B09_specifieke_immuniteit 2024.pdf

# Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door een trage, maar zeer specifieke en geheugen-gebaseerde respons op pathogenen, die interacteert met het aangeboren immuunsysteem [3](#page=3). ### 1.1 Traagheid van de eerste respons en geheugen De eerste immuunrespons van het adaptieve systeem is traag en duurt doorgaans ongeveer een week. Dit komt doordat naïeve lymfocyten, die aanwezig zijn in een slaaptoestand met een laag metabolisme, eerst geactiveerd moeten worden. Na activering ondergaan deze cellen een trage, maar significante klonale expansie en differentiatie. Hoewel de meerderheid van deze nieuw gevormde cellen na de respons afsterft, blijft een klein aantal achter als geheugencellen. Deze geheugencellen zorgen ervoor dat toekomstige blootstellingen aan hetzelfde pathogeen veel sneller en efficiënter kunnen worden aangepakt [3](#page=3) [5](#page=5) [6](#page=6). ### 1.2 Specificiteit van lymfocyten Een cruciaal principe van het adaptieve immuunsysteem is de specificiteit van lymfocyten. In tegenstelling tot cellen van het aangeboren immuunsysteem, die meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengen brengt elke lymfocyt (B-cel of T-cel) meerdere receptoren tot expressie met dezelfde specifieke affiniteit voor één bepaald antigeen. Dit betekent dat de specificiteit van iedere individuele lymfocyt uniek is, en dat het totale lymfocytenreceptor-repertoire de mogelijkheid biedt om structuren van vrijwel elke mogelijke bron te herkennen, waaronder zelf-componenten, pathogenen en irrelevante structuren [3](#page=3) [5](#page=5) [7](#page=7). #### 1.2.1 Generatie van receptor diversiteit De enorme diversiteit aan receptoren wordt gegenereerd door middel van genherschikking. Een beperkt aantal genfragmenten wordt gecombineerd, wat een efficiënte manier is om een breed scala aan receptoren te creëren met een relatief klein aantal genen. Dit proces brengt echter ook een risico met zich mee, zoals celddood of maligne ontaarding. Als oplossing voor de aanmaak van zoveel verschillende receptoren is het principe "één receptor, één gen" mogelijk voor bijvoorbeeld reukreceptoren, waarvoor tot 1000 genen nodig zijn en die 5-10% van het genoom innemen, maar dit is inefficiënt voor immuunreceptoren [5](#page=5) [7](#page=7). #### 1.2.2 Selectie van bruikbare receptoren Om te voorkomen dat het immuunsysteem lichaamseigen structuren aanvalt, ondergaan lymfocyten stringente selectieprocessen. Dit omvat [7](#page=7): * **Positieve selectie:** Hierbij worden receptoren die nuttig zijn voor herkenning behouden. Bij T-cellen vindt dit plaats in de thymus en bij B-cellen in de lymfeklieren (LN) [7](#page=7). * **Negatieve selectie:** Hierbij worden schadelijke, autoreactieve receptoren verwijderd. Bij T-cellen gebeurt dit in de thymus en bij B-cellen in het beenmerg en de lymfeklieren [7](#page=7). Deze selectieprocessen bepalen de kleine fractie T-cellen die rijpen en in de perifere circulatie terechtkomen [7](#page=7). > **Tip:** Begrijp dat het aangeboren immuunsysteem fungeert als een 'poortwachter' die het adaptieve immuunsysteem activeert en richting geeft door middel van cytokines en co-stimulatoire moleculen [3](#page=3). ### 1.3 Interactie met het aangeboren immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem optimaliseert in hoge mate de effector mechanisms van het aangeboren immuunsysteem, zoals complement en fagocytose. Het aangeboren immuunsysteem, hoewel snel en zonder geheugen speelt een cruciale rol bij het initiëren van de adaptieve immuunrespons. Het geeft B- en T-cellen toestemming om een immuunrespons op te zetten, mede door de uitscheiding van cytokines en de expressie van membraan-costimulatoren. Pathogenen, met name virussen, kunnen echter manieren hebben ontwikkeld om de afweer van het aangeboren immuunsysteem te omzeilen door het ontbreken van gemeenschappelijke structuren op hun oppervlak, waardoor ze minder direct door macrofagen herkend worden. Desondanks kunnen ze wel opgenomen worden via macropinocytose [3](#page=3) [5](#page=5). > **Voorbeeld:** Een virus kan ontkomen aan directe herkenning door macrofagen van het aangeboren immuunsysteem vanwege het ontbreken van PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) op zijn oppervlak. Echter, het adaptieve immuunsysteem zal, na activatie door dendritische cellen die het virus opvangen, specifieke T-cellen genereren die geïnfecteerde cellen herkennen en elimineren [3](#page=3) [5](#page=5). * * * # Structuur en functie van immunoglobulines en T-cel receptoren Dit onderwerp behandelt de structuur, functie en diversiteitgeneratie van immunoglobulines (antilichamen) en T-cel receptoren (TCRs). ### 2.1 Immunoglobulines (antilichamen) Immunoglobulines (Ig's), ook wel antilichamen (Ab's) genoemd, zijn macromoleculen die door plasmacellen worden uitgescheiden nadat B-cellen een antigeen hebben herkend. B-cellen zelf dragen membraangebonden immunoglobulines als B-cel receptor (BCR). Elke B-cel produceert Ig's met een specifieke affiniteit voor een bepaald antigeen. Het gehele repertoire van Ig's in een individu is enorm divers [14](#page=14). #### 2.1.1 Structuur van immunoglobulines Een typisch IgG-antilichaammolecuul heeft een Y-vormige structuur en weegt ongeveer 150 kDa. Het bestaat uit twee identieke zware ketens (H) en twee identieke lichte ketens (L). Deze ketens vormen twee identieke antigeenbindende plaatsen. De aanwezigheid van meerdere bindingsplaatsen leidt tot een stabielere binding met het antigeen [16](#page=16). De Y-vormige structuur kan worden opgedeeld in drie delen van vergelijkbare grootte: * **Armen:** Deze bevatten de variabele regio's (V-regio's), die verantwoordelijk zijn voor de enorme variabiliteit in antigeenherkenning [16](#page=16). * **Lichaam (stam):** Dit bevat de constante regio's (C-regio's), die de effectorfuncties van het antilichaam bepalen [16](#page=16). De zware en lichte ketens zijn opgebouwd uit een aantal gelijkaardige sequenties, bekend als immunoglobuline-domeinen (ongeveer 110 aminozuren per domein). Deze Ig-domeinen vormen stabiele eiwitstructuren die goed functioneren onder extreme omstandigheden [17](#page=17). De variabiliteit in antilichamen is voornamelijk geconcentreerd in het eerste domein van zowel de zware (VH) als de lichte (VL) keten. De andere domeinen zijn meer constant (CH en CL) [17](#page=17). * **Variabele regio (V-domein):** Bevat hypervariabele regio's (HV-regio's) met ongeveer 10 aminozuren (HV1, HV2, HV3) en minder variabele framework-regio's (FR). De meest variabele regio is HV3 [18](#page=18). * **Constante regio (C-domein):** Bepaalt de effectorfunctie van het antilichaam en de interactie met andere immuunelementen [16](#page=16). De hypervariabele regio's bevinden zich in drie lussen die dicht bij elkaar liggen, zowel binnen een keten als tussen de lichte en zware ketens. Deze lussen vormen samen de antigeenbindingsplaats en zijn complementair aan het epitop, het specifieke deel van het antigeen dat herkend wordt. Daarom worden ze ook wel 'complementary-determining regions' (CDRs) genoemd, wat overeenkomt met de HV-regio's. Een antigeen wordt omvat door zes HV-lussen. De CDRs van zowel de lichte als de zware keten bepalen de antigeenspecificiteit, en verschillende combinaties van L- en H-ketens dragen bij aan de 'combinationele diversiteit' [19](#page=19). #### 2.1.2 Antigeenherkenning Een antilichaam herkent een klein, oppervlakkig gebied van een macromolecuul, een zogenaamd antigeen determinant of epitop. Eiwitten en polysachariden dragen vaak meerdere epitopen, die door verschillende antilichamen herkend kunnen worden. Pathogenen (virussen, bacteriën) dragen meerdere epitopen, die door zowel identieke als verschillende antilichamen herkend kunnen worden [20](#page=20). Er zijn twee typen epitopen: * **Conformationeel (discontinu):** Herkende segmenten zijn discontinu in de aminozuursequentie, maar liggen in dezelfde driedimensionale structuur [20](#page=20). * **Lineair (continu):** Een enkel segment van de polypeptideketen wordt herkend [20](#page=20). De interactie tussen antilichaam en antigeen is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit, wat de specificiteit bepaalt. De affiniteit, de bindingssterkte van één antigeenbindingsplaats, wordt bepaald door niet-covalente bindingen zoals elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten en hydrofobe interacties. Hoge zoutconcentraties, extreme pH of hoge epitopconcentraties kunnen de interactie verbreken [21](#page=21). Antistoffen kunnen niet alleen peptiden herkennen, maar ook DNA- en suikerketens (bv. bloedgroepen A, B, H). Haptenen, zoals penicilline, kunnen een deel van een epitop vormen. Vrije haptenen kunnen geen immuunrespons opwekken, maar wel aan antistoffen binden. Wanneer haptenen gebonden zijn aan een eiwit, kunnen ze wel antistoffen opwekken [22](#page=22). #### 2.1.3 Isotypen en functies van immunoglobulines Er zijn vijf klassen of isotypes van immunoglobulines: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. Deze worden bepaald door de constante regio van de zware keten [16](#page=16) [17](#page=17). * **Zware keten types:** $\\mu$ (IgM), $\\delta$ (IgD), $\\gamma$ (IgG), $\\alpha$ (IgA), $\\epsilon$ (IgE) [17](#page=17). * **Lichte keten types:** Lambda ($\\lambda$) en Kappa ($\\kappa$). Er is geen functioneel verschil tussen $\\lambda$ en $\\kappa$ lichte ketens [17](#page=17). IgG is het meest voorkomende isotype in mensen, met vier subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). Functionele verschillen tussen de isotypes zijn toe te schrijven aan variaties in de C-regio van de zware keten [17](#page=17). De constante (C) domeinen van antilichamen zijn verantwoordelijk voor de effectorfuncties, waaronder: 1. **Interactie met Fc-receptoren (FcR):** Dit leidt tot activatie van fagocytose (FcR$\\gamma$) of activatie van mestcellen en basofielen (FcR$\\epsilon$) [24](#page=24). 2. **Interactie met complement:** Dit activeert de complementcascade [24](#page=24). 3. **Specifieke verdeling in het lichaam:** * IgA: Gevonden in mucus, tranen en melk [24](#page=24). * IgG: Wordt transplatsentair overgedragen [24](#page=24). Micro-organismen hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorrol van Fc-fragmenten te neutraliseren, zoals Proteïne A en G van Staphylococcus species [24](#page=24). IgM en IgA kunnen polymeriseren door middel van cysteïne residuen in het staartstuk, wat disulfidebruggen vormt. Een afzonderlijk polypeptide, de J-keten, bevordert deze polymerisatie [23](#page=23). * **IgM:** Wordt uitgescheiden als een pentameer (een complex van vijf monomeren). Dit verhoogt de aviditeit (totale bindingssterkte van één antilichaammolecuul), wat belangrijk is voor de herkenning van repetitieve epitopen. Door zijn grootte is IgM voornamelijk beperkt tot de bloedbaan [23](#page=23). * **IgA:** Kan monomere of dimere vormen aannemen. Dimerisatie is essentieel voor het transport door epithelia, zoals in moedermelk en zweetklieren, wat zorgt voor oppervlakte-immuniteit [23](#page=23). IgD komt nauwelijks voor in de bloedbaan en heeft een minder duidelijke effectorrol. IgE speelt een rol bij allergische reacties en komt terecht op mestcellen. IgM en IgG zijn de meest voorkomende Ig's in de bloedbaan [24](#page=24). #### 2.1.4 De B-cel receptor (BCR) De BCR bestaat uit een membraangebonden immunoglobuline geassocieerd met Ig$\\alpha$ en Ig$\\beta$ eiwitten. Deze Ig$\\alpha$/Ig$\\beta$ eiwitten zijn niet-variabel en transporteren het BCR-complex naar de celmembraan. De Ig-moleculen zelf signaleren niet; het signaal wordt doorgegeven aan het cytoplasma via de cytoplasmatische staart van Ig$\\alpha$ en Ig$\\beta$ na binding van antigeen op de BCR. Alle Ig-isotypen kunnen deel uitmaken van de BCR [27](#page=27). ### 2.2 T-cel receptoren (TCRs) T-cel receptoren (TCRs) zijn betrokken bij cellulaire immuniteit en herkennen antigenen die worden gepresenteerd door MHC-moleculen (HLA-afhankelijk). Ze kunnen zowel oppervlakte- als intracellulaire antigenen herkennen, maar herkennen uitsluitend eiwitfragmenten. TCRs zijn, net als Ig's, membraangebonden en signaleren via geassocieerde eiwitcomplexen [28](#page=28) [29](#page=29) [32](#page=32). #### 2.2.1 Structuur van T-cel receptoren TCRs lijken op membraangebonden Fab-fragmenten van immunoglobulines. Ze bestaan uit een heterodimeer van twee ketens, elk met een variabele (V) en een constante (C) immunoglobuline-domein [28](#page=28). * **TCR$\\alpha\\beta$:** De meest voorkomende type TCR, aanwezig op $\\alpha\\beta$ T-cellen [28](#page=28). * **TCR$\\gamma\\delta$:** Een minder voorkomende type TCR, aanwezig op $\\gamma\\delta$ T-cellen (1-5% van T-cellen) [30](#page=30). Elke T-cel brengt één type TCR tot expressie, en alle TCRs op een individuele T-cel zijn identiek. De TCR-ketens zelf zijn niet-variabel en coderen voor de antigeenbindende plaats. De variabiliteit is geconcentreerd in de V-domeinen van de $\\alpha$ en $\\beta$ ketens [28](#page=28). TCRs worden, net als BCRs, geassocieerd met een signaaltransductiecomplex. Bij TCRs is dit het CD3-complex, dat bestaat uit verschillende eiwitten die het signaal na antigeenbinding naar het cytoplasma doorgeven. Dit mechanisme is vergelijkbaar met de Ig$\\alpha$/Ig$\\beta$ associatie bij BCRs [29](#page=29). #### 2.2.2 TCR vs. Ig: Overeenkomsten en Verschillen **Overeenkomsten:** * Beide receptoren maken gebruik van V, (D), J gensegmenten en Recombination Signal Sequences (RSS) [42](#page=42). * Ze worden gevormd via RAG-1 en RAG-2 eiwitten [42](#page=42). * Ze vertonen junctionele diversiteit door de toevoeging van P- en N-nucleotiden [42](#page=42). * Beide receptoren zijn membraangebonden en signaleren via geassocieerde eiwitcomplexen (CD3 voor TCR, Ig$\\alpha$/Ig$\\beta$ voor BCR) [27](#page=27) [29](#page=29). **Verschillen:** * **Ig's:** Hebben verschillende C-domeinen die de effectorfuncties bepalen (isotypen: IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). Ze ondergaan isotype switching en somatische hypermutatie [42](#page=42) [43](#page=43) [47](#page=47). * **TCRs:** Hebben geen isotypes en ondergaan geen isotype switch. Ze ondergaan geen somatische hypermutatie. De variabiliteit van CDR1 en CDR2 is beperkt tot de kiembaan V-gensegmenten, terwijl CDR3-variabiliteit wordt gegenereerd door junctionele diversiteit [42](#page=42). ### 2.3 Generatie van diversiteit De immense diversiteit van B- en T-cel receptoren wordt gegenereerd door een combinatie van mechanismen op zowel DNA- als eiwitniveau [33](#page=33). #### 2.3.1 Genetische organisatie en V(D)J recombinatie De immunoglobuline (Ig) en T-cel receptor (TCR) genen zijn georganiseerd in genetische loci die bestaan uit verschillende gensegmenten: * **Variabel (V) gensegment:** Codeert voor het grootste deel van de variabele regio [35](#page=35). * **Diversity (D) gensegment:** Aanwezig in de zware keten van Ig's en de $\\beta$ en $\\delta$ ketens van TCRs [35](#page=35). * **Joining (J) gensegment:** Verbindt de V-(D)-J segmenten en codeert voor een klein deel van de variabele regio [35](#page=35). * **Constant (C) gensegment:** Codeert voor het constante deel van de keten [35](#page=35). **V(D)J recombinatie** is het proces waarbij V, (D) en J gensegmenten op DNA-niveau worden samengevoegd. Dit wordt gemedieerd door de lymfocyt-specifieke eiwitten RAG-1 en RAG-2 [38](#page=38). 1. **DNA-herschikking:** RAG-eiwitten herkennen Recombination Signal Sequences (RSS) die naast de V, D en J gensegmenten liggen. Ze induceren dubbelstrengige DNA-breuken [37](#page=37) [40](#page=40). 2. **Ligatie:** De tussenliggende DNA-segmenten worden verwijderd en de V, (D), J segmenten worden aan elkaar geligeerd om een functioneel V(D)J exon te vormen [37](#page=37). 3. **RNA-splicing:** De V(D)J exon wordt vervolgens op RNA-niveau gespliced met het C gensegment om het volledige mRNA voor de variabele regio te vormen [35](#page=35). **Generatie van diversiteit door V(D)J recombinatie:** * **Combinatoire diversiteit:** De willekeurige combinatie van verschillende V, (D) en J gensegmenten voor de lichte en zware ketens creëert een enorme diversiteit. Voor de kappa-lichte keten zijn er bijvoorbeeld 35 V-gebieden en 5 J-gebieden, wat al $35 \\times 5 = 175$ combinaties oplevert [19](#page=19) [34](#page=34) [48](#page=48). * **Junctionele diversiteit:** Tussen de V-(D)-J gensegmenten kunnen willekeurige nucleotiden worden toegevoegd of verwijderd tijdens het herstelproces van de DNA-breuken. Dit gebeurt door de toevoeging van P-nucleotiden (palindromische sequenties) en N-nucleotiden (door het enzym TdT, terminal deoxynucleotidyl transferase). Deze junctionele diversiteit is bijzonder belangrijk voor de variabiliteit in de CDR3-regio. Bij T-cellen is de junctionele diversiteit groter dan bij B-cellen [38](#page=38) [42](#page=42) [51](#page=51). #### 2.3.2 Actiële hypermutatie en isotype switching (specifiek voor B-cellen) Twee processen die optreden in volwassen, geactiveerde B-cellen, gemedieerd door het enzym Activation-induced cytidine deaminase (AID) [44](#page=44) [46](#page=46): * **Somatische hypermutatie (SHM):** Inbouwen van willekeurige puntmutaties in de V-regio's van de Ig-genen. Mutaties in de framework-regio's veranderen vaak de structuur van het antilichaam en worden geselecteerd, terwijl mutaties in de CDRs die leiden tot verhoogde affiniteit worden bevorderd ('affiniteitsmaturatie'). Dit proces vergroot de affiniteit van het antilichaam voor het antigeen [45](#page=45) [47](#page=47) [48](#page=48). * **Isotype switching (Class Switch Recombination, CSR):** Verandering van het isotype van het geproduceerde antilichaam (bv. van IgM naar IgG). Dit vindt plaats door recombinatie tussen specifieke switch-regio's in het DNA, waarbij de coderende sequentie voor het C-domein van de zware keten wordt vervangen. Het VDJ-segment blijft behouden, maar de effectorfunctie verandert. Dit proces is onomkeerbaar omdat DNA verloren gaat [43](#page=43) [44](#page=44) [45](#page=45). #### 2.3.3 Totale diversiteit De totale potentiële diversiteit van de T-cel receptor repertoire is gigantisch, met schattingen variërend van $10^{13}$ tot $10^{18}$ receptoren. Het effectieve repertoire, dat daadwerkelijk tot expressie komt, is kleiner ($10^{7}$ tot $10^{8}$), beperkt door het aantal beschikbare T- en B-cellen/klonen in het lichaam. Het aangesproken repertoire, dat van geheugencellen, is nog kleiner ($10^{5}$ tot $10^{6}$) [51](#page=51). > **Tip:** Het is belangrijk om te onthouden dat V(D)J recombinatie en junctionele diversiteit bij zowel B- als T-cellen optreden, terwijl somatische hypermutatie en isotype switching uniek zijn voor B-cellen. > **Voorbeeld:** De ontwikkeling van een antilichaam met hoge affiniteit voor een pathogeen, zoals beschreven in de context van geneesmiddelenontwikkeling, weerspiegelt het proces van affiniteitsmaturatie door somatische hypermutatie [47](#page=47). #### 2.3.4 Defecten in diversiteitsgeneratie Defecten in de enzymen die betrokken zijn bij DNA-herstel, zoals die van het Non-Homologous End Joining (NHEJ) mechanisme dat RAG-geïnduceerde breuken herstelt, kunnen leiden tot ernstige immuundeficiënties, zoals Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Als de RAG-genen zelf ontbreken, kan er helemaal geen B- en T-cel ontwikkeling plaatsvinden [40](#page=40). * * * # Major Histocompatibility Complex (MHC) en antigenpresentatie Dit deel van het document behandelt de structuur, functie en genetische variabiliteit van het Major Histocompatibility Complex (MHC), ook bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), en hoe deze moleculen peptiden presenteren aan T-cellen [52](#page=52). ### 3.1 Introductie tot het Major Histocompatibility Complex (MHC) Afstoting van transplantaten is genetisch bepaald en wordt veroorzaakt door verschillen tussen donor en ontvanger. Hoewel er veel genetische verschillen zijn tussen individuen, zijn niet al deze verschillen gerelateerd aan afstoting. Het Major Histocompatibility Complex (MHC) is een genetische locus die sterk bijdraagt aan afstoting en het enige histocompatibiliteitslocus is dat antistofvorming kan induceren. Bij de mens staat dit complex bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA) [52](#page=52). ### 3.2 Structuur en Genomische Organisatie van MHC/HLA Het MHC-complex bevindt zich op chromosoom 6 en bevat meer dan 200 genen. Het is onderverdeeld in drie regio's: klasse I, klasse II en klasse III genen [55](#page=55). * **Klasse I genen:** Deze coderen voor de moleculen HLA-A, -B en -C. Het gen voor $\\beta\_2$\-microglobuline, een essentieel onderdeel van klasse I moleculen, bevindt zich op een ander chromosoom. Klasse I moleculen binden aan CD8 T-cellen [53](#page=53) [55](#page=55) [68](#page=68). * **Klasse II genen:** Deze coderen voor de $\\alpha$\- en $\\beta$\-ketens van HLA-DP, -DQ en -DR moleculen. Klasse II moleculen binden aan CD4 T-cellen [53](#page=53) [68](#page=68). * **Klasse III genen:** Deze coderen voor verschillende eiwitten met immunologische functies, waaronder complementfactoren C2 en C4, en TNF [55](#page=55). ### 3.3 Genetische Variabiliteit van MHC/HLA De MHC-genen zijn "stabiele" genen, wat betekent dat ze geen genherschikkingen ondergaan. Er is echter sterke selectie op diversiteit in deze genen, wat leidt tot twee belangrijke kenmerken [54](#page=54): * **Genetisch polymorfisme:** In de populatie bestaan er meerdere allelen (vormen) voor elk MHC-gen, ook wel allotypes genoemd. De klasse I genen HLA-A, -B en -C zijn extreem polymorf, net als HLA-DR voor klasse II [54](#page=54). * **Polygenie:** Elk individu bezit meerdere klasse I en klasse II genen (isotypes) die allemaal tot expressie komen op het celmembraan [54](#page=54). Individuen erven MHC-genen als een geheel, een zogenaamd haplotype, van elke ouder. Recombinatie tijdens meiose is zeldzaam (ongeveer 2%). Dit verklaart waarom het vinden van een HLA-identieke donor het gemakkelijkst is bij broers en zussen. Binnen een gezin heeft één op de vier broers of zussen een HLA-identieke genetische samenstelling [55](#page=55) [56](#page=56). > **Tip:** Het hoge polymorfisme van MHC-moleculen zorgt ervoor dat er in een populatie meestal een aantal individuen is dat kan reageren op specifieke pathogenen. Heterozygotie voor MHC-genen vergroot de kans om een pathogeen aan T-cellen te kunnen presenteren [57](#page=57). ### 3.4 De Rol van MHC in Antigenpresentatie MHC-moleculen zijn cruciaal voor antigenpresentatie aan T-cellen. T-cellen herkennen geen native of oplosbare eiwitten; zij herkennen peptidefragmenten in de context van MHC-moleculen. Het proces omvat antigeenverwerking (het knippen van eiwitten in peptiden) en antigenpresentatie (het beschikbaar stellen van peptiden op het celoppervlak in de context van MHC-moleculen) [60](#page=60) [72](#page=72). #### 3.4.1 Peptidenbinding aan MHC-moleculen De allotypische variatie in MHC-moleculen is geconcentreerd in de peptide-bindingsgroeve, zowel op de bodem als de wanden ervan. Deze variatie beïnvloedt de sequentie van de ankeraminozuren die nodig zijn voor peptidebinding, waardoor verschillende allotypes verschillende peptiden kunnen binden. Het bindingsmotief van een peptide beschrijft de vereisten waaraan een peptide moet voldoen om in de groeve van een specifiek HLA-eiwit te kunnen binden. Een klasse I molecule zoals HLA-A2 (gedragen door 40% van de bevolking) bindt bijvoorbeeld peptiden van 9 aminozuren (AA) met specifieke ankeraminozuren op bepaalde posities [57](#page=57) [58](#page=58). > **Tip:** De kennis van deze bindingsmotieven is belangrijk voor de ontwikkeling van peptidevaccins [57](#page=57). MHC-moleculen binden peptiden niet met hoge specificiteit zoals Ig of TCR, maar met een brede waaier van peptiden die door niet-covalente bindingen op hun plaats worden gehouden. Peptiden van lichaamseigen eiwitten kunnen ook worden gepresenteerd, maar leiden doorgaans niet tot een immuunrespons omdat er geen T-cellen zijn die deze specifieke peptiden herkennen [58](#page=58) [61](#page=61). ### 3.5 Antigenverwerking en Presentatie Pathways Er zijn twee belangrijke compartimenten binnen cellen die gescheiden worden door membranen: het cytosol en het vesiculaire systeem. Het compartiment waarin een peptide zich bevindt, bepaalt of het peptide zal terechtkomen in MHC klasse I of II moleculen [62](#page=62). #### 3.5.1 De MHC Klasse I Pathway MHC klasse I-bindende peptiden zijn afkomstig uit het cytosol. Eiwitten die zich in het cytoplasma bevinden, worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden vervolgens via ATP-afhankelijke transportmoleculen, "transporters associated with antigen processing" (TAP), actief getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER). In het ER worden MHC klasse I moleculen gevormd en beladen met deze peptiden. MHC klasse I moleculen zonder peptide in de groef zijn instabiel en komen slecht tot expressie op het celmembraan [64](#page=64). > **Example:** Als een virus een cel infecteert, ontsnapt het naar het cytosol, begint het zich te delen, en worden virale eiwitten door het proteasoom verwerkt tot peptiden van ongeveer 9 aminozuren. Deze peptiden worden via TAP naar het ER getransporteerd en op MHC klasse I moleculen geladen, waarna ze naar het celmembraan worden getransporteerd [65](#page=65). #### 3.5.2 De MHC Klasse II Pathway Antigenen die via pinocytose of fagocytose worden opgenomen, belanden in het vesiculaire systeem, zoals endosomen en fagolysosomen. In deze verzurende compartimenten worden eiwitten afgebroken tot peptiden door proteasen [62](#page=62) [66](#page=66) [67](#page=67). MHC klasse II moleculen worden gevormd in het ER en transporteren een invariant chain (Ii) die de peptide-bindingsgroeve blokkeert. Deze Ii wordt gedeeltelijk afgebroken, waarbij een fragment genaamd CLIP (Class II-associated invariant chain peptide) achterblijft. Peptiden uit de endosomen verdringen het CLIP-fragment en binden aan de MHC klasse II groeve. De klasse II moleculen worden vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd [66](#page=66) [67](#page=67). > **Belangrijk:** Dit proces zorgt ervoor dat antigenen van extracellulaire pathogenen (opgenomen door fagocytose) door antigen-presenterende cellen (APC's) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen via MHC klasse II worden gepresenteerd. Vesiculaire eiwitten zijn niet beschikbaar voor het proteasoom, waardoor er weinig MHC klasse I presentatie van deze eiwitten is [66](#page=66) [67](#page=67). ### 3.6 T-cel Herkenning van MHC-Peptide Complexen De T-cel receptor (TCR) herkent aminozuurresiduen van zowel het MHC-molecuul als het gebonden peptide [61](#page=61) [68](#page=68) [73](#page=73). * **CD8 T-cellen (cytotoxische T-cellen):** Herkennen peptiden gepresenteerd door MHC klasse I moleculen. Deze T-cellen richten zich voornamelijk op virus-geïnfecteerde cellen of tumorcellen [53](#page=53) [68](#page=68). * **CD4 T-cellen (helper T-cellen):** Herkennen peptiden gepresenteerd door MHC klasse II moleculen. Deze T-cellen helpen andere immuuncellen, zoals B-cellen en macrofagen [53](#page=53) [68](#page=68). MHC klasse I moleculen komen op vrijwel alle lichaamscellen voor, behalve rode bloedcellen. MHC klasse II moleculen worden normaal gesproken alleen op specifieke hematopoietische cellen en thymusepitheelcellen gevonden. Interferon-gamma (IFN-$\\gamma$) kan de expressie van zowel MHC klasse I als II verhogen en zelfs de expressie van MHC klasse II induceren op cellen die normaal gesproken negatief zijn [71](#page=71). > **Belangrijk:** T-cellen kunnen enkel herkennen wat in het HLA zit, dus altijd een peptide in combinatie met een MHC-molecuul [53](#page=53). ### 3.7 Cross-presentatie Het dogma stelt dat gefagocyteerde eiwitten op HLA klasse II worden gepresenteerd en cytoplasmatische eiwitten (zoals virussen) op HLA klasse I. Echter, sommige cellen, met name dendritische cellen, kunnen gefagocyteerde virussen via klasse I presenteren zonder zelf geïnfecteerd te zijn. Dit fenomeen heet cross-presentatie en stelt deze cellen in staat om CD8 responsen tegen virussen op te wekken [66](#page=66) [70](#page=70). ### 3.8 Alloreactiviteit en Transplantatieafstoting Alloreactiviteit is de immuunreactie tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk bepaald door MHC-verschillen. Vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) presenteren een totaal andere set peptiden dan self-MHC-moleculen. Zelfs lichaamseigen eiwitten zoals albumine lijken vreemd wanneer ze gebonden zijn aan allo-MHC, wat leidt tot zeer krachtige alloresponsen, duizendmaal krachtiger dan een antivirale respons. Dit is de basis voor transplantatieafstoting [52](#page=52) [73](#page=73) [74](#page=74). #### 3.8.1 Minor Histocompatibility Antigens Naast MHC-verschillen kunnen ook minor histocompatibility (H-)antigens bijdragen aan transplantatieafstoting. Een minor antigen is een polymorf peptide dat aan een MHC-molecuul bindt en immunogeen is. Een voorbeeld zijn de H-Y antigenen, die verschillen tussen mannen en vrouwen. Wanneer een peptide van een van deze eiwitten wordt gepresenteerd op een MHC-molecuul van een mannelijk individu, kan dit een cellulaire respons opwekken bij een HLA-identiek vrouwelijk individu. Deze alloresponsen tegen minor antigenen zijn over het algemeen zwakker dan responsen tegen MHC-mismatched donorweefsel [75](#page=75). * * * # MHC en auto-immuniteit Dit onderwerp onderzoekt de rol van het MHC, met name HLA-allotypes, in de genetische aanleg voor auto-immuunziekten zoals diabetes type 1 en reumatoïde artritis, en bespreekt de mechanismen achter deze aandoeningen. ### 4.1 Genetische aanleg voor auto-immuunziekten Auto-immuunziekten hebben deels een genetische basis, waarbij MHC-genen, specifiek HLA-genen, de belangrijkste genetische component vormen. Familystudies laten toe om auto-immuunziekten te correleren met specifieke chromosomen. Populatiestudies helpen bij het identificeren van specifieke genen die geassocieerd zijn met deze ziekten [76](#page=76). #### 4.1.1 HLA-associatie met diabetes type 1 Family studies tonen aan dat het HLA-type correleert met de vatbaarheid voor insulindependent diabetes mellitus (IDDM) [76](#page=76). #### 4.1.2 HLA-associatie met reumatoïde artritis (RA) De associatie tussen reumatoïde artritis en genetische factoren is het sterkst met de coderende sequentie voor aminozuurposities 67, 70 en 71 van het HLA-DRB1-gen. Specifiek zijn de allotypes \*0401, \*0404, \*0405 en \*0408 geassocieerd met een verhoogd risico op RA, terwijl \*0402 niet geassocieerd is. De specifieke sequentie die geassocieerd is met RA bevat een basaal aminozuur (arginine of lysine) op positie 71. Deze polymorfe aminozuren bevinden zich op de alfa-helix en zijn gericht naar het peptide-bindende groef van het HLA-DR-eiwit. Dit suggereert dat de binding van specifieke peptiden in deze groef cruciaal is voor de ontwikkeling van RA [78](#page=78) [79](#page=79). > **Tip:** Begrijp dat variaties in MHC-allotypes, met name in de peptide-bindende groeven, een sleutelrol spelen in de specificiteit van de immuunrespons en daardoor bijdragen aan auto-immuniteit. ### 4.2 Mechanismen van auto-immuniteit bij RA #### 4.2.1 Gecitrullineerde eiwitten en HLA-DR4 Een belangrijke bevinding is de associatie tussen RA, de aanwezigheid van antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten, en specifieke HLA-DR4 allotypes. Patiënten met RA en antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten zijn vaak DR4-positief, terwijl patiënten zonder deze antistoffen een normale frequentie van DR4 vertonen. Gecitrullineerde eiwitten ontstaan door post-translationele modificatie van arginine residuen naar citrulline door het enzym peptidyl arginine deiminase (PAD) [80](#page=80) [82](#page=82). > **Hypothese:** Het PAD-enzym kan peptiden afkomstig van bijvoorbeeld collageen, die citrulline bevatten, modificeren. Wanneer deze gemodificeerde peptiden binden aan het HLA-DR4 molecuul, kan dit een T-cel immuunrespons uitlokken. Deze respons kan bijdragen aan antistofproductie en Th1-differentiatie. In de thymus worden individuen voorbereid op veel antigendetectie, maar niet per se op alle post-translationele modificaties, waardoor T-cellen die deze gemodificeerde eiwitten herkennen in het perifere bloed aanwezig kunnen zijn [80](#page=80). #### 4.2.2 Omgevingsfactoren en multifactoriële pathogenese De pathogenese van auto-immuniteit is multifactorieel en wordt beïnvloed door zowel genetische als omgevingsfactoren. Naast HLA-genen zijn er andere genen die de vatbaarheid voor RA verhogen. Voorbeelden hiervan zijn [81](#page=81) [82](#page=82): * **PTPN22:** Een gen dat codeert voor een fosfatase. Een minder actief allel van dit gen kan de ontwikkeling van RA bevorderen, doordat de balans voor T-celactivatie verschuift richting activatie [81](#page=81) [82](#page=82). * **CTLA4:** Betrokken bij costimulatie van T-cellen [81](#page=81). Omgevingsfactoren die bijdragen aan RA zijn onder andere roken. Roken kan het PAD-enzym activeren, wat leidt tot deiminatie van eiwitten. Ook infecties, zoals die veroorzaakt door de mondbacterie \_Porphyromonas gingivalis, kunnen bijdragen door PAD te induceren [82](#page=82). > **Voorbeeld:** De interactie tussen roken (omgevingsfactor), de genetische aanleg (bv. HLA-DR4 en PTPN22) en de activatie van PAD door infecties kan leiden tot de vorming van auto-antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten, wat de kern vormt van de pathogenese van reumatoïde artritis. #### 4.2.3 Rollen van specifieke moleculen in auto-immuun processen Verschillende eiwitten kunnen als auto-antigeen dienen en bijdragen aan de immuunrespons bij RA: * Collageen Type II [82](#page=82). * $\\alpha$\-enolase [82](#page=82). * Fibrinogeen [82](#page=82). * Vimentine [82](#page=82). De presentatie van deze peptiden op HLA-DR4 moleculen, in combinatie met factoren zoals versnelde T-cel activatie door verminderde activiteit van tyrosine fosfatases (PTPN22), kan leiden tot een auto-immuunreactie [82](#page=82). * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat zich aanpast en een specifiekere respons ontwikkelt na blootstelling aan pathogenen, gekenmerkt door geheugen en een langzamere initiële reactie. | | Aangeboren immuunsysteem | De eerste, snelle en niet-specifieke verdedigingslinie van het lichaam tegen pathogenen, die geen immunologisch geheugen genereert. | | Affiniteit | De bindingssterkte tussen één antigeenbindingsplaats van een antilichaam en een epitoop van een antigeen. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie die optreedt tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in het Major Histocompatibility Complex (MHC). | | Allotype | Eén van de verschillende mogelijke vormen van een eiwit binnen een soort, vaak veroorzaakt door genetische variatie in het MHC. | | Antigeen (Ag) | Een macromolecuul, meestal een eiwit of koolhydraat, dat door het immuunsysteem wordt herkend als vreemd en een immuunrespons kan opwekken. | | Antigen-presentatie | Het proces waarbij antigeen-presenterende cellen peptidefragmenten van antigenen presenteren op hun oppervlak via MHC-moleculen aan T-cellen. | | Antigen-specifieke klonale expansie | Het proces waarbij lymfocyten die een specifiek antigeen herkennen, zich snel delen om een grote populatie klonen te vormen. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwit geproduceerd door plasmacellen, dat specifieke antigenen bindt om deze te neutraliseren of te markeren voor vernietiging door andere immuuncomponenten. | | Autoreactiviteit | De reactie van het immuunsysteem tegen eigen lichaamseigen componenten, wat leidt tot auto-immuunziekten. | | Autoimmuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt als gevolg van autoreactiviteit. | | B-cel receptor (BCR) | Een membraangebonden immunoglobuline op het oppervlak van B-cellen dat dient als receptor voor antigenen en een sleutelrol speelt in de B-celactivatie. | | CDR (Complementary-Determining Regions) | De hypervariabele lussen van de variabele domeinen van immunoglobulines en T-cel receptoren die direct betrokken zijn bij de binding van antigenen of peptiden. | | Cellulaire immuniteit | Een tak van het immuunsysteem die voornamelijk door T-cellen wordt gemedieerd en gericht is op de eliminatie van geïnfecteerde cellen of kankercellen. | | Chimere antigen receptor (CAR) | Een kunstmatig ontworpen receptor die B- en T-cel eigenschappen combineert, gebruikt in immunotherapie. | | Cytosol | Het vloeibare deel van het cytoplasma dat de celorganellen omringt. | | Cytotoxische T-cel | Een type T-cel (CD8+) dat direct geïnfecteerde of kankercellen kan doden. | | Dendritische cel | Een type antigeen-presenterende cel dat een cruciale rol speelt bij het initiëren van T-cel responsen. | | Diversiteit | Het vermogen van het immuunsysteem om een enorm aantal verschillende receptoren te genereren die een breed scala aan antigenen kunnen herkennen. | | DNA-herschikking (gene rearrangement) | Het proces waarbij genfragmenten worden gecombineerd om de genetische diversiteit van immunoglobulines en T-cel receptoren te vergroten. | | Effector functie | De specifieke rol die een immuuncel of -molecuul speelt bij het bestrijden van een infectie of het handhaven van homeostase. | | Endosoom | Een membraangebonden vesikel binnen een cel dat betrokken is bij het intern transport van moleculen. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen dat door een antilichaam of T-cel receptor wordt herkend. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen, pathogenen of celresten omhullen en opnemen. | | Genoom | Het complete DNA van een organisme, inclusief alle genen. | | Geheugencel | Een gespecialiseerde lymfocyt die na een eerste infectie wordt gevormd en een snellere en sterkere respons mogelijk maakt bij een tweede blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | Gesecreteerd antilichaam | Een antilichaam dat door plasmacellen wordt geproduceerd en in de bloedbaan of lichaamsvloeistoffen wordt uitgescheiden. | | Graft-afstoting | Een immuunreactie van de ontvanger tegen een getransplanteerd orgaan of weefsel, voornamelijk door verschillen in MHC. | | Humorale immuniteit | Een tak van het immuunsysteem die wordt gemedieerd door antilichamen, geproduceerd door B-cellen, en gericht is op extracellulaire pathogenen. | | Haplotype | Een set van genen of DNA-markers op hetzelfde chromosoom die samen worden overgeërfd. | | Hypervariabele regio's (HV regio's) | Gedeeltes van de variabele domeinen van immunoglobulines en T-cel receptoren met een hoge mate van variatie, die cruciaal zijn voor antigeenbinding. | | Immunodeficiëntie | Een verzwakking van het immuunsysteem, waardoor het lichaam vatbaarder wordt voor infecties. | | Immunoglobuline (Ig) | Een ander woord voor antilichaam; een eiwit dat door B-cellen wordt geproduceerd om antigenen te herkennen en te bestrijden. | | Immunologisch geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om zich te herinneren aan eerdere blootstellingen aan pathogenen, wat resulteert in een snellere en effectievere respons bij herinfectie. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen aan een antilichaam, wat vaak leidt tot activatie van het complementsysteem. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen, gericht op het elimineren van het antigeen. | | Inerete immuniteit | De aangeboren, niet-specifieke verdedigingsmechanismen van het lichaam die onmiddellijk reageren op een infectie. | | Intracellulair pathogeen | Een ziekteverwekker die zich binnenin lichaamscellen repliceert, zoals virussen en sommige bacteriën. | | Isotype | Een klasse van antilichamen (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) die verschilt in de structuur van de zware keten en functionele eigenschappen. | | Junctionele diversiteit | Variatie die ontstaat tijdens genherschikking door de toevoeging of verwijdering van nucleotiden op de verbindingsplaatsen van genfragmenten. | | Kiembaan DNA | Het genetisch materiaal dat wordt doorgegeven aan de volgende generatie; veranderingen hierin zijn erfelijk. | | Klasse I MHC | Een type MHC-molecuul dat op vrijwel alle lichaamscellen voorkomt en peptiden presenteert aan CD8+ T-cellen. | | Klasse II MHC | Een type MHC-molecuul dat voornamelijk voorkomt op antigeen-presenterende cellen en peptiden presenteert aan CD4+ T-cellen. | | Lymfocyt | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem, waaronder B-cellen en T-cellen. | | Lymfeknoop | Een klein, boonvormig orgaan dat deel uitmaakt van het lymfestelsel en belangrijk is voor de immuunrespons, met name de interactie tussen lymfocyten en antigenen. | | Macrofaag | Een type fagocyterende cel dat betrokken is bij het opruimen van pathogenen, celresten en antigeenpresentatie. | | Majeur Histocompatibiliteitscomplex (MHC) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor het immuunsysteem, met name voor antigenpresentatie aan T-cellen. | | Membraangebonden immunoglobuline | Een antilichaam dat verankerd is in het celmembraan van B-cellen en fungeert als B-cel receptor. | | Minor histocompatibiliteitsantigenen | Peptiden afkomstig van polymorfe eiwitten die niet tot het MHC-complex behoren, maar wel een immuunrespons kunnen opwekken, vooral bij transplantatie. | | Monocyten | Een type witte bloedcel dat kan differentiëren tot macrofagen of dendritische cellen. | | Natieve eiwitten | Eiwitten in hun oorspronkelijke, driedimensionale structuur, zoals ze in de cel of in de extracellulaire vloeistoffen voorkomen. | | N-nucleotiden | Willekeurig toegevoegde nucleotiden tijdens de junctionele diversiteit van T-cel en B-cel receptoren. | | NHEJ (Non-homologous end joining) | Een DNA-reparatiemechanisme dat wordt gebruikt om dubbelstrengige DNA-breuken te herstellen, vaak met potentiële mutaties. | | P-nucleotiden | Palindromische nucleotiden die ontstaan tijdens het knippen van DNA-strengen bij genherschikking. | | Pathogeen | Een ziekteverwekker, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet. | | Penicilline | Een veelgebruikt antibioticum dat, wanneer gebonden aan eiwitten, een immuunrespons kan opwekken als een hapteen. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren, kleiner dan een volledig eiwit. | | Perifere stimulatie | Stimulatie van lymfocyten buiten de primaire lymfoïde organen (beenmerg en thymus). | | Pluripotente stamcel | Een stamcel die zich kan differentiëren tot elk type cel in het embryo. | | Polymorfisme | De aanwezigheid van meerdere allelen voor een bepaald gen in een populatie, wat leidt tot genetische variatie. | | Proteasoom | Een eiwitcomplex in de cel dat verantwoordelijk is voor de afbraak van ongewenste of beschadigde eiwitten tot peptiden. | | Recombinatie | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen DNA-moleculen, essentieel voor de generatie van diversiteit in immuunreceptoren. | | Receptoren | Moleculen op het celoppervlak of in het cytoplasma die specifieke signalen of moleculen kunnen binden. | | Reumatoïde artritis (RA) | Een chronische auto-immuunziekte die voornamelijk de gewrichten aantast, sterk geassocieerd met specifieke HLA-allotypes. | | Rups | Het larvale stadium van een vlinder. | | SCID (Severe Combined Immunodeficiency) | Een groep zeldzame, ernstige genetische aandoeningen die leiden tot een ernstig defect in zowel de B- als T-cel immuniteit. | | Serumziekte | Een immuuncomplex-gemedieerde ziekte die optreedt na de toediening van vreemde eiwitten (bv. paardenserum). | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat optreedt in B-cellen na blootstelling aan antigenen, waarbij mutaties worden geïntroduceerd in de genen die coderen voor de variabele regio van immunoglobulines, om de affiniteit van antilichamen te verhogen. | | Somatische mutaties | Veranderingen in het DNA van lichaamscellen die niet erfelijk zijn. | | Specifieke immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat gericht is op de herkenning en eliminatie van specifieke antigenen, met inbegrip van adaptieve immuniteit. | | T-cel receptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die antigeenfragmenten presenteert in de context van MHC-moleculen. | | TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) | Een enzym dat willekeurig nucleotiden kan toevoegen aan de 3'-uiteinden van DNA-strengen tijdens genherschikking, wat bijdraagt aan junctionele diversiteit. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en worden geselecteerd. | | Transposon | Een DNA-sequentie die zichzelf kan verplaatsen binnen het genoom. | | V-domein | Het variabele domein van een immunoglobuline of T-cel receptor, verantwoordelijk voor antigeenbinding. | | V(D)J-herschikking | Het proces van recombinatie van V, D (in zware ketens) en J gensegmenten om de variabele regionen van immunoglobulines en T-cel receptoren te vormen. | | Viraal pathogeen | Een virus dat een ziekte kan veroorzaken. | | Vlinder | Het volwassen stadium van een insect dat een rups ondergaat. | | Vorming van B-cel receptoren | Het genetische proces dat leidt tot de expressie van unieke B-cel receptoren op het oppervlak van elke B-cel. | | Ziekte van het ruggenmerg | Een algemene term voor aandoeningen die het ruggenmerg aantasten. | | Ziekte van de ruggengraat | Een algemene term voor aandoeningen die de wervelkolom aantasten. | | Zonnebloem | Een plant met grote gele bloemen. |