Hoofdstuk_VIII.pptx

# Inleiding tot het aminozuurmetabolisme Het aminozuurmetabolisme omvat de synthese, afbraak en het gebruik van aminozuren als bouwstenen voor belangrijke biomoleculen, evenals de rol ervan bij stofwisselingsziekten. ## 1. Inleiding tot het aminozuurmetabolisme Het aminozuurmetabolisme is essentieel voor het leven, waarbij aminozuren een centrale rol spelen in tal van cellulaire processen. Ze dienen niet alleen als bouwstenen voor eiwitten, maar ook als precursors voor belangrijke biomoleculen zoals nucleotiden, hormonen en neurotransmitters. Daarnaast zijn aminozuren cruciaal voor de stikstofbalans van het lichaam en zijn afwijkingen in hun metabolisme gerelateerd aan diverse stofwisselingsziekten. ### 1.1 Het belang van het aminozuurmetabolisme AminoZuren zijn cruciaal voor: * **Eiwitsynthese**: Vormen de bouwstenen van polypeptiden. * **Precursors voor biomoleculen**: Worden gebruikt voor de synthese van onder andere porfyrines, purines, pyrimidines en lipiden. * **Stikstofbalans**: Reguleert de inname en uitscheiding van stikstof, met ammoniak als potentieel toxisch bijproduct dat wordt omgezet in ureum voor uitscheiding. * **Celcommunicatie**: Bepaalde aminozuren of daarvan afgeleide moleculen fungeren als signaalmoleculen. #### 1.1.1 De aminozuur-pool De "aminozuur-pool" verwijst naar de gemeenschappelijke reserves van aminozuren in het lichaam, afkomstig uit de voeding, de afbraak van lichaamseigen eiwitten, en *de novo* synthese. Deze pool is toegankelijk voor zowel eiwitsynthese als voor de aanmaak van andere biomoleculen. #### 1.1.2 Essentiële en niet-essentiële aminozuren * **Niet-essentiële aminozuren**: Kunnen door het lichaam zelf worden gesynthetiseerd. * Voorbeelden: alanine, arginine, asparagine, aspartaat, cysteine, glutamaat, glutamine, glycine, proline, serine, tyrosine. * **Essentiële aminozuren**: Kunnen niet door het lichaam worden gesynthetiseerd en moeten via de voeding worden verkregen. * Voorbeelden: histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, fenylalanine, threonine, tryptofaan, valine. Een tekort aan zelfs één essentieel aminozuur kan leiden tot een "limiterend" effect op de eiwitsynthese en de algehele gezondheid, wat het belang van een evenwichtige voeding onderstreept. ### 1.2 De biosynthese van de aminozuren De biosynthese van aminozuren vereist de aanlevering van zowel de $\alpha$-aminogroep als het koolstofskelet. #### 1.2.1 De oorsprong van de $\alpha$-NH$_2$-groep * **Micro-organismen en planten**: Kunnen moleculaire stikstof ($N_2$) fixeren via een complex proces. * **Dieren**: Verkrijgen de $\alpha$-aminogroep voornamelijk uit ammoniak ($NH_4^+$), afkomstig uit de voeding of de afbraak van aminozuren. Het enzym glutamaatdehydrogenase speelt een sleutelrol bij de fixatie van ammoniak op $\alpha$-ketoglutaraat, een intermediair van de citroenzuurcyclus, om glutamaat te vormen. Dit proces vereist $NADPH$ als cosubstraat. #### 1.2.2 Het koolstofskelet De koolstofskeletten van aminozuren worden gesynthetiseerd uit: * Intermediairen van de citroenzuurcyclus (bv. $\alpha$-ketoglutaraat, oxaalacetaat). * Intermediairen van de glycolyse (bv. 3-fosfoglyceraat, pyruvaat). * Intermediairen van de pentosefosfaatroute. * Andere aminozuren. #### 1.2.3 Synthese door éénstapsreactie (Transaminering) Transaminering is een veelvoorkomende methode voor de synthese van aminozuren. Hierbij wordt de aminogroep van een donoraminozuur (vaak glutamaat) overgedragen op een $\alpha$-ketozuur, waardoor een nieuw aminozuur en een nieuw $\alpha$-ketozuur ontstaan. Dit proces wordt gekatalyseerd door aminotransferasen (transaminasen). Glutamaat fungeert hierbij als universele acceptor/donor van de aminogroep. * **Voorbeeld**: De synthese van alanine uit pyruvaat en glutamaat, gekatalyseerd door alanine-aminotransferase. #### 1.2.4 Synthese van specifieke aminozuren * **Glutamaat als precursor**: * Voor glutamine: Door amidatie van glutamaat met ammoniak, gekatalyseerd door glutaminesynthetase. * Voor proline: Via glutamaat-semialdehyde en pyrroline-5-carboxylaat. * Voor arginine: Betrekt de ureumcyclus intermediairen, zoals ornithine. * **Synthese van serine en glycine**: Serine wordt gesynthetiseerd uit 3-fosfoglyceraat, een glycolyse-intermediair, via fosfohydroxypyruvaat en fosfoserine, waarbij transaminering en defosforylering betrokken zijn. Glycine kan gevormd worden door de omgekeerde reactie van serine, waarbij een koolstofatoom wordt verwijderd en overgedragen aan tetrahydrofolaat. * **Cysteïne**: De synthese van cysteïne is afhankelijk van serine en homocysteïne. Het enzym cystathionine $\beta$-synthase en cystathionine $\beta$-lyase zijn hierbij betrokken. Een tekort hieraan kan leiden tot homocystinurie. #### 1.2.5 Dragers van één-koolstofeenheden: Tetrahydrofolaat (THF) en S-adenosylmethionine (SAM) * **Tetrahydrofolaat (THF)**: Een afgeleide van foliumzuur (vitamine B9), fungeert als een belangrijke drager van één-koolstofeenheden (methyl, methyleen, formylgroepen) in diverse biosynthetische reacties, waaronder de synthese van purines, pyrimidines, en de omzetting van serine naar glycine en homocysteïne naar methionine. THF wordt gereduceerd vanuit dihydrofolaat door dihydrofolaatreductase. * **S-adenosylmethionine (SAM)**: Ontstaat uit methionine en ATP. Het is een belangrijke methylgroep-donor in de "geactiveerde methylcyclus", waarbij methylgroepen worden overgedragen op diverse acceptormoleculen, zoals voor de synthese van creatine, choline en adrenaline. ### 1.3 Het katabolisme van de aminozuren Het katabolisme van aminozuren omvat twee hoofdonderdelen: de omzetting van de $\alpha$-aminogroep tot ammoniak, en de afbraak van het koolstofskelet. #### 1.3.1 Omzetting van de $\alpha$-aminogroep tot $NH_4^+$ * **Transaminering**: Zoals eerder vermeld, is dit een reversibel proces dat de $\alpha$-aminogroep van een aminozuur overdraagt op een $\alpha$-ketozuur, meestal $\alpha$-ketoglutaraat, resulterend in glutamaat. Aminotransferasen (bv. AST, ALT) katalyseren dit. AST en ALT zijn belangrijke diagnostische enzymen; hun verhoogde concentratie in het bloed duidt op celbeschadiging, met name in de lever. De reactie vereist pyridoxaal fosfaat (vitamine B6) als co-enzym. * **Desaminering**: * **Oxidatieve desaminering van glutamaat**: Glutamaat kan door glutamaatdehydrogenase oxidatief worden gedesamineerd, waarbij $NH_4^+$, $\alpha$-ketoglutaraat en $NADH$ (of $NADPH$) worden gevormd. Dit is een belangrijke bron van vrij ammoniak. * **Desaminering van serine en threonine**: Serine dehydratase en threonine dehydratase verwijderen ammoniak uit respectievelijk serine en threonine, waarbij pyruvaat en $\alpha$-ketobutyraat ontstaan. #### 1.3.2 De ureumcyclus De ureumcyclus, die voornamelijk in de lever plaatsvindt, is de belangrijkste route voor de ontgifting van ammoniak ($NH_4^+$). Te hoge concentraties ammoniak zijn toxisch, vooral voor de hersenen. * **Fasen van de ureumcyclus**: 1. **Synthese van carbamoylfosfaat**: $CO_2$ en $NH_4^+$ worden met behulp van ATP omgezet in carbamoylfosfaat in de mitochondriale matrix. Dit vereist het enzym carbamoylfosfaatsynthase I (CPS I). 2. **Synthese van citrulline**: Carbamoylfosfaat reageert met ornithine tot citrulline. Deze reactie vindt ook plaats in de mitochondriale matrix en wordt gekatalyseerd door ornithine transcarbamoylase (OTC). Citrulline wordt vervolgens naar het cytoplasma getransporteerd. 3. **Vorming van argininosuccinaat**: Citrulline reageert met aspartaat (afkomstig uit de citroenzuurcyclus) onder verbruik van ATP tot argininosuccinaat. Dit wordt gekatalyseerd door argininosuccinaatsynthase. 4. **Splitsing van argininosuccinaat**: Argininosuccinaat wordt gesplitst door argininosuccinase in arginine en fumaraat. Fumaraat kan weer de citroenzuurcyclus ingaan. 5. **Vorming van ureum**: Arginine wordt door arginase gehydrolyseerd tot ureum en ornithine. Ornithine keert terug naar de mitochondriale matrix om de cyclus opnieuw te starten. * **Totaalreactie van de ureumcyclus**: $$ CO_2 + NH_4^+ + Aspartaat + 3 ATP + 3 H_2O \rightarrow Ureum + Fumaraat + 2 ADP + AMP + 4 Pi + 6 H^+ $$ De stikstofatomen in ureum zijn afkomstig van zowel ammoniak als aspartaat. * **Regulatie van plasma $NH_4^+$**: Perifere weefsels transporteren ammoniak vaak gebonden aan aminozuren zoals glutamine (Gln) en alanine (Ala) naar de lever. In de lever worden deze omgezet naar glutamaat en ammoniak. #### 1.3.3 Afbraak van de $\alpha$-ketozuren (koolstofskeletten) De afbraak van de koolstofskeletten van aminozuren leidt tot intermediairen die kunnen worden ingevoerd in de centrale metabole routes zoals de glycolyse, de citroenzuurcyclus of vetzuurmetabolisme. * **Glucogene aminozuren**: De afbraakproducten kunnen worden omgezet tot glucose via gluconeogenese. Eindproducten zijn pyruvaat, $\alpha$-ketoglutaraat, succinyl-CoA, fumaraat of oxaalacetaat. * **KetoGene aminozuren**: De afbraakproducten leiden tot de vorming van acetyl-CoA of acetoacetaat, die kunnen worden gebruikt voor de aanmaak van ketonlichamen of ingevoerd in het vetzuurmetabolisme. * **Glucogeen en ketogeen**: Sommige aminozuren leveren zowel glucogene als ketogene afbraakproducten. **Enkele voorbeelden van afbraakroutes:** * **C-3 familie**: Alanine, serine en cysteine worden afgebroken tot pyruvaat. * **C-4 familie**: Asparagine en aspartaat worden afgebroken tot oxaalacetaat. * **C-5 familie**: Glutamine en glutamaat worden afgebroken tot $\alpha$-ketoglutaraat. * **Vertakte keten aminozuren (Val, Ile, Leu)**: Deze worden afgebroken via specifieke transaminerings- en dehydrogenase-reacties, leidend tot propionyl-CoA, acetyl-CoA en acetoacetaat. De afbraak van valine resulteert in propionyl-CoA. Isoleucine leidt tot propionyl-CoA en acetyl-CoA. Leucine leidt tot acetyl-CoA en acetoacetaat. * **Aromatische aminozuren (Phe, Tyr)**: Fenylalanine wordt eerst omgezet in tyrosine. Tyrosine wordt afgebroken via intermediairen zoals 4-hydroxyfenylpyruvaat en homogentisaat, wat uiteindelijk leidt tot acetoacetaat en fumaraat. * **Methionine en Lysine**: Lysine wordt afgebroken tot acetoacetyl-CoA. Methionine wordt deels omgezet tot succinyl-CoA. #### 1.3.4 De werking van vitamine B12 Vitamine B12 (cobalamine) is essentieel voor twee belangrijke enzymatische reacties die gerelateerd zijn aan aminozuurmetabolisme: * **Omzetting van methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA**: Gekatalyseerd door methylmalonyl-CoA mutase, waarbij een carboxylgroep wordt verplaatst. Dit is cruciaal voor de afbraak van bepaalde aminozuren zoals valine en isoleucine. * **Omzetting van homocysteïne naar methionine**: Gekatalyseerd door methionine synthase, waarbij een methylgroep van N5-methyltetrahydrofolaat wordt overgedragen op homocysteïne. Dit is essentieel voor het regenereren van methionine en THF. ### 1.4 Stofwisselingsziekten Defecten in het aminozuurmetabolisme kunnen leiden tot ernstige stofwisselingsziekten, gekenmerkt door accumulatie van precursor moleculen of toxische bijproducten. * **Hyperaminozuururemie**: Algemene verhoging van aminozuren in bloed en urine, vaak door nierproblemen. * **Fenylketonurie (PKU)**: Een genetisch defect in het enzym fenylalaninehydroxylase, wat leidt tot accumulatie van fenylalanine en toxische afbraakproducten (ketonen). Behandeling vereist een dieet arm aan fenylalanine, waardoor tyrosine essentieel wordt. * **Ureumcyclus defecten**: Blokkadess van de ureumcyclus leiden tot hyperammoniëmie, met ernstige neurologische gevolgen. Voorbeelden zijn carbamoylfosfaatsynthase I deficiëntie en ornithinetranscarbamoylase deficiëntie. * **Zuururemieën van de vertakte ketozuren**: Defecten in de afbraak van vertakte keten aminozuren, zoals bij de "maple syrup urine disease", waar de keto-analogen van valine, leucine en isoleucine accumuleren. * **Homocystinurie**: Veroorzaakt door defecten in de cysteïne biosynthese route, leidend tot verhoogde homocysteïne spiegels en cardiovasculaire problemen. * **Erfelijke tyrosinemieën**: Diverse vormen, waaronder defecten in de afbraak van tyrosine, wat leidt tot de accumulatie van toxische intermediairen. ### 1.5 Aminozuren als precursoren van belangrijke biomoleculen AminoZuren vormen de basis voor de synthese van een breed scala aan essentiële biomoleculen: * **Nucleotiden**: Glycine, glutamine, aspartaat en CO$_2$ zijn precursors voor de atomen in de purine- en pyrimidine-ringen. * **Heme, cobalamine**: Glycine is een belangrijke precursor voor de synthese van porfyrines, de kern van hemoglobine en cytochromen, en voor cobalamine (vitamine B12). * **Creatine**: Arginine, glycine en methionine zijn betrokken bij de synthese van creatine, een belangrijke energiereserve in spieren. * **SfingoZoinen**: Serine is een precursor voor de synthese van sfingoZoinen, componenten van celmembranen. * **Hormonen en Neurotransmitters**: * **Histidine**: Voor de synthese van histamine, een belangrijke mediator in allergische reacties en een neurotransmitter. * **Tyrosine**: De precursor voor catecholaminen zoals dopamine, noradrenaline en adrenaline, evenals voor schildklierhormonen (T3 en T4) en melanine pigment. * **Tryptofaan**: De precursor voor serotonine (een neurotransmitter) en melatonine (een slaaphormoon). * **Galzuren**: Hoewel niet direct afgeleid, is tyrosine essentieel voor de opbouw van de steroïde kern van galzuren. * **Glutamaat**: Kan worden gedecaboxyleerd tot $\gamma$-aminoboterzuur ($GABA$), een belangrijke remmende neurotransmitter. --- # Biosynthese van aminozuren Dit gedeelte verkent de oorsprong van de aminogroep en het koolstofskelet van aminozuren, met speciale aandacht voor de synthese via éénstapsreacties en de rol van glutamaat. ## 2. De biosynthese van de aminozuren Het aminozuurmetabolisme omvat zowel de aanmaak (biosynthese) als de afbraak (katabolisme) van aminozuren. Aminozuren kunnen afkomstig zijn uit de voeding via vertering, uit de afbraak van lichaamseigen eiwitten, of ze kunnen *de novo* gesynthetiseerd worden. Deze *de novo* synthese vindt plaats uit intermediairen van de glycolyse, de citroenzuurcyclus en de pentosefosfaatroute. ### 2.1 De oorsprong van de -aminogroep Bij micro-organismen en planten wordt stikstofgas ($N_2$) gefixeerd om ammoniumionen ($NH_4^+$) te vormen. Dieren daarentegen verkrijgen ammoniumionen uit de voeding of uit de afbraak van lichaamseigen eiwitten. Ammoniumionen zijn cruciaal voor de stikstofbalans van het lichaam. De belangrijkste reactie voor de introductie van een aminogroep in het koolstofskelet is **transaminering**. Hierbij wordt de aminogroep van een aminozuur (meestal glutamaat) overgedragen op een $\alpha$-ketozuur, waarbij een nieuw aminozuur en een nieuw $\alpha$-ketozuur ontstaan. Het enzym dat deze reactie katalyseert, is een **transaminase** of **aminotransferase**. Glutamaat fungeert hierbij als een universele acceptor van aminogroepen. Een andere belangrijke reactie is de **amidatie** van aspartaat tot glutamine, gekatalyseerd door glutamine synthetase. Dit proces voegt een extra aminogroep toe aan de zijketen van glutamine. ### 2.2 Het koolstofskelet De koolstofskeletten van de aminozuren worden gevormd uit intermediairen van: * De citroenzuurcyclus * De glycolyse * De pentosefosfaatroute * Andere aminozuren De synthese van elf aminozuren is direct gerelateerd aan intermediairen van de citroenzuurcyclus, terwijl negen aminozuren gesynthetiseerd worden uit intermediairen van de glycolyse of de pentosefosfaatroute. ### 2.3 Synthese door éénstapsreactie Veel aminozuren worden gesynthetiseerd via éénstapsreacties, vaak gekatalyseerd door transaminasen. #### 2.3.1 Glutamaat als precursor voor proline en arginine Glutamaat speelt een centrale rol in de synthese van proline en arginine. * **Proline:** Glutamaat wordt via $\gamma$-glutamaat semialdehyde dehydrogenase omgezet. Dit intermediair ondergaat spontane cyclisatie tot pyrroline-5-carboxylaat, dat vervolgens gereduceerd wordt tot proline. * **Arginine:** De synthese van arginine vanuit glutamaat verloopt via ornithine. Ornithine ontstaat door transaminering van glutamaat-semialdehyde. Vervolgens wordt ornithine via een reeks intermediairen omgezet in arginine, waarbij delen van de ureumcyclus betrokken zijn. #### 2.3.2 De synthese van serine en glycine Serine wordt gesynthetiseerd vanuit een intermediair van de glycolyse, 3-fosfoglyceraat. Dit wordt geoxideerd tot fosfohydroxypyruvaat, vervolgens getransamineerd tot fosfoserine, en ten slotte gedefosforyleerd tot serine. Glycine kan gesynthetiseerd worden uit serine. Bij deze reactie wordt een één-koolstofeenheid van serine overgedragen op tetrahydrofolaat (THF), waarbij glycine ontstaat. De omgekeerde reactie, de omzetting van glycine naar serine, is ook mogelijk. ### 2.4 Dragers van één-koolstofeenheden: Tetrahydrofolaat (THF) en S-adenosylmethionine * **Tetrahydrofolaat (THF)**: Dit is een co-enzym dat afgeleid is van foliumzuur (vitamine B9). THF fungeert als een tijdelijke drager van één-koolstofeenheden in verschillende vormen, zoals methyl ($CH_3$), methyleen ($CH_2$), of formyl ($CHO$). Deze één-koolstofeenheden kunnen tussen moleculen worden overgedragen en zijn essentieel voor de synthese van purines, pyrimidines en bepaalde aminozuren. THF wordt sequentieel gereduceerd, eerst tot dihydrofolaat (DHF) en vervolgens tot tetrahydrofolaat (THF), waarbij NADPH als reductiemiddel dient. > **Tip:** THF-gebrek kan leiden tot diverse gezondheidsproblemen, waaronder bloedarmoede en aangeboren afwijkingen (zoals spina bifida), en wordt daarom vaak gesuppleteerd, met name tijdens zwangerschap. * **S-adenosylmethionine (SAM)**: SAM is een geactiveerde vorm van methionine en een belangrijke methyldonor in het lichaam. De methylgroep van SAM wordt overgedragen op diverse moleculen, zoals DNA, RNA, eiwitten, neurotransmitters, creatine en choline. Dit proces maakt deel uit van de **geactiveerde methylcyclus**. Na methyltransfer wordt homocysteïne gevormd, dat gerecycleerd kan worden naar methionine, waarbij THF een rol speelt in de regeneratie van methionine uit homocysteïne. ### 2.5 De biosynthese van cysteïne Cysteïne kan gesynthetiseerd worden uit homocysteïne en serine. Homocysteïne levert de zwavelgroep, terwijl serine het koolstofskelet levert, met behulp van enzymen als cystathionine $\beta$-synthase en cystathionine $\beta$-lyase. Deficiënties in deze enzymen kunnen leiden tot homocystinurie. ### 2.6 Samenvatting van de biosynthese van niet-essentiële aminozuren De meeste niet-essentiële aminozuren zijn afgeleid van intermediairen van de glycolyse en de citroenzuurcyclus: * **Van $\alpha$-ketoglutaraat:** Glutamaat, glutamine, proline, arginine. * **Van oxaalacetaat:** Aspartaat, asparagine. * **Van pyruvaat:** Alanine, valine, leucine, isoleucine. * **Van 3-fosfoglyceraat:** Serine, glycine, cysteïne. Deze routes illustreren hoe de koolstofskeletten van aminozuren met elkaar en met centrale metabolische paden verbonden zijn. --- # Dragers van één-koolstofeenheden en vitamine B12 Dit onderwerp beschrijft de rol van tetrahydrofolaat als drager van één-koolstofeenheden, de functie van vitamine B12, en de geactiveerde methylcyclus, evenals de biosynthese van cysteïne. ### 3.1 Tetrahydrofolaat als drager van één-koolstofeenheden Tetrahydrofolaat (THF), een derivaat van foliumzuur (vitamine B9), fungeert als een essentiële co-enzym dat één-koolstofeenheden (zoals methyl, hydroxymethyl, methyleen en formyl groepen) kan accepteren en overdragen. Deze C1-eenheden zijn cruciaal voor diverse biosynthetische reacties. #### 3.1.1 Structuur en reductie van folaat Folaat bestaat uit een tetrahydropteridine ring, p-aminobenzoaat en glutamaat. Het actieve co-enzym, tetrahydrofolaat, wordt gevormd door sequentiële reductie van dihydrofolaat (DHF) met behulp van NADPH. * **Dihydrofolaat (DHF)** * **Tetrahydrofolaat (THF)**: De volledig gereduceerde en functionele vorm. #### 3.1.2 Functies van THF in één-koolstofoverdrachten THF kan diverse één-koolstofeenheden aan zijn structuur binden, met name aan de stikstofatomen op positie 5 en/of 10, of als een methyleengroep tussen N5 en N10. Enkele belangrijke reacties waarbij THF betrokken is: * **Omzetting van serine naar glycine**: Hierbij draagt THF de hydroxymethylgroep van serine over, waardoor glycine ontstaat en 5,10-methyleen-THF gevormd wordt. * **Biosynthese van methionine**: 5-methyl-THF doneert zijn methylgroep aan homocysteïne om methionine te vormen, een reactie die door methionine synthase wordt gekatalyseerd. * **Afbraak van histidine naar glutamaat**: N10-formyl-THF is een intermediair in deze afbraakroute. * **Synthese van purine- en pyrimidinebasen**: THF levert C1-eenheden voor de opbouw van deze nucleïnezuurcomponenten. #### 3.1.3 Klinische relevantie van foliumzuurdeficiëntie Gebrek aan foliumzuur kan leiden tot ernstige gezondheidsproblemen: * **Bloedarmoede**: Foliumzuur is essentieel voor de DNA-synthese, en een tekort kan leiden tot megaloblastaire anemie. * **Geboorteafwijkingen**: Met name neurale buisdefecten zoals spina bifida zijn geassocieerd met foliumzuurdeficiëntie tijdens de zwangerschap. * **Atherosclerose**: Een verhoogd homocysteïnegehalte, deels veroorzaakt door een tekort aan foliumzuur (en vitamine B12), is een risicofactor voor hart- en vaatziekten. > **Tip:** Foliumzuur is thermolabiel; overmatig koken van groenten kan het vitaminegehalte aanzienlijk verminderen. ### 3.2 Vitamine B12 en de geactiveerde methylcyclus Vitamine B12, ook bekend als cobalamine, is een essentieel co-enzym dat betrokken is bij specifieke metabole reacties die belangrijk zijn voor de aanmaak van DNA, de synthese van rode bloedcellen en de neurologische functie. #### 3.2.1 Cobalamine co-enzymen Vitamine B12 kan in verschillende co-enzymvormen voorkomen, waarvan methylcobalamine en 5'-deoxyadenosylcobalamine de belangrijkste zijn. Het actieve centrum bevat een kobaltion. * **Methylcobalamine**: Speelt een cruciale rol in de omzetting van homocysteïne naar methionine in de cytosol. Deze reactie vereist de methylgroep van 5-methyl-THF. * **5'-deoxyadenosylcobalamine**: Is een co-enzym voor mutase-reacties, met name de omzetting van L-methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA in de mitochondriën. #### 3.2.2 De geactiveerde methylcyclus De geactiveerde methylcyclus, ook wel bekend als de methioninecyclus, is een biochemische route die methylgroepen transporteert, voornamelijk om methionine te regenereren en S-adenosylmethionine (SAM) te produceren. SAM is de belangrijkste methylgroepdonor voor vele biosynthetische reacties. * **Startpunt**: De cyclus begint met homocysteïne. * **Methionine synthase**: Gebruikt methylcobalamine als co-enzym om de methylgroep van 5-methyl-THF over te dragen op homocysteïne, waarbij methionine wordt gevormd. * **S-adenosylmethionine (SAM)**: Methionine wordt geactiveerd door koppeling met ATP, wat leidt tot de vorming van SAM. SAM is een zeer reactieve methyl-donor voor de methylering van DNA, RNA, eiwitten, lipiden en kleine moleculen zoals creatine, choline en adrenaline. * **Homocysteïne regeneratie**: Na methylering door SAM wordt S-adenosylhomocysteïne gevormd, dat vervolgens wordt gehydrolyseerd tot homocysteïne en adenosine. * **Vitamines B12 en foliumzuur koppeling**: De methioninecyclus is nauw verbonden met het folaatmetabolisme. De methylgroep die uiteindelijk in methionine terechtkomt, wordt oorspronkelijk geleverd door folaat. Een tekort aan vitamine B12 kan leiden tot een "methyl-trap" van foliumzuur, omdat 5-methyl-THF niet kan worden omgezet in THF en andere folaten. > **Tip:** Een tekort aan zowel vitamine B12 als foliumzuur kan leiden tot megaloblastaire anemie en neurologische symptomen. De symptomen van B12-tekort zijn echter vaak irreversibel, zelfs na suppletie. #### 3.2.3 Rol van vitamine B12 in L-methylmalonyl-CoA metabolisme De omzetting van L-methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA door methylmalonyl-CoA mutase vereist 5'-deoxyadenosylcobalamine als co-enzym. Dit is een belangrijke stap in de afbraak van bepaalde aminozuren (zoals valine, isoleucine, methionine, threonine) en vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen. * **Deficiëntie**: Een defect in dit enzym leidt tot accumulatie van L-methylmalonyl-CoA, wat resulteert in methylmalonzuuracidurie en ernstige neurologische stoornissen, bekend als methylmalonzuuracidemie. ### 3.3 Biosynthese van cysteïne Cysteïne is een semi-essentieel aminozuur dat gesynthetiseerd kan worden uit methionine en serine. * **De novo synthese**: Homocysteïne, een intermediair in de methioninecyclus, reageert met serine om cystathionine te vormen. Dit vereist het enzym cystathionine β-synthase. * **Hydrolyse van cystathionine**: Cystathionine wordt vervolgens gehydrolyseerd door cystathionine β-lyase, waarbij cysteïne, α-ketobutyraat en ammoniak worden gevormd. * **Homocystinurie**: Een deficiëntie in cystathionine β-synthase leidt tot homocystinurie, een aandoening gekenmerkt door verhoogde niveaus van homocysteïne en methionine in het bloed, samen met verhoogde cystathionine in de urine. Dit kan leiden tot problemen zoals ectopia lentis (dislocatie van de ooglens), skeletafwijkingen en verhoogd cardiovasculair risico. --- # Katabolisme van aminozuren Dit deel behandelt de afbraak van aminozuren, waarbij de alfa-aminogroep wordt omgezet tot ammoniumionen, de ureumcyclus voor de uitscheiding van stikstof en de afbraak van de koolstofskeletten naar intermediairen van de centrale stofwisselingsroutes worden toegelicht, inclusief hun relatie met glucose- en vetmetabolisme. ### 4.1 De algemene principes van aminozuurkatabolisme Aminozuren kunnen afkomstig zijn uit de voeding, de afbraak van lichaamseigen eiwitten, of de novo synthese. Hoewel aminozuren een lage katabole waarde hebben in de meeste weefsels, speelt hun metabolisme een cruciale rol in de lever. De afbraak van aminozuren bestaat uit twee hoofdonderdelen: de verwijdering van de aminogroep en de afbraak van het koolstofskelet. * **Stikstofbalans:** Het stikstofmetabolisme is van vitaal belang. Overmatig stikstof, voornamelijk in de vorm van ammoniumionen, is toxisch voor het centrale zenuwstelsel. Daarom wordt overtollig stikstof uitgescheiden als ureum. Een evenwichtige voeding is essentieel, waarbij een tekort aan één essentieel aminozuur limiterend kan zijn voor eiwitsynthese. ### 4.2 Omzetting van de alfa-aminogroep tot ammoniumionen De verwijdering van de alfa-aminogroep uit aminozuren leidt tot de vorming van ammoniumionen ($NH_4^+$). Dit proces omvat voornamelijk transaminering en desaminering. #### 4.2.1 Transaminering Transaminering is een reversibel proces waarbij de aminogroep van een aminozuur wordt overgedragen op een alfa-ketozuur, meestal alfa-ketoglutaraat, om glutamaat te vormen. Dit proces wordt gekatalyseerd door aminotransferasen (transaminasen). * **Mechanisme:** Aminotransferasen gebruiken pyridoxaal-5'-fosfaat (PLP), een derivaat van vitamine B6, als co-enzym. Het mechanisme omvat de vorming van een Schiff-base tussen het aminozuur en PLP, gevolgd door de overdracht van de aminogroep en de regeneratie van het alfa-ketozuur. De omgekeerde reactie is ook mogelijk, waardoor de synthese van aminozuren uit alfa-ketozuren wordt gefaciliteerd. * **Diagnostische waarde:** Enzymen zoals aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) worden in het bloed aangetroffen en hun verhoogde concentraties duiden op weefselbeschadiging, met name leverbeschadiging. #### 4.2.2 Desaminering Desaminering is het directe vrijmaken van de aminogroep als ammoniumion. * **Oxidatieve desaminering van glutamaat:** Glutamaat dehydrogenase speelt een sleutelrol door glutamaat te oxideren tot alfa-ketoglutaraat, waarbij een ammoniumion en $NADH$ (of $NADPH$) worden gevormd. Dit proces is reversibel, maar onder omstandigheden van overschot aan stikstof verschuift het evenwicht naar rechts, wat leidt tot de vorming van $NH_4^+$. $$ \text{Glutamaat} + H_2O + NAD(P)^+ \rightleftharpoons \alpha\text{-ketoglutaraat} + NH_4^+ + NAD(P)H + H^+ $$ * **Andere bronnen van ammonium:** Ammoniumionen kunnen ook afkomstig zijn van de desaminering van serine en threonine door dehydratasen, en van de zijketens van asparagine en glutamine. ### 4.3 De ureumcyclus De ureumcyclus is de primaire route voor de ontgifting van ammoniumionen in zoogdieren. Deze cyclus, die voornamelijk in de lever plaatsvindt, zet ammoniumionen om in ureum, dat vervolgens door de nieren wordt uitgescheiden. De cyclus vereist zowel mitochondriale als cytoplasmatische compartimenten. * **Stappen van de ureumcyclus:** 1. **Synthese van carbamoylfosfaat:** In de mitochondriale matrix reageert ammoniumion ($NH_4^+$) met kooldioxide ($CO_2$) en $ATP$ tot carbamoylfosfaat. Dit enzym, carbamoylfosfaat synthetase I (CPS I), vereist N-acetylglutamaat als activator. $$ CO_2 + NH_4^+ + 2 ATP + H_2O \rightarrow \text{Carbamoylfosfaat} + 2 ADP + P_i + 6H^+ $$ 2. **Synthese van citrulline:** Carbamoylfosfaat wordt overgedragen naar de cytoplasma en condenseert met ornithine, gekatalyseerd door ornithine transcarbamoylase (OTC), tot citrulline. 3. **Vorming van argininosuccinaat:** Citrulline condenseert met aspartaat, waarbij $ATP$ wordt verbruikt, om argininosuccinaat te vormen. Dit enzym, argininosuccinaat synthetase, zorgt voor de toevoer van de tweede stikstofatoom van ureum. 4. **Splitsing van argininosuccinaat:** Argininosuccinaat wordt gesplitst door argininosuccinaat lyase tot arginine en fumaraat. Fumaraat kan de citroenzuurcyclus binnengaan. 5. **Vorming van ureum:** Arginine wordt door arginase gehydrolyseerd tot ureum en ornithine. Ornithine wordt geregenereerd en kan de cyclus opnieuw ingaan. * **Totaalreactie van de ureumcyclus:** $$ NH_4^+ + CO_2 + \text{Aspartaat} + 3 ATP + 3 H_2O \rightarrow \text{Ureum} + \text{Fumaraat} + 2 ADP + AMP + 4P_i + 6H^+ $$ * **Transport van ammonium:** In perifere weefsels wordt ammonium getransporteerd naar de lever, voornamelijk via glutamine of alanine. In de lever wordt glutamine door glutaminase afgebroken tot glutamaat en ammoniumionen, die dan de ureumcyclus ingaan. * **Erfelijke aandoeningen van de ureumcyclus:** Defecten in de enzymen van de ureumcyclus leiden tot hyperammoniëmie, een gevaarlijke opeenhoping van ammoniumionen in het bloed, wat kan resulteren in neurologische schade en zelfs coma. Voorbeelden zijn carbamoylfosfaatsynthase I-deficiëntie en ornithinetranscarbamoylasedeficiëntie. ### 4.4 Afbraak van de koolstofskeletten van aminozuren De koolstofskeletten van aminozuren worden afgebroken tot intermediairen van centrale metabole routes, zoals de glycolyse, de citroenzuurcyclus, acetyl-CoA, en acetoacetyl-CoA. Deze intermediairen kunnen worden gebruikt voor energieproductie (via oxidatie tot $CO_2$ en $H_2O$), gluconeogenese, of de synthese van ketonlichamen. Aminozuren worden geclassificeerd als glucogeen (vormen glucoseprecursoren) of ketogeen (vormen acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA). Sommige aminozuren zijn zowel glucogeen als ketogeen. #### 4.4.1 Afbraak naar pyruvaat (glucogeen) Aminozuren die worden afgebroken tot pyruvaat zijn glucogeen. De C-3 aminozuren alanine, serine en cysteïne vallen onder deze categorie. * **Afbraak van alanine:** Wordt via transaminering omgezet naar pyruvaat. * **Afbraak van serine:** Wordt gedehydrateerd tot pyruvaat of omgezet naar glycine, dat verder wordt afgebroken. * **Afbraak van cysteïne:** De afbraak leidt tot pyruvaat, met intermediaire vorming van cysteïne-sulfinaat en -sulfinylpyruvaat. #### 4.4.2 Afbraak naar intermediairen van de citroenzuurcyclus (glucogeen) Aminozuren die worden afgebroken tot intermediairen van de citroenzuurcyclus (zoals alfa-ketoglutaraat, succinyl-CoA, fumaraat, oxaalacetaat) zijn glucogeen. * **Afbraak van asparagine en aspartaat:** Na transaminering worden ze omgezet in oxaalacetaat. * **Afbraak van glutamine en glutamaat:** Na transaminering worden ze omgezet in alfa-ketoglutaraat. * **Afbraak van proline, arginine, en histidine:** Deze worden deels afgebroken tot glutamaat-semialdehyde, dat verder wordt omgezet in glutamaat of ornithine, waarna het deelneemt aan de ureumcyclus of wordt afgebroken tot alfa-ketoglutaraat. #### 4.4.3 Afbraak tot acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA (ketogeen) Aminozuren die worden afgebroken tot acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA zijn ketogeen. Deze kunnen worden gebruikt voor de synthese van ketonlichamen. * **Afbraak van leucine:** Leucine wordt voornamelijk afgebroken tot acetyl-CoA en acetoacetaat. * **Afbraak van lysine:** Lysine wordt afgebroken tot acetyl-CoA. #### 4.4.4 Afbraak van vertakte aminozuurzijketens De afbraak van vertakte aminozuren zoals valine, isoleucine en leucine verloopt via specifieke transaminerings- en oxidatiestappen, leidend tot intermediairen die verder worden gemetaboliseerd. * **Valine:** Wordt afgebroken tot propionyl-CoA. * **Isoleucine:** Wordt afgebroken tot propionyl-CoA en acetyl-CoA. * **Leucine:** Wordt afgebroken tot acetyl-CoA en acetoacetaat. #### 4.4.5 De rol van vitamine B12 (cobalamine) Vitamine B12 is een essentieel co-enzym voor twee belangrijke reacties in het aminozuurkatabolisme: * **Omzetting van methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA:** Dit is cruciaal voor de afbraak van bepaalde aminozuren (zoals isoleucine, threonine, methionine, valine) en vetzuren. Methylmalonyl-CoA mutase, een vitamine B12-afhankelijk enzym, katalyseert deze omzetting. * **Regeneratie van tetrahydrofolaat:** Methionine synthase, dat ook vitamine B12 vereist, zet homocysteïne om in methionine door gebruik te maken van een methylgroep van 5-methyltetrahydrofolaat. #### 4.4.6 Katabolisme van aromatische aminozuren * **Fenylalanine en tyrosine:** Fenylalanine wordt gehydroxyleerd tot tyrosine. Tyrosine wordt vervolgens afgebroken via een reeks stappen, waaronder de vorming van 4-hydroxyphenylpyruvaat, homogentisaat, 4-fumarylacetoacetaat, tot uiteindelijk acetoacetaat en fumaraat. Defecten in deze route leiden tot aandoeningen zoals fenylketonurie (PKU) en tyrosinemie. * **Tryptofaan:** De afbraak van tryptofaan kan leiden tot alanine en acetoacetyl-CoA, en het is een precursor van belangrijke biomoleculen zoals serotonine en melatonine. #### 4.4.7 Katabolisme van methionine en cysteïne * **Methionine:** Methionine wordt gedemethyleerd tot S-adenosylmethionine (een belangrijke methylgroepdonor) en vervolgens omgezet in homocysteïne. Homocysteïne kan worden omgezet in methionine (via vitamine B12) of in cysteïne. De afbraak van methionine leidt tot succinyl-CoA. * **Cysteïne:** Cysteïne kan worden afgebroken tot pyruvaat of worden geoxideerd tot sulfaat. De afbraak van cysteïne via cystathionine leidt tot intermediairen die vervolgens tot pyruvaat of sulfaat worden gemetaboliseerd. Homocystinurie kan ontstaan door defecten in de enzymen die betrokken zijn bij de omzetting van homocysteïne naar cysteïne. ### 4.5 Relatie met glucose- en vetmetabolisme De afbraakproducten van aminozuren kunnen direct worden geïntegreerd in de centrale stofwisselingsroutes die glucose en vetten produceren of verbruiken: * **Glucogene aminozuren:** Hun koolstofskeletten worden omgezet in pyruvaat of intermediairen van de citroenzuurcyclus, die kunnen worden gebruikt voor gluconeogenese om glucose te synthetiseren. * **Keto gene aminozuren:** Hun koolstofskeletten worden omgezet in acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA, die precursors zijn voor ketonlichamen en vetzuursynthese, en kunnen ook dienen als brandstof. ### 4.6 Aminozuren als precursors van belangrijke biomoleculen Naast hun rol in energieproductie en stikstofuitscheiding, dienen aminozuren als bouwstenen voor talloze belangrijke biomoleculen: * **Nucleotiden:** Glycine, glutamine, aspartaat en $CO_2$ leveren atomen voor de synthese van purine- en pyrimidineringen. * **Creatine:** Afgeleid van arginine, glycine en methionine, speelt creatine een rol in de energiehuishouding van spiercellen. * **Heme en cobalamine:** Glycine is een precursor voor de heemring van hemoglobine en myoglobine, en voor vitamine B12. * **Sfingoïden:** Serine is een precursor voor sfingosine, een component van lipiden. * **Hormonen en neurotransmitters:** * Histidine is de precursor van histamine. * Tyrosine is de precursor van catecholaminen (dopamine, noradrenaline, adrenaline), schildklierhormonen (thyroxine, tri-joodthyronine) en pigmenten (melanine). * Tryptofaan is de precursor van serotonine en melatonine. * **Glutamaat:** Kan worden gedecaboxyleerd tot gamma-aminoboterzuur (GABA), een belangrijke neurotransmitter. --- # Afbraak van koolstofskeletten en stofwisselingsziekten Dit onderwerp behandelt de afbraak van aminozuur koolstofskeletten, de rol van vitamine B12, het katabolisme van aromatische aminozuren en specifieke stofwisselingsziekten die voortkomen uit defecten in het aminozuurmetabolisme. ### 5.1 Algemene principes van aminozuurkatabolisme De afbraak van aminozuren kent twee hoofdonderdelen: de omzetting van de $\alpha$-aminogroep tot ammonium en de afbraak van het resterende koolstofskelet. * **Omzetting van de $\alpha$-aminogroep tot $\text{NH}_4^+$:** * **Transaminering:** Dit is een reversibele reactie waarbij de aminogroep van een aminozuur wordt overgedragen op een $\alpha$-ketozuur, meestal $\alpha$-ketoglutaraat, wat leidt tot de vorming van glutamaat. Het enzym dat hierbij betrokken is, is een transaminase of aminotransferase. Pyridoxaal fosfaat (vitamine B6) fungeert als co-enzym. Diagnostische enzymen zoals AST (aspartaat aminotransferase) en ALT (alanine aminotransferase) zijn hierbij betrokken en hun verhoogde concentraties in het bloed duiden op celbeschadiging, met name in de lever. * **Desaminering:** Hierbij wordt de aminogroep van een aminozuur direct verwijderd als ammoniumion. * **Oxidatieve desaminering:** Glutamaat dehydrogenase kan glutamaat reversibel oxideren tot $\alpha$-ketoglutaraat, waarbij $\text{NH}_4^+$ vrijkomt. Dit proces is afhankelijk van $\text{NAD}^+$ of $\text{NADP}^+$. Dit evenwicht ligt normaal gesproken aan de linkerkant, tenzij er een overschot aan stikstof in het lichaam is. * **Andere desamineringsreacties:** Serine en threonine kunnen via dehydratatie en vervolgens hydratatie met $\text{NH}_4^+$ afsplitsing, hun aminogroep verliezen. * **Afbraak van het koolstofskelet:** De koolstofskeletten van aminozuren worden afgebroken tot pyruvaat, acetyl-CoA, acetoacetyl-CoA of intermediairen van de citroenzuurcyclus. Dit bepaalt of een aminozuur glucogeen- of ketogeen is. * **Glucogene aminozuren:** De afbraakproducten kunnen worden omgezet in glucose via gluconeogenese. Dit zijn aminozuren die eindigen als pyruvaat, $\alpha$-ketoglutaraat, succinyl-CoA, oxaalacetaat of fumaraat. * **Ketonogene aminozuren:** De afbraakproducten leiden tot de vorming van acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA, die niet kunnen worden omgezet in glucose maar kunnen worden gebruikt voor ketonenlichaampjesproductie of vetzuursynthese. * **Amphibole aminozuren:** Sommige aminozuren zijn zowel glucogeen als ketogeen (bv. isoleucine, fenylalanine, tyrosine, tryptofaan, threonine). #### 5.1.1 Afbraak van specifieke koolstofskeletten * **C-3 familie:** Aminoazuren zoals alanine, serine en cysteïne worden afgebroken tot pyruvaat. Serine kan ook worden omgezet naar glycine. * **C-4 familie:** Asparagine en aspartaat worden afgebroken tot oxaalacetaat. Threonine wordt afgebroken via meerdere stappen tot succinyl-CoA, acetyl-CoA en pyruvaat. * **C-5 familie:** Glutamine en glutamaat worden afgebroken tot $\alpha$-ketoglutaraat. Proline, arginine en histidine worden ook afgebroken en leveren intermediairen op die in de citroenzuurcyclus terechtkomen of worden omgezet naar glutamaat. * **Vertakte aminozuurzijketens (Valine, Leucine, Isoleucine):** * Valine wordt afgebroken tot propionyl-CoA en $\text{CO}_2$. * Isoleucine wordt afgebroken tot propionyl-CoA en acetyl-CoA, en $\text{CO}_2$. * Leucine wordt afgebroken tot acetyl-CoA en acetoacetaat. Propionyl-CoA kan via carboxylering (met biotine als co-enzym) worden omgezet in methylmalonyl-CoA, dat vervolgens met behulp van vitamine B12 wordt omgezet in succinyl-CoA. #### 5.1.2 Werking van vitamine B12 Vitamine B12 (cobalamine) is essentieel voor twee belangrijke reacties in het metabolisme: 1. **Methylmalonyl-CoA mutase:** Zet methylmalonyl-CoA om in succinyl-CoA. Dit is een cruciale stap in de afbraak van valine, isoleucine, threonine en methionine. 2. **Methionine synthase:** Gebruikt methylcobalamine om een methylgroep van $N^5$-methyltetrahydrofolaat over te dragen op homocysteïne, waardoor methionine wordt gevormd. Dit is een sleutelreactie in de regeneratie van tetrahydrofolaat. #### 5.1.3 Katabolisme van aromatische aminozuren * **Fenylalanine en Tyrosine:** Fenylalanine wordt eerst gehydroxyleerd tot tyrosine. Tyrosine wordt vervolgens afgebroken via 4-hydroxyfenylpyruvaat, homogentisaat, 4-fumarylacetoacetaat, waarbij fumaraat en acetoacetaat worden gevormd. Fenylalaninehydroxylase is het enzym dat betrokken is bij de omzetting van fenylalanine naar tyrosine. * **Tryptofaan:** Tryptofaan wordt afgebroken tot alanine en acetoacetyl-CoA, en is ook een precursor voor serotonine en melatonine. #### 5.1.4 Lysine en Methionine katabolisme * **Lysine:** Wordt afgebroken tot acetyl-CoA. * **Methionine:** Wordt afgebroken tot propionyl-CoA en succinyl-CoA. ### 5.2 De ureumcyclus De ureumcyclus vindt voornamelijk in de lever plaats en is essentieel voor de ontgifting van ammonium ($\text{NH}_4^+$). Te hoge concentraties ammonium zijn toxisch voor de hersenen. * **Stappen van de ureumcyclus:** 1. **Vorming van carbamoylfosfaat:** $\text{NH}_4^+$, $\text{CO}_2$ en $2 \text{ATP}$ reageren tot carbamoylfosfaat en $2 \text{ADP}$ + $\text{P}_i$. Dit vindt plaats in de mitochondriale matrix. 2. **Vorming van citrulline:** Carbamoylfosfaat reageert met ornithine tot citrulline en $\text{P}_i$. Dit vindt plaats in de mitochondriale matrix en de citrulline wordt daarna naar het cytoplasma getransporteerd. 3. **Vorming van argininosuccinaat:** Citrulline reageert met aspartaat (dat de tweede $\text{NH}_2$ groep levert) en $\text{ATP}$ tot argininosuccinaat, $\text{AMP}$ en $\text{PP}_i$. 4. **Splitsing van argininosuccinaat:** Argininosuccinaat wordt gesplitst door argininosuccinase tot arginine en fumaraat. Fumaraat kan de citroenzuurcyclus ingaan. 5. **Vorming van ureum:** Arginine wordt gehydrolyseerd tot ureum en ornithine. Ornithine wordt gerecycled naar de mitochondriën om de cyclus te starten. * **Totaalreactie:** $\text{NH}_4^+ + \text{CO}_2 + 3\text{ATP} + \text{aspartaat} + 3\text{H}_2\text{O} \rightarrow \text{ureum} + \text{fumaraat} + 2\text{ADP} + \text{AMP} + 4\text{P}_i + 6\text{H}^+$. * **Transport van ammonium:** Ammoniumionen worden vanuit perifere weefsels naar de lever getransporteerd, voornamelijk gebonden aan glutamine, asparagine en alanine. ### 5.3 Stofwisselingsziekten Defecten in het aminozuurmetabolisme kunnen leiden tot diverse stofwisselingsziekten, vaak gekenmerkt door accumulatie van aminozuren of hun metabolieten in bloed, urine en cerebrospinaal vocht. * **Hyperaminozuururemie:** Een algemene term voor verhoogde aminozuurconcentraties in bloed en urine. * **Fenylketonurie (PKU):** * **Oorzaak:** Defect in het enzym fenylalaninehydroxylase, wat leidt tot accumulatie van fenylalanine en de vorming van toxische metabolieten zoals fenylpyruvaat. * **Gevolgen:** Ernstige mentale retardatie, neurologische problemen. * **Behandeling:** Een strikt dieet met lage fenylalanine-inname, waarbij tyrosine essentieel wordt. * **Erfelijke tyrosinemiën (Type I, II, III):** Veroorzaakt door defecten in enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van tyrosine, leidend tot accumulatie van tyrosine en andere toxische metabolieten. Dit kan leiden tot lever- en nierproblemen, huidafwijkingen en neurologische symptomen. * **Alkaptonurie:** Defect in homogentisaatdioxygenase, wat leidt tot accumulatie van homogentisaat, dat o.a. in gewrichten kan neerslaan en pigmentatie veroorzaakt. * **Zuururemieën van de vertakte ketozuren (bv. Maple Syrup Urine Disease):** * **Oorzaak:** Defect in het enzymcomplex van de branched-chain $\alpha$-keto acid dehydrogenase, wat leidt tot accumulatie van de vertakte $\alpha$-keto zuren van valine, leucine en isoleucine. * **Gevolgen:** Karakteristieke geur van de urine (zoals ahornsiroop), braken, lethargie, neurologische schade en mentale retardatie. * **Defecten in methylmalonyl-CoA metabolisme:** Veroorzaken acidose en accumulatie van methylmalonaat. * **Homocystinurie:** * **Oorzaak:** Defect in cystathionine $\beta$-synthase of methionine synthase, wat leidt tot accumulatie van homocysteïne. * **Gevolgen:** Oogafwijkingen (dislocatie van de lens), skeletafwijkingen, cardiovasculaire problemen (trombose). * **Erfelijke aandoeningen van de ureumcyclus:** * **Oorzaak:** Defecten in een van de enzymen van de ureumcyclus (bv. carbamoylfosfaat synthetase I, ornithine transcarbamoylase). * **Gevolgen:** Hyperammoniëmie (verhoogd ammoniumgehalte in het bloed), wat leidt tot neurologische symptomen zoals lethargie, braken, coma en hersenschade. ### 5.4 Aminozuren als precursoren van belangrijke biomoleculen Aminozuren zijn niet alleen bouwstenen voor eiwitten, maar ook precursoren voor diverse belangrijke biomoleculen: * **Nucleotiden:** Glycine, glutamine, aspartaat en $\text{CO}_2$ zijn betrokken bij de synthese van purines en pyrimidines. * **Creatine:** Afgeleid van arginine, glycine en methionine, belangrijk voor energieopslag in spieren. * **Heme en cobalamine (Vitamine B12):** Glycine en succinyl-CoA zijn precursoren voor de porfyrine ring van heme. * **Sfingosine, Choline, Ethanolamine:** Afgeleid van serine en andere precursors. * **Hormonen en Neurotransmitters:** * **Catecholamines (dopamine, noradrenaline, adrenaline):** Afgeleid van tyrosine. * **Thyroxine (T4) en Tri-iodothyronine (T3):** Afgeleid van tyrosine en jodium. * **Serotonine (5-hydroxytryptamine) en Melatonine:** Afgeleid van tryptofaan. * **Histamine:** Afgeleid van histidine. * **Pigmenten (bv. melanine):** Afgeleid van tyrosine. * **Glutathion:** Gevormd uit glutamaat, cysteïne en glycine. * **Gamma-aminoboterzuur ($\gamma$-aminoboterzuur, GABA):** Een belangrijke remmende neurotransmitter, gevormd door decarboxylerings van glutamaat. --- # Aminozuren als precursoren van biomoleculen Aminozuren dienen als essentiële bouwstenen voor een breed scala aan belangrijke biomoleculen, waaronder nucleotiden, creatine, sfingosine, hormonen en neurotransmitters. ## 6.1 De rol van aminozuren als bouwstenen De "aminozuur-pool" in het lichaam, gevormd door de afbraak van lichaamseigen eiwitten en de inname via voeding, is niet alleen de bron voor nieuwe eiwitsynthese, maar ook voor de aanmaak van talrijke niet-eiwitgebonden verbindingen. Deze verbindingen spelen cruciale rollen in diverse cellulaire processen. ### 6.1.1 Synthese van purines en pyrimidines Aminozuren leveren essentiële atomen voor de ringstructuren van purines en pyrimidines, de bouwstenen van nucleïnezuren (DNA en RNA) en energiedragers zoals ATP. * **Glycine** draagt bij aan de purinering. * **Glutamine** levert stikstofatomen voor zowel purines als pyrimidines. * **Aspartaat** levert een stikstofatoom voor purines en een koolstofatoom voor pyrimidines. * **CO₂** levert een koolstofatoom voor purines. * **Carbamoylfosfaat**, afkomstig van glutamine, CO₂ en ATP, is essentieel voor de pyrimidinesynthese. ### 6.1.2 Creatine synthese Creatine, een belangrijke energiereserve in spierweefsels, wordt gesynthetiseerd uit de aminozuren arginine, glycine en methionine. Het proces omvat de vorming van guanidinoacetaat via L-arginine:glycine amidinotransferase, gevolgd door methylering door N-methyltransferase, waarbij S-adenosylmethionine (SAM) als methylgroepdonor fungeert. ### 6.1.3 Sfingosine synthese Sfingosine, een integraal onderdeel van lipiden in celmembranen, wordt afgeleid van serine en palmitoyol-CoA. ### 6.1.4 Hormonen en neurotransmitters Verschillende aminozuren zijn directe of indirecte precursors van belangrijke hormonen en neurotransmitters. * **Tyrosine** is een precursor voor: * Catecholamines zoals dopamine, noradrenaline (norepinephrine) en adrenaline (epinephrine). Deze worden gevormd via een reeks reacties, waaronder decarboxylering van DOPA (dihydroxyfenylalanine). * Schildklierhormonen thyroxine (T4) en tri-iodothyronine (T3). De synthese hiervan omvat de joodering van tyrosine-residuen in thyreoglobuline. * Melanine, een pigment dat beschermt tegen UV-straling. * **Tryptofaan** is de precursor voor: * Serotonine (5-hydroxytryptamine), een belangrijke neurotransmitter die betrokken is bij stemming en slaap. * Melatonine, een hormoon dat het slaap-waakritme reguleert. * **Histidine** is de precursor voor: * Histamine, een neurotransmitter en mediator van allergische reacties, die fungeert als vasodilator. * **Glutamaat** is een precursor voor: * Gamma-aminoboterzuur (GABA), de belangrijkste remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. ### 6.1.5 Pigmenten Net als hormonen en neurotransmitters worden pigmenten zoals melanine gevormd uit tyrosine. Afwijkingen in dit pad kunnen leiden tot aandoeningen zoals albinisme. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Aminozuurmetabolisme | Het geheel van biochemische processen waarbij aminozuren worden gesynthetiseerd, afgebroken en omgezet in het lichaam. Dit omvat zowel de opbouw (anabolisme) als de afbraak (katabolisme) van aminozuren. | | Biosynthese van aminozuren | Het proces waarbij levende organismen aminozuren produceren. Niet-essentiële aminozuren kunnen door het lichaam zelf worden gesynthetiseerd, vaak uit intermediairen van andere metabole routes zoals de glycolyse of de citroenzuurcyclus. | | Katabolisme van aminozuren | De afbraak van aminozuren in het lichaam. Dit proces resulteert in de verwijdering van de aminogroep, die wordt omgezet in ureum, en de omzetting van het koolstofskelet tot energieproducerende moleculen of intermediairen van andere metabole cycli. | | Stofwisselingsziekten | Een groep genetische aandoeningen die worden veroorzaakt door defecten in specifieke enzymen die betrokken zijn bij metabole routes, zoals het aminozuurmetabolisme. Deze defecten leiden tot de accumulatie van toxische verbindingen of het tekort aan essentiële producten. | | Precursoren | Moleculen die de voorlopers zijn voor de synthese van andere, vaak complexere, biomoleculen. Aminozuren kunnen dienen als precursoren voor onder andere nucleotiden, hormonen, neurotransmitters en eiwitten. | | Essentiële aminozuren | Amino'suren die het menselijk lichaam niet zelf kan synthetiseren en daarom via de voeding moeten worden verkregen. Zonder deze aminozuren kan het lichaam bepaalde eiwitten en andere essentiële moleculen niet adequaat produceren. | | Niet-essentiële aminozuren | Amino'suren die het menselijk lichaam wel zelf kan synthetiseren. Deze kunnen worden geproduceerd uit intermediairen van andere metabole processen, waardoor ze niet per se via de voeding hoeven te worden opgenomen. | | Tetrahyrofolaat (THF) | Een co-enzym dat een cruciale rol speelt bij de overdracht van één-koolstofeenheden in diverse biochemische reacties, waaronder de synthese van purines, pyrimidines en bepaalde aminozuren zoals glycine en serine. Het is de gereduceerde vorm van folaat (vitamine B9). | | Ureumcyclus | Een biochemische cyclus die voornamelijk in de lever plaatsvindt en verantwoordelijk is voor de omzetting van toxisch ammonium (afkomstig van aminozuurafbraak) in het minder toxische ureum, dat vervolgens via de urine wordt uitgescheiden. | | Koolstofskelet van aminozuren | Het deel van een aminozuurmolecuul dat overblijft na verwijdering van de aminogroep. Dit koolstofskelet kan worden omgezet in intermediairen van de citroenzuurcyclus, pyruvaat, acetyl-CoA, of ketonlichamen, afhankelijk van het specifieke aminozuur. | | Vitamine B12 (Cobalamine) | Een in water oplosbaar vitamine dat essentieel is voor diverse enzymatische reacties in het lichaam, waaronder de omzetting van methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA en de methylering van homocysteïne tot methionine. Het speelt een rol in DNA-synthese en de vorming van rode bloedcellen. | | Transaminering | Een biochemische reactie waarbij een aminogroep wordt overgedragen van een aminozuur op een alfa-ketozuur, resulterend in de vorming van een nieuw aminozuur en een nieuw alfa-ketozuur. Dit is een sleutelreactie in de synthese en afbraak van aminozuren. | | Glutamaat dehydrogenase | Een enzym dat betrokken is bij de reversibele aminering van alfa-ketoglutaraat tot glutamaat, waarbij ammoniumionen en NADPH (of NADH) worden gebruikt. Het speelt een belangrijke rol in de ammoniummetabolisme en de stikstofbalans. | | S-adenosylmethionine (SAM) | Een co-enzym dat fungeert als een universele methyldonor in een breed scala aan biochemische reacties. Het wordt gevormd uit methionine en ATP en is essentieel voor de methylering van DNA, RNA, eiwitten en lipiden, evenals voor de synthese van neurotransmitters en andere biomoleculen. | | Ketogeen aminozuur | Een aminozuur waarvan het koolstofskelet kan worden afgebroken tot acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA. Deze moleculen kunnen vervolgens worden gebruikt voor de synthese van ketonlichamen, vooral tijdens perioden van vasten of koolhydraatarme diëten. | | Glucogeen aminozuur | Een aminozuur waarvan het koolstofskelet kan worden omgezet in pyruvaat of intermediairen van de citroenzuurcyclus. Deze intermediairen kunnen vervolgens worden gebruikt voor gluconeogenese, de aanmaak van glucose. | | Phenylketonurie (PKU) | Een erfelijke stofwisselingsziekte veroorzaakt door een defect in het enzym fenylalaninehydroxylase, wat leidt tot de accumulatie van fenylalanine en zijn toxische metabolieten in het bloed. Onbehandeld kan PKU leiden tot ernstige intellectuele handicaps. | | Aminozuurpool | De verzameling van vrije aminozuren die in het lichaam beschikbaar is voor eiwitsynthese, energieproductie en de synthese van andere stikstofhoudende verbindingen. Deze pool wordt aangevuld door eiwitafbraak, voedingsinname en de novo synthese. | | Oxaalacetaat | Een intermediair van de citroenzuurcyclus dat ook betrokken is bij de ureumcyclus als acceptor van een aminogroep van aspartaat. Het kan ook worden gevormd uit het koolstofskelet van aspartaat en andere aminozuren. | | Pyruvaat | Een centraal molecuul in het koolhydraatmetabolisme dat ook een afbraakproduct is van verschillende aminozuren (bijv. alanine, serine, cysteïne). Het kan worden omgezet in acetyl-CoA voor energiewinning of worden gebruikt voor gluconeogenese. | | Acetyl-CoA | Een cruciaal molecuul in het metabolisme dat wordt gevormd uit pyruvaat (na glycolyse) en de afbraak van vetzuren en bepaalde aminozuren. Het treedt de citroenzuurcyclus binnen voor energieproductie of wordt gebruikt voor lipiden synthese. | | Ketonlichamen | Moleculen (acetoacetaat, beta-hydroxybutyraat, aceton) die voornamelijk in de lever worden gesynthetiseerd uit acetyl-CoA, vooral tijdens perioden van langdurig vasten of koolhydraatarme diëten. Ze dienen als alternatieve energiebron voor de hersenen en andere weefsels. | | Ornithine | Een aminozuur dat een sleutelrol speelt in de ureumcyclus. Het wordt geregenereerd in de cyclus en fungeert als acceptor van carbamoylfosfaat om citrulline te vormen. | | Citrulline | Een intermediair in de ureumcyclus dat wordt gevormd uit ornithine en carbamoylfosfaat. Het wordt vervolgens in het cytoplasma omgezet in argininosuccinaat. | | Argininosuccinaat | Een intermediair in de ureumcyclus dat wordt gevormd uit citrulline en aspartaat. Het wordt gesplitst om arginine en fumaraat te produceren. | | Arginine | Een semi-essentieel aminozuur dat een rol speelt in de ureumcyclus. Na de splitsing van argininosuccinaat wordt arginine gevormd, dat vervolgens door arginase wordt gesplitst tot ureum en ornithine. | | Fumaraat | Een intermediair van de citroenzuurcyclus dat ook wordt geproduceerd tijdens de ureumcyclus door de splitsing van argininosuccinaat. Het kan opnieuw de citroenzuurcyclus ingaan of worden gebruikt voor de synthese van aspartaat. | | Carbamoylfosfaat | Een molecuul dat wordt gevormd uit bicarbonaat, ammonium en ATP. Het is een van de eerste intermediairen in de ureumcyclus, waar het reageert met ornithine. | | Aspartaat | Een niet-essentieel aminozuur dat betrokken is bij de ureumcyclus als donor van de tweede stikstofatoom en de koolstofketen voor de vorming van argininosuccinaat. Het is ook een intermediair in de citroenzuurcyclus. | | Glycine | Het kleinste aminozuur, dat verschillende metabole rollen vervult. Het is betrokken bij de synthese van porfyrines (zoals heem), purines, creatine en kan worden omgezet naar serine en pyruvaat. | | Serine | Een niet-essentieel aminozuur dat betrokken is bij de synthese van glycine, cysteïne en fosfolipiden. Het kan ook worden omgezet in pyruvaat. | | Cysteïne | Een aminozuur dat zwavel bevat en essentieel is voor de synthese van glutathion, een belangrijke antioxidant. Het kan worden gesynthetiseerd uit serine en homocysteïne. | | Homocysteïne | Een intermediair gevormd tijdens het metabolisme van methionine. Verhoogde niveaus van homocysteïne worden geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen en vereisen de aanwezigheid van vitamine B12 en folaat voor omzetting naar methionine of cysteïne. | | Methionine | Een essentieel aminozuur dat zwavel bevat en de precursor is van S-adenosylmethionine (SAM), een belangrijke methyldonor. Het speelt ook een rol in de synthese van cysteïne. | | Sfingosine | Een aminoalcohol dat een belangrijk structureel component is van sfingolipiden, een klasse van lipiden die overvloedig aanwezig zijn in celmembranen, met name in het zenuwstelsel. Het wordt gesynthetiseerd uit serine en palmitoyl-CoA. | | Histamine | Een biogene amine die betrokken is bij lokale immuunreacties, de regulatie van fysiologische processen in de maag en fungeert als neurotransmitter in de hersenen. Het wordt gevormd uit het aminozuur histidine door decarboxylering. | | Choline | Een essentiële voedingsstof die betrokken is bij tal van lichaamsfuncties, waaronder celmembraansynthese (als onderdeel van fosfatidylcholine), signaaltransductie en de synthese van neurotransmitters. Het kan worden gesynthetiseerd uit serine. | | Thyroxine (T4) en Tri-iodothyronine (T3) | Schildklierhormonen die cruciaal zijn voor de regulatie van het metabolisme, groei en ontwikkeling. Ze worden gesynthetiseerd uit het aminozuur tyrosine door iodinering en koppeling. | | Catecholaminen (Dopamine, Noradrenaline, Adrenaline) | Een groep neurotransmitters en hormonen die betrokken zijn bij de regulatie van bloeddruk, hartslag, stemming en andere fysiologische processen. Ze worden afgeleid van het aminozuur tyrosine. | | Melanine | Een pigment dat verantwoordelijk is voor de kleur van huid, haar en ogen. Het wordt gesynthetiseerd uit tyrosine via een reeks enzymatische reacties. | | Serotonine (5-hydroxytryptamine) | Een neurotransmitter die een belangrijke rol speelt bij de regulatie van stemming, slaap, eetlust en cognitieve functies. Het wordt gesynthetiseerd uit het aminozuur tryptofaan. | | Melatonine | Een hormoon dat voornamelijk wordt geproduceerd door de pijnappelklier en de slaap-waakcyclus reguleert. Het wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan. | | Alkaptonurie | Een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte veroorzaakt door een defect in het homogentisaat 1,2-dioxigenase enzym, wat leidt tot de accumulatie van homogentisaat. Dit leidt tot donkere urine en kan na verloop van tijd leiden tot artritis en pigmentatie van kraakbeen en bindweefsel. | | Maple Syrup Urine Disease (MSUD) | Een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte gekenmerkt door een defect in het vertakte keten alfa-ketozuur dehydrogenase complex. Dit leidt tot de accumulatie van vertakte keten aminozuren (valine, leucine, isoleucine) en hun alfa-keto-analogen, wat resulteert in een karakteristieke geur van de urine en ernstige neurologische schade. | | Homocystinurie | Een groep erfelijke stofwisselingsziekten die worden veroorzaakt door defecten in enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van homocysteïne. Dit leidt tot verhoogde niveaus van homocysteïne in het bloed en kan leiden tot problemen met botten, ogen en het cardiovasculaire systeem. | | Hyperammoniëmie | Een abnormaal hoge concentratie ammoniumionen in het bloed. Dit kan het gevolg zijn van defecten in de ureumcyclus of leverfalen en kan ernstige neurologische schade veroorzaken, met name bij kinderen. | | Gluconeogenese | Het proces waarbij glucose wordt gesynthetiseerd uit niet-koolhydraatprecursoren, zoals lactaat, pyruvaat, glycerol en bepaalde aminozuren. Dit proces vindt voornamelijk plaats in de lever en nieren en is cruciaal voor het handhaven van de bloedglucosespiegel tijdens vasten. | | Citraatcyclus (Krebs cyclus) | Een reeks enzymatische reacties die het centrale punt vormen van aerobe celademhaling. Het acetyleinde van acetyl-CoA wordt geoxideerd tot CO2, waarbij een grote hoeveelheid energierijke elektronen wordt geproduceerd die worden gebruikt om ATP te genereren via oxidatieve fosforylering. |