03_antibiotica (2).pdf

# Inleiding tot antibiotica en hun werking Antibiotica zijn geneesmiddelen die selectief de groei van bacteriën remmen, met een focus op de behandeling van bacteriële infecties, en dit door specifieke interactie met moleculaire doelwitten binnen de bacterie [4](#page=4). ### 1.1 Essentiële kenmerken van antibiotica * **Selectieve toxiciteit:** Antibiotica zijn toxisch voor bacteriën, maar (in principe) niet voor menselijke cellen [4](#page=4). * **Moleculair aangrijpingspunt:** Ze hebben een specifiek moleculair doelwit in het micro-organisme [4](#page=4). * **Spectrum:** Afhankelijk van het aangrijpingspunt hebben ze een bepaald spectrum, wat bepaalt voor welke bacteriën ze klinisch bruikbaar zijn [4](#page=4). * **Impact op normale flora:** Zelfs antibiotica met een nauw spectrum beïnvloeden de normale flora, wat kan leiden tot bijwerkingen en complicaties [4](#page=4). * **Potentieel levensreddend:** Antibiotica zijn potentieel levensreddende middelen en moeten daarom zorgvuldig worden gebruikt om toekomstige effectiviteit te waarborgen [4](#page=4). > **Tip:** Het werkingsmechanisme van antibiotica verschilt fundamenteel van desinfectie- en sterilisatiemiddelen, die algemene schade aan eiwitten en metabolisme veroorzaken en daardoor niet geschikt zijn voor inwendig gebruik [4](#page=4). ### 1.2 Historische ontwikkeling #### 1.2.1 Chemotherapeutica * De eerste antibacteriële middelen waren gekende scheikundige stoffen die experimenteel werden onderzocht, de zogenaamde chemotherapeutica [5](#page=5). * **Paul Ehrlich** legde het principe van selectieve toxiciteit vast. Hij ontwikkelde chemische stoffen die toxisch waren voor micro-organismen en minder voor de mens. Een voorbeeld hiervan zijn arseenverbindingen zoals Salvarsan, gebruikt voor de behandeling van syfilis vanaf 1910 [5](#page=5). * **Bayer AG (IG Farben)** introduceerde in 1935 sulfonamiden als de eerste 'antibiotica'. Dit waren synthetische moleculen, waarvan sommige, zoals sulfamethoxazol, nog steeds in gebruik zijn [5](#page=5). #### 1.2.2 Natuurlijke antibiotica * 'Natuurlijke' antibiotica werden ontdekt in schimmels en andere micro-organismen, waaronder bacteriën zelf. Deze micro-organismen produceren deze stoffen al miljoenen jaren als competitie met andere microbiota in hun omgeving [6](#page=6). * **Alexander Fleming** ontdekte per toeval penicilline in 1928 door schimmels die zijn bacterie-collectie besmetten en doden. De schimmel bleek van het geslacht *Penicillium* te zijn. Penicilline werd voor het eerst gebruikt vanaf 1942 [6](#page=6). * Later werden ook nieuwe chemische stoffen met antibiotische eigenschappen gesynthetiseerd, zoals chinolones. De zoektocht naar nieuwe antibiotica in de natuur gaat nog steeds door [6](#page=6). > **Voorbeeld:** Alexander Fleming waarschuwde in zijn Nobelprijstoespraak in 1945 voor het gevaar van onjuist gebruik van penicilline. Hij stelde dat onderdosering microben resistent kan maken, wat kan leiden tot mislukte behandelingen en sterfgevallen [7](#page=7). ### 1.3 Terminologie rond antimicrobiële middelen De term 'antibioticum' wordt strikt genomen gebruikt voor antibacteriële middelen. Analoog hieraan zijn: * **Antimycotica (of antifungals):** Producten tegen schimmels [6](#page=6). * **Antivirale middelen of virostatica:** Middelen tegen virussen [6](#page=6). * **Antiprotozoïsche middelen:** Middelen tegen protozoa [6](#page=6). * **Antiparasitaire middelen:** Middelen tegen wormen [6](#page=6). Fungistatica, antiparasitaire middelen worden in latere lessen besproken [1](#page=1). --- # Interactie van antibiotica met bacteriën en de gastheer Het samenspel tussen patiënt, bacterie en antibioticum vormt de kern van effectief antibioticagebruik. ### 2.1 De gastheer-kiem relatie Het is cruciaal om de aard en lokalisatie van een infectie te begrijpen, wat vereist dat men de verwekker identificeert en de gevoeligheid voor antibiotica bepaalt. Het menselijk lichaam heeft een natuurlijke afweer tegen bacteriële infecties, en antibiotica zijn niet altijd geïndiceerd. Ze zijn vooral gerechtvaardigd bij ernstige infecties waarbij aanzienlijke schade dreigt zonder behandeling. In sommige gevallen is ingrijpen met antibiotica niet nodig (natuurlijk verloop) of onvoldoende, waarbij aanvullende maatregelen zoals drainage van abcessen vereist zijn. Specifieke infectiekenmerken, patiëntfactoren of eigenschappen van de verwekker kunnen afwijkingen in keuze en dosering van antibiotica noodzakelijk maken. De immuunrespons van de patiënt speelt een belangrijke rol; terwijl keelontstekingen vaak spontaan genezen, vereisen ernstige infecties zoals meningitis of endocarditis een adequaat en krachtig antibioticabeleid [10](#page=10) [11](#page=11). ### 2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam De interactie tussen een antibioticum en de patiënt wordt bepaald door de fysiologie van het menselijk lichaam. Dit omvat hoe het antibioticum wordt opgenomen, hoe het zich verdeelt in weefsels en lichaamsvochten, en hoe het wordt afgebroken of uitgescheiden, wat gezamenlijk de farmacokinetiek (PK) bepaalt. Daarnaast kunnen antibiotica ongewenste effecten hebben, zoals toxiciteit en bijwerkingen, en interfereren met andere medicatie [12](#page=12). > **Tip:** Het begrijpen van de farmacokinetiek is essentieel om te bepalen hoe de dosis en timing van een antibioticum de bereikte concentratie op de infectieplaats beïnvloeden. ### 2.3 Antibiotica en bacteriën De effectiviteit van antibiotica tegen bacteriën hangt af van hun specifieke aangrijpingspunt, wat leidt tot diversiteit in werkingsmechanismen. Het spectrum van activiteit, dus welke bacteriën gevoelig zijn, varieert per antibioticum. De aard van de blootstelling aan het antibioticum is ook van belang; soms is een hoge piekconcentratie effectiever dan langdurige lage concentraties. Dit zijn farmacodynamische (PD) kenmerken [13](#page=13). De gevoeligheid van bacteriën kan in vitro worden gemeten. Echter, in de patiënt is de antibioticumconcentratie dynamisch. Een accurate voorspelling van de behandelingseffectiviteit vereist de integratie van zowel farmacokinetische (PK) als farmacodynamische (PD) kenmerken. Onjuist gebruik van deze inzichten kan leiden tot verminderde werkzaamheid, falen van de behandeling en bevordering van resistentieontwikkeling [13](#page=13). > **Tip:** Het in rekening brengen van zowel de concentratie van het antibioticum in de tijd (PK) als het effect daarvan op de bacterie (PD) is cruciaal voor een optimaal behandelresultaat en het tegengaan van resistentie. --- # Voorspellen van antibiotische werkzaamheid en resistentie Het voorspellen van de werkzaamheid van antibiotica en de ontwikkeling van resistentie omvat laboratoriumtesten, klinische interpretatie en farmacologische principes. ## 3. Voorspellen van antibiotische werkzaamheid en resistentie Het voorspellen van de werkzaamheid van antibiotica en de ontwikkeling van resistentie is cruciaal voor effectieve behandeling en omvat laboratoriumtests, interpretatie van resultaten op basis van klinische breekpunten en de integratie van farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) kenmerken. ### 3.1 Laboratoriumtesten voor gevoeligheid Laboratoriumtesten worden uitgevoerd om de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica te bepalen en worden geïnterpreteerd in relatie tot klinische bruikbaarheid [14](#page=14). #### 3.1.1 Het dilutie-antibiogram * **Principe:** Dit is de basistest om de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat aan een antibioticum te meten. De bacterie wordt gekweekt in reeksen met variërende concentraties van het antibioticum [15](#page=15). * **Minimaal Inhiberende Concentratie (MIC):** De laagste concentratie antibioticum waarbij de groei van de bacterie wordt afgeremd, wordt de MIC genoemd. Bij deze concentratie wordt de bacterie meestal ook afgedood. Sommige antibiotica worden bacteriostatisch genoemd als de dodende concentratie duidelijk boven de MIC ligt [15](#page=15). #### 3.1.2 Het diffusie-antibiogram * **Principe:** Dit is een afgeleide techniek van het dilutie-antibiogram en wordt door sommige diagnostische laboratoria gebruikt. Het antibioticum diffundeert vanuit een schijfje en creëert een gradiënt. De bacterie groeit tot op de kritische concentratie, waarbij een grotere diameter van de inhibitiezone duidt op een hogere gevoeligheid van de bacterie [16](#page=16). * **Correlatie met MIC:** Er bestaat een goede omgekeerde correlatie tussen de inhibitiezone en de MIC. Een hogere MIC resulteert in een kleinere inhibitiezone, en vice versa. Deze test geeft een goede voorspelling van de gevoeligheid [17](#page=17). * **Visualisatie van interactie:** De techniek kan ook interacties tussen verschillende antibiotica visualiseren [16](#page=16). * **Rapportage:** In de praktijk worden meestal geen MIC-waarden of inhibitiezones gerapporteerd, maar een interpretatie als Gevoelig (S), Resistent (R) of Intermediair (I) [17](#page=17). #### 3.1.3 Antibiogram rapportage Een antibiogram is een rapport met de resultaten van gevoeligheidstesten van een bacterie voor verschillende antibiotica. De interpretatie is gebaseerd op klinische breekpunten [17](#page=17). * **Voorbeeld:** > **Example:** > E. coli > | Antibioticum | MIC (mg/L) | Rapport | > |-----------------|------------|---------| > | Amoxycilline | 16 | R | > | Cefuroxim | 4 | S | > | Ofloxacin | 0.5 | S | > | Cotrimoxazole | 156 | R | > | Amox/clav | 2 | S | > | Cefotaxim | 0.5 | S | > | Ceftazidime | 0.5 | S | > | Gentamycine | 16 | R | > | Amikacine | 2 | S | > | Meropenem | 0.0125 | S | > > *(De MIC wordt doorgaans niet gerapporteerd)* [18](#page=18). ### 3.2 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is het in-vitro gevoeligheidsniveau van een bacteriesoort aan een antibioticum, waarbij het omslagpunt ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar [19](#page=19). * **Belangrijke overwegingen:** * Het klinisch breekpunt is niet per definitie de concentratie die ter plaatse van de infectie wordt bereikt [19](#page=19). * Het wordt bepaald op basis van dierproeven en klinische studies, en kan vatbaar zijn voor discussie en correctie [19](#page=19). * De waarden zijn vastgelegd voor een standaard dosering en gaan ervan uit dat de concentraties in het plasma representatief zijn voor de plaats van infectie, wat niet altijd het geval is [19](#page=19). * Breekpunten kunnen variëren afhankelijk van de lokalisatie van de infectie (bv. meningeaal versus niet-meningeaal) [19](#page=19). * Internationaal vastgelegde breekpunten vormen de basis voor therapeutische richtlijnen [19](#page=19). ### 3.3 Farmacokinetische (PK) en Farmacodynamische (PD) kenmerken Gezien de dynamische aard van antibiotica in het lichaam, is het moeilijk om de activiteit te voorspellen op basis van tests met constante concentraties (zoals de MIC). PK/PD kenmerken helpen bij het voorspellen van de eliminatie van infecties [20](#page=20). * **PK/PD parameters die correleren met effectiviteit:** 1. **Time > MIC (Tijd boven de MIC):** Dit is de duur dat de antibioticumconcentratie boven de MIC blijft [20](#page=20). 2. **AUC/MIC ratio:** De ratio van de "area under the curve" (AUC) van de concentratie-tijdcurve tot de MIC [20](#page=20). 3. **Cmax/MIC ratio:** De ratio van de maximale concentratie (Cmax) in het plasma tot de MIC [20](#page=20). Uit dierproeven blijkt welke PK/PD parameter de activiteit het best voorspelt en deze kennis wordt gebruikt voor het optimaliseren van standaarddoseringen en breekpunten [20](#page=20). #### 3.3.1 Beste effect op basis van "tijd boven de MIC" * **Werking:** Dit type antibioticum is "time dependent" (tijdsafhankelijk) [22](#page=22). * **Doel:** Een goede werking wordt bereikt als de concentratie gedurende minimaal 50% van de tijd boven de MIC is. Voor cefalosporines is dit minimaal 60% [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **Belangrijkste groep:** β-lactams (bv. penicillines, cefalosporines, carbapenems) [22](#page=22) [27](#page=27). * **Doseringsaanpassingen:** Vanwege hun korte halfwaardetijd worden deze antibiotica vaak meerdere keren per dag toegediend of via continu infuus. Een continu infuus kan langer hogere concentraties boven de MIC garanderen dan afzonderlijke toedieningen [22](#page=22) [28](#page=28). * **Voorbeeld:** Bij ceftazidime moet de %T > MIC minimaal 60% zijn. Een dosering van 3x 500 mg IV per dag bereikte dit voor MICs tot 4 mg/L, wat het breekpunt was. Met een hogere dosering (3x 1000 mg IV) wordt het target bereikt voor MICs tot 8 mg/L [23](#page=23) [24](#page=24). #### 3.3.1.1 Intermediaire gevoeligheid Intermediaire gevoeligheid (I) vertegenwoordigt een grijze zone waarbij klinisch succes moeilijk te voorspellen is. Het kan betekenen dat het antibioticum nog bruikbaar is met verhoogde dosering [14](#page=14) [25](#page=25). #### 3.3.2 Beste effect op basis van Cmax/MIC * **Werking:** Hoe hoger de piekconcentratie, hoe beter de werking; dit is concentratie-afhankelijk [26](#page=26). * **Doel:** Gevoeligheid wordt bereikt als de piek/MIC ratio hoog genoeg is, meestal > 3 of 10 [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Aminoglycosiden [26](#page=26). * **Doseringsaanpassingen:** Doseringsschema's richten zich op het verkrijgen van een hoge piekconcentratie, wat bereikt kan worden met één dagelijkse dosis in plaats van meerdere kleinere doses. Dit vermindert ook de toxiciteit [28](#page=28). #### 3.3.3 Beste effect op basis van AUC/MIC * **Werking:** Deze groep heeft een gemengd PK/PD gedrag, waarbij de AUC/MIC ratio de beste voorspelling oplevert [26](#page=26). * **Doel:** De ratio moet afhankelijk van de bacteriegroep hoger zijn dan 30 of 100 [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Glycopeptiden, macroliden, tetracyclines, chinolones. Voor chinolones (bv. levofloxacine) is dit de beste parameter [26](#page=26) [27](#page=27). * **Doseringsaanpassingen:** De dagdosis moet groot genoeg zijn, maar de piekconcentratie is minder belangrijk [26](#page=26). ### 3.4 Invloed van lokale omstandigheden en individuele patiënt/bacterie-eigenschappen Het antibiogram is voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening. Echter, de farmacokinetiek kan afwijken door [30](#page=30): * **Locatie van infectie:** In bepaalde weefsels (bv. prostaat, abces, hersenen, keelslijm) kunnen lagere concentraties van het antibioticum aanwezig zijn dan in het serum [30](#page=30). * **Ziekte-ernst:** Bij ernstig zieke patiënten (bv. Intensive Care, brandwonden) kunnen distributie en eliminatie veranderd zijn, wat leidt tot minder goede eliminatie van de bacterie en selectie van resistente mutanten [30](#page=30). Het is essentieel dat de arts het antibiogram interpreteert in de context van de individuele patiënt en infectiesite, en bij twijfel advies inwint bij specialisten [30](#page=30). ### 3.5 Antibioticaresistentie van bacteriën Bacteriën veranderen voortdurend, waardoor de activiteit van antibiotica afneemt. Dit is een evolutionair proces dat bij bacteriën zeer snel verloopt [45](#page=45). #### 3.5.1 Drijvende kracht(en) van resistentie * **Darwiniaanse selectie ('survival of the fittest'):** Bacteriën met een hogere MIC overleven beter in aanwezigheid van antibiotica. Verhoging van de MIC ontstaat door toeval (mutaties) en biedt alleen voordeel in een omgeving met antibiotica [47](#page=47). * **Antibioticum druk:** Toenemend gebruik van antibiotica in mens en omgeving zorgt voor continue selectiedruk [47](#page=47). * **Verminderde kolonisatieresistentie:** In een omgeving met antibiotica verdwijnt de normale flora, waardoor 'vreemde' bacteriën, inclusief resistente stammen, gemakkelijker kunnen koloniseren [47](#page=47). * **Hygiëne:** Slechte hygiëne bevordert de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). #### 3.5.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistentie ontwikkelen: * **a. Neutralisatie (o.a. door afbraak):** De bacterie produceert enzymen die het antibioticum modificeren tot een inactieve vorm [48](#page=48). * **Voorbeeld:** β-lactamase breekt de β-lactam ring van β-lactam antibiotica open. Extended Spectrum β-lactamasen (ESBLs) en carbapenemasen zijn voorbeelden van enzymen met een breed afbraak spectrum. Clavulaanzuur kan sommige β-lactamasen neutraliseren [48](#page=48). * **b. Vermindering van opname:** Modificatie of verlies van porines in de celwand beperkt de opname van het antibioticum [49](#page=49). * **c. Efflux-resistentie:** Membraanpompen worden efficiënter of talrijker, waardoor antibiotica actief uit de cel worden gepompt [49](#page=49). * **d. Alternatieve metabole weg (bypass):** De bacterie gebruikt een andere metabole route om fysiologische functies te behouden wanneer een specifieke route door het antibioticum wordt geblokkeerd [50](#page=50). * **Voorbeeld:** MRSA heeft een alternatief Penicillin-Binding Protein (PBP) [45](#page=45) [50](#page=50). * **e. Combinaties:** Vaak is resistentie het gevolg van meerdere veranderingen tegelijk (bv. veranderd target en verminderde permeabiliteit). Plasmide-uitwisseling kan leiden tot accumulatie van meerdere resistentiegenen, waardoor de bacterie resistent wordt tegen diverse antibiotica [50](#page=50). #### 3.5.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie De snelheid van ontstaan en verspreiding van resistentie varieert. Het ontstaan kan traag en geleidelijk zijn, maar de resistentie kan zich uiteindelijk razendsnel uitbreiden [51](#page=51). ##### 3.5.3.1 Natuurlijke resistentie Sommige bacteriën zijn van nature resistent tegen bepaalde antibiotica [51](#page=51). * **Voorbeelden:** Klebsiella pneumoniae is van nature resistent tegen ampicilline. Schimmels (Candida sp.) zijn resistent tegen alle antibiotica [51](#page=51). * **Gevolgen:** Het antibioticum selecteert voor deze relatief resistente soorten, waardoor ze de flora kunnen domineren en nieuwe infecties (bv. candidiasis, C. difficile diarree) kunnen veroorzaken [51](#page=51). ##### 3.5.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie Door het gebruik van antibiotica wordt de normale, vaak gevoelige, microflora gedecimeerd. Dit verlaagt de kolonisatieresistentie, waardoor exogene bacteriën gemakkelijker een niche kunnen koloniseren [51](#page=51). ##### 3.5.3.3 Geleidelijk ontstaan, 'step-by-step' Resistentie ontstaat geleidelijk door opeenvolgende puntmutaties die de MIC van het antibioticum verhogen. Dit proces kan leiden tot een verschuiving in de MIC-distributie binnen een populatie, waarbij uiteindelijk stammen boven het klinische breekpunt komen te liggen [52](#page=52). ##### 3.5.3.4 Resistentie in 1 stap: aan- of uitschakelen Resistentie kan ook in één stap ontstaan, vaak door regulatiemutaties of het verwerven/verliezen van een factor. Dit kan leiden tot een snelle ontwikkeling van stammen met een zeer hoge MIC, die onbehandelbaar zijn. Voorbeelden zijn het wegvallen van porines, het activeren van effluxpompen, of het verwerven van resistentiegenen via horizontale gentransfer (bv. plasmiden) [53](#page=53). ##### 3.5.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie en transformatie, maar plasmiden zijn de meest efficiënte manier voor het uitwisselen van volledige genen. Grote plasmiden kunnen meerdere resistentiegenen bevatten, waardoor de bacterie resistent wordt tegen meerdere klassen antibiotica. Het gebruik van één antibioticum kan dus de resistentie voor meerdere antibiotica onderhouden of uitselecteren [54](#page=54). ##### 3.5.3.6 Verspreiding van stammen Resistente stammen verspreiden zich klonaal tussen personen, via ziekenhuizen, voeding of dieren. Transport via reizigers, voeding en trekvogels kan leiden tot intercontinentale verspreiding [55](#page=55). ##### 3.5.3.7 Gevolgen van resistentie voor de antibioticumkeuze De toename van resistentie heeft directe gevolgen voor de keuze van antibiotica. Zo is de penicillinegevoeligheid van pneumokokken in België afgenomen, waardoor meningitis niet meer blind met amoxicilline kan worden behandeld [56](#page=56). #### 3.5.4 Persisters en het onderscheid met resistentie-mutanten * **Mutanten:** Dit zijn de eerder besproken, darwiniaans geselecteerde bacteriën met irreversibele resistentie. Ze worden door het laboratorium ontdekt als een andere MIC [57](#page=57). * **Persisters:** Dit is een tijdelijke, puur fenotypische vorm van ongevoeligheid, veroorzaakt door fysiologische aanpassingen zonder mutatie [57](#page=57). * **Kenmerken:** Ze worden in het laboratorium niet ontdekt (zelfde MIC), omdat de testomstandigheden afwijken van de in-vivo situatie [57](#page=57). * **Mechanismen:** Dit kan passief zijn (niet metabool actief) of actief (bv. biofilm, quorum sensing, small-colony variants, gemengde populaties met een ander enzym-arsenaal) [57](#page=57). * **Klinische relevantie:** Een correct uitgevoerde antibiotherapie verkleint de kans op persisters. Het fenomeen persisters verklaart waarom sommige behandelingen langdurig moeten worden aangehouden, zelfs als de bacteriën in vitro snel afgedood worden. Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces; persisters overleven door hun afwijkende metabole toestand en kunnen later weer actief worden [57](#page=57) [58](#page=58). --- # Overzicht van antibiotica en hun werkingsmechanismen Dit gedeelte biedt een gedetailleerd overzicht van antibiotica, gecategoriseerd naar hun specifieke aangrijpingspunten in bacteriële cellen, met aandacht voor verschillende klassen en hun werkingsmechanismen. ## 4. Overzicht van antibiotica en hun werkingsmechanismen Antibiotica kunnen worden ingedeeld op basis van hun moleculaire aangrijpingspunt, wat cruciaal is voor het begrijpen van hun effectiviteit en het selecteren van de juiste behandeling. De belangrijkste aangrijpingspunten zijn de celwandsynthese, eiwitsynthese, nucleïnezuursynthese en metabole pathways [31](#page=31). ### 4.1 Aangrijpingspunt 1: Celwandsynthese Antibiotica die de celwandsynthese beïnvloeden, werken op verschillende stappen in de synthese van peptidoglycaan, een essentieel onderdeel van de bacteriële celwand [32](#page=32). #### 4.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeren een inbouwfase van precursoren in peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Slechte orale absorptie, waardoor parenterale toediening noodzakelijk is. Orale toediening kan nuttig zijn voor Clostridioides difficile diarree vanwege hoge darmconcentraties [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; dosering is kritisch en vereist spiegelbepalingen, wat vancomycine tot een ziekenhuisantibioticum maakt [33](#page=33). * **Spectrum:** Enkel effectief tegen grampositieve bacteriën, omdat de buitenste membraan van gramnegatieve bacteriën een barrière vormt [33](#page=33). * **Toepassing:** Essentieel voor resistente grampositieven, zoals Methicilline-Resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) [33](#page=33). > **Tip:** Fosfomycine en nitrofurantoïne zijn urinair antiseptica die ook de peptidoglycaansynthese remmen, maar met specifieke toepassingen en eigenschappen [32](#page=32). #### 4.1.2 De β-lactam groep Dit is de meest frequent gebruikte groep antibiotica [34](#page=34). * **Werking:** Remmen de opbouw van peptidoglycaan door penicilline-bindende proteïnen (PBPs) te inhiberen, wat leidt tot een verstoorde celwand en bacteriële autolyse. PBPs zijn enzymen die de laatste stap in de peptidoglycaansynthese voltooien [34](#page=34). * **Klassen:** Penicillines waren de eerste, gevolgd door cefalosporines en carbapenems (met het breedste spectrum) [34](#page=34). * **Resistentie:** Bacteriële PBPs kunnen β-lactamasen produceren die deze antibiotica afbreken [34](#page=34). * **Strategieën:** * Ontwikkeling van nieuwe β-lactams met een uitgebreider spectrum, orale en parenterale vormen, en effectiviteit tegen nieuwe resistentiemechanismen [34](#page=34). * Toevoeging van β-lactamase remmers (bv. clavulaanzuur) aan β-lactam antibiotica om afbraak te voorkomen. Een voorbeeld is de combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar met lage intracellulaire concentraties en beperkte activiteit in meningen en prostaat. Parenterale formuleringen zijn gebruikelijk voor breed-spectrum β-lactams [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Globaal veilig; de belangrijkste bijwerkingen zijn allergisch van aard, met anafylactische shock als zeldzame, ernstige vorm [35](#page=35). * **Spectrum:** Verschilt per product; geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand (bv. *Chlamydia*, *Mycoplasma*) [35](#page=35). * **Toepassing:** Zeer veel gebruikt. Er wordt gestreefd naar het gebruik van oudere β-lactams met een nauwer spectrum om resistentie-selectiedruk en kosten te beperken. Breed-spectrum β-lactams worden als reservemiddel bewaard [35](#page=35). **Overzicht van β-lactams (Hiërarchie van eerste lijn tot ziekenhuis):** * **Penicillines:** Beperkte toepassingen (bv. methicilline, oxacilline, cloxacilline voor stafylokokkeninfecties) [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum:** Ampicilline/amoxicilline voor veel routine-toepassingen [36](#page=36). * **Bescherming tegen β-lactamasen:** Combinaties zoals amoxicilline + clavulaanzuur geven een breder spectrum en omvatten ook stafylokokken; deze zitten op de grens van eerste lijn en ziekenhuisgebruik [36](#page=36). * **Cefalosporines:** * 1e en 2e generatie: Spectrum vergelijkbaar met amoxicilline + clavulaanzuur [36](#page=36). * 3e generatie: Breed spectrum, minder gevoelig voor veel β-lactamasen, maar wel voor extended spectrum β-lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (bv. meropenem):** Breedste spectrum, vaak laatste redmiddel, maar niet op alles werkzaam. Resistentie door speciale β-lactamasen (carbapenemasen) is een dreiging [36](#page=36). ### 4.2 Groep 2: Antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze groep antibiotica interfereert met het proces van eiwitproductie in bacteriën, doorgaans door interactie met bacteriële ribosomen (50S of 30S subunit) of tRNA [37](#page=37). #### 4.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototypes:** Gentamycine, amikacine, tobramycine, streptomycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal, behalve voor lokaal gebruik, omdat de absorptie uit de darm slecht is. Ze hebben een snelle bactericide werking en een goede postantibiotische werking. Slechte penetratie in het centrale zenuwstelsel (CZS) en prostaat. Lange halfwaardetijd, waardoor dagelijkse toediening in één dosis plaatsvindt op basis van farmacodynamische kenmerken [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge. Spiegelbepalingen zijn nodig. Contra-geïndiceerd bij zwangeren [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieven. Geen activiteit tegen anaëroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica vanwege toxiciteit. Worden meer en meer vervangen door minder toxische chinolones en nieuwe β-lactams, maar blijven een belangrijk reservemiddel [38](#page=38). #### 4.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede penetratie in weefsels en intracellulair actief. Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven en *Neisseriae*. Grotendeels hetzelfde spectrum als penicilline, maar toenemende resistentie. Effectief tegen enkele soorten waarvoor β-lactams niet actief zijn (bv. *Campylobacter*, *Legionella*), en tegen celwandloze bacteriën (*Chlamydia*, *Mycoplasma*). Niet actief tegen gramnegatieve staven en anaëroben [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie (met 10-20% resistentie). Gebruikt bij respiratoire infecties en SOA's vanwege het spectrum [39](#page=39). ##### Neomacroliden * **Prototypes:** Azitromycine, claritromycine [40](#page=40). * **Werking:** Idem als erytromycine. Ook gebruikt als immunomodulans (bv. bij chronische bronchitis) [40](#page=40). * **Farmacokinetiek:** Analoog aan maar beter dan erytromycine [40](#page=40). * **Toxiciteit:** Gering [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als erytromycine [40](#page=40). * **Gebruik:** Vergelijkbaar met erytromycine. Door betere farmacokinetiek vaak de voorkeur. Hoge intracellulaire activiteit maakt ze een optie voor (chinolone-resistente) buiktyfus, omdat *Salmonella typhi* zich intracellulair in macrofagen bevindt [40](#page=40). #### 4.2.3 Clindamycine * **Prototype:** Clindamycine [40](#page=40). * **Werking, farmacokinetiek en toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, maar ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties, waarbij mengsels van aeroben en anaëroben voorkomen [40](#page=40). #### 4.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren tRNA [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand tijdens ontwikkeling; niet toedienen aan zwangeren na het eerste trimester en kinderen tot lagere school leeftijd. Maag-darmklachten, fotosensitiviteit, candidiasis [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: grampositieven en gramnegatieven, *Chlamydia*, *Mycoplasmata* (SOA, respiratoire infecties), malaria, anaëroben (maar hoog percentage verworven resistentie) [41](#page=41). * **Gebruik:** *Chlamydia*-infecties (vaak gecombineerd met ander antibioticum voor menginfecties), spirocheten- en leptospireninfecties (syfilis, ziekte van Lyme). Doxycycline wordt vaak 1x per dag toegediend. Minocycline wordt voornamelijk bij acne gebruikt. Tigecycline is een nieuwe variant met brede activiteit, een ziekenhuisproduct [41](#page=41). ### 4.3 Groep 3: Antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese Deze antibiotica verstoren de aanmaak van DNA of RNA in bacteriën [42](#page=42). #### 4.3.1 Chinolones (of quinolones) * **Prototypes:** Oud: nalidixinezuur; Nieuw: ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerase, enzymen die supercoiling van bacterieel DNA ontspannen door het creëren van dubbelstrengsbreuken die nodig zijn voor replicatie en transcriptie. Chinolonen zijn synthetisch [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur bereikt geen werkzame bloed- en weefselconcentraties en wordt enkel gebruikt als urinair antisepticum en tegen darmpathogenen. Nieuwere chinolonen zoals ciprofloxacine bereiken werkzame weefselspiegels en zijn daardoor als antibioticum bruikbaar. Hoge concentraties in de meeste weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, soms pees- en spierontsteking). Niet aangewezen bij zwangeren en zogenden (mogelijke aantasting gewrichtskraakbeen foetus/baby) [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel grampositieven en gramnegatieven, *Chlamydia*, *Mycoplasmata* en *Legionella*. Nieuwere moleculen (bv. moxifloxacine) zijn ook actief tegen pneumokokken en anaëroben. Er ontstaat helaas toenemende resistentie [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt vanwege spectrum en beperkte bijwerkingen bij gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 4.3.2 Metronidazole * **Prototype:** Metronidazole [43](#page=43). * **Werking:** Metronidazole zelf is niet werkzaam; het wordt omgezet tot metabolieten (radicalen) die directe schade aan het bacteriële DNA veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen. Oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaerobe bacteriën. Veel protozoa (bv. *Trichomonas*, *Entamoeba*, *Giardia lamblia*). Een zeer klein aantal aerobe bacteriën, zoals *Helicobacter pylori* [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, trichomoniasis. Infecties met anaëroben (vaak gecombineerd met een antibioticum voor aeroben). Bijzondere bacteriële infecties zoals *Helicobacter pylori* maaginfecties en bacteriële vaginose [43](#page=43). ### 4.4 Groep 4: Inhibitie van metabole ‘pathways’ Deze antibiotica interfereren met essentiële biochemische processen in bacteriën, zoals de synthese van purines en pyrimidines [44](#page=44). #### 4.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazole [44](#page=44). * **Werking:** Werkzaam op opeenvolgende stappen van de purine-pyrimidinesynthese. Sulfonamiden zelf worden niet meer veel gebruikt; trimetoprim wordt enkel voor urineweginfecties gebruikt. Frequentst worden beide samen gebruikt als cotrimoxazole. Ze zijn geen "echte" antibiotica omdat ze niet van micro-organismen afkomstig zijn [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen. Tegenaangewezen bij zwangeren in het eerste trimester [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar door veelvuldig gebruik is er frequent resistentie. Niet werkzaam tegen anaëroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Klein aantal indicaties voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde. Meer gebruikt na documentatie van de gevoeligheid van de bacterie via een antibiogram. Behandeling van *Pneumocystis jirovecii* (een fungus) en *Toxoplasma gondii* (een protozoön) [44](#page=44). --- # Antimicrobiële middelen in de praktijk en profylaxe Dit onderdeel beschrijft het praktische gebruik van antimicrobiële middelen, inclusief de criteria voor de keuze van een behandeling, de inzet van hulpmiddelen zoals formularia en kruistabellen, en het profylactische gebruik van deze middelen in diverse klinische contexten [3](#page=3). ### 5.1 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen worden niet alleen gebruikt voor de behandeling van bestaande infecties, maar ook preventief of profylactisch, wanneer er nog geen infectie is. Het volgen van aanbevelingen en indicaties is cruciaal voor efficiëntie en het voorkomen van bijwerkingen en resistentie. Indicaties voor profylaxe zijn gebaseerd op een afweging tussen een zeer hoog infectierisico of een situatie met een niet zeer hoog risico, maar met zeer ernstige gevolgen [61](#page=61). #### 5.1.1 Pre-exposure en post-exposure profylaxe Er wordt onderscheid gemaakt tussen: * **Pre-exposure profylaxe**: Hierbij is er nog geen contact geweest met de ziekteverwekker. Een voorbeeld is het innemen van medicatie voor een reis naar een malariagebied om eventuele Plasmodia te neutraliseren [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe**: Hierbij is er reeds een blootstelling geweest. Voorbeelden zijn het innemen van antivirale middelen na een prikaccident met een risico op HIV, of na seksueel contact met een besmet persoon [61](#page=61). #### 5.1.2 Indicaties voor profylaxe **Indicaties voor profylaxe bij bacteriële infecties** zijn onder andere: * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij een gecontamineerde wonde na trauma, dieren- of mensenbeet [62](#page=62). * Bij recidiverende infecties (bv. urineweginfecties) [62](#page=62). * Bij intens contact met een patiënt met meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditis profylaxe bij patiënten met hartklepletsels, ter preventie van bacteriëmie en endocarditis na tandextracties of andere ingrepen [62](#page=62). **Indicaties voor profylaxe bij parasitaire infecties** omvatten: * Malariapreventie bij reizen naar een endemisch gebied [62](#page=62). **Indicaties voor profylaxe met virostatica** omvatten: * Gecoumbineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-patiënt [62](#page=62). **Indicaties voor profylaxe met antifungale middelen** omvatten: * Hematologische patiënten in neutropene fase ter preventie van vooral aerogeen overgedragen *Aspergillus* [62](#page=62). * Bij recidiverende *Candida* vaginitis [62](#page=62). #### 5.1.3 Chirurgie en wondinfectieprofylaxe Bij heelkunde wordt profylaxe ingezet om wondinfecties te voorkomen. Er worden vier categorieën van wondrisico's onderscheiden [63](#page=63): * **Clean (schoon)**: Ingrepen waarbij specifieke tractussen niet geopend worden, het gebied niet ontstoken is en aseptische techniek behouden blijft [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd)**: Openen van tractussen zonder lekken [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd)**: Openen van darmen met lekken [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd)**: Reeds aanwezige darmperforatie met etter in de buik [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotherapie in chirurgie zijn: * **Kort**: Doorgaans één dosis, tenzij bij lange procedures [63](#page=63). * **Timing**: Start één uur vóór de insnijding om maximale concentratie te bereiken op het moment van bacteriële blootstelling [63](#page=63). * **Keuze antibioticum**: Afhankelijk van de locatie, het type ingreep en de verwachte verwekkers (vaak een eerste-generatie cefalosporine) [63](#page=63). * **Uitzonderingen**: Bij 'schone' ingrepen wordt geen profylaxe gegeven, tenzij de infectie desastreuze gevolgen heeft, zoals bij gewrichtsprotheses [63](#page=63). ### 5.2 Antibiotherapie in de praktijk #### 5.2.1 Naar een concrete antibiotherapie Het bepalen van een concrete antibiotherapie omvat diverse stappen: **a. Keuze van behandeling:** * **Indicatie**: Is antibiotische behandeling noodzakelijk? [64](#page=64). * **Keuze antibioticum**: * Spectrum van verwekkers [64](#page=64). * Concentratie in het orgaan (verschilt per weefsel zoals urine, long, hersenen) [64](#page=64). * **Kweek en antibiogram**: Is dit nodig? [64](#page=64). Antibiotica worden op twee manieren gestart: * **Empirisch**: Vaak wordt niet gewacht op een laboresultaat, gezien de noodzaak om snel te handelen. De behandeling is gebaseerd op de verwachte verwekkers en hun gevoeligheid. In veel gevallen is een kweek niet nodig [64](#page=64). * **Gedoseerd**: Bij ernstigere infecties en minder voorspelbare verwekkers is een laboratoriumtest (antibiogram) cruciaal. Indien na 2-3 dagen het resultaat bekend is [64](#page=64): * Indien de patiënt verbetert, is het resultaat minder relevant [64](#page=64). * Indien de patiënt niet verbetert door resistentie, wordt de behandeling aangepast op basis van het antibiogram [64](#page=64). * Bij een breed-spectrum antibioticum (duur, toxisch, resistentiedruk) kan worden overgeschakeld naar een nauwer spectrum antibioticum, wat **de-escalatie** wordt genoemd [64](#page=64). **b. Details van gebruik:** * **Toedieningsweg**: * **Oraal**: Gemakkelijk en patiëntvriendelijk, maar minder controle op therapietrouw [65](#page=65). * **Parenteraal** (IM, IV bolus of continu infuus): Indien oraal niet mogelijk, zekerder van farmacokinetiek, of wanneer de patiënt niet kan slikken [65](#page=65). * **Dosering**: Keuze van dosering is afhankelijk van de infectie (bv. wondinfectie vs. osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur**: * Kort voor sommige infecties, lang voor andere (bv. 3 dagen voor cystitis bij vrouwen, 2 weken voor pyelonefritis) [65](#page=65). * "Minute behandeling" (alles in één spuit of orale toediening) is een concept bij SOA's [65](#page=65). * Minimaal 6 maanden voor tuberculose, 6 weken voor osteomyelitis [65](#page=65). * **Combinatie**: * Er zijn weinig situaties waarin combinatie significant beter is (bv. tuberculose) [65](#page=65). * Combinatie wordt vaak toegepast bij de start van ernstige infecties om het spectrum te verbreden [65](#page=65). * Interacties die het effect verminderen, zijn mogelijk [65](#page=65). **c. Andere aspecten:** * **Chirurgische interventies**: Drainage van abcessen, verwijderen van vreemde lichamen, anatomisch herstel zijn essentieel om re-infectie of resistentie te voorkomen [65](#page=65). * **Monitoring**: Klinische en biochemische opvolging van complicaties [65](#page=65). * **Spiegelbepaling**: Soms nodig om een goede concentratie te garanderen of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 5.2.2 Hulpmiddelen voor antibioticumkeuze Voor de keuze van een antibioticum zijn diverse hulpmiddelen beschikbaar: * **Bronnen**: Boeken, tijdschriften, lokale richtlijnen, ziekenhuisnieuwsbrieven over infectiologie en resistentiecijfers [66](#page=66). * **Formularia**: Lijsten met aanbevolen antibiotica voor een specifiek land, regio, ziekenhuis of huisartsenpraktijk. Voorbeelden zijn de antibioticagids van UGent (https://antibioticagids.uzgent.be/) en de Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk (BAPCOC) (http://www.bcfi.be/userfiles/File/antibioticagids-NL.pdf) [66](#page=66). * **BAPCOC document/site**: Voor infecties in instellingen [66](#page=66). #### 5.2.3 Steekkaart en kruistabellen voor antibioticumkeuze **Steekkaarten** worden opgesteld per antibioticum en bevatten informatie over: * Werkingsmechanisme [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Spectrum: Welke bacteriën worden aangetast [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Aantasting flora [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Farmacokinetiek/Farmacodynamiek (PK/PD) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Resistentiebepaling in het laboratorium en interpretatie [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Resistentiecijfers [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Klinische syndromen waar het antibioticum wordt gebruikt (voor HAIO/ASO) [67](#page=67). * Bijwerkingen en toxiciteit [67](#page=67). * Interacties [67](#page=67). * Standaarddosering belangrijkste vertegenwoordigers [67](#page=67). * Invloed van patiëntkenmerken en comorbiditeit [67](#page=67). * Maatschappelijke inzetbaarheid (kost, gebruiksgemak, toxisch profiel) [67](#page=67). * Intraveneuze toediening en specifiek infuusbeleid [67](#page=67). * Mogelijkheid tot spiegelbepaling [67](#page=67). **Kruistabellen** bieden een overzicht van de gevoeligheid van diverse bacteriële groepen voor verschillende antibiotica [68](#page=68). #### 5.2.4 Casuïstiek in antibioticumkeuze * **Casus 1**: Een kind met acute middenoorontsteking. Antibiotica zijn doorgaans niet geïndiceerd, tenzij bij specifieke indicaties zoals bilaterale otitis media bij jonge kinderen, loopoor met trommelvliesperforatie, hoger risico op complicaties, ernstige algemene ziekteverschijnselen of gebrek aan verbetering na 3 dagen symptomatische behandeling. Eerste keuze is amoxicilline [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71). * **Casus 2**: Een 65-jarige patiënt met COPD en symptomen van een infectie, inclusief koorts. De vraag omvat een keuze bij een IgE-gemedieerde penicilline-allergie [72](#page=72). * **Casus 3**: Een 40-jarige dame met erysipelas. De vraag richt zich op de keuze van antibiotica, ook wanneer methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) uit de wondkweek komt [73](#page=73). * **Casus 4**: Een 23-jarige student met gonokokken urethritis na onbeschermd seksueel contact [74](#page=74). * **Casus 5**: Een 22-jarige studente met *Chlamydia trachomatis*. De vraag omvat tevens de aanpak bij *Trichomonas vaginalis* [75](#page=75). > **Tip**: Het is essentieel om de meest recente richtlijnen en adviezen, zoals die van BAPCOC, te raadplegen voor de actuele aanbevelingen bij specifieke infecties en patiëntengroepen [70](#page=70) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). --- # Middelen tegen virussen (virostatica) Virostatica zijn medicijnen die specifiek ingrijpen in de virale levenscyclus om virale replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme. Hun gebruik is momenteel voornamelijk gericht op ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarvoor langdurige of levenslange behandeling oraal nodig is. De effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties is discutabel, en voor sommige andere virussen die ernstige ziekten veroorzaken, is er geen medicamenteuze therapie beschikbaar, hoewel vaccinatie soms een alternatief biedt. Net als bij antibiotica is het van belang om bedacht te zijn op de ontwikkeling van resistentie bij het gebruik van virostatica, wat een oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw vereist. Resistentie kan meestal worden vastgesteld door het virale genoom te sequencen. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt nog zelden gebruikt voor chronische virale hepatitis en zal waarschijnlijk worden vervangen door specifiekere antivirale middelen vanwege bijwerkingen [76](#page=76). ### 3.9.1 Antivirale middelen grijpen in op de virale levenscyclus Virostatica kunnen op verschillende punten in de virale levenscyclus ingrijpen. Deze aangrijpingspunten omvatten [77](#page=77): * **Binding en entree:** * Antireceptor-antistoffen (bv. palivizumab voor RSV) [77](#page=77). * Receptorantagonisten (bv. maraviroc voor HIV) [77](#page=77). * Fusie-inhibitoren (bv. enfuvirtide voor HIV) [77](#page=77). * **Uncoating:** * Uncoating-inhibitoren (bv. amantadine voor influenza) [77](#page=77). * **Expressie van virale genen:** * Inhibitoren van genexpressie (bv. interferon-geïnduceerde genproducten) [77](#page=77). * **Replicatie van viraal genoom:** * **Replicatie-inhibitoren (polymerase-inhibitoren):** * Nucleoside/nucleotide-analogen (bv. zidovudine, abacavir voor HIV; tenofovir, lamivudine voor HIV/HBV; acyclovir voor herpes; sofosbuvir voor HCV; ribavirine voor HCV en andere RNA-virussen) [77](#page=77). * Niet-nucleoside-analogen (bv. nevirapine, efavirenz voor HIV; foscarnet, cidofovir voor herpes) [77](#page=77). * **Integrase-inhibitoren** (bv. raltegravir voor HIV) [77](#page=77). * **Protease-inhibitoren:** * (bv. ritonavir, darunavir voor HIV; boceprevir, telaprevir voor HCV) [77](#page=77). * **Release van virions:** * Release-inhibitoren (bv. oseltamivir, zanamivir voor influenza) [77](#page=77). > **Tip:** De voorbeelden van medicijnen bij de verschillende aangrijpingspunten zijn ter illustratie en niet uitputtend. ### 3.9.2 Anti-herpes middelen: acyclovir en valacyclovir Acyclovir is een antiviraal middel dat structureel lijkt op 2’-deoxyguanosine. Het is werkzaam tegen HSV1/2 en VZV [78](#page=78). * **Werkingsmechanisme:** * Acyclovir wordt selectief gefosforyleerd tot acyclovir monofosfaat door viraal thymidine kinase (in HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (in CMV). Cellulaire enzymen kunnen deze eerste fosforylering niet efficiënt uitvoeren, wat de specificiteit voor besmette cellen verklaart [78](#page=78). * Verdere fosforylering door cellulaire enzymen leidt tot acyclovir trifosfaat [78](#page=78). * Acyclovir trifosfaat kan door virale en cellulaire DNA-polymerases worden ingebouwd in DNA, wat resulteert in kettingterminatie en de stopzetting van zowel virale als cellulaire DNA-synthese [78](#page=78). * **Indicaties:** * **HSV1 en HSV2:** * Lokaal voor herpes labialis en eventueel genitalis (snelle start is cruciaal) [78](#page=78). * Systemisch bij ernstige infecties (neonataal, encefalitis, oftalmologisch) en bij opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV:** * Herpes zoster (gordelroos), binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het effect op pijn op lange termijn en postherpetische neuralgie is beperkt. Aangeraden bij ouderen en immuungedeprimeerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophthalmica (gordelroos op het oog) [78](#page=78). * Varicella (waterpokken): bij hoog risico op complicaties zoals encefalitis en pneumonie. Ook bij immuungedeprimeerde personen, eventueel bij zwangeren, en bij volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). Valacyclovir is een valylester prodrug van acyclovir, wat leidt tot een hogere orale biologische beschikbaarheid [78](#page=78). ### 3.9.3 Acyclovir veroorzaakt DNA kettingterminatie Het mechanisme van acyclovir berust op de inductie van DNA-kettingterminatie. Na selectieve fosforylering door virale enzymen wordt acyclovir omgezet tot het trifosfaat. Dit trifosfaat wordt ingebouwd in het virale DNA, wat de DNA-synthese stopt. Cellulaire DNA-polymerases worden door acyclovir trifosfaat ongeveer 30 keer minder geïnhibeerd dan door de natuurlijke nucleotiden [79](#page=79). > **Tip:** Het verschil in activiteit van virale versus cellulaire enzymen op acyclovir is cruciaal voor de selectieve toxiciteit van dit antivirale middel. ### 3.9.4 Antivirale middelen tegen influenza * **Amantadine:** * Remt virusreplicatie door het blokkeren van zuur-geactiveerde ionkanalen, die gevormd worden door het virus-geassocieerde M2-eiwit [80](#page=80). * Amantadine heeft veel bijwerkingen en wordt nog maar weinig gebruikt [80](#page=80). * **Neuraminidase (NA) inhibitoren:** * **Zanamivir (Relenza [GSK]) en oseltamivir (Tamiflu [Roche])** zijn voorbeelden van NA-inhibitoren [80](#page=80). * Inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt het aantal virussen dat zich losmaakt van de geïnfecteerde cel [80](#page=80). * De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie. De Belgische overheid had in 2009 een voorraad van 3 miljoen dosissen oseltamivir, waarvan 500.000 voor onmiddellijk gebruik (kosten 6,5 miljoen dollars) en 2,5 miljoen in bulk (kosten 20 miljoen dollars). Na 10 jaar vervielen deze en werden ze vervangen. Oseltamivir werd in 2022 afgeschaft [80](#page=80). ### 3.9.5 Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV De behandeling van HIV met antivirale medicatie wordt beschouwd als een succesverhaal [81](#page=81). * **Therapie:** * cART bestaat uit cocktails van reverse transcriptase- en protease-inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen [81](#page=81). * Deze therapie vereist nauwkeurige, gespecialiseerde opvolging met betrekking tot bijwerkingen, virale load, eventuele sequencing voor resistentiedetectie, en patiënt compliance [81](#page=81). * **Effectiviteit:** * Bij de meeste patiënten kan de virale load tot een nauwelijks detecteerbaar niveau worden teruggebracht, waardoor de infectie onder controle wordt gehouden. Dit voorkomt de progressie naar AIDS en verdere seksuele overdracht [81](#page=81). * Een genezing treedt niet op, aangezien het virus geïntegreerd blijft in het DNA van de patiënt [81](#page=81). Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor de behandeling van HCV, met de mogelijkheid tot definitieve genezing [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, met name voor de behandeling van infecties veroorzaakt door bacteriën. Ze bezitten een selectieve toxiciteit en grijpen aan op specifieke moleculaire doelwitten in de bacterie. | | Virostatica | Geneesmiddelen die gericht zijn op het remmen van virale infecties door in te grijpen in de virale levenscyclus, zonder aanzienlijke schade toe te brengen aan de menselijke cellen. | | Selectieve toxiciteit | Het principe dat een geneesmiddel toxisch is voor de doelorganisme (bv. bacterie) maar relatief onschadelijk voor de gastheer (bv. mens). Dit wordt bereikt door aan te grijpen op structuren of processen die uniek zijn voor de doelorganisme. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van hoe het lichaam een geneesmiddel verwerkt, inclusief de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van het geneesmiddel. Dit beïnvloedt de concentratie van het geneesmiddel op de plaats van infectie. | | Farmacodynamie (PD) | De studie van het biologische effect van een geneesmiddel op het lichaam of op een doelorganisme, zoals de interactie tussen de concentratie van een antibioticum en de remming van bacteriegroei. | | Minimum Inhiberende Concentratie (MIC) | De laagste concentratie van een antibioticum die, onder gestandaardiseerde laboratoriumomstandigheden, de zichtbare groei van een specifieke bacteriestam remt na een bepaalde incubatietijd. | | Klinisch breekpunt | De in vitro gevoeligheidsgrens van een bacteriesoort voor een bepaald antibioticum, die bepaalt of een infectie nog klinisch behandelbaar is met standaarddoseringen van dat antibioticum, of dat het als resistent moet worden beschouwd. | | Antibioticaresistentie | Het vermogen van bacteriën om ongevoelig te worden voor de werking van antibiotica. Dit kan optreden door diverse mechanismen zoals enzymatische afbraak van het antibioticum, veranderingen in de celmembraan die de opname beperken, of de ontwikkeling van alternatieve metabole routes. | | Betalactam antibioticum | Een klasse van antibiotica die de synthese van de bacteriële celwand remmen door te interageren met penicilline-bindende eiwitten (PBPs). Voorbeelden zijn penicillines, cefalosporines en carbapenems. | | Aminoglycosiden | Een groep antibiotica die de eiwitsynthese remmen door zich te binden aan de 30S ribosomale subunit. Ze worden vaak gebruikt voor ernstige gramnegatieve infecties, maar hebben een beperkte therapeutische marge en kunnen nefro- en ototoxisch zijn. | | Macroliden | Een klasse van antibiotica die de eiwitsynthese remmen door zich te binden aan de 50S ribosomale subunit. Ze worden gebruikt voor een reeks infecties, waaronder respiratoire infecties en infecties met intracellulaire bacteriën. | | Chinolonen (Quinolonen) | Synthetische antibiotica die de bacteriële DNA-replicatie remmen door bacteriële topoisomerases te inhiberen. Ze hebben een breed spectrum en worden gebruikt voor diverse infecties. | | Profylaxe | Het gebruik van medicatie, zoals antibiotica of antivirale middelen, om de ontwikkeling van een infectie te voorkomen, met name bij personen met een verhoogd risico. Dit kan pre-exposure of post-exposure zijn. | | Persisters | Cellen van een bacteriepopulatie die tijdelijk ongevoelig zijn voor antibiotica door een fysiologische aanpassing, in tegenstelling tot genetisch resistente mutanten. Ze worden niet ontdekt in standaard laboratoriumtests en kunnen de reden zijn voor langdurige antibioticabehandelingen. | | De-escalatie (antibiotica) | Het proces waarbij een breed-spectrum antibioticum, dat aanvankelijk empirisch is gestart, wordt vervangen door een antibioticum met een smaller spectrum zodra de specifieke verwekker en diens gevoeligheid bekend zijn. Dit vermindert de selectiedruk voor resistentie. |