B10_aanmaak van B en T cellen 2024 .pdf

# Ontwikkeling en selectie van B-cellen B-cel ontwikkeling en selectie beschrijft de reis van B-cellen van stamcel tot actieve immuuncel, inclusief genherschikking, selectie en recirculatie. ## 1. Ontwikkeling en selectie van B-cellen ### 1.1 Fasen van B-cel ontwikkeling B-cel ontwikkeling is een proces dat plaatsvindt in het beenmerg en de perifere lymfoïde organen. Het kan worden onderverdeeld in zes functioneel verschillende fasen [3](#page=3): 1. **Ontwikkeling in beenmerg:** Stamcellen differentiëren tot B-cel precursors, waarbij Immunoglobuline (Ig) genen worden herschikt. Dit proces is antigeen-onafhankelijk [3](#page=3) [4](#page=4). 2. **Immature B-cellen:** Deze cellen hebben celmembraan-gebonden IgM en migreren naar de periferie. Herkenning van zelf-antigenen in het beenmerg leidt tot apoptose (negatieve selectie) [3](#page=3). 3. **Positieve selectie en rijping:** Cellen rijpen uit tot mature, naïeve B-cellen in perifere lymfoïde organen, met expressie van zowel celmembraan-gebonden IgM als IgD [3](#page=3). 4. **Recirculatie:** Mature B-cellen circuleren door het lichaam op zoek naar specifieke pathogenen [3](#page=3). 5. **Antigeen-gedreven activatie:** Na binding van antigeen vindt activatie plaats, gevolgd door secretie van antistoffen, isotypen switch en affiniteitsmaturatie [14](#page=14) [3](#page=3). 6. **Terugkeer en geheugen:** Cellen keren terug naar het beenmerg als plasmacel of circuleren als geheugen B-cel in lymfeknopen [3](#page=3). #### 1.1.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire B-cel differentiatie stadia worden gedefinieerd door Ig genherschikking en expressie van celmembraan proteïnen. Hematopoëtische stamcellen (CD34+) differentiëren tot B-cel precursors [4](#page=4). * **Pro-B cel stadium:** Herschikkingen van de zware keten vinden plaats (eerst D/J, dan V/DJ). Er is nog geen µ-keten op eiwitniveau, maar wel DNA herschikkingen. Vanaf de vroege pro-B cel is de cel 'committed' om een B-cel te worden [4](#page=4). * **Pre-B cel stadium:** De zware keten is succesvol herschikt, wat resulteert in de aanmaak van de µ-keten in het cytoplasma. Daarna volgt herschikking van de lichte keten. Een productieve herschikking leidt tot de vorming van een immature B-cel die IgM tot expressie brengt [4](#page=4). ##### 1.1.1.1 Ig genherschikking Succesvolle herschikkingen van zowel de zware als de lichte keten zijn cruciaal voor verdere differentiatie [5](#page=5). * **Kansen voor herschikking:** De zware keten heeft twee kansen (beide chromosomen), de lichte keten heeft vier kansen (beide chromosomen voor zowel kappa als lambda) [5](#page=5). * **Productieve vs. niet-productieve herschikking:** Niet-productieve herschikkingen respecteren het leesraam niet en leiden tot apoptose (ongeveer 67% van de pogingen). Productieve herschikkingen stoppen verdere herschikking van dezelfde keten en leiden tot inductie van celdeling (allelische exclusie) [5](#page=5). * **Mechanisme:** Voor Ig genherschikking zijn RAG1 en RAG2 expressie vereist. Transcriptiefactoren zoals Pax-5 zijn essentieel voor Ig herschikkingen en de expressie van B-cel specifieke eiwitten zoals λ5 en VpreB. Zonder Pax-5 dedifferentiëren B-cellen [5](#page=5). ##### 1.1.1.2 De pre-B celreceptor De pre-B celreceptor (pre-BCR) bestaat uit de zware keten en een surrogaat lichte keten [6](#page=6). * **Functie:** De surrogaat lichte keten blijft grotendeels intracellulair en is niet variabel. De pre-BCR induceert, zonder ligandbinding, een signaal dat verdere herschikkingen van de zware keten stopt (allelische exclusie). Dit signaal induceert ook proliferatie, wat resulteert in ongeveer 100 cellen die dezelfde zware keten tot expressie brengen [6](#page=6) [7](#page=7). * **Analogie:** Een vergelijkbaar mechanisme wordt gezien in T-cellen met de pre-Tα keten [6](#page=6). ##### 1.1.1.3 Allelische exclusie Allelische exclusie zorgt ervoor dat B-cellen antigenreceptoren van slechts één specificiteit hebben. De pre-BCR geeft een proliferatie- en overlevingssignaal, wat verdere herschikking van de zware keten stillegt. Dit voorkomt antistoffen met twee verschillende zware ketens, wat de aviditeit zou verlagen. Een vergelijkbaar mechanisme zorgt ervoor dat elke B-cel slechts één lichte keten tot expressie brengt, waarbij de BCR de rol van de pre-BCR overneemt [7](#page=7). ##### 1.1.1.4 Expressie van celoppervlaktemoleculen Naast Ig worden tijdens de ontwikkeling diverse eiwitten tot expressie gebracht [9](#page=9). * **CD19:** Wordt gedurende de gehele levensduur van B-cellen uitgedrukt, inclusief pro-B en pre-B stadia [9](#page=9). * **CD20:** Wordt tot expressie gebracht op B-cellen in het perifere bloed. Antistoffen tegen CD20 worden gebruikt om B-cel leukemie te behandelen [9](#page=9). * **RAG-1 en RAG-2:** Essentieel voor herschikking in B- en T-cellen. Expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR signalering [9](#page=9). * **TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase):** Nodig voor junctionele diversiteit (N-nucleotiden) in B- en T-cellen, maar niet essentieel voor herschikking [9](#page=9). * **λ5 en VpreB:** Nodig voor pre-BCR expressie [9](#page=9). * **Igα en Igβ:** Nodig voor expressie en signalering van zowel pre-BCR als BCR [9](#page=9). * **Anti-CD19 therapie:** Wordt ook gebruikt om B-cel leukemie te elimineren [9](#page=9). > **Tip:** Het begrijpen van de volgorde van genherschikking en de rol van de pre-BCR is cruciaal voor het begrijpen van de specificiteit en diversiteit van B-cellen. #### 1.1.2 Fase 2: Negatieve selectie Na succesvolle herschikking worden B-cellen gescreend op herkenning van zelf-antigenen in het beenmerg [10](#page=10) [8](#page=8). * **Herkenning van multivalent zelfantigeen:** Cellen die multivalente zelfantigenen herkennen (bv. zelf MHC) ondergaan apoptose, wat leidt tot klonale deletie [10](#page=10). * **Herkenning van solitair zelfantigeen:** Cellen die solitair zelfantigeen herkennen, worden anergisch; ze sterven snel af in de periferie. Dit resulteert in een verlies van functionaliteit [10](#page=10) [11](#page=11). * **Geen antigeenbinding:** Cellen die geen antigeen binden tijdens differentiatie, ondergaan normale ontwikkeling en worden mature B-cellen met IgM + IgD expressie [10](#page=10). > **Tip:** Negatieve selectie in het beenmerg, inclusief apoptose en anergie, vormt een belangrijk deel van centrale tolerantie [11](#page=11). * **Beperkingen:** B-cellen zijn niet tolerant tegen intracellulaire stoffen (bv. DNA, RNA) of stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen [10](#page=10) [11](#page=11). #### 1.1.3 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie Mature, naïeve B-cellen recirculeren via het bloed en de lymfe om secundaire lymfoïde organen te bereiken [12](#page=12). * **Primaire lymfoïde follikels:** Structuren in secundaire lymfoïde organen, opgebouwd uit mature naïeve B-cellen en folliculaire dendritische cellen (FDC's) [12](#page=12). * **Overleving:** B-cellen die geen toegang krijgen tot primaire follikels, sterven na enkele dagen. Cellen die wel toegang krijgen, overleven weken, tenzij ze antigeen ontmoeten [12](#page=12). * **Migratie:** Stromale cellen in lymfeknopen secreteren chemokines (CCL21) en dendritische cellen CCL19 en CCL21. Deze binden aan CCR7 receptoren op naïeve B-cellen, waardoor ze migreren naar de primaire follikels. Anergische B-cellen zijn niet responsief voor CXCL13, een chemokine gesecreteerd door FDC's die B-cellen naar de follikel trekt [13](#page=13). * **Uitrijping:** FDC's secreteren BAFF (B cell activating factor), wat immature B-cellen doet uitrijpen tot mature B-cellen [13](#page=13). > **Tip:** Toegang tot primaire follikels en de daaropvolgende interactie met FDC's zijn cruciaal voor de overleving van naïeve B-cellen. #### 1.1.4 Fase 5: Ontmoeten van het antigeen Wanneer B-cellen antigeen ontmoeten in secundaire lymfoïde organen, vindt activatie plaats [14](#page=14). * **Activatie in T-cel gebied:** Na extravasatie ontmoeten B-cellen antigeen in het T-cel gebied, waar activerende CD4+ T-helpercellen aanwezig zijn [14](#page=14). * **Differentiatie en proliferatie:** * Differentiatie tot plasmacellen die hoge doses antistoffen secreteren [14](#page=14). * Migratie naar de primaire follikel, gevolgd door proliferatie (centroblasts), wat leidt tot de vorming van secundaire lymfoïde follikels met kiemcentra [14](#page=14). * Centroblasts rijpen uit tot centrocyten, die isotype switches hebben ondergaan en hypermutatie hebben ervaren [14](#page=14). * **Affiniteitsmaturatie:** B-cellen met hoog-affiene B-cel receptoren (BCR) worden geselecteerd en prolifereren verder als lymfoblasten. Na enkele weken stopt deze activiteit en verdwijnt het kiemcentrum [14](#page=14). #### 1.1.5 Fase 6: Immuniteit De populatie dynamiek van B-cellen wordt beïnvloed door productie, overleving en sterfte [15](#page=15). * **Nieuwe B-cel export:** Dagelijks worden 5-10% nieuwe B-cellen geëxporteerd uit het beenmerg [15](#page=15). * **Overleving van perifere B-cellen:** De meeste perifere B-cellen zijn langlevend, met slechts 1-2% die dagelijks sterft [15](#page=15). * **Sterfte van jonge B-cellen:** Ongeveer 50% van de nieuw gevormde immature B-cellen in het beenmerg overleeft niet door 'neglect' (niet-productieve herschikking) of negatieve selectie [15](#page=15). * **Oorzaken van sterfte in de periferie:** * Niet kunnen migreren naar B-cel follikels en daardoor geen overlevings- en maturatiesignalen ontvangen [15](#page=15). * Anergisch geworden te zijn in de periferie [15](#page=15). * Competitie voor plaats in de follikels [15](#page=15). ### 1.2 Tolerantie en autoreactiviteit * **Centrale tolerantie:** Vindt plaats in primaire lymfoïde organen (beenmerg voor B-cellen, thymus voor T-cellen) en is gebaseerd op apoptose en anergie [11](#page=11). * **Perifere tolerantie:** Is noodzakelijk voor antigenen die niet in het beenmerg aanwezig zijn [11](#page=11). * **Autoreactiviteit:** B-cellen die zelf-antigenen herkennen, worden meestal geëlimineerd of gedeactiveerd om auto-immuniteit te voorkomen. B-cel auto-immuniteit is gericht tegen zelf-antistoffen [10](#page=10) [11](#page=11) [1](#page=1). > **Tip:** Het voorkomen van auto-immuniteit is een complex proces waarbij meerdere selectiemechanismen betrokken zijn. ### 1.3 Rol van beenmerg en thymus * **Beenmerg:** Is het centrale lymfoïde orgaan waar B-cel ontwikkeling en de eerste selectiestappen plaatsvinden [3](#page=3). * **Thymus:** Is het centrale lymfoïde orgaan voor T-cel ontwikkeling. Cardiale chirurgen kunnen de thymus na de geboorte verwijderen zonder immuundeficiëntie te veroorzaken, omdat de T-celpopulatie dan al grotendeels gevormd is [1](#page=1). ### 1.4 B/T Lymfomen, myelomen en leukemie Deze ziekten ontstaan uit ontaarde differentiatie stadia van fysiologische B- of T-cel ontwikkeling [1](#page=1). ### 1.5 Selectie van B-cellen tijdens immuunrespons Selectie van B-cellen is cruciaal om ervoor te zorgen dat alleen B-cellen die nuttige antistoffen kunnen produceren, overleven en activeren. Dit omvat zowel negatieve selectie om autoreactiviteit te voorkomen als positieve selectie die leidt tot de vorming van effectieve geheugen B-cellen en plasmacellen [10](#page=10) [14](#page=14) [3](#page=3). --- # Ontwikkeling en selectie van T-cellen De ontwikkeling en selectie van T-cellen is een complex proces dat plaatsvindt in de thymus en essentieel is voor het creëren van een functioneel en veilig T-celrepertoire dat in staat is om pathogenen te bestrijden zonder het eigen lichaam aan te vallen. ### 10.2.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire T-celvoorlopers (CD34+) migreren vanuit het beenmerg naar de thymus, een primair lymfoïd orgaan, waar ze zich ontwikkelen tot T-cellen. Deze migratie wordt gefaciliteerd door interacties met het thymus-stroma [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). * **Inductie van T-cel differentiatie:** De T-cel precursor komt in de thymus in contact met de Notch-ligand Delta-ligand 4 (DL4). Interactie met Notch-1 op de precursor zet de cel aan tot T-cel specifieke differentiatie, waardoor de cel "T-committed" wordt. Notch-1 zorgt ervoor dat de T-cel receptor (TCR) genen worden herschikt in plaats van de immunoglobuline (Ig) genen, wat kenmerkend is voor T-cellen [20](#page=20). * **Genherschikking van TCR:** De precursor brengt de IL7-receptor tot expressie en gaat prolifereren, gestimuleerd door IL-7 geproduceerd door de thymus epitheelcellen (TEC). Vervolgens worden de TCR $\gamma$, $\delta$, en $\beta$ ketens herschikt, maar nog niet de $\alpha$ keten [20](#page=20). * **Vorming van $\gamma\delta$ of $\alpha\beta$ T-cellen:** CD34+, CD7+ T-cel precursors kunnen zich ontwikkelen tot $\gamma\delta$ T-cellen als de $\gamma$ en $\delta$ keten eerder productief herschikt worden dan de $\beta$ keten. Deze $\gamma\delta$ T-cellen blijven meestal dubbel-negatief voor CD4 en CD8 (DN). Als eerst de $\beta$ keten herschikt wordt, worden de cellen dubbel-positief (DP) voor CD4 en CD8. Op dit DP-stadium vindt herschikking van de $\alpha$ keten plaats [21](#page=21). * **Pre-TCR vorming:** De herschikking van de $\beta$ keten, samen met een surrogaat $\alpha$ keten (pT$\alpha$), vormt de pre-TCR. Expressie van de pre-TCR stopt verdere $\gamma$, $\delta$, $\beta$ herschikking, induceert downregulatie van RAG-genen, celproliferatie en differentiatie naar het DP-fenotype [22](#page=22). > **Tip:** Het herschikking van de TCR-genen is een proces dat plaatsvindt onafhankelijk van antigeen maar wel afhankelijk van interacties met de thymus stroma [17](#page=17). > **Voorbeeld:** T-cel acute lymfatische leukemie bij kinderen is vaak het gevolg van een mutatie in het Notch-1 gen waardoor het constitutief actief wordt, leidend tot ongecontroleerde proliferatie van T-precursoren. IL7R-deficiëntie kan leiden tot geen T-cellen (SCID) [20](#page=20). ### 10.2.2 Fase 2: Positieve selectie Positieve selectie is een cruciaal proces dat ervoor zorgt dat T-cellen alleen reageren op antigenen gepresenteerd in de context van het eigen Major Histocompatibility Complex (MHC). Dit proces vindt plaats in de cortex van de thymus [18](#page=18) [29](#page=29) [30](#page=30). * **MHC-restrictie:** Thymocyten worden geselecteerd op hun vermogen om zelf-MHC moleculen te herkennen. Zonder deze herkenning vindt geen positieve selectie plaats, en de thymocyt ondergaat apoptose [18](#page=18) [27](#page=27). * **Differentiatie naar CD4+ of CD8+:** De interactie tussen de TCR op de dubbel-positieve (DP) thymocyten en de MHC/peptide-combinaties op de thymus epitheelcellen bepaalt de uiteindelijke cel-lijn [28](#page=28). * Als de TCR MHC klasse I moleculen herkent, wordt de cel een CD8+ T-cel (cytotoxische T-cel) [28](#page=28). * Als de TCR MHC klasse II moleculen herkent, wordt de cel een CD4+ T-cel (helper/regulator T-cel) [28](#page=28). * **Vereisten voor positieve selectie:** Positieve selectie vereist de aanwezigheid van MHC met een peptide. Een zwakke stimulus met een zelf-peptide/zelf-MHC complex is voldoende om positieve selectie te induceren. Dit signaal wordt als een tonisch signaal beschouwd, dat de T-cellen in leven houdt maar niet activeert [28](#page=28) [29](#page=29). * **Stopzetten van TCR herschikking:** Positieve selectie sluit verdere TCR $\alpha$ herschikkingen definitief af [29](#page=29). * **Belang van MHC:** Het feit dat positieve selectie afhankelijk is van MHC moleculen verklaart waarom het MHC-locus van een individu de respons tegen pathogenen sterk bepaalt [29](#page=29). > **Tip:** Slechts ongeveer 2% van de gevormde T-cellen rijpt uit na dit selectieproces [18](#page=18) [27](#page=27). > **Voorbeeld:** Patiënten met "Bare lymphocyte syndrome" die een afwezigheid van MHC klasse I hebben, ontwikkelen geen CD8+ T-cellen. Bij afwezigheid van klasse II, ontwikkelen ze geen CD4+ T-cellen [28](#page=28). ### 10.2.3 Fase 3: Negatieve selectie Negatieve selectie vindt plaats om autoreactieve T-cellen te elimineren, dat wil zeggen T-cellen die reageren op lichaamseigen antigenen. Dit proces vindt plaats na positieve selectie en kan in de cortex, de corticomedullaire overgang en de medulla van de thymus plaatsvinden, met name in de medulla [17](#page=17) [18](#page=18) [30](#page=30). * **Mechanisme:** Thymocyten die sterk reageren op zelf-antigenen gepresenteerd door MHC moleculen worden geïnduceerd tot apoptose. De affiniteit van de TCR-binding speelt hierbij een rol: een hoge affiniteit leidt tot negatieve selectie, terwijl een lage affiniteit positieve selectie induceert [17](#page=17) [31](#page=31). * **Rol van AIRE:** Het AIRE-eiwit (Autoimmune Regulator) speelt een cruciale rol in de medulla van de thymus. AIRE zorgt ervoor dat medullaire epitheelcellen (mTEC) een breed scala aan weefselspecifieke eiwitten tot expressie brengen. Deze peptiden worden vervolgens gepresenteerd door dendritische cellen (DC) en mTEC, waardoor T-cel precursors worden blootgesteld aan een diversiteit aan lichaamseigen antigenen [30](#page=30) [31](#page=31). * **Preventie van autoreactiviteit:** De thymus heeft robuustere mechanismen ter preventie van autoreactiviteit vergeleken met het beenmerg. T-cel autoreactiviteit kan echter ontstaan door een drempelverschuiving in de activatie van T-cellen [31](#page=31). * **Verschil met B-cellen:** In tegenstelling tot B-cellen, die tolerantie ontwikkelen tegenover multivalente antigenen in het beenmerg, wordt het T-cel repertoire aangepast aan alle lichaamseigen peptide/MHC-combinaties in de thymus [36](#page=36). > **Tip:** Negatieve selectie vindt vooral plaats in de medulla, waar de meeste DC's zitten die antigenen van algemeen voorkomende en weefselspecifieke eiwitten tot expressie brengen [30](#page=30). ### 10.2.4 Fase 4-6: Recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit Na succesvolle ontwikkeling en selectie in de thymus, verlaten mature, naïeve T-cellen de thymus via het bloed en recirculeren ze door het lichaam [34](#page=34). * **Naïeve T-cellen:** Deze cellen zijn functioneel nog niet geactiveerd en hebben een laag metabolisme, vergelijkbaar met stamcellen. Ze leven jarenlang, ook zonder antigeenstimulatie, en worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-7 en door de aanwezigheid van auto-MHC op dendritische cellen [34](#page=34). * **Recirculatie en overleving:** Naïeve T-cellen recirculeren tussen de verschillende secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt). Homeostatische mechanismen, zoals beschikbare niches met MHC-expressie en IL-7, zorgen voor T-cel overleving en, indien nodig, homeostatische expansie [34](#page=34). * **Antigeenherkenning en activatie:** In de T-cel gebieden van de secundaire lymfoïde organen kunnen de naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigeenpresentatie op dendritische cellen [34](#page=34). * **Differentiatie tot effector- en geheugencellen:** Na activatie prolifereren T-cellen en differentiëren ze tot effectorcellen: * CD8+ T-cellen worden cytotoxische T-cellen [34](#page=34). * CD4+ T-cellen differentiëren tot verschillende helper T-cel subpopulaties, zoals Th1, Th2, en Th17 [34](#page=34). * **Natuurlijke Treg (nTreg):** Een speciale populatie van immuunsuppressieve natuurlijke Treg kan ook in de thymus worden gevormd, met name in de medulla. Deze nTreg zijn de enige Th-populatie die al in de thymus wordt gemaakt; Th1, Th2, Th17, FH en induced Treg worden pas in de periferie aangemaakt [35](#page=35). > **Tip:** Gezonde pasgeborenen hebben een zeer groot en voldoende T-cel repertoire. Homeostatische expansie kan leiden tot een schijnbaar normaal aantal T-cellen bij SCID-patiëntjes, maar het repertoire is dan oligoklonaal [34](#page=34). > **Voorbeeld:** De kans dat een specifieke T-cel ooit zal worden aangesproken is klein (ongeveer 1%), vandaar dat naïeve T-cellen een lage stofwisseling hebben en energie sparen totdat ze geactiveerd worden [34](#page=34). --- # HLA-polymorfisme en ziekteassociaties Dit onderwerp onderzoekt de diepgaande variatie in menselijke leukocytenantigeen (HLA)-genen, de evolutionaire oorsprong van deze diversiteit, en hoe heterozygotie voordelen biedt in de strijd tegen pathogenen en het vertragen van ziekteprogressie, evenals de associatie van HLA-polymorfisme met specifieke ziekten [2](#page=2). ### 3.1 De omvang van HLA-polymorfisme De uitzonderlijk hoge mate van polymorfisme binnen HLA-genen, met mogelijk duizenden allelen voor een enkel gen, roept fundamentele vragen op over hun evolutionaire drijfveren en functionele implicaties. In tegenstelling tot de meeste genen, waar één optimaal functionerend allel de norm is, suggereren de vele allelen van HLA dat er voortdurend speciale omstandigheden bestaan waarbij verschillende allelen een selectief voordeel bieden, vergelijkbaar met de diversiteit in hemoglobinegenen. De vraag rijst of HLA-genen sneller muteren dan andere genen en waarom er meerdere genen met overlappende functies bestaan, in plaats van één enkel gen of een veel groter aantal [37](#page=37). ### 3.2 Evolutionaire oorsprong van HLA-polymorfisme Het polymorfisme van humane HLA-genen is significant ouder dan de menselijke soort zelf. Dit wordt geïllustreerd door de aanwezigheid van vergelijkbare genen in andere primaten, zoals chimpansees (Patr), gorilla's (Gogo), rhesusaapjes (Mamu), gibbons (Hyla) en makaken (Mafa). Deze conservatie over soorten heen duidt op een lange evolutionaire geschiedenis en een blijvend selectief belang van deze genen [38](#page=38). ### 3.3 Het voordeel van heterozygotie Heterozygotie op MHC-loci biedt een significant evolutionair voordeel door de capaciteit om een breder spectrum aan peptiden te presenteren aan het immuunsysteem. Elk haplotype (een set van aan elkaar gekoppelde allelen geërfd van één ouder) presenteert een specifieke subset van peptiden die door de individuele HLA-moleculen gebonden kunnen worden. Wanneer de haplotypes van beide ouders verschillend zijn, kan een individu een groter totaal aantal peptiden presenteren, wat resulteert in een betere afweer tegen een breder scala aan pathogenen [39](#page=39). > **Tip:** Begrijp dat het immuunsysteem peptiden van pathogenen presenteert via HLA-moleculen om T-cellen te activeren. Hoe meer verschillende peptiden een individu kan presenteren, hoe groter de kans dat een specifiek pathogeen herkend wordt. Populaties die voornamelijk door zelfbehoud worden gevormd en weinig immigratie kennen, vertonen doorgaans een beperkt aantal HLA-allelen (ongeveer zes). Dit aantal is echter voldoende om de meerderheid van de individuen heterozygoot te maken, wat bijdraagt aan het voortbestaan van alle allelen. In een scenario waarin een nieuw, dodelijk virus een bevolking teistert, zouden alleen individuen met een specifiek, beschermend allel overleven. Door heterozygotie blijven alle genetische varianten, inclusief de beschermende, behouden in de populatie [39](#page=39). Onderzoek naar HIV-1-infectie toont aan dat individuen die polymorf zijn voor alle HLA-loci, de ziekteprogressie naar AIDS trager doormaken dan individuen die homozygoot zijn voor bepaalde of alle loci. Dit benadrukt het belang van HLA-diversiteit in de beheersing van virale infecties en het vertragen van de ontwikkeling van immunodeficiëntie [39](#page=39). ### 3.4 Ziekteassociaties met HLA-polymorfisme HLA-polymorfisme speelt een cruciale rol in de gevoeligheid voor, en de progressie van, diverse ziekten [40](#page=40). * **Beperkte antigenen en immuunrespons:** Wanneer de diversiteit van peptiden die door een pathogeen worden geproduceerd klein is, kan het voorkomen dat de HLA-moleculen van bepaalde individuen geen enkel peptide effectief binden. De immuunrespons tegen een dergelijk pathogeen wordt dan sterk bepaald door het specifieke HLA-profiel van het individu [40](#page=40). * **Auto-immuunziekten:** Bij auto-immuunziekten kan een specifiek gemodificeerd zelf-peptide sterk binden aan bepaalde HLA-antigenen, maar niet aan andere. Vaak zijn auto-immuunziekten HLA-afhankelijk, wat suggereert dat de auto-immuniteit wordt uitgelokt door een zeer beperkt antigeen dat efficiënt door specifieke HLA-moleculen wordt gepresenteerd [40](#page=40). Verschillende ziekteassociaties met specifieke HLA-loci zijn geïdentificeerd: * Snelle progressie naar AIDS is geassocieerd met HLA-B en CCR5 [40](#page=40). * Chronische hepatitis B wordt geassocieerd met HLA-DP [40](#page=40). * Lepra (melaatsheid) is geassocieerd met HLA-DQ en NOD2 [40](#page=40). * Meningokokken sepsis wordt geassocieerd met factor H [40](#page=40). * Genezing van hepatitis C wordt geassocieerd met interferon-λ [40](#page=40). ### 3.5 Balans tussen peptidenpresentatie en negatieve selectie Elke MHC-molecuul kan naar schatting ongeveer 10.000 verschillende peptiden binden. Om een breed scala aan pathogenen effectief te kunnen presenteren aan het immuunsysteem, is het wenselijk dat een individu een zo hoog mogelijk aantal verschillende MHC-moleculen bezit [41](#page=41). Er is echter een beperking: elke MHC-molecuul induceert negatieve selectie van ongeveer 1% van het T-celrepertoire. Dit cijfer is gebaseerd op observaties uit gemengde lymfocytenkweek (MLC), waarbij de co-cultuur van T-cellen van twee verschillende personen leidt tot proliferatie van ongeveer 5% van de T-cellen, wat duidt op een immuunrespons tegen de HLA-verschillen [41](#page=41). Door natuurlijke selectie is er een evenwicht ontstaan waarbij een individu doorgaans zes MHC klasse I- en zes MHC klasse II-moleculen bezit, wat neerkomt op twaalf verschillende moleculen in totaal. Dit evenwicht optimaliseert de capaciteit voor peptidenpresentatie terwijl overmatige negatieve selectie, die het T-celrepertoire zou uitputten, wordt voorkomen [41](#page=41). > **Tip:** Visualiseer dit als een afweging. Meer MHC-moleculen betekent dat je meer peptiden kunt presenteren (goed voor afweer), maar ook dat meer T-cellen die 'eigen' of 'potentieel gevaarlijk' lijken, worden geëlimineerd (negatief voor T-celdiversiteit). Natuurlijke selectie heeft een optimum gevonden. Als bijvoorbeeld 4% van het repertoire negatief geselecteerd zou worden door de aanwezige MHC-moleculen, zou een groter aantal moleculen leiden tot een significant verlies van functionele T-cellen [41](#page=41). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar B-cel ontwikkeling plaatsvindt, inclusief het samenstellen van het B-celreceptor (BCR) repertoire en de initiële selectie. | | Thymus | Het primaire lymfoïde orgaan waar T-cel ontwikkeling plaatsvindt, inclusief het samenstellen van het T-celreceptor (TCR) repertoire, positieve en negatieve selectie, en differentiatie naar CD4+ en CD8+ T-cellen. | | Autoreactiviteit | Het vermogen van immuuncellen (zoals B- en T-cellen) om lichaamseigen antigenen te herkennen en hierop te reageren, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | Negatieve selectie | Een proces tijdens de ontwikkeling van lymfocyten waarbij cellen die sterk reageren op lichaamseigen antigenen worden geëlimineerd (meestal via apoptose) om auto-immuniteit te voorkomen. | | Positieve selectie | Een proces tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus waarbij thymocyten die zwak interageren met zelf-MHC/peptide complexen worden geselecteerd om te overleven en te rijpen. Dit zorgt voor MHC-restrictie. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel mechanisme in het immuunsysteem om autoreactieve cellen te verwijderen en de homeostase te handhaven. | | Repertoire | De verzameling van unieke antigeenreceptoren (BCR's of TCR's) die door een populatie lymfocyten kan worden geproduceerd. Dit repertoire wordt gevormd door genetische herschikkingen. | | Herschikking van genen | Een proces waarbij DNA-segmenten worden gecombineerd om variatie te creëren in de antigeenbindingsgebieden van B-cel receptoren (Ig) en T-cel receptoren (TCR). Dit is cruciaal voor de diversiteit van het immuunsysteem. | | Lichte keten | Een van de twee soorten polypeptideketens die de antigeenbindingssite van een antistof (immunoglobuline) of een B-celreceptor vormen. | | Zware keten | De grotere van de twee soorten polypeptideketens die de antigeenbindingssite van een antistof (immunoglobuline) of een B-celreceptor vormen. | | Pro-B cel | Een vroeg stadium in de ontwikkeling van B-cellen in het beenmerg, gekenmerkt door de herschikking van de genen voor de zware keten van het immunoglobuline. | | Pre-B cel | Een stadium in de ontwikkeling van B-cellen na de pro-B cel, waarbij de zware keten van het immunoglobuline succesvol is herschikt en een cytoplasmatische µ-keten tot expressie brengt. | | Immature B cel | Een B-cel die op het celmembraan IgM tot expressie brengt en die onderhevig is aan negatieve selectie in het beenmerg. | | Mature B cel | Een B-cel die zowel IgM als IgD op het celmembraan tot expressie brengt en die is ontsnapt aan negatieve selectie. Deze cellen circuleren in de perifere lymfoïde organen. | | Soluble zelf antigeen | Een lichaamseigen antigeen dat vrij voorkomt in de lichaamsvloeistoffen en geen deel uitmaakt van de celmembraan. | | Anergie | Een staat van niet-responsiviteit van een immuuncel, zoals een B-cel, na blootstelling aan een antigeen. Dit kan het gevolg zijn van interactie met oplosbare zelf-antigenen. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals lymfeknopen, milt en slijmvlies-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) waar volwassen lymfocyten zich verzamelen, antigeen ontmoeten en geactiveerd worden. | | Folliculaire dendritische cellen (FDC) | Cellen in de primaire lymfoïde follikels van secundaire lymfoïde organen die antigenen presenteren aan B-cellen en overlevingssignalen leveren. | | Kiemcentrum | Een tijdelijke structuur in secundaire lymfoïde organen die ontstaat na activatie van B-cellen en waar affiniteitsmaturatie en isotype switch plaatsvinden. | | Affiniteitsmaturatie | Het proces waarbij de bindingsaffiniteit van de B-cel receptor (en dus de antistoffen) voor een antigeen toeneemt gedurende een immuunrespons, mede door somatische hypermutatie. | | Isotypeswitch (CSR) | Het proces waarbij een B-cel zijn immunoglobulineklasse (bv. van IgM naar IgG) verandert, wat gepaard gaat met herschikking van de zware keten constant regio. | | Thymocyten | Cellen in ontwikkeling in de thymus die uiteindelijk T-cellen worden. Ze ondergaan verschillende stadia van maturatie en selectie. | | Dubbel-negatief (DN) thymocyten | Een stadium in de T-cel ontwikkeling in de thymus waarbij de thymocyten noch CD4 noch CD8 expresseren. | | Dubbel-positief (DP) thymocyten | Een stadium in de T-cel ontwikkeling in de thymus waarbij de thymocyten zowel CD4 als CD8 expresseren. Dit is het stadium waarin positieve en negatieve selectie plaatsvindt. | | Enkel-positief (SP) thymocyten | Een stadium in de T-cel ontwikkeling in de thymus waarbij de thymocyten ofwel CD4 ofwel CD8 expresseren. Dit zijn de cellen die de thymus verlaten. | | TCR (T-celreceptor) | Een receptormolecuul op het oppervlak van T-cellen dat specifieke peptiden presenteert door MHC-moleculen herkent. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die eiwitten produceert die op het celoppervlak worden weergegeven en essentieel zijn voor de presentatie van antigenen aan T-cellen. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een transcriptiefactor die in medullaire epitheelcellen van de thymus tot expressie komt en de expressie van een breed scala aan lichaamseigen antigenen bevordert, wat cruciaal is voor negatieve T-cel selectie. | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | De menselijke variant van MHC-moleculen, die een sleutelrol spelen bij de immuunrespons en betrokken zijn bij orgaantransplantatiecompatibiliteit. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere varianten (allelen) van een gen in een populatie. HLA-genen zijn extreem polymorf. | | Heterozygoot | Een individu dat voor een bepaald gen twee verschillende allelen heeft geërfd van zijn ouders. | | Homozygoot | Een individu dat voor een bepaald gen twee identieke allelen heeft geërfd van zijn ouders. | | Klonaal deletie | De eliminatie van lymfocyten die specifieke antigenen herkennen, vaak door apoptose. | | TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) | Een enzym dat N-nucleotiden toevoegt aan DNA-uiteinden tijdens de herschikking van TCR- en Ig-genen, wat bijdraagt aan de junctionele diversiteit. |