Pharmacokinetics_10_2025.pdf

# Structuur en productie van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen (mAbs) zijn identieke antistoffen die afkomstig zijn van één enkele klonale celpopulatie, wat resulteert in een uniforme structuur en specificiteit [3](#page=3). ### 1.1 Moleculaire structuur van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen, specifiek van het immunoglobuline G (IgG) klasse, zijn grote heterodimerische eiwitmoleculen met een molecuulgewicht van ongeveer 150 kDa. Ze bestaan uit vier polypeptideketens: twee zware ketens (elk ongeveer 50 kDa) en twee lichte ketens (elk ongeveer 25 kDa). Deze ketens zijn met elkaar verbonden door disulfidebruggen en vormen gezamenlijk een karakteristieke Y-vorm [3](#page=3). De structuur van een antilichaam omvat zowel constante domeinen (CH voor de zware keten en CL voor de lichte keten) als variabele domeinen (VH voor de zware keten en VL voor de lichte keten) [3](#page=3). * **Antigeen-bindend fragment (Fab):** Dit deel van het antilichaam wordt gevormd door de twee variabele regio's (VH en VL) en de CH1-domeinen van de zware ketens. Het Fab-fragment is verantwoordelijk voor de specifieke binding aan het antigeen [3](#page=3). * **Fragment kristalliseerbaar (Fc-regio):** Dit deel van het antilichaam bestaat uit de CH2 en CH3 domeinen van de zware keten. De Fc-regio speelt een cruciale rol in de interactie met celoppervlaktereceptoren, zoals Fcγ-receptoren, en componenten van het complementsysteem. Het kan ook binden aan de neonatale Fc-receptor (FcRn) [5](#page=5). De IgG-klasse van antilichamen kent vier subklassen: IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4. Momenteel zijn de meeste op de markt gebrachte mAbs van het type IgG1, met een kleinere hoeveelheid van IgG2 en IgG4 [5](#page=5). ### 1.2 Productie van monoklonale antilichamen De productie van monoklonale antilichamen vindt plaats in levende cellen via een batchgewijs proces. De hybridoomtechnologie is een veelgebruikte methode voor de productie van deze antilichamen [5](#page=5) [7](#page=7). Een belangrijke overweging bij de productie is de variabiliteit tussen batches. Deze variabiliteit moet nauwkeurig worden gecontroleerd. Factoren die hierop van invloed kunnen zijn, omvatten de omstandigheden van celcultuur, de verwerking van het product en de stappen in het zuiveringsproces [5](#page=5). > **Tip:** Begrip van de structuur van Fab- en Fc-regio's is essentieel om de functies van antilichamen, zoals antigeenbinding en effectorfuncties, te kunnen verklaren. > **Tip:** Vanwege de batchgewijze productie is kwaliteitscontrole en het minimaliseren van batch-to-batch variabiliteit cruciaal voor de consistentie en veiligheid van therapeutische monoklonale antilichamen. --- # Distributie en eliminatie van monoklonale antilichamen Dit deel behandelt de farmacokinetische processen van monoklonale antilichamen (mAbs) na toedieniging, met specifieke aandacht voor hun verspreiding in het lichaam, de mechanismen van opname in weefsels en cellen, en de uiteindelijke afbraak. ### 2.1 Distributie van monoklonale antilichamen De distributie van mAbs in het lichaam wordt beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de snelheid van extravasatie uit het vaatstelsel, de verdeling in het interstitiële weefsel, en de interactie met weefselcomponenten zoals celoppervlaktereceptoren [11](#page=11). #### 2.1.1 Extravasatie Extravasatie, het proces waarbij mAbs de bloedbaan verlaten en het interstitiële weefsel binnendringen, vindt voornamelijk plaats via convectief transport. Passieve diffusie speelt een minder significante rol vanwege de grootte van de moleculen. Transcytose, een proces gemedieerd door FcRn (neonatale Fc-receptor) en dat bidirectioneel kan verlopen, draagt ook bij aan de overgang van het vaatstelsel naar het weefsel. Convectief transport wordt gedreven door het hydrostatische drukverschil tussen bloed en weefsel, en wordt beïnvloed door de filtratie-eigenschappen van de vaatwand, zoals de poriegrootte en de eigenschappen van de mAb (grootte, tortuositeit, lading) [11](#page=11). #### 2.1.2 Distributie in het interstitiële ruimte Eenmaal in het interstitiële weefsel (ISF), verspreiden mAbs zich verder door diffusie en convectie. De affiniteit van de mAb voor doelantigenen in het interstitiële weefsel of op celoppervlakken speelt een cruciale rol in de distributie en kan leiden tot een groter distributievolume ($V_d$) wanneer er een weefseldoelwit is. Zonder specifieke weefselbinding is het $V_d$ beperkt. De verhouding van antilichaamconcentraties tussen weefsel en plasma ($T/B$) is doorgaans laag, variërend van 0,1 tot 0,5, en is zelfs nog lager in de hersenen vanwege de intacte bloed-hersenbarrière (BBB). De distributie kan niet-lineair zijn, met name wanneer de binding aan het weefseldoelwit beperkt is, waardoor het $V_d$ afneemt bij toenemende plasmaconcentraties [13](#page=13). Het extracellulaire matrix (ECM), met zijn gel-achtige consistentie en negatieve lading, bestaande uit glycosaminoglycanen en structurele eiwitten, kan ook de distributie beïnvloeden door middel van uitsluiting van volume ('excluded volume'). Ongeveer 50% van het interstitiële volume in spieren en huid draagt bij aan deze distributie [14](#page=14). #### 2.1.3 Verwijdering uit het interstitiële weefsel De verwijdering van antilichamen uit het interstitiële weefsel vindt voornamelijk plaats via convectie naar de lymfevaten. De snelheid van instroom in het ISF is aanzienlijk lager dan de verwijderingssnelheid. Dit resulteert in lagere concentraties van ongebonden antilichamen in het weefsel vergeleken met plasma. Typische volumes zijn $V_c$ (centraal compartiment) van 2-3 liter en een steady-state distributievolume ($V_{dss}$) van 8-20 liter [14](#page=14). ### 2.2 Eliminatie van monoklonale antilichamen De eliminatie van mAbs omvat mechanismen zoals excretie en catabolisme, waarbij laatstgenoemde een dominante rol speelt, met name via specifieke paden zoals target-mediated drug disposition (TMDD). #### 2.2.1 Excretie Monoklonale antilichamen zijn door hun grootte te groot om efficiënt te worden gefiltreerd door de nieren, behalve onder pathologische omstandigheden. Kleinere fragmenten met een laag moleculair gewicht kunnen wel worden gefiltreerd, gereabsorbeerd en gemetaboliseerd in de proximale tubulus. Biliaire excretie is een minder significante route voor mAbs [16](#page=16). #### 2.2.2 Catabolisme Het primaire eliminatiemechanisme voor mAbs is catabolisme, wat resulteert in intracellulaire afbraak tot aminozuren via lysosomale routes. Cellen nemen mAbs op via pinocytose of receptor-gemedieerde endocytose [16](#page=16). ##### 2.2.2.1 Receptor-gemedieerde endocytose en lysosomale degradatie Cellulaire interactie met het Fc-domein of de Fab-bindingsdomeinen van de mAb kan leiden tot endocytose van het IgG-molecuul in een vesikel. Dit vesikel fuseert vervolgens met lysosomen, waar de antilichaam wordt afgebroken [18](#page=18). #### 2.2.3 Target-mediated drug disposition (TMDD) TMDD is een cruciaal eliminatiepad voor veel mAbs die gericht zijn tegen celoppervlaktereceptoren. Dit proces omvat de interactie van de mAb met zijn doelwit (epitope op het antigeen) via het Fab-gedeelte. De kenmerken van TMDD zijn afhankelijk van de volgende factoren [18](#page=18): * Het aantal doelreceptoren, dat doorgaans laag is [18](#page=18). * De affiniteit van de mAb voor het doelwit [18](#page=18). * De dosering van de mAb [18](#page=18). * De snelheid van receptor-eiwit internalisatie [18](#page=18). * De snelheid van catabolisme in de doelcel [18](#page=18). TMDD resulteert in niet-lineaire, dosisafhankelijke eliminatie en farmacokinetiek (PK). Bij lage doseringen en concentraties is TMDD een dominante eliminatieroute. Bij hoge doseringen en concentraties wordt het TMDD-pad verzadigd door receptorbinding, waardoor lineaire PK waarneembaar wordt [19](#page=19). > **Tip:** TMDD verklaart waarom de eliminatie van sommige mAbs niet voorspelbaar is met standaard lineaire farmacokinetische modellen, vooral bij lagere doses. ##### 2.2.3.1 FcRn en IgG salvage Om IgG's te beschermen tegen degradatie en langdurige immuniteit te ondersteunen, is er een salvage-mechanisme aanwezig via de FcRn (Brambell receptor). Ongeveer tweederde van de IgG's wordt door dit mechanisme beschermd. Dit resulteert in een lange halfwaardetijd ($t_{1/2}$) voor IgG1, IgG2 en IgG4 van ongeveer 18-21 dagen bij een concentratie van 12 mg/mL. IgG3 heeft een kortere $t_{1/2}$ van ongeveer 7 dagen, wat verband houdt met een lagere bindingsaffiniteit voor FcRn. Hoge doses intraveneus immunoglobuline (IVIg) kunnen het FcRn recyclingproces verzadigen, wat leidt tot een kortere $t_{1/2}$. Hypogammaglobulinemie daarentegen leidt tot een verminderde klaring (CL) en een verhoogde $t_{1/2}$. De FcRn speelt ook een rol bij transcytose [21](#page=21) [23](#page=23). ##### 2.2.3.2 FcγR-gemedieerde eliminatie Receptor-gemedieerde endocytose kan ook plaatsvinden via het Fc-domein en Fc-gamma receptoren (FcγRs) op immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en dendritische cellen. Dit proces kan endocytose en catabolisme triggeren en is een immuunsignaleringproces. Hoewel dit meestal een minder belangrijke eliminatieroute is, kan het belang ervan toenemen bij [19](#page=19): * Vorming van oplosbare immuuncomplexen [21](#page=21). * Bemiddeling van farmacologische activiteit via effectorfuncties (bv. ADCC) [21](#page=21). * Verhoogde bindingsaffiniteit voor FcγR [21](#page=21). Endotheliale cellen in het lichaam, met name in de huid, spieren en het maagdarmkanaal, dragen bij aan de eliminatie van IgG uit het lichaam door hun hoge capillaire dichtheid [21](#page=21). > **Example:** Een mAb dat gericht is tegen een tumorcel met een hoge expressie van het doelwit, zal waarschijnlijk aanzienlijke TMDD vertonen, vooral bij lagere doses. Dit kan resulteren in een snellere klaring van het mAb en een kortere werkingsduur, tenzij de dosis zo hoog is dat de receptoren verzadigd raken. --- # Toedieningsroutes en factoren die de farmacokinetiek beïnvloeden Deze sectie behandelt de verschillende manieren waarop biologische geneesmiddelen, met name monoklonale antilichamen (mAbs), aan het lichaam kunnen worden toegediend en welke factoren de absorptie, distributie en klaring van deze geneesmiddelen beïnvloeden. ### 3.1 Toedieningsroutes van mAbs Monoklonale antilichamen (mAbs) kunnen via verschillende routes worden toegediend, elk met specifieke absorptiekenmerken [25](#page=25). * **Oraal (PO):** Deze route resulteert in een lage biologische beschikbaarheid (Fabs). Dit komt door de grote omvang van de moleculen, wat de membraanpermeabiliteit beperkt, en de lage stabiliteit tegen maag-darm protease activiteit [25](#page=25). * **Intraveneus (IV) infusie:** Deze route omzeilt absorptie en zorgt voor een directe toegang tot de systemische circulatie [25](#page=25). * **Subcutaan (SC):** Deze route vereist absorptie vanuit de onderhuidse weefsels naar de systemische circulatie [25](#page=25). * De Fabs voor SC toediening variëren doorgaans van 52-80% [25](#page=25). * Absorptie vindt plaats via convectief transport door de interstitiële ruimte naar het lymfestelsel, dat vervolgens leidt naar de systemische circulatie [25](#page=25). * Transcytose via de FcRn receptor speelt ook een rol [25](#page=25). * De tijd tot maximale concentratie (Tmax) ligt typisch tussen 1.7 en 13.5 dagen, met een gebruikelijke waarde van 6-8 dagen [25](#page=25). * Presystemische eliminatie kan optreden door oplosbare peptidase activiteit in de interstitiële vloeistof (ISF), endocytose en lysosomale degradatie, en interactie met fagocyterende immuuncellen in lymfeklieren [25](#page=25). * **Intramusculair (IM):** Net als SC vereist IM toediening absorptie [25](#page=25). ### 3.2 Factoren die de farmacokinetiek van mAbs beïnvloeden Zowel product-specifieke als patiënt-specifieke factoren kunnen de farmacokinetiek (PK) van mAbs aanzienlijk beïnvloeden [29](#page=29). #### 3.2.1 Product-specifieke factoren Deze factoren zijn intrinsiek aan het mAb-molecuul zelf of aan de formulering. * **Grootte en lading:** De grote omvang van mAbs beperkt de membraanpermeabiliteit. De lading van het molecuul kan de opname beïnvloeden; hogere opname wordt waargenomen bij een negatieve lading. Een toename van het iso-elektrisch punt (pI) met meer dan 1 eenheid door kationische modificaties kan leiden tot een verhoogde klaring (CL) en distributievolume (Vd), en een lagere Fabs na SC toediening. Het omgekeerde geldt voor afnames in pI [27](#page=27) [30](#page=30). * **Formulering:** De formulering van een mAb kan de stabiliteit en absorptie beïnvloeden [27](#page=27). * **Totale dosis:** De dosis kan de Fabs beïnvloeden, bijvoorbeeld door verzadiging van FcRn binding bij lagere doses van rituximab [27](#page=27). * **Polyreactiviteit:** Dit treedt op door structurele veranderingen, vaak door eiwitengineering, en verhoogt het risico op onspecifieke off-target binding van mAbs, wat resulteert in gereduceerde halfwaardetijden [30](#page=30). * **Glycosylatie patroon:** Glycosylatie, het koppelen van koolhydraatketens (glycanen), vindt plaats in het Fc-domein of Fab-domein. De meest voorkomende locatie is op aminozuur asparagine (Asn297) in het CH2-domein van de Fc-regio [30](#page=30). * Glycosylatie is cruciaal voor immuun-gemedieerde effectorfucties zoals ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) en CDC (complement-dependent cytotoxicity) [38](#page=38). * Er bestaat aanzienlijke heterogeniteit in glycan-ketens binnen en tussen mAbs [38](#page=38). * Verschillende glycan-structuren hebben een impact op de PK en farmacodynamiek (PD) van mAbs [38](#page=38). * **Afucosylering:** Verhoogt ADCC door verbeterde FcγR-binding, maar beïnvloedt CDC en antigeenbinding niet significant. Afoglycosylatie van trastuzumab leidt tot hogere effectiviteit en een kortere halfwaardetijd [38](#page=38). * **Ontbreken van galactose:** Resulteert in een langere halfwaardetijd door hogere FcγR-bindingsaffiniteit [38](#page=38). * **Terminale N-acetylglucosamine:** Veroorzaakt een snellere klaring [38](#page=38). * **High mannose glycans:** Geassocieerd met een hogere klaring [38](#page=38). #### 3.2.2 Patiënt-specifieke factoren Deze factoren zijn gerelateerd aan individuele kenmerken van de patiënt. * **Injectieplaats (voor SC/IM):** Factoren zoals huiddikte, katabole capaciteit, bloeddoorstroming op de injectieplaats en FcRn-affiniteit (met name voor humane IgG's) variëren tussen soorten en kunnen de absorptie beïnvloeden. Opschaling tussen soorten is hierdoor moeilijk [27](#page=27). * **Lichaamsparameters:** Lichaamsgewicht (BWT), geslacht, leeftijd, activiteitenniveau, ziektestatus, ademhalingsfrequentie en bloeddruk kunnen de absorptie beïnvloeden [28](#page=28). * De dikte van de hypodermis neemt toe met BWT en af met leeftijd, en is afhankelijk van geslacht [28](#page=28). * Lichaamsbeweging kan de lymfestroom aanzienlijk verhogen [28](#page=28). * Deze factoren leiden tot hoge variabiliteit in de snelheid en mate van absorptie tussen individuen [28](#page=28). * **FcRn expressie:** Genetische varianten in FcRn expressie kunnen de blootstelling aan mAbs beïnvloeden. Bijvoorbeeld, heterozygoot IBD (inflammatory bowel disease) patiënten hadden een significant lagere infliximab- en adalimumab-blootstelling [40](#page=40). * **FcγR expressie:** Genetische varianten in FcγR expressie kunnen de effectiviteit van ADCC beïnvloeden. Het V-allel is efficiënter in ADCC vergeleken met het F-allel. Een V/V genotype wordt geassocieerd met hogere responspercentages voor bepaalde mAbs (bv. trastuzumab, cetuximab, rituximab). Dit kan de PK beïnvloeden als ADCC een belangrijke bijdrage levert aan de klaring [40](#page=40). * **Ectodomain shedding:** Het afsplitsen van extracellulaire domeinen van membraangebonden receptoren kan leiden tot een ‘bindingsreservoir’ in de circulatie. Dit beperkt de beschikbaarheid van het mAb op de doellocatie en kan een fractie van het toegediende mAb inactiveren [40](#page=40). * **Inflammatoire status:** * Proteolytische degradatie van mAbs is verhoogd in chronische ontstekingsstaten [41](#page=41). * De klaring kan 50-70% hoger zijn bij patiënten met aandoeningen zoals kanker [41](#page=41). * Albuminconcentraties zijn omgekeerd gerelateerd aan de klaring van mAbs [41](#page=41). * C-reactief proteïne (CRP) niveaus correleren positief met de klaring van mAbs, wat een onspecifieke indicator is van systemische ontsteking [41](#page=41). * Deze factoren kunnen leiden tot tijdsafhankelijke veranderingen in de PK van mAbs binnen patiënten, met name in geval van kanker of chronische ontstekingsziekten [41](#page=41). --- # Immunogeniciteit en effectorfuncties van monoklonale antilichamen Dit onderwerp behandelt de immuunreactie tegen therapeutische monoklonale antilichamen (mAbs), de vorming van antistoffen tegen deze medicijnen (ADAs), en de gevolgen daarvan voor de farmacokinetiek, evenals de effectorfuncties zoals complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) en antistof-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). ### 4.1 Effectorfuncties van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen (mAbs) kunnen, naast hun specifieke doelwitbinding, ook diverse effectorfuncties uitoefenen die bijdragen aan hun therapeutische effect. De twee belangrijkste immuun-gemedieerde effectorfuncties zijn complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) en antistof-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) [31](#page=31). #### 4.1.1 Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) CDC is een mechanisme dat voornamelijk wordt uitgevoerd door IgG en IgM antistoffen. Wanneer een mAb zich bindt aan oppervlakte-antigenen op een doelwitcel, kan dit de klassieke complementroute activeren. Dit proces wordt geïnitieerd door de binding van het C1q eiwit aan het Fc-domein van het antilichaam. Uiteindelijk leidt dit tot de vorming van een membraan-aanvalscomplex (MAC), wat resulteert in de lysering van de doelwitcel. Een illustratief voorbeeld is rituximab, dat bindt aan CD20 op B-cellen en CDC kan induceren [31](#page=31). #### 4.1.2 Antistof-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) ADCC is een gevolg van interacties via Fc-gamma receptoren (FcγR) op effector immuuncellen, zoals Natural Killer (NK) cellen, macrofagen en granulocyten. Wanneer het FcγR bindt aan het Fc-domein van het antilichaam, worden effectorstoffen zoals granzymen en perforine vrijgegeven vanuit de effectorcellen. Dit leidt tot zowel cel-lysis als Fc-afhankelijke fagocytose van tumorcellen [31](#page=31). ### 4.2 Immunogeniciteit van therapeutische monoklonale antilichamen Immunogeniciteit verwijst naar de immuunreactie van een patiënt tegen een therapeutisch mAb, wat kan leiden tot de vorming van antistoffen tegen het medicijn (ADAs) [33](#page=33). #### 4.2.1 Factoren die immunogeniciteit beïnvloeden De ontwikkeling van ADAs is afhankelijk van meerdere factoren: * **Moleculaire eigenschappen van het mAb:** De fractie van niet-humane sequenties in het antilichaam speelt een rol; een groter percentage niet-humane delen leidt tot een hogere immunogeniciteit [33](#page=33). * **Toedieningsroute:** Subcutane (SC) toediening resulteert vaker in ADA-vorming dan intraveneuze (IV) of intramusculaire (IM) toediening [33](#page=33). * **Dosis en duur van de behandeling:** Lagere doses en kortere behandelingsduren worden geassocieerd met een lagere immunogeniciteit, terwijl langere behandelingen de kans op ADA-vorming verhogen [33](#page=33). * **Aggregaatvorming en T-cel epitopen:** De vorming van aggregaten van mAbs en de aanwezigheid van T-cel epitopen binnen de antilichaamstructuur kunnen ook bijdragen aan de immuunreactie [33](#page=33). * **Patiëntgenotypen:** De genetische aanleg van de patiënt, met name de Human Leukocyte Antigen (HLA) haplotypes, beïnvloedt de immuunrespons [33](#page=33). #### 4.2.2 Kenmerken van de immuunrespons De immuunrespons tegen therapeutische mAbs is doorgaans polyklonaal en kan variëren in intensiteit (IIV). De gevormde ADAs kunnen wel of niet neutraliserend zijn (NAbs). Neutraliserende antistoffen kunnen de effectiviteit van het mAb aanzienlijk belemmeren, afhankelijk van hun titer. Deze immuunreactie ontwikkelt zich vaak over tijd [33](#page=33). #### 4.2.3 Gevolgen van immunogeniciteit De vorming van ADAs kan de farmacokinetiek (PK) en/of farmacodynamiek (PD) van mAbs aanzienlijk beïnvloeden. Dit resulteert vaak in een dramatische toename van de klaring (CL) van het antilichaam, waardoor de effectiviteit van de behandeling afneemt. Een voorbeeld hiervan is infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis die ADA-positief zijn [33](#page=33). > **Tip:** Houd rekening met de verschillende factoren die immunogeniciteit kunnen beïnvloeden bij het kiezen van een therapeutisch mAb en het opstellen van een behandelplan. > **Voorbeeld:** Een patiënt die subcutaan wordt behandeld met een hoge dosis van een IgG1 antilichaam met een hoog percentage niet-humane sequenties gedurende een langere periode, zal een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van ADAs, wat de effectiviteit van het medicijn kan verminderen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Monoklonaal antilichaam (mAb) | Een zuiver antilichaam dat is geproduceerd door klonen van één enkele B-cel, waardoor alle geproduceerde moleculen identiek zijn en gericht zijn tegen hetzelfde epitop. | | Immunoglobuline G (IgG) | De meest voorkomende klasse van antilichamen in het menselijk bloed, gekarakteriseerd door een Y-vormige moleculaire structuur en een molecuulgewicht van ongeveer 150 kDa. | | Zware ketens | De langere polypeptideketens die de ruggengraat vormen van antilichaammoleculen, bestaande uit variabele en constante domeinen. | | Lichte ketens | De kortere polypeptideketens die deel uitmaken van antilichamen en samen met de zware ketens de antigeenbindende regio's vormen. | | Disulfidebindingen | Chemische bindingen die zwavelatomen aan elkaar koppelen en cruciaal zijn voor het behouden van de driedimensionale structuur van eiwitten zoals antilichamen. | | Constante domeinen (CH en CL) | Gedeeltes van de zware (CH) en lichte (CL) ketens van antilichamen die geen variatie vertonen en een rol spelen in effectorfuncties en interacties met het immuunsysteem. | | Variabele domeinen (VH en VL) | Gedeeltes van de zware (VH) en lichte (VL) ketens van antilichamen die uniek zijn voor elk antilichaam en verantwoordelijk zijn voor de specifieke binding aan antigenen. | | Antigeenbindend fragment (Fab) | Het deel van een antilichaam dat bestaat uit de variabele regio's van de zware en lichte ketens, samen met de CH1-domeinen van de zware ketens, en dat direct aan het antigeen bindt. | | Fragment crystallizable (Fc) regio | Het deel van een antilichaam dat bestaat uit de CH2 en CH3 domeinen van de zware ketens, en dat interactie aangaat met cel-oppervlaktereceptoren en componenten van het complementsysteem. | | FcRn (neonatale Fc receptor) | Een receptor die een belangrijke rol speelt in de langdurige circulatie van IgG-antilichamen door IgG te beschermen tegen lysosomale afbraak en voor transcytose. | | Hybridoomtechnologie | Een techniek die wordt gebruikt om monoklonale antilichamen te produceren door B-cellen die antistoffen produceren te fuseren met tumorencellen, wat resulteert in cellijnen die continu kunnen groeien en specifieke antilichamen produceren. | | Extravasatie | Het proces waarbij bloedcomponenten, zoals antilichamen, vanuit de bloedbaan in het omringende weefsel treden. | | Convectief transport | Het transport van stoffen door de beweging van vloeistof, wat een belangrijke rol speelt bij de distributie van antilichamen van de bloedbaan naar het interstitiële weefsel. | | Transcytose | Een proces waarbij moleculen worden getransporteerd door een cel, van de ene zijde naar de andere, vaak gemedieerd door receptoren zoals FcRn. | | Interstitieel weefsel | Het weefsel dat zich buiten de bloedvaten bevindt en de ruimtes tussen de cellen opvult, waar antilichamen zich distribueren. | | Catabolisme | Het proces van biologische afbraak, waarbij moleculen worden afgebroken tot kleinere componenten, zoals aminozuren, door cellulaire mechanismen zoals lysosomale degradatie. | | Lysosomale afbraak | Het afbreken van moleculen binnen lysosomen, organellen in cellen die enzymen bevatten voor de vertering van afvalstoffen en ingesloten deeltjes. | | Pinocytose | Een vorm van endocytose waarbij een cel vloeistoffen of kleine deeltjes opneemt door de vorming van vesicles aan het celmembraan. | | Receptor-gemedieerde endocytose | Een proces waarbij cellen specifieke moleculen opnemen door binding aan receptoren op het celoppervlak, gevolgd door internalisatie in een vesicle. | | Target-mediated drug disposition (TMDD) | Een farmacokinetisch model dat beschrijft hoe biologische geneesmiddelen die binden aan specifieke doelwitten in het lichaam een niet-lineaire dosisafhankelijke klaring ondergaan. | | Fcγ-receptoren (FcγR) | Receptoren op immuuncellen die binden aan het Fc-deel van IgG-antilichamen en celgemedieerde effectormechanismen triggeren. | | Cytotoxische T-lymfocyt (CTL) | Een type witte bloedcel dat cytotoxische eiwitten vrijgeeft om geïnfecteerde cellen of kankercellen te doden. | | Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) | Een immuunreactie waarbij cytotoxische immuuncellen, zoals Natural Killer (NK) cellen, geladen met antilichamen gebonden aan doelwitcellen, deze cellen vernietigen. | | Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) | Een immuunreactie waarbij het complementsysteem, geactiveerd door antilichamen die aan doelwitcellen binden, leidt tot de vorming van een membraan aanvalscomplex dat de cel lysis veroorzaakt. | | Immunogeniciteit | Het vermogen van een stof, zoals een therapeutisch antilichaam, om een immuunreactie op te wekken die kan leiden tot de vorming van antistoffen tegen de stof zelf. | | Antidrug antibodies (ADAs) | Antilichamen die worden geproduceerd door het immuunsysteem van een patiënt tegen een therapeutisch medicijn, zoals een monoklonaal antilichaam. | | Neutraliserende antilichamen (NAbs) | Antilichamen die de biologische activiteit van een ander antilichaam of molecuul blokkeren door ermee te binden en de interactie met het doelwit te voorkomen. | | Glycosylatie | De post-translationele modificatie van eiwitten waarbij koolhydraatketens (glycanen) aan specifieke aminozuurresiduen worden gehecht, wat de structuur, functie en farmacokinetiek van eiwitten zoals mAbs kan beïnvloeden. | | Afucosylering | Een specifieke modificatie van de glycosylatie waarbij fucose, een type suiker, ontbreekt aan de glycaanketen, wat de affiniteit voor Fcγ-receptoren kan verhogen en ADCC versterken. | | Isoelektrisch punt (pI) | De pH waarbij een molecuul een netto elektrische lading van nul heeft. Veranderingen in het pI van een antilichaam kunnen de oplosbaarheid, stabiliteit en interacties met biologische systemen beïnvloeden. | | Ectodomain shedding | Het proces waarbij het extracellulaire deel van een membraangebonden receptor wordt afgesplitst en in de circulatie vrijkomt, wat de beschikbaarheid van het doelwit voor antilichamen kan beïnvloeden. | | C-reactief proteïne (CRP) | Een eiwit dat door de lever wordt geproduceerd als reactie op ontsteking. Verhoogde CRP-spiegels duiden op systemische ontsteking en kunnen de klaring van mAbs beïnvloeden. |