Hematologie-Bloedstolling MA1 GE K. Devreese 2025-2026-3 kopie.pdf

# Normale bloedstolling en de rol van trombocyten Hemostase, het proces dat bloedverlies na vaatbeschadiging voorkomt, omvat vasoconstrictie, primaire en secundaire hemostase, antistolling en fibrinolyse. Trombocyten spelen een cruciale rol in de primaire hemostase [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.1 Hemostase: een overzicht Hemostase is een complex proces dat wordt onderverdeeld in verschillende fasen [2](#page=2) [3](#page=3): * **Vasoconstrictie:** Na vaatletsel treedt er transiënte vasoconstrictie op ter vermindering van de bloedflow [2](#page=2). * **Primaire hemostase:** Trombocyten interageren met het beschadigde endotheel, wat leidt tot de vorming van een primaire hemostatische plug die de bloeding stopt. Deze plug is echter fragiel [2](#page=2). * **Secundaire hemostase:** Hierbij worden onoplosbare fibrinedraden gevormd, wat resulteert in een stabiele plug. Dit proces is afhankelijk van de stollingsfactoren die via een cascade-systeem met elkaar en met de plaatjesplug interageren [3](#page=3). * **Antistolling en fibrinolyse:** Na de vorming van de clot worden anticoagulatie mechanismen (zoals het proteïne C systeem en antitrombine) geactiveerd om overmatige stolling te voorkomen. Fibrinolyse, het afbreken van de clot, wordt gestart door tissue plasminogen activator (t-PA) en plasmine om occlusie van het bloedvat te vermijden [15](#page=15) [17](#page=17) [3](#page=3). ### 1.2 De rol van trombocyten in de primaire hemostase Trombocyten zijn essentiële spelers in de primaire hemostase [2](#page=2) [4](#page=4). #### 1.2.1 Adhesie en activatie Bij vaatbeschadiging komen collageen en andere componenten van de vaatwand bloot te liggen. Trombocyten herkennen deze schade via specifieke receptoren op hun oppervlak [4](#page=4). * **Von Willebrand Factor (VWF):** VWF speelt een cruciale rol in de adhesie van trombocyten aan het beschadigde endotheel, met name aan collageen. VWF bindt aan collageen en vervolgens aan de GPIb-receptor op de trombocyt, wat leidt tot adhesie [5](#page=5). * **Receptoren:** Trombocyten beschikken over diverse receptoren, waaronder glycoproteïne receptoren zoals GPIIbIIIa, GPIb en GP VI, evenals collageen- en ADP-receptoren. Deze receptoren faciliteren zowel adhesie als aggregatie [4](#page=4) [7](#page=7). #### 1.2.2 Aggregatie en vorming van de primaire plug Na adhesie worden trombocyten geactiveerd. Geactiveerde trombocyten ondergaan een conformationele verandering en geven granules vrij die pro-aggregatoire stoffen bevatten, zoals ADP. Dit leidt tot de aggregatie van meer trombocyten aan de plek van het letsel [3](#page=3) [4](#page=4) [7](#page=7). * **Fibrinogeen:** Fibrinogeen (factor I) is essentieel voor de aggregatie. Het bindt aan de GPIIbIIIa-receptoren op geactiveerde trombocyten en vormt bruggen tussen de cellen, wat de aggregatie versterkt . * **Primaire hemostatische plug:** De geaggregeerde trombocyten vormen een primaire plug die de bloeding initieel stopt. Deze plug is echter fragiel en vereist stabilisatie door secundaire hemostase [2](#page=2). #### 1.2.3 Granules van trombocyten Trombocyten bevatten granules die verschillende stoffen vrijgeven bij activatie, essentieel voor de hemostase. Deze granules bevatten onder andere ADP, calciumionen, en groeifactoren [3](#page=3). ### 1.3 Secundaire hemostase en de rol van stollingsfactoren Secundaire hemostase bouwt voort op de primaire plug door de vorming van een stabiele fibrine clot [3](#page=3). #### 1.3.1 De stollingscascade De vorming van fibrine is het resultaat van een complexe reeks proteolytische enzymatische reacties, bekend als de stollingscascade. Deze cascade kan worden onderverdeeld in intrinsieke, extrinsieke en gemeenschappelijke routes [11](#page=11) [12](#page=12) [6](#page=6). * **Intrinsieke route:** Deze route wordt geactiveerd door contact met een negatief geladen oppervlak, zoals geactiveerd FXII. Belangrijke factoren zijn FXII, FXI, FIX en FVIII [11](#page=11) [13](#page=13) [6](#page=6). * **Extrinsieke route:** Deze route wordt geïnitieerd door de vrijstelling van tissue factor (TF) bij weefselbeschadiging, die interageert met FVII. Belangrijke factoren zijn FVII en FX [11](#page=11) [6](#page=6). * **Gemeenschappelijke route:** Beide routes leiden tot de activatie van de gemeenschappelijke route, die eindigt met de vorming van trombine. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine [12](#page=12). #### 1.3.2 Belangrijkste stollingsfactoren De volgende stollingsfactoren zijn geïdentificeerd, aangeduid met Romeinse cijfers [10](#page=10) [11](#page=11) [5](#page=5): * Fibrinogeen (FI) * Protrombine (FII) * Labiele factor (FV) * Proconvertine (FVII) * Anti-hemofiliefactor (FVIII) * Christmas factor (FIX) * Stuart-Prower factor (FX) * Plasma tromboplastine antecedent (FXI) * Hageman factor (FXII) * Fibrine stabiliserende factor (FXIII) * Fletcher factor (Prekallikreïne) * Hoog moleculair gewicht kininogeen (HMWK / Fitzgerald factor) * Von Willebrand factor (VWF) VWF heeft niet alleen een rol in de primaire hemostase, maar bindt ook en stabiliseert FVIII in de circulatie, wat een rol in de secundaire hemostase impliceert. Een tekort aan VWF veroorzaakt dan ook een secundaire FVIII-deficiëntie [5](#page=5). #### 1.3.3 Vorming van fibrine Trombine speelt een centrale rol door fibrinogeen om te zetten in fibrine monomeren, die vervolgens polymeriseren tot een fibrine netwerk. FXIII (fibrine stabiliserende factor) cross-linkt deze fibrine draden, wat resulteert in een stabiele clot [12](#page=12) [13](#page=13). ### 1.4 Laboratoriumonderzoek van trombocyten De evaluatie van trombocyten omvat onderzoek naar het aantal, de morfologie en de functie . #### 1.4.1 Trombocytenaantal en morfologie * **Referentiebereik:** Het normale aantal trombocyten ligt tussen 150 en 400 x 10^9/L in een EDTA-buis . * **MPV (Mean Platelet Volume):** De MPV, die de gemiddelde grootte van trombocyten aangeeft, heeft een referentiewaarde van 5.5 – 11 femtoliters (fl) . * **Morfologie:** Afwijkingen kunnen reuzetrombocyten, grijze trombocyten of aggregaten omvatten . * **Pseudotrombopenie:** Dit is een in vitro fenomeen waarbij trombocyten in aanwezigheid van EDTA aggregeren, wat leidt tot een schijnbaar verlaagd aantal. Dit kan worden opgelost door het aantal op een citraatbuis te tellen. De incidentie varieert, maar is hoger bij gehospitaliseerde patiënten . #### 1.4.2 Trombocytenfunctieonderzoek De functie van trombocyten kan worden gescreend en verder onderzocht met verschillende methoden . * **PFA-200 (Platelet Function Analyzer):** Dit is een screeningstest die een sluitingstijd meet na blootstelling aan activatoren zoals collageen/epinefrine of collageen/ADP. De test is sterk afhankelijk van VWF en gevoelig voor Ziekte van Von Willebrand en ernstige trombopathieën zoals Thrombasthenie van Glanzmann en Ziekte van Bernard Soulier. De specificiteit is echter beperkt. De test is niet interpreteerbaar bij een trombocytenaantal onder 80.000/µl of een hematocriet onder 35% . * **Lichttransmissie aggregometrie (LTA):** Deze methode meet de aggregatie van trombocyten in plaatjesrijk plasma na toevoeging van verschillende activatoren, zoals ADP, collageen, ristocetine, arachidonzuur, epinefrine en tromboxaan-analogen. Afwijkingen in deze aggregatiepatronen wijzen op specifieke trombopathieën . ### 1.5 Pathologie van trombocyten en trombopathieën Afwijkingen in trombocytenaantal (trombopenie) of -functie (trombopathie) kunnen leiden tot bloedingsstoornissen [18](#page=18) [19](#page=19). #### 1.5.1 Trombopenie Trombopenie kan ontstaan door: * **Verhoogde afbraak:** Bijvoorbeeld idiopathische thrombocytopenische purpura (ITP) door autoantistoffen [18](#page=18). * **Abnormale distributie:** Splenomegalie, waarbij een groter deel van de trombocyten in de milt wordt opgeslagen [18](#page=18). * **Gedaalde aanmaak:** Door toxiciteit, beschadiging of aandoeningen van het beenmerg (myelodysplasie, leukemie) [18](#page=18). #### 1.5.2 Trombopathieën Trombopathieën zijn stoornissen in de trombocytenfunctie en kunnen worden onderverdeeld in erfelijke en verworven vormen [19](#page=19). * **Erfelijke kwalitatieve afwijkingen:** * **Ziekte van Bernard Soulier:** Gestoorde functie van de GPIb receptor, wat leidt tot defecte adhesie [19](#page=19) . * **Thrombasthenie van Glanzmann:** Gestoorde functie van de GPIIbIIIa receptor, wat leidt tot defecte aggregatie [19](#page=19) . * **Storage Pool Disease:** Defecten in de granules van de trombocyten, waardoor essentiële aggregatiebevorderende stoffen niet goed worden vrijgegeven [19](#page=19) . * **Verworven kwalitatieve/kwantitatieve aandoeningen:** Veroorzaakt door aandoeningen zoals uremie, hepatitis, myeloproliferatieve aandoeningen, of medicatie (bv. aspirine, corticosteroïden) [19](#page=19). #### 1.5.3 Klinische manifestaties Afwijkingen in de primaire hemostase, met name gerelateerd aan trombocyten, kunnen zich manifesteren als petechiën, slijmvliesbloedingen en bloedingen uit oppervlakkige wonden. Anamnese, inclusief medicatiegebruik, is cruciaal bij de diagnostiek . > **Tip:** Bij de interpretatie van trombocytenfunctietesten is het belangrijk om rekening te houden met de verschillende onderliggende defecten die de tests kunnen beïnvloeden. De PFA-200 is bijvoorbeeld zeer gevoelig voor VWF-stoornissen maar minder specifiek voor sommige andere trombopathieën . --- # Afwijkingen in de hemostase: bloedingsneigingen en trombose Dit deel behandelt de diverse afwijkingen die kunnen optreden in de bloedstolling, resulterend in bloedingsneigingen (hemorragische diathese) en trombose, inclusief de diagnostiek en risicofactoren. ### 2.1 Bloedingsneigingen (hemorragische diathese) Bloedingsneigingen ontstaan door afwijkingen in de primaire of secundaire hemostase [10](#page=10). #### 2.1.1 Klinische evaluatie van bloedingsneigingen De initiële evaluatie van een patiënt met een bloedingsneiging omvat een gerichte anamnese en lichamelijk onderzoek (#page=10, 11) [10](#page=10) [11](#page=11). ##### 2.1.1.1 Anamnese De anamnese richt zich op familiaire en persoonlijke voorgeschiedenis, medicatiegebruik en onderliggend lijden (#page=11, 12) [11](#page=11) [12](#page=12). * **Familiale en persoonlijke anamnese:** Inclusief aangeboren aandoeningen (ook nieuwe mutaties), geslachtsgebonden voorkomen, eerdere bloedingen (multi-locaal, na chirurgie, leeftijd eerste bloeding), ernst van bloedingen (transfusienood) en onderliggende aandoeningen [11](#page=11). * **Medicatie:** Gebruik van trombocytenaggregatieremmers (aspirine, NSAID's, clopidogrel, abciximab, SSRI's) en anticoagulantia (vitamine K-antagonisten, directe orale anticoagulantia) is relevant [11](#page=11). ##### 2.1.1.2 Lichamelijk onderzoek Het lichamelijk onderzoek evalueert de aard en lokalisatie van bloedingen, en detecteert tekenen zoals purpura (petechiën en ecchymosen), hematomen, huidatrofie, splenomegalie en adenopathieën [12](#page=12). * **Onderscheid op basis van bloedingsaard:** * **Bloedplaatjes of vasculair defect:** Meest frequente bloedingen uit oppervlakkige sneden, epistaxis, purpura, menorragieën, spontane blauwe vlekken en hematomen [12](#page=12). * **Stollingsdefecten:** Diepe hemorrhagieën en ecchymosen, gastro-intestinale bloedingen, bloedingen in spieren en gewrichten (hemarthrosen) [12](#page=12). #### 2.1.2 Laboratoriumonderzoek bij bloedingsneigingen Laboratoriumonderzoek onderscheidt afwijkingen in de primaire hemostase (trombocyten) en de plasmatische stolling (#page=13, 25) [13](#page=13) [25](#page=25). ##### 2.1.2.1 Basistesten * **Primaire hemostase:** * Trombocyten: aantal en morfologie (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). * Screeningstesten voor trombocytenfunctie (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). * **Plasmatische stolling:** * Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). * Protrombinetijd (PT) (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). * Fibrinogeen (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). ##### 2.1.2.2 Gespecialiseerde onderzoeken * Testen voor trombocytenfunctie en secretie (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). * Flowcytometrie (receptoren van trombocyten) (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). * Elektronenmicroscopie van trombocyten (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). * Stollingsfactordosages (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). * Genetisch onderzoek (#page=13, 26) [13](#page=13) [26](#page=26). #### 2.1.3 Stoornissen van de primaire hemostase ##### 2.1.3.1 Ziekte van Von Willebrand (VWD) De ziekte van Von Willebrand is de meest voorkomende erfelijke bloedingsneiging, met een prevalentie van ongeveer 1 op 1000 voor alle vormen en 1 op 10.000 voor ernstige gevallen (#page=22, 44). Het is een genetische afwijking in de aanmaak van Von Willebrandfactor (VWF) door mutaties in het VWF-locus, meestal autosomaal dominant overervend (#page=22, 44) [22](#page=22) [44](#page=44). * **Symptomen:** Snel blauwe plekken, neus- en tandvleesbloedingen, overvloedige menstruatie en postpartum bloedingen, verlengde bloeding na wondjes of ingrepen, en bij ernstige vormen maag-, darm-, spier- en gewrichtsbloedingen (#page=23, 45). Vrouwen zijn ook getroffen, wat verschilt van hemofilie [23](#page=23) [45](#page=45). * **Classificatie:** * **Type 1:** Kwantitatief defect, partieel of volledig (60-80% van de gevallen) (#page=24, 47) [24](#page=24) [47](#page=47). * **Type 2:** Kwalitatief defect (7-30% van de gevallen) (#page=24, 47) [24](#page=24) [47](#page=47). * 2A: Defectieve multimeer synthese / verhoogde multimeer afbraak (#page=24, 47) [24](#page=24) [47](#page=47). * 2B: Verhoogde binding met trombocyten (GPIb) (#page=24, 47) [24](#page=24) [47](#page=47). * 2M: Defectieve adhesie aan trombocyten of collageen, behoud van multimeren (#page=24, 47) [24](#page=24) [47](#page=47). * 2N: Verminderde binding met FVIII (#page=24, 47) [24](#page=24) [47](#page=47). * **Type 3:** Volledig afwezige VWF, ernstige bloedingen (<0.05 U/ml) (#page=24, 47, 49, 50) [24](#page=24) [47](#page=47) [49](#page=49) [50](#page=50). * **Laboratoriumdiagnose:** Onderzoek naar VWF-antigeen, VWF-activiteit en FVIII-dosering zijn cruciaal. Testen voor VWF-multimeren zijn specifiek voor type 2 (#page=23, 24, 25, 46, 47, 48, 49, 50). De aPTT is niet altijd verlengd bij VWD [23](#page=23) [24](#page=24) [25](#page=25) [46](#page=46) [47](#page=47) [48](#page=48) [49](#page=49) [50](#page=50). * **Behandeling:** * **DDAVP (Desmopressine):** Kan tijdelijk VWF en FVIII verhogen, vooral werkzaam bij type I VWD [26](#page=26). * **FVIII-VWF concentraat:** Uit humaan plasma [26](#page=26). * **Exacyl (tranexaminezuur):** Antifibrinolyticum [26](#page=26). * **Anticonceptie:** Gepast voor menorragie [26](#page=26). * **Opmerking:** Bij type I stijgt VWF spontaan in stresstoestanden zoals zwangerschap en chirurgie [26](#page=26). ##### 2.1.3.2 Andere trombocytenstoornissen Dit omvat te weinig trombocyten (trombocytopenie) of slecht functionerende trombocyten (trombopathie) [10](#page=10). #### 2.1.4 Stoornissen van de secundaire hemostase (plasmatische stolling) Deze stoornissen worden veroorzaakt door deficiënties of inhibitoren van stollingsfactoren (#page=27, 31, 32, 38) [27](#page=27) [31](#page=31) [32](#page=32) [38](#page=38). ##### 2.1.4.1 Deficiëntie van stollingsfactoren * **Erfelijke afwijkingen:** * **Hemofilie A (FVIII deficiëntie) en B (FIX deficiëntie):** Genetisch defect (X-gebonden) in de aanmaak van factor VIII of IX (#page=32, 64). Incidentie is 1 op 10.000 pasgeboren jongens, met ongeveer 30% de novo gevallen (#page=32, 64). Hemofilie A vertegenwoordigt 85% van de gevallen, Hemofilie B 15% (#page=32, 64) [32](#page=32) [64](#page=64). * **Kliniek:** Verhoogde bloedingsneiging, met name gewrichtsbloedingen (heup, knie, enkel), intracraniële bloedingen, intramusculaire bloedingen, hematurie, GI- en oropharyngeale bloedingen, en bloedingen na tandextractie of operaties (#page=33, 65) [33](#page=33) [65](#page=65). * **Ernst:** Lichte hemofilie (factor >5-40%), matig ernstige hemofilie (1-5%), en ernstige hemofilie (<1%) (#page=33, 66) [33](#page=33) [66](#page=66). * **Diagnose:** Verlengde aPTT (niet altijd bij milde hemofilie!) en dosering van factor VIII en IX (#page=33, 66) [33](#page=33) [66](#page=66). * **Behandeling:** Toediening van de ontbrekende stollingsfactor (intraveneus), profylactisch of 'on demand' (#page=34, 67). Gebruik van plasma-derived of recombinante factoren, en 'long acting' varianten (#page=34, 67). Nieuwe therapieën zoals FVIII-mimetica (emicizumab) zijn ook beschikbaar (#page=34, 67) [34](#page=34) . * **Complicaties:** FVIII-inhibitoren (allo-antilichamen) kunnen ontstaan bij tot 30% van de hemofilie A-patiënten (#page=34, 68) [34](#page=34) . * **Andere factordeficiënties (autosomaal recessief):** FII, FV, FVII, FX, fibrinogeen, FXI, FXIII (#page=32, 38, 75, 76) [32](#page=32) [38](#page=38) . * FVII deficiëntie: Verlengde PT, gedaalde factordosage (#page=38, 75) [38](#page=38) . * FII, FX, FV deficiëntie: Verlengde PT (en aPTT), gedaalde factordosage (#page=38, 75) [38](#page=38) . * Fibrinogeen deficiëntie: Verlengde PT (en aPTT), gedaald fibrinogeen (#page=38, 75) [38](#page=38) . * FXI deficiëntie: (Verlengde) aPTT, gedaalde factordosage (#page=38, 75) [38](#page=38) . * FXIII deficiëntie: Normale aPTT en PT, gedaalde factordosage (#page=38, 75) [38](#page=38) . * **Verworven aandoeningen:** * **Antistoffen tegen stollingsfactoren:** Bijvoorbeeld verworven hemofilie A (auto-antilichamen tegen FVIII), wat ernstige bloedingen en een sterk verlengde aPTT kan veroorzaken (#page=32, 38, 77). Meestal bij patiënten >60 jaar (#page=38, 77). Behandeling omvat controle van bloeding, eliminatie van inhibitor (immunosuppressie, IVIG, Rituximab) en FVIII-mimetica (#page=39, 78) [32](#page=32) [38](#page=38) [39](#page=39) . * **Leverdysfunctie:** Verminderde aanmaak van stollingsfactoren (vitamine K-afhankelijk en niet-afhankelijk) (#page=32, 38, 79) [32](#page=32) [38](#page=38) . * **Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC):** Activatie van de stolling met consumptie van stollingsfactoren en fibrinolytische activatie, leidend tot zowel bloedingen als microtrombi (#page=32, 40, 80). Kenmerkt zich door verlengde aPTT, PT, laag fibrinogeen en verhoogde D-dimeren (#page=40, 80) [32](#page=32) [40](#page=40) . * **Vitamine K tekort:** Veroorzaakt door iatrogene oorzaken (bv. VKA-therapie) of malabsorptie, leidend tot deficiëntie van vitamine K-afhankelijke factoren (II, VII, IX, X) (#page=32, 38, 76, 79) [32](#page=32) [38](#page=38) . ##### 2.1.4.2 Stollingsinhibitoren Afwijkingen in de natuurlijke antistollingssystemen (zie Trombose). ##### 2.1.4.3 Fibrinolyse Afwijkingen in de fibrinolyse, zoals hyperfibrinolyse, kunnen ook tot bloedingsneigingen leiden (#page=32, 38, 76) [32](#page=32) [38](#page=38) . ### 2.2 Trombose Trombose ontstaat door een disbalans tussen de procoagulante en anticoagulerende mechanismen, vaak gerelateerd aan de Triade van Virchow (#page=41, 42, 81, 83) [41](#page=41) [42](#page=42) . #### 2.2.1 De Triade van Virchow De drie klassieke risicofactoren voor trombose zijn: 1. Stase van bloed (#page=42, 83) [42](#page=42) . 2. Beschadiging van de vaatwand (#page=42, 83) [42](#page=42) . 3. Veranderingen in bloedsamenstelling (trombofilie of 'hypercoagulabiliteit') (#page=42, 83, 85) [42](#page=42) . #### 2.2.2 Trombofilie (hypercoagulabiliteit) Trombofilie verwijst naar een verhoogde neiging tot bloedstolling en wordt gekenmerkt door trombose op jonge leeftijd, spontane of recidiverende trombose, familiaal voorkomen, en trombose op uitzonderlijke plaatsen (#page=43, 86). Trombofilie kan genetisch, verworven of een combinatie van beide zijn (#page=43, 87) [43](#page=43) . ##### 2.2.2.1 Genetische trombofilie * **"Loss of function" mutaties:** Leiden tot deficiënties in natuurlijke anticoagulanten: * **Antitrombine (AT) deficiëntie:** AT remt trombine (FIIa) en FXa, met een sterke synergistische werking met heparine (#page=45, 90). Autosomaal dominant overervend, geassocieerd met veneuze trombose (#page=45, 90). Labtesten meten AT activiteit en antigen (#page=45, 90) [45](#page=45) . * **Proteïne C (PC) deficiëntie:** APC/PS complex inactiveert FVa en FVIIIa. Autosomaal dominant, geassocieerd met veneuze trombosen en huidnecrose bij VKA-therapie (#page=46, 91). Labtesten meten PC activiteit (#page=46, 91) [46](#page=46) . * **Proteïne S (PS) deficiëntie:** Cofactor van PC. Autosomaal dominant, klinische symptomen vergelijkbaar met PC-deficiëntie (#page=46, 92). Labtesten meten vrij PS-antigeen (#page=46, 92) [46](#page=46) . * **Verworven VS bij AT/PC/PS:** Gedaald bij leverfunctiestoornis, DIC, VKA-therapie (#page=47, 93). Lagere PS waarden bij orale contraceptiva en zwangerschap (#page=47, 93) [47](#page=47) . * **"Gain of function" mutaties:** Verhoogde functie of levels van procoagulante proteïnes: * **Resistentie voor geactiveerd proteïne C (APC-r) / Factor V Leiden mutatie:** Puntmutatie in FV (Arg506→Glu) leidt tot resistentie tegen APC-klieving. Heterozygoten hebben een 5x verhoogd risico op VTE, homozygoten 80x (#page=48, 95). Labtesten meten aPC-r en bevestigen met DNA-onderzoek (#page=48, 95) [48](#page=48) . * **Protrombine gen mutatie (G20210A):** Onafhankelijke risicofactor voor VTE, relatief frequent polymorfisme (#page=48, 96). Labtesten meten de mutatie (#page=48, 96) [48](#page=48) . * **Verhoogde FVIII:** FVIII levels >150% geven een 5x verhoogd risico op trombose en 6-11x op recurrente VTE (#page=49, 98). Uitsluiten van acute fase is noodzakelijk (#page=49, 98) [49](#page=49) . ##### 2.2.2.2 Verworven trombofilie * **Antifosfolipiden antistoffen (APA):** Auto-immuun aandoening met trombose, zwangerschapscomplicaties en APA's (gericht tegen eiwitten gebonden aan fosfolipiden, zoals β2-glycoproteïne I) (#page=50, 51, 52, 53) [50](#page=50) [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53). * **Diagnostische testen:** Lupus anticoagulant (LAC), anticardiolipine antistoffen (aCL), en anti-β2-glycoproteïne I antistoffen (aβ2GPI) moeten persisterend (>12 weken) positief zijn (#page=53, 54, 107) [53](#page=53) [54](#page=54). * **Paradoxale werking LAC:** Verlengt in vitro PL-afhankelijke stollingstesten, maar is in vivo een risicofactor voor trombose (#page=55, 109, 110) [55](#page=55). * **Verhoogde FVII:** (#page=49, 98) [49](#page=49) . * **Andere factoren:** Obesitas, roken, diabetes mellitus, hypertensie, hypercholesterolemie, hormonale therapie (contraceptiva, menopauzesubstitutie), langdurige immobilisatie, maligniteit, etc. (#page=50, 99, 100) [50](#page=50) . #### 2.2.3 Complicaties van trombosebehandeling en gerelateerde aandoeningen * **Heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT):** Complicatie van heparinetherapie, gekenmerkt door trombocytopenie en trombose, veroorzaakt door anti-PF4/heparine antistoffen (#page=58, 59, 60, 116, 117, 118, 119, 120) [58](#page=58) [59](#page=59) [60](#page=60). * **Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP):** Veroorzaakt door een deficiëntie of inhibitie van ADAMTS13, wat leidt tot de accumulatie van ultra-grote VWF-multimeren en microtrombi (#page=61, 62, 63, 123, 124, 125) [61](#page=61) [62](#page=62) [63](#page=63). * **Klassieke pentade:** Koorts, neurologische symptomen, nierfalen, trombocytopenische purpura, hemolytische anemie (fragmentocyten) (#page=63, 126). Slechts <10% vertoont alle vijf symptomen (#page=63, 126) [63](#page=63). * **Oorzaken:** Congenitale TTP (genetisch defect) of immunologische/verworven TTP (auto-antistoffen tegen ADAMTS13) (#page=64, 127) [64](#page=64). * **Behandeling:** Snelle opstart van plasmaferese, corticosteroïden, en eventueel Rituximab of Caplacizumab (#page=66, 131) [66](#page=66). #### 2.2.4 Diagnostiek en screening van trombofilie * **Richtlijnen voor laboratoriumdiagnostiek:** Bloedafname niet in de acute fase van trombose, zonder VKA en DOAC, en herhaling van testen voor AT/PC/PS deficiënties en verhoogde FVIII (#page=56, 111). Genetische bevestiging is belangrijk (#page=56, 111) [56](#page=56). * **Screening:** Niet routinematig, maar selectief bij individuen met een verhoogd risico op vermijdbare aandoeningen (#page=56, 112) [56](#page=56). * **Pro's:** Identificeren van risico, verklaren van trombotisch event, advies bij risicosituaties, informeren van familieleden, identificeren van gecombineerde defecten (#page=57, 113) [57](#page=57). * **Con's:** Resultaat heeft geen invloed op behandeling van acuut event, zwakke predictor voor recidieven, psychologische impact, verzekeringskwesties, vals-positieve/negatieve resultaten, kostprijs (#page=57, 113) [57](#page=57). * **Risico-inschatting:** Hoger risico bij AT, PC, PS deficiënties en homozygote dragers of combinaties van milde trombofiliemerkers (#page=56, 112). Persoonlijke en familiale anamnese zijn cruciaal (#page=56, 112) [56](#page=56). #### 2.2.5 Behandeling van trombose Anticoagulantia zijn de hoeksteen van trombosebehandeling, inclusief heparines, vitamine K-antagonisten en directe orale anticoagulantia (DOACs) (#page=57, 115) [57](#page=57). **Tip:** Het onderscheid tussen bloedingsneigingen en trombose is cruciaal voor een correcte diagnostiek en behandeling. Zowel een tekort als een overmaat aan stollingseiwitten kan problematisch zijn. --- # Secundaire hemostase: stollingsfactoren en hun defecten Secundaire hemostase is het proces waarbij onoplosbare fibrinedraden worden gevormd, wat resulteert in een stabiele bloedplaatjesplug, voornamelijk door de interactie van stollingsfactoren in een cascade en de activatie van trombocyten [3](#page=3). ### 3.1 De stollingscascade en stollingsfactoren De stollingscascade is een complex proces dat leidt tot de vorming van een fibrine-strem (clot). Deze cascade kan worden onderverdeeld in twee hoofdroutes: de intrinsieke route en de extrinsieke route, die samenkomen in de gemeenschappelijke route [12](#page=12) [6](#page=6) [7](#page=7). #### 3.1.1 Intrinsieke en extrinsieke stollingscascade * **Intrinsieke stollingscascade:** Deze route wordt geactiveerd door contact met een negatief geladen oppervlak (contactactivatie) en omvat de factoren XII, XI, IX en VIII [11](#page=11) [6](#page=6). * **Extrinsieke stollingscascade:** Deze route wordt geactiveerd door de vrijlating van weefseltromboplastine (TF, tissue factor) bij weefselbeschadiging, die direct interageert met factor VII [11](#page=11) [6](#page=6). #### 3.1.2 Gemeenschappelijke stollingscascade Beide cascades leiden tot de vorming van factor Xa, dat samen met factor Va, calciumionen ($Ca^{++}$), en fosfolipiden (PL) een complex vormt dat protrombine (factor II) omzet in trombine (factor IIa). Trombine is cruciaal voor de conversie van fibrinogeen (factor I) naar fibrine, dat vervolgens wordt gestabiliseerd door factor XIII tot een onoplosbaar fibrinenetwerk [12](#page=12) [6](#page=6). #### 3.1.3 Lijst van stollingsfactoren De belangrijkste stollingsfactoren worden hieronder vermeld met hun gebruikelijke naam en Romeinse cijfer aanduiding [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12) [5](#page=5): * Fibrinogeen (Factor I) * Protrombine (Factor II) * Labiele factor (Factor V) * Proconvertine (Factor VII) * Anti-hemofiliefactor (Factor VIII) * Christmas factor (Factor IX) * Stuart-Prower factor (Factor X) * Plasma tromboplastine antecedent (Factor XI) * Hageman factor (Factor XII) * Fibrine stabiliserende factor (Factor XIII) * Fletcher factor (Prekallikreïne) * Hoog moleculair gewicht kininogeen (HMWK, Fitzgerald factor) * Von Willebrand factor (vWF) #### 3.1.4 Rol van Von Willebrand factor (vWF) Von Willebrand factor (vWF) speelt een dubbele rol. In de primaire hemostase bindt vWF aan collageen en aan trombocyten (via GPIb), wat leidt tot adhesie en aggregatie van trombocyten. In de secundaire hemostase bindt en stabiliseert vWF factor VIII in de circulatie. Een tekort aan vWF leidt daarom tot een secundaire deficiëntie van factor VIII [5](#page=5). ### 3.2 Laboratoriumonderzoek bij stollingsdefecten Diverse laboratoriumtesten worden gebruikt om afwijkingen in de plasmatische stolling te evalueren [25](#page=25) [26](#page=26) . #### 3.2.1 Basis stollingstesten * **aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd):** * Meet de stollingstijd tot vorming van fibrinedraden in citraatplasma . * Onderzoekt alle stollingsfactoren van de intrinsieke route en de gemeenschappelijke route, met uitzondering van factor VII en factor XIII . * Normale waarden zijn doorgaans < 38 seconden, afhankelijk van het gebruikte reagens . * Indicaties: screening van het intrinsiek stollingssysteem (FXII, XI, IX, VIII, X, V, II, I), opsporen van verworven en congenitale factordeficiënties (<30% activiteit) en monitoring van heparinetherapie . * Verlengde aPTT kan wijzen op factordeficiënties (congenitaal of verworven, zoals hemofilie A/B, Von Willebrand ziekte, factor XI deficiëntie, contactfactoren), de aanwezigheid van inhibitoren (zoals antifosfolipiden antistoffen/lupus anticoagulans, of auto-antilichamen tegen stollingsfactoren), heparinetherapie, vitamine K deficiëntie, VKA-therapie, of verbruik door DIC [30](#page=30) . * **PT (protrombinetijd):** * Screeningstest voor het extrinsiek stollingssysteem . * Meet de stollingstijd in seconden (normaal ca. 13 seconden) en wordt ook uitgedrukt in % en INR . * Indicaties: opsporen van factordeficiënties van de extrinsieke route (F II, V, VII, X) en monitoring van antivitamine K-therapie (VKA) . * **INR (International Normalized Ratio):** Biedt standaardisatie voor de PT door rekening te houden met de gevoeligheid van het gebruikte reagens (ISI, International Sensitivity Index). De formule is: $INR = (\frac{PT_{patiënt}}{PT_{normale populatie}})^{ISI}$ . * Verlengde PT kan wijzen op factordeficiënties (F II, V, VII, X, fibrinogeen), de aanwezigheid van inhibitoren (zeldzaam), antifosfolipiden antistoffen (lupus anticoagulans met secundair FII tekort), VKA-therapie, vitamine K tekort (F II, VII, X), of verbruik door DIC [30](#page=30) . * **Fibrinogeen:** * De concentratie van fibrinogeen wordt gemeten, vaak met de Clausmethode. Een laag fibrinogeen kan wijzen op consumptie (bv. bij DIC) of leverdysfunctie [40](#page=40) . * **Stollingsfactordosages:** * Specifieke metingen van de activiteit van individuele stollingsfactoren worden uitgevoerd wanneer screeningstesten afwijkend zijn of bij verdenking op een specifieke deficiëntie [26](#page=26) . #### 3.2.2 Andere laboratoriumonderzoeken Gespecialiseerde onderzoeken omvatten testen voor trombocytenfunctie, flowcytometrie (voor trombocytenreceptoren), elektronenmicroscopie van trombocyten en genetisch onderzoek [26](#page=26). ### 3.3 Deficiënties van stollingsfactoren Defecten in stollingsfactoren kunnen leiden tot bloedingsneiging (hemorragische diathese) en worden onderverdeeld in erfelijke en verworven aandoeningen [31](#page=31) [32](#page=32) [38](#page=38). #### 3.3.1 Erfelijke afwijkingen * **Hemofilie A en B:** * Genetische defecten (X-gebonden) in de aanmaak van factor VIII (hemofilie A) of factor IX (hemofilie B) [32](#page=32) . * Incidentie: ongeveer 1 op 10.000 nieuwgeboren jongens. Ongeveer 30% van de gevallen ontstaat de novo [32](#page=32). * Hemofilie A: 85% van de gevallen; Hemofilie B: 15% van de gevallen . * **Kliniek:** Verhoogde bloedingsneiging met gewrichtsbloedingen (vooral heup, knie, enkel), intracraniële bloedingen, intramusculaire bloedingen, hematurie, gastro-intestinale en orofaryngeale bloedingen, en bloedingen na tandextractie of operaties [33](#page=33) . * Ernstig, matig en mildere vormen bestaan, afhankelijk van de factoractiviteit (<1%, 1-5%, 5-40% resp.) [33](#page=33) . * **Diagnose:** Screening met een verlengde aPTT (niet altijd bij milde hemofilie) en specifieke dosering van factor VIII en IX [33](#page=33) . * **Behandeling:** Toediening van de ontbrekende stollingsfactor (intraveneus), profylactisch of on demand, met behulp van plasma-derived of recombinante factoren. Langwerkende formuleringen en nieuwe therapieën zoals FVIII-mimetics (emicizumab) bestaan [34](#page=34) . * **Complicatie:** Ontwikkeling van FVIII-inhibitoren (allo-antistoffen) komt voor bij tot 30% van de hemofilie A patiënten, wat resulteert in verminderde respons op transfusies en vereist alternatieve therapieën [34](#page=34) . * **Ziekte van Von Willebrand (vWD):** * Deficiëntie of defect in Von Willebrand factor (vWF) [32](#page=32) [35](#page=35). * Meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte [35](#page=35). * Leidt tot een secundaire deficiëntie van factor VIII [5](#page=5). * Kliniek kan variëren van mild tot ernstig, met bloedingen die lijken op die van trombocyten- of vasculaire defecten (epistaxis, purpura, menorragieën) en diepe hemorrhagieën [12](#page=12) [24](#page=24). * **Andere zeldzame erfelijke factordeficiënties:** * Autosomaal recessieve overerving komt voor bij deficiënties van factor II, V, VII, X, fibrinogeen, XI, en XIII [32](#page=32) [35](#page=35) [38](#page=38). * De klinische presentatie varieert sterk, van mild (bv. factor XI deficiëntie) tot ernstig (bv. factor X deficiëntie) [35](#page=35) . * Factor VII deficiëntie kenmerkt zich door een verlengde PT en een gedaalde FVII-dosering [38](#page=38) . * Deficiënties van FII, FX, FV leiden tot verlengde PT (en aPTT) en gedaalde factordosages [38](#page=38) . * Fibrinogeen deficiëntie resulteert in een verlengde PT (en aPTT) en een gedaalde fibrinogeen-dosering [38](#page=38) . * Factor XI deficiëntie geeft een verlengde aPTT en een gedaalde factordosage [38](#page=38) . * Factor XIII deficiëntie resulteert in een normale aPTT en PT, ondanks een gedaalde factordosage [38](#page=38) . #### 3.3.2 Verworven aandoeningen * **Antistoffen tegen stollingsfactoren (Verworven Hemofilie):** * Ontwikkeling van auto-antilichamen tegen stollingsfactoren, meest frequent tegen factor VIII (verworven hemofilie A) [32](#page=32) [38](#page=38) . * Komt vaker voor bij oudere patiënten (>60 jaar) of zwangere vrouwen [39](#page=39) . * **Kliniek:** Ernstige bloedingen met een sterk verlengde aPTT [39](#page=39) . * Hoge mortaliteit en recidiefkans [39](#page=39) . * **Behandeling:** Controle van de bloeding (bv. met rFVII), eliminatie van de inhibitor via immunosuppressieve therapie (prednison, cyclofosfamide, IVIG, rituximab), en FVIII-mimetics [34](#page=34) [39](#page=39) . * **Leverdysfunctie:** * Verminderde aanmaak van stollingsfactoren door de lever (factoren II, VII, IX, X, V, XI, XII, fibrinogeen, VIII, XIII) [32](#page=32) [40](#page=40) . * Kan leiden tot zowel een verlengde aPTT als PT, afhankelijk van welke factoren voornamelijk aangedaan zijn [40](#page=40) . * **Vitamine K tekort:** * Leidt tot deficiëntie van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren: II, VII, IX en X [32](#page=32) . * Kan veroorzaakt worden door malabsorptie of iatrogeen (bv. door antagonisten van vitamine K) [32](#page=32) . * Resulteert in een verlengde PT [30](#page=30) . * **Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC):** * Een complex syndroom gekenmerkt door wijdverbreide activatie van de stolling, wat leidt tot verbruik van stollingsfactoren en trombocyten, en vervolgens tot bloedingen [40](#page=40) . * Oorzaken: sepsis, obstetrische complicaties, uitgebreide brandwonden, trauma, endotheelschade [40](#page=40) . * Kenmerken: verlengde aPTT en PT, laag fibrinogeen, verhoogde D-dimeren, en trombocytopenie [40](#page=40) . * Leidt tot consumptie en proteolyse van stollingsfactoren, vorming van fibrine-degradatieproducten (FDP), microtrombi, en bloedingsneiging . > **Tip:** Bij het interpreteren van laboratoriumresultaten bij bloedingsneiging is het cruciaal om de klinische presentatie, anamnese en de resultaten van meerdere tests te combineren. Een verlengde aPTT duidt bijvoorbeeld niet altijd op een bloedingsziekte (bv. factor XII deficiëntie), en een normale aPTT sluit geen bloedingsziekte uit (bv. factor VII of XIII deficiëntie, milde factor deficiënties waarbij de factoractiviteit nog >30% is) . > **Voorbeeld:** Een patiënt met een verlengde aPTT en een milde bloedingsneiging kan bijvoorbeeld een factor XI deficiëntie hebben. Als de patiënt een laag FVIII heeft, zou dit een factor VIII deficiëntie (hemofilie A) of een secundair gevolg van Von Willebrand ziekte kunnen zijn. Een patiënt met een verlengde PT en bloedingsneiging zou een vitamine K tekort, een factor VII deficiëntie of leverlijden kunnen hebben. --- # Trombose en de bijbehorende risicofactoren en diagnostiek Dit deel van de studiehandreiking behandelt de mechanismen achter trombose, de diverse risicofactoren, met inbegrip van genetische en verworven aandoeningen, en de bijbehorende laboratoriumdiagnostiek. ### 4.1 Trombose: de Triade van Virchow Trombose, het optreden van een bloedstolsel in een bloedvat, wordt traditioneel verklaard door de Triade van Virchow. Deze triade omvat drie kernelementen die bijdragen aan het ontstaan van een trombus [42](#page=42): * **Stase van bloed:** Vertraagde bloeddoorstroming, bijvoorbeeld door immobilisatie of langdurige bedlegerigheid [50](#page=50). * **Beschadiging van de vaatwand:** Schade aan het endotheel kan leiden tot activatie van het stollingssysteem. * **Veranderingen in bloedsamenstelling:** Een toestand van hypercoagulabiliteit, ook wel trombofilie genoemd [42](#page=42). ### 4.2 Trombofilie: een verhoogde neiging tot stollen Trombofilie, ook wel hypercoagulabiliteit genoemd, beschrijft een verhoogde neiging van het bloed om te stollen. Kenmerken van trombofilie zijn onder andere trombose op jonge leeftijd, spontane of recidiverende trombose, familiair voorkomen van trombose, en trombose op ongebruikelijke plaatsen. Trombofilie kan genetisch of verworven zijn, of een combinatie van beide [43](#page=43) [44](#page=44). #### 4.2.1 Genetische trombofilie Genetische trombofilieën kunnen worden onderverdeeld in "loss of function" mutaties, die leiden tot deficiënties van anticoagulerende eiwitten, en "gain of function" mutaties, die de functie of niveaus van procoagulerende eiwitten verhogen . ##### 4.2.1.1 "Loss of function" mutaties Deze mutaties resulteren in een verminderde anticoagulerende activiteit door deficiënties in belangrijke remmende factoren . * **Antitrombine (AT) deficiëntie:** * AT is een serine protease inhibitor die trombine (FII) en FXa remt . * De activiteit van AT wordt significant gestimuleerd door heparine . * Autosomaal dominante overerving (SERPINC1 gen) . * Heterozygoten hebben een verhoogd risico op veneuze trombose op diverse locaties, vaak in combinatie met verworven risicofactoren zoals chirurgie, orale contraceptiva of zwangerschap. Homozygoten zijn niet leefbaar . * Diagnostiek: AT activiteit en antigen (kwantitatief en kwalitatief), en mutatieanalyse . * AT niveaus kunnen ook gedaald zijn bij leverfunctiestoornissen en gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) . * **Proteïne C (PC) deficiëntie:** * PC is een vitamine K-afhankelijke precursor van geactiveerd proteïne C (APC), dat FVa en FVIIIa inactiveert . * Autosomaal dominante overerving (PROC gen) . * Geassocieerd met veneuze trombosen en fulminante neonatale purpura bij homozygoten . * Huidnecrose kan optreden bij vitamine K-antagonist therapie vanwege de korte halfwaardetijd van PC . * Diagnostiek: PC activiteit en mutatieanalyse . * PC niveaus kunnen gedaald zijn bij VKA therapie, leverfunctiestoornissen en DIC . * **Proteïne S (PS) deficiëntie:** * PS is een cofactor voor PC en is eveneens vitamine K-afhankelijk . * Grotendeels in de lever aangemaakt, maar ook in andere weefsels . * In plasma is 60% gebonden aan C4b-bindend eiwit, 40% is vrij en actief . * Autosomaal dominante overerving (PROS gen) . * Klinische symptomen zijn vergelijkbaar met PC deficiëntie . * Diagnostiek: meting van vrij PS (antigeen), functionele assays zijn minder betrouwbaar. Mutatieanalyse is mogelijk . * Lagere PS waarden worden gezien bij gebruik van orale contraceptiva/oestrogenen en tijdens zwangerschap . ##### 4.2.1.2 "Gain of function" mutaties Deze mutaties leiden tot een verhoogde functie of hogere niveaus van procoagulerende eiwitten, wat het risico op trombose verhoogt . * **Resistentie voor geactiveerd proteïne C (APC-R) / Factor V Leiden (FVL):** * Een puntmutatie in FV (arg506→glu) leidt tot een FV-variant die resistent is voor klieving door APC . * Heterozygoten hebben een vijfmaal verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (VTE), homozygoten een 80-voudig verhoogd risico . * Voornamelijk geassocieerd met veneuze TE, met name diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) . * Diagnostiek: APC-R met stoltesten, bevestigd met DNA-onderzoek naar de FV Leiden mutatie . * **Protrombine gen mutatie G20210A:** * Een mutatie in het protrombine gen die onafhankelijk geassocieerd is met een verhoogd risico op VTE . * Een veelvoorkomend polymorfisme (ongeveer 2% van de bevolking) . * Protrombine is de precursor van trombine en is vitamine K-afhankelijk . * Op zichzelf een zwakke risicofactor, maar het risico is duidelijk verhoogd in combinatie met andere genetische factoren . * Diagnostiek: mutatieanalyse van het protrombine gen . * **Verhoogde Factor VIII (FVIII) activiteit:** * FVIII activiteit > 150% (boven het 90e percentiel) wordt geassocieerd met een verhoogd risico op trombose . * Dit leidt tot een 5-voudig verhoogd risico op trombose en een 6-11 voudig verhoogd risico op recidiverende VTE . * Het is belangrijk om acute fase reacties uit te sluiten door herhaalde meting . * Familiale studies kunnen een genetische basis suggereren, hoewel er geen specifieke moleculaire marker is . * Diagnostiek: FVIII meting . #### 4.2.2 Verworven trombofilie Verworven risicofactoren zijn onder andere antifosfolipiden antistoffen en een verhoogde FVIII activiteit [44](#page=44). * **Antifosfolipiden antistoffen (APA):** * Het antifosfolipiden syndroom (APS) is een auto-immuun aandoening gekenmerkt door de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen (APA), trombose en/of zwangerschapscomplicaties . * APA zijn gericht tegen eiwitten die binden aan negatief geladen fosfolipiden, zoals $\beta$2-glycoproteïne I ($\beta$2GPI) . * De aanwezigheid van deze antistoffen leidt tot een paradox: in vitro verlengen ze fosfolipide-afhankelijke stollingstesten, maar in vivo vormen ze een risicofactor voor trombose . **Diagnostische testen voor antifosfolipiden antistoffen:** * **Lupus anticoagulant (LAC):** Een functionele test die de remming van de stolling door bepaalde APA aantoont. Een positieve LAC leidt tot verlenging van PL-afhankelijke stollingstesten zoals APTT en dRVVT . * **Anticardiolipine antistoffen (aCL):** Gemeten via ELISA (solid phase assay) . * **Anti-$\beta$2-glycoproteïne I antistoffen (a$\beta$2GPI):** Gemeten via ELISA (solid phase assay) . Voor de diagnose van APS moet één van de drie bovengenoemde APA persistent (langer dan 12 weken) positief zijn . ### 4.3 Risicofactoren voor veneus en arterieel vaatlijden **Risico op veneus vaatlijden wordt verhoogd door:** [50](#page=50). * Stase: immobilisatie (gips), langdurige bedlegerigheid, verlamming. * Trauma, heelkunde (met name cardiovasculaire heelkunde). * Hormonale factoren: contraceptieve pil, zwangerschap, menopauze substitutie. * Medische ziekten: carcinoom, myeloproliferatieve aandoeningen (MPD), nefrotisch syndroom, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). * Voorgeschiedenis van VTE (persoonlijk of familiaal). * Obesitas, varices, leeftijd. * Trombofilie (genetisch en verworven). **Risico op arterieel vaatlijden wordt verhoogd door:** [50](#page=50). * Nicotinegebruik. * Diabetes mellitus. * Hypertensie. * Hypercholesterolemie. * Obesitas. * Familiale belasting. * Hypercoagulabiliteit, met name antifosfolipiden antistoffen (APS), die zowel arteriële als veneuze trombose kunnen veroorzaken. ### 4.4 Laboratoriumdiagnostiek van trombofilie De laboratoriumdiagnostiek van trombofilie vereist specifieke overwegingen om betrouwbare resultaten te verkrijgen . **Richtlijnen voor bloedafname:** . * Bloedafname dient niet te gebeuren tijdens de acute fase van een trombotisch event. * Bloedafname moet plaatsvinden zonder gebruik van vitamine K-antagonisten (VKA) en directe orale anticoagulantia (DOAC). * Deficiënties van AT, PC, PS en verhoogde FVIII activiteit dienen herhaald te worden indien initieel verdacht. * Genetische deficiënties (AT, PC, PS) dienen te worden bevestigd in minstens één familielid en genetisch te worden onderbouwd. * APC-R resistentie dient te worden bevestigd met DNA-onderzoek naar de FV Leiden mutatie. * Antifosfolipiden antistoffen (LAC, aCL, a$\beta$2GPI) dienen na meer dan 12 weken te worden herhaald voor diagnostiek van APS. **Screening voor trombofilie: pro's en contra's:** De beslissing om te screenen op trombofilie moet zorgvuldig worden overwogen, rekening houdend met de individuele patiënt en het aantal pro's en contra's . * **Pro's (Meten is weten):** . * Verklaring voor een trombotisch event. * Advies bij risicosituaties (bv. zwangerschap, chirurgie). * Informeren van familieleden. * Identificatie van gecombineerde defecten met een sterk verhoogd tromboserisico. * Kan soms het beleid van de patiënt beïnvloeden. * **Contra's:** . * Resultaat heeft geen invloed op de behandeling van een acuut event. * Zwakke predictor voor recidieven. * Psychologische impact en verzekeringskwesties. * Risico op vals-positieve/negatieve resultaten door interferenties. * Kostprijs. * Valse geruststelling bij normale resultaten. **Algemene principes van screening:** . * Het identificeren van individuen met een verhoogd risico op een vermijdbare aandoening is het doel. * Betrouwbare testen voor het opsporen van erfelijke trombofilie zijn essentieel. * Er is geen indicatie voor algemene, ongeselecteerde populatiescreening vanwege de lage incidentie van VTE in de algemene bevolking, het gebrek aan veilige langdurige profylaxe en de beperkte kosteneffectiviteit . * Risico-inschatting is cruciaal: een hoger risico op VTE wordt gezien bij AT, PC en PS deficiëntie, en bij homozygote dragers of combinaties van milde trombofilieën (FV Leiden, protrombine gen mutatie) . * Persoonlijke en familiale anamnese zijn essentieel, evenals de kans op herval . * Selectieve screening en individuele beoordeling zijn geïndiceerd . ### 4.5 Trombotische microangiopathieën (TMA) Trombotische microangiopathieën zijn ziektebeelden gekenmerkt door de vorming van microtrombi in kleine bloedvaten, wat leidt tot consumptie van trombocyten en hemolytische anemie [63](#page=63). #### 4.5.1 Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP) * **Pathofysiologie:** TTP wordt veroorzaakt door een tekort of inhibitie van het enzym ADAMTS13, een protease dat grote VWF-multimeren (VWFMM) klieft. Een tekort aan ADAMTS13 leidt tot accumulatie van ultra-grote VWF-multimeren, wat microtrombi vormt die kleine bloedvaten obstrueren, trombocyten verbruiken en rode bloedcellen doen fragmenteren . * **Klinische presentatie (Klassieke pentade):** Koorts, neurologische symptomen, nierfalen, trombocytopenische purpura, en hemolytische anemie met fragmentocyten. Hoewel niet alle 5 symptomen aanwezig zijn bij minder dan 10% van de patiënten, zijn trombopenie (typisch <30 x10$^9$/L) en hemolytische anemie met fragmentocyten altijd aanwezig . * **Vormen van TTP:** * **Congenitale TTP (cTTP):** Zeldzaam, veroorzaakt door een aangeboren deficiëntie van ADAMTS13 (Upshaw-Schulman Syndroom) . * **Immunologische/verworven TTP (iTTP):** Veroorzaakt door auto-antistofforming tegen ADAMTS13. De incidentie is ongeveer 10 gevallen per miljoen per jaar. Triggers kunnen zwangerschap, infecties, HIV, medicatie, pancreatitis, maligniteit, auto-immuunziekten en post-transplantatie zijn . * **Differentiële diagnose:** Moet worden onderscheiden van Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS), dat vaker voorkomt bij kinderen, meer renale dan neurologische pathologie vertoont en kan worden geassocieerd met Shiga-toxine producerende E.coli infecties (typische HUS) of genetische defecten in complementregulatie (atypische HUS). Andere TMA's, zoals kanker-gerelateerde TMA, post-transplant TMA, DIC, en HELLP syndroom, moeten ook worden uitgesloten . * **Diagnostiek:** Meting van ADAMTS13 activiteit en antistoffen is cruciaal . * **Behandeling:** Snelle opstart van plasmaferese is noodzakelijk. Caplacizumab (een nanobody die de binding tussen VWF en bloedplaatjes verhindert), corticosteroïden en rituximab kunnen worden ingezet . #### 4.5.2 Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) * **Definitie:** HIT is een klinisch syndroom dat wordt veroorzaakt door de vorming van geactiveerde anti-PF4/heparine antistoffen bij patiënten die heparine gebruiken of recentelijk hebben gebruikt . * **Pathofysiologie:** Heparine vormt een complex met trombocytair factor 4 (PF4). Dit complex kan auto-antistoffen (HIT-antistoffen) induceren die de trombocyten activeren, wat leidt tot trombocytopenie en een verhoogd risico op trombose . * **Klinische kenmerken:** De "4 T's" helpen bij de diagnose: Thrombocytopenie (meestal een afname van >50% van de baseline trombocytenaantal, mediaan 60 x10$^9$/L), Timing van trombocytopenie (typisch 5-10 dagen na heparine-expositie, of <1 dag bij eerdere blootstelling), geen andere waarschijnlijke oorzaken voor trombocytopenie, en Thrombose . * **Prevalentie:** Antistoffen komen voor bij 8-17% van de patiënten die heparine ontvangen, en tot 20-50% bij chirurgische patiënten, maar slechts een fractie ontwikkelt klinische HIT . * **Diagnostiek:** Immunologische assays (aanwezigheid van antistoffen) en functionele assays (trombocytenactivatie) . * **Behandeling:** Stopzetting van heparine therapie en start van een alternatieve anticoagulante therapie (bv. Arixtra, Orgaran). Het doel is om overdiagnose te vermijden en snelle labconfirmatie te verkrijgen om trombotische complicaties te voorkomen . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hemostase | Het proces dat ervoor zorgt dat bloedingen stoppen na een vaatbeschadiging, en dat de stabiliteit van het vaatstelsel handhaaft tijdens normale omstandigheden en bij letsel. | | Primaire hemostase | De eerste fase van bloedstolling, gekenmerkt door vasoconstrictie van het beschadigde bloedvat en de vorming van een tijdelijke trombocytenplug, die de bloeding stopt. | | Secundaire hemostase | De tweede fase van bloedstolling, waarbij een stabiele fibrineklonter wordt gevormd door de activatie van stollingsfactoren, wat leidt tot een onoplosbare en stabiele hemostatische plug. | | Trombocyten | Kleine, schijfvormige bloedcellen die een cruciale rol spelen in de bloedstolling door adhesie, aggregatie en de afgifte van stollingsfactoren, wat essentieel is voor de vorming van de primaire hemostatische plug. | | Stollingsfactoren | Een reeks eiwitten in het bloed, waarvan de meeste worden aangemaakt in de lever, die sequentieel geactiveerd worden in de bloedstollingcascade om de vorming van fibrine te bewerkstelligen. | | Stollingscascade | Een reeks biochemische reacties waarbij stollingsfactoren elkaar activeren in een cascade om de uiteindelijke vorming van fibrine uit fibrinogeen te bewerkstelligen, wat leidt tot een stabiele bloedklonter. | | Fibrinolyse | Het proces waarbij bloedklonters worden afgebroken zodra deze hun functie hebben vervuld, om de bloedvaten open te houden en de doorbloeding te herstellen, voornamelijk via het plasmine-enzym. | | Von Willebrand Factor (VWF) | Een glycoproteïne dat een dubbele rol speelt in de hemostase: het faciliteert de adhesie van trombocyten aan het beschadigde vaatwand (primaire hemostase) en stabiliseert stollingsfactor VIII (secundaire hemostase). | | Trombose | Het optreden van een ongewenste bloedklonter (trombus) in een bloedvat, die de bloedstroom kan belemmeren of blokkeren, wat kan leiden tot ernstige medische aandoeningen zoals een hartinfarct of beroerte. | | Trombofilie | Een verhoogde neiging tot bloedstolling (hypercoagulabiliteit) die het risico op trombose vergroot. Dit kan zowel genetisch bepaald zijn als verworven door omgevingsfactoren. | | Purpura | Kleine, paarse of rode vlekjes op de huid of slijmvliezen die ontstaan door bloedingen in de huid. Ze kunnen wijzen op problemen met trombocyten of vaatwandintegriteit. | | Ecchymose | Grotere blauwe of paarse vlekken op de huid, veroorzaakt door bloedingen in de onderhuidse weefsels, die vaak het gevolg zijn van trauma of stollingstoornissen. | | Hemarthrosen | Bloedingen in een gewrichtsholte, vaak optredend bij patiënten met ernstige stollingsstoornissen zoals hemofilie, wat leidt tot pijn en gewrichtsschade. | | Lupus anticoagulant | Een type antifosfolipiden antistof die in vitro de bloedstolling vertraagt (verlengde aPTT of PT), maar in vivo juist geassocieerd is met een verhoogd risico op trombose. | | Antifosfolipiden syndroom (APS) | Een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen en een verhoogd risico op veneuze en/of arteriële trombose, evenals zwangerschapscomplicaties. | | Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP) | Een ernstige, zeldzame trombotische microangiopathie gekenmerkt door de vorming van microtrombi in kleine bloedvaten, veroorzaakt door een tekort of inhibitie van het ADAMTS13-enzym, wat leidt tot trombocytopenie, hemolytische anemie en orgaanschade. | | ADAMTS13 | Een enzym dat verantwoordelijk is voor het splitsen van grote Von Willebrand factor (VWF) multimere structuren. Een tekort hieraan leidt tot de accumulatie van ultra-grote VWF multimere, wat dePathologie van TTP verklaart. | | DIC (Diffuse Intravasculaire Coagulatie) | Een ernstige verworven aandoening waarbij wijdverspreide activatie van de bloedstolling en fibrinolyse optreedt, wat leidt tot zowel trombose als bloeding door verbruik van stollingsfactoren en trombocyten. | | Hemofilie A | Een erfelijke, X-gebonden recessieve bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan of defect van stollingsfactor VIII, wat leidt tot een verhoogde bloedingsneiging, met name bij gewrichten en spieren. | | Hemofilie B | Een erfelijke, X-gebonden recessieve bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan of defect van stollingsfactor IX, vergelijkbaar met Hemofilie A qua symptomen en overerving. | | PT (Protrombinetijd) | Een laboratoriumtest die de snelheid van bloedstolling meet, voornamelijk door het extrinsieke en gemeenschappelijke stollingssysteem te evalueren, en wordt gebruikt voor monitoring van vitamine K antagonisten. | | aPTT (Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd) | Een laboratoriumtest die de stollingstijd van plasma meet, met een focus op het intrinsieke en gemeenschappelijke stollingssysteem, en wordt gebruikt voor het opsporen van deficiënties in deze factoren en voor monitoring van heparinetherapie. |