B09_specifieke_immuniteit 2024 (3).pptx

# Principes van het adaptieve immuunsysteem Hier is een gedetailleerde studiehandleiding over de principes van het adaptieve immuunsysteem, gebaseerd op de verstrekte documentatie: ## 1. Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem is een gespecialiseerd en traag reagerend verdedigingsmechanisme dat wordt gekenmerkt door geheugenvorming en een enorme specificiteit in de herkenning van pathogenen. ### 1.1 Kenmerken van aangeboren en adaptieve immuniteit Het immuunsysteem kan worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: * **Aangeboren immuunsysteem (innate IS):** * **Kenmerken:** Snel, herkent algemene moleculaire patronen zoals DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) en PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), en mist geheugen. * **Rol:** Geeft signalen (cytokines en costimulator expressie) die de activatie van het adaptieve immuunsysteem initiëren en de effectorfuncties ervan optimaliseren, zoals fagocytose en complementactivatie. * **Adaptief (specifiek) immuunsysteem:** * **Kenmerken:** Langzamere eerste respons (ongeveer een week), maar vormt geheugen voor toekomstige blootstelling. Bezit een vrijwel onbeperkt repertoire aan specificiteiten. * **Werking:** Optimaliseert de effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem. ### 1.2 De rol van de aangeboren immuniteit bij het initiëren van adaptieve responsen Het aangeboren immuunsysteem speelt een cruciale rol bij het opstarten van een adaptieve immuunrespons. Cellen van het aangeboren immuunsysteem, zoals macrofagen, herkennen pathogenen en brengen via ontstekingsreacties signalen over. Deze signalen omvatten de productie van cytokines en de expressie van membraan-costimulatoren, die essentieel zijn voor de activatie van B- en T-cellen. ### 1.3 Celactivatie en de lymfocytenreceptor repertoire Een fundamenteel principe van het adaptieve immuunsysteem is de manier waarop lymfocyten (B- en T-cellen) pathogenen herkennen. * **Verschil aangeboren en adaptief:** * **Aangeboren immuuncellen:** Elke cel kan meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengen. * **Adaptieve immuuncellen:** Elke cel brengt meerdere receptoren van **dezelfde** specificiteit tot expressie. De specificiteit van elke lymfocyt is uniek en behoort tot het *lymfo-cytenrepertoire*. * **Genereren van receptorenspecificiteit:** De enorme diversiteit aan receptoren (biljoenen verschillende) wordt gegenereerd door genetische herschikking (genherschikking) van genfragmenten. Dit proces wordt ondersteund door de RAG (Recombination-Activating Genes) eiwitten, die DNA knippen en verbinden. * **V(D)J recombinatie:** Bij B-cellen en T-cellen worden de variabele domeinen van hun receptoren gevormd door de combinatie van V (Variable), D (Diversity) en J (Joining) gensegmenten. * **Junctionele diversiteit:** Extra variabiliteit wordt toegevoegd door het willekeurig toevoegen (door TdT - terminal deoxynucleotidyl transferase) of verwijderen van nucleotiden (P- en N-nucleotiden) tijdens de junctionele recombinatie. Dit proces is met name belangrijker voor T-cellen. * **Combinatorische diversiteit:** De willekeurige combinatie van verschillende V-, D-, en J-segmenten, evenals de combinatie van lichte en zware ketens (bij Ig) of alfa- en bèta-ketens (bij TCR), draagt bij aan de diversiteit. * **Selectieprocessen:** Om te zorgen dat het immuunsysteem alleen nuttige receptoren heeft en niet gericht is tegen eigen lichaamseigen structuren (auto-reactiviteit), vinden er selectieprocessen plaats: * **Positieve selectie:** Geselecteerde receptoren die bruikbaar zijn (bv. T-cellen in de thymus, B-cellen in de lymfeknopen). * **Negatieve selectie:** Auto-reactieve receptoren die schadelijk kunnen zijn, worden verwijderd (bv. T-cellen in de thymus, B-cellen in beenmerg en lymfeknopen). ### 1.4 Geheugenvorming Na de eerste blootstelling aan een pathogeen, prolifereren de specifieke B- en T-cellen en differentiëren ze tot effectorcellen. Een klein deel van deze cellen overleeft en wordt geheugencel. * **Geheugencellen:** Deze cellen hebben dezelfde receptor specificiteit als de oorspronkelijke geactiveerde cellen, maar blijven langdurig aanwezig. Bij een volgende blootstelling aan hetzelfde pathogeen zorgen deze geheugencellen voor een snellere en sterkere immuunrespons. ### 1.5 Vergelijking met aangeboren immuunresponsen * **Snelheid:** Aangeboren respons is direct, adaptieve respons is traag bij eerste contact. * **Specificiteit:** Aangeboren herkent PAMPS/DAMPS, adaptief herkent specifieke antigenen (epitopen). * **Geheugen:** Aangeboren heeft geen geheugen, adaptief wel. * **Celcomponenten:** Aangeboren maakt gebruik van neutrofielen, macrofagen, NK-cellen. Adaptief maakt gebruik van specifieke B- en T-lymfocyten. ### 1.6 De rol van RAG en transposable elements De RAG-genen, die cruciaal zijn voor de genherschikking bij B- en T-cellen, zijn waarschijnlijk geëvolueerd uit een transposon (een 'springend gen'). Transposons kunnen zichzelf verplaatsen en in het genoom inbouwen. De Rearrangement Signal Sequences (RSS) zijn afgeleid van de DNA-sequenties waarmee het transposon bindt. > **Tip:** Het begrijpen van de genetische mechanismen achter de diversiteit van B- en T-celreceptoren is fundamenteel voor het begrijpen van vaccins, kankertherapie en passieve immunisatie. ### 1.7 Immuunglobulinen (Ig) en de B-celreceptor (BCR) * **Definitie:** Immuunglobulinen (Ig) zijn eiwitten die in twee vormen voorkomen: * **Membraan-gebonden:** Dit vormt de B-celreceptor (BCR) op het oppervlak van B-cellen. Elke B-cel produceert Ig van één specifieke antigeen-binding. * **Gesecreteerd:** In de vorm van antilichamen (Ab) geproduceerd door plasmacellen na terminale differentiatie. Deze antilichamen hebben dezelfde antigeen-specificiteit als de BCR van de voorlopercel. * **Functies van antilichamen:** * **Antigeenbinding:** De variabele regio's van het antilichaam binden aan specifieke moleculen van pathogenen (epitopen). * **Recrutering van immuuncellen en moleculen:** De constante regio (Fc-regio) interageert met andere immuuncomponenten (bv. fagocyten, complement) om het pathogeen te elimineren. * **Functies van de BCR:** Bindt aan antigenen via de V-regio, wat leidt tot B-celactivatie. De C-regio is transmembranair en speelt een rol in signaaltransductie via geassocieerde Ig$\alpha$/Ig$\beta$ eiwitten. ### 1.8 Structuur van antilichamen Antilichamen hebben een karakteristieke Y-vormige structuur, bestaande uit: * **Twee zware ketens (Heavy chains, H):** Bepalen het isotype van het antilichaam (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). * **Twee lichte ketens (Light chains, L):** Komen voor in twee isotypes: lambda ($\lambda$) en kappa ($\kappa$). * **Ig-domeinen:** Zowel zware als lichte ketens zijn opgebouwd uit meerdere Ig-domeinen (ongeveer 110 aminozuren elk). * **Variabele (V) domeinen:** Het eerste domein van zowel de lichte (V$_L$) als de zware (V$_H$) keten bevat de variabele regio's die verantwoordelijk zijn voor antigeenbinding. * **Constante (C) domeinen:** De overige domeinen hebben een relatief constante sequentie en bepalen de effectorfunctie en het isotype. #### 1.8.1 Variabele regio De variabele regio is opgebouwd uit: * **Hypervariabele regio's (HV regio's):** Korte, zeer variabele segmenten (ongeveer 10 aminozuren lang), ook wel **complementary-determining regions (CDRs)** genoemd. Er zijn drie HV/CDR regio's op de lichte keten en drie op de zware keten. Deze 6 CDRs vormen gezamenlijk de antigeenbindingsplaats en bepalen de specificiteit voor het epitoop. * **Framework regio's (FR regio's):** Minder variabele regio's die de HV/CDR regio's ondersteunen en structureren. #### 1.8.2 Epitopen Een antilichaam kan slechts een klein specifiek deel van een macromolecuul herkennen, een **antigeen determinant** of **epitoop**. * **Soorten epitopen:** * **Conformationeel (discontinu):** Bestaat uit aminozuren die in de lineaire sequentie ver uit elkaar liggen, maar door de 3D-structuur van het eiwit dicht bij elkaar komen. * **Lineair (continu):** Bestaat uit een aaneengesloten segment van de polypeptideketen. #### 1.8.3 Antilichaam-antigeen interactie * **Specificiteit:** Bepaald door de complementaire vorm van de antigeenbindingsplaats aan het epitoop. * **Affiniteit:** De bindingssterkte van een enkele bindingsplaats aan het epitoop, bepaald door niet-covalente interacties (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten, hydrofobe interacties). * **Aviditeit:** De totale bindingssterkte van een multivalent antilichaam (bv. IgM-pentameer of IgA-dimeer) aan een multivalent antigeen. #### 1.8.4 Isotypen van antilichamen De constante regio van de zware keten bepaalt het isotype: * **IgM:** Vaak de eerste antistof geproduceerd, essentieel voor de initiële respons. Wordt gesecreteerd als een pentameer. * **IgD:** Voornamelijk aanwezig op het oppervlak van naïeve B-cellen, functie nog niet volledig opgehelderd. * **IgG:** Het meest voorkomende isotype in het bloed en weefsels, essentieel voor de secundaire respons. Kan transplacentair passeren. Heeft vier subklassen bij de mens (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). * **IgA:** Belangrijk voor bescherming op slijmvliezen (speeksel, tranen, moedermelk), meestal gesecreteerd als een dimeer. * **IgE:** Betrokken bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten. #### 1.8.5 Polymerisatie van IgM en IgA * **IgM en IgA:** Kunnen polymeriseren (bv. IgM als pentameer, IgA als dimeer) door middel van disulfidebruggen en de J-keten. * **Voordeel polymerisatie:** Verhoogt de aviditeit, wat belangrijk is voor de effectieve binding aan meervoudige epitopen op pathogenen. ### 1.9 Functie van antilichamen De constante (Fc) regio van antilichamen is cruciaal voor de effectorfuncties: 1. **Interactie met Fc-receptoren (FcR):** * FcR$\gamma$: Activeert fagocytose door macrofagen en neutrofielen. * FcR$\epsilon$: Activeert mestcellen en basofielen (belangrijk bij allergieën). 2. **Interactie met complement:** Activeert de complementcascade, wat leidt tot lysis van pathogenen en opsonisatie. 3. **Distributie door het lichaam:** * IgA: Belangrijk in secreties (slijmvliezen). * IgG: Kan via de placenta worden getransporteerd naar de foetus, wat passieve immuniteit biedt. > **Voorbeeld:** Sommige bacteriën, zoals *Staphylococcus aureus* (met proteïne A) en *Haemophilus influenzae* (met proteïne D), hebben manieren ontwikkeld om de Fc-functie van antilichamen te neutraliseren. ### 1.10 De B-cel receptor (BCR) en signaaltransductie De BCR, bestaande uit membraangebonden Ig en de Ig$\alpha$/Ig$\beta$ signaaleiwitten, is verantwoordelijk voor het herkennen van antigenen. Na binding van een antigeen aan de BCR, geven de cytoplasmatische staarten van Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ signalen door aan het cytoplasma, wat leidt tot celactivatie. De Ig-moleculen zelf signaleren niet direct. ### 1.11 De T-cel receptor (TCR) De T-cel receptor (TCR) is essentieel voor cellulaire immuniteit. * **Structuur:** Een heterodimeer, meestal bestaande uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten (TCR$\alpha\beta$), of een $\gamma$- en een $\delta$-keten (TCR$\gamma\delta$). Elke T-cel heeft identieke TCRs op zijn oppervlak. * **Signaaltransductie:** Net als de BCR, signaleren de TCR-ketens niet zelf. Ze zijn geassocieerd met het CD3-complex, dat de signaaloverdracht naar het cytoplasma verzorgt na antigeenbinding. * **TCR vs. Ig:** * **Verschillen:** TCRs worden niet gesecreteerd, kennen geen isotype switch, en ondergaan geen somatische hypermutatie zoals Ig. * **Overeenkomsten:** Beide gebruiken RAG-gemedieerde genherschikking en junctionele diversiteit voor het genereren van repertoire. > **Belangrijk:** B-cellen en hun antilichamen herkennen intacte (native) eiwitten en suikers, terwijl T-cellen (via hun TCR) alleen peptidefragmenten herkennen die gepresenteerd worden door MHC-moleculen. ### 1.12 Antigen-presentatie en MHC (Major Histocompatibility Complex) T-cellen kunnen antigenen alleen herkennen wanneer deze gepresenteerd worden door gespecialiseerde moleculen op het celoppervlak: de Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. Bij mensen wordt dit het Human Leukocyte Antigen (HLA) complex genoemd. * **Twee klassen MHC-moleculen:** * **MHC klasse I:** Gevonden op vrijwel alle kernhoudende cellen. Presenteert peptiden afkomstig uit het cytoplasma van de cel (bv. virale eiwitten, tumor-antigenen) aan CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen). * **MHC klasse II:** Normaal gesproken alleen aanwezig op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Presenteert peptiden afkomstig uit extracellulaire pathogenen of eiwitten die door fagocytose zijn opgenomen, aan CD4+ T-cellen (helper T-cellen). * **MHC-polymorfisme:** Het MHC-locus is extreem polymorf (veel verschillende allelen in de populatie). Dit zorgt ervoor dat de menselijke populatie een breed scala aan pathogenen kan herkennen en bestrijden. Elk individu erft twee sets HLA-genen (haplotypen) van zijn ouders. * **Antigeenprocessing en -presentatie:** * **Klasse I pathway:** Cytoplasmatische eiwitten worden afgebroken door het proteasoom tot peptiden. Deze peptiden worden via de TAP-transporter (Transporters Associated with Antigen Processing) naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd, waar ze binden aan nieuw gesynthetiseerde MHC klasse I moleculen. Het complex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **Klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose en afgebroken in endosomen/lysosomen. MHC klasse II moleculen worden gevormd in het ER en reizen via het Golgi naar endosomen. Daar bindt het peptide aan de MHC klasse II groeve nadat de invariante keten (CLIP) is verwijderd. Het complex wordt daarna naar het celoppervlak getransporteerd. > **Cross-presentation:** Een uitzonderlijk proces waarbij dendritische cellen extracellulaire antigenen kunnen presenteren via MHC klasse I moleculen, wat leidt tot een CD8+ T-celrespons zonder dat de cel zelf geïnfecteerd is. ### 1.13 Alloreactiviteit en auto-immuniteit * **Alloreactiviteit:** Een immuunrespons van een individu tegen MHC-moleculen van een ander individu (bv. bij orgaantransplantatie). Dit is een zeer krachtige respons, omdat vreemde MHC-moleculen een breed scala aan 'vreemde' peptiden kunnen presenteren. * **Auto-immuniteit:** Wanneer het adaptieve immuunsysteem, door falen van de negatieve selectie of door omgevingsfactoren, lichaamseigen structuren (antigenen) aanvalt. HLA-genen spelen een significante rol in de genetische predispositie voor auto-immuunziekten. > **Verband MHC en Auto-immuniteit:** Specifieke HLA-allelen kunnen de presentatie van lichaamseigen peptiden op een manier beïnvloeden die leidt tot een auto-immuunrespons. Dit kan bijvoorbeeld komen door de binding van bepaalde peptiden in de MHC-groeve, wat T-celactivatie induceert. ### 1.14 Genereren van miljarden verschillende receptoren (T en B) De enorme diversiteit van de B- en T-celreceptoren wordt bereikt door een combinatie van processen: 1. **Combinatorische diversiteit:** Verschillende V, D, en J segmenten worden gecombineerd. 2. **Junctionele diversiteit:** Toevoeging van P- en N-nucleotiden aan de V-J/V-D-J juncties. 3. **Somatische hypermutatie (SHM):** Een proces dat optreedt in rijpe, geactiveerde B-cellen tijdens een immuunrespons. Dit leidt tot accumulatie van puntmutaties in de variabele regio's van de Ig-genen, wat resulteert in affiniteitsmaturatie (verfijning van de antigeenbindingsaffiniteit). Dit proces wordt gemedieerd door het AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) enzym. > **Belangrijk:** Na het verkrijgen van hun initiële receptorepertoire door V(D)J recombinatie, zijn naïeve B- en T-cellen uniek. Geheugencellen zijn uitgroei van een enkele cel en vormen dus populaties van identieke cellen met zeer specifieke receptoren. --- # Structuur en functie van immunoglobulines (antilichamen) Oké, hier is een gedetailleerd studieoverzicht over de structuur en functie van immunoglobulines (antilichamen), gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 2. Structuur en functie van immunoglobulines (antilichamen) Dit onderdeel belicht de structuur van antilichamen (Ig) en B-celreceptoren (BCR), inclusief de variabele en constante regio's, isotypes, en de mechanismen die leiden tot diversiteit van receptoren, evenals de functies van antilichamen. ### 2.1 Inleiding tot immunoglobulines Immunoglobulines (Ig) zijn eiwitten die een cruciale rol spelen in het adaptieve immuunsysteem. Ze kunnen membraangebonden voorkomen op B-cellen, waar ze fungeren als de B-celreceptor (BCR), of gesecreteerd worden door plasmacellen als antilichamen (Ab). Elk van deze vormen heeft een specifieke antigeenbindingsspecificiteit. Antilichamen herkennen macromoleculen, meestal eiwitten of koolhydraten, op pathogenen en markeren deze voor vernietiging. ### 2.2 Structuur van immunoglobulines Immunoglobulines hebben over het algemeen een karakteristieke Y-vormige structuur, bestaande uit zware (H) en lichte (L) ketens die door disulfidebruggen aan elkaar zijn gekoppeld. De structuur kan worden opgedeeld in verschillende regio's: * **Zware (H) ketens:** Er zijn vijf types zware ketens ($\mu$, $\delta$, $\gamma$, $\alpha$, $\epsilon$), die elk corresponderen met een immunoglobulineklasse of isotype (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). Deze ketens bepalen voor een groot deel de functie van het antilichaam. Het menselijke IgG kan verder onderverdeeld worden in vier subklassen: IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4, met functionele verschillen die voortkomen uit variaties in hun constante regio. * **Lichte (L) ketens:** Er zijn twee isotypes van lichte ketens: lambda ($\lambda$) en kappa ($\kappa$). Er is geen functioneel verschil tussen deze twee. De ratio van $\kappa$/$\lambda$ ketens bij een gezond mens is ongeveer 2:1. * **Ig-domeinen:** Zowel de zware als de lichte ketens zijn opgebouwd uit een aantal gelijkaardige sequenties die bekend staan als Ig-domeinen. Dit zijn stabiele eiwitstructuren die zelfs onder extreme omstandigheden functioneel blijven. * **Variabele (V) domeinen:** De variabiliteit in sequentie is voornamelijk geconcentreerd in het eerste Ig-domein van zowel de lichte (V$_L$) als de zware (V$_H$) keten. Deze regio's zijn verantwoordelijk voor de antigeenbinding. * **Constante (C) domeinen:** De overige Ig-domeinen vertonen weinig variatie en vormen de constante regio's (C$_L$ en C$_H$). Deze domeinen zijn betrokken bij de effectorfuncties van het antilichaam. * **Hypervariabele regio's (HV-regio's):** Binnen de variabele domeinen bevinden zich drie zeer variabele lussen, de HV-regio's (elk ongeveer 10 aminozuren). De meest variabele is HV3. Deze drie HV-regio's van de lichte keten en de drie HV-regio's van de zware keten liggen dicht bij elkaar en vormen de antigeenbindingsplaats. * **Complementaire-determinerende regio's (CDR):** De HV-regio's worden ook wel CDR's genoemd (Complementarity-Determining Regions). Ze bepalen de antigeenspecificiteit door een oppervlak te vormen dat complementair is aan het epitoop van het antigeen. Een antilichaam omvat dus zes CDR's (drie van de lichte en drie van de zware keten) die samen het epitoop binden. * **Framework regio's (FR):** De minder variabele delen van de variabele domeinen, die de structuur van de HV-regio's ondersteunen, worden framework regio's genoemd. ### 2.3 Antigeenbinding en epitoop Een antilichaam herkent slechts een klein, specifiek oppervlak van een macromolecuul, het zogenaamde antigene determinant of epitoop. Een antigeen kan meerdere epitopen dragen, waardoor verschillende antilichamen eraan kunnen binden. Er zijn twee soorten epitopen: * **Conformationeel of discontinu epitoop:** Gevormd door aminozuursequenties die in de primaire structuur ver van elkaar liggen, maar door de driedimensionale vouwing van het eiwit dicht bij elkaar komen. * **Lineair of continu epitoop:** Bestaat uit een aaneengesloten segment van de polypeptideketen. De interactie tussen antilichaam en antigeen is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit en wordt gestuurd door niet-covalente bindingen zoals elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten en hydrofobe interacties. Deze interactie is omkeerbaar. Hoge zoutconcentraties, extreme pH-waarden of hoge epitoopconcentraties kunnen de binding verbreken. Lineaire epitopen op eiwitten zijn doorgaans ongeveer 6 aminozuren groot. Haptenen, zoals penicilline, kunnen een deel van een epitoop vormen en aan een antistof binden, maar kunnen zonder een dragereiwit geen immuunrespons opwekken. ### 2.4 Polymerisatie van immunoglobulines Sommige immunoglobulines, met name IgM en IgA, kunnen polymeriseren. * **IgM:** Wordt gesecereteerd als een pentameer, waarbij vijf monomeren met elkaar verbonden zijn via disulfidebruggen in het staartstuk en een J-keten. De polymerisatie zorgt voor een verhoogde aviditeit (totale bindingssterkte van een antilichaammolecuul) en is cruciaal voor de herkenning van repetitieve epitopen. Door zijn grote omvang is IgM voornamelijk beperkt tot het bloed. * **IgA:** Kan dimeren vormen, wat essentieel is voor transport door epitheelcellen en aanwezigheid in secreties zoals slijm, tranen en moedermelk. Monomeer IgA komt in de bloedbaan en weefsels terecht. ### 2.5 Functies van antilichamen Antilichamen hebben twee hoofdfuncties: 1. **Antigeenbinding (via V-domein):** De variabele domeinen binden specifiek aan pathogenen of vreemde moleculen. Dit domein is verantwoordelijk voor de enorme diversiteit van antilichamen. 2. **Effectorfuncties (via C-domein):** De constante domeinen van de zware ketens (Fc-regio) zijn betrokken bij het rekruteren van andere immuuncomponenten en het activeren van specifieke cel- en moleculaire mechanismen. De effectorfuncties van de vijf isotypen, en de vier subklassen van IgG en twee van IgA, zijn specifiek. Belangrijke effectorfuncties zijn: * **Interactie met Fc-receptoren (FcR):** Fc-receptoren op fagocyten (zoals macrofagen) herkennen het Fc-deel van antilichamen die aan pathogenen gebonden zijn, wat leidt tot fagocytose. Fc$\epsilon$R op mestcellen en basofielen kan leiden tot degranulatie. * **Interactie met het complementsysteem:** Het Fc-deel kan complementfactoren activeren, wat een cascade van reacties initieert met diverse effecten, waaronder lysis van pathogenen en opsonisatie. * **Specifieke verdeling:** Het Fc-deel bepaalt de verdeling van antilichamen over het lichaam. Zo wordt IgA actief getransporteerd naar slijmvliezen en melk, terwijl IgG transplacentair kan worden overgedragen. Pathogenen hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorfuncties van antilichamen te ontwijken, bijvoorbeeld door eiwitten te produceren die het Fc-deel neutraliseren (zoals proteïne A en G van Staphylococcus spp.). ### 2.6 De B-celreceptor (BCR) De BCR op een naïeve B-cel is een membraangebonden immunoglobuline (meestal IgM en IgD) geassocieerd met de signaaltransductie-eiwitten Ig$\alpha$ en Ig$\beta$. De Ig-moleculen zelf signaleren niet; dit gebeurt via de cytoplasmatische staart van Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ na antigeenbinding aan de BCR. Deze interactie leidt tot B-celactivatie. ### 2.7 Vergelijking tussen B-celreceptor (BCR) en T-celreceptor (TCR) | Kenmerk | B-celreceptor (BCR/Ig) | T-celreceptor (TCR) | | :------------------ | :------------------------------------------------------- | :------------------------------------------------------------ | | **Structuur** | Y-vormig, 2 H-ketens, 2 L-ketens | Heterodimeer, 2 ketens (bv. $\alpha\beta$ of $\gamma\delta$) | | **Antigeenherkenning** | Natieve eiwitten, suikers, lipiden (oppervlakte/extracellulair) | Peptidefragmenten gebonden aan MHC-moleculen (HLA-afhankelijk) | | **Effectorfunctie** | Humorale immuniteit; mediëren via gesecreteerde antilichamen | Cellulaire immuniteit; directe cel-cel interactie | | **Isotypes** | Ja (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) | Nee | | **Somatische Hypermutatie** | Ja | Nee | | **Gesecreteerd?** | Ja, als antilichaam door plasmacellen | Nee | | **Membraanassociatie** | Altijd membraangebonden op naïeve B-cellen | Altijd membraangebonden | | **Signaaltransductie** | Via Ig$\alpha$/Ig$\beta$ | Via CD3-complex | ### 2.8 Genereren van de diversiteit aan receptoren De enorme diversiteit van zowel B-celreceptoren (BCR) als T-celreceptoren (TCR) wordt gegenereerd door genetische mechanismen: * **Combinatoire diversiteit:** De variabele domeinen worden gecodeerd door meerdere gensegmenten (V, (D), J) die willekeurig worden gecombineerd tijdens de ontwikkeling van lymfocyten. * Lichte keten: V$_L$ + J$_L$ * Zware keten: V$_H$ + D$_H$ + J$_H$ * **Junctionele diversiteit:** Tijdens de recombinatie van de gensegmenten kunnen willekeurig nucleotiden worden toegevoegd (door TdT - terminal deoxynucleotidyl transferase) of verwijderd (door exonucleasen). Deze "P-" en "N-" nucleotiden creëren extra variabiliteit, met name in de CDR3-regio. Deze diversiteit is groter bij T-cellen dan bij B-cellen. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Na activatie van B-cellen door antigeen kunnen de V-genen van de immunoglobulines verder worden gemuteerd. Dit proces, gemedieerd door AID (activation-induced cytidine deaminase), leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij B-cellen met receptoren die een hogere affiniteit voor het antigeen hebben, worden geselecteerd. SHM treedt niet op bij T-cellen. De RAG-1 en RAG-2 eiwitcomplexen zijn essentieel voor de V(D)J recombinatie; ze herkennen en knippen de Recombinatie Signaal Sequenties (RSS) die aan de V, D, en J gensegmenten grenzen. ### 2.9 Verandering van immunoglobuline isotype (Class Switch Recombination - CSR) B-cellen kunnen hun immunoglobuline-isotype veranderen zonder de antigeenbindingsspecificiteit te verliezen. Dit proces, CSR genoemd, wordt ook gemedieerd door AID. Tijdens CSR wordt DNA tussen specifieke switch-regio's verwijderd, waardoor een ander C$_H$ gen dichter bij het herschikte VDJ-segment komt te liggen. * Naïeve B-cellen, gevormd in het beenmerg en perifere naïeve B-cellen, drukken altijd IgM en IgD uit. * Na stimulatie en onder invloed van T-celcytokines kunnen B-cellen overschakelen naar IgG, IgA of IgE. Dit resulteert in geheugen B-cellen met een BCR van een ander isotype. CSR is een irreversibel proces. ### 2.10 Antigeenpresentatie en de T-celreceptor (TCR) T-cellen herkennen geen native eiwitten of suikers, maar peptidefragmenten die op het celoppervlak worden gepresenteerd in de context van MHC (Major Histocompatibility Complex) moleculen. Dit proces omvat antigeenverwerking en -presentatie. * **Antigeenverwerking:** Macromoleculen worden afgebroken tot peptidefragmenten. * **Antigeenpresentatie:** De peptidefragmenten worden gebonden aan MHC-moleculen en getransporteerd naar het celoppervlak. Er zijn twee belangrijke routes voor antigeenpresentatie: * **MHC klasse I-route:** Cytoplasmatische eiwitten (zoals virale eiwitten) worden afgebroken door het proteasoom. De peptiden worden via TAP (Transporters Associated with Antigen Processing) naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd, waar ze binden aan MHC klasse I-moleculen. Dit wordt herkend door CD8$^+$ T-cellen. * **MHC klasse II-route:** Extracellulaire antigenen die door fagocytose of pinocytose worden opgenomen, worden in endosomen of fagolysosomen afgebroken. De peptiden binden aan MHC klasse II-moleculen, die in het endosomale compartiment worden gevormd en via de invariante keten de binding van andere peptiden voorkomen tot ze op de juiste plaats zijn. Dit wordt herkend door CD4$^+$ T-cellen. **Cross-presentatie:** Sommige antigeenpresenterende cellen, zoals dendritische cellen, kunnen gefagocyteerde antigenen ook via de MHC klasse I-route presenteren, waardoor CD8$^+$ T-celresponsen kunnen worden opgewekt zonder dat de cel zelf geïnfecteerd is. De TCR zelf is niet-covalent geassocieerd met het CD3-complex, dat essentieel is voor signaaltransductie na antigeenbinding. De interactie tussen de TCR en het peptide-MHC-complex is MHC-geregistreerd, wat betekent dat de TCR is afgestemd op zowel specifieke peptiden als de MHC-moleculen die ze presenteren. ### 2.11 Major Histocompatibility Complex (MHC) / Human Leukocyte Antigen (HLA) Het MHC, bij mensen bekend als HLA (Human Leukocyte Antigen), is een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die cruciaal zijn voor immuunherkenning. * **Polymorfisme:** HLA-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen in de populatie voorkomen. Dit zorgt voor een grote diversiteit in de peptiden die door individuen kunnen worden gepresenteerd. * **Polygenie:** Elk individu heeft meerdere genen voor MHC klasse I (HLA-A, -B, -C) en klasse II (HLA-DP, -DQ, -DR). * **Expressie:** MHC klasse I moleculen worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht, terwijl MHC klasse II moleculen voornamelijk worden gevonden op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Interferon-gamma (IFN-$\gamma$) kan de expressie van beide klassen verhogen. * **Haplotypes:** HLA-genen worden in clusters op chromosoom 6 overgeërfd als haplotypes. Dit is belangrijk voor orgaandonatie; HLA-identieke broers en zussen hebben de grootste kans op succesvolle transplantatie. * **Peptidebinding:** De variaties in MHC-moleculen zijn geconcentreerd in de peptide-bindingsgroeve. Deze variaties bepalen welke peptiden door een bepaald MHC-molecuul kunnen worden gebonden en gepresenteerd. Dit is cruciaal voor de T-celherkenning en kan bijdragen aan auto-immuniteit en allo-reactiviteit. ### 2.12 Alloreactiviteit en Auto-immuniteit * **Alloreactiviteit:** T-cellen vertonen een sterke reactie tegen MHC-moleculen van andere individuen (allo-MHC). Dit komt doordat allo-MHC-moleculen een breed spectrum aan "vreemde" peptiden presenteren, wat leidt tot krachtige immuunresponsen die duizendmaal sterker kunnen zijn dan responsen tegen virale peptiden. Dit is de basis van afstotingsreacties na transplantatie. * **Auto-immuniteit:** Een genetische aanleg, met name geassocieerd met bepaalde HLA-allelen, kan leiden tot auto-immuunziekten. Dit kan gebeuren wanneer MHC-moleculen lichaamseigen peptiden presenteren die door T-cellen worden herkend als vreemd, of wanneer polymorfismen in MHC-moleculen de binding van bepaalde (gemodificeerde) lichaamseigen peptiden faciliteren, wat een auto-reactieve immuunrespons uitlokt. Genetische factoren zoals polymorfismen in PTPN22 en CTLA4 spelen ook een rol. --- # T-celreceptor (TCR) en MHC-moleculen Dit onderwerp beschrijft de structuur, functie en interactie van de T-celreceptor (TCR) en Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen, cruciaal voor cellulaire immuniteit en het onderscheid tussen eigen en vreemde cellen. ### 3.1 Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem onderscheidt zich van het aangeboren immuunsysteem door het vermogen tot geheugen en een zeer specifieke reactie, zij het met een tragere initiële respons. Het kenmerkt zich door klonale expansie van lymfocyten na pathogen-specifieke stimulatie, waarbij dochtercellen dezelfde receptor-specificiteit behouden. Een klein aantal hiervan differentieert tot langdurige geheugencellen. Het systeem genereert een enorm repertoire aan unieke lymfocytenreceptoren door middel van genherschikking, waarbij strenge selectieprocessen in de thymus en het beenmerg autoreactieve receptoren elimineren. ### 3.2 Structuur en functie van antilichamen (Immunoglobulinen) Immunoglobulinen (Ig) kunnen membraangebonden zijn als B-celreceptor (BCR) op B-cellen, of gesecreteerd worden door plasmacellen als antilichamen (Ab). Elke B-cel produceert Ig met een unieke specificiteit. Antilichamen binden pathogenen of hun componenten via de variabele regio (V-domein), en rekruteren immuuncellen of activeren het complementsysteem via de constante regio (C-domein). #### 3.2.1 Structuur van immunoglobulinen Een antilichaammolecuul heeft een Y-vormige structuur bestaande uit twee identieke zware ketens (H) en twee identieke lichte ketens (L), verbonden door disulfidebruggen. De zware ketens bepalen het isotype (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE), terwijl de lichte ketens kappa ($\kappa$) of lambda ($\lambda$) kunnen zijn. Beide ketens zijn opgebouwd uit Ig-domeinen, waarvan het N-terminale domein (V) zeer variabel is en het antigen-bindingsplaats vormt (CDR's: Complementary Determining Regions), terwijl de C-domeinen relatief constant zijn en de effectorfuncties mediëren. #### 3.2.2 Epitopen en affiniteit Een antilichaam herkent een specifiek deel van een macromolecuul, het epitoop. Dit kan een conformationeel (discontinu) of lineair (continu) epitoop zijn. De interactie tussen antilichaam en antigeen is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit en niet-covalente bindingen, wat de affiniteit bepaalt. Polymerisatie van IgA en IgM, vaak met behulp van de J-keten, verhoogt de aviteit (totale bindingssterkte). ### 3.3 Functies van antilichamen De effectorfuncties van antilichamen worden gemedieerd door het C-domein (Fc-regio) en omvatten: 1. **Interactie met Fc-receptoren (FcR)** op immuuncellen, leidend tot fagocytose of activatie van mestcellen en basofielen. 2. **Activatie van het complementsysteem**. 3. **Specifieke distributie** door het lichaam, zoals transplacentaire transfer van IgG of secretie van IgA in mucosale secreties. Pathogenen zoals *Staphylococcus* en *Haemophilus* hebben mechanismen ontwikkeld om deze effectorfuncties te omzeilen. ### 3.4 De B- en T-celreceptor Net als Ig's, zijn BCR's membraangebonden en specifiek voor één antigeen. Ze signaleren intracellulair via geassocieerde eiwitten (Ig$\alpha$/Ig$\beta$). #### 3.4.1 T-celreceptor (TCR) De TCR is een membraangebonden heterodimeer, bestaande uit $\alpha$/$\beta$- of $\gamma$/$\delta$-ketens, die associeert met het CD3-complex voor signaaltransductie. De TCR is structureel vergelijkbaar met een Fab-fragment van een Ig, met variabele en constante domeinen. TCR's zijn MHC-gereguleerd en herkennen peptide-MHC complexen. De diversiteit van TCR's is groter dan die van BCR's door een grotere junctionele diversiteit. #### 3.4.2 TCR versus BCR | Kenmerk | B-celreceptor (BCR) / Ig | T-celreceptor (TCR) | | :---------------- | :------------------------------------------- | :------------------------------------------------ | | **Humorale immuniteit** | Ja | Nee | | **Cellulaire immuniteit** | Nee | Ja | | **Antigeen type** | Oppervlakte antigenen/extracellulair (suikers, eiwitten) | (Niet-)oppervlakte en extra-/intracellulair (enkel eiwitten) | | **Effectoren** | Macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, complement | T-cellen | | **Behandeling bacteriën** | Genezend | Nee | | **Behandeling virussen** | Preventief (voor celintreding) | Genezend (intracellulaire bacteriën/virussen) | | **HLA-afhankelijk** | Nee | Ja | ### 3.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren De enorme diversiteit van BCR's en TCR's ontstaat door combinatorische diversiteit (combinatie van V-(D)-J gensegmenten) en junctionele diversiteit (invoeging van P- en N-nucleotiden). Dit proces, gemedieerd door RAG-1 en RAG-2 enzymen, vindt plaats tijdens de differentiatie van B- en T-cellen. #### 3.5.1 V(D)J-recombinatie Tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen worden de genen die coderen voor de variabele regio's van Ig en TCR herschikt. Gensegmenten (V, D, J) worden geselecteerd en samengevoegd via Recombination Signal Sequences (RSS). De RAG-complexen maken DNA-breuken, waarna de cel eigen DNA-reparatiemechanismen (NHEJ) deze breuken herstellen. Junctionele diversiteit wordt gecreëerd door de willekeurige toevoeging van nucleotiden (N-nucleotiden door TdT) en palindromische sequenties (P-nucleotiden). #### 3.5.2 Somatische hypermutatie (SHM) Bij B-cellen die al de V(D)J-recombinatie hebben ondergaan, kan de variabiliteit verder worden vergroot door somatische hypermutatie (SHM). Dit proces, gemedieerd door Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID), introduceert puntmutaties in de V-regio's, wat leidt tot affiniteitsmaturatie waarbij B-cellen met hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd. ### 3.6 Veranderen van Ig isotype en somatische hypermutatie B-cellen doorlopen initiële IgM/IgD expressie op naïeve cellen. Na activatie en onder invloed van T-cel cytokines kan isotype switching (CSR) plaatsvinden, waarbij het C-domein van de zware keten wordt veranderd om IgG, IgA of IgE te produceren. Dit proces, ook gemedieerd door AID, is onomkeerbaar. Geheugen B-cellen dragen een BCR van een na-geswitcht isotype. ### 3.7 Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA De Major Histocompatibility Complex (MHC) genen coderen voor eiwitten die cruciaal zijn voor antigenpresentatie aan T-cellen. Bij mensen staan deze bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA) genen. Het MHC-complex op chromosoom 6 bevat klasse I (HLA-A, -B, -C), klasse II (HLA-DP, -DQ, -DR) en klasse III genen. #### 3.7.1 MHC klasse I en II moleculen * **MHC klasse I moleculen** worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht en presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol (bv. virale eiwitten) aan CD8+ T-cellen. Ze bestaan uit een polymorf $\alpha$-keten en een niet-polymorfe $\beta_2$-microglobuline. * **MHC klasse II moleculen** worden voornamelijk gepresenteerd op professionele antigeen-presenterende cellen (APC's) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het extracellulaire milieu (bv. gefagocyteerde bacteriën) aan CD4+ T-cellen. Ze bestaan uit een polymorf $\alpha$-keten en een polymorf $\beta$-keten. #### 3.7.2 Polymorfisme en alloreactiviteit MHC-moleculen zijn extreem polymorf, met veel verschillende allelen in de populatie. Dit polymorfisme is geconcentreerd in de peptide-bindende groeve, wat de specificiteit van peptidebinding beïnvloedt. Dit leidt tot sterke alloreactiviteit, waarbij T-cellen vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) kunnen herkennen, zelfs wanneer deze eigen peptiden presenteren. Dit is evolutionair gunstig omdat het de kans vergroot dat pathogenen door T-cellen herkend worden in een populatie. #### 3.7.3 Overerving HLA-genen worden samen overgeërfd als haplotypes. Een goede donor voor transplantatie is daarom vaak een HLA-identieke familielid (broer of zus). ### 3.8 Antigenpresentatie en herkenning door TCR T-cellen herkennen geen vrije antigenen, maar peptidefragmenten die door MHC-moleculen worden gepresenteerd. Dit proces omvat antigeenverwerking (degradatie van eiwitten) en presentatie op het celoppervlak. #### 3.8.1 Antigeenverwerking en presentatie * **MHC klasse I route**: Cytosolische eiwitten worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP (Transporters Associated with Antigen Processing) naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd, waar ze binden aan MHC klasse I moleculen. * **MHC klasse II route**: Extracellulaire antigenen die via fagocytose of endocytose worden opgenomen, worden in zure endosomen en lysosomen verwerkt tot peptiden. Deze peptiden binden aan MHC klasse II moleculen, die via de invariante keten (die later wordt verwijderd als CLIP) worden beschermd totdat ze in de juiste omgeving komen. #### 3.8.2 TCR-MHC interactie De TCR herkent een complex van een peptide gebonden aan een MHC-molecuul. CD8 T-cellen herkennen peptiden op MHC klasse I, terwijl CD4 T-cellen peptiden op MHC klasse II herkennen. Dit principe verklaart de MHC-restrictie van T-celreacties. > **Tip:** Onthoud dat B-cellen/antilichamen native eiwitten en suikers herkennen, terwijl T-cellen peptidefragmenten in de context van MHC moleculen herkennen. #### 3.8.3 Cross-presentatie Een uitzondering op de regel is cross-presentatie, waarbij APC's (vooral dendritische cellen) extracellulair opgenomen antigenen via de MHC klasse I route kunnen presenteren, wat essentieel is voor het opwekken van CD8+ T-celresponsen tegen virussen zonder dat de APC zelf geïnfecteerd is. ### 3.9 Alloreactiviteit Alloreactiviteit is de immuunreactie van een individu tegen antigenen van een ander individu van dezelfde soort, voornamelijk gemedieerd door verschillen in MHC-moleculen. De herkenning van allo-MHC-moleculen, die een ander peptide-bindingsprofiel hebben, leidt tot een zeer krachtige T-celrespons, vaak duizendmaal sterker dan een respons tegen een specifiek viraal peptide. ### 3.10 MHC en auto-immuniteit Genetische aanleg speelt een belangrijke rol bij auto-immuunziekten, waarbij HLA-genen de belangrijkste genetische component vormen. Specifieke HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op bepaalde auto-immuunziekten (bv. HLA-DRB1\*04 met reumatoïde artritis). Dit komt doordat bepaalde MHC-allelen efficiënter peptiden binden die lijken op lichaamseigen structuren of gemodificeerde zelf-antigenen (zoals gecitrullineerde eiwitten), wat leidt tot een auto-immune T-celrespons. Omgevingsfactoren, zoals infecties, kunnen in combinatie met genetische predispositie auto-immuniteit triggeren. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Een tak van het immuunsysteem dat zich aanpast aan specifieke pathogenen, gekenmerkt door geheugenvorming en een grote specificiteit van respons. Het omvat B-cellen en T-cellen. | | Aangeboren immuunsysteem | Het eerste verdedigingsmechanisme van het lichaam dat snel reageert op pathogenen met algemene receptoren. Het heeft geen geheugen en onderscheidt zich van het adaptieve immuunsysteem. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een eiwit of koolhydraat, dat door het immuunsysteem kan worden herkend als vreemd en een immuunrespons kan uitlokken, zoals de productie van antilichamen. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwit dat door plasmacellen wordt geproduceerd en specifiek bindt aan antigenen, wat leidt tot de eliminatie van pathogenen of toxines. Ook bekend als immunoglobuline (Ig). | | Affiniteit | De bindingssterkte van één enkele antigeen-bindingsplaats van een antilichaam aan een epitoop. Dit is anders dan aviditeit, wat de totale bindingssterkte van een antilichaammolecule is. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie die optreedt tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in de Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen, wat leidt tot orgaanafstoting. | | Autoimmuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam per ongeluk eigen weefsels aanvalt, omdat het lichaam eigen componenten niet meer als "zelf" herkent. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte van een antilichaammolecule aan een antigeen, die het gevolg is van meerdere bindingsplaatsen die samenwerken. | | B-celreceptor (BCR) | Een membraangebonden immunoglobuline (Ig) op het oppervlak van B-cellen dat specifiek aan een antigeen bindt en het startsein geeft voor B-celactivatie. | | CDR (Complementarity Determining Region) | De hypervariabele regio's van de variabele domeinen van immunoglobulines en T-celreceptoren die direct contact maken met het antigeen en bepalen de specificiteit van de binding. | | CD4 T-cel | Een type T-helpercel dat de expressie van MHC klasse II moleculen herkent en helpt bij de coördinatie van de immuunrespons, met name bij de activatie van B-cellen en andere T-cellen. | | CD8 T-cel | Een type cytotoxische T-cel die de expressie van MHC klasse I moleculen herkent en direct geïnfecteerde of abnormale cellen kan doden. | | Cilinderproteasoom | Een complex multicatalytisch enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van intracellulaire eiwitten tot peptiden, die vervolgens op MHC klasse I moleculen kunnen worden gepresenteerd. | | Combinatoire diversiteit | Een mechanisme voor het genereren van een breed scala aan receptoren door de willekeurige combinatie van verschillende gensegmenten (V, (D), J) tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden uitgescheiden en de interactie en functie van andere immuuncellen reguleren, zoals inflammatie, celgroei en differentiatie. | | Cytosol | Het vloeibare deel van het cytoplasma binnen een cel, exclusief de organellen. Peptiden die hier ontstaan, worden doorgaans via MHC klasse I gepresenteerd. | | Endoplasmatisch reticulum (ER) | Een netwerk van membranen binnen eukaryote cellen dat betrokken is bij de synthese van eiwitten en lipiden. MHC klasse I moleculen worden hier gevormd en geladen met peptiden. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen waaraan een antilichaam of TCR bindt. Een antigeen kan meerdere verschillende epitopen hebben. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, pathogenen of celresten insluiten en verwijderen door ze op te nemen in een fagosoom. | | Geheugencellen | Lang levende B- en T-cellen die na een eerste infectie in het lichaam achterblijven. Bij een herinfectie met hetzelfde pathogeen zorgen zij voor een snellere en krachtigere immuunrespons. | | Genetische loci | Specifieke locaties op chromosomen waar genen zijn georganiseerd. Bij immunoglobulines zijn dit de loci voor de lichte kappa- en lambda-ketens en de zware keten. | | Haptenen | Kleine moleculen die zelf geen immuunrespons kunnen opwekken, maar wel kunnen binden aan antistoffen. Wanneer ze gebonden zijn aan een drager-eiwit, kunnen ze wel een immuunrespons induceren. | | Heterozygoot | Een individu dat voor een bepaald gen twee verschillende allelen heeft geërfd, wat kan leiden tot een grotere diversiteit aan gepresenteerde peptiden door MHC-moleculen. | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | De menselijke benaming voor de Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen, die een cruciale rol spelen in de immuunrespons, met name bij de herkenning van vreemde cellen en weefsels. | | Humorale immuniteit | Een tak van het immuunsysteem die voornamelijk wordt uitgevoerd door B-cellen en antilichamen, gericht tegen extracellulaire pathogenen en toxines. | | IgA | Een immunoglobuline isotype dat voornamelijk wordt gevonden in slijm, tranen en moedermelk, en een belangrijke rol speelt in de bescherming van slijmvliezen. | | IgD | Een immunoglobuline isotype dat voornamelijk op het oppervlak van naïeve B-cellen wordt aangetroffen en een rol speelt bij B-celactivatie. | | IgE | Een immunoglobuline isotype dat betrokken is bij allergische reacties en de bescherming tegen parasieten, door het activeren van mestcellen en basofielen. | | IgG | De meest voorkomende immunoglobuline isotype in het bloed, die een cruciale rol speelt bij de bescherming tegen bacteriële en virale infecties, en ook transplacentair kan worden overgedragen. | | IgM | De eerste immunoglobuline isotype die wordt geproduceerd tijdens een primaire immuunrespons, en die voornamelijk in het bloed circuleert, vaak in een pentameer structuur. | | Immuuncomplexen | Complexen gevormd door de binding van antilichamen aan antigenen. Deze complexen kunnen het complement activeren en worden opgeruimd door immuuncellen. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen, die kan leiden tot de eliminatie van het antigeen en de vorming van immunologisch geheugen. | | Inferentie | Het proces waarbij een conclusie wordt getrokken op basis van waargenomen gegevens of principes, vaak gebruikt in wetenschappelijke analyse. | | Inflammatie | Een lokale reactie van het lichaam op schade of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. Het is een belangrijk onderdeel van de immuunrespons. | | Interferon (IFN) | Een groep eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd en een rol spelen bij de antivirale afweer en het moduleren van de immuunrespons. | | Isotype | Een klasse van immunoglobulines (bijv. IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) die wordt gedefinieerd door verschillen in de constante regio van de zware keten en verschillende effectorfuncties hebben. | | Junctionele diversiteit | Een mechanisme voor het genereren van receptorvariabiliteit door de toevoeging of verwijdering van nucleotiden op de verbindingsplaatsen tussen gensegmenten (V, D, J) tijdens de recombinatie. | | Kiembaan DNA | Het DNA dat wordt doorgegeven van generatie op generatie en aanwezig is in geslachtscellen. Veranderingen hierin zijn erfelijk. | | Klonale expansie | Het proces waarbij lymfocyten die specifiek een bepaald antigeen herkennen, zich snel vermenigvuldigen na activatie, wat resulteert in een grote populatie van identieke cellen. | | Kostenimulatie | Een proces waarbij signalen die worden overgedragen door membraanreceptoren op immuuncellen, de immuunrespons versterken of moduleren, naast de primaire signaaloverdracht via de antigeenreceptor. | | Leukocyteninfiltratie | De invasie van witte bloedcellen in een bepaald weefsel, vaak als reactie op inflammatie of infectie. | | Lymfeknoop (LN) | Kleine, boonvormige organen die deel uitmaken van het lymfestelsel en een belangrijke rol spelen bij de filtering van lymfe en de activatie van immuuncellen. | | Lymfocyt | Een type witte bloedcel dat een centrale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem, waaronder B-cellen en T-cellen. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die eiwitten produceert die een rol spelen bij de herkenning van vreemde cellen door het immuunsysteem en bij de presentatie van antigenen aan T-cellen. | | Monomeer | Een enkel molecuul dat kan binden aan andere moleculen om een grotere structuur te vormen. Bij Ig zijn monomere vormen gebruikelijk voor IgG, IgA en IgE. | | Mutaties | Veranderingen in de DNA-sequentie. Somatische mutaties zijn veranderingen die optreden in niet-geslachtscellen en zijn niet erfelijk. | | N-nucleotiden | Willekeurig toegevoegde nucleotiden tijdens de junctionele recombinatie van TCR en Ig genen, die bijdragen aan de diversiteit van de receptor. | | Natieve eiwitten | Eiwitten in hun oorspronkelijke, functionele driedimensionale structuur, zoals ze in het lichaam voorkomen. B-cellen herkennen deze, terwijl T-cellen peptiden ervan herkennen. | | NHEJ (Non-homologous end joining) | Een DNA-herstelmechanisme dat dubbelstrengs breuken in het DNA herstelt door de uiteinden direct aan elkaar te koppelen, vaak met kleine mutaties. Essentieel voor V(D)J recombinatie. | | Ongeconjugeerde vaccins | Vaccins die antigenen bevatten die niet chemisch zijn gebonden aan een drager-molecuul (zoals een eiwit), waardoor ze minder effectief zijn bij het induceren van een robuuste immuunrespons, vooral bij jonge kinderen. | | P-nucleotiden | Palindromische nucleotiden die worden gevormd na het knippen van DNA-strengen tijdens de V(D)J recombinatie, en die bijdragen aan de junctionele diversiteit. | | Pan-genoom | Het totale genoom van een soort, inclusief alle genen die in verschillende stammen of individuen binnen die soort voorkomen, zelfs als ze niet in alle individuen aanwezig zijn. | | Passieve immunisatie | Het toedienen van kant-en-klare antistoffen aan een individu om onmiddellijke bescherming te bieden tegen een specifieke ziekteverwekker, zonder dat het lichaam zelf antistoffen hoeft te produceren. | | Pathogeen | Een micro-organisme, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet, dat ziekte kan veroorzaken. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren, typisch een fragment van een groter eiwit, die door MHC-moleculen aan T-cellen wordt gepresenteerd. | | Perifere circulatie | Het bloed- en lymfestelsel dat zich buiten de primaire lymfoïde organen (beenmerg en thymus) bevindt, waar volwassen lymfocyten circuleren en infecties bestrijden. | | Plasmacellen | Gedifferentieerde B-cellen die grote hoeveelheden antilichamen produceren en afscheiden. | | Polymerisatie | Het proces waarbij meerdere identieke moleculen (monomeren) aan elkaar worden gekoppeld om een grotere structuur te vormen, zoals de pentameer structuur van IgM of dimeer structuur van IgA. | | Polypeptideketen | Een keten van aminozuren die aan elkaar zijn gebonden door peptidebindingen, de bouwstenen van eiwitten. | | Polysacharide | Een lange keten van suikermoleculen. Sommige bacteriële celwandcomponenten zijn polysachariden die als antigeen kunnen dienen. | | Populatiestudies | Onderzoeken die de genetische kenmerken en ziekteassociaties bestuderen binnen een grotere groep mensen om patronen en risicofactoren te identificeren. | | Positieve selectie | Een proces in de thymus waarbij T-cellen met receptoren die zwak interageren met eigen MHC-moleculen worden behouden en gestimuleerd om te rijpen. | | Proteasoom | Een complex van eiwitsplitsende enzymen in cellen dat abnormale of onnodige eiwitten afbreekt tot peptiden. | | Recombinatie | Een proces waarbij DNA-segmenten worden herschikt, zoals bij de vorming van B-celreceptoren en T-celreceptoren door V(D)J recombinatie. | | Rood bloedcel (RBC) | Een cel in het bloed die zuurstof transporteert. RBCs missen MHC klasse I moleculen op hun oppervlak. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals de milt en lymfeklieren waar immuuncellen antigeen-presenterende cellen tegenkomen en geactiveerd worden. | | Serumziekte | Een reactie op het inspuiten van vreemd serum (bijvoorbeeld paarden- of antilichaamserum), gekenmerkt door koorts, uitslag en ontsteking, veroorzaakt door de vorming van immuuncomplexen. | | SHM (Somatic Hypermutation) | Een proces dat optreedt in volwassen B-cellen waarbij mutaties in de variabele regio van de immunoglobuline-genen worden geïntroduceerd, wat leidt tot affiniteitsmaturatie. | | Somatische mutatie | Een mutatie die optreedt in een somatische cel (een niet-geslachtscel) en niet erfelijk is. Bij B-cellen is dit belangrijk voor affiniteitsmaturatie. | | Somatische hypermutatie | Zie SHM. | | Somatische selectie | Een proces waarbij lymfocyten die reageren op lichaamseigen structuren worden verwijderd of geïnactiveerd om autoimmuniteit te voorkomen. | | Specificiteit | Het vermogen van een immuunreceptor (zoals een antilichaam of TCR) om specifiek aan één bepaald antigeen of epitoop te binden, terwijl andere moleculen worden genegeerd. | | Thymus | Een primair lymfoïd orgaan waar T-cellen rijpen en worden geselecteerd. Hier vindt positieve en negatieve selectie plaats. | | T-celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die een peptide-MHC-complex herkent. Het is essentieel voor cellulaire immuniteit. | | Transcriptie | Het proces waarbij genetische informatie van DNA wordt gekopieerd naar messenger-RNA (mRNA). | | Transposon | Een "springend gen" dat zijn positie binnen het genoom kan veranderen, wat evolutie en genetische diversiteit kan beïnvloeden. Sommige genen in het immuunsysteem kunnen hieruit zijn geëvolueerd. | | Vacuïnes | Kleine met membraan omgeven blaasjes binnen cellen die stoffen transporteren of opslaan. Endosomen zijn een type vacuïne betrokken bij antigenverwerking. | | V-domein | Het variabele domein van een immunoglobuline of T-celreceptor, dat verantwoordelijk is voor de binding van het antigeen. | | V(D)J recombinatie | Het proces van genherschikking dat de variabele domeinen van immunoglobulines en T-celreceptoren vormt, waarbij V-, D- en J-gensegmenten worden gecombineerd. | | Virale partikels | De volledige structuur van een virusdeeltje, bestaande uit genetisch materiaal omgeven door een eiwitmantel. | | Viscositeit | Een maat voor de weerstand van een vloeistof tegen stroming. De viscositeit van vloeistoffen kan variëren afhankelijk van temperatuur en samenstelling. | | Vorming | Het proces van creëren of ontwikkelen. In immunologie kan dit verwijzen naar de vorming van antilichamen, cellen of immuuncomplexen. | | X-stralen | Een vorm van elektromagnetische straling met hoge energie. Blootstelling aan ioniserende straling, zoals X-stralen, kan DNA-schade veroorzaken en de gevoeligheid voor infecties verhogen. | | Zelf-MHC restrictie | Het fenomeen dat T-celreceptoren alleen antigenen kunnen herkennen wanneer deze worden gepresenteerd door MHC-moleculen van hetzelfde individu (of een genetisch identiek individu). |