Oncologie les 3

# Diagnostiek en classificatie van longkanker Dit onderwerp omvat de initiële diagnostische stappen bij verdenking op longkanker, inclusief weefseldiagnostiek en stagering, evenals de histologische classificatie van longtumoren [2](#page=2). ### 1.1 Wat te doen bij verdenking op longkanker? Bij een verdenking op longkanker zijn er twee cruciale stappen: diagnostiek en stagering. Diagnostiek behelst het vaststellen dat het daadwerkelijk longkanker betreft, wat vereist dat dit wordt bewezen op basis van weefselonderzoek (pathologie). Stagering omvat het zo nauwkeurig mogelijk in kaart brengen van de uitgebreidheid van de longkanker, waarbij technieken als PET-CT, endoscopische echografie (EUS) en endobronchiale echografie (EBUS) worden ingezet. Beide stappen zijn van essentieel belang voor de latere behandelplanning [3](#page=3). ### 1.2 Histologische classificatie van longtumoren Longtumoren kunnen op verschillende manieren worden geclassificeerd. Naast carcinomen, behoren hieronder ook andere epitheliale tumoren, carcinoid tumor, salivary gland-type tumoren, soft tissue tumoren, lymfoproliferatieve ziekten en metastasen [4](#page=4). #### 1.2.1 Longcarcinoom De belangrijkste typen longcarcinomen zijn [5](#page=5): * Spinocellulair carcinoom * Adenocarcinoom * Small cell carcinoom * Large cell carcinoom * Large cell neuroendocrine carcinoom * Adenosquameus carcinoom * Sarcomatoid carcinoom #### 1.2.2 Spinocellulair carcinoom Spinocellulair carcinoom, ook wel plaveiselcelcarcinoom genoemd, is vaak geassocieerd met roken en manifesteert zich meestal centraal in de long. Macroscopisch kan het centraal of perifeer worden waargenomen. Microscopisch kenmerkt het zich door onregelmatige nesten en strengen van tumorcellen met pleomorfe kernen en tekenen van squameuze differentiatie, zoals intercellulaire brugjes en keratinisatie. De precursorlaesie is squameuze dysplasie [6](#page=6). #### 1.2.3 Adenocarcinoom Adenocarcinoom is het meest voorkomende type longkanker en treedt vaker op bij niet-rokers. Het manifesteert zich doorgaans perifeer in de long en ontstaat uit klierstructuren. Microscopisch kan adenocarcinoom diverse groeipatronen vertonen, waaronder lepidisch, acinair, papillair, micropapillair en solide. De precursorlaesie is atypische adenomateuze hyperplasie [7](#page=7) [8](#page=8). #### 1.2.4 Small cell carcinoom (SCLC) Small cell carcinoom (SCLC) heeft een sterke associatie met roken en is zeer agressief. Het wordt meestal centraal aangetroffen en kan ectopische hormonen produceren [9](#page=9). #### 1.2.5 Non-small cell lung cancer (NSCLC) Non-small cell lung cancer (NSCLC) omvat onder andere adenocarcinoom en spinocellulair carcinoom. De subtypering van NSCLC is van groot belang voor de toepassing van targeted therapy [10](#page=10). #### 1.2.6 Weinig gedifferentieerd NSCLC en immunohistochemie Bij weinig gedifferentieerd NSCLC, waarbij tumorcellen nog maar weinig overeenkomsten vertonen met normaal weefsel, kan immunohistochemie helpen bij de classificatie. Een positieve TTF-1 kleuring wijst op een oorsprong uit de long of speekselklieren, wat doorgaans duidt op een adenocarcinoom van de long. Een positieve p63 kleuring is kenmerkend voor spinocellulair carcinoom. Het onderscheid tussen spino- en adenocarcinomen is niet altijd eenvoudig, en immunohistochemische kleuringen kunnen hierbij een cruciale rol spelen [11](#page=11). > **Tip:** Het is belangrijk te onthouden dat de histologische classificatie essentieel is, omdat dit de basis vormt voor de keuze van de juiste behandeling, met name bij NSCLC waar targeted therapy steeds belangrijker wordt [10](#page=10). --- # Stagering en behandelingsopties voor longkanker De stagering van longkanker middels het TNM-systeem is cruciaal voor de prognose en het bepalen van de behandelingsstrategie. Longkankerbehandeling omvat diverse modaliteiten, waaronder chirurgie, radiotherapie en chemotherapie, vaak in combinatie, afhankelijk van het stadium van de ziekte [16](#page=16) [27](#page=27). ### 2.1 Het TNM-stagering systeem Het TNM-systeem categoriseert de uitgebreidheid van de kanker aan de hand van drie componenten: de T-status (tumor), de N-status (lymfeklieren) en de M-status (metastasen) [16](#page=16). #### 2.1.1 T-status (Tumor) De T-status beschrijft de primaire tumor, inclusief de grootte en de locatie. Gedetailleerde classificaties variëren binnen de TNM-systematiek, waarbij subcategorieën de specifieke kenmerken van de tumor weergeven [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18). #### 2.1.2 N-status (Nodus/Lymfeklieren) De N-status evalueert de betrokkenheid van regionale lymfeklieren [16](#page=16). * **N0:** Geen aantasting van klieren [19](#page=19). * **N1:** Ipsilaterale peribronchiale of hilaire lymfeklieraantasting [19](#page=19). * **N2:** Ipsilaterale mediastinale of subcarinale lymfeklieraantasting [19](#page=19). * **N3:** Contralaterale mediastinale/hilaire of supraclaviculaire lymfeklieraantasting [19](#page=19). De lymfeklierkaart visualiseert de verschillende klierstations die beoordeeld kunnen worden. Een voorbeeld van klierstadiëring voor een tumor van de rechterbovenkwab (RBK) illustreert hoe de locatie van aangetaste klieren de N-factor bepaalt [20](#page=20) [21](#page=21). #### 2.1.3 M-status (Metastasen) De M-status geeft aan of er uitzaaiingen (metastasen) naar andere delen van het lichaam zijn [16](#page=16) [22](#page=22). ### 2.2 Prognose en behandelingsstrategie per stadium De stagering is direct gekoppeld aan de prognose en de keuze van de behandeling [26](#page=26). * **Stadium I:** Operatie of radicale radiotherapie [27](#page=27). * **Stadium II:** Operatie (eventueel met chemotherapie) of radicale radiotherapie [27](#page=27). * **Stadium III:** Multimodale behandeling, zoals chemotherapie en radiotherapie, al dan niet met immuuntherapie, of neo-adjuvante chemo-immuuntherapie gevolgd door operatie. Stadium III wordt als het moeilijkst beschouwd vanwege klieraantasting en vereist een multimodale aanpak met curatieve intentie [27](#page=27). * **Stadium IV:** Systemische behandeling, waaronder chemotherapie, immuuntherapie, immuuntherapie mono, of doelgerichte therapie. Stadium IV is primair palliatief [27](#page=27). > **Tip:** Palliatieve zorg richt zich op het verbeteren van de levenskwaliteit bij een niet-geneesbare ziekte, terwijl terminaal staat voor de laatste levensfase na uitbehandeling [27](#page=27). ### 2.3 Behandelingsopties #### 2.3.1 Chirurgie Chirurgie is een belangrijke behandelingsmodaliteit, met name voor vroege stadia [28](#page=28). * **Incidentie van relapse na chirurgie:** Zelfs bij vroege stadia (IA, IB, II) is er een significant risico op lokale recidieven en metastasen, wat het belang van adequate systemische controle onderstreept [29](#page=29). * **Adjuvante chemotherapie:** Studies zoals IALT, JBR.10, CALGB 9633 en ANITA onderzochten het effect van adjuvante chemotherapie na chirurgie bij stadia I-IIIA, met als doel het aantal metastasen te verminderen en de 5-jaarsoverleving te verbeteren [30](#page=30) [31](#page=31). * **Soorten longresecties:** * **Lobectomie:** Standaardresectie waarbij een longkwab wordt verwijderd [32](#page=32). * **Pneumonectomie:** Verwijdering van een gehele long [32](#page=32). * **Thoraxwandresectie:** Indicatie bij tumoren die ingroeien in de borstwand of omliggende structuren [33](#page=33). * **Intrapericardiale resecties en reconstructies:** Bijvoorbeeld reconstructie van de vena cava superior bij ingroei in bloedvaten [33](#page=33). * **Lymfeklierdissectie:** Aansluitend op een longresectie worden relevante klierstations uitgeruimd om de pathologische TNM-status te bepalen [34](#page=34). * **Postoperatieve aspecten:** Essentieel zijn adequate pijnstilling, thoraxdrainage, revalidatiekinesitherapie en een normale hospitalisatieduur van 7 tot 14 dagen [35](#page=35). * **Complicaties van longchirurgie:** Mogelijke complicaties omvatten bloedingen, infecties, trombose, longembolie, hartritmestoornissen, atelectase, luchtlekkage en bronchopleurale fistels [36](#page=36). * **Chirurgische technieken:** Klassieke resecties worden via thoracotomie uitgevoerd, terwijl VATS (Video-Assisted Thoracic Surgery) lobectomie een minimaal invasieve benadering is die leidt tot snellere ontslag en herstel [37](#page=37) [38](#page=38). #### 2.3.2 Radiotherapie Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende stralen om kankercellen te vernietigen. Het wordt ingezet bij patiënten die medisch niet inoperabel zijn (bv. door slechte long- of hartfunctie), als onderdeel van combinatie therapie, na onvolledige resectie (R1), of voor lokale palliatie van symptomen zoals pijn en slikklachten [39](#page=39) [51](#page=51). * **Potentiële bijwerkingen:** Radiotherapie kan leiden tot droge hoest, kortademigheid, longontsteking (radiatiepneumonitis, behandeld met corticosteroïden), sliklast, pijn, ontsteking van het hartzakje (pericarditis), erytheem van de huid en vermoeidheid [44](#page=44) [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Nieuwe technieken:** Technieken zoals IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) en SBRT (Stereotactic Body Radiotherapy) zijn ontwikkeld om gezonde weefsels te sparen en/of de dosis op de tumor te verhogen, wat resulteert in minder bijwerkingen [48](#page=48) [49](#page=49) [50](#page=50) [52](#page=52). * **IMRT:** Dosis conform aan de tumor, geschikt voor grotere letsels met klieraantasting, met standaard of milde hypofractionatie [52](#page=52). * **SBRT:** Extreme hypofractionatie met hoge dosis per fractie over een korte behandelingsduur, ideaal voor kleine letsels zonder klieraantasting en met sparen van organen. SBRT toont veelbelovende resultaten in vroege stadia van NSCLC, waarbij de overleving vergelijkbaar kan zijn met chirurgie voor patiënten die niet geopereerd kunnen worden [52](#page=52) [53](#page=53) [54](#page=54) [55](#page=55). * **Fixatiemiddelen:** Maskers en andere fixatietechnieken zijn cruciaal om de patiënt in de juiste houding en positie te houden tijdens de behandeling [57](#page=57). * **Palliatieve radiotherapie:** Wordt toegepast voor symptoomverlichting bij botmetastasen (pijn), hersenmetastasen (hoofdpijn, braken) en longproblemen (hemoptoe, infectie) [58](#page=58) [61](#page=61). #### 2.3.3 Chemotherapie Chemotherapie maakt gebruik van celremmende geneesmiddelen (cytostatica) die de groei van abnormale cellen verhinderen door schade aan het DNA of enzymen [62](#page=62). * **Doelen van chemotherapie:** * **Adjuvant:** Na chirurgie, om micrometastasen op afstand aan te pakken [63](#page=63). * **Neo-adjuvant:** Voorafgaand aan chirurgie of radiotherapie (inductiechemotherapie) [63](#page=63). * **Palliatief:** Bij uitzaaiingen op afstand, gericht op symptoomverlichting en/of levenswinst [63](#page=63). * **Keuze van chemotherapie:** De keuze hangt af van de behandelingslijn (eerste of tweede), het type longkanker (kleincellig/grootcellig, histologie, moleculaire drivers, PD-L1 expressie) en de algemene toestand van de patiënt (comorbiditeiten zoals nier- of hartziekten) [64](#page=64). * **Performance status (PS):** De prestatiesstatus van de patiënt (geschaald van 0-4) is een belangrijke factor bij de keuze van therapie. Patiënten met PS 3 of 4 komen meestal niet in aanmerking voor chemotherapie of immunotherapie [65](#page=65). * **PS 0:** Geen symptomen, volledig actief. * **PS 1:** Symptomatisch, maar volledig ambulant en actief. * **PS 2:** Symptomatisch, ambulant, spendeert 50% van de tijd inactief. * **PS 3:** Bijna constant in bed, kan voor zichzelf zorgen. * **PS 4:** Bedgebonden, niet in staat voor zelfzorg. * **Bijwerkingen van chemotherapie:** Deze kunnen variëren van gastro-intestinale klachten (verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie), ontstoken mond, vermoeidheid, haarverlies, spierpijn, tot een verhoogd risico op infecties, bloedarmoede en een laag aantal bloedplaatjes. De bijwerkingen zijn meestal tijdelijk, individueel verschillend en er is geen verband tussen de ernst van de bijwerkingen en het effect op de kanker. Interactie met andere geneesmiddelen is een aandachtspunt [66](#page=66) [67](#page=67) [68](#page=68). ### 2.4 Combinatietherapieën Voor lokaal gevorderd NSCLC (Stadium III) zijn combinaties van chemotherapie en radiotherapie van belang [69](#page=69). * **Timing van chemotherapie en radiotherapie:** Behandelingen kunnen sequentieel (na elkaar) ofconcomitant (gelijktijdig) plaatsvinden [70](#page=70). * **Concomitante chemo-RT:** Wordt vaak als effectiever beschouwd door een synergetisch effect, maar kan meer bijwerkingen veroorzaken (zoals slikklachten, dyspnoe, vermoeidheid) en is enkel geschikt voor patiënten met een goede performance status (PS 0-1). Een voorbeeld van een intensieve concomitante behandeling met Cisplatine en Etoposide, gecombineerd met radiotherapie, is beschreven [70](#page=70) [72](#page=72) [73](#page=73). * **Sequentiële chemoradiotherapie:** Kan leiden tot minder bijwerkingen, maar de totale duur van de behandeling is langer. Een voorbeeld van sequentiële therapie met Cisplatine/Gemcitabine en radiotherapie is weergegeven [74](#page=74). * **Chirurgie versus radiotherapie bij stadium III:** Historisch gezien was er geen significant verschil in overleving tussen chirurgie en radiotherapie voor stadium III, waardoor de keuze afhing van de patiënt. In het huidige tijdperk van immunotherapie zijn beide benaderingen, inclusief chirurgie na neo-adjuvante therapie of chemo-radiotherapie met immuuntherapie, weer opties [71](#page=71). --- # Nieuwe behandelingsmodaliteiten: immunotherapie en doelgerichte therapie Dit hoofdstuk behandelt de revolutionaire vooruitgang in de behandeling van longkanker door middel van immunotherapie en doelgerichte therapieën, gericht op het activeren van het immuunsysteem en het specifiek aanvallen van tumorcelkenmerken. ### 3.1 Immunotherapie Immunotherapie is een behandeling die het eigen immuunsysteem van de patiënt activeert om kankercellen te vernietigen. Deze behandelingsvorm wordt steeds meer ingezet bij verschillende stadia van longkanker, waaronder stadium IV, maar ook reeds bij stadium III en II. Immunotherapie is niet langer exclusief voor gemetastaseerde ziekte (stadium IV) maar is nu een integraal onderdeel van de behandeling voor de meeste longkankerpatiënten [75](#page=75) [79](#page=79) [80](#page=80). #### 3.1.1 Mechanisme van immunotherapie Het immuunsysteem beschikt over regulatiemechanismen, zoals remmende moleculen, die een rol spelen bij het beschermen van eigen weefsels tegen schade door immuunreacties. Kankercellen kunnen deze mechanismen misbruiken om aan detectie en vernietiging door het immuunsysteem te ontsnappen. Immunotherapie maakt gebruik van immuun checkpoint inhibitors (ICI's) die deze remmende signalen blokkeren, waardoor T-cellen effectiever geactiveerd worden om de tumor aan te vallen [82](#page=82) [84](#page=84). ##### 3.1.1.1 Immuun checkpoint-eiwitten De belangrijkste immuun checkpoint-eiwitten die momenteel therapeutisch worden aangepakt, zijn CTLA-4 en PD-1/PD-L1 [85](#page=85). * **Anti-CTLA-4 therapie:** Een voorbeeld hiervan is ipilimumab [85](#page=85). * **Anti-PD-1 therapie:** Voorbeelden zijn cemiplimab-rwlc, nivolumab en pembrolizumab [85](#page=85). * **Anti-PD-L1 therapie:** Voorbeelden zijn atezolizumab, avelumab en durvalumab [85](#page=85). #### 3.1.2 Goedgekeurde immuun checkpoint inhibitors Verschillende immuun checkpoint inhibitors zijn goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de behandeling van diverse kankersoorten, waaronder longkanker (#page=86, 87, 88). De indicaties zijn afhankelijk van het specifieke middel, het doelwit (PD-L1 of CTLA-4) en vaak ook de expressie van PD-L1 op tumorcellen en de eerdere behandelingen van de patiënt (#page=86, 87, 88) [86](#page=86) [87](#page=87) [88](#page=88). ##### 3.1.2.1 Voorbeelden van EMA-goedgekeurde middelen en hun indicaties: * **Atezolizumab (PD-L1):** Gebruikt bij lokaal gevorderd/gemetastaseerd urotheelcarcinoom, adjuvante behandeling van NSCLC met hoge PD-L1 expressie, eerstelijnsbehandeling van SCLC in uitgebreid stadium (in combinatie met carboplatine en etoposide), eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd TNBC (in combinatie met nab-paclitaxel) en gevorderd HCC (in combinatie met bevacizumab) [86](#page=86). * **Avelumab (PD-L1):** Gebruikt bij gemetastaseerd Merkelcelcarcinoom, eerstelijns onderhoudsbehandeling van lokaal gevorderd/gemetastaseerd urotheelcarcinoom, en eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom (in combinatie met axitinib) [86](#page=86). * **Cemiplimab (PD-1):** Gebruikt bij gemetastaseerd of lokaal gevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom, lokaal gevorderd of gemetastaseerd basaalcelcarcinoom, en eerstelijnsbehandeling van NSCLC met hoge PD-L1 expressie zonder EGFR, ALK of ROS1 aberraties [86](#page=86). * **Durvalumab (PD-L1):** Gebruikt bij lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar NSCLC met PD-L1 expressie, en eerstelijnsbehandeling van SCLC in uitgebreid stadium (in combinatie met etoposide en carboplatine of cisplatine) [86](#page=86). * **Ipilimumab (CTLA-4):** Gebruikt bij gevorderd (niet-reseceerbaar of gemetastaseerd) melanoom, en in combinatie met nivolumab voor diverse indicaties zoals gevorderd melanoom, gevorderd niercelcarcinoom, 1L mNSCLC met specifieke kenmerken, maligne pleuraal mesothelioom, dMMR/MSI-H gemetastaseerd colorectaal carcinoom en oesofageaal plaveiselcelcarcinoom met PD-L1 expressie [87](#page=87). * **Nivolumab (PD-1):** Gebruikt als monotherapie of in combinatie met ipilimumab voor gevorderd melanoom, adjuvante behandeling van melanoom, 1L mNSCLC in combinatie met ipilimumab en chemotherapie, lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC na eerdere chemotherapie, maligne pleuraal mesothelioom in combinatie met ipilimumab, gevorderd niercelcarcinoom, SCLC, Hodgkinlymfoom, plaveiselcelcarcinoom van hoofd-halsregio, urotheelcarcinoom, oesofageale en gastro-oesofageale junctionale kanker, en gastric/GEJ/oesofageale adenocarcinomen [87](#page=87). * **Pembrolizumab (PD-1):** Gebruikt bij gemetastaseerd melanoom, adjuvante behandeling van melanoom, eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC met hoge PD-L1 expressie zonder EGFR of ALK mutaties, 1L mNSQ NSCLC (in combinatie met pemetrexed en platina chemotherapie), 1L mSQ NSCLC (in combinatie met carboplatine en paclitaxel of nab-paclitaxel), lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC na eerdere chemotherapie, cHL, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van hoofd-halsregio, gevorderd niercelcarcinoom (in combinatie met axitinib of lenvatinib), adjuvante behandeling van niercelcarcinoom, MSI-H/dMMR CRC, endometriumcarcinoom, gastro-intestinale carcinomen, oesofageaal of gastro-oesofageale junction adenocarcinoma, triple-negatieve borstkanker, en cervicale kanker [88](#page=88). #### 3.1.3 Bijwerkingen van immunotherapie (irAEs) Immunotherapie kan immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAEs) veroorzaken, die potentieel ernstig of levensbedreigend kunnen zijn indien niet tijdig geïdentificeerd. Vrijwel elk orgaansysteem kan worden aangetast [89](#page=89). * **Veelvoorkomende bijwerkingen:** Huiduitslag, diarree [89](#page=89). * **Andere mogelijke bijwerkingen:** * **Pulmonaal:** Pneumonitis, pleuritis, interstitiële longziekte. Symptomen zijn onder meer radiografische veranderingen, kortademigheid, pijn op de borst en nieuwe hoest. Patiënten moeten hier zelf op letten [89](#page=89) [99](#page=99). * **Gastro-intestinaal:** Colitis, ileïtis, pancreatitis, gastritis, gastro-intestinale perforatie. Symptomen zijn onder meer diarree, buikpijn, bloed of slijm in de stoelgang, en darmperforatie. Patiënten moeten hier zelf op letten [89](#page=89) [99](#page=99). * **Endocrien:** Hypo- of hyperthyreoïdie, hypofysitis, hypopituïtarisme, bijnierinsufficiëntie, type 1 diabetes [89](#page=89). * **Renale:** Nefritis, lupus-achtige glomerulonefritis. Tekenen zijn onder meer geleidelijk stijgende creatinine, hematurie en enkeloedeem [89](#page=89). * **Neurologisch:** Neuropathie, myelopathie, Guillain-Barré syndroom, myasthenia gravis-achtig syndroom, encefalitis, meningitis. Symptomen kunnen unilaterale of bilaterale zwakte, sensorische veranderingen, en paresthesie omvatten [89](#page=89). * **Huid:** Dermatitis, erythroderma, psoriasis, vitiligo, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom. Symptomen kunnen pruritus en uitslag omvatten. Huidreacties zijn frequent bij patiënten behandeld met ICI's [89](#page=89) [93](#page=93). * **Hepatic:** Hepatitis. Tekenen zijn afwijkende leverfunctietesten (bv. AST, ALT) of totaal bilirubine [89](#page=89). * **Oculair:** Conjunctivitis, uveïtis, iritis, retinitis, scleritis, episcleritis, blefaritis [89](#page=89). * **Musculoskeletaal:** Artralgie, artritis, myalgie, myositis. Symptomen kunnen gewrichtspijn/zwelling/erytheem, spierongemak, en spierzwakte omvatten [89](#page=89). * **Cardiotoxiciteit:** Myocarditis, pericarditis, vasculitis [89](#page=89). ##### 3.1.3.1 Beheer van irAEs Het beheer van irAEs verschilt van dat van bijwerkingen van conventionele therapieën [90](#page=90). * **Monitoring:** irAEs kunnen zich in elk orgaan voordoen, zelfs na het stopzetten van de behandeling. Monitoring is essentieel gedurende minimaal vijf maanden na de laatste dosis. Wees alert op betrokkenheid van meerdere orgaansystemen [90](#page=90). * **Ernst:** De meeste irAEs zijn mild (graad 1 of 2). Bij graad 3 of 4 dient de immunotherapie te worden gestopt. Combinaties zoals nivolumab en ipilimumab kunnen leiden tot meer graad 3/4 irAEs, voornamelijk tijdens de combinatiebehandeling [90](#page=90). * **Behandeling:** irAEs worden primair behandeld met corticosteroïden. Indien er geen respons is op steroïden binnen 48-72 uur, kunnen andere immunomodulerende medicijnen worden ingezet [90](#page=90). * **Steroid taper:** Steroïden dienen langzaam afgebouwd te worden over 4-6 weken, alleen na verbetering tot graad 1 of lager. Snelle afbouw kan leiden tot verergering van de irAE [90](#page=90). * **Preventieve factoren:** Dezelfde factoren die ons beschermen tegen auto-immuniteit kunnen ook een rol spelen bij de ontwikkeling van irAEs [98](#page=98). #### 3.1.4 Immunotherapie in verschillende ziektestadia Immunotherapie wordt momenteel toegepast in vrijwel elk ziektestadium van longkanker . * **Stadium I-II:** Adjuvant (naast chemotherapie) . * **Stadium II:** Neoadjuvant gevolgd door resectie . * **Stadium III:** Concomitant chemoradiotherapie gevolgd door immunotherapie (1 jaar), of neoadjuvant gevolgd door resectie . * **Stadium IV:** In combinatie met chemotherapie . ### 3.2 Doelgerichte therapieën Doelgerichte therapieën, ook wel targeted therapieën genoemd, vormen een belangrijke aanvulling op de behandeling van longkanker. Deze therapieën richten zich specifiek op bepaalde eigenschappen of eiwitten van de kankercel, wat resulteert in een ander bijwerkingenprofiel dan klassieke chemotherapie . #### 3.2.1 Moleculaire alteraties en bijbehorende doelgerichte therapieën De identificatie van specifieke moleculaire alteraties in tumorcellen is cruciaal voor het selecteren van de meest effectieve doelgerichte therapie. Bij niet-kleincellige longkankers, met name adenocarcinomen, is het bepalen van het moleculaire profiel van essentieel belang. Voor spinocellulaire carcinomen is dit minder relevant, aangezien hier minder behandelbare 'drivers' bekend zijn [13](#page=13). ##### 3.2.1.1 EGFR mutaties Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) is een receptor die bij ongeveer 80% van niet-kleincellige longkankers aanwezig is. Activering van deze receptor leidt tot processen die de tumorcelgroei, vermenigvuldiging en metastasering stimuleren. EGFR mutaties komen voor bij 10-15% van NSCLC-patiënten. Specifieke mutaties, zoals die in exon 19 en 21, reageren goed op tyrosine kinase inhibitoren (TKI's) (#page=111, 112) . * **Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI's):** Deze middelen bieden een voorspelbare respons bij patiënten met specifieke EGFR-mutaties, in tegenstelling tot chemotherapie waarbij de respons minder voorspelbaar is. Een nadeel is echter dat de kanker na verloop van tijd resistent kan worden tegen de behandeling. Er zijn echter middelen beschikbaar om deze resistentie te onderdrukken . * **EGFR remmers:** Erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa), en afatinib (Giotrif) zijn voorbeelden van EGFR-remmers. Deze worden oraal ingenomen als tablet en kunnen leiden tot snelle verbeteringen ("lazarus effect") bij patiënten met reeds gevorderde longkanker. Bijwerkingen omvatten huiduitslag (roodheid, acne) en diarree. Ze zijn geregistreerd en terugbetaald voor EGFR-mutatie-positieve patiënten (lokaal gevorderd/gemetastaseerd) op basis van verbeterde progressievrije overleving (PFS) en levenskwaliteit (QoL) vergeleken met standaard chemotherapie. Deze moleculaire drivers worden vaker gezien bij jonge vrouwen, vaak niet-rokers . * **Overzicht van doelgerichte therapieën voor EGFR mutaties:** * EGFR mutatie exon 19,21: Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Dacomitinib, Osimertinib . * EGFR exon 20 insertie: Afatinib, Poziotinib, Mobocertinib, Amivantamab . ##### 3.2.1.2 ALK fusiegen ALK-fusiegenen zijn iets minder frequent voorkomend dan EGFR-mutaties, maar ook hier is actief onderzoek naar nodig. Deze mutaties worden meestal gezien bij jonge patiënten met adenocarcinomen, typisch bij mensen die nooit hebben gerookt. De oorzaak van deze mutaties is onbekend . * **ALK-remmers:** Deze medicijnen zijn de afgelopen jaren snel ontwikkeld en hebben een aanzienlijk succes laten zien. De sequentie van toediening en het identificeren van resistentiemechanismen is cruciaal voor langere overleving . * **Overzicht van doelgerichte therapieën voor ALK-fusies:** Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, Lorlatinib . ##### 3.2.1.3 Andere moleculaire alteraties en doelgerichte therapieën Naast EGFR en ALK zijn er diverse andere moleculaire alteraties waarvoor specifieke doelgerichte therapieën beschikbaar zijn: * **ROS-fusie:** Crizotinib, Entrectinib . * **NTRK-fusie:** Entrectinib, Larotrectinib . * **RET-fusie:** Selpercatinib, Pralsetinib . * **MET exon 14 skipping mutatie / MET amplificatie:** Crizotinib, Tepotinib, Capmatinib . * **BRAF V600 mutatie:** Dabrafenib-trametinib . * **HER2 mutatie:** Afatinib, Poziotinib, Pyrotinib, Trastuzumab-deruxtecan . * **KRAS G12C mutatie:** Sotorasib . #### 3.2.2 Evolutie van de behandeling van NSCLC Targeted therapieën en kankerimmunotherapieën (CIT) hebben de behandeling van NSCLC revolutionair veranderd. De mediane overleving is aanzienlijk toegenomen door de introductie van deze nieuwe modaliteiten . * **Historische ontwikkeling:** * 1980s: Chemotherapie (bijv. cisplatine) - mediane OS circa 3 maanden . * 1990s: Chemotherapie dubbeltherapieën - mediane OS circa 8-9 maanden . * 2000s: Anti-angiogene therapieën, 1e generatie EGFR/ALK TKI's - mediane OS circa 10 maanden . * 2010s: CIT, CIT + chemo, 2e/3e generatie EGFR/ALK TKI's - mediane OS circa 12-13 maanden, tot wel 18-19 maanden met nieuwe combinaties . * Heden en toekomst: Verwacht wordt dat met verdere ontwikkelingen en gepersonaliseerde therapieën de mediane overleving verder zal toenemen . ### 3.3 De toekomst van longkankerbehandeling De toekomst van longkankerbehandeling is gericht op verdere individuele therapie, therapie op maat, gebaseerd op uitgebreid onderzoek van tumorweefsel en de specifieke kenmerken van zowel de tumor als de patiënt. Dit zal leiden tot een betere overleving voor de longkankerpatiënt. Het belang van klinische studies blijft hierin centraal staan . > **Tip:** Het is essentieel om op de hoogte te blijven van de nieuwste ontwikkelingen en goedgekeurde middelen, aangezien het landschap van immunotherapie en doelgerichte therapieën constant evolueert. > **Tip:** Bij het behandelen van patiënten met immunotherapie is een proactieve aanpak van immuun-gerelateerde bijwerkingen cruciaal voor een optimale uitkomst. > **Tip:** Identificatie van moleculaire 'drivers' zoals EGFR en ALK is de sleutel tot succesvolle toepassing van doelgerichte therapieën bij longkanker. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Longkanker | Kwaadaardig gezwel dat ontstaat uit het weefsel van de luchtwegen of longen. Het kan zich lokaal uitbreiden of naar andere delen van het lichaam uitzaaien. | | Diagnostiek | Het proces van het vaststellen van een ziekte, in dit geval longkanker, door middel van specifieke onderzoeken, zoals het analyseren van weefsel (pathologie). | | Stagering | Het nauwkeurig in kaart brengen van de uitgebreidheid van de longkanker, inclusief de grootte van de tumor, aantasting van lymfeklieren en eventuele uitzaaiingen op afstand. Dit is cruciaal voor het bepalen van de prognose en behandelingsstrategie. | | Histologische classificatie | De indeling van tumoren op basis van hun microscopische kenmerken, wat helpt bij het identificeren van het specifieke type longkanker. | | Carcinoom | Een kwaadaardige tumor die ontstaat uit epitheliale cellen, zoals de cellen die de luchtwegen bekleden. Longcarcinomen vallen hieronder. | | Spinocellulair carcinoom | Een type longkanker dat ontstaat uit plaveiselcellen, vaak geassocieerd met roken en meestal centraal in de long gelegen. | | Adenocarcinoom | Het meest voorkomende type longkanker, dat ontstaat uit kliercellen. Het treft vaak niet-rokers en bevindt zich meestal perifeer in de long. | | Small cell carcinoom (SCLC) | Een agressief type longkanker dat sterk geassocieerd is met roken. Het kan ectopische hormonen produceren en gedraagt zich zeer agressief. | | Non-small cell lung cancer (NSCLC) | Een verzamelnaam voor de meest voorkomende typen longkanker die geen kleincellig longcarcinoom zijn, zoals adenocarcinoom en spinocellulair carcinoom. Subtypering is belangrijk voor gerichte therapie. | | Immuunhistochemie | Een techniek die antilichamen gebruikt om specifieke eiwitten in weefselmonsters te detecteren, wat kan helpen bij het differentiëren van tumortypen, zoals het onderscheiden van adenocarcinoom en spinocellulair carcinoom. | | Moleculaire pathologie | De studie van moleculaire afwijkingen in tumoren, zoals mutaties en translocaties. Dit is essentieel voor de ontwikkeling van gerichte therapieën. | | Farmacodiagnostiek | Het proces van het testen van tumoren op specifieke moleculaire kenmerken om de meest effectieve medicamenteuze behandeling te bepalen. | | EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) | Een receptor op het celoppervlak die betrokken is bij celgroei en -deling. Mutaties in EGFR zijn belangrijke "drivers" voor gerichte therapie bij adenocarcinoom. | | KRAS | Een gen dat betrokken is bij celgroei. Mutaties in KRAS komen vaak voor bij longkanker, met name bij rokers met adenocarcinoom. | | ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) | Een gen dat betrokken is bij celgroei en -differentiatie. ALK-fusies zijn belangrijk voor gerichte therapie bij een specifiek type longkanker. | | ROS1 | Een ander gen dat betrokken is bij celgroei en differentiatie. ROS1-fusies zijn eveneens "drivers" voor gerichte therapie bij longkanker. | | TNM-status | Een internationaal erkend classificatiesysteem voor de stagering van kanker, waarbij T staat voor tumor (grootte en uitbreiding), N voor nodus (lymfeklieren) en M voor metastasen (uitzaaiingen). | | Chirurgie | Chirurgische ingreep om de tumor te verwijderen. Dit kan variëren van een lobectomie (verwijdering van een longkwab) tot een pneumonectomie (verwijdering van een hele long). | | Thoracotomie | Een chirurgische procedure waarbij de borstkas wordt geopend om toegang te krijgen tot de longen, vaak gebruikt voor longresecties. | | Thoracoscopie (VATS) | Een minimaal invasieve chirurgische techniek waarbij de operatie via kleine incisies wordt uitgevoerd met behulp van een camera en gespecialiseerde instrumenten. | | Lymfeklierdissectie | Het chirurgisch verwijderen van lymfeklieren in het betreffende gebied om te controleren op uitzaaiingen, essentieel voor de stagering van longkanker. | | Radiotherapie | Behandeling met ioniserende straling om kankercellen te vernietigen of hun groei te remmen. | | IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy) | Een geavanceerde vorm van radiotherapie die de dosis straling nauwkeurig kan vormgeven en aanpassen aan de tumor, waardoor omliggende gezonde weefsels beter gespaard blijven. | | SBRT (Stereotactic Body Radiotherapy) | Een vorm van hoog-gerichte radiotherapie die zeer hoge doses straling in een klein aantal sessies toedient, effectief voor kleine, gelokaliseerde tumoren. | | Chemotherapie | Behandeling met celremmende geneesmiddelen (cytostatica) die de groei van abnormale cellen verhinderen door schade aan te richten aan DNA of enzymen. | | Adjuvante therapie | Behandeling die wordt gegeven na een primaire behandeling (zoals chirurgie) om resterende kankercellen te elimineren en de kans op terugkeer te verkleinen. | | Neo-adjuvante therapie | Behandeling die wordt gegeven vóór de primaire behandeling (zoals chirurgie of radiotherapie) om de tumor te verkleinen en de effectiviteit van de daaropvolgende behandeling te verbeteren. | | Palliatieve therapie | Behandeling gericht op het verlichten van symptomen, het verbeteren van de levenskwaliteit en het verlengen van de overleving bij patiënten met gevorderde of uitgezaaide kanker, wanneer genezing niet meer mogelijk is. | | Immunotherapie | Een behandelingsvorm die het eigen immuunsysteem van het lichaam activeert om kankercellen te bestrijden. | | Checkpoint-inhibitoren | Een type immunotherapie dat de "rem" op het immuunsysteem wegneemt (zoals anti-PD-1 of anti-CTLA-4), waardoor T-cellen de tumor effectiever kunnen aanvallen. | | PD-1 (Programmed cell death protein 1) | Een eiwit op T-cellen dat fungeert als een "rem" om overmatige immuunreacties te voorkomen. Blokkeren van PD-1 kan T-cellen helpen kankercellen te herkennen. | | PD-L1 (Programmed death-ligand 1) | Een eiwit dat op tumorcellen kan voorkomen en zich bindt aan PD-1 op T-cellen, waardoor de immuunreactie wordt onderdrukt. Blokkeren van PD-L1 kan de immuunrespons herstellen. | | CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) | Een ander "checkpoint" eiwit op T-cellen dat de activatie ervan reguleert. Blokkeren van CTLA-4 kan de immuunrespons versterken. | | IrAEs (Immune-Related Adverse Events) | Bijwerkingen die optreden als gevolg van de geactiveerde immuunrespons, die naast kankercellen ook gezonde weefsels kunnen aantasten. | | Doelgerichte therapie (Targeted Therapy) | Behandelingen die zich richten op specifieke moleculaire kenmerken of "drivers" van kankercellen, zoals mutaties in genen als EGFR of ALK. | | Tyrosine kinase inhibitoren (TKIs) | Een klasse van medicijnen die specifieke tyrosine kinase-enzymen blokkeren, vaak gebruikt bij de behandeling van kanker met moleculaire afwijkingen zoals EGFR-mutaties. | | Resistentie | Het vermogen van kankercellen om ongevoelig te worden voor een bepaalde behandeling, waardoor de effectiviteit ervan afneemt. | | Performance Status (PS) | Een beoordeling van de algemene toestand van een patiënt, inclusief mobiliteit, activiteitenniveau en zelfzorg, die helpt bij het bepalen van behandelingsmogelijkheden. | | Cytostatica | Geneesmiddelen die de celdeling remmen, gebruikt in chemotherapie. | | Uitzaaiingen (Metastasen) | De verspreiding van kanker van de oorspronkelijke tumor naar andere delen van het lichaam. | | Adjuvans | Een stof die de effectiviteit van een therapie verhoogt of een behandeling aanvult. | | Neo-adjuvans | Een behandeling die vóór de hoofdbehandeling wordt gegeven om deze te ondersteunen of te vergemakkelijken. | | Palliatief | Gericht op het verlichten van symptomen en het verbeteren van de levenskwaliteit wanneer genezing niet meer mogelijk is. | | Klierniveau | De locatie van lymfeklieren in het lichaam, die worden gebruikt bij de stagering van kanker (bv. ipsilateraal hilair, mediastinaal). |