15._Acute_virale_infectie (3).pdf

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Dit onderwerp introduceert het verloop van acute virale infecties, met de nadruk op het influenzavirus, inclusief overdracht, immuniteit en pathologie [1](#page=1). ### 1.1 Verloop van een infectie in het algemeen Een infectie verloopt in verschillende fasen, waarbij de interactie tussen kiem en gastheer cruciaal is. Wanneer de grens tussen het interne en externe milieu wordt overschreden, treedt een aangeboren respons op, gestimuleerd door pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) gedetecteerd door receptoren zoals Toll-like receptoren, en door damage-associated molecular patterns (DAMPs) die vrijkomen bij celbeschadiging. Deze responsen zijn doorgaans effectief tegen externe indringers. Virale infecties kunnen legio zijn en vaak asymptomatisch verlopen, wat kan wijzen op een zwakke gastheerrespons of een gebrek aan schade. Wanneer er echter wel schade optreedt of een afweerrespons wordt geïnitieerd, manifesteren zich symptomen en een acuut ziektebeeld [4](#page=4). ### 1.2 Eigenschappen van een acute virale infectie Acute virale infecties worden gekenmerkt door een "hit and run" mechanisme, waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal afsterven en het virus zich slechts beperkt kan verspreiden dankzij de verworven afweer. Als gevolg hiervan herstelt de gastheer, mogelijk met langdurige immuniteit, of overlijdt de patiënt. Deze infecties worden typisch veroorzaakt door 'naakte' virussen die de gastheercel noodzakelijkerwijs doden, maar ook door virussen met een membraan zoals het influenzavirus en coronavirus [5](#page=5). #### 1.2.1 Influenza A virus Het influenzavirus is een typisch voorbeeld van een acute virale infectie die een brede waaier aan gastheren kan infecteren, waaronder vogels, mensen, varkens en paarden. Influenza B virus infecteert voornamelijk mensen, terwijl influenza C virus vooral bij de mens wordt aangetroffen, maar soms ook bij varkens. Influenza A en B virussen bevatten elk acht verschillende RNA-segmenten, in tegenstelling tot influenza C virussen die zeven RNA-segmenten hebben. De transcriptie en replicatie van het influenzavirus vinden plaats in de celkern, waarna het virus "budding" ondergaat aan het celmembraan, wat resulteert in polymorfe virionen. De diameter van het influenza A virus varieert tussen 80 en 120 nm [5](#page=5) [6](#page=6). **Influenza A virus componenten en hun functie:** * **Hemagglutinine (HA):** Dit eiwit bindt aan sialzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak, wat essentieel is voor de binding van het virus aan de cel. HA kan ook rode bloedcellen doen agglutineren. Het is verantwoordelijk voor de penetratie van het virus in het cytoplasma door fusie mogelijk te maken tussen het geëndocyteerde viruspartikel en het endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside wordt vrijgemaakt. HA is het voornaamste antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd, en veranderingen in de antigeenstructuur van HA zijn gerelateerd aan influenzavirus-epidemieën. Bij endocytose ontsnapt het virus uit het lysosoom dankzij de fusie van membranen, getriggerd door een lage pH die een conformationele wijziging van HA veroorzaakt [7](#page=7). * **Neuraminidase (NA):** Dit integraal membraaneiwit is het tweede subtype-specifieke glycoproteïne van influenza A en B virussen. NA katalyseert de klieving van de $\alpha$-ketoside binding tussen het terminale sialzuur en het nabijgelegen D-galactose. Een belangrijke functie van NA is het verwijderen van sialzuur van HA, NA, en het oppervlak van de gastheercel tijdens budding. NA kan ook het transport van het virus door de mucine-laag van de luchtwegen faciliteren, zodat het virus zijn weg kan vinden naar de doelwit epitheelcellen. Bovendien verhindert de enzymatische activiteit van NA de zelfaggregatie van dochtervirussen door het verwijderen van neuraminezuur (siaalzuur) van de oligosaccharide ketens op de receptoren. Wanneer virussen worden gekweekt in aanwezigheid van een NA-inhibitor, worden grote aggregaten van dochtervirussen waargenomen aan het oppervlak van de besmette cellen [16](#page=16) [17](#page=17). #### 1.2.2 Overdracht en infectiepoort Influenza wordt overgedragen via druppelinfectie, niet via aerosolen. Dit vereist dicht contact (minder dan 1,5 meter) en gebeurt via besmette, recent gevormde druppeltjes. Overdracht kan plaatsvinden door het aanraken van deurklinken, openbaar vervoer, of door handengeven gevolgd door het aanraken van slijmvliezen (bijvoorbeeld door neuspeuteren of ogen wrijven). Handhygiëne is daarom cruciaal tijdens influenza-epidemieën. Op de slijmvliezen stuit het virus op barrières zoals de slijmlaag en IgA. Om te infecteren moet het virus binden aan een levende cel, wat gebeurt via hemagglutinine (HA) dat sialzuurresiduen herkent [7](#page=7). ### 1.3 Influenza A virus: aangeboren immuniteit Na besmetting met het influenzavirus ontmoet het virus de slijmvliezen als eerste barrière, met onder andere de slijmlaag en IgA. Het virus moet zich vervolgens binden aan een levende cel via hemagglutinine (HA), dat sialzuur-bevattende receptoren herkent. De interactie van het virus met de cel leidt tot een reactie van de gastheer [7](#page=7): * **Aangeboren immuniteit:** PAMP-receptoren worden geactiveerd, wat leidt tot de afgifte van interferon. Dit beschermt naburige cellen en activeert NK-cellen [7](#page=7). * **Verworven immuniteit:** Mucosale dendritische cellen (DCs) nemen antigenen/virussen op en migreren naar lymfoïde weefsel voor T-cel priming in de drainerende lymfeklieren [7](#page=7). ### 1.4 Solubele antivirale factor: interferon Infectie van de cel door influenza induceert een antivirale respons, met name de afgifte van interferon. Interferon biedt bescherming aan naburige cellen en activeert Natural Killer (NK) cellen [13](#page=13) [7](#page=7). ### 1.5 Innate immune effector mechanism: Interferon stimulated genes (ISG) Naast interferon spelen Interferon Stimulated Genes (ISGs) een belangrijke rol in de aangeboren immuunrespons tegen virale infecties [13](#page=13) [7](#page=7). ### 1.6 De balans tussen de respons van de gastheer en de interferentie door het virus De infectie door het influenzavirus brengt de gastheer aan het werk met een antivirale en pro-inflammatoire respons (via NF-$\kappa$B). De pro-inflammatoire respons ondersteunt de replicatie van het virus, maar induceert ook cytokines en chemokines die leiden tot inflammatie en de rekrutering van de verworven immuniteit. Een excessieve respons kan resulteren in een 'cytokine storm', met potentieel capillaire lekkage en multi-orgaanfalen (MOF) tot de dood, zoals gezien bij aviaire influenza-infecties bij de mens [13](#page=13). De virale polymerasen 'gijzelen' de cellulaire machinerie en degraderen gastheer mRNA. Het virale eiwit NS1 van influenza inhibeert splicing en de nucleaire export van gastheer RNA. In het cytoplasma vindt preferentiële translatie plaats van viraal RNA, omdat virale mRNAs minder gevoelig zijn voor inhibitie door PKR-activatie. Dit resulteert in een 'shut-off' van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, wat leidt tot een verminderde antivirale respons en apoptose binnen 40 uur na infectie. Hoewel influenza een 'budding' virus is, is de infectie dus lytisch voor de cel [13](#page=13). Naast de aangeboren afweer (interferon, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op, waarbij virusneutraliserende antilichamen en cytotoxische T-cellen een belangrijke rol spelen. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren op celniveau (bv. interferonrespons) en op het niveau van het immuunsysteem (bv. invloed op de aard van de immuunrespons) [13](#page=13). ### 1.7 Respons op infectie: opstarten verworven immuunrespons De verworven immuunrespons wordt opgestart wanneer mucosale dendritische cellen antigenen of virussen opnemen en migreren naar lymfoïde weefsels voor T-cel priming. Virusneutraliserende antilichamen en cytotoxische T-cellen zijn belangrijk in deze respons [13](#page=13) [7](#page=7). ### 1.8 Levenscyclus influenza virus De levenscyclus van het influenzavirus omvat verschillende stappen, waaronder binding aan de cel via HA, endocytose, vrijgave van het nucleocapside in het cytoplasma, replicatie in de kern, en 'budding' aan het celmembraan. Neuraminidase (NA) speelt een rol bij het verwijderen van sialzuur, wat de verspreiding van het virus vergemakkelijkt en zelfaggregatie van virusdeeltjes voorkomt [13](#page=13) [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17) [5](#page=5) [7](#page=7). ### 1.9 Pathogenese Influenza resulteert in een acute infectie met celdood en lokale inflammatoire reacties, zoals oedeem en pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële superinfectie is een mogelijke complicatie. Cytokinevrijlating veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virusuitscheiding ('shedding') vindt plaats, meestal voor aanvang van de symptomen (ongeveer 24 uur ervoor) tot enkele dagen erna, met een maximum van een week. Dit kan langer duren bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties, zoals bij kinderen. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren doorgaans 3 tot 5 dagen. De intrede van effectieve verworven immuniteit is cruciaal voor het voorkomen van toekomstige infecties, hoewel het virus antigeen drift en shift vertoont om dit te omzeilen [18](#page=18). **Illustratieve voorbeelden:** * Patiënten met verminderde cellulaire immuniteit (bv. na chemotherapie of bij AIDS) lopen een verhoogd risico op gecompliceerde, diepe infecties van hart en longen. Vaccinatie wordt in deze gevallen aanbevolen [18](#page=18). * Tijdens de Spaanse griep stierven voornamelijk jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). ### 1.10 Bloedbeeld bij een virale infectie (Geen specifieke informatie over bloedbeeld gevonden op de opgegeven pagina's.) ### 1.11 Kliniek en diagnostiek Influenza-infectie beïnvloedt het normale functioneren en werken, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel 'ad integrum' (volledig herstel) is de regel [21](#page=21). **Complicaties van influenza kunnen zijn:** * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële superinfectie, zowel in de bovenste als soms ook in de onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met reeds bestaande aandoeningen zoals cardiovasculaire belasting (door koorts en cytokines), diabetici, ouderen (60+), zeer jonge kinderen (jonger dan 2 jaar), en (hoog)zwangeren [21](#page=21). Om deze redenen wordt vaccinatie sterk aanbevolen voor risicogroepen, gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers en ook voor de werkende bevolking om economische redenen [21](#page=21). **Snelle diagnostiek:** * Antigeendetectie op nasofarynxmonsters is nuttig, met name wanneer er nog hoge virusuitscheiding is (kort na aanvang van symptomen) [21](#page=21). * RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger [21](#page=21). In de praktijk is de klinische diagnose, ondersteund door epidemiologische gegevens (bv. van peilpraktijken en referentielaboratoria), vaak doorslaggevend [21](#page=21). **Tip:** Bij een vermoeden van influenza is het belangrijk om de diagnostische methoden te kennen, met name de vroege detectie via antigeentesten en de hogere sensitiviteit van RT-PCR, om tijdig de juiste beslissingen te kunnen nemen, zeker voor risicogroepen [21](#page=21). **Voorbeeld:** Een arts die in de wintermaanden veel patiënten met griepachtige symptomen ziet, zal de epidemiologische situatie meewegen om de diagnose influenza te stellen, zonder direct een laboratoriumtest aan te vragen tenzij de patiënt tot een risicogroep behoort of er aanwijzingen zijn voor complicaties [21](#page=21). --- # Immunologische respons op virale infecties Dit deel behandelt de immuunreacties van de gastheer tegen virale infecties, waarbij zowel de aangeboren als de verworven immuniteit aan bod komen, met specifieke aandacht voor pathogen recognition receptors, interferonen, interferon-gestimuleerde genen (ISGs) en de balans tussen gastheerverdediging en virale interferentie. ### 2.1 Algemene principes van de gastheerrespons op infecties De gastheer beschikt over mechanismen om het interne milieu te beschermen tegen indringers uit het externe milieu. Wanneer de barrières tussen deze milieus worden overschreden, treedt een onmiddellijke, aangeboren respons op. Deze respons wordt geactiveerd door pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) die herkend worden door receptoren zoals Toll-like receptoren (TLRs), en door damage-associated molecular patterns (DAMPs) die vrijkomen bij celschade, bijvoorbeeld door virale cellyse. Deze mechanismen, waaronder complement en immuuncellen zoals granulocyten en NK-cellen, zijn effectief tegen veel pathogenen. Virale infecties zijn echter talrijk en vaak asymptomatisch, wat kan duiden op een zwakke gastheerrespons of het uitblijven van schade. Schade of een optredende afweer leidt eerder tot symptomen en een acuut ziektebeeld, beide gesignaleerd door PAMPs en DAMPs. Een PAMP-signaal zonder DAMP kan daarentegen leiden tot een chronisch verloop [4](#page=4). ### 2.2 Virusdetectie: pathogen recognition receptors (PRRs) Virussen worden herkend door specifieke receptoren die geassocieerd zijn met pathogenen. Bij influenza virusinfecties, bijvoorbeeld, vindt herkenning plaats via RNA- en DNA-sensoren [10](#page=10) [8](#page=8). #### 2.2.1 RNA-sensoren Viraal RNA, met name double-stranded RNA (dsRNA) of non-capped RNA, wordt gedetecteerd door verschillende receptoren. Membraneuze RNA-receptoren, zoals TLR3, bevinden zich endosomaal en herkennen dsRNA. Cytoplasmatische receptoren, zoals RIG-I en inflammasomen, detecteren eveneens viraal RNA. Deze herkenning leidt tot de activatie van signaalroutes, waaronder NF-κB, wat de productie van pro-inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF) induceert, en IRF3, wat de productie van type-I interferonen (IFN-α en IFN-β) stimuleert [10](#page=10) [8](#page=8). #### 2.2.2 DNA-sensoren Naast RNA-sensoren zijn er ook DNA-sensoren, zowel membraneus (zoals TLR9) als cytoplasmatisch, die viraal DNA kunnen detecteren. Deze sensoren spelen een rol bij infecties met DNA-virussen, maar ook bij bacteriële infecties en parasitaire infecties die DNA vrijgeven in het cytoplasma. De onderscheiding tussen endogeen en vreemd DNA door deze receptoren is nog niet volledig opgehelderd. Bij auto-immuunziekten, zoals lupus, kunnen anti-DNA responsen en antistoffen voorkomen [10](#page=10). ### 2.3 Solubele antivirale factoren: interferon Interferonen (IFNs) zijn cruciale oplosbare factoren die een antiviraal effect uitoefenen [11](#page=11). #### 2.3.1 Type I interferon respons Type I interferonen, met name IFN-α en IFN-β, worden typisch geïnduceerd door dsRNA, zoals dat ontstaat tijdens virale replicatie. Na secretie in de omgeving binden IFN-α/β aan specifieke receptoren op celoppervlakken, wat leidt tot JAK-STAT signalisatie. Dit triggert de inductie van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) [11](#page=11). #### 2.3.2 Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) ISGs zijn een groep van ongeveer 300 genen die de replicatie van virussen blokkeren en actief zijn tegen zowel RNA- als DNA-virussen. Voorbeelden van ISGs met antivirale functies zijn [12](#page=12): * **Interferon inducible transmembrane proteins (IFITMs):** Deze blokkeren virusbinding en de loslating van virussen uit endosomen [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitin-achtig eiwit dat zich kan hechten aan andere eiwitten (ISG-ylation), waardoor hun afbraaktijd verkort wordt [12](#page=12). * **Tetherin:** Voorkomt de loslating van virussen van het celmembraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA-sensor die zowel RNA- als DNA-virusreplicatie blokkeert [12](#page=12). * **RNAseL:** Knipt zowel viraal als cellulair RNA [12](#page=12). * **PKR:** Fosforyleert de eukaryote translatie-initiatiefactor EIF2A, wat leidt tot stilstand van eiwitsynthese [12](#page=12). #### 2.3.3 Virale interferentie met het interferon-systeem Virussen hebben mechanismen ontwikkeld om de interferonrespons te omzeilen. Dit kan gebeuren door [11](#page=11): a. Het blokkeren van de inductie van interferonen [11](#page=11). b. Het produceren van virale decoy IFN-receptoren [11](#page=11). c. Het verstoren van intracellulaire signaalroutes [11](#page=11). d. Het blokkeren van de werking van ISGs [11](#page=11). ### 2.4 De balans tussen gastheerverdediging en virale interferentie De interactie tussen de gastheer en het virus is een dynamisch evenwicht. Infectie met een virus, zoals influenza, induceert een antivirale respons (interferon) en een pro-inflammatoire respons (NF-κB). De pro-inflammatoire respons ondersteunt virusreplicatie, maar induceert ook cytokines en chemokines die ontsteking bevorderen en de verworven immuniteit rekruteren. Excessieve ontsteking kan leiden tot een "cytokine storm", met mogelijke gevolgen als capillaire lekkage en multiorgaanfalen, wat tot de dood kan leiden, zoals gezien bij aviaire influenza-infecties [13](#page=13). Virale polymerases kunnen de gastheer machinerie 'gijzelen' en gastheer mRNA degraderen. Het influenza-eiwit NS1 remt splicing en nucleaire export van gastheer RNA, terwijl in het cytoplasma de translatie van viraal RNA geprefereerd wordt omdat virale mRNA's minder gevoelig zijn voor PKR-activatie. Dit resulteert in een stop van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, wat leidt tot een verminderde antivirale respons en apoptose. Ondanks dat influenza een 'budding' virus is, is de infectie dus lytisch voor de cel [13](#page=13). Naast de aangeboren afweer (interferon, NK-cellen), treedt ook verworven immuniteit op, waarbij virusneutraliserende antilichamen en cytotoxische T-cellen een belangrijke rol spelen. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren, zowel op cellulair niveau (bv. interferonrespons) als op het niveau van het immuunsysteem [13](#page=13). ### 2.5 Opstarten van de verworven immuunrespons De verworven immuunrespons wordt opgestart na de initiële aangeboren reactie. Dendritische cellen (DCs) spelen hierin een cruciale rol door antigenen op te nemen op de plaats van infectie of inflammatie [14](#page=14). #### 2.5.1 Rol van dendritische cellen en macrofagen Dendritische cellen en macrofagen zijn verspreid door het lichaam en fungeren als 'bewakers'. Na stimulatie door infectie migreren en matureren DCs naar perifere lymfoïde organen, waar ze antigenen presenteren aan naïeve T-cellen, wat leidt tot T-cel activatie. Lokale macrofagen daarentegen blijven ter plaatse en dragen bij aan effectorfuncties en wondherstel [14](#page=14). ### 2.6 Bloedbeeld bij virale infecties Bij virale infecties is er doorgaans geen duidelijke acute fase respons, zoals bij bacteriële infecties (geen neutrofilie, linksverschuiving, of significante stijging van acute fase eiwitten zoals CRP) [20](#page=20). #### 2.6.1 Lymfocytose en neutropenie Vaak wordt een lymfocytose waargenomen, mede door de optredende verworven immuunreactie. Soms kan er ook neutropenie optreden, mogelijk gerelateerd aan systemische effecten van interferon. Lymfocytose kan niet alleen door specifieke immuunreacties worden uitgelokt, maar ook direct door virale eiwitten, zoals bij EBV en CMV [20](#page=20). #### 2.6.2 Diagnostische overwegingen De genoemde veranderingen in het bloedbeeld zijn vaak weinig specifiek en dragen beperkt bij aan de diagnostiek, behalve dat ze een bacteriële infectie minder waarschijnlijk maken. Het onderscheid tussen virale en bacteriële infecties is niet altijd eenduidig; lymfocytose kan bijvoorbeeld ook voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest. Diagnostische waarde wordt vooral gehecht aan de detectie van een specifieke serologische respons (specifieke IgM, toename in specifieke IgG, of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus zelf. De diagnostiek bij acute virale infecties is vaak meer gebaseerd op klinische bevindingen (anamnese, lichamelijk onderzoek) dan op laboratoriumonderzoeken [20](#page=20). > **Tip:** Interferonbehandelingen vertonen bijwerkingen die lijken op de symptomen van virale infecties, zoals griepale klachten. Dit onderstreept de rol van interferonen als deel van de natuurlijke afweer tegen virussen [19](#page=19). --- # Antigene veranderingen en epidemiologie van influenza Dit onderwerp behandelt de mechanismen waarmee influenza virussen veranderen (antigene shift en drift), wat leidt tot de evolutie van nieuwe stammen, en de epidemiologische implicaties hiervan, inclusief vogelgriep en historische pandemieën. ### 3.1 Antigene drift en shift Influenza virussen kunnen op twee hoofdwijzen veranderen, wat cruciaal is voor hun epidemiologie en het ontstaan van nieuwe infecties en pandemieën [24](#page=24). #### 3.1.1 Antigene drift Antigene drift omvat kleine, voortdurende veranderingen in het virus, voornamelijk door puntmutaties. Deze veranderingen beïnvloeden de eiwitten op het viruskapsel, zoals hemagglutinine (H) en neuraminidase (N). Wanneer een geïnfecteerd individu antilichamen produceert tegen een bepaalde griepstam, zullen deze antilichamen een nieuwe stam, die door drift is veranderd, mogelijk niet optimaal herkennen. Dit verklaart waarom mensen meerdere keren door griep geïnfecteerd kunnen worden en waarom de samenstelling van het griepvaccin jaarlijks aangepast moet worden, vaak gebaseerd op informatie uit het ene halfrond voor het seizoen in het andere halfrond, aangevuld met gegevens van het voorgaande jaar. Oudere individuen beschikken over een breder repertoire aan virusneutraliserende antilichamen, wat hen mogelijk beter beschermt tegen bepaalde stammen, zoals geïllustreerd door de H1N1 pandemie waarbij voornamelijk jongeren werden getroffen. RNA virussen, zoals influenza, zijn over het algemeen minder stabiel en kunnen immuunevasie bereiken door mutaties en immuunselectie [24](#page=24) [25](#page=25). > **Tip:** Antigene drift is een geleidelijk proces dat leidt tot de jaarlijkse griepepidemieën en noodzaakt tot het aanpassen van het vaccin. #### 3.1.2 Antigene shift Antigene shift is een plotselinge en ingrijpende verandering in influenza A virussen. Dit proces resulteert in de ontwikkeling van virussen met volledig nieuwe hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwitten. Wanneer een antigene shift plaatsvindt, hebben de meeste mensen weinig tot geen immunologische bescherming tegen dit nieuwe virus, wat leidt tot pandemieën [24](#page=24). > **Voorbeeld:** Een antigene shift kan optreden wanneer een influenzavirus van een dierlijke bron, zoals vogels, genetisch materiaal uitwisselt met een humaan influenzavirus in een intermediaire gastheer, zoals varkens, die beide receptoren voor de virussen hebben [26](#page=26). ### 3.2 Epidemiologie van vogelgriep A virussen Influenza A virussen kunnen een breed scala aan gastheren infecteren, waaronder varkens, paarden, zeehonden, diverse vogelsoorten en ook de mens. Alle subtypes van influenza A virussen, geclassificeerd door 15 HA- en 9 NA-subtypes, zijn aangetroffen bij watervogels. Dit grote reservoir van virussen bij vogels, gecombineerd met het gesegmenteerde genoom van het virus dat recombinatie en reassortment mogelijk maakt, kan bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). Humane influenza A virussen binden aan $\alpha$2-6 gebonden sialezuur-bevattende receptoren, die voornamelijk in de bovenste luchtwegen voorkomen. Vogelgriepvirussen daarentegen binden preferentieel aan $\alpha$2-3 gebonden sialezuur residuen, die zich dieper in de luchtwegen bevinden. Dit mechanisme kan verklaren waarom aviaire influenza infecties bij mensen een virale pneumonie kunnen veroorzaken. Varkens fungeren als een intermediaire gastheer omdat ze beide typen receptoren bezitten, waardoor ze potentieel besmet kunnen worden met zowel humane als aviaire influenzastammen, wat de genetische uitwisseling en de vorming van nieuwe virussen faciliteert [26](#page=26). ### 3.3 Historische pandemieën #### 3.3.1 De Spaanse Griep . De pandemie van 1918, bekend als de Spaanse Griep, was de meest dodelijke influenza pandemie in de geschiedenis. In de Verenigde Staten eiste deze pandemie het leven van ongeveer 675.000 mensen, wat meer was dan het aantal Amerikanen dat in alle oorlogen van de 20e eeuw omkwam. Wereldwijd wordt geschat dat de pandemie tussen de 40 en 50 miljoen doden heeft veroorzaakt [27](#page=27). #### 3.3.2 Pandemieën in de 20ste eeuw De 20e eeuw kende meerdere grote influenzapandemieën die werden veroorzaakt door wisselende stammen [29](#page=29). * **1918: Spaanse Griep (H1N1)** Veroorzaakte 50-100 miljoen doden wereldwijd [29](#page=29). * **1957: Aziatische Griep (H2N2)** Resulteerde in ongeveer 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * **1968: Hongkong Griep (H3N2)** Leidde tot circa 1 miljoen doden [29](#page=29). * **2009: Mexicaanse Griep (H1N1)** Veroorzaakte naar schatting 0,25 miljoen doden [29](#page=29). ### 3.4 Humane besmetting door vogelgriepvirussen Hoewel influenza A virussen een breed spectrum aan gastheren kunnen infecteren, is humane besmetting door vogelgriepvirussen een belangrijk aandachtspunt [26](#page=26). * **1997: Hongkong uitbraak (H5N1)** Een uitbraak in Hong Kong in de tweede helft van 1997 resulteerde in 18 bevestigde humane besmettingen door het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, afkomstig van besmette kippen. Van deze gevallen stierven 6 personen. Sindsdien hebben vogelgriepvirussen die humane besmettingen hebben veroorzaakt, zich over het algemeen niet gehandhaafd als blijvende infectie bij de mens of zich van mens tot mens verspreid [31](#page=31). * **Adaptatie voor transmissie in zoogdieren ** In 2012 publiceerden twee laboratoria studies die de adaptatie van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren beschreven, gebruikmakend van fretten als model. Deze adaptatie werd gekoppeld aan veranderingen in het hemagglutinine (HA)-eiwit, waardoor het virus zich kan binden aan andere sialezuurreceptoren, en aan het PB2-eiwit, dat een rol speelt bij de temperatuurregulatie (42 °C in de darm van vogels versus 36-37 °C in de luchtwegen van mensen) [31](#page=31). De tabel hieronder geeft een overzicht van bevestigde humane gevallen en sterfgevallen door diverse vogelgriepvirussen: | Year | Strain | Country | Number of confirmed human cases | Number of confirmed human deaths | | :------ | :------ | :---------------------------------------------- | :------------------------------ | :------------------------------- | | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Netherlands | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Viet Nam, Indonesia, Egypt, Cambodia, China | 648 | 384 | | 2013-14 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-14 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | *Data tot eind januari 2014* [31](#page=31). ### 3.5 Immuunevasie en "original antigenic sin" Influenza virussen zijn zeer mutabele virussen. Ze bevatten 8 eiwitten die kunnen wijzigen. De virale veranderingen kunnen ertoe leiden dat het virus geleidelijk aan het immunologisch geheugen ontsnapt zonder een compenserende immuunrespons te stimuleren. Wanneer voorgevormde antistoffen de primaire responsen verhinderen, wordt er weinig immuniteit opgebouwd tegen de nieuwe antigenen. Dit fenomeen wordt aangeduid als "original antigenic sin" [33](#page=33). > **Tip:** "Original antigenic sin" is een fenomeen waarbij een eerdere blootstelling aan een influenzavirus de immuunrespons op latere blootstellingen aan gerelateerde, maar geëvolueerde, stammen beïnvloedt, vaak ten gunste van de oorspronkelijke immuunrespons in plaats van de meest effectieve respons op de nieuwe stam. --- # Diagnostiek, behandeling en preventie van influenza Dit onderwerp behandelt de klinische presentatie en diagnostiek van influenza, de beschikbare behandelingsopties, en cruciale preventieve maatregelen zoals vaccinatie. ### 15.1 Kliniek en diagnostiek van influenza Influenza wordt gekenmerkt door een acute infectie waarbij besmette cellen afsterven en lokale inflammatoire reacties optreden, leidend tot symptomen zoals oedeem en pijn in de larynx, trachea, en bronchi. Een mogelijke complicatie is een bacteriële surinfectie. Cytokinevrijlating kan systemische effecten veroorzaken, waaronder koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virusuitscheiding (shedding) vindt meestal plaats kort voor het begin van de symptomen (ongeveer 24 uur ervoor) tot enkele dagen erna, met een maximum van ongeveer een week. Bij een verminderde immuniteit of bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben, kan dit langer duren. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren doorgaans 3 tot 5 dagen [18](#page=18). Bij een virale infectie zoals influenza zien we doorgaans geen duidelijke acute fase respons, zoals bij bacteriële infecties, wat betekent dat er geen neutrofilie, linksverschuiving of aanzienlijke stijging van acute fase eiwitten in het serum is (bijvoorbeeld nauwelijks een stijging van CRP). Wel kan een lymfocytose optreden door de verworven immuunreactie, en soms ook neutropenie, mogelijk als gevolg van systemisch interferon. Deze bloedbeeldkenmerken zijn echter weinig specifiek en helpen voornamelijk bij het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen een virale en bacteriële infectie is niet altijd zwart-wit; lymfocytose kan bijvoorbeeld voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest [20](#page=20). Diagnostisch is het aantonen van een specifieke serologische respons (detectie van specifieke IgM, een toename in specifieke IgG, of complementfixatie), en indien nodig het aantonen van het virus, van groter belang. In de praktijk is de diagnose van acute virale infecties vaak klinisch, gebaseerd op anamnese, lichamelijk onderzoek en klinische tekenen, in plaats van op laboratoriumonderzoek. Snelle diagnostiek kan plaatsvinden door antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat met name nuttig is als er nog hoge virusuitscheiding is (kort na het begin van de symptomen). Een nog gevoeliger methode is RT-PCR op dezelfde monsters. De klinische diagnose wordt verder ondersteund door epidemiologische gegevens, zoals rapportage van peilpraktijken en referentielaboratoria. Influenza monitoring maakt ook gebruik van sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22). #### 15.1.1 Complicaties van influenza Influenza kan leiden tot complicaties zoals virale pneumonie en bacteriële surinfecties van de bovenste en soms onderste luchtwegen. Systemische complicaties kunnen optreden bij personen met cardiovasculaire aandoeningen, diabetici, 60-plussers, kinderen onder de 2 jaar, en (hoog)zwangeren [21](#page=21). > **Tip:** Influenza is een ernstigere ziekte die het normale functioneren belemmert, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel is over het algemeen 'ad integrum' (volledig) [21](#page=21). > **Voorbeeld:** De Spaanse Griep van 1918 trof vooral jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). ### 15.2 Behandeling van influenza De behandeling van influenza omvat in de eerste plaats het 'uitzieken' van de infectie [23](#page=23). #### 15.2.1 Symptomatische therapie Symptomatische therapie bestaat uit het gebruik van paracetamol als koortswerend middel, vooral bij cardiovasculaire belasting. Cave: salicylaten (aspirine) moeten vermeden worden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). #### 15.2.2 Etiologische therapie Etiologische therapie richt zich op het virus zelf. Neuraminidaseremmers zoals oseltamivir en zanamivir hebben een beperkt effect, en resistentie kan tijdens de behandeling optreden. M2-blokkers zoals amantadine en rimantadine worden niet meer gebruikt vanwege de snel optredende resistentie [23](#page=23). > **Tip:** Interferon, dat door het lichaam wordt aangemaakt als reactie op virale infecties, heeft ook een therapeutische toepassing. De symptomen die optreden na toediening van interferon alfa als medicijn (bijvoorbeeld bij chronische hepatitis C) lijken sterk op de symptomen van een flinke virale infectie, zoals griep [19](#page=19). ### 15.3 Preventie van influenza Preventie is cruciaal en 'beter dan genezen' [23](#page=23). #### 15.3.1 Vaccinatie De belangrijkste preventieve maatregel is de jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep. Het vaccin bevat de circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling wordt bepaald door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Vaccinatie wordt ten zeerste aanbevolen voor risicogroepen, waaronder personen met cardiovasculaire aandoeningen, diabetici, 60-plussers, kinderen onder de 2 jaar, (hoog)zwangeren, gezondheidswerkers, dierenartsen, en kippenkwekers. Om economische redenen kan vaccinatie ook worden overwogen voor de werkende bevolking [21](#page=21) [23](#page=23). > **Voorbeeld:** Bij patiënten met een verminderde cellulaire immuniteit, zoals bij chemotherapie of AIDS, is er een verhoogd risico op gecompliceerde infecties van hart en longen. Vaccinatie wordt in deze gevallen aanbevolen [18](#page=18). > **Tip:** "Onderschat nooit influenza, vriend van de begrafenisondernemer". Dit benadrukt de potentieel ernstige aard van de ziekte [23](#page=23). #### 15.3.2 Virale interactie met de gastheer Het influenza virus interfereert met de gastheerrespons. Infectie induceert een antivirale respons (interferon) en een pro-inflammatoire respons (NF-κB). De pro-inflammatoire respons ondersteunt virusreplicatie, maar kan ook leiden tot cytokines/chemokines die inflammatie en recruitering van verworven immuniteit veroorzaken. Excessieve cytokinevrijlating kan leiden tot een cytokine storm, met mogelijke gevolgen zoals capillaire lekkage, multiple organ failure (MOF) en zelfs de dood, zoals gezien bij aviaire influenza infecties bij mensen. Het virus gijzelt de gastheer machinerie en degradeert gastheer mRNA. Het eiwit NS1 van influenza inhibeert de splicing en nucleaire export van gastheer RNA en bevoordeelt in het cytoplasma de translatie van viraal RNA. Virale mRNAs zijn minder gevoelig voor inhibitie van translatie door PKR activatie. Dit leidt tot een stopzetting van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, verminderde antivirale respons en apoptose binnen 40 uur na infectie. Influenza infectie is dus lytisch voor de cel, ondanks dat het een 'budding' virus is. Naast aangeboren afweer (interferon, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op, waarbij virusneutraliserende antilichamen en cytotoxische T-cellen belangrijk zijn. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren op celniveau en op het niveau van het immuunsysteem [13](#page=13). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een bepaald agens in een individu dat daar nog geen immuniteit tegen heeft opgebouwd. Dit is cruciaal voor het initiëren van zowel de aangeboren als de verworven immuunrespons. | | Incubatieperiode | De tijdspanne tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen. Deze periode kan variëren afhankelijk van het type infectie en de aard van de ziekteverwekker. | | Aangeboren immuniteit | De niet-specifieke, inherente afweermechanismen van het lichaam die onmiddellijk reageren op pathogenen. Dit omvat fysieke barrières, cellulaire responsen zoals fagocytose, en de productie van ontstekingsmediatoren. | | Symptomatologie | De verzameling van symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of aandoening. Het beschrijft de klinische uitingen van de infectie in de gastheer. | | Specifieke immuniteit | Ook wel verworven immuniteit genoemd, dit is een adaptieve en gespecialiseerde afweerreactie die wordt opgebouwd na blootstelling aan een specifiek agens. Dit omvat de productie van antilichamen en de activering van T-cellen. | | Cytopathogeen effect | Schade aan of celdood van gastheercellen veroorzaakt door een virus. Dit kan leiden tot weefselschade en het vrijkomen van moleculaire patronen die geassocieerd zijn met schade (DAMPs). | | Pathogeen geassocieerd moleculair patroon (PAMP) | Moleculaire structuren die voorkomen op pathogenen, maar niet op gastheercellen. Voorbeelden zijn lipopolysachariden (LPS) op bacteriën of dubbelstrengs RNA (dsRNA) in virussen, die worden herkend door Toll-like receptoren. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, wat leidt tot ernstige ontsteking en systemische ziekte. Dit kan levensbedreigende gevolgen hebben zoals multi-orgaanfalen. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van het influenzavirus dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuur-bevattende receptoren op gastheercellen en voor de fusie van virale en endosomale membranen, waardoor het virus de cel kan binnendringen. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van het influenzavirus dat sialzuurresiduen klieft. Dit is essentieel voor de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel en voorkomt zelfaggregatie van virussen. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigene structuren van een virus, meestal door puntmutaties. Dit leidt tot nieuwe virusstammen die deels aan de immuniteit kunnen ontsnappen, wat jaarlijkse epidemieën veroorzaakt. | | Antigenische shift | Een abrupte en ingrijpende verandering in de antigene eigenschappen van een virus, meestal door genetische herassortiment (bij gesegmenteerde genomen). Dit kan leiden tot pandemieën omdat de populatie weinig of geen immuniteit heeft tegen de nieuwe stam. | | Lymfocytose | Een verhoogd aantal lymfocyten in het bloed. Dit kan wijzen op een virale infectie, hoewel het ook bij bacteriële infecties kan voorkomen, en is diagnostisch niet altijd specifiek. | | RT-PCR | Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction. Een moleculaire techniek die wordt gebruikt om RNA-virussen te detecteren en te kwantificeren door het RNA eerst om te zetten in cDNA en vervolgens te amplificeren. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die voornamelijk kinderen en adolescenten treft, vaak geassocieerd met het gebruik van aspirine tijdens virale infecties zoals griep. Het kan leiden tot zwelling van de hersenen en leverschade. | | Mucin | Een glycoproteïne dat in slijm wordt aangetroffen en helpt bij de bevochtiging en bescherming van epitheeloppervlakken. Neuraminidase kan het transport van virussen door mucus vergemakkelijken. | | Interferon | Een groep eiwitten die door gastheercellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties. Interferonen spelen een cruciale rol in de aangeboren immuniteit door de antivirale staat van naburige cellen te induceren. | | Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) | Genen die worden geactiveerd door interferonen. De eiwitten die door deze genen worden gecodeerd, hebben diverse antivirale functies, zoals het remmen van virusreplicatie, eiwitsynthese of het blokkeren van virusuitscheiding. |