Tip:** Pathogeniciteit verwijst naar het ziekmakend vermogen vergeleken tussen verschillende soorten kiemen, terwijl virulentie een kwantificering van dit vermogen is, vaak binnen dezelfde kiemsoort [34](#page=34). ### 2.2 Virulentiefactoren en hun functies Virulentiefactoren stellen micro-organismen in staat om infecties te veroorzaken en te handhaven. Deze factoren kunnen worden onderverdeeld in verschillende categorieën: #### 2.2.1 Aanhechting en invasie * Micro-organismen moeten zich kunnen aanhechten aan gastheercellen om infecties te initiëren en te voorkomen dat ze worden weggespoeld [16](#page=16). * *Staphylococcus aureus* kent tientallen factoren die betrokken zijn bij adhesie aan gastheercellen. Een voorbeeld is de binding aan fibrinogeen [18](#page=18). * UPEC kan zich hechten aan epitheelcellen van de blaas en nieren [7](#page=7). * Sommige virussen, zoals het humaan papillomavirus (HPV), kunnen zich aanhechten en infecteren [20](#page=20). * Adhesie kan de eerste stap zijn naar invasie van weefsels [16](#page=16). #### 2.2.2 Vermenigvuldiging * Om zich te kunnen verspreiden, moeten micro-organismen zich vermenigvuldigen, hetzij lokaal ter plaatse van de initiële infectie, hetzij na diepere verspreiding [20](#page=20). * *Staphylococcus aureus* kan zich repliceren door interactie met prothrombine, wat leidt tot de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Dit bevordert lokale replicatie, beschermt tegen fagocyten en vermindert de microcirculatie [21](#page=21). * Virussen produceren zelf geen toxines, maar symptomen treden vaak pas op bij de immuunrespons van de gastheer [28](#page=28). #### 2.2.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding * Na vermenigvuldiging kunnen micro-organismen zich vanuit de primaire infectiehaard verspreiden via lymfe, systemisch (bloed), of zenuwbanen [22](#page=22). * De reden voor verspreiding naar diepere weefsels, zoals het centrale zenuwstelsel (CNS), is niet altijd duidelijk voor transmissie, maar kan verband houden met specifieke doelwitcellen [22](#page=22). * Tijdens verspreiding worden kiemen blootgesteld aan het immuunsysteem; de effectiviteit van virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismen bepaalt het succes van de verspreiding [22](#page=22). * *Staphylococcus aureus* produceert cytotoxines (zoals α-toxine) en enzymen (proteases, lipases, nucleases) die weefselafbraak bevorderen en ijzer als voedingsstof beschikbaar maken [23](#page=23). * UPEC kan na opname in epitheelcellen ontsnappen uit vesikels naar het cytoplasma, intracellulair groeien, filamenteuze vormen aannemen die resistent zijn tegen fagocytose, en een latente intracellulaire vorm aannemen die een bron is voor terugkerende infecties. Epitheliale cellen kunnen barsten of loslaten (exfoliatie), waarbij bacteriën andere cellen kunnen binnendringen [7](#page=7) [8](#page=8). * Oppervlakkige infecties zijn vaak "hit-and-run" infecties die zelden chronisch worden, zoals een verkoudheid door rhinovirus, en waarvoor aangeboren immuniteit vaak volstaat voor eliminatie [27](#page=27). * Systemische verspreiding kan leiden tot trage replicatie en chronische infecties, die meestal verworven immuniteit vereisen voor eliminatie [27](#page=27). * "Shedding" (uitscheiding) naar volgende gastheren kan plaatsvinden voor en soms na de symptomen, wat overdracht mogelijk maakt. Dit kan continu (bv. EBV) of intermitterend (bv. HSV) zijn [28](#page=28). > **Voorbeeld:** Mazelen is een voorbeeld van een ziekte waarbij het virus via het bloed het lichaamsoppervlak bereikt, eerst de luchtwegen, dan de slijmvliezen (Koplik's spots) en ten slotte de huid (uitslag) [28](#page=28). #### 2.2.4 Ontwijken van het immuunsysteem * Het ontwijken van het immuunsysteem is essentieel voor het succes van een infectie en de transmissie ervan [29](#page=29). * *Staphylococcus aureus* produceert proteïne A (SpA), dat bindt aan het Fc-deel van IgG, vWF en C3, waardoor hun antibacteriële werking wordt geïnhibeerd [29](#page=29). * Protein A kan ook polyklonale B-celactivatie veroorzaken, wat de vorming van antistoffen tegen *S. aureus* verhindert [29](#page=29). * Sommige cytotoxines zijn specifiek gericht tegen granulocyten (leukocidines, bv. Panton-Valentine leukocidine), wat leidt tot etter, bestaande uit dode granulocyten, en purulente infecties [30](#page=30). * UPEC kan genen hebben die betrokken zijn bij immuunontwijking, zoals het afremmen van TLR-signalering [7](#page=7). #### 2.2.5 Schade aan de gastheer (door toxines en enzymen) * Bacteriële toxines kunnen directe schade aanrichten aan de gastheer [25](#page=25). * Exotoxines kunnen op verschillende manieren werken, vaak door een tweedelig molecuul waarbij één deel de cel binnendringt en het andere een vitale functie remt. Toxines zijn doorgaans niet antigenisch variabel, wat leidt tot goede immuniteit na blootstelling (bv. vaccins met toxoid) [25](#page=25). * Sommige toxines kunnen diarree veroorzaken, wat bijdraagt aan verspreiding via fecaal-orale route [25](#page=25). * Bacteriën produceren enzymen zoals collagenasen, DNase en streptokinase die verspreiding bevorderen of de kiem beschermen (bv. coagulase-producerende stafylokokken), en deze enzymen kunnen zelf schade veroorzaken [25](#page=25). * Endotoxines, zoals lipopolysaccharide (LPS), activeren immuunmechanismen en de stolling, wat leidt tot krachtige immuunstimulatie en potentieel gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) [26](#page=26). * *Staphylococcus aureus* produceert het toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1), een superantigeen dat niet-specifieke T-cel stimulatie veroorzaakt en leidt tot shock, koorts en capillaire lekkage. Dit toxine helpt bij verspreiding maar is ook immunosuppressief [24](#page=24). * Enterotoxines van *Staphylococcus aureus* kunnen braken en diarree opwekken, waardoor de bacterie de darm kan verlaten en voedselvergiftiging kan veroorzaken [33](#page=33). * Schade kan ook mechanisch zijn, zoals bij infecties met wormen [35](#page=35). * De reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts, is vaak bepalend voor het optreden van symptomen, zelfs als de infectie zelf minimaal is [34](#page=34). > **Tip:** De incubatietijd, de periode tussen infectie en symptomen, kan variëren. Vaak is de gastheer al infectieus (shedding) vóór het optreden van symptomen [34](#page=34). ### 2.3 Vrijkomen uit het lichaam (exit) en transmissie * Transmissie van micro-organismen wordt beïnvloed door het aantal vrijgestelde kiemen, hun stabiliteit buiten het lichaam, de benodigde infectieuze dosis voor de volgende gastheer, en de stam van de kiem [31](#page=31). * Niezen zorgt voor een veel grotere uitscheiding van kiemen dan hoesten. Spreken kan ook bijdragen aan de verspreiding van kleine druppeltjes die in de longen van een andere gastheer terecht kunnen komen [31](#page=31). * Stabiliteit in de omgeving omvat resistentie tegen uitdroging, hitte en chemicaliën. Gespecialiseerde structuren zoals sporen en cysten verlenen stabiliteit [32](#page=32). * Andere factoren die transmissie bevorderen, zijn expulsie zoals hoesten, niezen, en diarree. Diarree is voordelig voor de kiem door massale verspreiding [32](#page=32). * De benodigde infectieuze dosis varieert sterk, bijvoorbeeld 10 kiemen voor *Shigella dysenteriae* versus 10^4 kiemen voor *Salmonella typhi* [31](#page=31). ### 2.4 Latentie en chronische infecties * UPEC kan een latente intracellulaire vorm aannemen, wat een bron kan zijn voor terugkerende infecties (#page=7, 8) [7](#page=7) [8](#page=8). * Oppervlakkige infecties zijn vaak kortstondig, terwijl systemische verspreiding soms leidt tot chronische infecties [27](#page=27). * Infecties kunnen optreden zonder symptomen, wat een noodzaak voor screening kan creëren, zoals bij HIV [34](#page=34). ### 2.5 Indirecte schade via het immuunsysteem * Micro-organismen kunnen ziekte veroorzaken door overstimulatie van immuunmechanismen, zowel natuurlijk als adaptief [35](#page=35). * Een verbetering van de immuniteit kan paradoxaal genoeg leiden tot symptomen, zoals bij een AIDspatiënt die symptomen van geelzucht ontwikkelt na behandeling met anti-HIV medicatie, door een immuunreconstitutie syndroom [34](#page=34). * Bij een stervende kan een "verbetering" voorafgaand aan de dood duiden op een instortende weerstand, verminderde inflammatie en minder symptomen [34](#page=34). --- # Vatbaarheid van de gastheer Dit onderwerp onderzoekt de factoren die de vatbaarheid van een gastheer voor infectie bepalen. ### 3.1 De relatie tussen gastheer en micro-organisme De relatie tussen een gastheer en een micro-organisme is dynamisch en wordt bepaald door de eigenschappen van beide partijen. De gastheer reageert op de microbe via afweermechanismen, immunologie en individuele variabiliteit, die samen de vatbaarheid voor kolonisatie bepalen. De microbe reageert op de gastheer, wat onderdeel is van de microbiologie. De uitkomst van deze interactie, of deze leidt tot ziekte, hangt af van de eigenschappen van zowel de kiem als de gastheer [4](#page=4). #### 3.1.1 Infectie versus ziekte Een infectie hoeft niet altijd tot ziekte te leiden. De relatie tussen kiem en gastheer is variabel, en we zien vaak slechts de top van de "ijsberg" van infectieziekten: de symptomatische, klinische presentatie. Veel infecties verlopen asymptomatisch, wat echter niet uitsluit dat de gastheer de infectie kan overdragen. De aard van de relatie wordt bepaald door de virulentie van de kiem en de vatbaarheid van de gastheer. Het is cruciaal voor artsen om deze nuances te begrijpen en diagnoses te kunnen stellen, zelfs als niet alle symptomen aanwezig zijn, aangezien dit afhankelijk is van de specifieke stam en de unieke patiënt [5](#page=5). #### 3.1.2 Factoren die de vatbaarheid van de gastheer beïnvloeden De vatbaarheid van de gastheer wordt beïnvloed door diverse factoren: * **Individuele verschillen en genetische aanleg:** Variaties in de gastheer, zoals genetische polymorfismen in receptoren zoals TLR4 en de expressie van IL-8 receptoren (CXCR1), kunnen de vatbaarheid voor infecties vergroten. Dit kan leiden tot een verhoogd incidentie van bijvoorbeeld urineweginfecties binnen families [10](#page=10). * **Omgevingsfactoren en de levensstijl van de gastheer:** * **Neonatale periode:** De immuunrespons is in de neonatale periode getemperd, wat de vatbaarheid voor bacteriële invasie kan vergroten [9](#page=9). * **Schade aan het lichaam:** Trauma, zowel door externe oorzaken als iatrogeen (veroorzaakt door medisch handelen), kan de integriteit van de barrières aantasten en de vatbaarheid verhogen [17](#page=17) [9](#page=9). * **Uitputting:** Voedseltekorten, ziekte, ouderdom of behandelingen die leiden tot uitputting kunnen de weerstand van de gastheer verminderen [9](#page=9). * **Vreemd materiaal of avasculaire zones:** De aanwezigheid van een vreemd voorwerp, penetrerende wonden, of avasculaire gebieden zoals bij trombose, creëren omstandigheden waarin micro-organismen gemakkelijker kunnen koloniseren [9](#page=9). * **Gestoorde flora:** Het gebruik van antibiotica of extreme hygiënepraktijken (zowel te veel als te weinig) kunnen de natuurlijke microflora verstoren, waardoor de gastheer vatbaarder wordt voor infecties [9](#page=9). * **Immuundepressie:** Een verzwakt immuunsysteem, bijvoorbeeld door medicatie of ziekte (zoals HIV), kan leiden tot minder uitgesproken symptomen bij een infectie, maar verhoogt wel het risico op complicaties [34](#page=34). > **Tip:** Het medisch handelen zelf kan soms bijdragen aan het ontstaan van infecties door het doorbreken van natuurlijke barrières of het verstoren van de commensale flora [9](#page=9). #### 3.1.3 De rol van de gastheer in de immuunrespons en inflammatie Naast de eigenschappen van de kiem, speelt de reactie van de gastheer een cruciale rol in het al dan niet optreden van symptomen. Veel symptomen zijn het gevolg van de immuunrespons van de gastheer, zoals inflammatie en koorts. Soms leidt een verbetering van de immuunstatus, zoals bij behandeling van HIV, tot het optreden van symptomen die voorheen onderdrukt waren door de immuundepressie. Dit fenomeen, waarbij de immuunrespons zelf ziekteverschijnselen veroorzaakt, staat bekend als het immuunreconstitutie syndroom. Bij terminale patiënten kan een ogenschijnlijke "verbetering" voor het overlijden juist duiden op een instortende weerstand, met minder inflammatie en symptomen als gevolg [34](#page=34). #### 3.1.4 Virulentie versus Pathogeniciteit * **Pathogeniciteit:** Het algemene vermogen van een micro-organisme om ziekte te veroorzaken [34](#page=34). * **Virulentie:** De mate waarin een micro-organisme ziekte kan veroorzaken, vaak gekwantificeerd door metingen zoals de letale dosis 50 (LD50) [34](#page=34). > **Belangrijk:** De kans op infectie, met name bij exogene infecties, hangt af van de effectiviteit van de gastheerbarrières en de virulentie van de kiem. Bij een beschadigde gastheer is de kans op infectie significant hoger dan bij een intacte gastheer [17](#page=17). ### 3.2 Infectie zonder symptomen Infectie kan optreden zonder dat er symptomen waarneembaar zijn. Dit onderstreept het belang van screening, met name voor tijdelijke en behandelbare infecties zoals HIV, om verspreiding te helpen remmen [34](#page=34). ### 3.3 De arts als "relatietherapeut" De rol van de arts in de context van infectieziekten kan worden beschouwd als die van een "relatietherapeut". De arts richt zich niet primair op de bestrijding van de microbe zelf, maar op de infectieziekte, die voortkomt uit de interactie tussen de kiem en de gastheer. Begrip van de eigenschappen van micro-organismen en de gemiddelde relatie met de gastheer is essentieel voor iedere arts. Wereldwijd is strijden tegen infectieziekten een belangrijk deel van de klinische activiteit, met 1 op de 5 sterfgevallen als direct gevolg van een infectie [4](#page=4). --- # Verloop van een infectie Een infectie doorloopt een reeks opeenvolgende stappen, van het moment dat een kiem het lichaam binnenkomt tot de uiteindelijke schade die het veroorzaakt [15](#page=15). ### 4.1 De verschillende fasen van een infectie Het verloop van een infectie kan worden onderverdeeld in zes hoofdfasen: aanhechting en invasie, vermenigvuldiging, verspreiding, ontwijken van de afweer, vrijkomen uit het lichaam (exit), en schade aan de gastheer met een immuunrespons en inflammatie [15](#page=15). #### 4.1.1 Aanhechting en invasie (entry) Dit is de eerste stap waarbij de kiem de natuurlijke weerstand van de gastheer moet overwinnen om zich te kunnen vestigen. Natuurlijke barrières zoals de huid en slijmvliezen moeten doorbroken worden, hetzij door actieve penetratie (bv. sommige wormen), hetzij door een sterkere aanhechting aan gastheercellen (bv. $N$. gonorrhoeae). Factoren zoals toxines (bv. B. pertussis toxine dat trilharen stilleggen) of zuurresistente structuren (bv. cysten en bacteriën) kunnen hierbij een rol spelen. Een beschadigde host is vatbaarder voor infecties dan een intacte host. Bij $S$. aureus zijn tientallen factoren gekend die betrokken zijn bij adhesie aan gastheercellen, waaronder het binden aan fibrinogeen. Het overleven van de infectie hangt vaak af van de virulentie van de kiem, met name bij het overwinnen van de barrières. Sommige bacteriën kunnen ook passief opgenomen worden in gastheercellen, zoals UPEC, waarna ze ontsnappen aan fagocytose [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18) [8](#page=8). #### 4.1.2 Vermenigvuldiging Om succesvol te kunnen verspreiden, moet de kiem in aantal toenemen door vermenigvuldiging. Dit kan lokaal gebeuren ter plaatse van de initiële infectie. Bij $S$. aureus kan replicatie lokaal bevorderd worden door interactie met prothrombine, wat leidt tot de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Dit biedt bescherming tegen fagocyten en vermindert de microcirculatie. Vermenigvuldiging is essentieel om de infectie uit te breiden en een groter aantal kiemen te produceren [15](#page=15) [20](#page=20) [21](#page=21). #### 4.1.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding Na vermenigvuldiging kan de kiem zich verspreiden, zowel lokaal als gegeneraliseerd door het lichaam. Verspreiding kan plaatsvinden via het lymfestelsel (bv. lymfangitis bij streptokokkeninfecties) systemisch via het bloed of bloedcellen (viremie of bacteriëmie) of via zenuwbanen (neurogeen, bv. Herpes simplex). Soms is de reden voor diepere verspreiding, zoals invasie van het centrale zenuwstelsel (CNS) door meningokokken of poliovirus, onduidelijk omdat dit niet noodzakelijk is voor transmissie. Het rabiësvirus daarentegen infecteert neuronen als doelwitcellen en verspreidt zich via axonaal transport, wat tijd kan geven voor vaccinatie-geïnduceerde immuniteit [15](#page=15) [22](#page=22). Tijdens de verspreiding komt de kiem bloot te staan aan het immuunsysteem, waarbij virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismes de slaagkans van de verspreiding bepalen. Cytotoxines zoals α-toxine en diverse enzymen (proteases, lipases, nucleases) van $S$. aureus helpen bij weefselafbraak en dienen als bron van voedingsstoffen, waaronder ijzer. Sommige infecties blijven oppervlakkig en zijn vaak "hit-and-run" infecties, zelden chronisch (bv. rhinovirus verkoudheid). Systemische verspreiding kan leiden tot trage replicatie en chronische infecties, die meestal verworven immuniteit vereisen voor eliminatie [22](#page=22) [23](#page=23) [27](#page=27). #### 4.1.4 Ontwijken van afweer Om te overleven en succesvol te zijn, moet de kiem de afweermechanismen van de gastheer ontwijken. $S$. aureus heeft hiervoor diverse strategieën, zoals Proteïne A (SpA) dat bindt aan het Fc-deel van IgG, vWF en C3, waardoor hun antibacteriële werking geïnhibeerd wordt. SpA kan ook polyklonale B-cel activatie veroorzaken, wat de vorming van specifieke antistoffen tegen $S$. aureus belemmert. Sommige cytotoxines, zoals Panton–Valentine leukocidine, zijn specifiek gericht tegen granulocyten, wat leidt tot etter (dode granulocyten) en purulente infecties. Het ontwijken van de afweer is essentieel voor de succesvolle transmissie van de infectie [15](#page=15) [29](#page=29) [30](#page=30). #### 4.1.5 Vrijkomen uit lichaam (exit) Dit stadium betreft de uitscheiding van de kiem uit het lichaam van de gastheer, zodat deze nieuwe gastheren kan vinden. De transmissie wordt beïnvloed door het aantal vrijgestelde kiemen, hun stabiliteit buiten het lichaam, het aantal kiemen dat nodig is voor een nieuwe infectie, en de stam van de kiem. Niezen leidt tot meer uitscheiding van kiemen dan hoesten, en ook spreken kan bij bepaalde medeklinkers veel kiemen verspreiden. Kleinste druppeltjes kunnen direct in de longen van naburige gastheren terechtkomen [15](#page=15) [31](#page=31). De stabiliteit van kiemen in de omgeving kan variëren, met gespecialiseerde structuren zoals sporen (bv. tetanus), cysten (amoeben) en eieren die stabiliteit ontlenen aan uitdroging. Indien kiemen gevoelig zijn voor uitdroging, vindt transmissie enkel plaats in vochtige omstandigheden. Expulsie wordt bevorderd door hoesten en niezen, die meer secretie opwekken, en door diarree, wat leidt tot massale verstrooiing van pathogenen. Enterotoxines van $S$. aureus kunnen braken en diarree uitlokken, wat de darm helpt verlaten en leidt tot voedselvergiftiging bij consumptie van besmette voeding [32](#page=32) [33](#page=33). #### 4.1.6 Schade aan gastheer, immuunrespons en inflammatie Dit is de fase waarin de infectie leidt tot schade aan de gastheer, vaak gepaard gaande met een immuunrespons en inflammatie. Schade kan direct veroorzaakt worden door de kiem of indirect door de immuunrespons van de gastheer. Het ziekmakend vermogen van een kiem wordt aangeduid met pathogeniciteit, en de kwantificatie daarvan met virulentie (bv. LD50). De incubatietijd is de periode tussen infectie en symptomen, maar verspreiding (shedding) kan reeds vóór de symptomen optreden. De symptomen zijn vaak het gevolg van de reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts [15](#page=15) [34](#page=34) [35](#page=35). Exotoxines kunnen directe schade veroorzaken. Tetanus- en difterie-vaccins, gebaseerd op toxoid, illustreren dat toxines niet antigenisch variabel zijn en goede immuniteit opwekken. Sommige toxines veroorzaken diarree, wat de uitscheiding en verspreiding bevordert. Endotoxines, zoals lipopolysaccharide (LPS), zijn krachtige immuunstimuli die diverse immuunmechanismen activeren, evenals het stollingssysteem [25](#page=25) [26](#page=26). > **Tip:** Het is belangrijk te onthouden dat niet elke infectie leidt tot merkbare ziekteverschijnselen. Infectie is niet per definitie gelijk aan ziekte [15](#page=15). > **Tip:** Latentie, zoals waargenomen bij UPEC, is een belangrijke fase waarin bacteriën zich intracellulair kunnen handhaven en later opnieuw kunnen opflakkeren [8](#page=8). > **Tip:** Bij de analyse van infectieverlopen is het cruciaal om onderscheid te maken tussen de eigenschappen van de kiem en de reactie van de gastheer, aangezien beide bepalend zijn voor het klinische beeld [34](#page=34). --- # Co-evolutie van kiem en gastheer Co-evolutie tussen kiemen en gastheren beschrijft het dynamische proces waarbij populaties van ziekteverwekkers en hun gastheren zich over lange periodes aan elkaar aanpassen, wat leidt tot veranderingen in zowel virulentie als resistentie [12](#page=12). ### 5.1 Het dynamische evenwicht tussen kiem en gastheer #### 5.1.1 De myxomatose als klassiek voorbeeld Myxomatose is een van de best bestudeerde voorbeelden van hoe een zeer dodelijke kiem zich gedraagt in een gastheerpopulatie. Oorspronkelijk was de kiem extreem virulent, wat resulteerde in een snelle dood van de gastheer en beperkte verspreiding van de kiem. Na verloop van tijd evolueerde de relatie naar een meer gebalanceerde pathologie, waarbij de kiem minder virulent werd en de gastheerpopulatie meer resistent raakte. Andere voorbeelden die een dergelijk pad kunnen volgen zijn *Vibrio cholerae* en mogelijk HIV [12](#page=12). #### 5.1.2 Evolutie van virulentie bij kiemen Kiemen met lagere virulentie hebben vaak een selectief voordeel, omdat ze hun gastheren langer in leven houden, wat de verspreiding van de kiem bevordert. Dit kan leiden tot een afname van het replicatieve vermogen van de kiem. Een vergelijking tussen HIV-virussen die nu circuleren en die van de jaren tachtig illustreert dit fenomeen. De kiem verandert dus, mogelijk door verlies van fitness [13](#page=13). > **Tip:** Het idee dat dodelijkere pathogenen altijd evolutionair succesvoller zijn, is een misvatting. Gematigde virulentie kan adaptief zijn voor de kiem, omdat het de overlevingskans en daarmee de verspreidingsmogelijkheden vergroot. #### 5.1.3 Genetische aanpassing van gastheerpopulaties Gastheerpopulaties passen zich eveneens aan de aanwezigheid van kiemen aan. Dit kan leiden tot de selectie van genetische kenmerken die resistentie verlenen [13](#page=13). * **HIV-infectie:** Een kleine fractie van de bevolking is resistent tegen HIV, bijvoorbeeld individuen met de CCR5-mutant, die actief worden uitgeselecteerd [13](#page=13). * **Genetische bottlenecks:** Historische gebeurtenissen zoals de pestepidemieën in Scandinavië leidden tot genetische bottlenecks. De genetische variabiliteit op middeleeuwse kerkhoven was groter dan die van de hedendaagse Deense bevolking in dezelfde regio [13](#page=13). * **Introductie van nieuwe ziekten:** De introductie van mazelen en tuberculose bij inheemse Amerikaanse bevolkingsgroepen door Europese kolonisten resulteerde in een hoge mortaliteit en sterke selectiedruk [13](#page=13). ### 5.2 Sikkelcelanemie: een geval van co-evolutie Sikkelcelanemie, veroorzaakt door de aanwezigheid van hemoglobine S, is een prominent voorbeeld van co-evolutie tussen een gastheer en een ziekteverwekker (malaria) [14](#page=14). #### 5.2.1 Moleculaire basis van hemoglobine S Hemoglobine S (Hgb S) is het gevolg van een puntmutatie. Dit hemoglobine is onoplosbaar in gereduceerde toestand, wat optreedt bij lage zuurstofspanning. Dit is met name relevant wanneer malaria *merozoieten* hemoglobine metaboliseren [14](#page=14). #### 5.2.2 Bescherming tegen malaria De onoplosbaarheid van gereduceerd Hgb S leidt tot een verandering van de celvorm (sikkeling) van rode bloedcellen. Deze gesikkelde cellen worden sneller door de milt verwijderd. Heterozygoten voor Hgb S (dragers van één Hgb S-allel en één normaal Hgb-allel) zijn relatief beschermd tegen ernstige malaria-parasitemie. Dit komt doordat de besmette cellen, die sneller sikkelen, vaker worden geëlimineerd voordat de parasiet zich volledig kan vermenigvuldigen. Dit verklaart het hogere percentage heterozygoten in gebieden waar malaria endemisch is, zoals in Afrika [14](#page=14). > **Example:** De hogere prevalentie van het sikkelcel-allel in malariagebieden is een klassiek voorbeeld van selectie. Dragers van de heterozygoote vorm hebben een overlevingsvoordeel in deze omgevingen, ondanks de nadelen van het sikkelcelkenmerk in afwezigheid van malaria. #### 5.2.3 Nadelen van homozygotie Homozygoten voor sikkelcelanemie (dragers van twee Hgb S-allelen) ervaren ook sikkeling zonder de aanwezigheid van malaria. Dit leidt tot ernstige anemie, infarcten (vooral in de milt) en een verhoogde vatbaarheid voor bacteriële infecties, zoals *Streptococcus pneumoniae*. Zwarte straaljagerpiloten die in gebieden zonder malaria leven, hebben echter een verhoogd risico op dodelijke ongelukken door de nadelige effecten van sikkelcelanemie op de fysieke gesteldheid [14](#page=14). #### 5.2.4 Co-evolutie in actie De sikkelcelanemie demonstreert hoe een genetische variant die oorspronkelijk nadelig is in de meeste omstandigheden, selectief voordelig kan worden in de aanwezigheid van een specifieke ecologische druk (malaria). Dit is een krachtig voorbeeld van de wederzijdse aanpassing tussen kiem en gastheer die co-evolutie kenmerkt [14](#page=14). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Virulentie | Het ziekmakend vermogen van een specifiek micro-organisme of stam daarvan, gemeten aan de hand van de schade die het aan een ‘standaard’ gastheer kan toebrengen. | | Vatbaarheid | De mate waarin een gastheer vatbaar is voor kolonisatie door een micro-organisme, bepaald door een combinatie van de eigenschappen van de gastheer, zoals genetische variabiliteit en immuunrespons. | | Kiem-gastheer relatie | De interactie tussen een micro-organisme (kiem) en de levende organisme (gastheer) waarin het zich bevindt, die kan variëren van harmonisch tot ziekteverwekkend. | | Infectie | Het proces waarbij een micro-organisme een gastheer binnendringt en zich daarin vermenigvuldigt, wat niet noodzakelijk leidt tot ziekte. | | Ziekte | Een nadelige beïnvloeding van het functioneren van de gastheer, vaak als gevolg van de reactie van de gastheer op een infectie of de directe schade veroorzaakt door de kiem. | | Virulentiefactoren | Specifieke genen of moleculaire structuren van een micro-organisme die het in staat stellen om te pathogeniseren, zoals middelen voor hechting, invasie of het ontwijken van de afweer. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat ziekte kan veroorzaken bij een gastheer. | | Asymptomatische infectie | Een infectie die geen waarneembare ziekteverschijnselen veroorzaakt bij de gastheer, hoewel de gastheer nog steeds infectieus kan zijn. | | Attenuatie | Het proces waarbij de virulentie van een micro-organisme wordt verminderd, bijvoorbeeld door langdurige kweek op specifieke media, waardoor het minder ziekteverwekkend wordt. | | Co-evolutie | Het proces waarbij twee of meer soorten elkaar wederzijds beïnvloeden en zich evolutionair aanpassen aan elkaar, zoals de ontwikkeling van ziekteverwekkers en de weerstand van gastheren. | | Endogene retrovirussen (HERV) | Virale sequenties die in het genoom van de gastheer zijn geïntegreerd en afkomstig zijn van retrovirussen; ze vormen een aanzienlijk deel van het menselijk genoom. | | Fagocytose | Een proces waarbij bepaalde cellen van het immuunsysteem (fagocyten) ziekteverwekkers of celresten opnemen en vernietigen. | | Exotoxines | Toxines die door bacteriën worden uitgescheiden en een breed scala aan schadelijke effecten kunnen hebben op de gastheer, zoals diarree of weefselschade. | | Endotoxines | Een bestanddeel van de celwand van Gram-negatieve bacteriën dat bij vrijkomen sterke immuunreacties kan opwekken en ernstige pathologische effecten kan veroorzaken. | | Incubatieperiode | De tijd die verstrijkt tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. | | Shedding | Het proces waarbij een geïnfecteerde gastheer ziekteverwekkers uitscheidt, wat cruciaal is voor de verdere verspreiding van de infectie naar nieuwe gastheren. |