B10_aanmaak van B en T cellen 2024 .pdf

# Ontwikkeling van B-cellen 1. Ontwikkeling van B-cellen Het proces van B-celontwikkeling omvat de differentiatie van hematopoëtische stamcellen tot volwassen B-cellen die antistoffen kunnen produceren, waarbij genherschikking, selectieprocessen en celmembraanreceptoren een cruciale rol spelen [3](#page=3). ## 1.1 Fasen van B-celontwikkeling De ontwikkeling van B-cellen kan worden onderverdeeld in verschillende functioneel onderscheiden fasen, beginnend in het beenmerg en eindigend in perifere lymfoïde organen [3](#page=3). ### 1.1.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire * **Stamcel/progenitor cellen:** Deze multipotente hematopoëtische stamcellen (CD34+) differentiëren in het beenmerg tot B-cel precursoren. In vroege voorlopers vinden nog geen DNA-herschikkingen plaats [4](#page=4). * **Pro-B cel:** In dit stadium beginnen de herschikkingen van de zware keten van het immunoglobuline (Ig) gen, eerst de D/J segmenten en daarna de V/DJ segmenten. Vanaf de vroege pro-B cel is de cel "committed" om een B-cel te worden en kan enkel nog B-cellen vormen. Op eiwitniveau is er nog geen µ-keten aanwezig, enkel de DNA-herschikkingen vinden plaats [4](#page=4). * **Pre-B cel:** De zware keten is succesvol herschikt en de µ-keten kan in het cytoplasma worden aangetoond. Hierna volgt de herschikking van de lichte keten. Een productieve herschikking resulteert in de expressie van IgM, wat leidt tot de vorming van een immature B-cel [4](#page=4). #### 1.1.1.1 Immunoglobuline genherschikking * **Mechanisme:** De genherschikkingen vinden plaats in opeenvolgende stappen en vereisen de expressie van RAG1 en RAG2 enzymen, vergelijkbaar met pre-T cellen. Transcriptiefactor Pax-5 is essentieel voor Ig-herschikkingen en de expressie van B-cel-specifieke eiwitten zoals λ5 en VpreB. Zonder Pax-5 kunnen B-cellen dedifferentiëren, dus Pax-5 zorgt ervoor dat ze B-cellen blijven [5](#page=5). * **Succesvolle herschikking:** * **Zware keten:** De cel heeft twee kansen om de zware keten succesvol te herschikken (één per chromosoom) [5](#page=5). * **Lichte keten:** Er zijn vier kansen voor de lichte keten (twee chromosomen voor de κ-locus en twee voor de λ-locus) [5](#page=5). * **Productieve vs. niet-productieve herschikking:** * **Niet-productieve herschikking:** Dit gebeurt wanneer de herschikking het leesraam (codon van 3 nucleotiden) niet respecteert, wat leidt tot apoptose. Ongeveer 2/3 of 67% van de herschikkingen zijn niet-productief [5](#page=5). * **Productieve herschikking:** Dit resulteert in een stopzetting van verdere herschikkingen (allelische exclusie) en induceert celdeling. Dit zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één specificiteit en één B-celreceptor (BCR) tot expressie brengt [5](#page=5). #### 1.1.1.2 De pre-B celreceptor * **Samenstelling:** De pre-B celreceptor bestaat uit de herschikte zware keten en een surrogaat lichte keten [6](#page=6). * **Functie:** * De surrogaat lichte keten blijft grotendeels intracellulair en is niet variabel [6](#page=6). * De pre-B celreceptor induceert, zelfs zonder ligandbinding, een signaal dat verdere herschikkingen van de zware keten stopt, wat bijdraagt aan allelische exclusie [6](#page=6) [7](#page=7). * Het signaal induceert ook proliferatie, waardoor ongeveer 100 cellen worden geproduceerd die allemaal dezelfde zware keten tot expressie brengen. Zonder dit signaal zou de pro-B cel in apoptose gaan [6](#page=6) [7](#page=7). * Dit mechanisme is vergelijkbaar met dat in T-cellen (pre-Tα ~surrogaat lichte keten) [6](#page=6). #### 1.1.1.3 Allelische exclusie Allelische exclusie zorgt ervoor dat B-cellen antigenreceptoren van slechts één specificiteit hebben. Dit voorkomt de vorming van antistoffen (en BCRs) met twee verschillende zware ketens, wat de aviditeit zou verminderen. Hetzelfde mechanisme zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één lichte keten tot expressie brengt, waarbij de BCR de rol van de pre-BCR overneemt [7](#page=7). ### 1.1.2 Fase 2: Negatieve selectie Na de genherschikking worden B-cellen gescreend op hun reactiviteit tegenover zelf-antigenen in het beenmerg. Dit proces vindt plaats in het beenmerg, waar bloed- en membraaneiwitten aanwezig zijn [10](#page=10) [3](#page=3). * **Scenario's voor B-cellen die na herschikking herkennen:** * **Multivalent zelfantigeen (bv. zelf MHC):** Leidt tot apoptose (klonale deletie) [10](#page=10). * **Solubiel zelfantigeen:** Leidt tot anergie, waarbij de cel snel afsterft in de periferie. Dit betekent een verlies van functionaliteit, waardoor de B-cel geen activatie kan ondergaan na antigeenbinding. Anergische B-cellen hebben een korte levensduur (1-5 dagen), in tegenstelling tot mature B-cellen die wel 40 dagen kunnen overleven [10](#page=10) [11](#page=11). * **Geen antigeen tijdens differentiatie:** Dit leidt tot normale ontwikkeling met expressie van IgM + IgD [10](#page=10). * **Preventie van auto-immuniteit:** Centrale tolerantie is het gevolg van apoptose en anergie. Perifere tolerantie is noodzakelijk voor antigenen die niet in het beenmerg aanwezig zijn. B-cellen zijn niet tolerant voor intracellulaire stoffen zoals DNA of RNA, of voor stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen [11](#page=11). > **Tip:** Hoewel het selectieproces bedoeld is om zelf-reactieve B-cellen te elimineren, is het niet 100% sluitend. Dit kan leiden tot auto-immuunziekten [10](#page=10). ### 1.1.3 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie * **Immature B-cellen:** Deze cellen hebben oppervlakte-IgM. Na een succesvolle negatieve selectie en als ze geen zelf-antigenen herkennen, migreren ze naar perifere (secundaire) lymfoïde organen [12](#page=12) [3](#page=3). * **Primaire lymfoïde follikel:** Dit zijn structuren in secundaire lymfoïde weefsels, opgebouwd uit mature naïeve B-cellen en folliculaire dendritische cellen (FDC's). B-cellen recirculeren via de lymfe of het bloed naar deze follikels [12](#page=12). * **Overleving en differentiatie:** B-cellen die geen toegang krijgen tot een primaire follikel sterven na enkele dagen. B-cellen die wel toegang krijgen, overleven weken (T1/2=40 dagen) tenzij ze antigeen tegenkomen [12](#page=12). * **Chemokines en signalering:** Stromale cellen en dendritische cellen in lymfeknopen scheiden chemokines (CCL21, CCL19) af die binden op CCR7-receptoren van naïeve B-cellen. FDC's scheiden CXCL13 af, wat migratie naar de primaire follikel induceert. Aneregische B-cellen reageren hier niet op [13](#page=13). * **Uitrijping:** FDC's scheiden BAFF (B cell activating factor) af, wat immature B-cellen doet uitrijpen tot mature B-cellen. B-cellen hebben op hun beurt membraan lymfotoxine (LT) dat de FDC's onderhoudt. De beperkte capaciteit van FDC's zorgt voor homeostase van B-celaantallen [13](#page=13). * **Mature B-cellen:** Deze cellen hebben oppervlakte-IgM en IgD [12](#page=12) [3](#page=3). > **Tip:** De toegang tot primaire lymfoïde follikels is competitief. Het aantal B-cellen wordt gereguleerd door de beschikbare ruimte in de follikels; nieuwe B-cellen sterven af als de ruimte vol is [12](#page=12). ### 1.1.4 Fase 5: Ontmoeten van het antigeen * **Locatie:** B-cellen ontmoeten antigeen in secundaire lymfoïde organen, na extravasatie in het T-celgebied [14](#page=14). * **Activatie en differentiatie:** Geactiveerde CD4+ T-helpercellen induceren differentiatie tot plasmacellen, die grote hoeveelheden antistoffen produceren [14](#page=14). * **Kiemcentrum vorming:** Na migratie naar de primaire follikel vindt proliferatie plaats (centroblasts), waardoor de primaire follikel transformeert tot een secundaire lymfoïde follikel met een kiemcentrum [14](#page=14). * **Affiniteitsmaturatie:** Centroblasts differentiëren tot centrocyten die isotype switches hebben ondergaan en hypermutatie hebben ondergaan. B-cellen met een hoog-affiene BCR worden hier geselecteerd (affiniteitsmaturatie) en prolifereren verder. Deze activiteit stopt na enkele weken en het kiemcentrum verdwijnt [14](#page=14). ### 1.1.5 Fase 6: Immuniteit Per dag worden er nieuwe B-cellen geëxporteerd, maar de meeste perifere B-cellen zijn langlevend [15](#page=15). * **Overleving:** Slechts een klein aantal mature B-cellen overleeft in de secundaire lymfoïde organen. Nieuw gevormde immature B-cellen in het beenmerg hebben een overlevingskans van slechts 50%, waarbij de andere 50% sterft door niet-productieve herschikking of negatieve selectie [15](#page=15). * **Redenen voor afsterven in de periferie:** * Niet kunnen migreren naar B-cel follikels en daardoor geen overlevings- en maturatiesignalen ontvangen [15](#page=15). * Anergisch geworden zijn in de periferie [15](#page=15). * Competitie voor plaats in de follikels [15](#page=15). > **Tip:** B-cellen overleven enkele weken, terwijl T-cellen levenslang meegaan. Daarom is continue productie van B-cellen noodzakelijk [15](#page=15). ## 1.2 Celmembraanmoleculen tijdens B-celontwikkeling Diverse celmembraanmoleculen worden tot expressie gebracht tijdens de verschillende stadia van B-celontwikkeling en zijn cruciaal voor de identificatie en functie van deze cellen [9](#page=9). * **CD34:** Dit is een cel die in het begin multipotent is en nog veel verschillende celtypen kan vormen [9](#page=9). * **CD19:** Wordt gedurende de gehele levensduur van B-cellen tot expressie gebracht, inclusief in pro-B en pre-B cellen [9](#page=9). * **CD20:** Wordt tot expressie gebracht in B-cellen die het beenmerg verlaten en zich in de periferie bevinden. Antistoffen tegen CD20 worden gebruikt bij de behandeling van B-cel leukemie. CD20 wordt vaak gebruikt om B-cellen in het bloed te kwantificeren [9](#page=9). * **RAG-1 en RAG-2:** Essentieel voor herschikking in zowel B- als T-cellen. Expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR signalering [9](#page=9). * **TdT:** Nodig voor junctionele diversiteit (N-nucleotiden) in B- en T-cellen. Niet essentieel voor de herschikking zelf [9](#page=9). * **λ5 en VpreB:** Nodig voor pre-BCR expressie [9](#page=9). * **Igα en Igβ (CD79a/b):** Nodig voor de expressie en signalering van zowel de pre-BCR als de BCR [9](#page=9). > **Tip:** Antistoffen tegen CD19 worden ook gebruikt om B-cel leukemie te behandelen [9](#page=9). * * * # Ontwikkeling van T-cellen De ontwikkeling van T-cellen is een complex proces dat zich voornamelijk afspeelt in de thymus, waar stamcellen differentiëren tot functionele lymfocyten die essentieel zijn voor het immuunsysteem. Dit proces omvat de samenstelling van het T-celreceptor (TCR) repertoire, inclusieve positieve en negatieve selectie, gevolgd door de migratie naar de periferie om antigeen te herkennen en te reageren [17](#page=17). ### 2.1 Het migratieproces naar de thymus Hematopoëtische stamcellen en lymfoïde progenitorcellen migreren vanuit het beenmerg naar de thymus. Deze migratie is cruciaal voor T-cel differentiatie, aangezien de thymus het primaire lymfoïde orgaan is voor deze cellen. De thymus produceert geen immuunresponsen, maar is essentieel voor de productie en differentiatie van T-cellen. Bij een afwezige of niet-functionele thymus, zoals bij het DiGeorge syndroom, is het aantal T-cellen sterk gereduceerd [19](#page=19) [20](#page=20). ### 2.2 Samenstellen van het T-celreceptor repertoire #### 2.2.1 Initiële differentiatie en TCR genherschikking De T-cel differentiatie in de thymus wordt gedreven door de Notch-1 receptor. CD34+ hematopoëtische progenitors migreren naar de thymus en komen in contact met de Notch ligand Delta-ligand 4 (DL4). Deze interactie zet de cellen aan tot T-cel specifieke differentiatie, waarbij ze "T-committed" worden. Ze gaan de IL-7 Receptor tot expressie brengen en, met productie van IL-7 door thymusepitheelcellen (TEC), prolifereren. Vervolgens herschikken ze de TCR $\\delta$, $\\gamma$ en $\\beta$ ketens. Notch1 zorgt ervoor dat bij RAG expressie de TCR genen herschikt worden en niet de Ig genen [21](#page=21). #### 2.2.2 Vorming van TCR $\\alpha\\beta$ en TCR $\\gamma\\delta$ cellen T-cel precursors kunnen differentiëren tot TCR $\\alpha\\beta$ of TCR $\\gamma\\delta$ T-cellen vanuit een gemeenschappelijke dubbel negatieve (DN) progenitor [22](#page=22). * **TCR $\\gamma\\delta$ cellen:** Deze ontstaan wanneer de $\\gamma$ en $\\delta$ keten eerder productief herschikken dan de $\\beta$ keten. Ze blijven functioneel dubbel negatief voor CD4 en CD8. Expressie van TCR $\\gamma\\delta$ stopt verdere $\\gamma$, $\\delta$, $\\beta$ herschikking en induceert downregulatie van RAG en differentiatie tot mature DN TCR $\\gamma\\delta$ cellen [22](#page=22) [23](#page=23). * **TCR $\\alpha\\beta$ cellen:** Als eerst de $\\beta$ keten herschikt, worden de cellen CD3- CD4- CD8 dubbel positieve (DP) voorlopers. Op dit DP stadium herschikken de cellen de $\\alpha$ keten en worden dan TCR-positieve DP cellen. De pre-TCR, bestaande uit een TCR $\\beta$ keten in combinatie met een pre-T $\\alpha$ keten, stopt verdere $\\gamma$, $\\delta$, $\\beta$ herschikking, induceert downregulatie van RAG genen, celproliferatie en differentiatie naar het DP fenotype. Dit mechanisme zorgt ook voor allelische exclusie in de $\\beta$ locus, waardoor er nooit twee succesvol herschikte $\\beta$ ketens worden gevormd [22](#page=22) [23](#page=23). > **Tip:** Het pre-T-cel receptor mechanisme is vergelijkbaar met dat van B-cellen, waarbij een functionele $\\beta$ keten de herschikkingen stopt, celgroei activeert en differentiatie stimuleert [23](#page=23). #### 2.2.3 Expressie van celmembraanmoleculen tijdens differentiatie De verschillende stadia van T-cel differentiatie kunnen worden onderscheiden op basis van TCR genherschikking en expressie van celmembraanproteïnen [24](#page=24). * **Dubbel Negatieve (DN) thymocyten:** De meest immature thymocyten (ongeveer 1%) zijn CD4/CD8 dubbel-negatief (DN) en expresseren geen TCR, CD4 of CD8 [24](#page=24). * **Dubbel Positieve (DP) thymocyten:** Na succesvolle $\\beta$ ketenherschikking en interactie met een $\\alpha$ keten, worden de cellen CD4/CD8 dubbel positief (DP). Ze co-expresseren CD3 en het pre-TCR, wat intracellulair blijft. De pre-TCR leidt tot stopzetting van $\\beta$ herschikking, expressie van zowel CD4 als CD8, en activatie van celdeling [24](#page=24) [25](#page=25). * **Enkel Positieve (SP) thymocyten:** Na succesvolle $\\alpha$ ketenherschikking en expressie van de functionele TCR $\\alpha\\beta$ + CD3 op het celmembraan, vindt positieve selectie plaats. Cellen die de positieve selectie doorstaan, verliezen CD4 of CD8 expressie en worden enkel positief (SP) [24](#page=24). ### 2.3 Selectieprocessen in de thymus Slechts ongeveer 2% van de differentiërende thymocyten verlaat de thymus als mature T-lymfocyten. Dit intensieve screeningsproces bestaat uit positieve en negatieve selectie [28](#page=28). #### 2.3.1 Positieve selectie Positieve selectie zorgt voor MHC-restrictie en bepaalt of de T-cel een CD4 of CD8 cel wordt. Het vindt plaats in de cortex van de thymus [19](#page=19) [29](#page=29) [30](#page=30). * **Mechanisme:** DP cellen met een TCR $\\alpha\\beta$ interageren met zelf-peptide/zelf-MHC complexen op thymusepitheelcellen. Een zwakke stimulus, die een lage affiniteit tussen de TCR en het MHC/peptide complex aangeeft, leidt tot positieve selectie. Als deze interactie niet succesvol is binnen 3-4 dagen, ondergaat de DP cel apoptose [29](#page=29) [30](#page=30). * **MHC-restrictie:** De specificiteit van de TCR voor MHC klasse I of II bepaalt welke coreceptor (CD4 of CD8) behouden blijft. T-cellen die MHC klasse I herkennen, worden CD8+ cellen, terwijl T-cellen die MHC klasse II herkennen, CD4+ cellen worden [29](#page=29). * **Functie:** Positieve selectie past het primaire T-cel repertoire aan de genetische achtergrond (MHC locus) van het individu aan. Het transformeert niet-functionele cellen naar respectievelijk cytotoxische T-cellen (CD8+) of helper precursor T-cellen (CD4+). Positieve selectie sluit verdere TCR $\\alpha$ herschikkingen definitief af [30](#page=30). > **Tip:** Het mechanisme achter positieve en negatieve selectie is complex en de exacte overgang tussen zwakke (positieve selectie) en sterke (negatieve selectie) signalering is nog niet volledig opgehelderd [32](#page=32). #### 2.3.2 Negatieve selectie Negatieve selectie vindt plaats om autoreactieve T-cellen te elimineren en zorgt ervoor dat deze niet functioneel worden [19](#page=19). * **Locatie:** Hoewel het in de cortex kan beginnen, vindt negatieve selectie voornamelijk plaats in de medulla en de cortico-medullaire junctie [31](#page=31). * **Mechanisme:** Een hoge affiniteit binding tussen de TCR en zelf-antigenen presenteert door MHC-moleculen leidt tot negatieve selectie en apoptose. Thymusepitheelcellen (mTEC) in de medulla drukken, dankzij het AIRE-eiwit, willekeurig honderden eiwitten tot expressie, waaronder weefselspecifieke antigenen. T-cel precursors komen hiermee in contact. Deze mechanismen zijn robuuster dan bij B-cellen [32](#page=32). * **AIRE:** Het AIRE-eiwit speelt een cruciale rol door de expressie van een breed scala aan zelf-antigenen in mTEC's te induceren, waardoor het immuunsysteem wordt blootgesteld aan een representatie van het lichaamseigen repertoire [32](#page=32). > **Tip:** Autoreactiviteit bij T-cellen kan ook ontstaan door een drempelverschuiving in de activatiegevoeligheid, bijvoorbeeld door checkpoint inhibitors [32](#page=32). #### 2.3.3 Succesvolle maturatie en migratie Enkel thymocyten die een productieve genherschikking hebben gehad, de positieve selectie doorstaan, en niet negatief geselecteerd worden, mogen de thymus verlaten. Deze mature, naïeve T-cellen zijn functioneel en klaar om te recirculeren [28](#page=28) [35](#page=35). ### 2.4 Migratie naar de periferie en recirculatie Na volledige maturatie in de medulla verlaten CD4+ en CD8+ T-cellen de thymus via het bloed. Deze naïeve T-cellen zijn zonder directe functie en hebben een laag metabolisme, vergelijkbaar met stamcellen. Ze recirculeren tussen de verschillende secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt) en worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-7 en autoloog MHC op dendritische cellen. Een gezond individu heeft een CD4/CD8 ratio van ongeveer 2 [35](#page=35). #### 2.4.1 Rol van homeostase en expansie Homeostatische mechanismen zorgen ervoor dat het aantal T-cellen constant blijft, onafhankelijk van de continue thymusproductie. IL-7 en beschikbare niches met MHC expressie in de lymfeknopen en milt ondersteunen T-cel overleving en, indien nodig, expansie (homeostatische expansie). T-cel vorming is het product van thymusproductie (verhoogt repertoire) en homeostatische expansie (behoudt repertoire) [35](#page=35). #### 2.4.2 Activatie en differentiatie in de periferie In de T-cel gebieden van de secundaire lymfoïde organen kunnen naïeve T-cellen, na ontmoeting met antigeen gepresenteerd op dendritische cellen, geactiveerd worden. Dit leidt tot proliferatie en differentiatie tot effectorcellen en geheugencellen [35](#page=35). * **CD8 T-cellen:** Differentiëren tot cytotoxische T-cellen [35](#page=35). * **CD4 T-cellen:** Differentiëren tot verschillende helper T-cel subtypes zoals Th1, Th2, Th17, Tfh en regulatoire T-cellen (Treg). Natuurlijke Treg (nTreg) zijn de enige T-helper populatie die reeds in de thymus wordt gevormd [17](#page=17) [35](#page=35) [36](#page=36). > **Tip:** Hoewel de thymus tot ongeveer 30 jaar T-cellen produceert, neemt de productie af, wat bij ouderen kan leiden tot een kleiner en minder divers T-cel repertoire [35](#page=35). * * * # HLA-polymorfisme en immuniteit Dit onderwerp verklaart de grote variatie in HLA-allelen en hun belang voor de presentatie van antigenen aan T-cellen, waarbij ingegaan wordt op de evolutionaire voordelen van heterozygotie en de associatie met ziekteresistentie en auto-immuunziekten. ### 3.1 De oorsprong van HLA-polymorfisme Het HLA-gebied vertoont een uitzonderlijk hoog niveau van polymorfisme, met tienduizenden beschreven allelen voor elk gen. Dit aantal is significant hoger dan wat typisch is voor de meeste andere genen. De verklaring hiervoor ligt niet in een snellere mutatiesnelheid van de HLA-genen zelf, maar in de ouderdom van het polymorfisme. De genetische variatie binnen HLA-genen is ouder dan de menselijke soort, wat impliceert dat verschillende HLA-allelen zich al ontwikkelden in voorouderlijke populaties. De genetische afstand tussen verschillende HLA-allelen is relatief klein, wat wijst op hun gedeelde evolutionaire geschiedenis [38](#page=38) [39](#page=39). ### 3.2 Voordelen van HLA-heterozygotie Het hoge aantal HLA-allelen in een populatie biedt belangrijke evolutionaire voordelen, met name door het bevorderen van heterozygotie op individueel niveau [40](#page=40). * **Breder peptidebindingspectrum:** Elk HLA-allel kan een specifiek, maar beperkt, aantal peptiden binden. Door heterozygoot te zijn voor HLA-genen, bezit een individu twee verschillende sets van HLA-allelen (één van elke ouder). Dit stelt het individu in staat om een aanzienlijk groter spectrum aan peptiden te presenteren aan T-cellen, wat essentieel is voor een effectieve immuunrespons tegen een breed scala aan pathogenen. Grijze cirkels illustreren het totale peptide-bindende potentieel van alle allelen, terwijl gele cirkels de peptiden tonen die door één specifiek haplotype gebonden kunnen worden; heterozygotie vergroot dit vermogen [40](#page=40). * **Behoud van allelen in populaties:** In populaties die zichzelf in stand houden en niet significant worden beïnvloed door immigratie, is een laag aantal HLA-allelen vaak voldoende om heterozygotie te garanderen. Dit mechanisme zorgt ervoor dat alle aanwezige allelen binnen de populatie behouden blijven. Als een nieuw virus bijvoorbeeld iedereen zou infecteren behalve personen met een specifiek allel, dan zouden alleen dragers van dat allel overleven. Vanwege heterozygotie blijven echter alle zes de allelen binnen de groep bestaan [40](#page=40). * **Vertraagde progressie van ziekten:** Heterozygotie op de MHC-loci (Major Histocompatibility Complex) is geassocieerd met een vertraagde progressie naar AIDS bij HIV-1 geïnfecteerde personen. Individuen die heterozygoot zijn voor HLA-allelen, vertonen een langzamere ontwikkeling van de ziekte in vergelijking met homozygote individuen [40](#page=40) [41](#page=41). > **Tip:** Heterozygotie is een cruciaal evolutionair voordeel dat de genetische diversiteit van het immuunsysteem waarborgt en de weerstand tegen ziekteverwekkers vergroot. ### 3.3 Het evenwicht tussen peptidepresentatie en T-celrepertoire Hoewel een hoog aantal MHC-moleculen wenselijk is voor het presenteren van een breed scala aan peptiden, is er een inherente beperking die verband houdt met de selectie van het T-celrepertoire [42](#page=42). * **Negatieve selectie:** Elk MHC-molecuul induceert de negatieve selectie van ongeveer één procent van het T-celrepertoire. Dit fenomeen is gebaseerd op observaties uit gemengde lymfocytenkweken (MLC), waarbij de menging van T-cellen van twee verschillende individuen leidt tot proliferatie van ongeveer 5% van de T-cellen. Dit suggereert dat een aanzienlijk deel van de T-cellen reageert op "vreemde" MHC-peptiden [42](#page=42). * **Gevonden evenwicht:** Door natuurlijke selectie is een evenwicht bereikt waarbij individuen gemiddeld zes MHC klasse I en zes MHC klasse II moleculen bezitten, wat neerkomt op twaalf moleculen in totaal. Dit aantal is voldoende om een breed scala aan pathogenen te presenteren, terwijl excessieve negatieve selectie wordt geminimaliseerd. Te veel MHC-isoformen zouden het T-celrepertoire te sterk uitputten via negatieve selectie. Het gigantische repertoire van de T-celreceptor wordt dus deels gecreëerd door de diversiteit van de MHC-moleculen [42](#page=42). ### 3.4 Ziekteassociaties met HLA HLA-genpolymorfisme speelt een significante rol bij de gevoeligheid en resistentie tegen diverse ziekten [41](#page=41). * **Beperkte pathogenen:** Wanneer een antigeen resulteert in een klein aantal verwerkte peptiden, kan de presentatie ervan sterk afhankelijk zijn van de specifieke HLA-eiwitten van een individu. Een slechte binding van deze peptiden kan leiden tot een significante afwijking in de immuunrespons [41](#page=41). * **Auto-immuunziekten:** Sommige gemodificeerde zelf-peptiden kunnen sterk binden aan specifieke HLA-antigenen, maar niet aan andere. Dit is een belangrijk mechanisme bij auto-immuunziekten, die vaak HLA-afhankelijk zijn en suggereren dat de auto-immuniteit wordt uitgelokt door een zeer beperkt antigeen dat door specifieke HLA-moleculen wordt gepresenteerd [41](#page=41). * **Specifieke ziekteassociaties:** * Snelle progressie naar AIDS: geassocieerd met HLA-B en CCR5 [41](#page=41). * Chronische hepatitis B: geassocieerd met HLA-DP [41](#page=41). * Melaatsheid: geassocieerd met HLA-DQ en NOD2 [41](#page=41). * Meningokokkensepsis: geassocieerd met factor H [41](#page=41). * Genezing van hepatitis C: geassocieerd met interferon-λ [41](#page=41). * Partiële of volledige resistentie tegen bepaalde infectieziekten is toe te schrijven aan specifieke HLA-varianten [42](#page=42). > **Example:** Een individu met een specifiek HLA-allel dat een auto-immuun peptide efficiënt presenteert, heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van een auto-immuunziekte die verband houdt met dat peptide, terwijl een individu met een ander HLA-allel dat dit peptide niet goed bindt, beschermd kan zijn. * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar hematopoëtische stamcellen zich ontwikkelen tot B-cellen en T-cellen. Het beenmerg speelt een cruciale rol in de initiële stadia van lymfocytenontwikkeling. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan, gelegen in de borstkas, dat essentieel is voor de rijping en selectie van T-cellen. Hier vindt de positieve en negatieve selectie van T-cellen plaats, afhankelijk van de interactie met de thymusepitheelcellen. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een centrale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem. De belangrijkste typen zijn B-cellen, T-cellen en Natural Killer (NK) cellen. | | Autospecificiteit | Het vermogen van het immuunsysteem om eigen lichaamseigen componenten te herkennen en te onderscheiden van lichaamsvreemde antigenen. Auto-immuniteit treedt op wanneer dit mechanisme faalt en het immuunsysteem zich tegen eigen weefsels richt. | | Autoreactiviteit | De neiging van immuuncellen, zoals T-cellen en B-cellen, om te reageren tegen lichaamseigen antigenen. Dit kan leiden tot auto-immuunziekten wanneer de immuunrespons niet adequaat wordt onderdrukt. | | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar hematopoëtische stamcellen zich ontwikkelen tot B-cellen en T-cellen. Het beenmerg speelt een cruciale rol in de initiële stadia van lymfocytenontwikkeling. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan, gelegen in de borstkas, dat essentieel is voor de rijping en selectie van T-cellen. Hier vindt de positieve en negatieve selectie van T-cellen plaats, afhankelijk van de interactie met de thymusepitheelcellen. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een centrale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem. De belangrijkste typen zijn B-cellen, T-cellen en Natural Killer (NK) cellen. | | Autospecificiteit | Het vermogen van het immuunsysteem om eigen lichaamseigen componenten te herkennen en te onderscheiden van lichaamsvreemde antigenen. Auto-immuniteit treedt op wanneer dit mechanisme faalt en het immuunsysteem zich tegen eigen weefsels richt. | | Autoreactiviteit | De neiging van immuuncellen, zoals T-cellen en B-cellen, om te reageren tegen lichaamseigen antigenen. Dit kan leiden tot auto-immuunziekten wanneer de immuunrespons niet adequaat wordt onderdrukt. | | Immunorespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen, leidend tot het mobiliseren van immuuncellen en moleculen om de bedreiging te neutraliseren. Dit kan zowel cellulair als humorale componenten omvatten. | | Haploïde | Een cel of organisme dat slechts één set chromosomen bevat. In de context van genetica, verwijst het naar een organisme met slechts één allel voor elk gen. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die belangrijk zijn voor het immuunsysteem. Deze eiwitten presenteren peptiden aan T-cellen, wat essentieel is voor de herkenning van lichaamsvreemde of abnormale cellen. | | Allelische exclusie | Een biologisch mechanisme dat ervoor zorgt dat een cel slechts één type antigeenreceptor tot expressie brengt, zelfs als er meerdere genen zijn die potentieel voor die receptor kunnen coderen. Dit garandeert specificiteit in de immuunrespons. | | Klonale deletie | Een proces waarbij immuuncellen die autoreactief zijn, dat wil zeggen, reageren op lichaamseigen antigenen, worden geëlimineerd door middel van apoptose (geprogrammeerde celdood). Dit is een cruciaal mechanisme voor het handhaven van immunologische tolerantie. | | Anargie | Een staat van immunologische inactiviteit waarbij een cel, zoals een T-cel of B-cel, wordt blootgesteld aan zijn specifieke antigeen maar niet reageert. Dit is een mechanisme om auto-immuniteit te voorkomen wanneer tolerantie op andere manieren faalt. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat plaatsvindt in B-cellen, waarbij willekeurige mutaties worden geïntroduceerd in de genen die coderen voor de antigeenbindende regio's van antistoffen. Dit leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij antistoffen met een hogere bindingsaffiniteit voor het antigeen worden geselecteerd. | | Cytokinen | Kleine eiwitten die door immuuncellen en andere cellen worden gesecreteerd en een rol spelen in celcommunicatie. Ze reguleren immuunresponsen, celgroei en differentiatie. Voorbeelden zijn interleukines, interferonen en tumornecrosefactor. | | Hematopoëtische stamcellen | Multipotente stamcellen in het beenmerg die zich kunnen differentiëren tot alle soorten bloedcellen, inclusief lymfocyten, rode bloedcellen, granulocyten en trombocyten. | | Precursor cellen | Cellen die zich in een vroeg stadium van ontwikkeling bevinden en nog moeten differentiëren tot gespecialiseerde celtypen. Bijvoorbeeld, B-cel precursors differentiëren tot volwassen B-cellen. | | Genherschikking | Een proces waarbij genetisch materiaal wordt herverdeeld of geherarrangeerd om genetische diversiteit te creëren. Dit is cruciaal voor de ontwikkeling van B-cel- en T-celreceptoren in de primaire lymfoïde organen. | | CD-markers (Cluster of Differentiation) | Oppervlakte-eiwitten op cellen die worden gebruikt om verschillende celtypen en stadia van celontwikkeling te identificeren en te onderscheiden. Bijvoorbeeld, CD4 en CD8 zijn markers op T-cellen. | | Folliculaire dendritische cellen (FDC) | Cellen in de secundaire lymfoïde organen die een belangrijke rol spelen bij de presentatie van antigenen aan B-cellen en het ondersteunen van de ontwikkeling van kiemcentra. Ze zijn niet van hematopoëtische oorsprong. | | Kiemcentrum | Structuren die ontstaan in lymfoïde follikels na antigeenstimulatie, waar B-cellen zich vermenigvuldigen, differentiëren en affiniteitsmaturatie ondergaan om hoogaffiene antistoffen te produceren. | | Tractus digestivus | Het spijsverteringskanaal, bestaande uit de mond, slokdarm, maag, dunne darm, dikke darm, rectum en anus. Mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) is prominent aanwezig in de darmwand. | | Heterozygoot | Een individu dat voor een bepaald gen twee verschillende allelen bezit. In de context van MHC, betekent dit dat het individu twee verschillende MHC-haplotypen heeft, wat leidt tot een breder scala aan peptidepresentatie. | | Homozygoot | Een individu dat voor een bepaald gen twee identieke allelen bezit. In de context van MHC, betekent dit dat het individu twee identieke MHC-haplotypen heeft, wat resulteert in een beperktere peptidepresentatie. | | Genoom | Het complete genetische materiaal van een organisme, bestaande uit alle genen en DNA-sequenties. | | Haplotype | Een set van allelen op verschillende loci die op hetzelfde chromosoom worden geërfd. Bij MHC-genen verwijst het naar de set van HLA-genen die van één ouder worden overgeërfd. | | Alloreactiviteit | De immuunreactie van een individu tegen de weefsels van een ander individu van dezelfde soort, vaak waargenomen bij orgaantransplantaties. Dit wordt veroorzaakt door verschillen in de MHC-moleculen tussen de donor en de ontvanger. | | T-cel receptor (TCR) | Een receptormolecuul op het oppervlak van T-cellen dat specifieke antigenen bindt, gepresenteerd door MHC-moleculen op andere cellen. De TCR is essentieel voor de herkenning van geïnfecteerde cellen en andere vreemde antigenen. | | Pre-TCR | Een voorlopige vorm van de T-celreceptor die wordt gevormd tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus. Het bestaat uit de succesvol herschikte bèta-keten en een surrogaat alfa-keten (pTα). | | Dubbel positieve (DP) thymocyten | T-cel precursors in de thymus die zowel CD4 als CD8 co-expresseren. Dit stadium treedt op na de succesvolle herschikking van de bèta-keten en de vorming van de pre-TCR. | | Enkel positieve (SP) thymocyten | T-cel precursors in de thymus die ofwel CD4 ofwel CD8 tot expressie brengen. Dit stadium wordt bereikt na positieve selectie en voordat de cel de thymus verlaat. | | Auto-immuunziekte | Een ziekte die ontstaat wanneer het immuunsysteem per ongeluk gezonde cellen en weefsels aanvalt. Dit gebeurt wanneer de normale mechanismen die auto-immuniteit voorkomen, falen. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een transcriptiefactor die voornamelijk tot expressie komt in medullaire epitheelcellen van de thymus. AIRE reguleert de expressie van een breed scala aan lichaamseigen eiwitten in de thymus, wat essentieel is voor de negatieve selectie van autoreactieve T-cellen. | | Natuurlijke T-regulerende cellen (nTreg) | Een subset van T-regulerende cellen die spontaan worden gegenereerd in de thymus. Ze spelen een belangrijke rol bij het onderdrukken van immuunreacties tegen lichaamseigen antigenen en voorkomen zo auto-immuniteit. | | Induceerbare T-regulerende cellen (iTreg) | Een subset van T-regulerende cellen die in de periferie worden gevormd als reactie op specifieke omstandigheden of antigenen. Ze zijn cruciaal voor het handhaven van immunologische tolerantie en het voorkomen van ontstekingen. |