B14 humorale immuniteit 2023.pdf

# Activatie en differentiatie van B-cellen Dit onderwerp behandelt de stimulatie van B-cellen door antigenen, de rol van de B-celreceptor en co-receptor, en de verschillende paden van thymus-onafhankelijke en thymus-afhankelijke responsen [3](#page=3) [5](#page=5). ## 1.1 De B-celreceptor (BCR) en initiële signalering De primaire functie van B-cellen is antistofproductie. De activatie van B-cellen begint met het 'cross-linken' van de B-celreceptor (BCR) door antigenen. Dit leidt tot een cascade van intracellulaire signalen, analoog aan de signalering via CD3-moleculen bij T-cellen. De BCR bestaat uit immunoglobuline (Ig) moleculen gekoppeld aan Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ ketens. De cytoplasmatische staarten van Ig$\alpha$/Ig$\beta$ bevatten ITAM-motieven die, na fosforylering, tyr-kinasen rekruteren om de B-celrespons te mediëren. Deze signalen worden doorgegeven aan de kern, waar transcriptie wordt beïnvloed [3](#page=3) [4](#page=4). > **Tip:** Effectieve antilichamen, zoals bij virale infecties, moeten vroeg aanwezig zijn en een hoge affiniteit hebben. Echter, de vorming van plasmacellen duurt ongeveer een week, en daarna volgen nog isotype omwisseling en affiniteitsmaturatie. De kwetsbare eerste fase wordt gedeeltelijk ondervangen door T-onafhankelijke B-cellen die IgM-antilichamen van lage affiniteit maken [3](#page=3). ### 1.1.1 De B-cel co-receptor Voor een volledige activatie van B-cellen zijn aanvullende signalen nodig naast BCR-triggering. De B-cel co-receptor, bestaande uit complement receptor 2 (CR2), CD19 (voor signaaltransductie) en CD81, speelt hierin een cruciale rol. Wanneer zowel de BCR als de co-receptor binden aan het antigeen, wordt CD19 gefosforyleerd, wat het signaal versterkt. De ligand voor CR2 is C3d, een component van complement. Koppeling van C3d aan een antigeen kan de antistofproductie met wel 1000-voudig verhogen [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** De signalen gegenereerd door de BCR en co-receptor zijn voldoende om een minderheid van de B-cellen te activeren [7](#page=7). ## 1.2 Thymus-onafhankelijke (TI) B-celresponsen Thymus-onafhankelijke antigenen (TI) kunnen B-cellen activeren zonder hulp van T-cellen [6](#page=6). ### 1.2.1 TI-1 antigenen TI-1 antigenen geven een extra signaal via aangeboren immuunreceptoren, zowel op de B-cel zelf als op andere cellen. Bijvoorbeeld, lipopolysacharide (LPS) kan binden aan Toll-like Receptor 4 (TLR4) op B-cellen of accessoire cellen, en dient als een secundair signaal voor de respons tegen LPS en andere bacteriële componenten. Bacterieel DNA gedraagt zich vergelijkbaar. TI-1 antigenen stimuleren voornamelijk B-1 cellen en leiden tot een kortdurende productie van IgM met weinig geheugen. Bij massale vrijlating van humaan DNA door weefseldestructie kunnen antistoffen tegen autoloog DNA en RNA worden gevormd, wat frequent voorkomt bij auto-immuunziekten [6](#page=6). ### 1.2.2 TI-2 antigenen TI-2 antigenen hebben repetitieve suiker- of eiwitepitopen die in hoge dichtheid aanwezig zijn op pathogenen. Deze hoge dichtheid leidt tot een hoge mate van BCR-crosslinking en activatie, zonder noodzaak voor co-receptoren. Antistofproductie treedt binnen 2 dagen op, meestal door B-1 cellen. Er wordt voornamelijk IgM geproduceerd, zonder somatische hypermutatie of isotypeschakeling. Dit type respons is typisch voor pathogenen zoals *Streptococcus pneumoniae* (pneumokok) en is volledig ontwikkeld bij mensen vanaf 5 jaar [7](#page=7). ## 1.3 Thymus-afhankelijke (TD) B-celresponsen TD-responsen vereisen hulp van T-helper (TH) cellen voor volledige B-celactivatie [5](#page=5). ### 1.3.1 De rol van folliculaire dendritische cellen (FDC) Folliculaire dendritische cellen (FDC) spelen een cruciale rol bij de langdurige opslag en presentatie van antigenen. FDC's zijn gespecialiseerde bindweefselcellen die ontstaan uit fibroblasten en die antigenen op hun membraan vangen met behulp van complementreceptoren (CR). In tegenstelling tot dendritische cellen, fagocyteren FDC's antigenen niet, maar bewaren ze in intacte vorm op hun membraan, wat kan verklaren waarom antigenen maandenlang aanwezig kunnen blijven en bijdragen aan het immuungeheugen. Radioactief gelabeld antigeen dat geïnjecteerd wordt, lokaliseert in de follikels van drainerende lymfeklieren en blijft daar dagenlang aanwezig. FDC's secreteren ook trofische factoren zoals BAFF voor naïeve B-cellen. Macrofagen kunnen ook bijdragen aan het vangen van antigenen, maar FDC's doen dit vooral op de juiste locatie [10](#page=10) [9](#page=9). ### 1.3.2 Interactie tussen B- en T-cellen in de lymfeknoop B- en TH-cellen komen samen in de lymfeknoop, waar ze via high endothelial venules (HEV) binnentreden. T-cellen blijven in de T-celzone als ze een peptide-MHC-complex herkennen op een APC. B-cellen migreren via de T-celzone naar de B-celzone. Na receptorstimulatie zoeken T- en B-cellen elkaar op aan de interfase van de T- en B-celzones. Vreemde antigenen worden door APC's, met name dendritische cellen, gevangen, verwerkt en naar de T-celzone van de lymfeknoop gebracht voor presentatie aan T-cellen [11](#page=11). De BCR heeft twee functies bij B-celactivatie: 1) binding van antigeen leidt tot activatie; en 2) internalisatie en antigeenverwerking met presentatie op MHC klasse II. Dit laatste mechanisme stelt de B-cel in staat om geactiveerde T-cellen te laten interageren via CD40-CD40L interactie en T-lymfokines (zoals IL-21). Beide signalen zijn noodzakelijk voor B-celproliferatie en differentiatie tot plasmacel. De interactie met geactiveerde T-cellen zorgt ervoor dat TH-cellen een chemokine receptor tot expressie brengen en naar de B-celzone kunnen migreren [12](#page=12). > **Tip:** Geheugencellen kunnen alleen worden gevormd na B-T interactie [14](#page=14). ### 1.3.3 Primaire en secundaire focus van B-celproliferatie Enkele dagen na blootstelling aan een antigeen leidt B-celproliferatie tot een primaire focus, die niet verward moet worden met een primaire follikel. In de primaire focus differentiëren B-cellen tot plasmacellen, die IgM secreteren, wat onmiddellijke bescherming biedt. Deze eerste T-afhankelijke antistoffen missen nog affiniteitsmaturatie [13](#page=13). Vijf tot zeven dagen na blootstelling ontstaat een kiemcentrum of secundaire focus in de cortex. Hier vindt affiniteitsmaturatie en isotypeschakeling plaats [13](#page=13). ### 1.3.4 Het kiemcentrum: affiniteitsmaturatie en isotypeschakeling In de secundaire focus gaan lymfoblasten, samen met TH-cellen, naar de primaire follikel en delen ze snel, waardoor ze grote centroblasten vormen. Dit verandert de morfologie van de primaire follikel en creëert een kiemcentrum. Een kiemcentrum bestaat uit centroblasten (snel delende, hypermuterende B-cellen die BCR-negatief zijn) in de donkere zone, en BCR+ centrocyten die niet meer delen en interageren met FDC's in de lichte zone. FDC's concentreren antigenen die nodig zijn voor de selectie van hoog-affiene antigen-specifieke B-cellen [14](#page=14). Centrocyten zijn hypergemuteerde B-cellen die antigen van de FDC's opzoeken. Centrocyten ondergaan apoptose tenzij ze een BCR hebben die sterk aan antigeen bindt. Na binding en verwerking van het antigeen ontvangen ze een specifiek T-helper signaal. Mutaties in de complementaire bepalende regio's (CDRs) leiden tot hogere affiniteit. Na het capteren van antigeen van de FDC migreren centrocyten verder naar de rand van de follikel op zoek naar TH-cellen. B-TH interactie beschermt de B-cel tegen apoptose. Dit proces selecteert B-cellen met hoge affiniteit (affiniteitsmaturatie). Hoog-affiene B-cellen verlaten de lymfeknoop als plasmablasten en differentiëren in het beenmerg tot plasmacellen [15](#page=15) [19](#page=19). > **Tip:** Hypermutatie kan overal in de V-regio's (VH en VL) optreden, maar alleen mutaties in de CDR's leiden tot hoog-affiene B-cellen [15](#page=15). In het kiemcentrum vindt ook isotypeschakeling plaats, wat cognitieve interacties met T-cellen vereist. Na proliferatie van B-cellen is contact met TH-cellen noodzakelijk voor verdere proliferatie en differentiatie tot plasmacellen en geheugencellen [20](#page=20). ### 1.3.5 Somatische hypermutatie en selectie In het kiemcentrum ondergaan Ig V-regio genen somatische hypermutatie met een frequentie van ongeveer 1 mutatie per 10^3 baseparen per celdeling. Dit leidt tot zowel negatieve mutaties (verlaging van affiniteit) als positieve mutaties (verhoging van affiniteit). Negatieve selectie resulteert in apoptose van B-cellen met negatieve mutaties, terwijl positieve selectie leidt tot stimulatie van celdeling en differentiatie van B-cellen met positieve mutaties. B-cellen met onvoldoende BCR-triggering en T-celhulp worden gefagocyteerd door macrofagen [19](#page=19). ### 1.3.6 Isotype switching Isotype switching is het proces waarbij het constante deel van de zware keten van een antistof wordt veranderd, wat DNA-herschikking vereist. Naïeve B-cellen hebben IgM en IgD op het celmembraan. Plasmacellen beginnen met IgM-secretie, en later voornamelijk IgG en IgA, met minder IgE. Isotypeswitching vereist expressie van CD40L door TH-cellen en wordt gestuurd door cytokines, waarbij verschillende cytokines leiden tot switching naar verschillende isotypes. Personen zonder CD40L produceren alleen IgM-antilichamen [21](#page=21). > **Tip:** Het hyper-IgM syndroom, veroorzaakt door een CD40L-deficiëntie, resulteert in de afwezigheid van IgA, IgG, IgE, en geen antistoffen tegen TD-antigenen, met afwezige kiemcentra [20](#page=20). ### 1.3.7 Differentiatie naar plasmacellen en geheugencellen Onder invloed van TH-cellen rijpen centrocyten verder uit tot plasmablasten en geheugen B-cellen. Plasmacellen zijn gespecialiseerd in de productie en secretie van antistoffen. In tegenstelling tot naïeve B-cellen kunnen plasmacellen geen antigenen meer presenteren aan T-cellen, en ondergaan ze geen somatische hypermutatie of isotypeschakeling meer. Ze hebben een zeer lange levensduur, soms wel jaren in het beenmerg. B-cellen differentiëren tot plasmacellen (Pax5+) die BLIMP1+ tot expressie brengen. Plasmacellen hebben geen BCR meer op hun membraan, in tegenstelling tot naïeve B-cellen [16](#page=16) [22](#page=22). ## 1.4 Autoreactiviteit en B-celactivatie Autoreactieve B-cellen staan onder controle van autoreactieve T-cellen (bij TD-antigenen) en costimuli (bij TI-antigenen). Autoreactieve T-cellen worden in principe gedeleteerd in de thymus. TI-antigenen, zoals DNA/RNA dat kan binden aan TLRs, kunnen autoantistoffen vormen onafhankelijk van T-celhulp. Autoreactieve B-cellen die ontstaan door somatische hypermutatie kunnen geen T-cellen vinden die hen willen helpen vanwege negatieve selectie in de thymus. Bij het ontwikkelen van auto-immuunziekten wordt aangenomen dat T-cellen een rol spelen, wat leidt tot autoantistoffen met hoge affiniteiten en IgG-switching. Reumafactor is een voorbeeld van een IgM autoantilichaam [17](#page=17) [18](#page=18). --- # Mucosale immuniteit Dit gedeelte behandelt de beschermende mechanismen van slijmvliezen, waaronder de rol van slijm, microbiota, mucosa-geassocieerd lymfoid weefsel (MALT) en het anti-inflammatoire milieu. ## 2. Mucosale immuniteit De slijmvliezen (mucosae) vormen de primaire toegangspoort voor de meeste bacteriën en virussen die het lichaam binnenkomen via luchtweginfecties, urineweginfecties, genitale infecties en gastro-enteritis. In tegenstelling tot de huid, die een dikke barrière vormt, zijn slijmvliezen dun en kwetsbaar vanwege hun functie in onder andere nutriëntenopname en gastransport. Het oppervlak van de slijmvliezen is aanzienlijk groter dan dat van de huid. Driekwart van alle lymfocyten en plasmacellen bevindt zich in de secundaire lymfoïde organen die de slijmvliezen draineren. De darmmucosa staat bovendien continu bloot aan een grote hoeveelheid commensale bacteriën en voedingsstoffen, evenals af en toe aan pathogenen [23](#page=23). ### 2.1 De mucosale barrière: mucus en microbiota #### 2.1.1 Mucus Mucus is een dikke, viskeuze vloeistof die de mucosa afdekt en beschermt tegen uitdroging, bacteriële en virale adhesie aan epitheelcellen. Het bestaat voornamelijk uit glycoproteïnen, zogenaamde mucines, die door het epitheel worden uitgescheiden. Mucines bestaan uit een polypeptideketen, rijk aan serine en threonine, waaraan covalent suikerketens gebonden zijn. Deze suikerketens zijn kort, negatief geladen (siaalzuurrijk) en zorgen ervoor dat de eiwitketen geen secundaire of tertiaire structuur aanneemt. De terminale gedeelten bevatten cysteïnen, waardoor mucines via zwavelbruggen aan elkaar of aan IgA kunnen koppelen, wat bijdraagt aan de viskeuze eigenschappen van mucus. Door de negatieve lading concentreert mucus ook defensines en dimeer IgA. Naast gesecreteerde mucines zijn er ook membraan-gebonden mucines die een minder taaie mucuslaag vormen dicht bij de cellen. Verschillende mucosae produceren specifieke mucines die aangepast zijn aan hun functie [24](#page=24). #### 2.1.2 Microbiota De commensale flora, die zeer dicht is in het colon (ongeveer $10^{12}$ bacteriën per milliliter), bestaat uit circa 150 verschillende bacteriesoorten die voedselvezels en gluten kunnen verteren. Deze bacteriën produceren essentiële stoffen zoals vitamine K, dat nodig is voor de aanmaak van stollingsfactoren door de lever, en butyraat (korte-keten vetzuren), dat dient als energiebron voor de colonmucosa. De dichte, onderling afhankelijke populatie van commensale bacteriën zorgt ervoor dat er weinig voedsel beschikbaar is voor binnendringende bacteriën, waardoor deze zich niet kunnen handhaven. Infecties worden daarom bijna altijd veroorzaakt door pathogenen en niet door de endogene flora. Hoewel commensalen doorgaans zo geëvolueerd zijn dat ze nauwelijks inflammatie opwekken, dragen bepaalde commensalen wel bij aan de ontwikkeling van secundair lymfoïd weefsel en de algemene activatiegraad van het immuunsysteem. Commensalen helpen ook bij de vertering, leveren enzymen die toxines kunnen degraderen, en nemen de plaats in van potentieel vijandige bacteriën [25](#page=25) [26](#page=26). > **Tip:** Begrijp dat de darmflora essentieel is voor het welzijn, niet alleen voor de spijsvertering, maar ook voor de ontwikkeling en activiteit van het immuunsysteem. ### 2.2 Mucosa geassocieerd lymfoid weefsel (MALT) Mucosae bevatten niet alleen drainerende lymfeknopen zoals de huid, maar ook lokaal secundair lymfoïd weefsel, bekend als mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). Dit MALT heeft een vergelijkbare structuur als lymfeknopen, met T- en B-celzones en kiemcentra. In het epitheel van de mucosa bevinden zich intra-epitheliale lymfocyten. In de lamina propria bevinden zich Peyerse platen en geïsoleerde lymfoïde follikels, die samen met de intra-epitheliale lymfocyten het gut-associated lymphoid tissue (GALT) vormen [27](#page=27). De Ring van Waldeyer, gelegen aan de ingang van het gastro-intestinale en respiratoire systeem, bestaat eveneens uit secundair lymfoïd weefsel en omvat de tonsillen en de keeladenoiden. Bij kinderen kan deze ring hyperactief zijn en door zwelling problemen veroorzaken [27](#page=27). Peyerse platen worden begrensd door enterocyten en gespecialiseerde microfold cells (M-cellen). Onder het epitheel bevindt zich een subepithele koepel, rijk aan dendritische cellen (DC), B- en T-cellen. Hiernaast bevinden zich B-celgebieden (kiemcentra) en T-celgebieden. Geïsoleerde lymfoïde follikels bestaan uit één follikel met B-cellen. Secundair lymfoïd weefsel ontstaat in bindweefsel na inwerking van TNF/LT, waardoor fibroblasten differentiëren naar follikel-geassocieerde celnetwerken (FDC) die immuuncellen aantrekken. Chronische inflammatie kan leiden tot de nieuwvorming van follikels [27](#page=27). M-cellen zijn gespecialiseerde epitheelcellen die darminhoud transporteren naar de Peyerse platen. Ze zijn cruciaal voor de opname van antigenen uit het darmlumen. Op de plaatsen van de M-cellen ontbreekt de beschermende mucuslaag, waardoor antigenen hier preferentieel binnendringen. M-cellen hebben weinig lysosomen om de inhoud van fagosomen te verteren. De antigeen-beladen DC migreren vervolgens naar de T-celgebieden van de Peyerse platen of de drainerende lymfeknopen, waar ze, door T-B coöperatie, de productie van dimeer IgA kunnen induceren. Pathogenen zoals Shigella en poliovirus maken gebruik van M-cellen om het lichaam binnen te dringen. T-cellen recirculeren zoals in lymfeknopen, komen binnen via het bloed en verlaten de mucosa via de lymfe, tenzij ze geactiveerd worden [27](#page=27) [30](#page=30). Ook in de lamina propria kunnen antigenen uit het darmlumen worden opgenomen, voornamelijk door dendritische cellen via lange uitlopers die tussen de epitheelcellen liggen [31](#page=31). > **Tip:** De aanwezigheid van M-cellen is een strategisch punt waar pathogenen misbruik van kunnen maken om het immuunsysteem te omzeilen. ### 2.3 Anti-inflammatoir milieu In tegenstelling tot de huid, waar infecties leiden tot inflammatie en een immuunrespons, hanteert de mucosa (met name de darm) een andere strategie. Er is sprake van een constante, maar onderdrukte, adaptieve immuunrespons tegen microorganismen, met actieve effector T-cellen en plasmacellen, zonder significante vertraging in de respons. Dit anti-inflammatoire milieu is cruciaal omdat inflammatie in de darm meer schade kan aanrichten dan ten goede komt. Dit wordt gemedieerd door regulatoire T-cellen (Treg), die actief zijn dankzij cytokines zoals TGF-$\beta$ en IL-10. Deficiënties in TGF-$\beta$, IL-10, of IL-2 (een groeifactor voor Treg) kunnen leiden tot een Crohn-achtig ziektebeeld [28](#page=28). Epitheelcellen dragen bij aan de verdediging van de mucosa door middel van receptoren zoals TLRs en NOD-receptoren. Activering van deze receptoren door bacteriën leidt tot NF-$\kappa$B activatie, autofagie en de productie van defensines, chemokines en cytokines zoals IL-1 en IL-6, wat neutrofielen, monocyten en T-cellen aantrekt. Dit resulteert in een snelle, maar beperkte inflammatoire reactie. Darmmacrofagen fagocyteren en doden bacteriën, maar wekken geen significante inflammatie op, dankzij de invloed van TGF-$\beta$ en IL-10 [29](#page=29). ### 2.4 Homing naar mucosa Lymfocyten die in mucosae worden geactiveerd, keren terug naar deze weefsels als effectorcellen. Naïeve T-cellen migreren via high endothelial venules (HEVs) naar de Peyerse platen, waarbij ze CCR7 en L-selectine tot expressie brengen. Hier kunnen ze worden gestimuleerd door antigenen die via M-cellen uit het darmlumen worden opgenomen en door dendritische cellen worden gepresenteerd. T-celactivatie door darm-afkomstige dendritische cellen induceert de expressie van chemokinereceptoren en adhesiemoleculen, waardoor deze cellen naar de darm homing [32](#page=32). Na activatie verlaten de T-cellen de Peyerse platen via de lymfevaten, komen terecht in de ductus thoracicus en vervolgens in de bloedbaan. Vervolgens treden ze terug uit de bloedbaan ter hoogte van de mucosa onder invloed van chemokines (zoals CCR9 en CCL25) en specifieke adhesiemoleculen [32](#page=32). > **Tip:** De specifieke 'homing' moleculen (chemokinen en adhesiemoleculen) zijn essentieel voor het efficiënt transporteren van geactiveerde immuuncellen naar de juiste mucosale locaties. Het proces van geheugenvorming leidt tot een differentiële migratie naar de mucosa. IgA-productie door plasmacellen vindt ook lokaal plaats, bijvoorbeeld in het beenmerg [32](#page=32). --- # Effectorfuncties van antilichamen Dit onderwerp beschrijft de diverse manieren waarop antilichamen pathogenen en toxines neutraliseren, fagocytose stimuleren, complement activeren en cel-gebaseerde cytotoxiciteit induceren [34](#page=34) [52](#page=52). ### 3.1 De rol van het Fc-gebied bij effectorfuncties De effectorfuncties van antilichamen worden primair bepaald door hun Fc-gebied. Het Fc-gebied is verantwoordelijk voor [36](#page=36): 1. De verdeling van antistoffen over verschillende lichaamscompartimenten [36](#page=36). 2. De bindende structuur tussen het antigeen en effectoreiwitten (zoals complementfactoren) of effectorecellen (zoals NK-cellen, macrofagen, neutrofielen) [36](#page=36). ### 3.2 Immunoglobuline-isotypen en hun distributie Verschillende immunoglobuline (Ig) isotypen hebben specifieke distributiepatronen en functies in het lichaam [36](#page=36) [40](#page=40). #### 3.2.1 IgM * IgM is een pentameer, wat betekent dat het uit vijf eenheden bestaat [36](#page=36). * Het wordt gesecreteerd in de medulla van lymfeknopen, beenmerg en milt [36](#page=36). * IgM kan sterk binden aan complement, maar vanwege zijn grootte penetreert het slecht in de extracellulaire vloeistoffen, met uitzondering van bloed [36](#page=36). * Er zijn geen celgebonden receptoren voor IgM [36](#page=36). * De affiniteit van IgM is laag, waardoor het minder geschikt is voor neutralisatie [36](#page=36). * IgM speelt een belangrijke rol bij pathogenen in het bloed [52](#page=52). #### 3.2.2 IgG * IgG is het dominante Ig in de immuunrespons en wordt gevormd in het beenmerg [36](#page=36). * Het kan complement binden, Fc-receptoren binden en pathogenen neutraliseren door zijn zeer hoge affiniteit [36](#page=36). * Het FcRn-receptor (vergelijkbaar met MHC klasse I) bindt IgG en transporteert het vanuit het bloed naar de extracellulaire vloeistof en van de moeder naar het kind via de placenta [37](#page=37) [39](#page=39). * Dit transport van IgG voorkomt de verspreiding van pathogenen in de extracellulaire ruimte en zorgt voor een relatief lange halfwaardetijd van IgG [37](#page=37) [38](#page=38). * IgG diffundeert in weefsels [52](#page=52). #### 3.2.3 IgA * IgA wordt gesynthetiseerd door plasmacellen van de MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), milt en lymfeknopen [36](#page=36). * Monomere IgA wordt voornamelijk in de lymfeknopen en milt aangetroffen, terwijl dimere IgA dominant is in de MALT [36](#page=36). * Monomere IgA is in hoge concentratie aanwezig in het bloed en heeft als belangrijkste functie de neutralisatie van pathogenen [36](#page=36). * Dimeer IgA wordt gesecreteerd in het slijm aan de lumenzijde via de poly-Ig receptor [34](#page=34). * IgA wordt gesecreteerd in de darm, luchtwegen, speeksel en traanvocht [39](#page=39). * In moedermelk beschermt IgA het pasgeboren kind tegen darmpathogenen (passieve transfer van immuniteit) [34](#page=34) [39](#page=39). * IgA is anti-inflammatoir vanwege de afwezigheid van complementbinding en macrofaagactivatie [34](#page=34). * Het transport van dimere IgA over epithelia wordt gemedieerd door de poly-Ig receptor (pIgR), waarbij het extracellulaire deel van de receptor wordt afgesplitst en het secretoire stuk de IgA in het slijm houdt [39](#page=39). * Selectieve IgA-deficiëntie komt frequent voor (1 op 500-1000 mensen) en leidt zelden tot gezondheidsproblemen, aangezien IgM en IgG de functie overnemen. Mensen met IgA-deficiëntie kunnen echter ernstige allergische reacties ontwikkelen na transfusies met IgA-houdend bloed [35](#page=35). #### 3.2.4 IgE * IgE is normaal gesproken niet detecteerbaar in het bloed, maar is verhoogd bij allergische individuen [36](#page=36). * Het bindt aan mestcellen via een sterk affiene Fc$\epsilon$R [40](#page=40) [50](#page=50). * Deze binding is stabiel, waardoor IgE-moleculen op de receptor blijven zitten [50](#page=50). * Antigeen-geïnduceerde cross-linking van IgE en de Fc$\epsilon$R induceert degranulatie van mestcellen, wat leidt tot de vrijgave van inflammatoire mediatoren zoals histamine. Dit verhoogt de doorbloeding, vasculaire permeabiliteit en rekruteert immuuncellen. Dit mechanisme ligt ook ten grondslag aan allergische reacties [50](#page=50). * IgE speelt een rol bij de verdediging tegen parasieten, met name via eosinofielen en basofielen [51](#page=51). ### 3.3 Specifieke effectorfuncties van antilichamen Antilichamen gebruiken verschillende mechanismen om pathogenen en hun producten te bestrijden. #### 3.3.1 Neutralisatie * Neutralisatie is een belangrijke functie, vooral tegen virussen en toxines, en vormt de basis van veel vaccins [42](#page=42) [52](#page=52). * **Virussen:** Antilichamen, met name IgA, kunnen virale eiwitten zoals hemagglutinine binden, waardoor ze niet kunnen binden aan epitheelcellen en infectie voorkomen [42](#page=42). * **Bacteriële adhesie:** IgA gericht tegen bacteriële adhesines kan voorkomen dat bacteriën zich aan epithelia hechten, waardoor overgroei en invasie worden geremd [43](#page=43). * **Toxines:** Antilichamen (IgG en IgA) met hoge affiniteit voor de receptor-bindende subunit van toxines kunnen de binding aan cellen blokkeren, waardoor de cel wordt beschermd tegen toxische effecten. Dit mechanisme is essentieel voor passieve immuniteit tegen bijvoorbeeld tetanus en slangenbeten. Twee-subunit toxines hebben een toxine-eiwit en een receptor-bindende subunit [44](#page=44). #### 3.3.2 Complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC) * De klassieke weg van complementactivatie wordt ingezet door IgM en IgG [45](#page=45). * Bij CDC bindt het antilichaam-antigeencomplex aan het C1-complex, wat de start van de complementcascade is. Dit leidt tot de vorming van het membraanaanvalscomplex (MAC) dat poriën in de doelcel vormt en celdood veroorzaakt [45](#page=45). #### 3.3.3 Opsonisatie en Fagocytose * Opsonisatie is het proces waarbij pathogenen worden "gecoat" met moleculen die fagocytose bevorderen [46](#page=46) [48](#page=48). * Macrofagen en neutrofielen dragen complementreceptoren (CR) en Fc$\gamma$R (Fc-receptoren voor IgG) op hun membraan [46](#page=46) [48](#page=48). * Bacteriën die bedekt zijn met antilichamen (met name IgG) en complementcomponenten (zoals C3b) worden efficiënter opgenomen door fagocyten [46](#page=46). * Dit mechanisme is cruciaal voor het opruimen van gekapselde bacteriën die zelf moeilijk herkenbaar zijn voor fagocyten [46](#page=46). * De Fc$\gamma$R op fagocyten zijn laag-affiene receptoren die stabieler binden wanneer IgG is gebonden aan een partikel [48](#page=48). * Ook immuuncomplexen (ICs), bestaande uit oplosbare antigenen en antistoffen, worden opgeruimd via complementbinding en CR-gemedieerde transport door rode bloedcellen. Deze ICs worden vervolgens in de milt en lever uit de rode bloedcel verwijderd. Dit voorkomt neerslag van ICs in kleine vaten, wat nierschade kan veroorzaken [47](#page=47). * Grotere partikels, zoals wormen, worden buiten de macrofaag gedood door secretie van reactieve zuurstofspecies en NO [48](#page=48). #### 3.3.4 Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) * ADCC is een mechanisme waarbij NK-cellen cellen doden die bedekt zijn met IgG [49](#page=49). * NK-cellen hebben activerende receptoren, waaronder Fc$\gamma$RIII (CD16), die binden aan het Fc-gebied van IgG op de doelcel [49](#page=49). * Dit leidt tot de inductie van celdood in de doelcel [49](#page=49). * ADCC is effectief tegen tumorcellen en cellen geïnfecteerd met virussen, vooral als deze cellen weinig of geen MHC klasse I-moleculen hebben [49](#page=49). #### 3.3.5 Eosinofiele en Basofiele Cytotoxiciteit * Sommige partikels, zoals parasitaire wormen, zijn te groot voor fagocytose [51](#page=51). * Fc$\gamma$R, Fc$\alpha$R, en met name Fc$\epsilon$R kunnen de secretie van lysosomen induceren, vooral bij eosinofielen (met Fc$\epsilon$R en IgE) en basofielen [51](#page=51). * Geactiveerde eosinofielen vallen parasieten aan die bedekt zijn met IgE [51](#page=51). * IgE, mestcellen, basofielen en eosinofielen spelen een rol in de verdediging tegen parasieten [51](#page=51). #### 3.3.6 Activatie van Mestcellen en Allergische Reacties (Atopische Respons) * Mestcellen bevinden zich in het bindweefsel van de dermis en submucosa van het gastro-intestinale en respiratoire systeem [50](#page=50). * Ze vormen een stabiele binding met monomerisch IgE via de sterk affiene Fc$\epsilon$R [50](#page=50). * Antigeen-geïnduceerde cross-linking van IgE op mestcellen initieert een snelle degranulatie binnen seconden [50](#page=50). * Dit leidt tot de vrijgave van inflammatoire mediatoren (bv. histamine), verhoogde bloeddoorstroming, vasculaire permeabiliteit, en rekrutering van immuuncellen. Dit mechanisme is identiek aan dat bij allergische reacties [50](#page=50). * De inductie van lokale inflammatoire respons via degranulatie van mestcellen is voordelig tegen parasieten, maar nadelig bij allergische reacties [52](#page=52). ### 3.4 Samenvatting van Antilichaam Werking De humorale immuunrespons leidt tot de productie van antilichamen door plasmacellen. Na selectie voor hoge affiniteit en isotype switching, worden antilichamen zoals IgM, IgG, IgA en IgE verspreid in het lichaam. Hun werking omvat [52](#page=52): * Neutralisatie van toxines, virussen en sommige bacteriën [52](#page=52). * Complementbinding, leidend tot directe cytotoxiciteit of verhoogde fagocytose [52](#page=52). * Effecten via Fc-receptoren op immuuncellen [52](#page=52). * Verhoogde fagocytose en intracellulaire killing door macrofagen en neutrofielen [52](#page=52). * Exocytose van lysosomen en extracellulaire killing door eosinofielen en basofielen [52](#page=52). * Exocytose van granules door mestcellen, wat leidt tot lokale inflammatoire respons [52](#page=52). * ADCC [52](#page=52). > **Tip:** Houd rekening met de specifieke locatie van de verschillende Ig-isotypen; IgA is dominant op mucosale oppervlakken, terwijl IgG en IgM belangrijker zijn in het bloed en de extracellulaire vloeistoffen. > **Tip:** De halfwaardetijd van IgG wordt verlengd door de FcRn-receptor, wat hun langdurige bescherming in het lichaam verklaart [37](#page=37). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Humorale immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat antilichamen produceert, voornamelijk door B-cellen, om specifieke pathogenen te bestrijden. | | B-cellen | Lymfocyten die een cruciale rol spelen in de humorale immuunrespons door antistoffen te produceren na activatie door antigenen. | | Plasmacellen | Gedifferentieerde B-cellen die gespecialiseerd zijn in de massale productie en secretie van antilichamen. | | Immuunrespons | De gecoördineerde reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van lichaamsvreemde stoffen of pathogenen. | | Antigeen | Een molecuul, meestal eiwit of polysacharide, dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antilichamen. | | BCR (B-celreceptor) | Een membraangebonden antilichaam op het oppervlak van B-cellen dat fungeert als receptor voor antigenen en het startsignaal voor B-celactivatie geeft. | | Cross-linking | Het proces waarbij antigenen meerdere B-celreceptoren tegelijkertijd verbinden, wat essentieel is voor B-celactivatie. | | Co-receptor | Moleculen op de B-cel, zoals CR2 en CD19, die samenwerken met de BCR om de signaaltransductie te versterken en B-celactivatie te bevorderen. | | Thymus-onafhankelijke (TI) respons | Een immuunrespons die B-cellen kan activeren zonder hulp van T-cellen, vaak geactiveerd door antigenen met repetitieve epitopen of door het activeren van aangeboren immuunreceptoren. | | Thymus-afhankelijke (TD) respons | Een immuunrespons waarbij T-helpercellen (TH-cellen) essentieel zijn voor de volledige activatie en differentiatie van B-cellen, wat leidt tot een sterkere en meer gespecialiseerde respons. | | Mucosale immuniteit | Het immuunsysteem dat de slijmvliezen beschermt, gekenmerkt door specifieke structuren zoals slijm, commensale bacteriën en mucosa-geassocieerd lymfoid weefsel (MALT). | | Slijm (mucus) | Een viskeuze vloeistof die slijmvliezen bedekt en beschermt tegen adhesie van pathogenen, en tevens antimicrobiële stoffen concentreert. | | Microbiota (commensale flora) | De gemeenschap van micro-organismen die normaal gesproken op en in het lichaam leven, en die een belangrijke rol spelen in de gezondheid en het immuunsysteem, met name in de darm. | | Mucosa-geassocieerd lymfoid weefsel (MALT) | Secundair lymfoid weefsel dat zich bevindt in de slijmvliezen, zoals Peyerse platen in de darm, dat een lokale immuunrespons mogelijk maakt. | | Anti-inflammatoir milieu | Een toestand waarbij de immuunrespons op slijmvliezen is aangepast om ontsteking te onderdrukken, vaak door de productie van immunosuppressieve cytokines zoals TGFβ en IL-10. | | Homing | Het proces waarbij immuuncellen, zoals lymfocyten, migreren naar specifieke weefsels of plaatsen in het lichaam, zoals de slijmvliezen. | | Ig isotypes | Verschillende klassen van antilichamen (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) die verschillen in hun structuur, functie en verdeling in het lichaam. | | Neutralisatie | Een functie van antilichamen waarbij ze pathogenen, toxines of virussen binden en zo hun vermogen om cellen te infecteren of schade aan te richten, blokkeren. | | Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) | Een mechanisme waarbij geactiveerd complementsysteem, vaak gestart door antilichamen gebonden aan een cel, leidt tot de lysis van de cel. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen zoals antilichamen en complementfactoren, waardoor ze beter herkenbaar en fagocyteerbaar worden voor immuuncellen. | | Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) | Een immuunmechanisme waarbij Natural Killer (NK)-cellen cellen doden die bedekt zijn met antilichamen, via binding aan Fc-receptoren op de NK-cel. | | Atopische respons | Een immuunrespons die wordt gekenmerkt door overmatige IgE-productie en activatie van mestcellen, wat leidt tot allergische reacties. | | Kiemcentrum | Een gespecialiseerde structuur in secundaire lymfoïde organen waar B-cellen prolifereren, somatische hypermutatie ondergaan en isotype switching plaatsvindt, wat leidt tot de vorming van hoog-affiene antilichamen en geheugencellen. | | Somatische hypermutatie | Een proces in kiemcentra waarbij de genen voor de variabele regio's van antilichamen muteren, wat leidt tot verbeterde affiniteit voor het antigeen. | | Isotype switching | Een proces waarbij B-cellen hun productie van antilichaamklasse veranderen (bijv. van IgM naar IgG, IgA, of IgE) onder invloed van T-celfactoren en cytokines. | | Geheugen B-cellen | B-cellen die na een primaire immuunrespons overblijven en zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herhaaldelijke blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | Autoreactieve B-cellen | B-cellen die antilichamen produceren tegen eigen lichaamseigen weefsels of cellen, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | Reumafactor | Antilichamen (vaak IgM) die gericht zijn tegen eigen IgG-antilichamen, en vaak worden gevonden bij patiënten met reumatoïde artritis. | | Cytokines | Signaalmoleculen die worden geproduceerd door immuuncellen en andere cellen, en die de communicatie en interactie tussen cellen reguleren, inclusief immuunreacties. | | TLR (Toll-like receptor) | Receptoren op immuuncellen die specifieke moleculaire patronen op pathogenen herkennen en zo aangeboren immuunreacties activeren. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die typisch zijn voor pathogenen en worden herkend door aangeboren immuunreceptoren. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die immuunreacties kunnen activeren. | | Fc-receptor | Receptoren op de celmembraan van immuuncellen die binden aan het Fc-deel van antilichamen, en zo verschillende functies mediëren zoals fagocytose, cytotoxiciteit en signaaltransductie. | | FcRn (Fc neonatal receptor) | Een receptor die IgG transporteert van de moeder naar de foetus via de placenta en vanuit de bloedbaan naar extravasculaire ruimtes, en ook IgG beschermt tegen afbraak. | | Monomeer IgA | Een enkelvoudig antilichaam molecuul, voornamelijk gevonden in bloed en extracellulaire vloeistoffen, met een belangrijke rol in neutralisatie. | | Digeer IgA | Twee monomere IgA moleculen verbonden door een J-keten, getransporteerd door epitheelcellen naar slijmvliezen, waar het een belangrijke rol speelt in de bescherming tegen pathogenen. | | Poly-Ig receptor (pIgR) | Een receptor op epitheelcellen die dimere IgA bindt en transporteert vanuit het interstitium naar het darmlumen, waarbij het de secretoire component vormt. | | Secretoire component | Het extracellulaire deel van de poly-Ig receptor dat aan dimere IgA wordt gehecht wanneer het door epitheelcellen wordt getransporteerd, en dat IgA beschermt in de slijmomgeving. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die deel uitmaken van de aangeboren immuniteit en helpen bij het doden van pathogenen, het oproepen van ontsteking en het opruimen van immuuncomplexen. | | CRP (C-reactief proteïne) | Een acuutfase-eiwit dat wordt geproduceerd door de lever als reactie op ontsteking en dat kan binden aan pathogenen en immuuncomplexen, en zo de complementactivatie bevordert. | | Immuuncomplexen | Complexen gevormd door de binding van antigenen aan antilichamen, die normaal gesproken worden opgeruimd door het immuunsysteem. | | Fagocytose | Het proces waarbij immuuncellen (zoals macrofagen en neutrofielen) pathogenen, celresten of andere deeltjes "opeten" en afbreken. | | Erytrocyt | Rode bloedcel. | | Mastcellen | Cellen die histamine en andere inflammatoire mediatoren vrijgeven bij blootstelling aan allergenen of pathogenen, belangrijk in allergische reacties en de verdediging tegen parasieten. | | Eosinofielen | Type witte bloedcel dat een rol speelt in de verdediging tegen parasieten en in allergische reacties, door de secretie van cytotoxische stoffen. | | Basofielen | Type witte bloedcel dat vergelijkbaar is met mestcellen en histamine vrijgeeft, betrokken bij allergische reacties en de verdediging tegen parasieten. | | NK-cellen (Natural Killer cells) | Lymfocyten die direct tumorcellen en geïnfecteerde cellen kunnen doden zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Histamine | Een chemische stof die vrijkomt uit mestcellen en basofielen, en die een belangrijke rol speelt in allergische reacties en ontstekingen, door vaatverwijding en verhoogde vaatpermeabiliteit te veroorzaken. | | Auto-immuunziekten | Ziekten die ontstaan wanneer het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt. | | Beenmerg (BM) | Het sponsachtige weefsel in het midden van botten waar bloedcellen worden geproduceerd, inclusief B-cellen en plasmacellen. | | Lymfeknoop | Kleine, boonvormige organen verspreid over het lichaam die deel uitmaken van het lymfestelsel en een belangrijke rol spelen in de immuunrespons door lymfocyten te concentreren. | | Interstitium | De ruimte tussen cellen in weefsels, gevuld met extracellulaire vloeistof. | | Passieve immuniteit | Tijdelijke immuniteit verkregen door de overdracht van antilichamen van een immuun individu naar een niet-immuun individu, bijvoorbeeld van moeder op kind via de placenta of moedermelk. |