60 sec handboek deel lymfoproliferatie-plasmacel.pdf

# Ontstaan en classificatie van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ontregelingen in de normale werking van lymfocyten, met name tijdens het proces van DNA-manipulatie dat nodig is voor antigene herkenning, wat kan leiden tot een verhoogd mutatie- en transformatierisico [1](#page=1). ### 1.1 Mechanismen van lymfocytdifferentiatie en mutatie Lymfocyten spelen een cruciale rol in zowel de aangeboren als de verworven immuniteit door de ontwikkeling van receptoren die specifieke antigenen herkennen. B-lymfocyten ontwikkelen zich tot plasmacellen voor antistofproductie, terwijl T-helpercellen cytokines produceren en cytotoxische T-lymfocyten geïnfecteerde cellen vernietigen [1](#page=1). Om de enorme diversiteit aan antigenen te kunnen herkennen, ondergaan lymfocyten een uniek proces waarbij ze in hun DNA knippen en plakken. Dit proces maakt het mogelijk om uit een bibliotheek van subfragmenten (V, D, J en TCR-fragmenten, beiden op chromosoom 14) een veel groter aantal varianten van immunoglobuline- en T-celreceptorgen te genereren. Verdere amplificatie treedt op door de interpositie van nieuwe nucleotiden, gemedieerd door terminal deoxynucleotidyltransferase (TdT) in het beenmerg (tijdens VDJ-rearrangement) en door activation-induced cytidine deaminase (AICD) in het kiemcentrum van de lymfeklier (tijdens somatische hypermutatie en klasse-switch) [1](#page=1). Deze processen resulteren in een significant hogere mutatiekans (tot wel $10^6$ keer hoger) in lymfocyten in vergelijking met andere somatische cellen. Om de risico's hiervan te beperken, zijn twee verdedigingsmechanismen ingebouwd [1](#page=1): 1. Lymfocyten zijn kortlevend en geprogrammeerd voor apoptose (celdood) na ongeveer 10 dagen, met uitzondering van geheugencellen [1](#page=1). 2. Het mutatieproces vindt plaats in een gecontroleerde micro-omgeving, het kiemcentrum van de lymfeklier, waar de permissieve mutatiestatus aan- en uitgeschakeld kan worden [1](#page=1). ### 1.2 Ontregelingen en ontstaan van lymfomen Fouten tijdens het knip- en plakproces in het DNA kunnen leiden tot drie belangrijke ontregelingen die de basis vormen voor lymfoproliferatieve aandoeningen [1](#page=1): 1. **Verlenging van immunoglobuline-domeinen met regulatoire domeinen van anti-apoptose-genen:** Dit kan leiden tot permanente activering van genen die de celdood tegengaan, zoals *bcl-2*. Een klassiek voorbeeld is de translocatie tussen de Ig-genen op chromosoom 14 en *bcl-2* op chromosoom 18 bij folliculair non-Hodgkin lymfoom (NHL). Dit resulteert in lang levende lymfocyten, die zich opstapelen en indolente lymfomen vormen, zoals folliculair NHL en chronische lymfatische leukemie (CLL). Langdurig overleven van lymfocyten vergroot de vatbaarheid voor verdere genetische schade, wat kan leiden tot transformatie van een indolent naar een agressiever lymfoom [1](#page=1). 2. **Verlenging van immunoglobuline-domeinen met regulatoire domeinen van proliferatieve genen:** Dit is de basis voor agressieve lymfomen. Een voorbeeld hiervan is de betrokkenheid van het *c-Myc* gen bij Burkitt lymfoom [1](#page=1). 3. **Beschadiging of recombinatie van genen voor DNA-herstel of regulatie van het kiemcentrum-reactie:** Dit leidt tot refractaire lymfomen [1](#page=1). Omdat B-cellen in het kiemcentrum meerdere rondes van knippen en plakken ondergaan (voor somatische hypermutatie en klasse-switch), terwijl T-cellen dit niet doen, is 85% van de non-Hodgkin lymfomen van B-celorigine en 15% van T-celorigine [1](#page=1). ### 1.3 Historische indeling van lymfomen Historisch gezien werd lymfeklieropzetting onderverdeeld in infectieuze, inflammatoire (niet-infectieuze) en maligne oorzaken. Tot de 19e eeuw was tuberculose, veroorzaakt door *Mycobacterium tuberculosis* of atypische mycobacteriën, de meest prevalente oorzaak van chronische klieropzetting in Europa [3](#page=3). In 1832 beschreef Thomas Hodgkin een lymfeklieraandoening die zich van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, en die macroscopisch afweek van tuberculose. Hoewel zijn publicatie aanvankelijk onopgemerkt bleef, werd zijn naam in 1865 door Samuel Wilks vereeuwigd door deze ziekte "de ziekte van Hodgkin" te noemen [3](#page=3). De microscopische diagnose van de ziekte van Hodgkin kwam later. In 1898 beschreef Sternberg de karakteristieke binucleaire cellen, gevolgd door Dorothy Reed in 1902. De erkenning van de Sternberg-Reed cel leidde tot een eerste opdeling van maligne klieropzettingen in de ziekte van Hodgkin en de rest, de non-Hodgkin lymfomen (NHL), waarvan uiteindelijk 18 subtypes werden herkend [3](#page=3). ### 1.4 Moderne classificatie van non-Hodgkin lymfomen De classificatie van lymfomen is geëvolueerd van morfologische beoordeling naar een meer moleculair en celbiologisch gedreven benadering. #### 1.4.1 Vroege classificaties en de Working Formulation In de jaren '70 leidden morfologische criteria (grootte, kern-cytoplasma verhouding, kernklieving) tot drie niet direct onderling vertaalbare classificaties: de Kiel-, Lukes-Collins- en Rappaport-classificatie. Om deze converteerbaar te maken, werd in 1982 de Working Formulation opgesteld, gebaseerd op twee uitgangspunten: de grootte van de cellen (blastair/proliferatief versus rustig) en de architectuur van de klier (bewaard folliculair versus diffuus geïnfiltreerd). Dit maakte een indeling in laaggradige, intermediaire en hooggradige lymfomen mogelijk, met namen als "$[\text{folliculair kleincellig}]$" (laaggradig) en "diffuus grootcellig" (hooggradig) [7](#page=7). #### 1.4.2 De WHO-classificatie en evolutionaire stappen In de jaren '90 versnelde de kennis over de oorsprongscel van lymfomen door immunohistochemie (IHC) en flowcytometrie, evenals over de onderliggende mutaties. Dit leidde tot de herkenning van subgroepen die niet altijd pasten in de bestaande indelingen, zoals het mantelcellymfoom, dat diffuus kleincellig was maar zich gedroeg als een hooggradig lymfoom [7](#page=7). Dit was de aanleiding voor de ontwikkeling van de REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie, die verder verfijnd werd en door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) werd overgenomen, met updates in 1997, 2008 en 2017. De nieuwste WHO-classificaties omvatten niet alleen non-Hodgkin lymfomen, maar ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemieën en plasmacelmaligniteiten (inclusief myeloom) [7](#page=7). De leidraad in de huidige classificatie is het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom is ontstaan, wat mede het klinisch gedrag van het lymfoom bepaalt [7](#page=7). > **Tip:** Begrijpen van het maturatiestadium van de oorsprongscel is essentieel voor het voorspellen van het klinisch gedrag en de prognose van een lymfoom. Belangrijke aspecten binnen de WHO-classificatie zijn: * Er bestaan B- en T-cellymfomen; B-cellymfomen hebben over het algemeen een betere prognose [7](#page=7). * Het maturatiestadium bepaalt de voorkeurslokalisatie van het lymfoom (beenmerg, klieren, milt, mucosaal lymfeweefsel), wat leidt tot de termen nodale en extranodale lymfomen [7](#page=7). * Binnen nodale lymfomen zijn die van kiemcentrum-origine de meest frequente. Prototypische voorbeelden hiervan zijn folliculair NHL en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) [7](#page=7). --- # Ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen (NHL) Dit deel behandelt de kenmerken, diagnostiek en behandeling van de ziekte van Hodgkin en verschillende subtypes van non-Hodgkin lymfomen (NHL), met aandacht voor symptomen, risicofactoren en prognostische indicatoren. ### 2.1 Historische context en classificatie Lymfeklieropzetting kan infectieus, inflammatoir of maligne zijn. Tuberculose was historisch de meest voorkomende oorzaak van chronische klieropzetting. Thomas Hodgkin beschreef in 1832 een lymfeklieraandoening die van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, die niet paste bij tuberculose. Samuel Wilks vereeuwigde in 1865 Hodgkin's naam door te verwijzen naar 'de andere ziekte, die van Hodgkin'. De microscopische diagnose volgde later met de herkenning van de Sternberg-Reedcel. Deze cel leidde tot de opdeling van maligne klieropzettingen in de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen (NHL), met uiteindelijk 18 subtypes van NHL [3](#page=3). Historisch werden lymfomen ingedeeld op basis van morfologie, wat leidde tot verschillende classificaties (Kiel, Lukes-Collins, Rappaport). De Working Formulation maakte deze classificaties converteerbaar door te kijken naar celgrootte (klein vs. groot/blastair) en de architectuur van de klier (folliculair vs. diffuus), wat resulteerde in gradaties als laaggradig en hooggradig. Verdere kennis over de oorsprongscel en mutaties leidde tot de REAL classificatie, die door de WHO werd overgenomen en verfijnd. De huidige WHO classificatie (1997, 2008, 2017) neemt ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemie en plasmacelmaligniteiten op. De leidraad is het maturatiestadium van de lymfocyt, wat het klinisch gedrag bepaalt [7](#page=7). ### 2.2 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop (20-30 jaar en >50 jaar). Ze is zeldzaam (1-2 per 100.000 per jaar), komt vaker voor bij mannen en presenteert zich meestal met traag tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren, vaak supra-diafragmatisch (hals, oksel, mediastinum). Volumineuze mediastinale klieren kunnen compressie veroorzaken. Patiënten kunnen asymptomatisch zijn of B-symptomen ontwikkelen (vermagering >10% over 6 maanden, profuus nachtzweten, koorts >38°C). Jeuk, moeheid en pijn in de klieren na alcoholinname zijn verwante, maar geen officiële B-symptomen. Zonder behandeling is de ziekte dodelijk, maar ze is curatief behandelbaar [5](#page=5). Pathologisch wordt de ziekte van Hodgkin gekenmerkt door CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door normale lymfocyten en een inflammatoir infiltraat. De oorsprong van de Sternberg-Reedcel is een defectieve B-cel, mede door EBV-infectie. Factoren in de pathogenese zijn mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95 pathway en opregulatie van het PD1-gen. EBV-geïnfecteerde cellen worden niet geklaard door CD8+ cytotoxische cellen, waardoor de Sternberg-Reedcellen omgeven blijven door deze cellen [5](#page=5). ### 2.3 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) NHL omvat meer dan 18 subtypes. Belangrijke kenmerken zijn [3](#page=3): * **B- en T-lymfomen**: B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cel lymfomen [7](#page=7). * **Locatie**: Het maturatiestadium bepaalt de locatie van het lymfoom (beenmerg, klieren, milt, mucosaal lymfeweefsel). Men spreekt van nodale en extranodale lymfomen. Kiemcentrum-afgeleide nodale lymfomen zijn het meest frequent, met folliculair NHL en diffuus grootcellig NHL (DLBCL) als prototypische voorbeelden [7](#page=7). #### 2.3.1 Klinische presentatie van lymfomen De kliniek van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Lymfeklieropzetting**: Presentatie met één of meerdere pijnloze, zachte tot rubberachtige opgezette klieren in één of meerdere klierstations. Milt, lever en extranodale locaties kunnen ook worden aangetast. De groeisnelheid varieert, van indolent (stabiel voor maanden tot jaren) tot snel groeiend (compressie van organen) [9](#page=9). 2. **Inflammatoire en metabole gevolgen**: Vermagering, koorts en nachtzweten (B-symptomen) komen voor bij 25-30% van de patiënten. Deze symptomen zijn niet specifiek voor lymfomen en kunnen ook bij chronische infecties voorkomen. Verhoogde CRP, bezinking of LDH (biologische B-symptomen) hebben prognostische waarde [9](#page=9). 3. **Beenmerginfiltratie**: Kan leiden tot anemie en trombopenie, hetzij door directe invasie, auto-immune reacties, of hypersplenisme [9](#page=9). #### 2.3.2 Specifieke extranodale NHL types * **Huidlymfomen**: Meestal van T-cel origine (bv. mycosis fungoides). Presenteren zich als erytheem, plaques, noduli of excrescente massa's. Lokale behandeling is mogelijk zolang de ziekte beperkt is tot de huid. Systemische uitzaaiing heeft een slechte prognose [11](#page=11). * **Primaire hersenlymfomen**: Meestal DLBCL, met kliniek afhankelijk van de locatie. Behandeling wijkt af omdat standaard chemotherapie de bloed-hersenbarrière niet passeert [11](#page=11). * **MALT lymfomen**: Vaak indolent, voorkomend in het maag-darmkanaal, bronchiën (BALT), speekselklieren of traanklieren [11](#page=11). ### 2.4 Diagnostiek en stagering Bij verdenking op lymfoom zijn de volgende vragen cruciaal: 1. **Type lymfoom**: Dit wordt bepaald door gerichte biopsie, waarbij pathologie, klinische biologie en cytogenetica worden geanalyseerd (architectuur, immunohistochemie, flowcytometrie, CISH, moleculair/cytogenetisch onderzoek). De WHO classificatie wordt gehanteerd; T-NHL heeft een slechtere prognose dan B-NHL [13](#page=13). 2. **Uitgebreidheid (stagering)**: Bepaald door beeldvorming, met name PET-CT scan, die het beleid kan bijsturen. De **Ann-Arbor classificatie** wordt gebruikt [13](#page=13): * **Stadium I**: 1 of meer aanliggende klieren in 1 klierstation aan één zijde van het diafragma [13](#page=13). * **Stadium II**: Meerdere niet-aanliggende klierstations aan één zijde van het diafragma [13](#page=13). * **Stadium III**: Meerdere klierstations aan beide zijden van het diafragma [13](#page=13). * **Stadium IV**: Orgaaninvasie (incl. beenmerg) [13](#page=13). * Unieke extranodale lokalisatie is Stadium I E, miltinname is Stadium III S. Beenmerginfiltratie wordt onderzocht via beenmergpunctie en botbiopt; het is zeldzaam bij Hodgkin en DLBCL, maar frequent bij indolente lymfomen [13](#page=13). 3. **Biologische impact**: Beoordeeld via B-symptomen (stadium A/B), LDH, b2-microglobuline, en algemeen klinisch-biologisch bilan (nier-, leverfunctie) voor cytopenie en orgaanfunctiebeperking [13](#page=13). 4. **Algemene conditie en comorbiditeit**: Beoordeeld met WHO of Karnofsky score [13](#page=13). ### 2.5 Prognostische indicatoren Prognostische scores helpen bij het inschatten van de prognose: * **DLBCL**: De **IPI (International Prognostic Index)** score is gebaseerd op: 1. Stadium (I-II vs. III-IV) [15](#page=15). 2. Leeftijd >60 jaar [15](#page=15). 3. LDH > normaal [15](#page=15). 4. Extranodale lokalisatie [15](#page=15). 5. WHO performance status <2 [15](#page=15). De score is uitgebreid met moleculaire kenmerken (NCCN-IPI) [15](#page=15). * **Folliculair NHL**: FLIPI score [15](#page=15). * **Mantelcellymfoom**: MIPI score [15](#page=15). Deze scores maken vergelijkingen tussen patiëntengroepen mogelijk. NHL komt voor op alle leeftijden, met een piek bij middelbare tot oudere leeftijd (mediaan 65-72 jaar). Agressieve lymfomen kunnen curatief behandeld worden, indolente niet, hoewel recidieven van indolente lymfomen goed te herbehandelen zijn. Recidieven van agressieve lymfomen zonder chemotherapiegevoeligheid hebben een infauste prognose. De prognose van de ziekte van Hodgkin wordt ingedeeld in 'early favourable', 'early unfavourable' en 'advanced disease' [15](#page=15). ### 2.6 Behandeling #### 2.6.1 Behandeling van de ziekte van Hodgkin Historisch werd behandeld met radiotherapie (beperkt stadium) of chemotherapie (uitgebreid stadium), met significante long-term toxiciteit. De huidige strategie combineert korte duur chemotherapie (ABVD) met beperkte radiotherapie in beperkte stadia, en langere duur chemotherapie (ABVD of BEACOPP) in uitgebreide ziekte. Dit resulteert in een overleving van meer dan 90%, vaak na de eerste lijn, of na recidief met hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. Biologische behandelingen (checkpoint-inhibitors, anti-CD30 immunotoxines) worden in volgende lijnen ingezet [17](#page=17). #### 2.6.2 Behandeling van NHL * **Folliculair NHL**: Behandeling is curatief indien gelokaliseerd (lokale radiotherapie: 40% ziektevrij >10 jaar). Bij niet-gelokaliseerd ziekte wordt 'watch and wait' toegepast tot er een klinische noodzaak is (bv. anemie, trombopenie, snelgroeiende klieren, compressie, B-symptomen). Indien behandeling nodig is, volgt 6 maanden chemotherapie met anti-CD20 antilichamen (R-CHOP), gevolgd door 2 jaar onderhoudsbehandeling met anti-CD20 antistoffen (rituximab). Patiënten met een negatieve PET-CT na 30 maanden hebben een excellente prognose (80%). De overige 20% heeft een slechtere prognose [17](#page=17). * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL)**: Behandeld met R-CHOP, zonder onderhoudsbehandeling. Overleving varieert van 40% tot 85%, afhankelijk van leeftijd en IPI. Bij 10% is de ziekte refractair, bij 20% hervalt ze. Rescue behandeling omvat hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie (genezing bij 40% van deze subgroep onder de 65-70 jaar). Voor patiënten ouder dan 70 jaar zijn er minder performante behandelingen, met een 'unmet need' die evolueert met immunotoxines, CAR-T cellen en bispecifieke antilichamen [17](#page=17). --- # Chronische lymfatische leukemie (CLL) en plasmacelafwijkingen Dit onderwerp behandelt chronische lymfatische leukemie (B-CLL), genetische kenmerken, klinische presentatie en diagnostiek, evenals monoclonale gammopathieën van MGUS tot multipel myeloom en de ziekte van Waldenström, inclusief hun fysiopathologie, diagnose en prognose [25](#page=25) [32](#page=32). ### 3.1 Chronische lymfatische leukemie (CLL) Chronische lymfatische leukemie (CLL) kan zowel in T- als B-cellen voorkomen, maar B-CLL is de meest prevalente vorm in het Westen. Het treft voornamelijk middelbare tot oudere volwassenen, met een gemiddelde leeftijd van 72 jaar bij aanvang, en verloopt doorgaans indolent, waardoor patiënten langdurig leven. B-CLL wordt gekenmerkt door de accumulatie van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren [25](#page=25). #### 3.1.1 Genetische kenmerken en pathofysiologie Op genetisch vlak wordt B-CLL voornamelijk gekenmerkt door deleties, waaronder een rol voor de deletie van microRNA's die de translatie van bcl-2 onderdrukken, wat bijdraagt aan de lange levensduur van B-CLL cellen. Deze cellen prolifereren in lymfeklieren in zogenaamde pseudofollikels en migreren continu tussen circulerende en niet-circulerende fracties; de circulerende fractie is gevoeliger voor apoptose. Dit uit zich in de bloeduitstrijkjes door de verhoogde kwetsbaarheid van circulerende CLL-cellen, die gemakkelijk uitlopen tot Gumprechtse schaduwen of schollen [25](#page=25) [27](#page=27). #### 3.1.2 Diagnostiek De diagnose B-CLL wordt gesteld bij meer dan 10.000 circulerende lymfocyten of meer dan 5.000 clonale B-cellen per microliter. Flowcytometrie is essentieel voor de typering, waarbij een CLL-score van 4 of 5 van de volgende 5 markers duidt op typische CLL: CD5-CD19 dubbel positief, CD23, surface Ig zwak, CD79b+, FMC7- en CD10 negatief [25](#page=25). ##### Monoclonale B-lymfocytose (MBL) De typering met flowcytometrie heeft geleid tot de herkenning van monoclonale B-lymfocytose (MBL), een voorstadium dat voorkomt bij 3% van de algemene bevolking. MBL kan een lage (<300/µl) of een waarschijnlijk premaligne hoge count hebben. Recente studies tonen gelijkaardige genetische afwijkingen bij rustige CLL, low count en high count MBL [25](#page=25). #### 3.1.3 Klinische presentatie B-CLL kent typisch een traag verloop met lymfocytose, veralgemeende klieropzetting (meestal weke klieren), miltvergroting en beenmerginvasie. Beenmerginvasie en hypersplenisme kunnen leiden tot anemie of trombopenie. Compressie door sterk vergrote klieren is minder frequent gezien hun weke textuur. Orgaaninvasie, zoals in de speekselklier (Mickulicz syndroom), kan voorkomen [27](#page=27). CLL gaat vaak gepaard met auto-immuun hemopathieën zoals immuun trombopenie, hemolytische anemie of pure red cell aplasie, die niet altijd het gevolg zijn van beenmerginvasie of hypersplenisme. B-symptomen en vermoeidheid kunnen optreden door cytopenie en metabole/inflammatoire impact [27](#page=27). De stadiëring van B-CLL is gebaseerd op klieropzetting, splenomegalie en cytopenieën, met de Rai- en Binet-systemen. Tegenwoordig wordt de diagnose vaak toevallig gesteld in een vroeg stadium (Binet A of Rai 0). Laboratoriumonderzoek toont leuko-lymfocytose, vaak met Gumprechtse schollen [27](#page=27). #### 3.1.4 Behandeling De diagnose van B-CLL impliceert niet altijd directe behandeling; één derde van de patiënten heeft nooit therapie nodig, een derde heeft dit relatief snel nodig en het resterende derde evolueert traag. Er bestaat geen curatieve behandeling, en vervroegde behandeling kan leiden tot resistente clonen [29](#page=29). De standaardbehandeling is recentelijk verschoven van immuno-chemotherapie naar small molecules en antilichamen. Belangrijke behandelingen zijn Bruton tyrosine kinase (Btk)-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib) en Bcl-2 antagonisten (bv. venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. Btk-inhibitoren mobiliseren CLL-cellen naar het bloed, waar ze gevoeliger zijn voor apoptose, en worden continu gegeven. Bcl-2 antagonisten met anti-CD20 antilichamen kunnen leiden tot MRD-negativiteit en worden voor een beperkte duur (momenteel 12 maanden) gegeven [29](#page=29). Behandeling wordt geïndiceerd bij symptomatische ziekte, snel evoluerende of compressieve klieren, forse anemie of trombopenie. Combinatieschema's met Btk-inhibitoren en bcl-2 antagonisten worden steeds meer standaard. Nieuwe ontwikkelingen omvatten Btk- en bcl-2 degraders die de oncogenen gericht afbreken [29](#page=29). ### 3.2 Monoclonale Gammopathieën Monoclonale gammopathieën zijn afwijkingen die ontstaan wanneer een B-cel differentieert tot een plasmacel en grote hoeveelheden van één specifiek antistof (immunoglobuline) produceert. Dit resulteert in een verhoogd totaal eiwitgehalte in het bloed, met een scherpe piek op de elektroforese (M-piek) [32](#page=32) [34](#page=34). #### 3.2.1 Indeling van Monoclonale Gammopathieën Monoclonale gammopathieën worden ingedeeld in: 1. **Monoclonale gammopathieën van plasmacel origine**: * Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) [32](#page=32). * Smouldering myeloma [32](#page=32). * Multipel myeloom [32](#page=32). * Light chain disease [32](#page=32). * Heavy chain disease (Ziekte van Franklin) [32](#page=32). * Amyloidose [32](#page=32). 2. **Monoclonale gammopathieën van B-cel origine**: * Ziekte van Waldenström [32](#page=32). * CLL of B-NHL (in een minderheid) [32](#page=32). 3. **Secundaire monoclonale gammopathieën**: * Carcinomen [32](#page=32). * Koude agglutinine [32](#page=32). * Cryoglobulinemie [32](#page=32). * Auto-immuunziekten [32](#page=32). De belangrijkste vormen zijn MGUS, multipel myeloom (inclusief lichte ketenziekte) en de ziekte van Waldenström [32](#page=32). #### 3.2.2 Diagnostiek en Kwantificatie De kwantificatie van het monoclonaal aangemaakt eiwit (M-piek) gebeurt via serum eiwit elektroforese en densitometrie. Immunofixatie wordt gebruikt om het type immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) en de lichte keten (kappa, lambda) te bepalen. Nefelometrie kan de totale hoeveelheid IgG, IgA en IgM meten [34](#page=34). De aparte dosering van lichte ketens is cruciaal, met name de ratio kappa/lambda, omdat deze afwijkt bij monoclonale productie. Bij een productie van meer dan 200 milligram lichte ketens per dag, komen deze in de urine terecht als Bence-Jones proteïne, wat kan leiden tot tubulaire schade en nierinsufficiëntie [34](#page=34). #### 3.2.3 Fysiopathologie van MGUS tot Multipel Myeloom Monoclonale gammopathieën ontstaan door verworven genetische afwijkingen in precursor B-cellen. MGUS is een frequent precursorstadium met een progressierisico naar myeloom van 1 tot 2% per jaar [35](#page=35). Bij transformatie naar myeloom leidt interactie met de micro-omgeving tot autocriene IL-6 productie, wat botdestructie via osteoclast activating factor veroorzaakt. Dit kan leiden tot "punched out lesions" op röntgenfoto's, botpijn en pathologische fracturen. Toenemende productie van Ig en lichte ketens kan leiden tot nierschade door obstructie van distale tubuli. Beenmerginvasie door plasmacellen leidt tot anemie en trombopenie, en de osteolyse tot osteoporose en hypercalcemie. Plasmacellen kunnen ook extramedullaire tumoren vormen [35](#page=35). De ziekte evolueert van een preklinisch stadium (M-piek) naar smouldering myeloma of multipel myeloom, met symptomen als botpijn, anemie, infecties, hypercalcemie, nierfalen en extramedullaire lokalisaties [35](#page=35). #### 3.2.4 Diagnostische criteria en Beeldvorming **Labodiagnostiek**: * De extracellulaire fractie is meestal IgG, gevolgd door IgA, lichte ketens en IgM [36](#page=36). * Bence-Jones proteïnurie komt voor in 50% van de myeloomgevallen [36](#page=36). * Anemie kan voorkomen door nierinsufficiëntie, infecties of beenmerginvasie (meer macrocytair) [36](#page=36). * Meer dan 10% plasmacellen in het beenmerg [36](#page=36). * Cytogenetisch onderzoek kan hyperdiploidie (gunstiger) of translocaties van Ig-controlerende genen tonen. Prognostisch ongunstige afwijkingen zijn del1p32, t(4;14) en del17p [36](#page=36). **Beeldvorming**: * **RX totaal skelet**: "Punched out lesions" (lytische botafwijkingen) komen voor in 60% van de gevallen; spontane fracturen in 25%. Diffuse botinvasie met osteoporose in 20%. Soms geen afwijkingen zichtbaar [36](#page=36). * **CT whole body**: Gevoeliger, goed voor diagnose, minder voor follow-up [36](#page=36). * **PET-CT en MRI**: Informeren over aanwezigheid en activiteit van letsels. MRI is belastend voor de patiënt [36](#page=36). #### 3.2.5 Gradatie en Prognose * **MGUS**: Beenmergplasmocytose <10%, M-piek <30 g/l, geen anemie of botletsel [37](#page=37). * **Smouldering multiple myeloma (SMM)**: M-piek >30 g/l en/of 10-60% plasmacellen, maar voldoet nog niet aan myeloom-definiërende criteria [37](#page=37). * **Solitair plasmocytoom**: Unieke plasmaceltumor zonder veralgemeende beenmergaanwezigheid [37](#page=37). * **Multipel myeloom (Ziekte van Kahler)**: Gedefinieerd door ten minste één van de SLiM-CRAB criteria: * **S**ixty: 60% plasmacellen in beenmerg [37](#page=37). * **Li**ght Chain Ratio: >30 [37](#page=37). * **M**RI lesion: meer dan 5 mm [37](#page=37). * **C**alcium: stijging (>2.75 mM) [37](#page=37). * **R**enal failure: creatinine <2 mg/dl [37](#page=37). * **A**nemia: Hb <10 g/dl [37](#page=37). * **B**one lesion: botletsel [37](#page=37). De prognose hangt af van myeloommassa, nierfalen, groeisnelheid en therapiegevoeligheid, samengevat in de Revised International Scoring System (R-ISS) [37](#page=37). #### 3.2.6 Behandeling van Multipel Myeloom De behandeling is afhankelijk van ziekteactiviteit, leeftijd en comorbiditeit en omvat systemische en ondersteunende therapieën [38](#page=38). **Systemische behandelingspijlers**: 1. Hoge dosis dexamethasone [38](#page=38). 2. Chemotherapie (voornamelijk voor conditionering bij autologe transplantatie, bv. hoge dosis Melfalan) [38](#page=38). 3. Proteasoom-inhibitoren (PI): bortezomib, carfilzomib, ixazomib [38](#page=38). 4. Immuun modulatoren (Imids): thalidomide, lenalidomide, pomalidomide [38](#page=38). 5. Anti-CD38 antistoffen: daratumumab, isatuximab [38](#page=38). **Ondersteunende maatregelen**: * Radiotherapie (antalgisch) [38](#page=38). * Bisfosfonaten of denosumab (preventie botletsels, behandeling hypercalcemie; opletten voor osteonecrose kaakbeen) [38](#page=38). * Antibiotica, antivirale middelen [38](#page=38). * Immunoglobuline-substitutie [38](#page=38). * Erytropoietine bij nierinsufficiëntie [38](#page=38). * Anti-emetica [38](#page=38). * Dialyse bij nierinsufficiëntie [38](#page=38). Myeloom is momenteel niet geneesbaar, het doel is zo lang mogelijke kwaliteitsvolle overleving. Voor fitte patiënten start behandeling met een triple combinatie (Imid-PI-Dexa) gevolgd door stamceltransplantatie en onderhoud met lenalidomide. Bij minder fitte of oudere patiënten wordt vaker gestart met Dara-Lenalidomide-Dexa, gevolgd door PI bij recidief. CAR-T en bispecifieke antistoffen zijn in opkomst [38](#page=38). #### 3.2.7 Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie) De ziekte van Waldenström is een monoclonale proliferatie van lymfo-plasmacellen die IgM produceren. Het hoge moleculaire gewicht van IgM leidt tot een apart klinisch beeld. Het is zeldzaam en treft patiënten op iets jongere leeftijd dan myeloom (60-65 jaar) [39](#page=39). Het is meer een lymfoom dan een plasmacel dyscrasie, met mogelijke klier-, lever- en miltopzetting. Beenmerginvasie is frequent, maar osteolytische letsels komen bij diagnose zelden voor. Hoog IgM leidt tot hyperviscositeit met hoofdpijn, oorsuizen, visusstoornissen en mucosale bloedingen. Sensorische neuropathie kan optreden (Bing-Neel syndroom) [39](#page=39). **Labodiagnose**: Vaak hoog IgM paraproteïne, soms Bence Jones proteïnurie. Er is een IgM MGUS voorstadium. Normochrome anemie met rouleaux-vorming en hyperviscositeit van het serum komen voor. Beenmerg toont clonale lymfocytose of plasmocytose. Een gain-of-function mutatie in MyD88 is geïmpliceerd [39](#page=39). **Behandeling**: De ziekte is niet curatief, maar langdurig controleerbaar. De behandeling lijkt op die van indolent lymfoom, met initieel een afwachtend beleid. Rituximab en orale chemotherapie zijn matig gevoelig. Btk-inhibitoren worden steeds meer als eerstelijnsbehandeling ingezet. Bij uitgesproken hyperviscositeit kan plasmaferese worden overwogen [39](#page=39) [40](#page=40). #### 3.2.8 Amyloidose Amyloidose omvat fibrillaire eiwitdeposities in diverse orgaanstelsels, herkenbaar onder polarisatiemicroscoop met Congo rood. De meest voorkomende vormen zijn AA (acute fase eiwit SAA), ATTR (transthyretrine) en AL amyloidose (clonale immunoglobuline lichte ketens). AL amyloidose wordt gerekend tot de monoclonale gammopathieën [40](#page=40). **Kliniek van AL Amyloidose**: * **Hart**: In 75% van de gevallen, met hartfalen in 50%; karakteristiek concentrische hypertrofie en verdikking van het septum [40](#page=40). * **Nieren**: Nefrotisch syndroom en nierinsufficiëntie [40](#page=40). * **Lever**: Hepatomegalie [40](#page=40). * **Gastro-intestinaal**: Wandverdikking met malabsorptie [40](#page=40). * **Huid en weke delen**: Glossomegalie [40](#page=40). * **Zenuwstelsel**: Neuropathie, orthostatische hypotensie [40](#page=40). * **Longen en skeletspieren** kunnen ook aangedaan zijn [40](#page=40). AL amyloïdose verschilt van Light Chain Deposition Disease (LCDD) waarbij vooral kappa lichte ketens neerslaan in de nieren [40](#page=40). **Behandeling van AL Amyloidose**: Volgt de behandeling van multipel myeloom, met stamceltransplantatie bij fitte patiënten en combinatietherapie (bv. PI, chemo-dexa) bij ouderen. Anti-CD38 antilichamen verbeteren de kansen aanzienlijk. Herstel van eindorganen wordt verwacht bij langdurige stilleging van de plasmacel-kloon. Opvolging gebeurt via lichte keten-dosering, GFR en NT-proBNP [40](#page=40) [41](#page=41). --- # Moderne behandelstrategieën en immunotherapie Dit deel verkent de evolutie van lymfoombehandelingen, van chemotherapie naar immunotherapie, en beschrijft specifieke innovaties en hun toepassingen. ### 4.1 Evolutie van lymfoombehandelingen De behandeling van lymfomen heeft een aanzienlijke evolutie doorgemaakt [17](#page=17). * **Vroege stadia:** Initiële behandelingen voor de ziekte van Hodgkin in beperkte stadia maakten gebruik van hoge dosis radiotherapie. Uitgebreide stadia werden behandeld met systemische chemotherapie [17](#page=17). * **Langetermijn toxiciteit:** Hoge doses radiotherapie konden leiden tot hypothyreoïdie, longfibrose, cardiovasculaire pathologie en secundaire maligniteiten. Chemotherapie kon leiden tot myelodysplasie en secundaire AML [17](#page=17). * **Aanpassingen strategie:** Vanwege langetermijnneveneffecten werd de strategie aangepast naar een korte duur combinatiechemotherapie (ABVD) gevolgd door beperkte dosis radiotherapie voor beperkte stadia, en langere duur combinatiechemotherapie (ABVD of BEACOPP) voor uitgebreide ziekte [17](#page=17). * **Huidige resultaten:** Deze aanpak maakt overleving van meer dan 90% mogelijk, vaak na de eerste lijn, en bij recidief na hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie [17](#page=17). * **Introductie van biologische behandelingen:** Gezien de excellente resultaten van chemotherapie worden biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitoren (anti-PD-1 en anti-CTLA-4 antilichamen zoals pembrolizumab en nivolumab) en anti-CD30 immunotoxines (brentuximab) pas in volgende lijnen ingezet [17](#page=17). ### 4.2 Behandeling van Non-Hodgkin Lymfoom (NHL) #### 4.2.1 Folliculair NHL * **Curatieve intentie:** Behandeling is in principe enkel curatief indien het gelokaliseerd is. Lokale radiotherapie kan leiden tot minimaal 10 jaar ziektevrije overleving bij 40% van de patiënten [17](#page=17). * **Watch and wait:** Voorbij het stadium van mogelijk curatieve radiotherapie wordt een 'watch and wait' strategie gehanteerd tot er klinische noodzaak is, zoals anemie, trombopenie, snel groeiende klieren of milt, compressieve massa-effecten of hinderlijke B-symptomen. Soms kan lang gewacht worden met actieve therapie [17](#page=17). * **Standaardbehandeling indien nodig:** Indien behandeling nodig is, wordt een combinatie van zes maanden chemotherapie en monoclonale antilichamen tegen CD20 (R-CHOP) gevolgd door een onderhoudsbehandeling van twee jaar met anti-CD20 antistoffen (rituximab) gegeven [17](#page=17). * **Prognose na R-CHOP:** Patiënten met een negatieve PET-CT na 30 maanden behandeling hebben een excellente prognose. Dit geldt voor 80% van de folliculaire NHL patiënten die therapie nodig hebben. De overige 20% hebben een slechtere prognose met een 5-jaarsoverleving rond 50% [17](#page=17). #### 4.2.2 Diffuus grootcellig NHL (DLBCL) * **Initiële behandeling:** DLBCL wordt behandeld met R-CHOP, zonder onderhoudsbehandeling. Afhankelijk van leeftijd en IPI (International Prognostic Index), varieert de overleving tussen 40% en 85% [17](#page=17). * **Genezing en recidieven:** De meeste patiënten genezen met de eerste lijn R-CHOP. Echter, 10% is refractair en 20% hervalt [17](#page=17). * **Rescue behandeling:** Bij refractaire of recidiverende ziekte wordt een rescue behandeling ingezet. Voor patiënten onder de 65-70 jaar is dit hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie, waarmee 40% van deze subgroep geneest [17](#page=17). * **Onvervulde behoefte:** Boven de leeftijd van 70 jaar zijn de behandelingen minder effectief, wat leidt tot een 'unmet need'. Deze behoefte wordt aangepakt met de introductie van immunotoxines, CAR-T cellen en bispecifieke antilichamen [17](#page=17). ### 4.3 Van chemotherapie naar immunotherapie: een paradigma-shift De behandeling van lymfomen is geëvolueerd van radiotherapie (vanaf 1915) naar chemotherapie (vanaf 1960-1985) en intensivering van chemotherapie met stamceltransplantatie. Moleculair inzicht heeft geleid tot de ontwikkeling van specifieke inhibitoren, zoals tyrosine kinase-inhibitoren bij CML, die een uniek tumor-fusiegen blokkeren. Bij lymfomen leiden translocaties echter vaker tot ontregelingen van intacte genen, wat de ontwikkeling van specifieke moleculaire therapieën bemoeilijkt zonder algemene neveneffecten [19](#page=19). * **Actieve immunisatie:** Een oude droom is om tegen tumoren te kunnen immuniseren, vergelijkbaar met infectieziekten. Dit wordt belemmerd doordat het immuunsysteem doorgaans tolerant is voor de tumor [19](#page=19). * **Monoklonale antistoffen:** De ontwikkeling van (recombinante) monoklonale antistoffen heeft hierin verandering gebracht [19](#page=19). * **Muis-origine antistoffen:** Waren snel immunogeen [19](#page=19). * **Chimere, gehumaniseerde en volledig humane antistoffen:** Verminderen de immunogeniciteit [19](#page=19). * **Chimere antilichamen:** Gebruiken humane Fc-sequenties met een murien variabel deel [19](#page=19). * **Gehumaniseerde antilichamen:** Brengen enkel de bindende sequenties in [19](#page=19). * **Humane antistoffen:** Worden gegenereerd in gehumaniseerde muizen [19](#page=19). * **Werkingsmechanisme:** Het humane Fc-deel faciliteert complementlyse en binding met NK-cellen en fagocyten. CD-20 antistoffen hebben de overleving van lymfoom significant verbeterd, zowel in combinatie met als zonder chemotherapie [19](#page=19). * **Passieve immunisatie en T-cellen:** Passieve immunisatie met antistoffen activeert de sterkere T-cellen van het immuunsysteem onvoldoende. De technologie voor het inbrengen en kloneren van T-celreceptoren blijft achter op antilichaamtechnologie [19](#page=19). ### 4.4 Recente stappen voorwaarts in immunotherapie Er zijn vier belangrijke vooruitgangen geboekt in moderne immunotherapie: 1. Bispecifieke antistoffen en BiTEs (bispecific T-cell enhancers) [21](#page=21). 2. CAR-T cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cellen) [21](#page=21). 3. Inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen [21](#page=21). 4. Combinatie met small molecule inhibitoren of immuunmodulatoren [21](#page=21). #### 4.4.1 Bispecifieke antistoffen * **Mechanisme:** Bispecifieke antistoffen herkennen twee epitopen: aan de ene zijde het tumordoelwit (bv. CD19 of CD20 bij lymfoom) en aan de andere zijde een T-cel (CD3) of NK-cel epitoop [21](#page=21). * **Effect:** Dit trekt niet alleen fagocyten, maar vooral T-cellen aan naar de tumor, wat leidt tot een significant beter effect [21](#page=21). #### 4.4.2 CAR-T celtherapie * **Concept:** Chimeric Antigen Receptor T-cellen maken gebruik van monoklonale antilichaamtechnologie om een nieuwe gemengde receptor in T-cellen in te brengen [21](#page=21). * **Proces:** T-cellen worden afgenomen bij de patiënt en een lentiviraal construct wordt ingebracht. Dit construct bevat een antilichaamdeel dat de tumor herkent (bv. CD19 bij lymfomen), gekoppeld aan de CD3z-keten en een costimulatoir domein (CD28 of BB4.1) [21](#page=21). * **Voordeel:** Er is geen recombinatie met de eigen TCR (T-cell receptor), wat functieverlies bij celdeling voorkomt. De CAR-T cel fungeert als een 'living drug' die de tumor duurzaam kan aanvallen [21](#page=21). #### 4.4.3 Neveneffecten van CAR-T en bispecifieke antistoffen * **Cytokine Release Syndrome (CRS):** Beide therapieën kunnen een ontstekingsreactie veroorzaken met koorts, tachycardie, kortademigheid en bloeddrukval, door de afgifte van cytokines [21](#page=21). * **Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS):** Een neurologische reactie kan optreden, variërend van tremor en dysgrafie tot dysfasie en ernstige bewustzijnsdaling, meestal reversibel [21](#page=21). * **Behandeling:** CRS en ICANS kunnen worden gecoupeerd met anti-IL6 (tocilizumab) [21](#page=21). * **Impact:** Deze bijwerkingen leiden bij sommige patiënten tot intensieve zorgen opname en remmen de uitrol van deze behandelingen bij oudere patiënten, met name bij CAR-T therapie [21](#page=21). ### 4.5 Inhibitie van immuuncheckpoints en andere strategieën Tumoren kunnen ontkomen aan opruiming door het immuunstelsel doordat ze niet herkend worden (don't find me signalen) of niet gefagocyteerd worden (don't eat me signalen) [23](#page=23). * **'Don't find me' signalen:** De 'don't find me' signalen, zoals de immuuncheckpoint PD-1-PDL1, Lag3, TIM-1, en CTLA-4, zijn partieel gekarakteriseerd. Antistoffen hiertegen (checkpoint-inhibitoren zoals PD-1, CTLA-4) heffen deze niet-herkenbaarheid op. Deze worden toegepast bij o.a. Hodgkin, niercelkanker, longkanker en melanoom [23](#page=23). * **'Don't eat me' signalen:** De praktische toepasbaarheid van de 'don't eat me' signalen (bv. CD47) is nog in onderzoek [23](#page=23). * **Auto-immuunproblemen:** Een neveneffect van deze aanpak is het ontstaan van auto-immuunproblemen. Dit wordt gemakkelijker geaccepteerd bij longkanker met voorheen zeer weinig overleving, maar is minder evident bij Hodgkin waar chemotherapie 95% van jonge patiënten duurzaam geneest [23](#page=23). #### 4.5.1 Hybride systemen Naast specifieke immunotherapieën bestaan er hybride systemen: 1. **Immunochemotherapie:** Monoklonale antistoffen gecombineerd met klassieke chemotherapie, zoals R-CHOP [23](#page=23). 2. **Immunotoxines of Antibody-Drug Conjugates (ADCs):** Antistoffen worden gebruikt als gerichte dragers van chemotherapeutische toxines die niet voor systemische toediening geschikt zijn. Dit levert een zeer hoge concentratie chemotherapie af in de tumor, zonder veralgemeende nevenwerkingen [23](#page=23). * **Voorbeelden bij lymfoom:** * CD30 voor Hodgkin (brentuximab vedotin) [23](#page=23). * CD79b voor DLBCL (polatuzumab vedotin) [23](#page=23). * **Voorbeeld bij AML:** CD33 (gemtuzumab ozogamycin) [23](#page=23). #### 4.5.2 Toekomstige ontwikkelingen en uitdagingen Er is nog veel werk te verzetten om deze bewijzen van principe om te zetten naar een nieuw, niet-chemotherapeutisch paradigma. Hype, kosten, en vooroordelen (zowel positief als negatief) ten opzichte van chemo- en immunotherapie spelen hierin een rol. De ontwikkelingen gaan voort met multi-epitoop CAR-T's en bispecifieke antistoffen, cytokine- of antilichaam-secreterende CAR-T's, NK-CARs, en alloCARs. De balans tussen neveneffecten en duurzame winst is hierbij cruciaal. Het langetermijneffect van CAR-T therapie tegen B-cellen of plasmacellen op het immuunsysteem is momenteel nog onvoldoende bekend [23](#page=23). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lymfocyten | Dit zijn witte bloedcellen die een cruciale rol spelen in zowel de aangeboren als de verworven immuniteit. Ze ontwikkelen receptoren om specifieke antigenen te herkennen, wat essentieel is voor de productie van antistoffen of voor het bestrijden van geïnfecteerde cellen. | | Antigenen | Moleculen die door het immuunsysteem herkend kunnen worden, vaak afkomstig van lichaamsvreemde pathogenen of afwijkende lichaamseigen cellen. Lymfocyten ontwikkelen receptoren om deze specifieke antigenen te herkennen. | | B lymfocyten | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de humorale immuniteit. Na activering differentiëren B-cellen tot plasmacellen die antistoffen produceren tegen specifieke antigenen. | | T helper lymfocyten | Een type T-cel dat een centrale rol speelt in de regulatie van het immuunsysteem. Ze helpen B-cellen bij de antistofproductie en activeren cytotoxische T-cellen door het produceren van cytokines. | | Cytotoxische T-lymfocyten | Een type T-cel dat specifiek geïnfecteerde of tumorcellen kan herkennen en direct vernietigen. Ze spelen een belangrijke rol in de cellulaire immuniteit en het afweer tegen virale infecties. | | V,D,J fragmenten | Dit zijn subfragmenten van het DNA die gebruikt worden bij de recombinatie van genen voor de immunoglobuline- en T-celreceptor. Door de combinatie van deze fragmenten kan een enorme diversiteit aan receptoren worden gecreëerd. | | Somatische hypermutatie | Een proces waarbij de DNA-sequenties van de genen die coderen voor antistoffen (immunoglobulines) worden gemuteerd om hun affiniteit voor antigenen te verhogen. Dit vindt plaats in het kiemcentrum van lymfeklieren. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces voor het verwijderen van beschadigde, geïnfecteerde of onnodige cellen. Lymfocyten zijn kortlevend en geprogrammeerd voor apoptose om de ophoping van schadelijke cellen te voorkomen. | | Kiemcentrum | Een gespecialiseerde structuur in lymfeklieren waar B-lymfocyten worden geselecteerd en gemuteerd om effectieve antistoffen te produceren. Het biedt een gecontroleerde omgeving voor deze processen. | | Translocatie | Een chromosomale afwijking waarbij een deel van een chromosoom afbreekt en zich hecht aan een ander, niet-homoloog chromosoom. Dit kan leiden tot de activering van oncogenen of de disruptie van genfunctie. | | Folliculair NHL | Een type non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen in de follikels van lymfeklieren. Het wordt gekenmerkt door de translocatie tussen het Ig-gen en het bcl-2 gen, wat leidt tot langdurig overleven van de lymfocyten en de vorming van indolente lymfomen. | | Burkitt lymfoom | Een agressief non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen. Het wordt gekenmerkt door een translocatie waarbij het c-Myc gen wordt gekoppeld aan een Ig-gen, wat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie. | | Ziekte van Hodgkin | Een lymfoom met een karakteristieke histologie, gekenmerkt door de aanwezigheid van Sternberg-Reedcellen, omgeven door een inflammatoir infiltraat. Het heeft een bifasisch leeftijdsverloop en is een van de eerste maligniteiten waarvoor curatieve behandeling mogelijk was. | | Sternberg-Reedcel | De kenmerkende pathologische celcel die wordt aangetroffen bij de ziekte van Hodgkin. Deze grote, multinucleaire cellen zijn CD30-positief en worden verondersteld afkomstig te zijn van een defectieve B-cel. | | Non-Hodgkin lymfomen (NHL) | Een heterogene groep lymfomen die niet voldoen aan de definitie van de ziekte van Hodgkin. NHL's ontstaan uit B- of T-lymfocyten en kunnen variëren van indolent tot agressief in gedrag. | | B-symptomen | Een set van algemene symptomen die geassocieerd worden met lymfomen, waaronder onverklaarbaar gewichtsverlies, koorts en nachtelijk zweten. Ze duiden op een systemische impact van de ziekte. | | Folliculair kleincellig lymfoom | Een laaggradig non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen in de follikels van lymfeklieren. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van kleine lymfocyten en een bewaarde folliculaire architectuur. | | Diffuus grootcellig NHL (DLBCL) | Een agressief non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen. Het wordt gekenmerkt door de infiltratie van grote, blastaire cellen en de disruptie van de normale klierarchitectuur. | | Chronische lymfatische leukemie (CLL) | Een indolent B-cel non-Hodgkin lymfoom dat gekenmerkt wordt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. Het komt meestal voor op middelbare tot oudere leeftijd. | | Monoclonale gammopathieën | Een groep ziekten die worden gekenmerkt door de overmatige productie van een enkele immunoglobuline (M-piek) door een kloon van B-cellen of plasmacellen. Dit kan variëren van goedaardige aandoeningen tot agressieve maligniteiten. | | Multipel myeloom | Een maligniteit van plasmacellen die gekenmerkt wordt door de overmatige productie van een monoclonaal immunoglobuline, botlaesies, anemie, nierfalen en verhoogde vatbaarheid voor infecties. | | Ziekte van Waldenström | Een zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom gekenmerkt door de productie van een monoclonaal IgM paraproteïne. Het kan gepaard gaan met klier-, lever- en miltopzetting, hyperviscositeit van het plasma en neuropathie. | | Amyloidose | Een ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van abnormaal gevouwen eiwitfibrillen in diverse weefsels en organen, wat leidt tot orgaandisfunctie. AL-amyloidose wordt geassocieerd met plasmacelafwijkingen. | | Immunotherapie | Een behandelingsvorm die gebruik maakt van het immuunsysteem om kanker te bestrijden. Dit omvat onder andere antistoffen, checkpoint-inhibitoren en CAR-T celtherapie. | | Bispecifieke antistoffen | Antistoffen die twee verschillende epitopen kunnen binden, bijvoorbeeld een tumor-specifiek antigeen en een T-cel receptor component. Ze kunnen T-cellen direct naar de tumor leiden voor vernietiging. | | CAR-T celtherapie | Een vorm van immunotherapie waarbij de T-cellen van een patiënt genetisch worden gemanipuleerd om specifieke tumorantigenen te herkennen en te bestrijden. CAR staat voor Chimeric Antigen Receptor. | | Checkpoint-inhibitoren | Medicijnen die de 'remmen' op het immuunsysteem, zogenaamde checkpoints, blokkeren. Dit stelt het immuunsysteem in staat om kankercellen effectiever te herkennen en aan te vallen. Voorbeelden zijn anti-PD-1 en anti-CTLA-4 antistoffen. |