Pneumo HC Respiratoire infecties 1 2025 (1).pdf

# Inleiding tot respiratoire infecties en afweermechanismen Het samenvatten van de verdedigingsmechanismen van de luchtwegen tegen infecties vormt de basis van dit onderwerp. ## 1. Inleiding respiratoire infecties ### 1.1 Normale verdedigingsmechanismen De luchtwegen beschikken over een gelaagd verdedigingssysteem om infecties te voorkomen en te bestrijden. Dit systeem kan worden onderverdeeld in drie hoofdcomponenten: fysiologische, aspecifieke en specifieke afweer [6](#page=6). #### 1.1.1 Fysi(ologi)sche mechanismen Deze mechanismen omvatten de intrinsieke, niet-immunologische barrières en processen van de luchtwegen [7](#page=7). * **Mucociliair transport**: Dit is een cruciaal mechanisme waarbij slijm, geproduceerd door slijmbekercellen en submucosae klieren, pathogenen en partikels vasthoudt. Cilia, kleine haarachtige structuren op het epitheel, transporteren dit slijm vervolgens efficiënt omhoog richting de farynx, waar het kan worden ingeslikt of opgehoest [7](#page=7). * **Bevochtiging**: De lucht die we inademen wordt bevochtigd in de neusholte en luchtwegen, wat essentieel is voor de optimale werking van het mucociliaire systeem en het voorkomen van uitdroging van het epitheel [7](#page=7). * **Partikelverwijdering**: Verschillende delen van de luchtwegen zijn geoptimaliseerd voor het vangen van deeltjes van verschillende groottes. Grote deeltjes (>10 µm) worden voornamelijk gevangen in de nasofarynx, deeltjes tussen 5-10 µm worden afgezet bij de carina, en de kleinste deeltjes (<1 µm), die als 'airborne' worden beschouwd, kunnen de alveoli bereiken [7](#page=7). * **Luchtwegsecreties**: Naast slijm bevatten deze secreties diverse antimicrobiële stoffen [7](#page=7). * **Partikelexpulsie**: Dit gebeurt via reflexen zoals niezen, hoesten en bronchospasmen, die helpen bij het uitdrijven van irriterende deeltjes en pathogenen [7](#page=7). * **Respiratoire reflexen**: Niezen, hoesten en bronchospasmen zijn actieve mechanismen om indringers te verdrijven [7](#page=7). * **Respiratoir microbioom**: De normale bacteriële flora in de luchtwegen kan concurreren met pathogenen en bijdragen aan de afweer [7](#page=7). * **Microbiële immigratie, lokale groeifactoren en microbiële eliminatie**: Deze termen duiden op het proces van microben die de luchtwegen bereiken, de factoren die hun groei al dan niet bevorderen, en de mechanismen die leiden tot hun verwijdering of vernietiging [7](#page=7). #### 1.1.2 Aspecifieke afweer Deze afweer is niet gericht tegen specifieke pathogenen, maar biedt een algemene bescherming. Het omvat zowel oplosbare factoren als cellulaire componenten [8](#page=8) [9](#page=9). **1.1.2.1 Soluble factoren** Dit zijn moleculen die in lichaamsvloeistoffen aanwezig zijn en direct een antimicrobiële werking kunnen hebben of de immuunrespons kunnen moduleren [8](#page=8). * **Alfa-1-antitrypsine**: Een protease-remmer die helpt bij het neutraliseren van enzymen die door ontstekingscellen worden vrijgegeven en die weefselschade kunnen veroorzaken [8](#page=8). * **Antioxidantia**: Beschermen cellen tegen oxidatieve schade, die kan optreden tijdens ontstekingsreacties [8](#page=8). * **Lysozyme**: Een enzym dat de celwand van bacteriën kan afbreken [8](#page=8). * **Lactoferrine**: Bindt ijzer, wat essentieel is voor de groei van veel bacteriën, en heeft direct antimicrobiële eigenschappen [8](#page=8). * **Interferonen**: Eiwitten die door geïnfecteerde cellen worden geproduceerd om de virusreplicatie te remmen en de immuunrespons te activeren [8](#page=8). * **Complement (C3 en C5)**: Onderdeel van het complementsysteem, een cascade van eiwitten die helpt bij de bestrijding van infecties door pathogenen te opsoniseren, te lyceren en ontstekingen te induceren [8](#page=8). * **Surfactant protein A (SP-A)**: Speelt een rol bij het herkennen en klaren van micro-organismen in de alveoli [8](#page=8). * **Defensines**: Kleine peptiden met antimicrobiële eigenschappen die poriën kunnen vormen in de celmembranen van microben [8](#page=8). * **Dimeer secretoir IgA (sIgA)**: Hoewel IgA een specifiek immuunmolecuul is, speelt de dimere vorm in secreties een belangrijke rol in de aspecifieke mucosale afweer door pathogenen te neutraliseren en te voorkomen dat ze aan epitheelcellen binden [8](#page=8). **1.1.2.2 Niet-specifieke cellulaire afweer** Dit omvat de immuuncellen die een brede reeks pathogenen kunnen bestrijden zonder specifieke herkenning van antigenen [9](#page=9). * **Alveolaire macrofagen**: Deze macrofagen zijn de eerste verdedigingslinie in de alveoli. Ze fagocyteren (eten) pathogenen en celresten op en geven signaalmoleculen af om andere immuuncellen te rekruteren [9](#page=9). * **Neutrofiele granulocyten**: Deze cellen worden bij een infectie snel naar de plaats van ontsteking gemobiliseerd. Ze fagocyteren pathogenen en geven antimicrobiële stoffen en signaalmoleculen af, zoals TNF-⍺ (Tumor Necrosis Factor-alpha), IL-1 (Interleukine-1) en chemokines, die de ontsteking verder bevorderen en andere immuuncellen aantrekken [9](#page=9). #### 1.1.3 Specifieke afweer Deze vorm van afweer is gericht tegen specifieke pathogenen en wordt gekenmerkt door geheugen. Het omvat humorale en cellulaire componenten [10](#page=10). **1.1.3.1 Humorale afweer** Dit wordt voornamelijk gemedieerd door antilichamen (immunoglobulinen) geproduceerd door B-lymfocyten. * **Proximaal: sIgA**: Secretoir IgA is de belangrijkste immuunglobuline in de luchtwegsecreties van de hogere luchtwegen en speelt een cruciale rol in de bescherming tegen pathogenen die de slijmvliezen proberen binnen te dringen [10](#page=10). * **Distaal: IgG (IgG2)**: In de diepere luchtwegen en alveoli kan IgG, met name IgG2, ook een rol spelen in de afweer, vooral tegen bacteriële infecties [10](#page=10). **1.1.3.2 Cellulaire afweer** Dit wordt voornamelijk gemedieerd door T-lymfocyten. * **T-lymfocyten**: Spelen een centrale rol in de cellulaire immuunrespons. Ze kunnen geïnfecteerde cellen direct doden (cytotoxische T-cellen) of helper T-cellen (Th-cellen) kunnen de immuunrespons van andere cellen coördineren en versterken. Zij produceren ook cytokines, zoals interferonen (type III/type I), die essentieel zijn voor de antivirale afweer [10](#page=10). > **Tip:** Het begrijpen van de synergie tussen deze verschillende verdedigingsmechanismen is cruciaal. Een falen in één laag kan leiden tot een grotere belasting van de andere lagen en uiteindelijk tot een respiratoire infectie. --- # Pathogenese, predisponerende factoren en diagnostiek van luchtweginfecties Dit gedeelte behandelt de mechanismen achter het ontstaan van luchtweginfecties, factoren die de vatbaarheid verhogen, en de diverse diagnostische methoden. ### 2.1 Pathogenese van respiratoire infecties De pathogenese van respiratoire infecties kan worden samengevat in de volgende formule: Infectie = $\frac{\text{Inoculum} \times \text{Virulentie}}{\text{Netto status van immuunsuppressie}}$ [12](#page=12). Pathogenen maken gebruik van specifieke mechanismen om epitheelcellen te koloniseren en infectie te veroorzaken. Deze mechanismen omvatten [13](#page=13): * **Adhesie aan epitheelcellen**: Dit gebeurt via structuren zoals pili, maar ook door proteasen die epitheelcomponenten afbreken, ciliaire toxiciteit die de normale klaring verstoort, of directe binding aan specifieke receptoren op de celoppervlakken [13](#page=13). * **Rechtstreekse pathogeniciteit**: Sommige pathogenen produceren toxines of enzymen die direct cel- of weefselschade veroorzaken [13](#page=13). * **Verminderde afweermechanismen**: Pathogenen kunnen de lokale of systemische immuunrespons onderdrukken, waardoor ze meer kans krijgen om te prolifereren [13](#page=13). Het uiteindelijke klinische beeld en het specifieke agens dat een infectie veroorzaakt, worden vaak bepaald door het defect in de verdediging van de patiënt [13](#page=13). ### 2.2 Predisponerende factoren voor infectie Verschillende factoren kunnen de vatbaarheid voor luchtweginfecties verhogen, en deze kunnen worden gecategoriseerd in drie hoofdcategorieën: epidemiologie en expositie, kolonisatie/onderliggende aandoeningen, en iatrogene risicofactoren [14](#page=14) [17](#page=17) [19](#page=19). #### 2.2.1 Epidemiologie en expositie Micro-organismen zijn alomtegenwoordig in onze omgeving. De epidemiologische context van blootstelling is cruciaal [15](#page=15): * **Intrinsiek virulente organismen**: Sommige pathogenen, zoals *Streptococcus pneumoniae* en *Mycobacterium tuberculosis*, zijn inherent in staat om infectie te veroorzaken, zelfs bij personen met een intact immuunsysteem [15](#page=15). * **Opportunistische organismen**: Andere, zoals *Pneumocystis jirovecii* en *Cryptococcus neoformans*, veroorzaken voornamelijk infecties bij individuen met een verzwakt immuunsysteem [15](#page=15). * **Specifieke omgevingsbronnen**: Infecties kunnen afkomstig zijn uit specifieke omgevingen, zoals ziekenhuizen (nosocomaal) of de gemeenschap (community), met specifieke pathogenen zoals *Legionella pneumophila* of *Yersinia pestis* [15](#page=15). * **Geografisch beperkte organismen**: Endemische mycosen, zoals *Histoplasma capsulatum*, komen voor in specifieke geografische regio's [15](#page=15). * **Epidemische en latente infecties**: Sommige pathogenen veroorzaken epidemieën (bv. influenza, SARS-CoV-2), terwijl andere latent aanwezig kunnen blijven in het lichaam na initiële infectie (bv. *M. tuberculosis*, herpesvirussen). De veranderende epidemiologie van infectieziekten, met name schimmelinfecties, kan samenhangen met veranderingen in omgevingsfactoren [15](#page=15) [16](#page=16). #### 2.2.2 Kolonisatie/onderliggende aandoeningen Onderliggende gezondheidsproblemen verhogen het risico op infecties aanzienlijk. ##### 2.2.2.1 Immuundeficiënties Immuundeficiënties, zowel cellulair als humoraal, verhogen de vatbaarheid voor specifieke infecties: * **Cellulaire immuundeficiënties**: * **Neutrofielenstoornissen**: Neutropenie (bv. na chemotherapie) of functionele defecten in neutrofielen verhogen het risico op bacteriële (bv. *S. aureus*, *E. coli*, *Pseudomonas aeruginosa*) en schimmelinfecties (bv. *Aspergillus fumigatus*) [18](#page=18). * **Lymfocytstoornissen**: Verminderde T-cel functie (bv. bij HIV, na orgaantransplantatie, lymfomen) leidt tot opportunistische infecties, waaronder virale (bv. RSV, CMV), protozoaire (*P. jirovecii*) en bacteriële infecties (*Mycobacterium spp.*, *Legionella spp.*) [18](#page=18). * **Humorale immuundeficiënties**: * **IgA-deficiëntie**: Geeft een verhoogd risico op recidiverende luchtweginfecties, chronische diarree en auto-immuniteit [18](#page=18). * **IgG-(subklasse-)deficiëntie**: Leidt tot frequente bacteriële sinopulmonaire infecties en bacteriële sepsis/meningitis, vaak veroorzaakt door *Haemophilus influenzae* en *Streptococcus pneumoniae* [18](#page=18). * **Complementstoornissen**: Congenitale defecten in het complementsysteem verhogen het risico op bacteriële sepsis en meningitis, met name door *Neisseria meningitidis* [18](#page=18). * **Splenectomie**: Het verwijderen van de milt, door chirurgie of trauma, compromitteert de afweer tegen gekapselde bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* en *Haemophilus influenzae* [18](#page=18). ##### 2.2.2.2 Onderliggend (structureel) longlijden Structurele afwijkingen in de longen creëren een omgeving die bevorderlijk is voor chronische kolonisatie en infectie. * **Bronchiëctasieën**: Dit zijn abnormale en permanent verwijde luchtwegen, gekenmerkt door verdikte wanden en een diameter groter dan de naastgelegen arteriën (zegelringteken). De pathogenese van bronchiëctasieën is vaak een vicieuze cirkel van dysfunctionele mucociliaire klaring, neutrofiele inflammatie, bacteriële kolonisatie, recurrente infecties en verdere luchtwegschade. De etiologie is heterogeen en kan variëren van idiopathisch, post-infectieus, immuundeficiënties (bv. CVID), geassocieerd met systeemlijden (bv. reumatoïde arthritis), overmatige immunologische respons (bv. allergische bronchopulmonale aspergillose - ABPA), tot gestoorde mucociliaire klaring (bv. primaire ciliaire dyskinesie - PCD, cystische fibrose - CF) [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22). * **Primaire Ciliaire Dyskinesie (PCD)**: Een aangeboren ciliaire dysfunctie die leidt tot respiratoire symptomen zoals productieve hoest en recidiverende luchtweginfecties, neus-keel-oorproblemen, en potentieel vruchtbaarheidsproblemen [23](#page=23). * **Cystic Fibrosis (CF)**: Een autosomaal recessieve aandoening door mutaties in het *CFTR*-gen, leidend tot een defect chloorkanaal. Dit verstoort de ionenbalans, verhoogt de Na+- en H2O-absorptie, depelt de airway surface liquid (ASL), remt ciliaire motiliteit, en bevordert infectie en neutrofiele inflammatie. CF is een multisysteemziekte die naast de luchtwegen ook het gastro-intestinaal, endocrien, reumatologisch en reproductief systeem beïnvloedt [24](#page=24) [25](#page=25). * **Klinische symptomen van bronchiëctasieën**: Chronische hoest, sputumproductie, hemoptoe, dyspnoe, vermoeidheid en thoracale pijn. De combinatie van chronische productieve hoest en recidiverende luchtweginfecties is een belangrijke indicator [26](#page=26). #### 2.2.3 Iatrogene risicofactoren Medische behandelingen kunnen indirect de vatbaarheid voor infecties verhogen. * **Immuunsuppressie**: Medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, zoals immunosuppressiva na transplantatie of corticosteroïden, verhoogt het risico op opportunistische infecties [14](#page=14) [19](#page=19). * **Verbroken barrières**: Procedures die natuurlijke barrières doorbreken, zoals chirurgische ingrepen, intraveneuze lijnen of katheters, bieden pathogenen directe toegang tot het lichaam en kunnen leiden tot infecties [14](#page=14) [19](#page=19). ### 2.3 Diagnostiek van luchtweginfecties De diagnostiek van luchtweginfecties is gericht op het aantonen van de verwekker in relevant klinisch materiaal om een gerichte behandeling mogelijk te maken. Dit omvat microbiologische en radiologische methoden [32](#page=32). #### 2.3.1 Microbiologische diagnostiek Microbiologische diagnostiek omvat verschillende technieken: * **Monsters voor onderzoek**: Diverse lichaamsmaterialen kunnen worden onderzocht, waaronder sputum (voor sputumkweek en microscopie), nasofaryngeale of keeluitstrijkjes (voor kweek, PCR), bloed (voor hemoculturen), en secreet uit de luchtwegen (bv. via bronchoscopie met broncho-alveolaire lavage - BAL) of longbiopten (via VATS of open chirurgie) [32](#page=32). * **Rechtstreeks microscopisch onderzoek**: * **Gramkleuring**: Gebruikt om bacteriën te identificeren op basis van hun celwandstructuur [33](#page=33). * **Zuurvaste kleuring (bv. Ziehl-Neelsen, auramine)**: Essentieel voor de detectie van mycobacteriën zoals *M. tuberculosis* [33](#page=33). * **Calcofluorkleuring of zilverkleuring**: Nuttig voor de identificatie van (gisten en) schimmels [33](#page=33). * Een belangrijke parameter bij het beoordelen van sputumpreparaten is de verhouding tussen neutrofielen en epitheelcellen. Meer dan 25 neutrofielen en minder dan 10 epitheelcellen per veld duiden op een representatief sputummonster. De aanwezigheid van plaveiselcellen met commensale orale flora suggereert contaminatie, terwijl leukocyten wijzen op inflammatie [33](#page=33). * **Kweek**: * **Bacteriële kweek**: Vereist diverse specifieke voedingsbodems voor de groei van bacteriën [34](#page=34). * **Mycobacteriële kweek**: Speciaal aangepaste media zijn nodig voor de langzame groei van mycobacteriën [34](#page=34). * **Schimmelkweek**: Nodig om schimmels, zoals *Aspergillus fumigatus*, te isoleren en te identificeren [34](#page=34). * **Moleculaire diagnostiek**: * **(Multiplex) PCR**: Deze techniek, uitgevoerd op nasofaryngeale uitstrijkjes, aspiraten of BAL-vocht, is de gouden standaard voor de detectie van ademhalingsvirussen (bv. SARS-CoV-2, influenza, RSV) en atypische pathogenen (bv. *Mycoplasma pneumoniae*, *Chlamydophila pneumoniae*) [35](#page=35). * **Antigeendetectie**: * **Urineantigeentesten**: Detectie van pneumokokkenantigeen en *Legionella* (serotype 1) antigeen in urine kan snel diagnostische informatie verschaffen [35](#page=35). * **Nasale antigeentesten**: Zoals voor SARS-CoV-2, kunnen snel resultaten geven [35](#page=35). * **Serologie**: * Het detecteren van antilichamen in het bloed kan nuttig zijn, maar heeft vaak beperkte sensitiviteit en specificiteit in de acute fase van respiratoire infecties, waardoor het minder geschikt is voor de initiële diagnose [35](#page=35). #### 2.3.2 Radiologische diagnostiek Beeldvorming van de thorax speelt een cruciale rol bij het evalueren van de uitgebreidheid en aard van een luchtweginfectie. * **RX thorax (Frontaal en Lateraal)**: Een standaard röntgenfoto van de thorax kan verschillende afwijkingen detecteren, zoals lobaire pneumonie, miliaire tuberculose, aspergillomen of pneumonie veroorzaakt door *Pneumocystis jirovecii*. Echter, bij bronchiëctasieën kan een RX thorax vaak normaal zijn [27](#page=27) [36](#page=36). * **(Hoge resolutie) CT thorax**: Een CT-scan, met name een hoge resolutie CT (HRCT), biedt gedetailleerdere beelden van de longstructuren en is essentieel voor de diagnose van aandoeningen zoals bronchiëctasieën. Het kan ook meer subtiele afwijkingen tonen die op een standaard RX niet zichtbaar zijn [27](#page=27) [36](#page=36). --- # Klinische beelden en syndromen van respiratoire infecties Dit gedeelte beschrijft de verschillende klinische presentaties van luchtweginfecties, variërend van griepale syndromen tot specifieke virale infecties [37](#page=37). ### 3.1 Pragmatische indeling van respiratoire infecties Respiratoire infecties kunnen grofweg worden ingedeeld in bovenste luchtweginfecties (BLWI of URTI) en onderste luchtweginfecties (OLWI of LRTI), hoewel er vaak overlap is en ze als een continuüm kunnen worden beschouwd. Een typisch voorbeeld van een URTI is een combinatie van nasofaryngitis, sinusitis en tracheïtis, vaak aangeduid als "verkoudheid". URTI's zijn doorgaans zelflimiterend, vooral wanneer viraal van oorsprong. LRTI's zijn ook vaak zelflimiterend, maar er is een grotere kans op complicaties zoals pneumonie [38](#page=38). Een meer gedetailleerde indeling van klinische beelden omvat: * **(Tracheo)bronchitis**: Gekenmerkt door hoesten (eerst onweerstaanbaar, vaak niet-productief, later mogelijk met mucoïde of purulente sputum), soms retrosternale pijn en kortdurende koorts. Klinisch zijn de afwijkingen gering, met eventueel piepende of brommende rhonchi. De etiologie omvat virussen zoals RSV, rhinovirus, humaan metapneumovirus, adenovirus, influenza, SARS-CoV-2, en bacteriën zoals *Mycoplasma pneumoniae*. De behandeling is voornamelijk symptomatisch, met zelden antibiotica [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41). * **Pneumonie**: Gekenmerkt door koorts, dyspnoe, purulente sputa, hemoptoe, thoracale pijn (vaak pleuraal), en klinische tekenen van parenchymconsolidatie. Er zijn doorgaans meer systemische symptomen dan bij bronchitis [39](#page=39). * **Exacerbaties van chronische luchtwegaandoeningen**: Dit betreft een toename van dyspnoe, hoest en sputum (met name purulentie) bij patiënten met aandoeningen zoals COPD of bronchiëctasieën. Systemische symptomen zijn hierbij minder prominent [39](#page=39). > **Tip:** Bij COVID-19 kunnen de klinische presentaties afwijken van de gebruikelijke patronen voor tracheobronchitis en pneumonie [39](#page=39). ### 3.2 Griepaal syndroom Het griepale syndroom wordt gekenmerkt door het acuut optreden van symptomen zoals hoge koorts met rillingen, hoofdpijn, spierpijn, malaise en anorexie. Deze symptomen duren doorgaans 3 tot 4 dagen, maximaal een week. Hoest, wisselende neusverstopping en keelpijn kunnen ook voorkomen, en postvirale asthenie kan tot 14 dagen aanhouden. Klinisch kunnen een geïnflammeerde farynxwand of tracheobronchitis worden waargenomen [43](#page=43). #### 3.2.1 Verwekkers van het griepale syndroom Naast het influenzavirus kunnen ook SARS-CoV-2, para-influenzavirus, RSV, adenovirus (typen 3, 4 of 5), humaan metapneumovirus en rhinovirus griepale symptomen veroorzaken. Andere verwekkers die gepaard kunnen gaan met griepale syndromen zijn mazelen, varicella, CMV en HIV [44](#page=44). #### 3.2.2 Behandeling van het griepale syndroom De behandeling is voornamelijk symptomatisch met paracetamol, voldoende vochtinname en eventueel antitussiva bij verstoorde nachtrust. Antivirale middelen, zoals oseltamivir (een neuraminidase inhibitor), kunnen worden overwogen bij risicopatiënten, met name bij infectie met het influenzavirus of SARS-CoV-2. Deze middelen verkorten de ziekteduur met maximaal één dag indien gestart binnen 48 uur na het begin van de symptomen. Er is geen bewijs van een gunstig effect op ernstige complicaties of mortaliteit. Complicaties zoals bacteriële surinfectie, met name pneumonie, moeten in de tweede fase van de infectie in acht worden genomen [44](#page=44) [47](#page=47). ### 3.3 Influenza Influenza wordt veroorzaakt door het influenzavirus, dat wordt onderverdeeld in influenzavirus A (met subtypes zoals A/H3N2 en A/H1N1) en influenzavirus B (met lijnen zoals B/Victoria en B/Yamagata). Het virus heeft aan het oppervlak hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) eiwitten [46](#page=46). #### 3.3.1 Diagnostiek van influenza Bij gehospitaliseerde patiënten wordt de diagnose influenza gesteld middels PCR op een nasofaryngeale wisser [47](#page=47). ### 3.4 Opkomende respiratoire infecties Sinds 1976 zijn er diverse nieuwe of herontdekte respiratoire infecties geïdentificeerd die wereldwijd de volksgezondheid hebben beïnvloed. Voorbeelden hiervan zijn [49](#page=49): * 1976: Legionella pneumophila (Legionairsziekte) [49](#page=49). * 1993: Hantavirus Pulmonary Syndrome [49](#page=49). * 1994: Hendra virus infectie [49](#page=49). * 1997: H5N1 influenza (leidt tot pandemie in 2006) [49](#page=49). * 1999: Nipah virus encefalitis [49](#page=49). * 2001: Humaan metapneumovirus (hMPV) [49](#page=49). * 2003: Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) coronavirus [49](#page=49) [53](#page=53). * 2003: H7N7 influenza [49](#page=49). * 2012: Middle East Respiratory Syndrome (MERS) coronavirus [49](#page=49) [54](#page=54). * 2014: H5N8 influenza [49](#page=49) [52](#page=52). * 2017: H7N9 influenza [49](#page=49) [52](#page=52). * 2019: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) [49](#page=49) [56](#page=56). #### 3.4.1 Humaan metapneumovirus (hMPV) Humaan metapneumovirus (hMPV) behoort tot de familie van de paramyxovirussen, net als RSV. De klinische symptomen van hMPV-infectie zijn vergelijkbaar met die van RSV, variërend van milde klachten van de bovenste luchtwegen tot ernstige bronchiolitis en pneumonie. Vaak gaat het gepaard met ernstig hoesten, spierpijn en braken. hMPV is verantwoordelijk voor ongeveer 3% van de acute respiratoire infecties [50](#page=50). #### 3.4.2 Aviaire influenza Aviaire influenza, zoals H5N1, H5N8 en H7N9, is van belang vanwege het potentieel voor pandemieën. De voorwaarden voor een pandemie zijn: een gebrek aan immuniteit in de populatie, virale pathogeniciteit of virulentie in de humane gastheer, en efficiënte mens-op-mens transmissie. Virussen kunnen muteren en eigenschappen ontwikkelen die transmissie tussen mensen bevorderen [51](#page=51) [52](#page=52). #### 3.4.3 Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus SARS werd in 2003 geïdentificeerd en veroorzaakt een ernstig acuut respiratoir syndroom [53](#page=53). #### 3.4.4 Middle East Respiratory Syndrome (MERS) Coronavirus MERS-CoV is een ander coronavirus dat ernstige respiratoire aandoeningen kan veroorzaken en werd in 2012 voor het eerst beschreven [54](#page=54). #### 3.4.5 Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) COVID-19, veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus, is sinds 2019 wereldwijd de oorzaak van een pandemie [56](#page=56). --- # COVID-19: epidemiologie, pathofysiologie en behandeling Dit onderdeel biedt een gedetailleerd overzicht van de epidemiologie, de pathofysiologie en de behandelingsstrategieën van COVID-19. ### 4.1 Epidemiologie van COVID-19 #### 4.1.1 Wereldwijde epidemiologie COVID-19, veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus, werd voor het eerst beschreven in Wuhan, China, eind 2019. Wereldwijd zijn er tot 2023 772.166.517 bevestigde gevallen gemeld, met 6.981.263 doden. Er werden 13.534.609.932 vaccindosissen toegediend. De pandemie kende vier grote golven tussen winter 2020 en winter 2022. Sindsdien is er een drastische afname van hospitalisaties, grotendeels dankzij vaccinatie. De cumulatieve mortaliteit in België bedroeg 34.339 [57](#page=57) [58](#page=58) [59](#page=59). #### 4.1.2 Transmissie van SARS-CoV-2 De transmissie van SARS-CoV-2 evolueerde van ‘droplet’ transmissie in 2020 naar ‘airborne’ transmissie in 2021, en wordt sinds 2024 beschouwd als ‘infectious respiratory particles’ [60](#page=60). #### 4.1.3 SARS-CoV-2 Variants of Concern (VOC) Er zijn verschillende varianten van zorg (VOC) van SARS-CoV-2 geïdentificeerd [63](#page=63). ### 4.2 Pathofysiologie van COVID-19 #### 4.2.1 Virale infectie en celbinding SARS-CoV-2 infecteert menselijke bronchiale epitheelcellen. Het spike-eiwit van SARS-CoV-2 bindt op de ACE2-receptor op menselijke cellen, wat de toegang van het virus tot de cel faciliteert [61](#page=61) [62](#page=62). #### 4.2.2 Ontstekingsreactie en ziektebeelden Bij infectie treedt een ontstekingsreactie op. In normale omstandigheden is er een evenwicht, maar bij COVID-19 kan dit leiden tot overmatige inflammatie. Sinds 2023 evolueert de infectie vaker naar een ongecompliceerde (bovenste) luchtweginfectie [64](#page=64). Het ziektespectrum van COVID-19 kan variëren. De periode van 2020 tot 2022 werd gekenmerkt door meer ernstige gevallen, terwijl 2023 en 2024 een verschuiving lieten zien naar mildere presentaties [65](#page=65). #### 4.2.3 Klinische presentatie * **Milde tot matige COVID-19:** * Incubatieperiode: gemiddeld 4-5 dagen, met een bereik van 2-14 dagen [66](#page=66). * Symptomen: koorts, hoest, keelpijn, malaise, myalgieën. Soms gastro-intestinale symptomen zoals anorexie, nausea, en diarree [66](#page=66). * Anosmie (verlies van reuk) en dysgoesie (veranderde smaak) [66](#page=66). * Dyspnoe (kortademigheid) is een alarmsymptoom, meestal 5-8 dagen na de initiële symptomen [66](#page=66). * Er kunnen ook extrapulmonale manifestaties optreden [66](#page=66). * **Klassiek ziekteverloop:** Het klassieke ziekteverloop van COVID-19 kan worden weergegeven met een grafiek die de progressie van de ziekte illustreert [67](#page=67). #### 4.2.4 Risicofactoren voor ernstige ziekte Anno 2020-2021 werden "klassieke" risicogroepen geïdentificeerd. Sinds 2022 zijn ernstig immuungecompromitteerden een belangrijke risicogroep, waaronder patiënten met hematologische maligniteiten, solide tumoren onder cytotoxische behandeling, orgaan- of stamceltransplantatie, B-celdepleterende therapie (bv. rituximab), primaire immuundeficiëntie, CAR-T-celtherapie, HIV met lage CD4-tellingen en detecteerbare virale lading, immuunsuppressiva zoals azathiprine, mycofenolaat, calcineurine-inhibitoren, CTLA-4-agonisten, JAK-inhibitoren, en dialysepatiënten [68](#page=68). ### 4.3 Diagnostiek bij COVID-19 #### 4.3.1 Laboratoriumdiagnostiek * **Gouden standaard:** Moleculaire detectie van SARS-CoV-2 op een nasofaryngeale swab (NFS) met een SARS-CoV-2 PCR. Dit biedt zeer hoge gevoeligheid en specificiteit, mits correcte staalafname. Snelle PCR-tests met een doorlooptijd van minder dan 1 uur zijn beschikbaar [69](#page=69). * **Antigentesten:** Lagere sensitiviteit en specificiteit vergeleken met PCR. Worden beschouwd als "sneltesten" [69](#page=69). * **Antilichaamtesten:** Niet bruikbaar in de acute setting, met sterk variabele performantie en inter-individuele variatie in respons [69](#page=69). #### 4.3.2 Beeldvorming bij ernstige COVID-19 * **CT Thorax (low dose):** Kenmerken zijn matglasopaciteiten, vergrote bloedvaten, bilaterale afwijkingen, betrokkenheid van onderkwabben en een voorkeur voor posterieure lokalisatie. Deze bevindingen zijn sensitief maar niet specifiek, en kunnen ook wijzen op andere aandoeningen zoals virale pneumonieën of gedecompenseerd hartfalen. Een angio-CT kan overwogen worden bij vermoeden van longembolieën [70](#page=70). * **RX Thorax:** Kan aanvullend worden gebruikt [70](#page=70). #### 4.3.3 Biochemie bij ernstige COVID-19 * **PBO en inflammatoire parameters:** Lymfopenie (<1500/µL), trombopenie (<150.000/µL), leukopenie, en CRP-stijging (>10 mg/L) zijn indicatief [71](#page=71). * **Minder frequent:** Verhoogde ALT, AST, CK, en D-dimeren [71](#page=71). * **Ernstige ziekte:** Kenmerkt zich door prominentere lymfo- en leukopenie, en een sterke stijging van ferritine (↑↑↑) en LDH [71](#page=71). ### 4.4 Behandelstrategieën voor COVID-19 #### 4.4.1 Algemene behandelingsprincipes De behandeling van COVID-19 omvat ondersteunende zorg, antivirale therapie en anti-inflammatoire therapie [72](#page=72). * **Supportief:** * Antipyretica (koortsverlagende middelen) [72](#page=72). * Optimalisatie van onderliggende aandoeningen (bv. continueren van inhalatiecorticosteroïden bij astma) [72](#page=72). * Profylaxe met laag-moleculair-gewicht heparines (LMWH) bij gehospitaliseerde COVID-patiënten [72](#page=72). * **Doelwitten van geneesmiddelen:** SARS-CoV-2 en COVID-19 hebben diverse virale en gastheer-gerelateerde doelwitten voor medicatie [73](#page=73) [74](#page=74). #### 4.4.2 Antivirale therapie * **Small molecule antivirals:** * **Nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid®):** Oraal in te nemen, met potentiële geneesmiddelinteracties (interacties +++). Het is een inhibitor van de main protease (Mpro) en een CYP3A4 inhibitor. Gebruikt voor vroegtijdige (<5 dagen) behandeling bij ernstig immuungecompromitteerden [75](#page=75). * **Remdesivir (Veklury®):** Intraveneus toe te dienen. Het is een inhibitor van de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Wordt gebruikt voor vroegtijdige (<5 dagen) ambulante behandeling bij hoogrisicopatiënten (3 dagen). Gehospitaliseerde patiënten met matig-ernstige COVID-19 (<7 dagen) krijgen een behandeling van 5 dagen [75](#page=75). * **Monoclonale antilichamen:** Deze worden niet meer in de tekst benoemd als actieve behandeling [72](#page=72). #### 4.4.3 Anti-inflammatoire therapie * **Dexamethason:** Verhoogt de immunomodulatie [76](#page=76). * **Tocilizumab:** Een IL-6 inhibitor [76](#page=76). * **Baricitinib:** Een JAK inhibitor [76](#page=76). Anti-inflammatoire therapie wordt enkel toegepast bij severe/critical COVID-19 en heeft geen plaats in de ambulante setting [76](#page=76). #### 4.4.4 Behandeling van milde tot matige COVID-19 * Symptomatische behandeling [77](#page=77). * Voor patiënten met een hoog risico op progressie naar ernstige ziekte en hospitalisatie (ernstig immuungecompromitteerden), worden small molecule antivirale middelen zo vroeg mogelijk na het ontstaan van symptomen voorgeschreven [77](#page=77). * Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®) oraal gedurende 5 dagen (let op geneesmiddelinteracties!) [77](#page=77). * Remdesivir (Veklury®) intraveneus gedurende 3 dagen (bij contra-indicatie van nirmatrelvir/ritonavir, enkel in ziekenhuissetting) [77](#page=77). #### 4.4.5 Behandeling van ernstige COVID-19 * Optimale supportieve zorg in het ziekenhuis of op de intensive care [78](#page=78). * Zuurstoftherapie (O2), high-flow nasale cannulatie (HFOT), non-invasieve ventilatie (NIV), of invasieve mechanische ventilatie [78](#page=78). * LMWH profylaxe [78](#page=78). * Antimicrobieel stewardship (vermijden van onnodige antibiotica) [78](#page=78). * Anti-inflammatoire therapie: * Dexamethason 6 mg eenmaal daags gedurende minder dan 10 dagen [78](#page=78). * Indien snelle progressie, kan IL-6 blokkade (bv. tocilizumab) worden toegevoegd [78](#page=78). * Antivirale therapie: * Remdesivir (Veklury®) intraveneus gedurende 5-10 dagen (bij patiënten die geen high-flow O2 krijgen) [78](#page=78). #### 4.4.6 "Long COVID" "Long COVID" verwijst naar post-acute sequellen van COVID-19 en is niet hetzelfde als post-ICU-syndroom (PICS) na ernstige of kritieke COVID-19. Hypothetische mechanismen voor Long COVID worden besproken [80](#page=80) [81](#page=81). > **Tip:** Het is cruciaal om het onderscheid te maken tussen de behandeling van milde/matige en ernstige COVID-19, evenals het belang van tijdige interventie bij hoogrisicopatiënten. Wees alert op de potentiële geneesmiddelinteracties van Paxlovid [77](#page=77). > **Tip:** De rol van vaccinatie in de reductie van hospitalisaties is significant [59](#page=59). > **Tip:** Ken de specifieke risicofactoren voor ernstige ziekte, zowel de klassieke als de recentere identificatie van immuungecompromitteerde patiënten [68](#page=68). > **Tip:** Begrijp de verschillen in sensitiviteit en toepassingsgebied van diagnostische tests (PCR, antigeen, antilichamen) [69](#page=69). > **Tip:** De pathofysiologische inzichten helpen bij het begrijpen van de rationale achter de verschillende behandelstrategieën [64](#page=64) [72](#page=72). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Respiratoire infecties | Infecties die het ademhalingssysteem aantasten, variërend van de bovenste luchtwegen (neus, keel, luchtpijp) tot de onderste luchtwegen (longen). | | Fysi(ologi)sche afweer | De initiële, niet-specifieke verdedigingsmechanismen van het ademhalingssysteem, zoals mucociliaire transport, hoesten en niezen, die helpen bij het verwijderen van deeltjes en ziekteverwekkers. | | Aspecifieke afweer | Een breder immuunantwoord dat niet gericht is tegen een specifiek pathogeen, maar algemeen reageert op indringers. Dit omvat cellulaire componenten zoals macrofagen en neutrofielen, en oplosbare factoren. | | Specifieke afweer | Het deel van het immuunsysteem dat zich richt op specifieke antigenen van ziekteverwekkers, voornamelijk gemedieerd door T- en B-lymfocyten, wat resulteert in immunologisch geheugen. | | Mucociliair transport | Het mechanisme waarbij slijm en de daarin gevangen deeltjes, zoals stof en pathogenen, door de beweging van trilhaartjes (cilia) in de luchtwegen naar boven worden getransporteerd om te worden uitgescheiden. | | Alveolaire macrofagen | Grote, gespecialiseerde immuuncellen in de longblaasjes die fungeren als fagocyten en helpen bij het opruimen van bacteriën, virussen, stofdeeltjes en celresten. | | Neutrofiele granulocyten | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in de aangeboren immuunrespons, met name bij de bestrijding van bacteriële infecties door middel van fagocytose en de afgifte van antimicrobiële stoffen. | | Sialische zuur | Een groep van zure koolhydraten die belangrijk zijn voor de celcommunicatie en herkenning. In de context van respiratoire infecties kunnen sommige virussen zich aan deze receptoren binden voor infectie. | | Cytokinen | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd en die een belangrijke rol spelen in de communicatie tussen cellen en het reguleren van ontstekingsreacties en immuunresponsen. | | Immuundeficiëntie | Een verzwakt immuunsysteem dat de vatbaarheid voor infecties verhoogt. Dit kan cellulair (bijv. T-cel defecten) of humoraal (bijv. antistof defecten) van aard zijn. | | Bronchiëctasieën | Een chronische longziekte waarbij de luchtwegen (bronchi) abnormaal en permanent verwijd zijn, wat leidt tot ophoping van slijm, herhaaldelijke infecties en moeilijkheden bij het opruimen van secreties. | | Cystic fibrosis (CF) | Een erfelijke, multisysteemziekte veroorzaakt door defecten in het CFTR-gen, wat leidt tot abnormaal dik slijm in verschillende organen, inclusief de longen, waardoor chronische infecties en ontsteking ontstaan. | | Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) | Een zeldzame, erfelijke aandoening waarbij de trilhaartjes in de luchtwegen niet goed functioneren, wat resulteert in een verminderde klaring van slijm en een verhoogd risico op chronische luchtweginfecties en de ontwikkeling van bronchiëctasieën. | | Griepaal syndroom | Een verzameling acute symptomen, zoals hoge koorts, rillingen, hoofdpijn, spierpijn en algehele malaise, die typisch worden veroorzaakt door virale infecties zoals influenza. | | Influenza | Een besmettelijke luchtweginfectie veroorzaakt door influenzavirussen. Het wordt gekenmerkt door plotselinge koorts, spierpijn, hoest en een algemeen gevoel van ziek zijn. | | SARS-CoV-2 | Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt. Het is een nieuw coronavirus dat zich snel wereldwijd heeft verspreid. | | COVID-19 | Coronavirus Disease 2019, de ziekte die wordt veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus. De symptomen variëren van mild tot ernstig en kunnen leiden tot ademhalingsproblemen en andere complicaties. | | Long Covid | Post-acute sequellen van COVID-19, een reeks aanhoudende symptomen die weken tot maanden na de initiële infectie kunnen aanhouden, zoals vermoeidheid, kortademigheid en cognitieve problemen. |