03_antibiotica (1).pdf

# Antibiotica: inleiding en interactie met bacteriën en gastheer Dit onderwerp behandelt de fundamentele aspecten van antibiotica, hun selectieve toxiciteit, werkingsmechanismen, historische ontwikkeling en de cruciale interacties binnen de patiënt-bacterie-antibioticum driehoek. ### 1.1 Inleiding tot antibiotica Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van bacteriën remmen. Ze onderscheiden zich door hun selectieve toxiciteit, wat betekent dat ze toxisch zijn voor bacteriën maar, in principe, niet voor menselijke cellen. Dit selectieve effect berust op een specifiek moleculair aangrijpingspunt binnen het micro-organisme. Afhankelijk van dit aangrijpingspunt hebben antibiotica een bepaald spectrum, wat aangeeft voor welke klassen van bacteriën ze klinisch bruikbaar zijn. Zelfs antibiotica met een nauw spectrum kunnen de normale bacteriële flora beïnvloeden, wat kan leiden tot bijwerkingen en complicaties. Het correcte gebruik van antibiotica is essentieel om hun toekomstige effectiviteit te waarborgen. De werking van antibiotica is gebaseerd op een specifieke interactie met de bacterie, in tegenstelling tot desinfectie- en sterilisatiemiddelen die algemene schade aanrichten en daarom niet intern toepasbaar zijn [4](#page=4). > **Tip:** Het belang van het behoud van de effectiviteit van antibiotica voor de toekomst kan niet genoeg benadrukt worden [4](#page=4). #### 1.1.1 Historische ontwikkeling van antibiotica De ontwikkeling van antibacteriële middelen begon met chemotherapeutica. Paul Ehrlich introduceerde het principe van selectieve toxiciteit, waarbij hij chemicaliën ontwikkelde die toxisch waren voor micro-organismen maar minder voor mensen, zoals arseenverbindingen (Salvarsan) voor de behandeling van syfilis in 1910. De eerste synthetische moleculen met antibiotische eigenschappen, de sulfonamiden, werden in 1935 door Bayer AG ontwikkeld en sommige, zoals sulfamethoxazole, worden nog steeds gebruikt [5](#page=5). Natuurlijke antibiotica werden ontdekt in schimmels en andere micro-organismen, die deze stoffen evolutief hadden ontwikkeld om te concurreren met andere micro-organismen in hun omgeving. Penicilline, ontdekt door Alexander Fleming in 1928 na een toevallige besmetting van zijn bacteriële collectie met een schimmel van het geslacht *Penicillium*, was het eerste voorbeeld hiervan en werd vanaf 1942 klinisch toegepast. Naast natuurlijke antibiotica werden later ook nieuwe chemische stoffen met antibiotische eigenschappen gesynthetiseerd, zoals chinolones [6](#page=6). De term "antibioticum" wordt strikt genomen gebruikt voor antibacteriële middelen. Analoge middelen zijn antimycotica (tegen schimmels), antivirale middelen, antiprotozoaire en antiparasitaire middelen [6](#page=6). > **Tip:** Alexander Fleming waarschuwde reeds in 1945 voor het gevaar van onderdosering en de daaruit voortvloeiende resistentieontwikkeling [7](#page=7). > **Voorbeeld:** Fleming beschreef hypothetisch hoe onjuist gebruik van penicilline voor een keelontsteking kon leiden tot resistentie bij de bacteriën, met fatale gevolgen voor een geïnfecteerde partner. Zijn "morele" conclusie was: "Als je penicilline gebruikt, gebruik dan genoeg" [7](#page=7). ### 1.2 Interactie tussen bacteriën, gastheer en antibioticum Het gebruik van antibiotica is complex en vereist een goed begrip van de interacties in de driehoeksverhouding patiënt-bacterie-antibioticum. Voor de Tweede Wereldoorlog overleefden veel infecties zonder antibiotica, mede dankzij verbeterde hygiëne. Antibiotica zijn daarom niet standaard geïndiceerd voor elke bacteriële infectie, maar worden voornamelijk ingezet bij ernstige infecties waarbij aanzienlijke schade kan optreden zonder behandeling [10](#page=10) [9](#page=9). #### 1.2.1 De gastheer-kiem relatie (de patiënt) Een essentieel aspect van het correcte antibioticumgebruik is het begrijpen van de aard en locatie van de infectie (de interactie tussen mens en bacterie). Dit omvat ook het identificeren van de verwekker door middel van diagnostische microbiologie, inclusief het testen van de gevoeligheid voor antibiotica [11](#page=11). * **Natuurlijk verloop:** Soms is ingrijpen met antibiotica niet aangewezen en kan het lichaam de infectie zelf bestrijden [11](#page=11). * **Aanvullende maatregelen:** In sommige gevallen is antibiotische therapie alleen onvoldoende en zijn aanvullende maatregelen nodig, zoals het draineren van abcessen [11](#page=11). * **Specifieke patiëntkenmerken:** Factoren zoals de kenmerken van de infectie, de patiënt zelf of de verwekker kunnen de keuze en dosering van het antibioticum beïnvloeden [11](#page=11). * **Lichaamseigen afweer:** Het lichaam heeft eigen verdedigingsmechanismen. Infecties zoals een keelontsteking genezen vaak spontaan. Bij andere infecties, zoals meningitis of endocarditis, is de lichaamsafweer mogelijk ontoereikend en is een krachtig antibioticum essentieel, soms voor langere perioden [11](#page=11). #### 1.2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam (farmacokinetiek en bijwerkingen) De fysiologie van de mens bepaalt hoe een antibioticum wordt opgenomen, verdeeld over weefsels en lichaamsvochten, en hoe het wordt afgebroken of uitgescheiden. Dit geheel van processen wordt de farmacokinetiek (PK) genoemd. Hoewel bedoeld om selectief op bacteriën in te grijpen, kunnen antibiotica ook ongewenste effecten hebben, zoals toxiciteit en bijwerkingen [12](#page=12). > **Terminologie:** Farmacokinetiek (PK) beschrijft wat het lichaam met het medicijn doet [12](#page=12). #### 1.2.3 Antibiotica en bacteriën (farmacodynamiek en resistentie) Antibiotica hebben specifieke aangrijpingspunten op bacteriën, wat hun activiteit en spectrum bepaalt. De aard van de blootstelling aan het antibioticum, zoals piekconcentraties versus langdurige lagere concentraties, kan ook van invloed zijn op de effectiviteit. Dit zijn farmacodynamische (PD) kenmerken [13](#page=13). De gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum kan in het laboratorium worden getest. In de patiënt fluctueren de antibioticumconcentraties echter (PK). Een accurate voorspelling van de effectiviteit van een behandeling vereist de integratie van zowel farmacokinetische als farmacodynamische (PK/PD) kenmerken [13](#page=13). Onvoldoende kennis of onjuist gebruik van deze principes kan leiden tot verminderde werkzaamheid, behandelingsfalen en bevordering van resistentie [13](#page=13). > **Terminologie:** Farmacodynamiek (PD) beschrijft wat het medicijn met het lichaam of de bacterie doet [13](#page=13). > **Terminologie:** PK/PD-integratie is cruciaal voor het voorspellen van de effectiviteit van antibioticatherapie [13](#page=13). > **Waarschuwing:** Onjuist antibioticumgebruik kan de ontwikkeling van resistentie bevorderen [13](#page=13). --- # Voorspellen van werkzaamheid en klinische breekpunten Dit deel behandelt de laboratoriummethoden voor gevoeligheidstesten (dilutie- en diffusie-antibiogram) en het concept van klinische breekpunten, aangevuld met de PK/PD-kenmerken van antibiotica om de werkzaamheid in de patiënt te voorspellen [14](#page=14). ### 2.1 Gevoeligheidstesten in het laboratorium Gevoeligheidstesten in het laboratorium helpen bij het interpreteren van de werkzaamheid van antibiotica tegen specifieke bacteriële isolaten, onderverdeeld in 'gevoelig' (S) en 'resistent' (R), met soms een intermediaire (I) categorie voor klinisch gebruik bij verhoogde doseringen [14](#page=14). #### 2.1.1 Dilutie-antibiogram Het dilutie-antibiogram is de basistest om de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat aan een antibioticum te meten. Hierbij wordt de bacterie gekweekt in een reeks culturen met oplopende concentraties van het antibioticum. De laagste concentratie die de bacteriegroei remt of doodt, wordt de minimaal inhiberende concentratie (MIC) genoemd. Sommige antibiotica worden als bacteriostatisch beschouwd als de concentratie om de bacterie te doden significant hoger is dan de MIC [15](#page=15). #### 2.1.2 Diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram, ook wel schijfjes- of disk-antibiogram genoemd, is een afgeleide techniek van het dilutie-antibiogram. Het is flexibel, goedkoop en maakt het gemakkelijk om verschillende antibiotica te testen. Hierbij diffundeert het antibioticum vanuit een schijfje en vormt een gradiënt. De bacterie groeit tot de kritische concentratie is bereikt; hoe groter de diameter van de inhibitiezone, hoe gevoeliger de bacterie. Deze techniek kan ook interacties tussen verschillende antibiotica visualiseren. Er is een goede omgekeerde correlatie tussen de MIC en de inhibitiezone, waardoor het diffusie-antibiogram een goede voorspelling van de gevoeligheid kan geven [16](#page=16) [17](#page=17). Een antibiogram is een rapport van de gevoeligheidsresultaten van een bacterie voor verschillende antibiotica, doorgaans als onderdeel van een bacteriologisch onderzoek. Meestal worden MIC-waarden of inhibitiezones niet gerapporteerd, maar een interpretatie naar bruikbaarheid: R, I of S, waarvoor het klinisch breekpunt bekend moet zijn [17](#page=17). > **Voorbeeld van een antibiogram:** > E. coli > | Antibioticum | MIC (mg/L) | Rapport | > |-----------------|------------|---------| > | Amoxycilline | 16 | R | > | Cefuroxim | 4 | S | > | Ofloxacin | 0.5 | S | > | Cotrimoxazole | 156 | R | > | Amox/clav | 2 | S | > | Cefotaxim | 0.5 | S | > | Ceftazidime | 0.5 | S | > | Gentamycine | 16 | R | > | Amikacine | 2 | S | > | Meropenem | 0.0125 | S | > > *De MIC wordt doorgaans niet gerapporteerd [18](#page=18). ### 2.2 Klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt definieert het in vitro niveau van gevoeligheid van een bacteriesoort aan een antibioticum, waarbij de grens ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar [19](#page=19). Belangrijke overwegingen bij klinische breekpunten zijn [19](#page=19): * Ze zijn niet per definitie de concentratie antibioticum die op de plaats van infectie wordt bereikt [19](#page=19). * Ze zijn bepaald op basis van dierproeven en aangevuld met klinische studies, en kunnen nog onderwerp zijn van discussie en correctie [19](#page=19). * De waarden worden vastgelegd voor een standaard doseringsschema (hoeveelheid en frequentie), en er wordt aangenomen dat de gemeten plasmaconcentraties ook op de infectieplaats worden bereikt. Dit is niet altijd voorspelbaar en kan variëren per antibioticum, infectie of lokalisatie [19](#page=19). * Breekpunten worden internationaal vastgelegd en vormen de basis voor therapeutische richtlijnen. De gemeten MIC of inhibitiezone kan echter evolueren, bijvoorbeeld door het optreden van resistentie tijdens therapie [19](#page=19). #### 2.2.1 PK/PD kenmerken van het antibioticum Gezien de dynamische aard van de farmacokinetiek (PK) in het lichaam, is het moeilijk om de activiteit in vivo te voorspellen op basis van laboratoriumtesten met constante antibioticumconcentraties (MIC). Door analyse van dierproeven en studies bij mensen zijn wetmatigheden vastgesteld die de eliminatie van een infectie door antibiotherapie kunnen voorspellen; dit zijn de PK/PD-kenmerken [20](#page=20). Drie parameters zijn nuttig om te correleren met de effectiviteit van antibiotica [20](#page=20): 1. **Time > MIC** (tijd boven de MIC) 2. **AUC/MIC-ratio** (area under the curve van de concentratie-tijdcurve gedeeld door de MIC) 3. **Cmax/MIC-ratio** (maximale concentratie gedeeld door de MIC) Uit dierproeven blijkt welke PK/PD-parameter de activiteit het best voorspelt, wat wordt gebruikt om standaarddoseringen en breekpunten te optimaliseren. Begrip hiervan is essentieel wanneer afgeweken wordt van klassieke doseringen [20](#page=20). > **Tip:** De PK/PD-kenmerken helpen artsen bij het interpreteren van laboratoriumresultaten en het voorschrijven van standaardtherapie, en zijn cruciaal bij dosisaanpassingen [20](#page=20). ##### 2.2.1.1 Beste effect op basis van "tijd boven de MIC" Voor antibiotica waarbij de werkzaamheid "time dependent" is, is de tijd dat de concentratie boven de MIC blijft de belangrijkste parameter [22](#page=22). * **Gevoelig:** Als de concentraties ongeveer 50% van de tijd boven de MIC zijn [22](#page=22). * **Belangrijkste groep:** Bèta-lactam antibiotica [22](#page=22). * **Doseringsaanpassingen:** Meerdere toedieningen per dag spreiden of continu infuus gebruiken om de tijd boven de MIC te verlengen [22](#page=22). Voor bèta-lactam antibiotica zoals ceftazidime geldt dat een goede werking wordt verkregen als de spiegel meer dan 40-60% van de tijd boven de MIC is, afhankelijk van de specifieke subgroep (carbapenems 40%, penicillines 50%, cefalosporines 60%). Een langere duur boven de MIC geeft niet veel extra voordeel voor de bestudeerde infectie [21](#page=21). > **Voorbeeld:** Bij het bèta-lactam ceftazidime moet de %Tijd > MIC minstens 60% zijn voor cefalosporines. Met een dosering van 500 mg IV driemaal daags wordt dit bereikt voor bacteriën met een MIC van 4 mg/L en lager. Daardoor wordt 4 mg/L beschouwd als het breekpunt voor gevoeligheid. Bij een verhoogde dosering naar 1 gram IV driemaal daags wordt dit doel bereikt voor MIC's tot 8 mg/L, waardoor het breekpunt is verschoven [23](#page=23) [24](#page=24). ##### 2.2.1.2 Beste effect op basis van Cmax/MIC Bij antibiotica waarbij de piekconcentratie (Cmax) de werkzaamheid bepaalt, is een hoge piek essentieel [26](#page=26). * **Gevoelig:** Als de Piek/MIC-concentratie hoog genoeg is (minimum 3, soms 10) [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Aminoglycosiden [26](#page=26). * **Doseringsaanpassingen:** Zorgen voor een hoge piekconcentratie, bijvoorbeeld door de gehele dagdosis in één keer toe te dienen. Dit kan tevens de toxiciteit verminderen [28](#page=28). ##### 2.2.1.3 Beste effect op basis van AUC/MIC Voor antibiotica met een gemengd PK/PD-gedrag levert de AUC/MIC-ratio de beste voorspelling van effectiviteit [26](#page=26). * **PK/PD target:** De ratio moet hoger zijn dan 30 of 100, afhankelijk van de bacteriegroep [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Glycopeptiden, macroliden, tetracyclines, chinolonen [26](#page=26). * **Doseringsaanpassingen:** Zorgen voor een voldoende hoge dagdosis, waarbij de piekconcentratie minder belangrijk is. Voor chinolonen, zoals levofloxacine, is de AUC/MIC-ratio de beste parameter van activiteit [26](#page=26) [27](#page=27). > **Praktische toepassing:** De voorschrijvende arts moet inzicht hebben in PK/PD-parameters, de relativiteit van gevoeligheid versus resistentie kunnen inschatten, en bij twijfel specialisten raadplegen [26](#page=26). ### 2.3 Intermediaire gevoeligheid (I) De intermediaire (I) categorie vertegenwoordigt een 'grijze zone' tussen duidelijk gevoelig (S) en duidelijk resistent (R). Klinisch succes is hierbij moeilijker te voorspellen door variabiliteit tussen patiënten en testmethoden. Het gebruik van een intermediair gerapporteerd antibioticum kan mogelijk zijn bij aangepaste doseringen, bijvoorbeeld door de dosis te verhogen, mits dit niet leidt tot onacceptabele bijwerkingen. Voor sommige antibiotica wordt geen intermediaire gevoeligheid gerapporteerd [25](#page=25). ### 2.4 Invloed van lokale omstandigheden, patiënt- en bacterie-eigenschappen Het antibiogram is een richtlijn voor behandeling, maar moet geïnterpreteerd worden in de context van de individuele patiënt, de bacterie, en de infectielocatie [30](#page=30). Belangrijke factoren die de voorspellende waarde van het antibiogram kunnen beïnvloeden zijn [30](#page=30): * **Afwijkende farmacokinetiek:** In bepaalde weefsels (bv. prostaat, abces, hersenen) of lichaamsvloeistoffen kunnen de antibioticumconcentraties lager zijn dan in het serum, wat de werkzaamheid kan verminderen [30](#page=30). * **Patiënten met ernstige ziekte:** Op intensieve zorgen of bij brandwonden kan de farmacokinetiek (distributie en eliminatie) veranderd zijn, wat leidt tot minder goede bacterie-eliminatie en selectie van resistente mutanten [30](#page=30). Bij patiënten die significant afwijken van de gemiddelde patiënt waarop PK/PD-studies zijn gebaseerd, kunnen dosisaanpassingen nodig zijn. Artsen dienen kennis en ervaring op te doen en bij twijfel specialisten te consulteren [30](#page=30). > **Voorbeeld:** Pneumokokken worden minder gevoelig aan amoxicilline (gemiddelde MIC stijgt). Hogere doseringen van amoxicilline worden nu aanbevolen om het antibioticum toch bruikbaar te houden voor longinfecties met pneumokokken. Bij sterkere MIC-stijgingen helpt dit echter niet meer vanwege te veel bijwerkingen [29](#page=29). > **Tip:** Het is cruciaal om te begrijpen dat het antibiogram de werking niet goed voorspelt bij afwijkende farmacokinetiek [30](#page=30). --- # Overzicht van antibiotica en hun werkingsmechanismen Dit gedeelte biedt een gedetailleerd overzicht van diverse klassen antibiotica, ingedeeld naar hun specifieke aangrijpingspunten in bacteriën, waaronder celwandsynthese, eiwitsynthese, nucleïnezuursynthese en metabole pathways [31](#page=31). ### 3.1 Aangrijpingspunt 1: Celwand synthese Antibiotica die aangrijpen op de celwandsynthese werken op verschillende stappen van de peptidoglycaansynthese [32](#page=32). #### 3.1.1 Glycopeptiden (bv. vancomycine) * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeren de inbouw van precursoren in het peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Wordt parenteraal toegediend vanwege slechte orale absorptie, hoewel orale toediening nuttig kan zijn voor *Clostridioides difficile* diarree door hoge darmconcentraties [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; doseringsbepaling is cruciaal en vereist spiegelbepalingen, wat het een ziekenhuisantibioticum maakt [33](#page=33). * **Spectrum:** Alleen effectief tegen grampositieve bacteriën, omdat de buitenmembraan van gramnegatieven een barrière vormt [33](#page=33). * **Toepassing:** Essentieel voor resistente grampositieven, zoals Methicilline-Resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) [33](#page=33). #### 3.1.2 De β-lactam groep Dit is de meest frequent gebruikte groep antibiotica [34](#page=34). * **Werking:** Remmen penicilline-bindende eiwitten (PBPs), die de laatste stap in de peptidoglycaansynthese voltooien. Dit leidt tot een verstoorde celwand en indirect tot autolyse van de bacterie [34](#page=34). * **Subgroepen:** Penicillines, cefalosporines, en carbapenems (met het breedste spectrum) [34](#page=34). * **Resistentie:** Bepaalde bacteriën produceren β-lactamasen die β-lactams afbreken [34](#page=34). * **Strategieën:** Uitbreiding van het spectrum, ontwikkeling van orale en parenterale vormen, en de toevoeging van β-lactamase remmers (bv. clavulaanzuur) aan β-lactam antibiotica. Amoxicilline in combinatie met clavulaanzuur is hiervan een voorbeeld [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar lage intracellulaire concentraties en beperkte activiteit in hersenvocht en prostaat, tenzij er sprake is van acute inflammatie. Van sommige bestaan orale en parenterale vormen, van de nieuwste brede-spectrum varianten enkel parenterale formuleringen [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Globaal veilig, met allergische reacties (zoals anafylactische shock) als de meest voorkomende bijwerkingen [35](#page=35). * **Spectrum:** Verschilt per product; geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand (Chlamydia, Mycoplasma) [35](#page=35). * **Toepassingen:** Zeer veel gebruikt. De voorkeur gaat uit naar oudere β-lactams met een nauwer spectrum om resistentie-selectie druk en kosten te beperken [35](#page=35). **Overzicht van β-lactams:** * **Penicillines:** Nog beperkte toepassingen [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum (ampicilline/amoxicilline):** Voor veel routine-toepassingen [36](#page=36). * **Penicilline-resistente penicillines (methicilline, oxacilline, cloxacilline):** Actief tegen bacteriën met penicillinase, voornamelijk voor stafylokokkeninfecties [36](#page=36). * **Combinaties met β-lactamase remmers (amoxicilline + clavulaanzuur):** Breder spectrum dan amoxicilline, omvat ook stafylokokken [36](#page=36). * **Cefalosporines (1e en 2e generatie):** Spectrum vergelijkbaar met amoxicilline + clavulaanzuur, worden afgebroken door bepaalde β-lactamasen [36](#page=36). * **Cefalosporines (3e generatie):** Breed spectrum, minder gevoelig voor veel β-lactamasen, maar wel voor extended spectrum β-lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (meropenem):** Breedste spectrum, vaak laatste redmiddel, maar niet op alles werkzaam. Recente dreiging zijn carbapenemasen [36](#page=36). #### 3.1.3 Fosfomycine * **Eigenschappen:** Urinair antisepticum met een zeer breed spectrum (Gram+ en Gram-), weinig resistentie (behalve *Staphylococcus saprophyticus*) [32](#page=32). * **Gebruik:** Geschikt voor urineweginfecties omdat effectieve concentraties in de urine worden bereikt na orale inname [32](#page=32). #### 3.1.4 Nitrofurantoïne * **Eigenschappen:** Alternatief urinair antisepticum dat metabolisme en synthese in bacteriën remt. Zeer breed spectrum (Gram+, Gram-, incl. anaeroben), weinig resistentie (behalve bepaalde *Proteus* en *Pseudomonas* soorten) [32](#page=32). * **Contra-indicatie:** Niet gebruiken bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). ### 3.2 Aangrijpingspunt 2: Eiwitsynthese Deze groep omvat diverse aangrijpingspunten op het ribosoom, zoals de 50S of 30S subunit, of tRNA-ribosoom interactie [37](#page=37). #### 3.2.1 Aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototypes:** Gentamycine, amikacine, tobramycine, streptomycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal (tenzij lokaal gebruik) vanwege slechte orale absorptie. Snelle bactericide werking en goede post-antibiotische werking. Slechte penetratie in hersenvocht en prostaat. Lange halfwaardetijd maakt eenmaal daagse toediening mogelijk [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge; spiegelbepalingen zijn noodzakelijk. Tegenstrijdig bij zwangeren [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieven; geen activiteit tegen anaeroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica vanwege toxiciteit, maar blijven een krachtig reserve-assortiment [38](#page=38). #### 3.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototypes:** Erytromycine, azitromycine, claritromycine [39](#page=39) [40](#page=40). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit. Neomacroliden hebben ook immunomodulerende effecten [39](#page=39) [40](#page=40). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Orale en parenterale beschikbaarheid. Neomacroliden hebben een vergelijkbare maar betere farmacokinetiek dan erytromycine [39](#page=39) [40](#page=40). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39) [40](#page=40). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven, Neisseriae, bacteriën zonder celwand (Chlamydia, Mycoplasma), en enkele soorten waar β-lactams niet actief zijn (Campylobacter, Legionella). Niet actief tegen gramnegatieve staven, anaeroben. Idem als erytromycine voor neomacroliden [39](#page=39) [40](#page=40). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie (met toenemende resistentie). Respiratoire infecties, SOA's. Neomacroliden hebben de voorkeur voor bepaalde indicaties vanwege betere farmacokinetiek. Optie voor (chinolone-resistente) buiktyfus door hoge intracellulaire activiteit [39](#page=39) [40](#page=40). #### 3.2.3 Clindamycine * **Prototype:** Clindamycine [40](#page=40). * **Werking, farmacokinetiek en toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties met mengsels van aeroben en anaeroben [40](#page=40). #### 3.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren de tRNA interactie met het ribosoom. Bacteriostatisch [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Orale en parenterale beschikbaarheid [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand (niet toedienen bij zwangeren na het eerste trimester en kinderen tot lagere schoolleeftijd). Maag-darmklachten, fotosensitiviteit, candidiasis [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: grampositieven en gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata, malaria, anaeroben (met hoog percentage verworven resistentie) [41](#page=41). * **Gebruik:** Chlamydia infecties, spirocheten- en leptospireninfecties (syfilis, ziekte van Lyme). Meestal doxycycline gebruikt. Minocycline voor acne. Tigecycline is een ziekenhuisproduct met brede activiteit [41](#page=41). ### 3.3 Aangrijpingspunt 3: Nucleïnezuursynthese #### 3.3.1 Chinolones (of quinolones) * **Prototypes:** Nalidixinezuur, ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerase, enzymen die DNA supercoiling relacheren door dubbelstrengs breuken te creëren voor replicatie en transcriptie. Het zijn synthetische antibiotica [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur heeft onvoldoende bloed- en weefselconcentraties voor systemisch gebruik. Nieuwe chinolones zoals ciprofloxacine hebben werkzame weefselspiegels. Hoge concentraties in de meeste weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, pees-/spierontsteking). Niet aangewezen bij zwangeren en borstvoeding [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel grampositieven en gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata, Legionella. Nieuwere moleculen (moxifloxacine) zijn actief tegen pneumokokken en anaeroben. Er is toenemende resistentie [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 3.3.2 Metronidazol * **Prototype:** Metronidazol [43](#page=43). * **Werking:** Wordt omgezet in actieve metabolieten (radicalen) die directe schade aan het bacteriële DNA veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen, oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaerobe bacteriën, veel protozoa (Trichomonas, Entamoeba, Giardia lamblia), en een klein aantal aerobe bacteriën zoals *Helicobacter pylori* [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, Trichomoniasis, infecties met anaeroben (vaak gecombineerd met een antibioticum voor aeroben), bijzondere bacteriële infecties zoals *Helicobacter pylori* en bacteriële vaginose [43](#page=43). ### 3.4 Aangrijpingspunt 4: Metabole ‘pathways’ #### 3.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazol [44](#page=44). * **Werking:** Remmen opeenvolgende stappen in de purine-pyrimide synthese. Sulfonamiden op zichzelf worden niet meer gebruikt; trimetoprim wordt enkel voor urineweginfecties gebruikt. Vaak worden beide gecombineerd als cotrimoxazol [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal beschikbaar [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen. Tegenstrijdig bij zwangeren in het eerste trimester [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar frequent resistentie door veelvuldig gebruik. Niet werkzaam tegen anaeroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Weinig indicaties voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde. Meer gebruikt na gevoeligheidstest (antibiogram). Behandeling van *Pneumocystis jirovecii* (schimmel) en *Toxoplasma gondii* (protozo) [44](#page=44). > **Tip:** Sommige bronnen beschouwen sulfonamiden en trimetoprim niet als 'echte' antibiotica omdat ze niet afkomstig zijn van micro-organismen [44](#page=44). ### 3.5 Buitenbeentjes en Alternatieven #### 3.5.1 Fosfomycine * **Eigenschappen:** Urinair antisepticum met een zeer breed spectrum (Gram+ en Gram-), weinig resistentie (behalve *Staphylococcus saprophyticus*) [32](#page=32). * **Gebruik:** Geschikt voor urineweginfecties omdat effectieve concentraties in de urine worden bereikt na orale inname [32](#page=32). #### 3.5.2 Nitrofurantoïne * **Eigenschappen:** Alternatief urinair antisepticum dat metabolisme en synthese in bacteriën remt. Zeer breed spectrum (Gram+, Gram-, incl. anaeroben), weinig resistentie (behalve bepaalde *Proteus* en *Pseudomonas* soorten) [32](#page=32). * **Contra-indicatie:** Niet gebruiken bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). --- # Antibioticaresistentie van bacteriën Dit onderwerp behandelt het fenomeen antibioticaresistentie bij bacteriën, inclusief de drijvende krachten, moleculaire mechanismen, kinetiek van ontstaan en verspreiding, persisters, en strategieën om resistentie te voorkomen of te beperken. Antibioticaresistentie is een uniek kenmerk van de interactie tussen antibiotica en bacteriën, waarbij bacteriën voortdurend evolueren en zo de effectiviteit van antibiotica verminderen, in tegenstelling tot medicatie gericht op menselijke cellen die trager evolueren [45](#page=45) [46](#page=46). ### 3.6.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter antibioticaresistentie is evolutionair: "survival of the fittest". In een omgeving met antibiotica worden bacteriën met een hogere minimale inhibitoire concentratie (MIC) uitgeselecteerd. De toename van "antibioticumdruk" door het grotere gebruik van antibiotica sinds 1942, zowel in de mens als in de omgeving, fungeert als een selectiedruk [47](#page=47). Andere factoren die bijdragen aan resistentie zijn: * Het verdwijnen van de normale bacteriële flora in de aanwezigheid van antibiotica, waardoor de kolonisatieresistentie vermindert en "vreemde" bacteriën (ook resistente) makkelijker kunnen koloniseren [47](#page=47). * Slechte hygiënepraktijken vergemakkelijken de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). ### 3.6.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistentie ontwikkelen: a. **Neutralisatie (o.a. door afbraak)** De bacterie transformeert het antibioticum naar een inactieve vorm, bijvoorbeeld door hydrolyse of blokkering. Het bekendste voorbeeld is β-lactamase, dat de β-lactamring van β-lactam antibiotica opent, waardoor deze inactief worden. β-lactamasen zijn zeer divers, wat resulteert in variërende klinische resistentie tegen verschillende β-lactam antibiotica. Clavulaanzuur kan sommige, maar niet alle, β-lactamasen neutraliseren. Extended spectrum β-lactamasen (ESBLs) hebben een breed afbraak spectrum, inclusief 3e generatie cefalosporines. De opkomst van carbapenemases, die zelfs carbapenems afbreken, illustreert de voortdurende strijd tegen bacteriële resistentie [48](#page=48). b. **Vermindering van opname van antibioticum** Dit kan gebeuren door gemodificeerde porines in de celwand, of door het wegvallen van porines, waardoor het antibioticum de bacterie minder makkelijk kan binnendringen [49](#page=49). c. **Efflux-resistentie** Membraanpompen worden efficiënter of talrijker, waardoor antibiotica en andere moleculen actief uit de bacterie worden gepompt [49](#page=49). d. **Alternatieve metabole weg (bypass)** Bacteriën omzeilen de door het antibioticum geblokkeerde metabole route door een andere pathway te gebruiken om hun fysiologische functies te continueren. Voorbeelden zijn [50](#page=50): * Cotrimoxazol: purine- en pyrimidineprecursoren worden via andere enzymen opgebouwd [50](#page=50). * Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA): ontwikkelt een alternatief Penicillin-Binding Protein (PBP) dat ongevoelig is voor β-lactams [50](#page=50). * Ribosomale wijziging in *Streptococcus pneumoniae*, wat resistentie tegen tetracycline veroorzaakt [50](#page=50). e. **Combinaties** Resistentie is vaak het gevolg van meerdere veranderingen tegelijkertijd, zoals een gewijzigd target en een veranderde permeabiliteit, of een combinatie van geringe afbraak en verminderde permeabiliteit. Spectaculair is de accumulatie van meerdere resistentiegenen op plasmiden, die door horizontale gentransfer aan andere bacteriën kunnen worden overgedragen, wat leidt tot resistentie tegen meerdere klassen antibiotica [50](#page=50). ### 3.6.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie #### 3.6.3.1 Natuurlijke resistentie Sommige bacteriën zijn van nature resistent tegen bepaalde antibiotica (bv. *Klebsiella pneumoniae* tegen ampicilline, fungi tegen alle antibiotica) [51](#page=51). Gevolgen van natuurlijke resistentie: 1. **Selectie en dominantie:** Antibiotica selecteren voor de resistente soorten, die lokaal toenemen en de normale flora domineren. Dit kan leiden tot nieuwe infecties zoals candidiasis of diarree door *Clostridioides difficile* [51](#page=51). 2. **Overdracht:** Relatief resistente bacteriën worden talrijk in lichaamsvloeistoffen en kunnen via hygiënische fouten worden overgedragen, wat leidt tot ziekenhuisinfecties. De normale microflora, die vaak gevoelig blijft voor antibiotica, wordt gedecimeerd, wat de kolonisatieresistentie vermindert en exogene bacteriën makkelijker laat koloniseren [51](#page=51). #### 3.6.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie Wanneer de normale bacteriële flora door antibioticagebruik wordt uitgedund, neemt de natuurlijke weerstand tegen kolonisatie door andere micro-organismen af. Exogene bacteriën, zowel pathogeen als niet-pathogeen, krijgen zo een betere kans om een ecologische niche te koloniseren [51](#page=51). #### 3.6.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Resistentie ontstaat vaak geleidelijk door opeenvolgende puntmutaties die worden geselecteerd. Een eerste mutatie leidt tot een licht verhoogde MIC, gevolgd door verdere mutaties die de MIC verder verhogen totdat de bacterie klinisch resistent wordt (MIC > breekpunt). Dit proces verandert de distributie van MIC-waarden in een populatie, waarbij de grens steeds dichter bij het breekpunt komt totdat de eerste resistente mutanten verschijnen [52](#page=52). #### 3.6.3.4 Resistentie in 1 stap: aan- of uitschakelen Resistentie kan ook in één keer ontstaan, met een zeer hoge MIC die de bacterie onbehandelbaar maakt met het betreffende antibioticum. Dit gebeurt vaak via regulatie-mutaties (up- of down-regulatie) of door het verkrijgen/verliezen van een factor. Voorbeelden zijn het wegvallen van porines of het "aanzetten" van effluxpompen. Ook het verwerven van resistentiegenen via horizontale gentransfer, zoals plasmiden, valt hieronder [53](#page=53). #### 3.6.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie en transformatie, maar plasmiden zijn de meest efficiënte manier voor het uitwisselen van volledige genen. Grote plasmiden, ontstaan door selectiedruk, bevatten talrijke resistentiegenen en coderen voor sexpili die conjugatie (overdracht naar andere stammen) mogelijk maken. Door deze plasmiden kunnen bacteriën resistent worden tegen meerdere soorten antibiotica, en door overdracht kan een andere bacterie, zelfs van een ander species, ook resistent worden. Dit mechanisme verklaart waarom het gebruik van één antibioticum de resistentie voor meerdere soorten antibiotica kan onderhouden of uitselecteren. Gene flow vindt plaats tussen plasmiden en chromosomen, en tussen isolaten en soorten [54](#page=54). #### 3.6.3.6 Verspreiding van stammen **Klonale spreiding** Resistente stammen worden tussen personen uitgewisseld zonder dat de persoon zelf antibiotica heeft genomen. Deze overdracht kan plaatsvinden binnen huishoudens, in ziekenhuizen, via voeding, of naar dieren. Verspreiding kan intercontinentaal plaatsvinden via voedingsproducten, trekvogels, of verhuizingen [55](#page=55). #### 3.6.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Het antibioticumgebruik beïnvloedt de resistentiepatronen. In België bijvoorbeeld, zag men na 1985 een geleidelijke toename van pneumokokkenstammen met verminderde gevoeligheid voor penicilline, wat leidde tot aanpassingen in de behandeling van meningitis. Spanje toont vergelijkbare, soms hogere, cijfers voor penicillineresistentie bij pneumokokken [56](#page=56). > **Tip:** De beschikbaarheid van vaccins, zoals het 7-valent geconjugeerd pneumokokkenvaccin (PCV7), kan ook invloed hebben op de resistentiepatronen door selectieve druk op de gesensibiliseerde stammen [56](#page=56). ### 3.6.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) **Resistentie-mutanten** zijn bacteriën die genetisch veranderd zijn, Darwiniaans geselecteerd worden tijdens behandeling, en irreversibele resistentie bezitten. Ze worden in het laboratorium ontdekt door een verhoogde MIC [57](#page=57). **Persisters** daarentegen, zijn bacteriën die een tijdelijke, puur fenotypische ongevoeligheid vertonen zonder dat er een mutatie heeft plaatsgevonden. Ze zijn reversibel en worden in het laboratorium niet ontdekt onder standaardcondities, omdat ze verschillen van de *in vivo* situatie. Persisters kunnen passief (niet metabool actief) zijn, of actief met mechanismen zoals [57](#page=57): * Biofilmvorming en quorum sensing [57](#page=57). * Small-colony varianten die traag en intracellulair groeien [57](#page=57). * Gemengde populaties met een ander enzym-arsenaal dat nuttig kan zijn in crisissituaties [57](#page=57). Een correct uitgevoerde antibioticatherapie vermindert de kans op persisters. Het fenomeen persisters verklaart waarom sommige antibioticabehandelingen langdurig moeten worden aangehouden (bv. weken tot maanden voor osteomyelitis), ondanks dat de bacteriën *in vitro* snel gedood worden. Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces, waarbij persisters overleven door hun andere metabole toestand en na de behandeling weer actief kunnen worden [57](#page=57) [58](#page=58). ### 3.6.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? Preventie en inperking van antibioticaresistentie vereisen een veelzijdige aanpak: **Preventie:** * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Weersta de druk van onzekerheid, patiënten of farmaceutische bedrijven. Antibiotica zijn ineffectief bij virale infecties (griep, verkoudheid) en bieden geen significant voordeel bij bacteriële acute angina, oorontsteking, bronchitis, of gastro-enteritis (tenzij in ernstige gevallen of risicogroepen) [59](#page=59). * **Goede individuele therapie:** * Juiste dosering en therapietrouw van de patiënt [59](#page=59). * Juiste duur van de behandeling: niet te kort (om resistentie in de infectiehaard te voorkomen) en niet te lang (om de flora niet onnodig te selecteren) [59](#page=59). * Gebruik van antibiotica met een lage selectiedruk: smal spectrum en indien mogelijk goedkoop [59](#page=59). **Inperking:** * **Hygiëne in landbouw en omgeving:** Vermijd onnodig antibioticagebruik in de landbouw, viskwekerij en veeteelt. Gebruik geen met dierlijke of menselijke fecaliën besmet water voor irrigatie. Algemene hand- en keukenhygiëne is cruciaal [59](#page=59). * **Bewustwording en opleiding:** Stimuleer opleiding, sensibilisatieacties (ook voor het publiek) en samenwerking met experts [59](#page=59). **Belangrijke bijkomende elementen:** * Voorkom de overdracht van resistente stammen (zie lessen infectiepreventie) [59](#page=59). * Voorkom infecties en vaccineer waar mogelijk [59](#page=59). --- # Profylactisch gebruik en praktische antibiotherapie Het profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen, zowel pre- als post-exposure, wordt uiteengezet, evenals de praktische aspecten van antibiotherapie zoals de keuze van een antibioticum, dosering, duur en beschikbare hulpmiddelen. ### 5.1 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen worden klassiek ingezet voor de behandeling van infecties, maar kunnen ook preventief of profylactisch worden toegediend. Het volgen van aanbevelingen en indicaties is cruciaal voor efficiëntie en het voorkomen van bijwerkingen en resistentie. Indicaties voor profylaxe zijn gebaseerd op een afweging van een zeer hoog infectierisico of, indien het risico niet zeer hoog is, zeer ernstige gevolgen van een infectie [61](#page=61). #### 5.1.1 Pre- en post-exposure profylaxe Er wordt onderscheid gemaakt tussen pre-exposure en post-exposure profylaxe [61](#page=61): * **Pre-exposure profylaxe:** Er is nog geen contact geweest met de pathogeen. Een voorbeeld is het innemen van medicatie ter preventie van malaria tijdens een reis naar een endemisch gebied [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe:** Er is reeds een blootstelling geweest. Voorbeelden zijn het nemen van antivirale middelen na een prikaccident met een besmette naald, of na seksueel contact met een besmet persoon [61](#page=61). #### 5.1.2 Indicaties voor profylaxe Profylaxe kan worden toegepast voor bacteriële, parasitaire en virale infecties [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe voor bacteriële infecties:** * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij een gecontamineerde wonde na trauma, dieren- of mensenbeet [62](#page=62). * Bij recidiverende infecties (bv. urineweginfecties) [62](#page=62). * Bij intens contact met een patiënt met een meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Ter preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditisprofylaxe bij patiënten met hartklepletsels ter preventie van bacteriëmie na tandextracties of andere ingrepen [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe voor parasitaire infecties:** * Preventie van malaria bij reizen naar een endemisch gebied [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met virostatica:** * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een vermoedelijke HIV-patiënt [62](#page=62). **Voorbeelden van profylaxe met antifungale middelen:** * Bij hematologische patiënten in neutropene fase, ter preventie van infecties met *Aspergillus* [62](#page=62). * Bij recidiverende *Candida* vaginitis [62](#page=62). #### 5.1.3 Chirurgie Profylactische antibiotherapie wordt ingezet om wondinfecties na heelkundige ingrepen te voorkomen. Wonden worden gecategoriseerd op basis van infectierisico [63](#page=63): * **Clean (schoon):** Ingrepen waarbij de mucosa van het oropharynx, maagdarmkanaal of genito-urinaire tractus niet wordt geopend, het gebied niet ontstoken is en aseptische techniek wordt gehandhaafd [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Openen van een tractus zonder lekken [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd):** Openen van de darm met lekken [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Reeds aanwezige darmperforatie met etter in de buikholte [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotherapie in de chirurgie zijn: * Kortdurende duur, meestal één dosis, tenzij bij langere procedures [63](#page=63). * Start één uur voor de insnijding om maximale concentratie te bereiken tijdens de ingreep [63](#page=63). * De keuze van het antibioticum hangt af van de locatie en het type ingreep, en de meest waarschijnlijke verwekkers (vaak een eerste generatie cefalosporine) [63](#page=63). * Bij 'schone' ingrepen wordt geen profylaxe gegeven, tenzij de infectie desastreuze gevolgen kan hebben, zoals bij een gewrichtsprothese [63](#page=63). ### 5.2 Praktische aspecten van antibiotherapie Het starten en uitvoeren van een antibiotherapie vereist een gestructureerde aanpak waarbij verschillende factoren in overweging worden genomen [64](#page=64). #### 5.2.1 Keuze van een antibioticum De keuze van een antibioticum omvat meerdere stappen [64](#page=64): * **Is het noodzakelijk?** Beoordeling of behandeling met een antibioticum geïndiceerd is [64](#page=64). * **Welk antibioticum kiezen?** * **Spectrum van verwekkers:** Rekening houden met de waarschijnlijke bacteriële verwekkers [64](#page=64). * **Concentratie in het orgaan:** Verschillende antibiotica bereiken verschillende concentraties in specifieke organen zoals urine, longen of hersenen [64](#page=64). * **Kweek en antibiogram:** * **Empirische behandeling:** Meestal wordt gestart met een breed-spectrum antibioticum op basis van de verwachte verwekkers, omdat resultaten van kweek en antibiogram pas dagen later beschikbaar zijn en er geen tijd te verliezen is bij ernstige infecties [64](#page=64). * **Noodzaak van kweek:** Hoe ernstiger de infectie en hoe minder voorspelbaar de verwekker en zijn gevoeligheid, hoe groter de noodzaak voor laboratoriumtesten [64](#page=64). * **De-escalatie:** Indien de patiënt niet verbetert en de bacterie blijkt resistent, wordt de behandeling aangepast volgens het antibiogram. Ook kan men overschakelen van een breedspectrum-antibioticum (duur, toxisch, grote resistentiedruk) naar een goedkoper antibioticum met een nauwer spectrum [64](#page=64). #### 5.2.2 Details van gebruik Na de keuze van het antibioticum volgen praktische overwegingen voor toediening en duur [65](#page=65): * **Oraal of parenteraal:** * **Oraal:** Gemakkelijk en patiëntvriendelijk, maar met minder controle op therapietrouw [65](#page=65). * **Parenteraal (IM, IV):** Indien orale inname niet mogelijk is, voor een zekerder farmacokinetiek, of als de patiënt niet kan slikken. Kan als bolus of continu infuus [65](#page=65). * **Dosering:** De dosering is afhankelijk van de infectie (bv. wondinfectie versus osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur:** De duur varieert sterk per infectie. Kort (bv. 3 dagen voor cystitis bij vrouwen) tot lang (bv. minstens 6 maanden voor tuberculose, 6 weken voor osteomyelitis) [65](#page=65). * **Minute behandeling:** Een concept bij de behandeling van SOA's waarbij alles in één injectie of orale toediening gebeurt [65](#page=65). * **Combinatietherapie:** Combinaties worden zelden beter bevonden dan monotherapie (wel bij tuberculose), maar worden vaak gestart bij ernstige infecties om het spectrum te verbreden. Het risico op interacties die het effect verminderen is aanwezig [65](#page=65). #### 5.2.3 Andere aspecten * **Chirurgische interventies:** Essentieel is het draineren van abcessen, verwijderen van vreemde lichamen en herstellen van anatomie, omdat dit herinfectie en resistentie kan voorkomen [65](#page=65). * **Monitoring:** Klinische en biochemische opvolging van complicaties is belangrijk. Soms is spiegelbepaling nodig om de concentratie te garanderen of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 5.2.4 Hulpmiddelen voor de keuze van een antibioticum Verschillende bronnen kunnen geraadpleegd worden voor informatie over infectiologie en resistentiecijfers [66](#page=66): * **Boeken, tijdschriften, nieuwsbrieven, lokale richtlijnen:** Algemene naslagwerken [66](#page=66). * **Formularia:** Lijsten van beschikbare geneesmiddelen voor een specifiek land, regio, ziekenhuis of huisartsenpraktijk [66](#page=66). * Voorbeelden: Antibioticagids UZ Gent (https://antibioticagids.uzgent.be/) en de Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk (BAPCOC, http://www.bcfi.be/userfiles/File/antibioticagids-NL.pdf) [66](#page=66). * **BAPCOC-documenten/sites:** Specifiek voor infecties in instellingen [66](#page=66). #### 5.2.5 Opbouw van een steekkaart en kruistabellen Bij de keuze van een antibioticum kunnen steekkaarten en kruistabellen nuttig zijn. Deze zijn opgebouwd vanuit verschillende perspectieven, afhankelijk van het opleidingsniveau van de zorgverlener [67](#page=67): * **Bachelor:** Werkingsmechanisme, spectrum, aantasting flora, farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD), resistentiebepaling en interpretatie, resistentiecijfers [67](#page=67). * **Master:** Klinische syndromen waar het antibioticum wordt gebruikt, bijwerkingen en toxiciteit, interacties [67](#page=67). * **HAIO/ASO:** Standaarddosering voor de belangrijkste vertegenwoordigers, invloed van patiëntkenmerken en co-morbiditeit, maatschappelijke inzetbaarheid (kostprijs, gebruiksgemak, toxisch profiel) [67](#page=67). * **MSG subset disciplines:** Indicatie voor intraveneuze toediening, specifiek infuusbeleid [67](#page=67). * **Infectioloog/microbioloog:** Mogelijkheid tot spiegelbepaling, etc. [67](#page=67). Kruistabellen tonen de gevoeligheid van verschillende micro-organismen voor specifieke antibiotica [68](#page=68). #### 5.2.6 Casussen voor antibioticakeuze De volgende casussen illustreren de toepassing van deze principes: * **Casus 1:** Acute middenoorontsteking bij een kind. Antibiotica zijn niet standaard geïndiceerd, maar kunnen worden overwogen bij specifieke criteria zoals bilaterale otitis media bij jonge kinderen, loopoor door trommelvliesperforatie, hoger risico op complicaties, ernstige ziekteverschijnselen, of onvoldoende verbetering na 3 dagen symptomatische behandeling. Eerste keuze is amoxicilline [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71). * **Casus 2:** Acute exacerbatie van COPD bij een 65-jarige patiënt [72](#page=72). * **Casus 3:** Erysipelas van het onderbeen. Vragen betreffen keuze bij een normale kweek en bij een MRSA-infectie [73](#page=73). * **Casus 4:** Gonokokken urethritis bij een student na onbeschermd seksueel contact [74](#page=74). * **Casus 5:** *Chlamydia trachomatis* infectie bij een studente na onbeschermd vaginaal seksueel contact. Een vergelijkbare vraag wordt gesteld bij *Trichomonas vaginalis* [75](#page=75). --- # Middelen tegen virussen Dit deel van de studiehandleiding behandelt antivirale middelen (virostatica) en hun specifieke aangrijpingspunten op de virale levenscyclus, met een focus op middelen tegen herpesvirussen, influenza en combinatietherapie voor HIV. ### 6.1 Antivirale middelen (virostatica) grijpen in op de virale levenscyclus Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen om virale infectie en replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme. Het gebruik van deze medicatie is momenteel voornamelijk gereserveerd voor ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarbij langdurige orale inname noodzakelijk is. De effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties staat ter discussie. Voor sommige andere virussen die ernstige ziekten veroorzaken, bestaat er geen medicamenteuze therapie, hoewel vaccinatie soms wel beschikbaar is. Net als bij antibiotica, is er bij virostatica een risico op resistentieontwikkeling, wat een oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw vereist. Resistentie kan doorgaans worden vastgesteld door het virale genoom te sequencen. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt nog zelden gebruikt bij chronische virale hepatitis en zal waarschijnlijk worden vervangen door specifiekere antivirale middelen voor HBV en HCV vanwege de bijwerkingen [76](#page=76). Antivirale middelen kunnen op verschillende punten in de virale levenscyclus ingrijpen [77](#page=77): * **1 en 2: Antireceptor antilichamen en receptor antagonisten** * Voorbeelden: Palivizumab (RSV) en Maraviroc (HIV) [77](#page=77). * **3: Fusie-inhibitoren** * Voorbeeld: Enfuvirtide (HIV) [77](#page=77). * **4: Uncoating-inhibitoren** * Voorbeeld: Amantadine (influenza) [77](#page=77). * **5 en 6: Expressie-inhibitoren** * Voorbeeld: Interferon-geïnduceerde genproducten [77](#page=77). * **7: Replicatie (polymerase) inhibitoren** * **Nucleoside/nucleotide analogen:** * Voorbeelden: Zidovudine, Abacavir (HIV) Tenofovir, Lamivudine (HIV/HBV) Acyclovir (herpes) Sofosbuvir (HCV) Ribavirine (HCV/andere RNA virussen) [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen:** * Voorbeelden: Nevirapine, Efavirenz (HIV) Foscarnet, Cidofovir (herpes) [77](#page=77). * **7bis: Integrase inhibitoren** * Voorbeeld: Raltegravir (HIV) [77](#page=77). * **8: Protease inhibitoren** * Voorbeelden: Ritonavir, Darunavir (HIV) Boceprevir, Telaprevir (HCV) [77](#page=77). * **9: Release inhibitoren** * Voorbeelden: Oseltamivir, Zanamivir (influenza) [77](#page=77). ### 6.2 Anti-herpes middelen: acyclovir en valacyclovir Acyclovir is een antiviraal middel dat sterisch gelijkend is op het natuurlijke nucleoside 2'-deoxyguanosine. Het wordt door het virale thymidine kinase (bij HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (bij CMV) omgezet tot acyclovir monofosfaat. Dit gebeurt niet door cellulaire enzymen, wat de specificiteit voor herpes-besmette cellen verklaart. Verdere fosforylatie, die wel door cellulaire enzymen kan plaatsvinden, leidt tot acyclovir trifosfaat. Dit trifosfaat wordt ingebouwd in viraal en cellulair DNA door virale en cellulaire polymerasen, wat kettingterminatie veroorzaakt en zo de virale en cellulaire DNA-synthese stopzet (#page=78, 79). Cellulair DNA polymerase wordt ongeveer 30 keer minder geïnhibeerd [78](#page=78) [79](#page=79). Valacyclovir is een pro-drug van acyclovir, meer specifiek een valylester [78](#page=78). **Indicaties voor acyclovir:** * **HSV1 en HSV2:** * Lokaal: Herpes labialis, eventueel herpes genitalis (snel starten vereist) [78](#page=78). * Systemisch: Bij ernstige infecties zoals neonatale infecties, encephalitis, oftalmologische infecties, en bij opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV (Varicella Zoster Virus):** * Herpes zoster: Behandeling binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het effect op de pijn in de weken na het verdwijnen van de huidletsels en op de duur van postherpetische neuralgie is beperkt. Behandeling wordt aangeraden bij ouderen en immuungedeprimeerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophthalmica [78](#page=78). * Varicella: Bij een hoog risico op complicaties zoals encefalitis en pneumonie, bij immuungedeprimeerde personen, eventueel bij zwangeren, en bij volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). ### 6.3 Antivirale middelen: influenza #### 6.3.1 Amantadine Amantadine remt de virusreplicatie door het blokkeren van door zuur geactiveerde ionkanalen die gevormd worden door het virus-geassocieerde M2-eiwit. Dit middel heeft veel bijwerkingen en wordt nog weinig gebruikt [80](#page=80). #### 6.3.2 Neuraminidase (NA) inhibitoren: zanamivir en oseltamivir Zanamivir (Relenza) en oseltamivir (Tamiflu) zijn neuraminidase-inhibitoren. Inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt het aantal virussen dat vrijkomt uit de geïnfecteerde cel. De effectiviteit hiervan staat ter discussie. In 2009 had de Belgische overheid een voorraad van 3 miljoen dosissen oseltamivir, waarvan 500.000 voor onmiddellijk gebruik (kosten 6,5 miljoen euro) en 2,5 miljoen in bulk (kosten 20 miljoen euro). Na 10 jaar verviel deze voorraad en werd deze vervangen. Oseltamivir is in 2022 afgeschaft [80](#page=80). ### 6.4 Antivirale middelen: gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV De behandeling van HIV wordt beschouwd als een succesverhaal van antivirale medicatie. Deze behandeling maakt gebruik van combinaties van reverse transcriptase en protease-inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen. Er is nauwgezette, gespecialiseerde opvolging vereist voor bijwerkingen, virale load, eventuele sequencing voor resistentiedetectie en patiënt-compliance. Bij de meeste patiënten kan de virale load teruggebracht worden tot een nauwelijks detecteerbaar niveau, wat de infectie onder controle houdt, de evolutie naar AIDS voorkomt en verdere seksuele overdracht verhindert. Genezing treedt echter niet op, aangezien het virus ingebouwd blijft in het DNA van de patiënt [81](#page=81). Voor HCV is een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal beschikbaar, wat kan leiden tot definitieve genezing [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, voornamelijk gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze onderscheiden zich door hun selectieve toxiciteit voor bacteriën en een specifiek moleculair aangrijpingspunt. | | Virostatica | Geneesmiddelen die gericht zijn op het remmen van virale infecties en replicatie, door in te grijpen op specifieke interacties of enzymen in de virale levenscyclus. | | Resistentie (antibioticaresistentie) | Het vermogen van bacteriën om ongevoelig te worden voor de werking van een antibioticum, waardoor de behandeling minder effectief wordt of faalt. Dit kan ontstaan door mutaties of genetische uitwisseling. | | Werkingsmechanisme | De specifieke manier waarop een geneesmiddel, zoals een antibioticum, zijn effect uitoefent op een ziekteverwekker of lichaamscel. Bij antibiotica kan dit variëren van het verstoren van de celwandsynthese tot het remmen van eiwitproductie. | | Selectieve toxiciteit | Het principe dat een geneesmiddel selectief toxisch is voor de ziekteverwekker (bijvoorbeeld bacteriën) met minimale of geen schadelijke effecten op de gastheer (menselijke cellen). | | Spectrum (antibiotica) | Het bereik van bacteriële soorten waartegen een antibioticum werkzaam is. Een breed spectrum antibioticum werkt tegen veel verschillende soorten, terwijl een smal spectrum zich beperkt tot een selecte groep. | | Gastheer-kiem relatie | De interactie tussen een micro-organisme (kiem) en het lichaam van de gastheer. Deze relatie bepaalt het verloop van een infectie en de noodzaak en effectiviteit van een antibioticabehandeling. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van wat het lichaam met een geneesmiddel doet: absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Dit bepaalt de concentratie van het medicijn in het lichaam en op de plaats van infectie. | | Farmacodynamie (PD) | De studie van de effecten van een geneesmiddel op het lichaam en de mechanismen daarvan. Bij antibiotica betreft dit de relatie tussen de concentratie van het antibioticum en het biologische effect op de bacterie. | | Antibiogram | Een laboratoriumtest die de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica bepaalt. Het resultaat is essentieel voor het kiezen van de meest effectieve behandeling. | | M.I.C. (Minimaal Inhiberende Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een specifieke bacterie in een laboratoriummedium remt. Het is een sleutelparameter in antibiogrammen. | | Klinisch breekpunt | De concentratie van een antibioticum die in vitro de grens vormt tussen een bacterie die waarschijnlijk gevoelig is voor behandeling en een die waarschijnlijk resistent is. Deze grenswaarden worden internationaal vastgesteld. | | PK/PD-kenmerken | Kenmerken die de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamie (PD) van een antibioticum combineren om de effectiviteit van de behandeling te voorspellen. Parameters zoals 'tijd boven MIC' of 'AUC/MIC' worden hierbij gebruikt. | | Profylaxe | Preventieve toediening van medicijnen, zoals antibiotica of antivirale middelen, om te voorkomen dat een infectie zich ontwikkelt of om de gevolgen ervan te beperken, bijvoorbeeld na blootstelling of voor een chirurgische ingreep. | | Celwandsynthese | Het proces waarbij bacteriën hun celwand opbouwen. Veel antibiotica grijpen in op dit mechanisme om de bacterie te doden. | | Eiwitsynthese | Het proces waarbij cellen eiwitten aanmaken. Sommige antibiotica remmen dit proces in bacteriën door in te werken op ribosomen. | | Nucleïnezuursynthese | Het proces van aanmaak van DNA en RNA. Antibiotica die dit proces verstoren, remmen de replicatie en groei van bacteriën. | | Metabole pathways | Reeksen chemische reacties binnen een cel die essentieel zijn voor het leven. Sommige antibiotica blokkeren specifieke metabole routes in bacteriën. | | Persisters | Een subpopulatie van bacteriële cellen binnen een infectie die tijdelijk ongevoelig is voor antibiotica, ondanks dat ze geen genetische mutaties hebben voor resistentie. Ze overleven de behandeling en kunnen na verloop van tijd weer actief worden. | | Horizontal Gene Transfer | Het mechanisme waarmee genetisch materiaal, zoals resistentiegenen, tussen bacteriën wordt overgedragen zonder dat dit via voortplanting gebeurt. Dit omvat processen als conjugatie, transductie en transformatie. |