AZ - afbraak en metabole relaties_AJO(1).pdf

# Afbraak van aminozuren en stikstofmetabolisme Dit onderwerp behandelt de verschillende biochemische routes voor de afbraak van aminozuren, de eliminatie van stikstof via ammoniak en de ureumcyclus, en de toxiciteit van ammoniak. ### 1.1 Manieren van afbraak van aminozuren De afbraak van aminozuren omvat het verwijderen van de aminogroep. Er zijn drie belangrijke mechanismen hiervoor [3](#page=3): * **Transaminatie:** Dit is de transfer van een aminogroep van een aminozuur naar een α-ketozuur-acceptor. Hierbij wordt een nieuw aminozuur gevormd en een nieuw ketozuur. Pyridoxine (vitamine B6) fungeert als essentiële co-factor voor deze reacties [3](#page=3) [4](#page=4). * **Oxidatieve deaminatie:** Bij deze methode wordt de aminogroep verwijderd van het aminozuur, wat resulteert in de vorming van ammoniak en een ketozuur. Een gereduceerd flavine co-enzym wordt ook geproduceerd. Deze reactie is energie-vragend en speelt een rol bij transport van aminozuren tussen weefsels en als buffer bij verhoogde ammoniakconcentraties. In de nier is deze reactie belangrijk voor protontransport en pH-controle [3](#page=3) [5](#page=5) [8](#page=8). * **Niet-oxidatieve deaminatie:** Dit is een hydrolytische reactie waarbij het aminozuur wordt gesplitst in een ketozuur en ammoniak, zonder de tussenkomst van oxidatie [3](#page=3) [6](#page=6). ### 1.2 Rol van ammoniak en de ureumcyclus De eliminatie van stikstof uit aminozuren is cruciaal om de koolstofskeletten te kunnen recupereren voor andere metabole wegen. De stikstofgroep wordt voornamelijk verwijderd in de vorm van ammoniak [10](#page=10) [13](#page=13). * **Entry in de ureumcyclus:** De ureumcyclus, die plaatsvindt in de lever, is primair verantwoordelijk voor de detoxificatie van ammoniak. Ammoniak komt de ureumcyclus binnen via twee routes: de directe input van $\text{NH}_3$ en de input via aspartaat en glutamaat. Dit betekent dat de uiteindelijke eliminatie van stikstof via deze specifieke aminozuren plaatsvindt [13](#page=13) [7](#page=7). * **Centrale rol van glutamine:** Glutamaat speelt een centrale rol in het stikstofmetabolisme. Het kan ammoniak binden om glutamine te vormen. Glutamaat en glutamine zijn metabolisch nauw verwant en dragen stikstof naar de lever voor de ureumcyclus. Glutamaat kan ook dienen als buffer bij verhoogde ammoniakconcentraties, door de opname van $\text{NH}_3$ [8](#page=8). ### 1.3 Toxiciteit van ammoniak Ammoniak is een toxische stof, en een verhoogde concentratie ervan in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen kan ernstige gevolgen hebben [11](#page=11). * **Diffusie naar weefsels:** Verhoogde ammoniakconcentraties maken dat ammoniak gemakkelijker de bloed-hersenbarrière passeert en de hersenen binnendringt [11](#page=11). * **Inhibitie van de Krebscyclus:** In de hersenen leidt verhoogde ammoniak tot een versnelde synthese van glutamaat uit $\alpha$-ketoglutaraat. Dit put de voorraad $\alpha$-ketoglutaraat uit, wat essentieel is voor de Krebscyclus. De remming van de Krebscyclus in de hersenen kan leiden tot neurologische disfunctie [11](#page=11). * **Neurotransmitter disbalans:** Glutamaat is een belangrijke excitatoire neurotransmitter. Een verhoogde productie ervan kan leiden tot een disbalans in de neurotransmissie. Bovendien kan glutamaat worden omgezet tot $\gamma$-aminoboterzuur (GABA), een belangrijke inhibitoire neurotransmitter. Deze veranderingen in de balans van neurotransmitters dragen bij aan de ontwikkeling van encefalopathie [11](#page=11). > **Tip:** Begrijp de co-factor rol van vitamine B6 bij transaminatie; dit is een veelvoorkomend examenonderwerp. > > **Tip:** Onthoud dat de ureumcyclus voornamelijk in de lever plaatsvindt en essentieel is voor de ontgifting van ammoniak, een product van aminozuurafbraak. > > **Voorbeeld:** Een verhoogde ammoniakspiegel na leverfalen kan leiden tot neurologische symptomen door de verstoring van de energieproductie in de hersenen en de balans van neurotransmitters. --- # Metabole relaties en defecten van aminozuurafbraak Dit deel behandelt de rol van aminozuren als precursors voor diverse metabole paden en de pathologieën die voortvloeien uit defecten in hun afbraak. ### 2.1 Ureumcyclusdefecten Ureumcyclusdefecten behoren tot de meest ernstige en levensbedreigende metabole ontregelingen bij neonaten, gekenmerkt door neonatale hyperammoniëmie, waarbij de ammoniakwaarden aanzienlijk verhoogd zijn [21](#page=21). #### 2.1.1 Klinische presentatie * **Symptoomvrij interval:** Klassiek vertonen pasgeborenen na een symptoomvrij interval van enkele dagen de eerste tekenen [21](#page=21). * **Vroege symptomen:** Deze omvatten slecht drinken, lethargie, gevolgd door prikkelbaarheid, braken, tachypneu en hypothermie [21](#page=21). * **Respiratoire alkalose:** Een opvallend kenmerk is respiratoire alkalose, veroorzaakt door de hoge ammoniakconcentraties die hyperventilatie induceren [17](#page=17) [21](#page=21). * **Ernstige stadia:** De aandoening kan escaleren naar convulsies, coma en uiteindelijk overlijden. De mate van hersenschade correleert direct met de ammoniakwaarden [21](#page=21). #### 2.1.2 Diagnose * **Plasma ammoniak:** De referentiewaarde voor plasma ammoniak is normaal < 50 µmol/L, en < 100 µmol/L bij neonaten. Bij hyperammoniëmie kunnen waarden > 1000 µmol/L worden bereikt [21](#page=21) [22](#page=22). * **Plasma aminozuren en urine organische zuren:** * Alanine en glutamine zijn consequent verhoogd, aangezien glutamine een natuurlijke ammoniaksafvanger is [22](#page=22). * Orootzuur in de urine is kenmerkend, met uitzondering van carbamoyl fosfaat synthetase (CPS) deficiëntie [22](#page=22). * Verhogingen of verlagingen van andere metabolieten hangen af van de specifieke enzymdefectlocatie [22](#page=22). * **Leverenzymen en stolling:** AST en ALT waarden kunnen variëren, terwijl de stolling meestal normaal is [22](#page=22). * **Moleculaire diagnose:** Een moleculaire analyse is cruciaal voor de definitieve diagnose [22](#page=22). #### 2.1.3 Behandeling De behandeling van ureumcyclusdefecten richt zich op meerdere pijlers: 1. **Verwijderen van ammoniak uit lichaamsvochten:** * **Hemofiltratie:** Continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH) is een stand-by optie bij ammoniakwaarden > 350 µmol/L en wordt geïnitieerd bij > 500 µmol/L [24](#page=24). * **Alternatieve stikstofuitscheidingspaden:** Het gebruik van natriumbenzoaat en fenylbutyraat biedt alternatieve routes voor de uitscheiding van stikstof [24](#page=24). * **Supplementatie:** Arginine en citrulline kunnen ook therapeutisch worden ingezet [24](#page=24). 2. **Inhibitie van ammoniakproductie:** * **Acute fase:** * **Calorie-inname:** Essentieel voor het stimuleren van anabolisme [25](#page=25). * **Eiwitinname stoppen:** Tijdelijke stopzetting van eiwitinname [25](#page=25). * **Glucose-infusie:** Ruime toediening van glucose (bijvoorbeeld 10% glucose aan 10 mg/kg/min, eventueel met insuline) gedurende maximaal 48 uur [25](#page=25). * **Intralipiden:** Toediening van vetemulsies (IL) van 2-3 gram/kg/dag [25](#page=25). * **Specifieke medicatie:** Carbamoyl glutamate (Carbaglu®) kan worden ingezet bij N-acetylglutamaatsynthetase (NAGS) of carbamoyl fosfaat synthetase 1 (CPS1) deficiënties om de ureumcyclus te stimuleren [25](#page=25). * **Chronische fase:** Een eiwitarm dieet is noodzakelijk voor langetermijnmanagement [25](#page=25). 3. **Correctie van elektrolyten en hydratiestatus:** Het handhaven van een optimale vocht- en elektrolytenbalans is van vitaal belang [23](#page=23). 4. **Behandeling van uitlokkende factoren:** Het aanpakken van eventuele onderliggende oorzaken, zoals intercurrente ziekten, is essentieel [23](#page=23). #### 2.1.4 Casus: Insaf Insaf presenteerde zich op dag 3 met axiale hypotonie, somnolentie, respiratoire distress en myoclonieën. Laboratoriumresultaten toonden een verhoogd lactaat (3.8 mmol/L) en een extreem verhoogde ammoniakwaarde (530 µmol/L). De respiratoire alkalose (pH 7.63, pCO2 18) was een belangrijke aanwijzing. Na acute behandeling, waaronder respiratoire ondersteuning en ammoniakverwijdering, werd de diagnose Argininosuccinaat acidurie gesteld, veroorzaakt door een deficiëntie van Argininosuccinaat lyase (ASL) [16](#page=16) [17](#page=17) [19](#page=19). ### 2.2 Aminozuren als koolstofskeletten voor metabole banen Aminozuren leveren niet alleen bouwstenen voor eiwitten, maar hun koolstofskeletten kunnen ook worden ingezet in diverse metabole paden, zoals de citroenzuurcyclus en de productie van acetyl-CoA. Omgekeerd kunnen metabole banen ook dienen als bron voor de synthese van niet-essentiële aminozuren [26](#page=26) [27](#page=27) [28](#page=28). #### 2.2.1 Glucogene en ketogene aminozuren Aminozuren kunnen worden ingedeeld op basis van hun afbraakproducten: * **Glucogene aminozuren:** Deze aminozuren verhogen de glucoseconcentratie, omdat ze pyruvaat produceren of de citroenzuurcyclus van koolstof voorzien [29](#page=29). * **Ketogene aminozuren:** Deze verhogen de concentratie van ketolichamen, omdat ze het centrale metabolisme bevoorraden ter hoogte van acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA [29](#page=29). **Classificatie:** * **Exclusief glucogeen:** De meeste aminozuren [29](#page=29). * **Exclusief ketogeen:** Leucine en lysine [29](#page=29). * **Zowel glucogeen als ketogeen:** Complexe en aromatische aminozuren zoals fenylalanine, tyrosine, tryptofaan, isoleucine en threonine [29](#page=29). ### 2.3 Vertakte keten aminozuur organische acidurieën Deze groep ziekten wordt veroorzaakt door enzymdefecten in de afbraak van de vertakte keten aminozuren: leucine, isoleucine en valine. Het enzymdefect is gerelateerd aan de vertakte keten aminozuur dehydrogenases, die cofactoren delen met pyruvaat dehydrogenase (PDH) [31](#page=31) [33](#page=33) [34](#page=34). #### 2.3.1 Vertakte keten aminozuren afbraak De afbraak van deze aminozuren verloopt via verschillende stappen. Ze kunnen zowel in het suiker- als vetmetabolisme worden gerecycled [32](#page=32). * **Valine:** Wordt voornamelijk omgezet in suikers (glucogeen) [32](#page=32). * **Isoleucine:** Is zowel glucogeen als ketogeen [32](#page=32). * **Leucine:** Is exclusief ketogeen [32](#page=32). #### 2.3.2 Veelvoorkomende ziekten De meest voorkomende ziekten binnen deze categorie zijn collectief genomen: * Maple Syrup Urine Disease (MSUD) [33](#page=33) [34](#page=34). * Isovaleriaanacidemie (IVA) [33](#page=33). * Propionacidemie (PA) [33](#page=33). * Methylmalonacidemie (MMA) [33](#page=33). #### 2.3.3 Klinische presentatie De klinische manifestaties van deze organische acidurieën overlappen en kunnen zich op drie manieren presenteren: * **Ernstige neonatale vorm:** Snelle metabole ontregeling direct na de geboorte [34](#page=34). * **Acuut-intermittente late-onset vorm:** Episodische ontregelingen die later optreden [34](#page=34). * **Chronisch progressieve vorm:** Presenteert zich met hypotonie, failure to thrive en ontwikkelingsachterstand [34](#page=34). #### 2.3.4 Specifieke kenmerken en complicaties * **Geur:** MSUD wordt gekenmerkt door een specifieke, zoete of weeïge geur van de urine [35](#page=35). * **Ketose:** Ketose is aanwezig bij MSUD en ketoacidose bij andere organische acidurieën [44](#page=44). * **Hersenoedeem:** Een ernstige complicatie die met name bij MSUD kan optreden [44](#page=44) [45](#page=45). * **Extrapyramidaal syndroom:** Door aantasting van de basale ganglia ten gevolge van secundaire mitochondriële dysfunctie, gezien bij PA en MMA [45](#page=45). * **Chronische nierinsufficiëntie:** Een complicatie die met name bij MMA voorkomt [45](#page=45). * **Optische atrofie:** Ook waargenomen bij MMA [45](#page=45). * **Cardiomyopathie:** Kan voorkomen bij PA [45](#page=45). * **Pancreatitis:** Een mogelijke complicatie [45](#page=45). #### 2.3.5 Diagnose * **Klinische aanwijzingen en eerste laboratoriumwaarden:** De klinische presentatie en initiële labresultaten, zoals de hielprik, zijn belangrijke aanwijzingen [46](#page=46). * **Serum aminozuren:** Bij MSUD zijn de serum aminozuren verhoogd, met name valine, leucine en isoleucine [35](#page=35) [46](#page=46). * **Urine organische zuren en serum acylcarnitineprofielen:** Organische acidurieën (OA's) vertonen typische afwijkingen in deze analyses, met toxische metabolieten [42](#page=42) [46](#page=46). * **Secundaire afwijkingen:** * Verlaagd carnitine door verestering [46](#page=46). * Inhibitie van de ureumcyclus, leidend tot verhoogd ammoniak (secundair, niet zo hoog als bij primaire ureumcyclusdefecten) [41](#page=41) [46](#page=46) [47](#page=47). * Mitochondriële dysfunctie, wat resulteert in verhoogd lactaat [46](#page=46). * **Laag glutamine:** In tegenstelling tot ureumcyclusdefecten, wordt bij organische acidurieën vaak een laag glutaminegehalte gezien [46](#page=46). * **Moleculaire diagnose:** Essentieel voor een definitieve bevestiging [46](#page=46). #### 2.3.6 Casus: Rares Rares, een tweeling, werd opgenomen wegens persisterend gewichtsverlies, lethargie en prikkelbaarheid, met een vreemde geur van de urine. Een afwijkende hielprik toonde sterk verhoogde valine, leucine en isoleucine waarden (Leu/Ileu: 1735 µmol/L, Val: 364 µmol/L), wat leidde tot de diagnose MSUD. Ondanks opname en een eiwitarm dieet, kon metabole controle niet worden bereikt door katabolisme, wat uiteindelijk leidde tot complicaties en overlijden [35](#page=35) [37](#page=37). #### 2.3.7 Casus: Siem Siem werd opgenomen met progressieve voedingsproblemen, braken, kreunen en prikkelbaarheid. Laboratoriumonderzoek toonde een metabolische acidose (pH 7.38, bic. 9.1, BE -12.8) en een verhoogd ammoniak (215 µmol/L). Urine organische zuren toonden een piek van methylmalonzuur, 3-OH propionzuur en methylcitroenzuur, in combinatie met ketose, wat wees op Methylmalonacidemie in decompensatie [39](#page=39) [41](#page=41) [42](#page=42). ### 2.4 Differentiaaldiagnose: ureumcyclusdefect versus organische acidurie Hoewel beide soorten aandoeningen een vergelijkbare kliniek kunnen presenteren met sufheid, hypotonie en lethargie na een symptoomvrij interval, zijn de laboratoriumafwijkingen verschillend [47](#page=47). * **Ureumcyclusdefecten:** Gekenmerkt door hoog tot zeer hoog ammoniak en respiratoire alkalose [47](#page=47). * **Organische acidurieën:** Gekenmerkt door metabole acidose en een secundair verhoogd ammoniakgehalte (niet zo hoog als bij ureumcyclusdefecten) [47](#page=47). Metabool en moleculair onderzoek zijn cruciaal om uitsluitsel te geven tussen deze twee groepen aandoeningen [47](#page=47). --- # Screening en specifieke aminozuurafbraakziekten Dit onderwerp behandelt de criteria voor screeningsprogramma's en verkent specifieke aminozuurafbraakziekten, met fenylketonurie (PKU) als cruciaal voorbeeld voor de ontwikkeling van hielprikscreening. ### 3.1 Principes van screening Screeningsprogramma's zijn gebaseerd op een reeks criteria, oorspronkelijk geformuleerd door Wilson en Jungner in 1968, om de effectiviteit en doelmatigheid van medische screeningsprogramma's te waarborgen. Deze criteria kunnen worden onderverdeeld in voorwaarden die betrekking hebben op de ziekte zelf en voorwaarden die betrekking hebben op de screeningsprocedure [49](#page=49) [50](#page=50) [51](#page=51). #### 3.1.1 Voorwaarden ten aanzien van de ziekte Een ziekte die gescreend wordt, moet aan diverse voorwaarden voldoen: * Het moet een belangrijk gezondheidsprobleem zijn [49](#page=49) [50](#page=50). * Het natuurlijke beloop van de ziekte, inclusief de ontwikkeling van een latente naar een manifeste ziekte, moet adequaat begrepen zijn [49](#page=49). * Er moet een geaccepteerde behandeling beschikbaar zijn voor patiënten met de herkende ziekte [49](#page=49) [50](#page=50). * De behandeling moet effectief zijn in de presymptomatische fase van de ziekte [50](#page=50). * Er moeten faciliteiten aanwezig zijn voor de diagnose en behandeling van de ziekte [49](#page=49) [50](#page=50). * Er moet een herkenbaar latent of vroeg symptomatisch stadium zijn [49](#page=49). * Er moet een beleid zijn vastgesteld over wie als patiënt behandeld moet worden [49](#page=49). #### 3.1.2 Voorwaarden ten aanzien van de screeningsprocedure De screeningsprocedure zelf moet ook aan specifieke eisen voldoen: * De gebruikte methode moet efficiënt zijn [51](#page=51). * De procedure moet acceptabel zijn voor de te screenen populatie [49](#page=49) [51](#page=51). * Het moet duidelijk zijn wie behandeld moet worden na een positieve screeningstest [51](#page=51). * De screening moet kostenefficiënt zijn, waarbij de kosten van casusvinding (inclusief diagnose en behandeling) economisch in balans zijn met de totale uitgaven aan medische zorg [49](#page=49) [51](#page=51). * De aangeboden voorziening moet structureel en continu zijn, geen eenmalig project [49](#page=49). #### 3.1.3 Screening anno 2025 Anno 2025 wordt ook de screening voor ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID) overwogen. Een belangrijk punt bij screening is het onderscheid tussen "op tijd" en "te laat" behandelen. Bij ernstige neonatale vormen van organische acidurieën zijn patiënten al ziek op het moment van de uitslag van de screening, wat de urgentie van tijdige detectie benadrukt [52](#page=52). ### 3.2 Fenylketonurie (PKU) Fenylketonurie (PKU) is een metabole stoornis die als een prototype wordt beschouwd voor de ontwikkeling van hielprikscreening [55](#page=55). #### 3.2.1 Kenmerken van PKU Onbehandelde PKU leidt tot een verhoogd gehalte aan fenylalanine (hyperphe) in het bloed. Dit kan ernstige gevolgen hebben, waaronder [54](#page=54): * Ernstige verstandelijke beperking [54](#page=54). * Gedragsproblemen [54](#page=54). * Eczeem [54](#page=54). Daarnaast blokkeert het verhoogde fenylalanine de vorming van melanine, wat resulteert in hypopigmentatie [54](#page=54). #### 3.2.2 Hielprikscreening voor PKU De hielprikscreening voor PKU begon in 1963. De initiële test was een bacteriële inhibitie test met behulp van *Bacillus subtilis*. Hierbij werd thienylalanine gebruikt om de groei van de bacterie te remmen; een stijging van fenylalanine leidde tot remming van de groei, wat de detectie van PKU mogelijk maakte [55](#page=55). PKU vormde, samen met hypothyreoïdie, het begin van neonatale screening in België vanaf 1970. De behandeling van PKU bestaat uit het verlagen van het fenylalaninegehalte door middel van een eiwitarm dieet. Het is hierbij essentieel om tyrosine te suppleren, aangezien tyrosine een essentieel aminozuur wordt bij PKU-patiënten door de blokkade van de fenylalanine-omzetting [56](#page=56). --- # Metabolisme van enkele koolstof- en zwavelhoudende aminozuren Dit deel verkent het metabolisme van single-carbon en zwavelhoudende aminozuren, inclusief hun rol in purine- en pyrimidinesynthese, de methionine-homocysteïne pathway, en gerelateerde pathologieën zoals homocystinurie [58](#page=58) [59](#page=59). ### 4.1 Rol in biosynthese en methylatiecycli Single-carbon eenheden, afkomstig van aminozuren, spelen een cruciale rol in diverse biosynthetische processen. Ze zijn essentieel voor de synthese van purines en pyrimidines, de bouwstenen van DNA en RNA. Daarnaast zijn deze single-carbon eenheden betrokken bij de methionine-homocysteïne pathway, waar ze dienen als donor van methylgroepen voor het recyclen van methionine binnen de methylatiecyclus [60](#page=60) [61](#page=61). Het metabolisme van single-carbon eenheden, met name de pathway van foliumzuur naar methyltetrahydrofolaat, is anabool van aard. Dit proces vereist energie in de vorm van ATP en NADPH, waarbij NADPH wordt aangeleverd door de pentosefosfaat pathway. Foliumzuur is een essentiële vitamine, ook bekend als vitamine B9 [60](#page=60). ### 4.2 De methionine-homocysteïne pathway De methionine-homocysteïne pathway is een centrale route in het metabolisme van zwavelhoudende aminozuren. Foliumzuur speelt een sleutelrol in deze pathway door het faciliteren van de methylatiecyclus, wat essentieel is voor het recyclen van methionine. Vitamine B12, ook bekend als cobalamine, is eveneens betrokken als co-factor voor het enzym homocysteïne methyltransferase [61](#page=61) [62](#page=62). Deze pathway heeft significante implicaties voor de gezondheid, aangezien verhoogde niveaus van homocysteïne een bekende cardiovasculaire risicofactor zijn. Daarnaast kan een stoornis in de afbraak van sulfiet naar sulfaat leiden tot zeldzame, maar zeer ernstige neurodegeneratieve aandoeningen [62](#page=62). ### 4.3 Pathologieën gerelateerd aan zwavelaminozuurmetabolisme #### 4.3.1 Homocystinurie Homocystinurie is een metabole ziekte die voornamelijk wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het enzym cystathionine β-synthase. Dit leidt tot een accumulatie van homocysteïne in het bloed en de urine [63](#page=63). > **Klinische manifestaties van homocystinurie:** > * Zware bijziendheid en lensluxatie (verplaatsing van de ooglens) [63](#page=63). > * Vertraagde verstandelijke ontwikkeling [63](#page=63). > * Verhoogd risico op trombose in zowel arteriën als venen, leidend tot hartinfarcten en beroertes [63](#page=63). > * Een Marfan-achtig uiterlijk, gekenmerkt door een grote gestalte en lange ledematen [63](#page=63). > **Tip:** Homocystinurie is een van de ziekten die wordt gescreend bij pasgeborenen als onderdeel van de newborn screening [65](#page=65). #### 4.3.2 Behandeling van homocystinurie De behandeling van homocystinurie is gericht op het verminderen van de homocysteïne levels en het ondersteunen van de methionine-homocysteïne pathway [65](#page=65). > **Behandelingsstrategieën voor homocystinurie:** > * **Vitamine B6 (pyridoxine):** Dit is een co-factor van cystathionine β-synthase en is effectief bij vitamine B6-responsieve vormen van de ziekte [65](#page=65). > * **Foliumzuur en Vitamine B12:** Deze vitamines ondersteunen de methylatiecyclus [65](#page=65). > * **Cystadane (betaïne):** Betaïne fungeert als een methylgroepdonor en helpt bij de omzetting van homocysteïne naar methionine [65](#page=65). > * **Eiwitarm dieet:** Een dieet met minder eiwitten beperkt de toevoer van methionine [65](#page=65). #### 4.3.3 Sulfiet oxidase deficiëntie Een andere zeldzame maar ernstige aandoening is sulfiet oxidase deficiëntie, veroorzaakt door een tekort aan het enzym sulfiet oxidase. Molybdeen is een essentiële co-factor voor dit enzym, en een molybdeen co-factordeficiëntie kan hetzelfde klinische beeld veroorzaken [66](#page=66). > **Klinische manifestaties van sulfiet oxidase deficiëntie:** > * Zeer zeldzame aandoening met een ernstig neurologisch fenotype [66](#page=66). > * Snel neurodegeneratief beloop [66](#page=66). > * De behandeling is voornamelijk supportief, en de prognose is vaak fataal, met overlijden tot gevolg [66](#page=66). --- # Synthese van andere biomoleculen uit aminozuren Aminozuren zijn niet alleen bouwstenen voor eiwitten, maar ook cruciale precursors voor de synthese van een breed scala aan andere essentiële biomoleculen. ### 5.1 Overzicht van biomoleculen gesynthetiseerd uit aminozuren Aminozuren spelen een sleutelrol in de biosynthese van diverse structuren en moleculen die essentieel zijn voor fysiologische processen. Deze omvatten [70](#page=70) [78](#page=78) [80](#page=80): * **Haem**: Geproduceerd uit glycine en succinyl CoA [70](#page=70) [78](#page=78) [80](#page=80). * **Neurotransmitters**: Variëren in precursors. Serotonine wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan. Gamma-aminoboterzuur (GABA) is afgeleid van glutamaat. Dopamine, adrenaline en noradrenaline komen voort uit tyrosine. Glutamaat en glycine kunnen ook zelf als neurotransmitters fungeren [70](#page=70) [78](#page=78) [79](#page=79) [80](#page=80). * **Schildklierhormoon Thyroxine**: Vormt zich uit twee jodo-tyrosines [70](#page=70) [78](#page=78) [80](#page=80). * **Glutathion**: Een tripeptide met de primaire structuur -glutamyl-cysteïnyl-glycine [70](#page=70) [78](#page=78) [80](#page=80) [81](#page=81). * **Sfingosine**: Synthetiseerd uit serine en palmitaat [70](#page=70) [78](#page=78) [80](#page=80). * **Purines en Pyrimidines**: Bevatten ‘ingebouwde’ aminozuren zoals glutamine, glycine en aspartaat [70](#page=70) [78](#page=78) [80](#page=80). * **Stikstofmonoxide (NO)**: Geproduceerd uit arginine door NO-synthasen (NOS) [70](#page=70) [78](#page=78) [80](#page=80). * **Polyamines**: Afkomstig van ornithine en S-adenosylmethionine (SAM) [70](#page=70) [78](#page=78) [80](#page=80). ### 5.2 Haem synthese en pathologieën Haem is een essentieel component voor eiwitten zoals hemoglobine (Hb) in rode bloedcellen (RBC), cytochroom P450 in de lever, en myoglobine in spieren, met functies variërend van zuurstoftransport tot energieproductie [71](#page=71). #### 5.2.1 Het haemsyntheseproces De synthese van haem vindt plaats deels in het mitochondrion en deels in het cytosol [72](#page=72). #### 5.2.2 Porfyrieën: pathologieën in de haemsynthese Porfyrieën zijn een groep metabole ziekten die ontstaan door genetische deficiënties in de haemsynthese pathway [73](#page=73). ##### 5.2.2.1 Acute intermittente porfyrie * **Prevalentie en erfelijkheid**: De meest voorkomende vorm van acute porfyrieën, met een prevalentie van ongeveer 5 per 100.000 in Noord-Europa. Het is een autosomaal dominante aandoening die vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen, en zelden bij kinderen [74](#page=74). * **Klinische presentatie**: Gekenmerkt door acute neuroviscerale symptomen, waaronder krampende buikpijn met braken en diarree, verlammingsverschijnselen (neuropathie) met spierzwakte, spierpijn, darmdistensie en blaasdysfunctie, tachycardie, hypertensie, en rusteloosheid. Aanvallen kunnen enkele dagen duren, vereisen vaak hospitalisatie, en hoewel er meestal herstel optreedt, kan de aandoening fataal zijn [74](#page=74). * **Behandeling**: Behandeling omvat intraveneus haemin (een krachtigere vorm dan glucose 10%) en 10% glucose-infusies. De rationale achter deze behandeling is de inhibitie van stap 1 in de pathway, namelijk aminolevulinezuursynthase (ALAS), wat leidt tot een reductie van precursors zoals aminolevulinezuur en porfobilinogeen [75](#page=75). ##### 5.2.2.2 Porfyria cutanea tarda * **Karakteristieken**: De meest voorkomende vorm van porfyrie. Kenmerkend zijn chronische, blaarvormende huidletsels, vooral op de hand- en voetrug, voorarmen en het gezicht. Uitlokkende factoren zijn blootstelling aan zonlicht, lichte traumata en medicatie [76](#page=76). * **Pathofysiologie**: Verband houdend met een verstoorde ijzerhuishouding in de lever [76](#page=76). * **Behandeling**: Bestaat uit flebotomie (om ijzerdepletie te induceren), chloroquine (een anti-malariamiddel dat porfyrines beter oplosbaar maakt voor uitscheiding in de urine), en het vermijden van uitlokkende factoren [76](#page=76). #### 5.2.3 Loodvergiftiging Hoewel geen directe porfyrie, is loodvergiftiging gerelateerd aan de haemsynthese omdat lood enzymen in deze pathway remt [77](#page=77). * **Kwetsbaarheid**: Kinderen zijn vatbaarder [77](#page=77). * **Klinische presentatie**: Kan elk orgaansysteem beïnvloeden en omvat buikpijn, kolieken, obstipatie, een loodlijn op het tandvlees, artralgie, myalgie, perifere neuropathie, chronische nefropathie en hypertensie, prikkelbaarheid, en anemie [77](#page=77). * **Behandeling**: Chelatie-therapie [77](#page=77). ### 5.3 Glutathion synthese en metabolisme Glutathion is een krachtig antioxidant en een tripeptide met de sequentie -glutamyl-cysteïnyl-glycine. Het metabolisme van glutathion omvat de reductie van de geoxideerde vorm (GSSG) tot de gereduceerde vorm (GSH) door glutathion reductase [70](#page=70) [78](#page=78) [80](#page=80) [81](#page=81) [82](#page=82) [83](#page=83). > **Tip:** Glutathion reductase gebruikt NADPH, dat gevormd wordt tijdens de oxidatieve fase van de pentosefosfaat pathway [83](#page=83). Riboflavine (vitamine B2) en selenium fungeren als cofactoren in het glutathion metabolisme. Flavine-adenine-dinucleotide (FAD) speelt een rol in redoxreacties binnen het lichaam [83](#page=83). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Transaminatie | Een biochemische reactie waarbij een aminogroep wordt overgedragen van een aminozuur op een keto-acceptor, wat resulteert in de vorming van een nieuw aminozuur en een nieuw ketozuur. Vitamine B6 (pyridoxine) fungeert hierbij als essentiële co-factor. | | Oxidatieve deaminatie | Een proces waarbij de aminogroep van een aminozuur wordt verwijderd onder vorming van ammoniak en een ketozuur. Dit is een energie-vragende reactie die belangrijk is voor het transport van aminozuren tussen weefsels en voor het handhaven van de pH-balans, met name in de nieren. | | Niet-oxidatieve deaminatie | Een hydrolytische reactie die leidt tot de verwijdering van een aminogroep van een aminozuur, waarbij een ketozuur en ammoniak ontstaan zonder de noodzaak van zuurstof of een redoxreactie. | | Ureumcyclus | Een reeks enzymatische reacties die plaatsvinden in de lever en essentieel is voor de eliminatie van stikstof uit het lichaam in de vorm van ureum. Dit proces ontgift het lichaam van ammoniak, dat anders toxisch zou zijn. | | Ammoniak | Een giftige verbinding die ontstaat bij de afbraak van aminozuren. Verhoogde concentraties ammoniak in het bloed kunnen leiden tot ernstige neurologische problemen, waaronder encefalopathie, door interferentie met de citroenzuurcyclus in de hersenen. | | Glutamaat | Een belangrijk excitatoir neurotransmitter in de hersenen. Bij verhoogde ammoniakspiegels kan de synthese van glutamaat uit α-ketoglutaraat toenemen, wat ten koste gaat van de citroenzuurcyclus en kan leiden tot neurologische disfunctie. | | GABA | γ-aminoboterzuur, een belangrijke inhibitoire neurotransmitter in de hersenen. De verhoogde synthese van GABA uit glutamaat als reactie op hoge ammoniakspiegels kan bijdragen aan de symptomen van encefalopathie. | | Argininosuccinaat acidurie | Een metabole stoornis die wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het enzym argininosuccinaat lyase (ASL), een essentieel onderdeel van de ureumcyclus. Dit leidt tot een accumulatie van argininosuccinaat en ernstige hyperammoniëmie. | | Hyperammoniëmie | Een abnormaal hoge concentratie ammoniak in het bloed. Dit is een levensbedreigende aandoening die kan optreden bij verschillende metabole ziekten, met name ureumcyclusdefecten, en ernstige schade aan het centrale zenuwstelsel kan veroorzaken. | | Organische acidurieën | Een groep erfelijke metabole ziekten die worden gekenmerkt door de accumulatie van organische zuren in het lichaam als gevolg van enzymdefecten in specifieke afbraakpaden, zoals de afbraak van vetzuren of aminozuren. | | Maple Syrup Urine Disease (MSUD) | Een zeldzame erfelijke metabole ziekte die wordt gekenmerkt door een defect in de afbraak van de vertakte keten aminozuren leucine, isoleucine en valine. De naam komt van de karakteristieke geur van de urine van getroffen individuen. | | Vertakte keten aminozuren | Amino'suren met een alifatische zijketen die een vertakte structuur heeft, zoals leucine, isoleucine en valine. Defecten in de afbraak van deze aminozuren kunnen leiden tot ernstige metabole ziekten. | | Methylmalonacidemie (MMA) | Een metabole stoornis waarbij methylmalonzuur zich ophoopt in het lichaam. Dit wordt meestal veroorzaakt door een deficiëntie van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van valine en methionine, of door een vitamine B12-deficiëntie. | | Phenylketonurie (PKU) | Een erfelijke metabole ziekte waarbij het lichaam fenylalanine, een essentieel aminozuur, niet goed kan afbreken. Dit leidt tot een ophoping van fenylalanine en toxische metabolieten, wat ernstige verstandelijke beperkingen en gedragsproblemen kan veroorzaken indien onbehandeld. | | Homocystinurie | Een metabole stoornis die wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym cystathionine β-synthase, wat leidt tot een ophoping van homocysteïne in het bloed en de urine. Dit kan leiden tot ernstige gezondheidsproblemen, waaronder lensluxatie, skeletafwijkingen en cardiovasculaire aandoeningen. | | Glutathion | Een tripeptide dat een cruciale rol speelt als antioxidant in cellen. Het helpt bij de ontgifting van schadelijke stoffen, de bescherming tegen oxidatieve stress en de regeneratie van andere antioxidanten zoals vitamine C. | | Hem (Heem) | Een organische molecuul dat een ijzerion bevat en een essentieel onderdeel is van hemoglobine, myoglobine en cytochroom P450 enzymen. Het is cruciaal voor zuurstoftransport en energiemetabolisme. |