09_specifieke_immuniteit 2024.pptx

# Principes van het adaptieve immuunsysteem Hier is een gedetailleerde samenvatting over de principes van het adaptieve immuunsysteem, opgesteld als een examengericht studiemateriaal: ## 1. Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem biedt een specifieke, geheugen-gebaseerde verdediging tegen pathogenen, gekenmerkt door een trage initiële respons maar met een enorme specificiteit en efficiëntie bij herhaalde blootstelling. ### 1.1 Kenmerken van aangeboren en adaptieve immuniteit Het immuunsysteem kan worden onderverdeeld in twee hoofdcomponenten: het aangeboren (innate) en het adaptieve (specifieke) immuunsysteem. * **Aangeboren immuunsysteem:** * **Snel:** Respons treedt op binnen minuten tot uren na blootstelling aan een pathogeen. * **Algemene herkenning:** Herkent pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) en danger-associated molecular patterns (DAMPs) via een beperkt aantal receptoren. * **Geen geheugen:** Elke blootstelling aan een pathogeen wordt behandeld als een eerste contact. * **Rol:** Genereert inflammatie en stuurt signalen naar het adaptieve immuunsysteem (bv. via cytokines en co-stimulatoire moleculen) om de respons te activeren. Het optimaliseert ook de effectormechanismen van het aangeboren systeem (bv. fagocytose, complementactivatie). * **Adaptief immuunsysteem:** * **Traag:** De eerste respons duurt typisch één week. * **Hoge specificiteit:** Kan miljarden verschillende antigenen herkennen, elk door een unieke lymfocyt. * **Geheugen:** Genereert geheugencellen die zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde pathogeen. * **Rol:** Werkt samen met het aangeboren immuunsysteem, versterkt diens functies en zorgt voor langdurige bescherming. **Tip:** Het aangeboren immuunsysteem geeft de "toestemming" aan het adaptieve immuunsysteem om een immuunrespons op te zetten door middel van inflammatie, cytokineproductie en expressie van co-stimulatoire moleculen. ### 1.2 Lymfocyten en hun receptoren Lymfocyten (B-cellen en T-cellen) zijn de sleutelspelers in het adaptieve immuunsysteem. Elk van deze cellen draagt aan het celoppervlak specifieke receptoren die uniek zijn voor die cel. * **B-cellen en B-cel receptoren (BCR):** * Elke B-cel produceert membraangebonden immunoglobulinen (Ig) die dienen als BCR. * Elke B-cel heeft één type BCR met één specifieke bindingsplaats voor antigenen. * BCR's herkennen intacte macromoleculen, zoals eiwitten, suikers, lipopolysacchariden en nucleïnezuren, voornamelijk in de extracellulaire ruimte. * Na activatie door antigeenbinding en co-stimulatie, prolifereren B-cellen en differentiëren tot plasmacellen die grote hoeveelheden antistoffen (gescreteerd Ig) produceren met dezelfde specificiteit als de oorspronkelijke BCR. * **T-cellen en T-cel receptoren (TCR):** * T-cellen dragen TCR's die sterk lijken op membraangebonden Fab-fragmenten van Ig. * TCR's bestaan typisch uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten (of $\gamma$- en $\delta$-keten bij $\gamma\delta$-T-cellen). * In tegenstelling tot BCR's, worden TCR's **nooit** gesecreteerd en blijven ze altijd membraangebonden. Er bestaat geen equivalent van plasmacellen voor T-cellen. * Elke T-cel heeft één type TCR met één specifieke bindingsplaats. * TCR's herkennen geen intacte antigenen, maar **peptidefragmenten** die gepresenteerd worden door MHC-moleculen op de celmembraan. Ze kunnen dus zowel extracellulaire als intracellulaire eiwitten herkennen, mits deze verwerkt en gepresenteerd worden. **Tip:** Het fundamentele verschil in herkenning is cruciaal: B-cellen (Ig) herkennen de 'buitenkant' van antigenen, terwijl T-cellen (TCR) kijken naar 'verwerkte' stukjes antigenen die aan MHC-moleculen gebonden zijn. ### 1.3 Genereren van een breed scala aan receptoren Het immuunsysteem heeft een ongelooflijk grote diversiteit aan receptoren nodig om potentieel elke mogelijke bedreiging te kunnen herkennen. Dit wordt bereikt door een combinatie van genetische mechanismen: * **Genherschikking (V(D)J recombinatie):** * Dit proces vindt plaats tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen en creëert de variabele delen van de Ig- en TCR-genen. * Genfragmenten (V, D, J) worden op een willekeurige manier gecombineerd, wat leidt tot combinatorische diversiteit. * **Junctie-diversiteit:** Tijdens de hereniging van genfragmenten kunnen willekeurige nucleotiden worden toegevoegd of verwijderd (door TdT en exonucleasen), wat leidt tot verdere variatie, met name in de CDR3-regio's. Dit proces is cruciaal voor de potentiële specificiteit van het repertoire. * De RAG-eiwitten (Recombination Activating Genes) zijn essentieel voor dit proces; zij induceren dubbelstrengs DNA-breuken op specifieke herkenningssequenties (RSS), waarna het cellulaire DNA-herstelmechanisme de fragmenten aan elkaar plakt. * **Somatische hypermutatie (SHM):** * Dit proces treedt op in reeds gevormde, geactiveerde B-cellen (na contact met antigeen en hulp van T-cellen) en verhoogt de affiniteit van antilichamen voor hun antigeen. * AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) zet cytidines om in uridines in de variabele genen, wat leidt tot puntmutaties. * B-cellen met verbeterde bindingsaffiniteit worden geselecteerd en geprolifereerd (affiniteitsmaturatie). Dit mechanisme is **niet** aanwezig bij T-cellen. * **Combinatorische diversiteit:** * De vele V, D en J segmenten die gecombineerd kunnen worden, creëren een enorm aantal mogelijke variabele regio's. * De combinatie van verschillende lichte en zware ketens (bij Ig) of $\alpha$- en $\beta$-ketens (bij TCR) draagt verder bij aan de totale diversiteit. **Tip:** Het aantal potentiële receptoren dat door deze mechanismen kan worden gegenereerd, is astronomisch groot (tot $10^{18}$ voor T-cellen en $10^{13}-10^{18}$ voor B-cellen), wat theoretisch elke mogelijke antigene structuur kan herkennen. Het **effectieve repertoire** (het aantal beschikbare cellen met unieke receptoren) is echter kleiner ($10^7 - 10^8$ T/B-cellen), beperkt door het aantal lymfocyten in het lichaam. ### 1.4 Selectie van lymfocyten Niet alle gegenereerde receptoren zijn nuttig of veilig. Er zijn strenge selectieprocessen om ervoor te zorgen dat alleen functionele en niet-autoreactieve lymfocyten overleven: * **Positieve selectie:** Zorgt ervoor dat lymfocyten (met name T-cellen) receptoren hebben die kunnen binden aan zelf-MHC-moleculen. Dit garandeert dat de receptoren functioneel zijn in de context van het lichaamseigen immuunsysteem. * **Negatieve selectie:** Verwijdert lymfocyten die te sterk binden aan zelf-antigenen (auto-reactieve klonen). Dit is cruciaal om auto-immuniteit te voorkomen. * Voor T-cellen vindt dit plaats in de thymus. * Voor B-cellen vindt dit plaats in het beenmerg en perifere lymfoïde organen. ### 1.5 Belang van geheugencellen Na een infectie en het opruimen van het pathogeen, sterft de meerderheid van de geactiveerde lymfocyten af. Echter, een klein aantal gespecialiseerde **geheugencellen** blijft achter. * Deze geheugencellen zijn langdurig aanwezig in het lichaam. * Bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen, worden deze geheugencellen snel geactiveerd, wat resulteert in een **secundaire immuunrespons** die veel sneller, sterker en efficiënter is dan de primaire respons. Dit is het principe achter vaccinatie. ### 1.6 Majeur Histocompatibiliteitscomplex (MHC) / Human Leukocyte Antigen (HLA) * **Functie:** MHC-moleculen zijn essentieel voor de presentatie van peptidefragmenten aan T-cellen. Ze bevinden zich op het celoppervlak en dienen als "tafeltjes" waarop antigenen worden getoond. * **Polymorfisme:** Het MHC/HLA-systeem is extreem polymorf; er zijn talloze allelen (varianten) in de populatie. Dit grote polymorfisme zorgt ervoor dat de populatie als geheel een breed scala aan peptiden kan presenteren en dus effectiever is tegen uiteenlopende pathogenen. * **Klasse I (HLA-A, B, C):** Worden gepresenteerd op vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen) en presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma (bv. virale eiwitten). Ze worden herkend door CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen). * **Klasse II (HLA-DR, DQ, DP):** Worden voornamelijk gepresenteerd op antigeen-presenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit de extracellulaire ruimte (bv. gefagocyteerde bacteriën). Ze worden herkend door CD4+ T-cellen (helper T-cellen). * **MHC-restrictie:** T-cellen herkennen een peptide alleen wanneer het gebonden is aan een specifiek MHC-molecuul. Verschillen in MHC tussen donor en ontvanger (allo-reactiviteit) leiden tot krachtige immuunreacties, zoals transplantatieafstoting, omdat de "vreemde" MHC-moleculen peptiden presenteren die het immuunsysteem als vreemd interpreteert. * **Auto-immuniteit en MHC:** Bepaalde HLA-typen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten, waarschijnlijk omdat ze bepaalde zelf-peptiden presenteren die een auto-immune respons kunnen induceren. **Voorbeeld:** Bij transplantaties is een hoge mate van HLA-overeenkomst tussen donor en ontvanger cruciaal om afstoting te minimaliseren. Omdat HLA-genen als een haplotype worden geërfd, hebben broers en zussen een grotere kans om HLA-identiek te zijn dan willekeurige individuen. ### 1.7 Antigeenpresentatie en herkenning door TCR Het proces waarbij antigenen worden verwerkt en aan T-cellen worden gepresenteerd, is een complex samenspel: 1. **Antigeenverwerking (processing):** * **MHC klasse I pathway:** Cytoplasmatische eiwitten (bv. viraal, tumorale eiwitten) worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden vervolgens via TAP-transporters het endoplasmatisch reticulum (ER) binnengebracht, waar ze binden aan nieuw gevormde MHC klasse I-moleculen. * **MHC klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via fagocytose of endocytose. In verzurende endosomen/lysosomen worden de eiwitten afgebroken tot peptiden. Deze peptiden binden aan MHC klasse II-moleculen die in dit compartiment worden gevormd (geholpen door de invariante keten die voorkomt dat MHC klasse II te vroeg peptiden bindt). 2. **Antigeenpresentatie:** * Het MHC-peptidecomplex wordt naar het celoppervlak getransporteerd. * MHC klasse I-moleculen met hun cytoplasmatische peptiden worden herkend door CD8+ T-cellen. * MHC klasse II-moleculen met hun extracellulaire peptiden worden herkend door CD4+ T-cellen. 3. **TCR-herkenning:** * De T-celreceptor (TCR) herkent een specifieke combinatie van het MHC-molecuul en het gebonden peptide. Dit wordt **MHC-restrictie** genoemd. * De interactie tussen de TCR en het MHC-peptidecomplex, samen met co-stimulatoire signalen, leidt tot activatie van de T-cel. **Cross-presentatie:** Dendritische cellen hebben het unieke vermogen om extracellulaire antigenen via de MHC klasse I-pathway aan CD8+ T-cellen te presenteren, zelfs als de dendritische cel zelf niet geïnfecteerd is. Dit is cruciaal voor het opwekken van een CD8+ T-celrespons tegen pathogenen die voornamelijk extracellulair worden aangetroffen. ### 1.8 Samenvatting van B-cel en T-cel rollen | Kenmerk | B-cel (Humorale immuniteit) | T-cel (Cellulaire immuniteit) | | :-------------------- | :-------------------------------------------------------- | :---------------------------------------------------------------- | | **Receptor** | BCR (membraan-gebonden Ig) | TCR | | **Antigeenherkenning**| Intacte macromoleculen (eiwitten, suikers, etc.) | Peptidefragmenten gepresenteerd door MHC-moleculen | | **Locatie herkenning**| Extracellulair | Cytoplasmatisch of extracellulair (via MHC) | | **Effectorfunctie** | Plasmacellen produceren antistoffen (Ig) | Cytotoxische T-cellen doden geïnfecteerde cellen, helper T-cellen sturen immuunrespons aan | | **Genetische variatie**| Combinatorische diversiteit, junctie-diversiteit, somatische hypermutatie, isotype switch | Combinatorische diversiteit, junctie-diversiteit | | **MHC-afhankelijk** | Nee | Ja | | **Tegen pathogenen** | Vooral bacteriën (extracellulair), preventief tegen virussen | Virussen (intracellulair), intracellulaire bacteriën, kankercellen | --- # Structuur en functie van antilichamen en celreceptoren 2. Structuur en functie van antilichamen en celreceptoren Dit deel van de studiehandleiding behandelt de structuur en functie van antilichamen (immunoglobulinen) en de B-celreceptor (BCR), evenals de T-celreceptor (TCR). De nadruk ligt op de variabele en constante regio's, de verschillende isotypes en de hypervariabele regio's (CDR's) die bepalen hoe specifiek ze aan antigenen binden. Ook wordt de rol van het CD3-complex bij de TCR en de verschillen tussen de BCR en TCR belicht. ### 2.1 Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem wordt gekenmerkt door specificiteit en geheugen. Na een eerste contact met een pathogeen is de respons traag (ongeveer 7 dagen), maar bij herhaald contact is de respons veel sneller. Dit systeem genereert miljarden verschillende receptoren, elk met een unieke specificiteit. Het aangeboren immuunsysteem initieert de respons door B- en T-cellen te activeren via inflammatie, cytokines en costimulator expressie. Het adaptieve immuunsysteem optimaliseert de effector mechanismen van het aangeboren systeem, zoals complement en fagocytose. Elke B- en T-cel draagt één type receptor met een specifieke affiniteit. Na activatie ondergaan deze cellen klonale expansie en differentiatie. Een klein deel van deze cellen overleeft als geheugencellen, wat zorgt voor het immunologisch geheugen. Het mechanisme achter de enorme diversiteit aan receptoren is genherschikking (recombinatie) in plaats van het bezitten van miljoenen verschillende genen, zoals bij reukreceptoren. Dit proces, dat leidt tot DNA-veranderingen in B- en T-cellen, is cruciaal en vereist specifieke genen zoals RAG1 en RAG2, afgeleid van transposonen. Deze genen zijn essentieel voor de vorming van functionele B- en T-celreceptoren en hun expressie is beperkt tot B-cellen in het beenmerg en T-cellen in de thymus. ### 2.2 Structuur van antilichamen Immunoglobulinen (Ig's) kunnen membraangebonden voorkomen op B-cellen (B-celreceptor, BCR) of gesecreteerd worden door plasmacellen als antilichamen (Ab). Elke B-cel produceert Ig's met één specifieke antigeenbindingsefficiëntie. Een antigeen (Ag) is een macromolecule, meestal een eiwit of koolhydraat, dat wordt herkend door antilichamen voor vernietiging. Antilichamen hebben een Y-vormige structuur, opgebouwd uit vier peptideketens: twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens, verbonden door disulfidebruggen. * **Variabele regio's (V-regio):** Gelegen aan de uiteinden van de 'armen' van het antilichaam. Deze regio's vertonen grote variabiliteit en zijn verantwoordelijk voor de specifieke binding aan antigenen. Ze bestaan uit een variabel domein van de zware keten ($V_H$) en een variabel domein van de lichte keten ($V_L$). * **Constante regio's (C-regio):** Vormen het 'lichaam' van het antilichaam en bepalen de effectorfuncties. Deze regio's bevatten specifieke domeinen ($C_L$ en $C_H$). Er zijn vijf verschillende klassen of isotypes van antilichamen, bepaald door de constante regio van de zware keten: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. IgG kent vier subklassen bij mensen (IgG1-4). De lichte ketens kennen twee isotypes: kappa ($\kappa$) en lambda ($\lambda$). #### 2.2.1 Hypervariabele regio's (CDR's) Binnen de variabele domeinen van zowel de zware als de lichte keten bevinden zich drie hypervariabele regio's (HV1, HV2, HV3), die geconcentreerd variabiliteit vertonen. Deze regio's liggen dicht bij elkaar en vormen de antigeenbindende plaats. Ze worden ook wel **complementarity determining regions (CDR's)** genoemd, omdat hun driedimensionale structuur complementair is aan het epitoop van het antigeen. De zes CDR's (drie van de lichte en drie van de zware keten) vormen samen het precieze bindingsvlak voor het antigeen. De specificiteit van een antilichaam wordt dus bepaald door de combinatie van de CDR's van de lichte en zware keten (combinationele diversiteit). Een antilichaam herkent een specifiek deel van een macromolecule, een **antigeen determinant** of **epitoop**. Dit kan een **conformationeel (discontinu) epitoop** zijn, gevormd door aminozuren die in de primaire sequentie ver uit elkaar liggen maar in de driedimensionale structuur bij elkaar komen, of een **lineair (continu) epitoop**, een aaneengesloten stuk van een polypeptideketen. De interactie tussen antilichaam en antigeen berust op niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten, hydrofobe interacties) die samen een hoge affiniteit en specificiteit bepalen. ### 2.3 Functie van antilichamen Antilichamen hebben twee hoofdfuncties: het binden van antigenen en het activeren van immuun effector mechanismen. 1. **Antigeenbinding:** De V-regio, specifiek de CDR's, bindt aan antigenen. Dit kan leiden tot neutralisatie van pathogenen (bijvoorbeeld door te voorkomen dat een virus aan een cel bindt) of het markeren van pathogenen voor vernietiging. 2. **Activatie van effectorfuncties (via C-regio):** Het Fc-gedeelte (constante regio) van het antilichaam interageert met receptoren op immuuncellen of met componenten van het complementsysteem. * **Opsonisatie:** Antilichamen (vooral IgG) bedekken pathogenen, waardoor fagocyten (zoals macrofagen) ze efficiënter kunnen herkennen en opnemen via Fc-receptoren. * **Complementactivatie:** Vooral IgM en IgG kunnen het complementsysteem activeren, wat leidt tot lysering van bacteriën, ontsteking en verbeterde fagocytose. * **Antigeen-specifieke cellulaire responsen:** Antilichamen kunnen mastcellen en basofielen activeren (via IgE), wat leidt tot de afgifte van mediatoren die betrokken zijn bij allergische reacties en de afweer tegen parasieten. **Isotypen en hun functies:** * **IgM:** De eerste Ig die wordt geproduceerd bij een primaire immuunrespons. Het komt voor als een pentameer, wat resulteert in een hoge aviditeit (totale bindingssterkte) ondanks potentieel lagere affiniteit per bindingsplaats. Goed in complementactivatie en neutralisatie. * **IgG:** Het meest voorkomende isotype in het bloed. Essentieel voor opsonisatie, complementactivatie en transplacentaire transfer (van moeder naar foetus), wat passieve immuniteit biedt. * **IgA:** Voornamelijk aanwezig in secreties (slijm, speeksel, moedermelk) als dimeer. Cruciaal voor mucosale immuniteit, voorkomt binding van pathogenen aan epitheelcellen. * **IgE:** Betrokken bij de afweer tegen parasieten en allergische reacties door activatie van mastcellen en basofielen. * **IgD:** Voornamelijk aanwezig als receptor op naïeve B-cellen, de precieze functie als gesecreteerd antilichaam is minder duidelijk. #### 2.3.1 Fab en Fc fragmenten Een antilichaam kan enzymatisch worden gesplitst in: * **Fab-fragment (Fragment antigen-binding):** Bevat de V-regio's van zowel de lichte als de zware keten, en is verantwoordelijk voor de antigeenbinding. * **Fc-fragment (Fragment crystallizable):** Bevat de constante regio's van de zware keten en is verantwoordelijk voor de interactie met immuuncellen en het complementsysteem. ### 2.4 De B- en T-celreceptor #### 2.4.1 B-celreceptor (BCR) De BCR is een membraangebonden immunoglobuline op het oppervlak van B-cellen. Elke B-cel draagt BCR's met een unieke specificiteit. De BCR zelf kan geen signaal doorgeven aan de cel; het wordt geassocieerd met twee andere eiwitten, **Igα en Igβ**, die samen het **BCR-complex** vormen. Na antigeenbinding aan de BCR geven Igα en Igβ het signaal door aan het cytoplasma, wat leidt tot activatie van de B-cel. Alle Ig-isotypen kunnen deel uitmaken van de BCR. #### 2.4.2 T-celreceptor (TCR) De TCR is de receptor op T-cellen die betrokken is bij de herkenning van antigenen. In tegenstelling tot de BCR wordt de TCR nooit gesecreteerd; het blijft altijd membraangebonden. Elke T-cel draagt TCR's van slechts één specificiteit. * **Structuur:** Een TCR is doorgaans een heterodimeer, bestaande uit een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten. Beide ketens bevatten een variabele en een constante domein, vergelijkbaar met Ig-domeinen. Er bestaan ook $\gamma\delta$-TCR's, maar $\alpha\beta$-TCR's zijn de meest voorkomende. * **Signaaltransductie:** Net als de BCR kan de TCR zelf geen signaal doorgeven. De $\alpha\beta$- of $\gamma\delta$-ketens zijn permanent geassocieerd met het **CD3-complex** (bestaande uit eiwitten als $\gamma, \delta, \epsilon, \zeta$). Dit CD3-complex is essentieel voor signaaltransductie naar het cytoplasma na antigeenbinding. * **Functie:** TCR's herkennen **peptidefragmenten** die gebonden zijn aan **MHC-moleculen** op het oppervlak van andere cellen. Dit staat bekend als MHC-restrictie. **Verschillen tussen BCR en TCR:** * BCR bindt intacte, native antigenen (eiwitten, suikers, etc.) extracellulair. TCR bindt peptidefragmenten gepresenteerd door MHC-moleculen, die afkomstig kunnen zijn van intracellulaire of extracellulaire eiwitten. * BCR kan worden gesecreteerd als antilichaam; TCR wordt nooit gesecreteerd. * BCR heeft twee antigeenbindingsplaatsen; TCR heeft er één. **CD-markers:** Celoppervlakte-eiwitten worden aangeduid met CD-nummers. CD3 is een essentieel onderdeel van het TCR-complex op T-cellen. CD4 en CD8 zijn co-receptoren op T-cellen die de interactie met MHC-moleculen mediëren: CD4 is geassocieerd met MHC klasse II (helper T-cellen) en CD8 met MHC klasse I (cytotoxische T-cellen). ### 2.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren (T- en B-cellen) De enorme diversiteit aan B- en T-celreceptoren wordt gecreëerd door **genherschikking** (V(D)J recombinatie) in combinatie met **junctionele diversiteit** en, bij B-cellen, **somatische hypermutatie**. * **Combinatoire diversiteit:** De willekeurige combinatie van verschillende V-, (D)-, en J-genfragmenten voor de variabele domeinen van de zware en lichte ketens (BCR) of $\alpha$/$\beta$/$\gamma$/$\delta$-ketens (TCR). * Lichte ketens: V en J segmenten. * Zware ketens: V, D, en J segmenten. * **Junctionele diversiteit:** De variabiliteit die ontstaat tijdens het verbindingsproces van de V-(D)-J segmenten. Dit omvat: * **P-nucleotiden:** Ontstaan door het willekeurig openknippen van haarspeldstructuren gevormd na de initiële DNA-breuken door RAG-enzymen. * **N-nucleotiden:** Willekeurig toegevoegd door het enzym **TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase)**. Deze junctionele diversiteit draagt significant bij aan de variabiliteit van de CDR3-regio, een cruciaal bindingsgebied. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Dit proces treedt op bij rijpe B-cellen na stimulatie door antigenen. Het leidt tot puntmutaties in de V-regio's van de Ig-genen. Dit proces, gemedieerd door **Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID)**, verhoogt de affiniteit van het antilichaam voor het antigeen (affiniteitsmaturatie). SHM is specifiek voor B-cellen en speelt zich af in de perifere lymfoïde organen. T-cel receptoren ondergaan geen SHM. De combinatie van deze mechanismen genereert een potentieel repertoire van wel $10^{13}$ tot $10^{18}$ verschillende receptoren, hoewel het effectieve repertoire in een individu kleiner is ($10^7$ tot $10^8$). ### 2.6 Veranderen van immunoglobuline isotype en somatische hypermutatie B-cellen kunnen hun receptorfunctie aanpassen door middel van twee belangrijke processen die niet bij T-cellen voorkomen en gemedieerd worden door AID: * **Isotypeswitch (Class Switch Recombination, CSR):** * Na V(D)J-recombinatie wordt initieel IgM en IgD geproduceerd. * Onder invloed van T-cel cytokines kunnen B-cellen de constante regio van hun zware keten veranderen, waardoor ze andere isotypes produceren zoals IgG, IgA of IgE. * Dit proces vindt plaats door DNA-recombinatie tussen specifieke 'switch'-regio's, waarbij stukken DNA die coderen voor de eerdere isotypes (zoals $\mu$ voor IgM) worden verwijderd. De VDJ-regio, die de specificiteit bepaalt, blijft behouden. Dit is een **irreversibel proces**. * **Somatische hypermutatie (SHM):** * Zoals eerder genoemd, introduceert SHM puntmutaties in de V-regio's van de Ig-genen, voornamelijk in de CDR's. * Dit proces is cruciaal voor affiniteitsmaturatie: B-cellen met mutaties die leiden tot een hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd en krijgen een selectief voordeel. ### 2.7 Majeur Histocompatibiliteitslocus of HLA Het **MHC (Major Histocompatibility Complex)**, bij mensen **HLA (Human Leukocyte Antigen)** genoemd, is een cluster van genen die cruciaal zijn voor de presentatie van antigenen aan T-cellen en spelen een sleutelrol bij weefselcompatibiliteit en afstoting van transplantaten. * **Polymorfisme:** Het HLA-complex is extreem polymorf, wat betekent dat er in de populatie veel verschillende allelen (varianten) van de HLA-genen bestaan. Elk individu erft een set HLA-genen van elke ouder (haplotype). Deze polymorfisme is het sterkst in de antigeenbindende groeven van de MHC-moleculen. * **Klassen van HLA-moleculen:** * **MHC Klasse I:** Moleculen (HLA-A, -B, -C) worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het **cytosol** (bijvoorbeeld virale peptiden of tumorantigenen) aan **CD8+ T-cellen** (cytotoxische T-lymfocyten). * **MHC Klasse II:** Moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP) worden voornamelijk gepresenteerd op **antigeen-presenterende cellen (APC's)** zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het **vesiculaire compartiment** (bijvoorbeeld gefagocyteerde bacteriën of extracellulaire eiwitten) aan **CD4+ T-cellen** (helper T-lymfocyten). * **HLA-restrictie:** T-cel receptoren herkennen antigenen alleen wanneer deze gepresenteerd worden in de context van een MHC-molecuul. Dit betekent dat een T-cel specifiek is voor een bepaald peptide-MHC-complex. De sterkte van de immuunrespons en de specifieke T-cel die wordt geactiveerd, is afhankelijk van het type MHC-molecuul (klasse I of II) en de specifieke HLA-allotype van het individu. * **Antigeen Processing en Presentatie:** * **MHC klasse I pathway:** Cytoplasmatische eiwitten worden afgebroken tot peptiden door het proteasoom. Deze peptiden worden via TAP-transporters naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd, waar ze binden aan nieuw gevormde MHC klasse I moleculen. Het complex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **MHC klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via fagocytose of pinocytose en afgebroken in endosomen/lysosomen. MHC klasse II moleculen, die in het ER worden gevormd en tijdelijk gebonden zijn aan een invariante keten (CLIP) om peptidebinding te voorkomen, migreren naar de endosomen. Daar wordt de invariante keten verwijderd, en de MHC klasse II moleculen binden de gepresenteerde peptiden. Het complex wordt naar het celoppervlak getransporteerd. ### 2.8 Antigeenpresentatie en herkenning door TCR T-cellen herkennen geen vrije, intacte eiwitten of antigenen. In plaats daarvan herkennen ze **peptidefragmenten** die gepresenteerd worden op het celoppervlak gebonden aan **MHC-moleculen**. * **MHC Klasse I-gepresenteerde peptiden:** Deze komen voornamelijk van intracellulaire pathogenen (zoals virussen) of tumorcellen. CD8+ T-cellen herkennen deze complexen en kunnen de geïnfecteerde of tumorcel doden. * **MHC Klasse II-gepresenteerde peptiden:** Deze komen van extracellulaire pathogenen of antigenen die door APC's zijn opgenomen. CD4+ T-cellen (helper T-cellen) herkennen deze complexen en helpen bij het coördineren van immuunresponsen, zoals het activeren van B-cellen of macrofagen. **MHC-restrictie:** De specificiteit van de T-celrespons is beperkt door de MHC-moleculen van het individu. Een T-cel die getraind is om een specifiek peptide-MHC-complex te herkennen, zal niet reageren op hetzelfde peptide gebonden aan een ander MHC-molecuul. Deze restrictie is de basis voor zowel de fysiologische immuunrespons als voor transplantatafstoting. **Cross-presentatie:** Een gespecialiseerd mechanisme, voornamelijk uitgevoerd door dendritische cellen, waarbij extracellulaire antigenen die normaal gesproken via MHC klasse II worden gepresenteerd, ook via de MHC klasse I pathway kunnen worden gepresenteerd. Dit maakt het mogelijk om een CD8+ T-cel respons op te wekken tegen pathogenen die de cel niet direct infecteren. ### 2.9 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de sterke immuunrespons die optreedt wanneer immuuncellen (met name T-cellen) worden geconfronteerd met MHC-moleculen van een ander individu (allo-MHC). Zelfs kleine verschillen in de allo-MHC-moleculen kunnen leiden tot een krachtige reactie, die veel sterker is dan een normale respons tegen een pathogeen. Dit komt doordat allo-MHC-moleculen een breed scala aan "vreemde" peptiden presenteren, waardoor veel T-cellen geactiveerd kunnen worden. Dit is de onderliggende oorzaak van de snelle afstoting van orgaantransplantaten. ### 2.10 MHC en auto-immuniteit Het HLA-complex speelt een belangrijke rol bij de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Bepaalde HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis (geassocieerd met HLA-DR4) of type 1 diabetes. * **Mechanismen:** HLA-moleculen kunnen lichaamseigen peptiden presenteren op een manier die leidt tot T-celactivatie tegen eigen weefsels. Genetische variaties in de antigeenbindende groeven van specifieke HLA-moleculen kunnen de affiniteit voor bepaalde lichaamseigen peptiden verhogen, of het proces van T-cel tolerantie in de thymus verstoren. * **Post-translationele modificaties:** Processen zoals citrullinatie (omzetting van arginine naar citrulline) kunnen nieuwe antigenen creëren (bv. gecitrullineerde eiwitten) die, wanneer gepresenteerd op specifieke HLA-moleculen, een auto-immuunrespons kunnen uitlokken. Naast HLA spelen ook andere genetische factoren en omgevingsfactoren (zoals infecties en roken) een rol in de pathogenese van auto-immuunziekten. --- # Genereren van diversiteit in receptoren en de rol van HLA Dit onderwerp behandelt de mechanismen achter de enorme diversiteit van antilichamen en T-celreceptoren, en de cruciale rol van het humane leukocytenantigeen (HLA)-complex bij het presenteren van antigenen en de associatie met auto-immuunziekten. ## 3. Genereren van diversiteit in receptoren en de rol van HLA Het adaptieve immuunsysteem genereert een vrijwel onbegrensd aantal specifieke receptoren, waaronder B-celreceptoren ( BCR's) en T-celreceptoren (TCR's), door middel van genherschikking en junctionele diversiteit. Dit proces stelt het immuunsysteem in staat om een breed scala aan pathogenen te herkennen. Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Humane Leukocyten Antigenen (HLA), speelt een sleutelrol in de presentatie van peptiden aan T-cellen, wat essentieel is voor het initiëren van een immuunrespons. Defecten in deze processen of specifieke HLA-types kunnen bijdragen aan auto-immuunziekten. ### 3.1 De B-celreceptor (BCR) en immunoglobulinen * **BCR-structuur:** De B-celreceptor is een membraangebonden immunoglobuline (Ig) dat specifiek is voor een bepaald antigeen. Na activering door antigeenbinding, prolifereert en differentieert de B-cel tot een plasmacel die grote hoeveelheden van hetzelfde antilichaam (Ab) secreert. * **Antilichaamstructuur:** Een antilichaammolecuul heeft een Y-vormige structuur, bestaande uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens, verbonden door disulfidebruggen. * **Variabele regio:** De uiteinden van de "armen" van het Y-vormige antilichaam bevatten de variabele regio's ($V_H$ en $V_L$). Deze regio's zijn verantwoordelijk voor de antigeenspecificiteit. Ze bevatten drie hypervariabele regio's (HV regio's of complementaire-determining regions, CDR's: CDR1, CDR2, CDR3) die de antigen-bindingsplaats vormen. De CDR's van zowel de zware als de lichte keten leggen samen de antigeenbindingsspecificiteit vast. * **Constante regio:** Het "lichaam" van het Y-vormige antilichaam bevat de constante regio's ($C_H$ en $C_L$). De constante regio van de zware keten bepaalt het immunoglobuline-isotype (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) en daarmee de effectorfunctie van het antilichaam. De lichte keten kent twee isotypes: kappa ($\kappa$) en lambda ($\lambda$). * **Antigeenbinding:** Een antilichaam bindt aan een specifiek deel van een macromolecuul, een antigeen determinant of epitoop. Antigeenbindende interacties zijn niet-covalent en reversibel, gebaseerd op elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten en hydrofobe interacties. * **Isotypen en functies:** * **IgM:** Wordt geproduceerd bij de eerste immuunrespons. Komt voor als pentameer, wat zorgt voor hoge aviditeit (totale bindingssterkte) ondanks lagere affiniteit per bindingsplaats. * **IgD:** Voornamelijk aanwezig op naïeve B-cellen als receptor. * **IgG:** Het meest voorkomende isotype in het bloed. Gaat via transplacentair transport naar de foetus en is belangrijk voor opsonisatie en complementactivatie. Kent vier subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). * **IgA:** Belangrijk voor mucosale immuniteit. Komt voor als dimeer in secreties zoals slijm, melk, tranen en speeksel. * **IgE:** Betrokken bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten. Bindt aan receptoren op mestcellen en basofielen. * **BCR-complex:** De membraangebonden immunoglobuline (BCR) is geassocieerd met de Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ eiwitten, die essentieel zijn voor signaaltransductie naar het cytoplasma na antigeenbinding. ### 3.2 De T-celreceptor (TCR) * **TCR-structuur:** De T-celreceptor is altijd membraangebonden en bestaat uit een heterodimeer van een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten (bij $\alpha\beta$ T-cellen) of een $\gamma$-keten en een $\delta$-keten (bij $\gamma\delta$ T-cellen). Elke T-cel drukt één type TCR uit, met identieke receptoren op het celoppervlak. * **Signaaltransductie:** Net als de BCR, signaleert de TCR zelf niet intracellulair. Dit gebeurt via het geassocieerde CD3-complex, dat bestaat uit meerdere eiwitten (zoals $\gamma, \delta, \epsilon, \zeta$) en essentieel is voor signaaloverdracht naar het cytoplasma. * **Antigeenherkenning:** TCR's herkennen geen vrije antigenen, maar peptidefragmenten die gepresenteerd worden door MHC-moleculen op het oppervlak van andere cellen. De herkenning is HLA-afhankelijk. * **CD4+ T-cellen:** Herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse II moleculen, die voornamelijk peptiden van extracellulaire pathogenen presenteren. * **CD8+ T-cellen:** Herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse I moleculen, die peptiden van intracellulaire pathogenen (zoals virussen) presenteren. ### 3.3 Genereren van receptorvariabiliteit (V(D)J recombinatie en junctionele diversiteit) De enorme diversiteit aan BCR's en TCR's wordt gegenereerd door een proces van genherschikking, bekend als V(D)J recombinatie, en junctionele diversiteit. * **Genorganisatie:** De genen die coderen voor de variabele regio's van immunoglobulinen en T-celreceptoren zijn opgedeeld in verschillende segmenten: * **Lichte ketens (Ig en TCR $\alpha/\gamma$):** V (variabel) en J (joining) segmenten. * **Zware ketens (Ig en TCR $\beta/\delta$):** V (variabel), D (diversity) en J (joining) segmenten. * **V(D)J recombinatie:** Tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen worden deze genfragmenten willekeurig geselecteerd en aan elkaar gehecht door de enzymen RAG-1 en RAG-2 (Recombination Activating Genes). Dit proces vindt plaats in de lymfocyten precursorcellen in het beenmerg (B-cellen) en de thymus (T-cellen). * **Combinatoire diversiteit:** De grote verscheidenheid aan V-, D- en J-segmenten, gecombineerd met de mogelijke pairing van zware en lichte ketens, creëert een enorm aantal combinaties. * **Junctionele diversiteit:** Dit mechanisme voegt extra variabiliteit toe aan de coderende sequentie, voornamelijk in de CDR3-regio. Het omvat: * Willekeurig toevoegen van nucleotiden (N-nucleotiden) door het enzym TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase). * Vorming van palindromische sequenties (P-nucleotiden) door het openknippen van haarspeldstructuren aan de DNA-uiteinden. * De V(D)J recombinatie en de toevoeging van N- en P-nucleotiden zijn afhankelijk van DNA-herstelmechanismen (NHEJ). * **Resultaat:** Deze processen leiden tot miljarden unieke receptoren met verschillende specificiteiten, die al aanwezig zijn voordat het individu wordt blootgesteld aan pathogenen. ### 3.4 Veranderingen in immunoglobulinen na activatie (isotypeswitch en somatische hypermutatie) Nadat een B-cel is geactiveerd door antigeen en T-celhulp, ondergaan de geproduceerde immunoglobulinen verdere veranderingen: * **Isotypeswitch (Class Switch Recombination, CSR):** Dit proces verandert de constante regio van de zware keten, waardoor het immunoglobuline-isotype verandert (bijvoorbeeld van IgM naar IgG, IgA of IgE), terwijl de VDJ-sequentie behouden blijft. Dit leidt tot antilichamen met dezelfde specificiteit maar verschillende effectorfuncties en weefselverdeling. CSR wordt gemedieerd door het enzym Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID). * **Somatische Hypermutatie (SHM):** Dit proces introduceert willekeurige puntmutaties in de variabele regio's van de Ig-genen, voornamelijk in de CDR's. Dit leidt tot antilichamen met een verhoogde affiniteit voor het antigeen (affiniteitsmaturatie). B-cellen met de hoogst-affiene receptoren worden geselecteerd om te prolifereeren en te differentiëren. SHM wordt ook gemedieerd door AID. ### 3.5 Het Majeur Histocompatibiliteitscomplex (MHC) / Humane Leukocyten Antigenen (HLA) Het MHC/HLA-complex is een groep genen die codeert voor eiwitten die essentieel zijn voor antigeenpresentatie aan T-cellen en die een hoge mate van polymorfisme vertonen. * **Structuur en functie:** * **Klasse I MHC:** Moleculen (HLA-A, -B, -C bij mensen) bestaan uit een $\alpha$-keten (gecodeerd door MHC-genen) en $\beta_2$-microglobuline (gecodeerd op een ander chromosoom). Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol (bv. virale eiwitten) aan CD8+ T-cellen. * **Klasse II MHC:** Moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP bij mensen) bestaan uit $\alpha$- en $\beta$-ketens (beide gecodeerd door MHC-genen). Ze presenteren peptiden afkomstig van extracellulaire eiwitten (bv. bacteriële eiwitten die gefagocyteerd zijn) aan CD4+ T-cellen. * **Polymorfisme en polygenie:** * **Polymorfisme:** De MHC/HLA-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen (varianten) in de populatie bestaan. Dit zorgt ervoor dat verschillende individuen verschillende peptiden kunnen presenteren en herkennen. * **Polygenie:** Elk individu bezit meerdere MHC klasse I en klasse II genen, wat leidt tot de expressie van meerdere verschillende MHC-moleculen tegelijk. * **Antigeenpresentatiepaden:** * **Klasse I pathway:** Cytosolische eiwitten worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP-transporters naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd, waar ze binden aan MHC klasse I moleculen. Het MHC klasse I-peptide complex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **Klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose en afgebroken in verzadigde endosomen/fagolysosomen. MHC klasse II moleculen, die in het ER worden gevormd en bedekt door een invariante keten (CLIP), worden getransporteerd naar de endosomen. Daar wordt CLIP verwijderd en vervangen door peptidefragmenten uit het endosoom, waarna het MHC klasse II-peptide complex naar het celoppervlak gaat. * **Expressiepatroon:** MHC klasse I moleculen worden op bijna alle lichaamscellen tot expressie gebracht, terwijl MHC klasse II moleculen voornamelijk worden gevonden op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. * **Alloreactiviteit:** Grote verschillen in HLA-moleculen tussen donor en ontvanger bij transplantaties leiden tot een sterke immuunrespons (alloreactiviteit), omdat T-cellen de vreemde HLA-peptide complexen herkennen als "vreemd". ### 3.6 HLA en auto-immuniteit Het polymorfisme van HLA-genen speelt een belangrijke rol bij de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. * **Genetische associatie:** Bepaalde HLA-allelen zijn sterk geassocieerd met een verhoogd risico op specifieke auto-immuunziekten (bv. HLA-DR4 met reumatoïde artritis, HLA-B27 met spondylitis ankylosans, bepaalde HLA-DR types met diabetes mellitus type 1). * **Mechanismen:** * **Peptidebinding:** Verschillende HLA-allelen binden verschillende peptiden. Een HLA-type dat lichaamseigen peptiden bindt die lijken op peptiden van pathogenen, of dat peptiden op een manier presenteert die leidt tot autoreactiviteit, kan auto-immuniteit veroorzaken. * **Post-translationele modificaties:** Bepaalde HLA-types kunnen een verhoogde affiniteit hebben voor gemodificeerde lichaamseigen peptiden (bv. gecitrullineerde eiwitten bij reumatoïde artritis), wat een immuunrespons kan triggeren. * **Andere genen:** Naast HLA dragen ook andere genen (bv. coderend voor T-celactivatie/inactivatie eiwitten zoals PTPN22 of kostimulatoire moleculen zoals CTLA4) en omgevingsfactoren (zoals roken) bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten. > **Tip:** De sleutel tot het begrijpen van de enorme diversiteit in receptoren ligt in de V(D)J recombinatie en junctionele diversiteit. Onthoud dat T-cellen niet vrij antigenen herkennen, maar alleen in de context van HLA-moleculen. Het polymorfisme van HLA is cruciaal voor de herkenning van pathogenen, maar kan ook een rol spelen bij auto-immuniteit. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |---|---| | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat specifiek is voor bepaalde antigenen en geheugen opbouwt na blootstelling. Dit systeem reageert trager bij de eerste blootstelling, maar efficiënter bij herhaalde blootstelling. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie die optreedt wanneer cellen van verschillende individuen elkaar ontmoeten, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in MHC/HLA-moleculen. Deze reactie is doorgaans zeer sterk. | | Antigeen | Een molecuul dat een immuunrespons kan opwekken, zoals een vreemd eiwit of polysaccharide op het oppervlak van een pathogeen. Het antigeen wordt herkend door receptoren op immuuncellen. | | Antilichaam (Immunoglobuline, Ig) | Een Y-vormig eiwit, geproduceerd door plasmacellen, dat specifiek kan binden aan een antigeen. Antilichamen spelen een cruciale rol in de humorale immuniteit. | | Antigen-presentatie | Het proces waarbij antigeen-afgeleide peptiden worden verwerkt en gepresenteerd op het celoppervlak, gebonden aan MHC-moleculen, zodat ze door T-cellen herkend kunnen worden. | | Auto-immuniteit | Een immuunreactie tegen eigen lichaamseigen weefsels of moleculen, wat leidt tot schade aan het lichaam. Dit ontstaat wanneer het immuunsysteem zijn tolerantie voor "zelf" verliest. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte van een antilichaammolecule met meerdere bindingsplaatsen aan een antigeen, wat vaak hoger is dan de affiniteit van een enkele bindingsplaats. | | B-cel | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de humorale immuniteit. B-cellen produceren antilichamen die extracellulaire pathogenen bestrijden. | | B-celreceptor (BCR) | Een membraangebonden antilichaam op het oppervlak van een B-cel, dat specifiek een antigeen kan herkennen en binden, wat leidt tot celactivatie. | | CD-markers (Cluster of Differentiation) | Celoppervlakte-eiwitten die worden gebruikt om verschillende celtypen en subpopulaties te identificeren en te classificeren in de immunologie. | | CDR (Complementarity Determining Regions) | De hypervariabele regio's van de variabele domeinen van zowel de zware als de lichte keten van een antilichaam. Deze regio's vormen het antigeen-bindingsvlak en bepalen de specificiteit van de binding. | | Cytokines | Kleine signaalmoleculen die worden geproduceerd door immuuncellen en andere cellen, en die de communicatie tussen cellen reguleren en de immuunrespons coördineren. | | Cytosol | Het vloeibare gedeelte van het cytoplasma van een cel, waarin organellen zweven en veel cellulaire processen plaatsvinden, zoals de synthese van eiwitten die aan MHC klasse I worden gepresenteerd. | | Effector functies | De specifieke taken die immuuncellen of moleculen uitvoeren om een immuunrespons te bewerkstelligen, zoals het doden van geïnfecteerde cellen of het neutraliseren van pathogenen. | | Epitoop | Het specifieke gedeelte van een antigeenmolecuul dat door een antilichaam of T-celreceptor wordt herkend en gebonden. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, pathogenen of celresten opnemen en vernietigen. | | Gensegmenten (V, D, J) | De genetische eenheden die, door herschikking, de variabele regio's van immuunreceptoren (antilichamen en T-celreceptoren) vormen. | | Genetische loci | Specifieke locaties op een chromosoom waar genen zijn georganiseerd, zoals de loci voor immuunglobuline-ketens of MHC-genen. | | Geheugencellen | Gespecialiseerde lymfocyten (B- en T-cellen) die na een infectie overblijven en een snellere en sterkere respons mogelijk maken bij een volgende blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | Humorale immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat antilichamen gebruikt om pathogenen en toxines in lichaamseigen vloeistoffen (humoren) te bestrijden, voornamelijk door B-cellen. | | HLA (Humane Leukocyten Antigenen) | Een complex van genen op menselijk chromosoom 6 dat codeert voor eiwitten op het celoppervlak die cruciaal zijn voor de presentatie van antigenen aan T-cellen. Dit is de menselijke equivalent van het MHC. | | Immuuncomplexen | Complexen die ontstaan wanneer antigenen binden aan antilichamen, vaak geassocieerd met complementfactoren. Deze complexen kunnen worden opgeruimd door macrofagen. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen of pathogeen, bestaande uit verschillende celtypen en moleculen die samenwerken om de bedreiging te elimineren. | | Inflammatie | Een lokale reactie van het lichaam op letsel of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn, waarbij immuuncellen worden aangetrokken en geactiveerd. | | Invasieve peptiden | Peptiden die afkomstig zijn van endogene of exogene eiwitten die worden verwerkt en gebonden aan MHC-moleculen voor presentatie aan T-cellen. | | Isotype (klasse) van antilichamen | Een classificatie van antilichamen gebaseerd op de structuur van het constante deel van de zware keten, wat resulteert in vijf hoofdklassen: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE, elk met verschillende functies en locaties. | | Junctionele diversiteit | Variatie in de antigeen-bindingsplaats van immuunreceptoren die ontstaat door willekeurige toevoeging of verwijdering van nucleotiden op de verbindingsplaatsen van V, D en J gensegmenten tijdens genherschikking. | | Kiembaan DNA | Het genetisch materiaal dat wordt doorgegeven van generatie op generatie en dat zich in voortplantingscellen bevindt. Dit DNA is stabiel en wordt niet gemodificeerd tijdens de levensduur van het individu, in tegenstelling tot somatische mutaties. | | Lichte keten (van antilichaam) | Een van de twee soorten polypeptideketens waaruit een antilichaam is opgebouwd. Er zijn twee isotypes van lichte ketens: kappa (κ) en lambda (λ). | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat essentieel is voor het immuunsysteem. De belangrijkste typen zijn B-cellen, T-cellen en Natural Killer (NK) cellen. | | Macropinocytose | Een proces waarbij een cel grote hoeveelheden vloeistof en opgeloste stoffen uit de omgeving opneemt door middel van het vormen van grote vesikels. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor de presentatie van peptiden aan T-cellen. Dit complex reguleert de immuunrespons en is cruciaal voor weefselcompatibiliteit bij transplantaties. | | MHC klasse I | Een type MHC-molecuul dat op vrijwel alle celtypen in het lichaam tot expressie komt. Het presenteert peptiden die afkomstig zijn uit het cytoplasma (bv. virale peptiden) aan CD8+ T-cellen. | | MHC klasse II | Een type MHC-molecuul dat voornamelijk tot expressie komt op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. Het presenteert peptiden afkomstig uit extracellulaire bronnen aan CD4+ T-cellen. | | Monomeer | Een enkele moleculaire eenheid die zich kan combineren met andere eenheden om een polymeer of complexer molecuul te vormen. Antilichamen zijn vaak monomeer of, zoals IgM, kunnen ze polymeriseren. | | Natieve eiwitten | Eiwitten in hun oorspronkelijke, gevouwen driedimensionale structuur, zoals ze in hun natuurlijke omgeving voorkomen. B-cellen kunnen natieve eiwitten herkennen, terwijl T-cellen alleen peptidefragmenten presenteren in de context van MHC. | | NHEJ (Non-homologous end joining) | Een DNA-reparatiemechanisme dat dubbelstrengs DNA-breuken herstelt door de eindes van de breuk direct aan elkaar te verbinden, vaak met kleine inserties of deleties. Essentieel voor V(D)J-recombinatie. | | Pathogeen | Een micro-organisme, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet, dat ziekte kan veroorzaken. | | Peptiden | Korte ketens van aminozuren die ontstaan door de afbraak van eiwitten. Deze fragmenten worden gepresenteerd door MHC-moleculen aan T-cellen. | | Polymerisatie | Het proces waarbij meerdere monomere moleculen zich combineren tot een groter polymeer of complex molecuul. Bij antilichamen kan dit leiden tot structuren zoals IgM-pentameren. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere varianten (allelen) van een gen of eiwit binnen een populatie. Dit is bijzonder uitgesproken bij MHC/HLA-genen en draagt bij aan de diversiteit van de immuunrespons. | | Proteasoom | Een complex eiwitcomplex in cellen dat verantwoordelijk is voor het afbreken van beschadigde of onnodige eiwitten in peptiden, die vervolgens kunnen worden gepresenteerd door MHC klasse I moleculen. | | Recombinatie | Een proces waarbij genetisch materiaal wordt gecombineerd of herschikt. Bij immuunreceptoren (antilichamen en TCRs) verwijst dit naar V(D)J-recombinatie. | | Recombinatie signaal sequenties (RSS) | Specifieke DNA-sequenties die worden herkend door RAG-enzymen en die de sites markeren waar genherschikking kan plaatsvinden tijdens de ontwikkeling van lymfocyten. | | RAG-genen (Recombination Activating Genes) | Lymfocytspecifieke genen die coderen voor enzymen (RAG-1 en RAG-2) die essentieel zijn voor V(D)J-recombinatie, het proces dat de genetische diversiteit van antilichamen en T-celreceptoren creëert. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat optreedt in volwassen B-cellen tijdens een immuunrespons, waarbij willekeurige mutaties worden geïntroduceerd in de variabele regio's van het antilichaamgenoom. Dit verhoogt de affiniteit van antilichamen voor het antigeen. | | T-cel | Een type lymfocyt dat een centrale rol speelt in de cellulaire immuniteit. T-cellen helpen B-cellen bij de antilichaamproductie, doden geïnfecteerde cellen of reguleren de immuunrespons. | | T-celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die specifiek een antigeen-peptidecomplex gebonden aan een MHC-molecuul herkent. TCR's blijven altijd membraangebonden. | | Thymus | Een primair lymfoïd orgaan waar T-cellen rijpen en gescreend worden op hun specificiteit en autoreactiviteit. | | Transposon | Een DNA-segment dat zichzelf kan verplaatsen of kopiëren binnen een genoom. Sommige transposons hebben bijgedragen aan de evolutie van immuunreceptorgenen. | | V(D)J recombinatie | Het genetische proces dat de variabele domeinen van antilichamen en T-celreceptoren creëert door willekeurige combinaties van V (variabele), D (diversity, alleen voor zware ketens en TCR beta/delta) en J (joining) gensegmenten. | | Variabele regio (V) | Het deel van de genen dat codeert voor de variabele domeinen van antilichamen en T-celreceptoren. Dit deel ondergaat recombinatie en mutatie om een breed repertoire aan receptoren te creëren. | | Zware keten (van antilichaam) | Een van de twee soorten polypeptideketens waaruit een antilichaam is opgebouwd. De zware keten bevat zowel variabele als constante domeinen en bepaalt mede het isotype van het antilichaam. |