Hematology

# Ontstaan en indeling van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen zijn een groep ziekten die ontstaan door ongecontroleerde groei van lymfocyten, wat kan leiden tot diverse hematologische maligniteiten. ## 1. Ontstaan van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfocyten spelen een cruciale rol in zowel de aangeboren als de verworven immuniteit. Om een breed scala aan antigenen te kunnen herkennen, hebben zij een uniek mechanisme ontwikkeld: DNA-rearrangement. Dit proces, waarbij DNA-fragmenten (V, D, J en TCR) worden geknipt en geplakt, creëert een enorme diversiteit aan receptoren. ### 1.1 Moleculaire mechanismen van DNA-rearrangement * **V(D)J-rearrangement:** Dit proces vindt plaats in het beenmerg en is essentieel voor de vorming van immuunglobuline- (B-cellen) en T-celreceptor-genen. Het terminale deoxynucleotidyltransferase (TdT) speelt hierbij een rol door interpositie van nieuwe nucleotiden. * **Somatische hypermutatie en klasse-switch:** In het kiemcentrum van lymfeklieren ondergaan B-cellen somatische hypermutatie en klasse-switch, processen die de mutatiekans verder verhogen. Activation-induced cytidine deaminase (AICD) is hierbij betrokken. ### 1.2 Verhoogd mutatie-risico en beschermingsmechanismen De hierboven beschreven processen leiden tot een aanzienlijk hogere mutatiekans in lymfocyten vergeleken met andere somatische cellen (tot $10^6$ maal hoger). Om de risico's hiervan te beperken, zijn er twee belangrijke beschermingsmechanismen: 1. **Kortlevendheid en apoptose:** Lymfocyten zijn doorgaans kortlevend en ondergaan geprogrammeerde celdood (apoptose) na ongeveer tien dagen, met uitzondering van geheugencellen. 2. **Gereguleerde micro-omgeving:** Het kiemcentrum van de lymfeklier fungeert als een gecontroleerde micro-omgeving waarin de permissieve mutatiestatus aan- en uitgeschakeld wordt. ### 1.3 Ontsporingen van DNA-rearrangement Ondanks deze beschermingsmechanismen kunnen fouten optreden tijdens het knip- en plakproces, wat leidt tot drie mogelijke ontsporingen: * **Activering van anti-apoptose genen:** De immunoglobuline-domeinen worden gekoppeld aan de regulatoire domeinen van anti-apoptose genen. Een voorbeeld hiervan is de translocatie tussen Ig-genen op chromosoom 14 en het $bcl-2$ gen op chromosoom 18 bij folliculair non-Hodgkin lymfoom (NHL). Dit leidt tot continue activering van $bcl-2$, waardoor lymfocyten langlevend worden en zich ophopen, wat de basis vormt voor indolente lymfomen. Langlevende lymfocyten zijn vervolgens vatbaarder voor verdere genetische schade, wat kan leiden tot transformatie naar agressievere vormen. * **Activering van proliferatieve genen:** De immunoglobuline-domeinen worden gekoppeld aan de regulatoire domeinen van proliferatieve genen, zoals het $c-Myc$ gen bij Burkitt lymfoom. Dit vormt de basis voor agressieve lymfomen. * **Schade aan DNA-herstel- of regulatiemechanismen:** De bewakingsmechanismen voor DNA-herstel, of de genen die verantwoordelijk zijn voor het openen en afsluiten van de kiemcentrum-reactie, raken beschadigd of gerecombineerd. Dit leidt tot refractaire lymfomen. ### 1.4 Oorsprong van Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) Omdat B-cellen in het kiemcentrum meerdere rondes van knippen en plakken ondergaan (somatische hypermutatie en klasse-switch), terwijl T-cellen dit niet doen, is 85% van de NHL van B-celoorsprong en 15% van T-celoorsprong. ## 2. Historische ontwikkeling en classificatie Lymfeklieropzetting kan infectieus, inflammatoir of maligne zijn. Vóór de 19e eeuw was tuberculose de meest prevalente oorzaak van chronische klieropzetting. ### 2.1 Ontdekking van de ziekte van Hodgkin * **Thomas Hodgkin (1832):** Beschreef een lymfeklieraandoening die zich van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, die macroscopisch niet paste bij tuberculose. Zijn publicatie werd destijds niet opgemerkt. * **Samuel Wilks (1865):** Benoemde de ziekte naar Hodgkin, waarmee zijn naam permanent verbonden raakte aan deze specifieke vorm van lymfoom. * **Sternberg (1898) en Dorothy Reed (1902):** Identificeerden de karakteristieke binucleaire cellen, later bekend als Sternberg-Reed cellen. * **W. McCallum:** Verbond de naam van Reed expliciet aan de pathologie van de ziekte van Hodgkin, en beschreef de ziekte meer als inflammatoir dan maligne. ### 2.2 Indeling van maligne lymfeklieropzettingen De herkenning van de Sternberg-Reed cel leidde tot de eerste grote indeling van maligne klieropzettingen in de ziekte van Hodgkin en alle andere lymfomen, de **non-Hodgkin lymfomen (NHL)**. Binnen de NHL worden uiteindelijk vele subtypes herkend. ### 2.3 De ziekte van Hodgkin * **Epidemiologie:** Bifasisch leeftijdsverloop (pieken rond 20-30 jaar en vanaf 50 jaar). Zeldzaam (1-2 per 100.000 per jaar). Komt vaker voor bij mannen en in hogere sociale milieus in het Westen. * **Kliniek:** Begint meestal met traag tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren, vaak supra-diafragmatisch (hals, oksel, mediastinum). Mediastinale klieren kunnen leiden tot compressiesymptomen (hoest, stridor, vena cava superior syndroom). * **B-symptomen:** Vermagering (>10% over 6 maanden), profuus nachtzweten, koorts boven 38°C zonder andere oorzaak. * **Verwante symptomen:** Jeuk, moeheid, pijn in de klieren na alcoholgebruik. * **Pathologie:** Kenmerkend is de aanwezigheid van maligne CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door normale lymfocyten en een inflammatoir infiltraat. * **Pathogenese:** Sternberg-Reedcellen zijn defectieve B-cellen, geïmmortaliseerd door het Epstein-Barr virus (EBV). Mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95-pathway, en opregulatie van het PD1-gen spelen een rol. EBV-geïnfecteerde cellen worden niet geklaard door CD8+ cytotoxische cellen. * **Behandeling:** Curatieve behandeling is mogelijk. Initiële behandeling bestond uit radiotherapie en/of chemotherapie. De huidige strategie combineert chemotherapie (ABVD of BEACOPP) met beperkte radiotherapie, gericht op het minimaliseren van lange-termijn toxiciteit. Overlevingskansen boven de 90% zijn haalbaar. Nieuwere biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitoren en immunotoxines worden in latere lijnen ingezet. ### 2.4 Indeling van Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) De classificatie van NHL heeft een evolutie doorgemaakt: * **Vroege classificaties (jaren '70):** Gebaseerd op morfologie van lymfocyten (Kiel, Lukes-Collins, Rappaport). * **Working Formulation (1982):** Ontworpen om classificaties converteerbaar te maken. Gebaseerd op celgrootte (klein vs. groot/blastair) en architectuur (bewaard vs. diffuus). Dit leidde tot gradaties als laaggradig, intermediair, en hooggradig. * **REAL-classificatie (jaren '90) en WHO-classificatie:** Op basis van toegenomen kennis over de oorsprongscel (immunohistochemie, flowcytometrie) en onderliggende mutaties. De WHO-classificatie (updates 1997, 2008, 2017) is de huidige standaard en omvat NHL, de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemieën, en plasmacelmaligniteiten. * **Leidraad WHO-classificatie:** Het maturatiestadium van de oorsprong lymfocyt bepaalt het klinisch gedrag. Er wordt onderscheid gemaakt tussen B- en T-lymfomen. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose. #### 2.4.1 Nodale en Extranodale Lymfomen Lymfomen kunnen primair in de lymfeklieren (nodale) of elders (extranodale) ontstaan. Lymfomen van kiemcentrum-oorsprong zijn de meest frequente nodale lymfomen, met folliculair NHL en diffuus grootcellig NHL (DLBCL) als prototypische voorbeelden. ## 3. Kliniek van lymfomen De klinische presentatie van lymfomen wordt bepaald door: ### 3.1 Lymfadenopathie en orgaanvergroting * Opzetting van klieren, milt, lever, en/of extranodale locaties. * Lymfeklieren zijn meestal pijnloos en voelen mals tot rubberachtig aan. * Groeisnelheid varieert van dagen tot maanden. Indolente lymfomen kunnen jaren stabiel blijven. Snel groeiende lymfomen kunnen compressiesymptomen veroorzaken. ### 3.2 Inflammatoire en metabole gevolgen * Energieverbruik door tumorgroei en fruste immuunrejectie leidt tot vermagering, koorts en nachtzweten (B-symptomen). Deze symptomen komen voor bij 25-30% van de patiënten en zijn niet specifiek voor lymfomen. * Verder voorkomend: vermoeidheid, jeuk. * Laboratoriumbevindingen: verhoogd CRP, verhoogde bezinking, verhoogd LDH (biologische B-symptomen, prognostische waarde). ### 3.3 Beenmerginfiltratie en cytopenieën * Aan- of afwezigheid van beenmerginfiltratie kan leiden tot anemie en trombopenie. * Oorzaken van cytopenie: directe beenmerginvasie, auto-immune reacties (AIHA, immuun trombopenie), hypersplenisme. ### 3.4 Specifieke extranodale presentaties * **Huidlymfomen:** Meestal van T-cel oorsprong (bv. mycosis fungoides). Presenteren als erytheem, plaques, noduli. Lokale behandeling mogelijk zolang de huid beperkt blijft. Systemische uitzaaiing heeft een slechte prognose. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL. Behandeling verschilt door de bloed-hersenbarrière. * **MALT-lymfomen:** Vaak indolent, voorkomend in het maag-darmkanaal (MALT), bronchiën (BALT), speeksel- of traanklieren. ## 4. Aanpak van de patiënt met een lymfoom Bij verdenking op een lymfoom zijn de volgende zaken cruciaal: ### 4.1 Precieze type en uitbreiding * **Diagnostiek:** Gerichte biopsie, histologie, immunochemie, flowcytometrie, cytogenetica, moleculair onderzoek. Dunne naaldaspiraten leveren vaak onvolledige informatie. De WHO-classificatie wordt gehanteerd. * **Stagering:** Bepaling van de uitgebreidheid van het lymfoom met behulp van beeldvorming (PET-CT scan). De **Ann-Arbor classificatie** wordt gebruikt: * Stadium I: één klierstation aan één zijde van het diafragma. * Stadium II: meerdere klierstations aan één zijde van het diafragma. * Stadium III: klierstations aan beide zijden van het diafragma. * Stadium IV: orgaaninvasie (inclusief beenmerg). * 'E' voor extranodale betrokkenheid, 'S' voor miltbetrokkenheid. * Beenmerginvasie wordt onderzocht met beenmergpunctie en botbiopt. ### 4.2 Biologische impact en algemene conditie * Aanwezigheid van B-symptomen (stadium A of B). * Biologische markers zoals LDH en $\beta_2$-microglobuline. * Algemeen klinisch biologisch bilan: nier- en leverfunctie. * WHO of Karnofsky score voor algemene conditie en comorbiditeit. ## 5. Prognose en behandeling van Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) De prognose en behandeling van NHL zijn afhankelijk van het specifieke type, het stadium en biologische factoren. ### 5.1 Prognostische scores * **International Prognostic Index (IPI):** Voor DLBCL, gebaseerd op stadium, leeftijd, LDH, extranodale lokalisaties, en performance status. Er zijn varianten zoals de NCCN-IPI. * **FLIPI:** Voor folliculair NHL. * **MIPI:** Voor mantelcellymfoom. ### 5.2 Behandeling van NHL * **Agressieve lymfomen:** Kunnen curatief behandeld worden. * **Indolente lymfomen:** Meestal niet curatief, maar langdurig controleerbaar. Recidieven kunnen vaak herbehandeld worden. * **Folliculair NHL:** Curatief indien gelokaliseerd (radiotherapie). Bij uitgebreide ziekte 'watch and wait' tot er klinische noodzaak is. Behandeling met chemo-immunotherapie (R-CHOP) gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab. * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL):** Behandeling met R-CHOP. Prognose varieert van 40% tot 85% overleving afhankelijk van leeftijd en IPI. Rescuebehandeling (hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie) is mogelijk bij refractaire of recidiverende ziekte. ## 6. Van chemotherapie naar immunotherapie De behandeling van lymfomen is geëvolueerd van radiotherapie naar chemotherapie en intensivering van behandelingen. Moleculair inzicht heeft geleid tot de ontwikkeling van specifieke doelgerichte therapieën en immunotherapie. ### 6.1 Immunotherapie strategieën * **Monoklonale antistoffen:** Chimere, gehumaniseerde en humane antistoffen (bv. anti-CD20 antistoffen) hebben de overleving verbeterd. * **Bispecifieke antistoffen en BiTE's:** Herkennen zowel een tumorantigeen (bv. CD19, CD20) als een T-cel (CD3) of NK-cel epitoop, waardoor T-cellen naar de tumor worden gelokaliseerd. * **Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cellen:** T-cellen van de patiënt worden genetisch gemodificeerd om tumorantigenen te herkennen. * **Checkpoint-inhibitoren:** Antilichamen die 'don't find me' signalen (bv. PD-1, CTLA-4) opheffen, waardoor tumoren beter herkend worden door het immuunsysteem. * **Antibody-drug conjugates (ADC's) / Immunotoxines:** Antistoffen als dragers van chemotherapeutische toxines om selectief hoge concentraties chemo in de tumor af te leveren. ### 6.2 Uitdagingen en bijwerkingen van immunotherapie * **Cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS):** Ontstekingsreacties door immuunactivatie, die kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen. * **Auto-immune problemen:** Door de opheffing van immuunsuppressieve mechanismen. * Het immuunsuppressieve langetermijneffect van CART-cellen tegen B-cellen is nog onvoldoende bekend. ## 7. Chronische lymfatische leukemie (CLL) B-CLL is de meest prevalente B-cel maligniteit, gekenmerkt door de accumulatie van niet-functionele B-cellen. ### 7.1 Pathogenese en diagnose * **Genetische afwijkingen:** Vooral deleties, waaronder microRNA's die $bcl-2$ translatie onderdrukken, wat leidt tot celoverleving. * **Kliniek:** Traag verloop, lymfocytose, klieropzetting, miltvergroting, beenmerginvasie. Kan leiden tot anemie, trombopenie. * **Auto-immune complicaties:** Immuun trombopenie, hemolytische anemie. * **Diagnostiek:** Typische labouitkomst met lymfocytose. **Gumprechtse schaduwen** (uitlopende chromatinevlekken) op bloeduitstrijkjes. Flowcytometrie met specifieke markers (CLL-score) onderscheidt CLL van andere lymfomen. * **Monoklonale B-lymfocytose (MBL):** Voorstadium van CLL. ### 7.2 Stadiëring en behandeling * **Stadiëring:** Rai en Binet systemen. * **Behandeling:** Geen curatieve behandeling. Afwachtend beleid tot er noodzaak is. Behandeling is recent verschoven van immuno-chemotherapie naar **small molecules** en **antilichamen**, met name Btk-inhibitoren (bv. ibrutinib) en Bcl-2 antagonisten (bv. venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. ## 8. Monoklonale gammopathieën Deze aandoeningen ontstaan door de maligne transformatie van B-cellen tot plasmacellen die grote hoeveelheden antistoffen (monoklonale immunoglobulines, M-piek) produceren. ### 8.1 Typen en classificatie * **Plasmacel-origine:** * Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) * Smouldering myeloma * Multipel myeloom (ziekte van Kahler) * Light chain disease * Heavy chain disease (ziekte van Franklin) * Amyloidose (AL-amyloidose) * **B-cel origine:** * Ziekte van Waldenström * CLL of B-NHL (in een minderheid) * Secundair bij andere maligniteiten of auto-immune ziekten. ### 8.2 Diagnose en labo-onderzoek * **Serum eiwit electroforese:** Detectie van de M-piek. * **Immuunfixatie:** Identificatie van het type immunoglobuline (IgG, IgA, IgM, kappa, lambda). * **Dosering van lichte ketens:** Essentieel, met interpretatie in relatie tot nierfunctie. Bence-Jones proteïnurie is detecteerbaar bij verhoogde productie. * **Beenmergonderzoek:** Meer dan 10% plasmacellen indiceert maligniteit. Cytogenetisch onderzoek is belangrijk voor prognose. ### 8.3 Beeldvorming * **RX totaal skelet:** Punched-out lesions (lytische botafwijkingen) zijn karakteristiek. * **CT whole body, PET-CT, MRI:** Voor gedetailleerdere beeldvorming en opvolging. ### 8.4 Gradatie en prognose * **MGUS:** Benigne, met een laag risico op progressie naar myeloom (1-2% per jaar). * **Smouldering multiple myeloma (SMM):** Tussenliggende fase. * **Multipel myeloom (ziekte van Kahler):** Gediagnosticeerd bij aanwezigheid van SLiM-CRAB criteria (Sixty, Light Chain Ratio, MRI-lesie, Calcium, Renal failure, Anemie, Botletsel). Prognose afhankelijk van myeloommassa, nierfalen, groeisnelheid en therapiegevoeligheid, samengevat in de R-ISS score. ### 8.5 Behandeling van Multipel Myeloom * **Systemische therapieën:** Hoge dosis dexamethason, chemotherapie, proteasoom-inhibitoren (PIs), immunomodulatoren (Imids), anti-CD38 antistoffen. * **Ondersteunende maatregelen:** Radiotherapie (analgetisch), bisfosfonaten, antibiotica, immunoglobulines, erytropoëtine, dialyse. * **Doel:** Kwaliteitsvolle overleving met zo weinig mogelijk complicaties. Transplantatie met autologe stamcellen is een belangrijke behandeling voor fitte patiënten. ## 9. Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie) Een zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom gekenmerkt door de productie van monoklonale IgM. ### 9.1 Kliniek en pathologie * Lijkt meer op een lymfoom dan op een plasmacel dyscrasie; kan gepaard gaan met klier-, lever- en miltopzetting. * Hoge IgM-spiegels leiden tot **hyperviscositeitssyndroom** (hoofdpijn, visusstoornissen, bloedingen). * Sensorische neuropathie (Bing-Neel syndroom) kan voorkomen. * MyD88-mutatie is cruciaal in de pathogenese. ### 9.2 Behandeling * Niet curatief, maar langdurig controleerbaar. * Afwachtend beleid tot symptomatisch. * Behandeling omvat rituximab, chemo, Imids, PIs. **Btk-inhibitoren** zijn nu eerstelijnsbehandeling vanwege de MyD88-link. * Plasmaferese kan nodig zijn bij ernstige hyperviscositeit. ## 10. Amyloidose Ontstaat door fibrillaire eiwitdeposities in diverse orgaanstelsels. ### 10.1 Typen * **AA amyloidose:** Bij chronische inflammatie. * **ATTR amyloidose:** Depositie van transthyretine. * **AL amyloidose:** Depositie van clonale immunoglobuline lichte ketens, gerekend bij monoclonale gammopathieën. ### 10.2 Kliniek van AL amyloidose Afhankelijk van de orgaanaantasting: hartfalen, nefrotisch syndroom, nierinsufficiëntie, hepatomegalie, gastro-intestinale problemen, neuropathie, glossomegalie. ### 10.3 Behandeling van AL amyloidose Volgt de behandeling van multipel myeloom (stamceltransplantatie, combinatietherapie). Succes hangt af van het stilleggen van de plasmacel respons en het herstel van eindorganen. --- # Ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen (NHL) Dit document behandelt de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen (NHL), waarbij de pathologie, klinische presentatie, stagering en behandelingsopties gedetailleerd worden beschreven. ## 2. Ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen (NHL) Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ontregelingen in het DNA-knippen-en-plakken proces van lymfocyten, wat leidt tot verhoogde mutatiekansen. Deze mutaties kunnen de anti-apoptose genen of proliferatie genen activeren, of de bewakingsmechanismen voor DNA-herstel beschadigen. ### 2.1 Historiek De erkenning van lymfeklieropzetting als maligne is een evolutie geweest. Lymfomen werden historisch ingedeeld op basis van morfologie, wat leidde tot verschillende classificaties. De WHO-classificatie, gebaseerd op het maturatiestadium van de oorsprongscel, is momenteel de leidraad. ### 2.2 Ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop, een typische histologie met Sternberg-Reedcellen omgeven door ontstekingscellen, en meestal een supra-diafragmatische presentatie. Klinisch kan het gepaard gaan met B-symptomen (vermagering, nachtzweten, koorts). De pathogenese is complex en omvat mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95-pathway en opregulatie van het PD1-gen. #### 2.2.1 Indeling en kenmerken De ziekte van Hodgkin is zeldzaam, komt iets vaker voor bij mannen en begint meestal met asymptomatische, rubberachtige lymfeklieren. Mediastinale klieropzetting kan leiden tot compressieverschijnselen. #### 2.2.2 Pathologie en pathogenese De Sternberg-Reedcellen zijn de karakteristieke maligne cellen, waarschijnlijk van B-celorigine. EBV-infectie speelt een rol bij de immortaliteit van deze cellen. Mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95-pathway en opregulatie van PD1 dragen bij aan het overleven van deze cellen ondanks immuunrespons. #### 2.2.3 Behandeling De behandeling van de ziekte van Hodgkin is curatief. Historisch werd radiotherapie gebruikt, maar door langetermijnstoixciteit is de strategie geëvolueerd naar combinatiechemotherapie (ABVD of BEACOPP), vaak gevolgd door beperkte radiotherapie. Recente ontwikkelingen omvatten biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitors en anti-CD30 immunotoxines. ### 2.3 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) NHL omvat een heterogene groep maligne lymfoproliferatieve aandoeningen. De classificatie is geëvolueerd van morfologische indelingen naar de huidige WHO-classificatie, gebaseerd op het maturatiestadium van de oorsprongscel. B-cellymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cellymfomen. #### 2.3.1 Kliniek De kliniek van NHL wordt bepaald door lymfeklieropzetting, splenomegalie, hepatomegalie en extranodale manifestaties. B-symptomen (vermagering, koorts, nachtzweten) komen voor, evenals algemene vermoeidheid en jeuk. Merginfiltratie kan leiden tot cytopenieën. Specifieke presentaties zijn onder andere huidlymfomen, primaire hersenlymfomen en MALT-lymfomen. #### 2.3.2 Aanpak en stagering De aanpak omvat het bepalen van het precieze lymfoomtype (biopsie, immunohistochemie, flowcytometrie, moleculair en cytogenetisch onderzoek) en de uitgebreidheid (stagering volgens de Ann-Arbor classificatie). Biologische impact wordt beoordeeld aan de hand van B-symptomen, LDH en/of bèta-2-microglobuline. De algemene conditie van de patiënt wordt beoordeeld met de WHO of Karnofsky score. #### 2.3.3 Prognose en behandeling De prognose van NHL wordt mede bepaald door stagering en geïntegreerde scores zoals de IPI (International Prognostic Index) voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL en MIPI voor mantelcellymfoom. Agressieve lymfomen kunnen curatief worden behandeld, terwijl indolente lymfomen meestal niet curatief zijn, maar wel langdurig controleerbaar. **Behandeling van Folliculair NHL:** * Gelokaliseerd: lokale radiotherapie (40% langdurige ziektevrije overleving). * Niet gelokaliseerd: "watch and wait" beleid tot klinische noodzaak. * Indien behandeling nodig: R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab. **Behandeling van Diffuus Grootcellig NHL (DLBCL):** * R-CHOP behandeling zonder onderhoudsbehandeling. * Bij refractaire ziekte of recidief: hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie bij patiënten onder de 65-70 jaar. #### 2.3.4 Immunotherapie en nieuwe paradigma's De behandeling evolueert van chemotherapie naar immunotherapie. Innovaties omvatten bispecifieke antistoffen, CAR T-celtherapie, inhibitie van 'don't find me' signalen, en immunotoxines. Deze behandelingen pakken de tumor aan via het immuunsysteem, met als doel een duurzamere respons. ### 2.4 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) CLL is een B-celmaligniteit, meestal indolent en voorkomend op middelbare tot oudere leeftijd. Het wordt gekenmerkt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. #### 2.4.1 Kliniek CLL verloopt typisch traag, met lymfocytose, lymfeklieropzetting, splenomegalie en merginvasie, wat kan leiden tot anemie of trombopenie. Auto-immune hemopathieën zijn frequent. #### 2.4.2 Diagnostiek Diagnostiek omvat bloedonderzoek met flowcytometrie (CLL-score) en de identificatie van Gumprechtse schollen. De diagnose wordt gesteld bij meer dan 10.000 circulerende lymfocyten/µl en specifieke marker expressie. Monoclonale B-lymfocytose (MBL) is een voorstadium. #### 2.4.3 Behandeling Behandeling is niet altijd nodig en wordt gestart bij symptomatische ziekte. Er bestaat geen curatieve behandeling. Huidige standaarden zijn Btk-inhibitoren (ibrutinib, acalabrutinib) of Bcl-2 antagonisten (venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. ### 2.5 Monoklonale Gammopathieën Monoklonale gammopathieën betreffen de secretie van abnormale immunoglobulines door plasmacellen of B-cellen. #### 2.5.1 Indeling en diagnostiek De belangrijkste vormen zijn MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance), multipel myeloom, en de ziekte van Waldenström. Diagnostiek omvat serum-eiwitelektroforese (M-piek), immunofixatie, en de bepaling van lichte ketens en Bence-Jones proteïnurie. #### 2.5.2 Fysiopathologie en progressie Monoklonale gammopathieën ontstaan door verworven genetische afwijkingen. Ze kunnen evolueren van preklinische stadia (MGUS) naar symptomatisch multipel myeloom, gekenmerkt door botdestructie, nierfalen, anemie en infecties. #### 2.5.3 Graden en prognose MGUS is een veelvoorkomende aandoening met een laag progressierisico naar myeloom. Smouldering multiple myeloma (SMM) is een tussenstadium. Multipel myeloom (ziekte van Kahler) wordt gedefinieerd aan de hand van SLiM-CRAB criteria en gestageerd volgens het R-ISS systeem. #### 2.5.4 Behandeling De behandeling van multipel myeloom is gericht op het controleren van de ziekte en het verbeteren van de levenskwaliteit. De behandeling is afhankelijk van de ziekte-activiteit, leeftijd en comorbiditeit en kan bestaan uit dexamethason, chemotherapie (voor transplantatie), proteasoom-inhibitoren, immuunmodulatoren en anti-CD38 antistoffen. Ondersteunende maatregelen zoals bisfosfonaten en radiotherapie zijn essentieel. ### 2.6 Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie) Dit is een zeldzame, lymfoplasmocytaire maligniteit gekenmerkt door de productie van monoclonaal IgM. Het kan gepaard gaan met klier-, lever- en miltopzetting, en hyperviscositeit van het plasma. Behandeling is langdurig controleerbaar, met recente focus op Btk-inhibitoren. ### 2.7 Amyloïdose Amyloïdose betreft de neerslag van fibrillaire eiwitten in diverse organen. AL-amyloïdose, gerelateerd aan clonale immunoglobuline lichte ketens, wordt beschouwd als een monoklonale gammopathie. De behandeling volgt die van multipel myeloom. > **Tip:** Het is cruciaal om de specifieke kenmerken van elk lymfoomtype te onthouden, inclusief hun epidemiologie, klinische presentatie, histologische kenmerken en moleculaire afwijkingen, aangezien deze de therapeutische aanpak sterk beïnvloeden. --- # Chronische lymfatische leukemie (B-CLL) Chronische lymfatische leukemie (B-CLL) is een indolent lymfoom gekenmerkt door een ophoping van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren, dat doorgaans langzaam verloopt en patiënten een relatief lange levensverwachting geeft. ### 3.1 Etiologie en Pathofysiologie Lymfocyten hebben een hogere mutatiekans dan andere somatische cellen vanwege hun rol in het immuunsysteem, waarbij DNA-knippen en -plakken essentieel is voor de vorming van immuunreceptoren. Om dit risico te beperken, zijn lymfocyten kortlevend en ondergaan ze apoptose in een gecontroleerde omgeving. Fouten in dit proces kunnen leiden tot ontregelingen: * **Activatie van anti-apoptogene genen:** Translocaties kunnen leiden tot permanente activatie, zoals bij bcl-2, waardoor lymfocyten langlevend worden en zich ophopen, wat de basis vormt van indolente lymfomen zoals B-CLL. * **Activatie van proliferatieve genen:** Dit leidt tot agressieve lymfomen. * **Schade aan DNA-herstelmechanismen:** Dit resulteert in refractaire lymfomen. Bij B-CLL spelen waarschijnlijk deleties van microRNA's die normaal de translatie van bcl-2 onderdrukken een rol, waardoor de B-CLL-cel langlevend wordt. Deze cellen prolifereren in pseudofollikels in de lymfeklieren en migreren tussen de circulerende en niet-circulerende fractie, waarbij de circulerende fractie gevoeliger is voor apoptose. ### 3.2 Klinische Presentatie B-CLL kenmerkt zich door een traag verloop, beginnend met: * **Lymfocytose:** Een verhoogd aantal circulerende lymfocyten (meer dan 10.000 per microliter). * **Verder verloop:** Generaliseerde lymfeklierzwelling (meestal weke klieren), miltvergroting en beenmerginfiltratie. * **Gevolgen van beenmerginfiltratie en hypersplenisme:** Anemie of trombopenie. * **Compressie:** Bij grote klieren kan compressie optreden, maar dit is minder frequent gezien de weke textuur. * **Orgaaninvasie:** Kan optreden, zoals het Mickulicz syndroom bij aantasting van de speekselklier. * **Auto-immune hemopathieën:** Vaak geassocieerd met immuun trombopenie, hemolytische anemie of pure red cell aplasie. * **B-symptomen en vermoeidheid:** Kunnen optreden door cytopenie en metabole/inflammatoire impact. ### 3.3 Diagnostische Criteria De diagnose B-CLL wordt meestal gesteld in een vroeg stadium (Binet A of Rai 0) bij toeval. * **Laboratoriumonderzoek:** * **Leukolymfocytose:** Net boven de 10.000 tot meer dan 100.000 per microliter. * **Gumprechtse schollen (schaduwen):** Karakteristiek voor de kwetsbaarheid van circulerende CLL-cellen. * **Anemie en trombopenie:** Niet altijd aanwezig. Bij discrepantie tussen lymfocytenaantal en cytopenie moet gekeken worden naar auto-immuunfenomenen (Coombs test, beenmergonderzoek). * **Flowcytometrie:** Essentieel voor bevestiging van de diagnose op perifeer bloed. De diagnose wordt ondersteund door een specifieke set markers die de CLL-score vormen: * CD5 en CD19 dubbel positief * CD23 positief * Surface Ig zwak * CD79b positief * FMC7 negatief * CD10 negatief Een score van 4 of 5/5 is typisch voor CLL. Een score van minder dan 3/5 duidt op een ander lymfoom. * **Monoclonale B-lymfocytose (MBL):** Een voorstadium van CLL dat voorkomt in ongeveer 3% van de algemene bevolking, met een 'low count' (<300/µl) en een 'high count' (waarschijnlijk premaligne) variant. MBL komt familiaal voor en kan leiden tot clustering van familiale B-CLL of andere lymfomen. ### 3.4 Stadiumbepaling De mate van klieropzetting, splenomegalie en cytopenieën vormen de basis voor de stadiumbepaling van B-CLL met twee systemen: * **Rai-stadiëring** * **Binet-stadiëring** ### 3.5 Behandeling De diagnose van B-CLL impliceert niet altijd onmiddellijke behandeling. * **Indicatie voor behandeling:** Symptomatische ziekte, snel evoluerende of compressieve klieren, forse anemie of trombopenie. * **Behandelingsstrategie:** * **Geen curatieve behandeling:** Het doel is langdurige controle en behoud van kwaliteit van leven. Vervroegde behandeling kan leiden tot resistentie. * **Vroegere standaard:** Immuno-chemotherapie. * **Huidige standaard:** Small molecules en antilichamen. * **Btk-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib):** Remmen de signaaltransductie van de B-cel receptor, met name Bruton tyrosine kinase (Btk). Mobiliseren CLL-cellen naar het bloed, waar ze gevoeliger zijn voor apoptose. Behandeling is doorgaans continu. * **Bcl-2 antagonisten (bv. venetoclax):** In combinatie met anti-CD20 antilichamen leiden ze tot MRD-negativiteit en is de behandeling tijdsgebonden (momenteel 12 maanden). * **Combinatieschema's:** Tijdsgebonden combinaties met Btk-inhibitoren en bcl-2 antagonisten, al dan niet met anti-CD20 antilichamen, worden steeds meer standaardbehandeling. * **Nieuwe ontwikkelingen:** Ontwikkeling van Btk- en bcl-2 degraders die de oncogenen richten op proteasomale afbraak. > **Tip:** De sleutel tot het succes van moderne B-CLL-therapie ligt in de specifieke inhibitie van signaaltransductiepaden die essentieel zijn voor de overleving en proliferatie van de maligniteit, zoals Btk en Bcl-2. > **Voorbeeld:** Ibrutinib (een Btk-inhibitor) wordt oraal ingenomen en blokkeert het Btk-enzym, wat leidt tot een significante reductie van CLL-cellen over tijd. Dit is een paradigmashift ten opzichte van de vroegere chemotherapie. --- # Monoclonale gammopathieën, multipel myeloom en Waldenströms ziekte Dit document behandelt de ontwikkeling van plasmacelafwijkingen, multipel myeloom, de ziekte van Waldenström en aanverwante aandoeningen, inclusief diagnostiek en behandeling. ## 4 Monoclonale gammopathieën, multipel myeloom en Waldenströms ziekte ### 4.1 Ontwikkeling van plasmacelafwijkingen Plasmacellen, de volwassen vorm van B-lymfocyten, zijn gespecialiseerd in de productie van antistoffen. Het proces van antigeenherkenning en -respons bij lymfocyten, met name B-cellen, omvat een complex proces van DNA-rearrangements en mutaties (V(D)J-recombinatie, somatische hypermutatie, klasse-switch). Deze processen verhogen de kans op genetische fouten. Om de risico's hiervan te beperken, zijn lymfocyten kortlevend en onderhevig aan apoptose. Echter, fouten in het DNA-herstel of de regulatie van celoverleving en proliferatie kunnen leiden tot maligne transformatie. * **Ontregeling 1:** Translocaties die immunoglobuline (Ig)-genen koppelen aan regulatoire domeinen van anti-apoptose genen (bv. bcl-2) leiden tot langere overleving van lymfocyten, wat de basis vormt voor indolente lymfomen. Verdere genetische schade kan leiden tot transformatie naar agressieve lymfomen. * **Ontregeling 2:** Translocaties die Ig-genen koppelen aan regulatoire domeinen van proliferatieve genen (bv. c-Myc) leiden tot agressieve lymfomen. * **Ontregeling 3:** Beschadiging of recombinatie van DNA-herstelmechanismen of genen die de kiemcentrumreactie reguleren, kan leiden tot refractaire lymfomen. B-cellen ondergaan meer van deze aanpassingen in het kiemcentrum dan T-cellen, wat verklaart waarom 85% van de non-Hodgkin lymfomen van B-celorigine is. ### 4.2 Monoclonale gammopathieën Monoclonale gammopathieën zijn aandoeningen waarbij een enkele klone van B-cellen of plasmacellen een overmatige hoeveelheid van een specifiek immunoglobuline (M-proteïne) produceert. Deze afwijkingen kunnen variëren van goedaardige tot maligne entiteiten. #### 4.2.1 Indeling van monoclonale gammopathieën Monoclonale gammopathieën kunnen worden ingedeeld op basis van de oorsprongscel: * **Plasmacel-origine:** * Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) * Smouldering myeloma * Multipel myeloom * Lichte ketenziekte (Light chain disease) * Zware ketenziekte (Heavy chain disease, bv. Ziekte van Franklin) * Amyloidose (AL-amyloïdose) * **B-cel-origine:** * Ziekte van Waldenström * Chronische lymfatische leukemie (CLL) of B-NHL (in een minderheid van gevallen) Monoclonale gammopathieën kunnen ook secundair voorkomen bij carcinomen, koude agglutinine, cryoglobulinemie en auto-immuunziekten. #### 4.2.2 Diagnostiek van monoclonale gammopathieën De diagnose en monitoring van monoclonale gammopathieën berusten op de detectie en kwantificatie van het monoklonale immunoglobuline (M-piek) en de evaluatie van de impact op het lichaam. * **Serum eiwit elektroforese (SPEP) met densitometrie:** Scheidt serumeiwitten, waarbij een monoklonaal Ig zich presenteert als een scherpe piek in het gammaglobulinegebied (M-piek). * **Immunofixatie-elektroforese (IFE):** Gebruikt antilichamen om de specifieke zware (IgG, IgA, IgM) en lichte keten (kappa, lambda) van de M-piek te identificeren. Cruciaal voor diagnose en remissiestatus evaluatie. * **Nefelometrische of turbidimetrische dosering:** Meet de totale hoeveelheid IgG, IgA en IgM. Geeft ook informatie over de onderdrukking van niet-betrokken immunoglobulines. * **Dosering van vrije lichte ketens (FLC):** Meet de hoeveelheid kappa- en lambda-lichte ketens in serum. De ratio tussen kappa en lambda is verstoord bij monoklonale productie. * **Bence-Jones proteïnurie:** Detectie van overmatige lichteketenproductie in de urine, die precipiteert bij opwarmen. Indicatief voor een overproductie die de resorptiecapaciteit van de nieren overschrijdt. Kan leiden tot tubulaire schade door binding aan Tamm-Horsfall eiwit. * **Beenmergpunctie en -biopsie:** Beoordeelt de percentage plasmacellen. Meer dan 10% plasmacellen is indicatief voor myeloom of een voorstadium. * **Cytogenetisch onderzoek (FISH):** Identificeert specifieke chromosoomafwijkingen (bv. translocaties, deleties) die prognostische waarde hebben. Hoog-risico cytogenetica omvat t(4;14), t(14;16), del17p. * **Beeldvorming:** * **RX totaal skelet:** Detecteert lytische botlaesies ("punched-out lesions"), fracturen en diffuse botinvasie. * **CT whole body:** Meer gevoelig voor laesiedetectie, maar minder informatief voor follow-up van activiteit. * **PET-CT en MRI:** Bieden gedetailleerde informatie over de aanwezigheid en activiteit van laesies, maar zijn niet altijd gestandaardiseerd of gemakkelijk uit te voeren. #### 4.2.3 Fysiopathologie van MGUS tot multipel myeloom Monoklonale gammopathieën ontstaan door verworven genetische afwijkingen in B-voorlopercellen, waardoor ze onafhankelijk worden van groeifactoren. * **MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance):** Een veelvoorkomend prekursorstadium met een lage kans op progressie naar myeloom (1-2% per jaar). Kenmerken: beenmergplasmocytose <10%, M-piek <30 g/l, geen anemie of botletsels. * **Smouldering Multiple Myeloma (SMM):** Een intermediair stadium met hogere M-piek (>30 g/l) of beenmergplasmocytose (10-60%), maar nog geen myeloomspecifieke criteria. * **Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler):** Gekenmerkt door de infiltratie van beenmerg door maligne plasmacellen, wat leidt tot: * **Botdestructie:** Autocriene IL-6 productie stimuleert osteoclasten, leidend tot pijn, pathologische fracturen en hypercalciëmie. * **Nierschade:** Overmatige productie van lichte ketens (Bence-Jones proteïnurie) kan leiden tot tubulaire obstructie en nierfalen. * **Immunodeficiëntie:** Onderdrukking van normale Ig-productie verhoogt de vatbaarheid voor infecties. * **Anemie en trombopenie:** Beenmerginfiltratie verstoort normale hematopoëse. * **Extramedullaire plasmacytomen:** Maligne plasmacellen kunnen buiten het beenmerg groeien. **SLiM-CRAB criteria voor de diagnose van Multipel Myeloom:** Gediagnosticeerd bij MGUS met één of meer van de volgende: * **S**ixty: >= 60% plasmacellen in het beenmerg. * **L**ight Chain Ratio: Ratio lichte ketens kappa/lambda > 30. * **M**RI lesion: Meer dan 5 mm MRI-gedetecteerde laesie. * **C**alcium: Hypercalciëmie (> 2.75 mM). * **R**enal failure: Nierfalen (creatinine > 2 mg/dl). * **A**nemia: Anemie (Hb < 10 g/dl). * **B**one lesion: Botletsels (lytische laesies of fracturen). #### 4.2.4 Prognose en behandeling van Multipel Myeloom De prognose wordt bepaald door ziekteactiviteit, leeftijd, comorbiditeit en cytogenetische afwijkingen. Het **R-ISS (Revised International Scoring System)** stratificeert patiënten: * **Stadium I:** Lage β2-microglobuline en albumine, standaard cytogenetica, normale LDH. * **Stadium II:** Tussen I en III. * **Stadium III:** Hoge β2-microglobuline OF hoog-risico cytogenetica OF hoog LDH. **Behandeling:** De behandeling is niet curatief, maar gericht op het maximaliseren van kwaliteitsvolle overleving met minimale complicaties. * **Systemische therapieën:** * Hoge dosis dexamethason. * Chemotherapie (bv. melfalan als conditionering voor transplantatie). * Proteasoom-inhibitoren (PI): bortezomib, carfilzomib, ixazomib. * Immuunmodulatoren (Imids): thalidomide, lenalidomide, pomalidomide. * Anti-CD38 antistoffen: daratumumab, isatuximab. * **Ondersteunende maatregelen:** * Radiotherapie (vooral voor pijnbestrijding). * Bisfosfonaten of denosumab (osteoclast-inhibitoren) ter preventie van botletsels en behandeling van hypercalciëmie. * Antibiotica/antivirale middelen. * Immunoglobuline-substitutie. * Erytropoëtine bij nierinsufficiëntie. * Dialyse bij nierfalen. De aanpak is afhankelijk van de fitheid van de patiënt. Bij fitte patiënten wordt vaak een hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie (eventueel tweemaal) overwogen, met onderhoudsbehandeling met lenalidomide. Bij minder fitte of oudere patiënten worden combinaties van immunomodulatoren, PI's en anti-CD38 antistoffen gebruikt. ### 4.3 De ziekte van Waldenström De ziekte van Waldenström is een zeldzame lymfoproliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door de productie van monoklonaal IgM door lymfoplasmocytaire cellen. Het is meer een lymfoom dan een plasmacel-dyscrasie. #### 4.3.1 Kliniek en diagnostiek van Waldenströms ziekte * **Leeftijd:** Komt voor op iets jongere leeftijd dan myeloom (gemiddeld 60-65 jaar). * **Symptomen:** Kan gepaard gaan met lymfadenopathie (klierzwelling), hepatomegalie (leververgroting), splenomegalie (miltvergroting), vermoeidheid en nachtzweten. Beenmerginfiltratie is frequent, maar osteolytische laesies zijn zeldzaam bij diagnose. * **Hyperviscositeitssyndroom:** Het hoge IgM-niveau kan leiden tot symptomen zoals hoofdpijn, oorsuizen, krampen, visusstoornissen, en mucosale bloedingen (vooral neusbloedingen) door interferentie met plaatjesaggregatie. * **Neuropathie:** Sensorische neuropathie kan voorkomen, veroorzaakt door microvasculaire problemen (Bing-Neel syndroom). * **Labodiagnostiek:** * Vaak hoog IgM paraproteïne. * Bence-Jones proteïnurie komt voor bij 25% van de patiënten. * Normochrome anemie met rouleaux-vorming op het bloeduitstrijkje. * Hyperviscositeit van serum. * Beenmerg toont clonale lymfocytose of plasmacytose. * **MyD88-mutatie:** Een gain-of-function mutatie in MyD88 is sterk geassocieerd met Waldenströms ziekte en opent therapeutische perspectieven. #### 4.3.2 Behandeling van Waldenströms ziekte De ziekte is niet curatief behandelbaar, maar wel langdurig controleerbaar met een behoorlijke prognose. * **Afwachtend beleid:** Vaak wordt gestart met een afwachtend beleid tot er symptomen optreden. * **Behandeling:** * **Btk-inhibitoren:** Steeds meer de eerste keuze behandeling, mede door de rol van MyD88. * Rituximab (anti-CD20) en orale chemotherapie. * Immuunmodulatoren (Imids) en proteasoom-inhibitoren (PI's) kunnen later worden ingezet. * **Plasmaferese:** Kan aangewezen zijn bij uitgesproken hyperviscositeit. ### 4.4 Amyloidose Amyloidose is een ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van fibrillaire eiwitdeposities in diverse orgaanstelsels. #### 4.4.1 Vormen van Amyloidose * **AA amyloidose:** Depositie van serum amyloid A (SAA) eiwit, geassocieerd met chronische inflammatie. * **ATTR amyloidose:** Depositie van transthyretine, voornamelijk in het hart. * **AL amyloidose:** Depositie van geklonterde immunoglobuline lichte ketens, behorend tot de monoclonale gammopathieën. Dit is de meest voorkomende vorm van systemische amyloidose. #### 4.4.2 Kliniek en diagnostiek van AL Amyloidose De kliniek hangt af van het getroffen orgaan: * **Hart (75%):** Hartfalen, concentrische hypertrofie, septumverdikking, "sneeuwbalbeeld". * **Nieren:** Nefrotisch syndroom, nierinsufficiëntie. * **Lever:** Hepatomegalie. * **Gastro-intestinaal:** Wandverdikking, malabsorptie. * **Huid en weke delen:** Vergrote tong (glossomegalie), subcutaan vetdepots. * **Zenuwstelsel:** Perifere neuropathie, autonome dysfunctie (orthostatische hypotensie). * **Longen, skeletspieren:** Aantasting. **Diagnostiek:** * **Biopsie:** Weefselbiopsie (bv. subcutaan vet, nier, beenmerg) met Congo rood kleuring toont de karakteristieke groen oplichten onder polarisatiemicroscopie. * **Lichte keten dosering:** Cruciaal voor diagnose en monitoring. * **Orgaanfunctieonderzoek:** Echocardiografie, nierfunctieonderzoek (GFR, NT-proBNP). #### 4.4.3 Behandeling van AL Amyloidose De behandeling is gericht op de onderliggende plasmacelklone en volgt grotendeels de aanpak van multipel myeloom: * **Stamceltransplantatie:** Bij fitte, jonge patiënten. * **Combinatietherapie:** Met proteasoom-inhibitoren, chemotherapie en dexamethason bij oudere patiënten. * **Anti-CD38 antistoffen:** Verbeteren de behandelingsresultaten. Hoewel eindorgaan schade vaak niet direct verbetert, kan het stilzetten van de klone leiden tot spontaan herstel van organen over tijd. ### 4.5 Chronische lymfatische leukemie (CLL) Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende B-cel maligniteit bij volwassenen in het Westen, gekenmerkt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. #### 4.5.1 Kliniek en diagnostiek van CLL * **Leeftijd:** Voornamelijk middelbare tot oudere leeftijd (gemiddelde aanvang 72 jaar). * **Verloop:** Typisch traag, beginnend met lymfocytose, gegeneraliseerde klieropzetting, en later splenomegalie en beenmerginvasie. * **Symptomen:** Lymfocytose (> 10.000 cellen/µl), weke klieren, miltvergroting, anemie, trombopenie (door beenmerginvasie of hypersplenisme). * **Auto-immune hemopathieën:** Vaak geassocieerd met immuun trombopenie, hemolytische anemie of pure red cell aplasie. * **Gumprechtse schaduwen/schollen:** Karakteristiek beeld op het bloeduitstrijkje waarbij circulerende CLL-cellen fragiel zijn en uitlopen tot chromatinevlekken. * **Diagnostiek:** * **Flowcytometrie:** Cruciaal voor de diagnose. De CLL-score (CD5+, CD19+, CD23+, surface Ig zwak, CD79b+, FMC7-, CD10-) helpt bij de differentiatie van andere indolente lymfomen. * **Monoklonale B-lymfocytose (MBL):** Een voorstadium van CLL dat in 3% van de bevolking voorkomt, variërend van low count tot high count (waarschijnlijk premaligne). * **Stagering:** Rai- en Binet-systemen worden gebruikt, gebaseerd op klieropzetting, splenomegalie en cytopenieën. #### 4.5.2 Behandeling van CLL * **Niet altijd direct behandelen:** Eén derde van de patiënten heeft geen behandeling nodig gedurende hun leven. * **Doel:** Behandeling is niet curatief; het doel is het controleren van de ziekte en het verbeteren van de kwaliteit van leven. * **Huidige therapieën:** * **Btk-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib):** Remmen de signaaltransductie van de B-cel receptor. Mobiliseren CLL-cellen uit lymfocyten-depots, leidend tot een tijdelijke stijging in het bloed. * **Bcl-2 antagonisten (bv. venetoclax):** In combinatie met anti-CD20 antilichamen leiden deze tot diepere remissies en MRD-negativiteit. * **Combinatietherapieën:** Tijdgebonden schema's met Btk-inhibitoren en/of venetoclax, al dan niet met anti-CD20 antilichamen, worden steeds meer standaard. ### 4.6 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) Non-Hodgkin lymfomen (NHL) zijn een heterogene groep van maligniteiten die ontstaan uit B- of T-lymfocyten. #### 4.6.1 Indeling van NHL Historische classificaties (Kiel, Lukes-Collins, Rappaport) werden vervangen door de **Working Formulation** (gebaseerd op celgrootte en architectuur) en later de **WHO-classificatie**, die gebaseerd is op het maturatiestadium van de oorsprongscel. Belangrijke entiteiten zijn folliculair lymfoom en diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL). B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cel lymfomen. #### 4.6.2 Kliniek van NHL * **Klieropzetting:** Pijnloze, rubberachtige zwelling van lymfeklieren, milt, of extranodale locaties. * **B-symptomen:** Vermagering, nachtzweten, koorts. Deze symptomen zijn niet pathognomonisch voor lymfomen. * **Complicaties:** Compressie van organen (bv. trachea, ureter) door groeiende tumormassa's. * **Cytopenieën:** Anemie en trombopenie door beenmerginfiltratie, auto-immune reacties of hypersplenisme. * **Specifieke presentaties:** Huidlymfomen (vaak T-cel origine), primaire hersenlymfomen, MALT-lymfomen (mucosa-associated lymphoid tissue). #### 4.6.3 Diagnostiek van NHL * **Biopsie:** Gerichte biopsie (bij voorkeur excisiebiopsie van een klier) is essentieel voor de definitieve diagnose en typering door de patholoog, ondersteund door immunohistochemie, flowcytometrie en cytogenetica. * **Stagering:** Volgens de **Ann-Arbor classificatie** (Stadium I-IV), met extensie naar extranodale locaties (E) en milt (S). * **Beeldvorming:** PET-CT scan is de gouden standaard voor stagering en respons evaluatie. * **Prognostische scores:** **IPI (International Prognostic Index)** voor DLBCL, **FLIPI** voor folliculair lymfoom, en **MIPI** voor mantelcellymfoom helpen bij het inschatten van de prognose. #### 4.6.4 Behandeling van NHL * **Agressieve lymfomen (bv. DLBCL):** Kunnen curatief worden behandeld, meestal met R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) chemotherapie. Bij refractaire ziekte of recidief is hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie een optie. * **Indolente lymfomen (bv. folliculair lymfoom):** Vaak niet curatief te behandelen. Behandeling wordt gestart bij klinische noodzaak ("watch and wait"). Therapie omvat vaak immunochemotherapie (R-CHOP) met onderhoudsbehandeling met rituximab. Lokale radiotherapie kan curatief zijn in gelokaliseerde stadia. * **Immunotherapie en gerichte therapieën:** Geven hoop voor de toekomst, met name bij refractaire of recidiverende ziekten. Voorbeelden zijn anti-CD38 antilichamen, bispecifieke antistoffen, en CART-celtherapie. ### 4.7 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin is een lymfoom met een karakteristieke histologie en een bifasisch leeftijdsprofiel. #### 4.7.1 Kliniek en diagnostiek van de ziekte van Hodgkin * **Leeftijd:** Twee pieken: 20-30 jaar en >50 jaar. * **Symptomen:** Meestal pijnloze, traag groeiende lymfeklieropzetting, voornamelijk supra-diafragmatisch (hals, oksel, mediastinum). B-symptomen (vermagering, nachtzweten, koorts) komen voor bij 40%. Jeuk en pijn in klieren na alcoholgebruik zijn ook frequent. * **Mediastinale laesies:** Kunnen leiden tot hoest, stridor, of vena cava superior syndroom. * **Diagnostiek:** * **Histologie:** Kenmerkende Sternberg-Reedcellen omgeven door een inflammatoir infiltraat. * **Immunohistochemie:** CD30-positiviteit van Sternberg-Reedcellen. * **Stagering:** Ann-Arbor classificatie, PET-CT scan is essentieel. #### 4.7.2 Behandeling van de ziekte van Hodgkin * **Curatieve behandeling mogelijk:** Eén van de eerste maligniteiten met curatieve opties. * **Therapie:** Combinatie van chemotherapie (ABVD of BEACOPP) en radiotherapie. Moderne strategieën focussen op kortere chemotherapie en minder radiotherapie om langetermijn toxiciteit te beperken. * **Recidief:** Hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie. * **Immunotherapie:** Checkpoint-inhibitoren (anti-PD1) en anti-CD30 immunotoxines worden in latere lijnen ingezet. ### 4.8 Overgang van chemotherapie naar immunotherapie De behandeling van lymfomen heeft een evolutie doorgemaakt van radiotherapie en chemotherapie naar meer gerichte immunotherapieën. * **Monoklonale antistoffen:** Ontwikkeld om selectief tumorexpressie-eiwitten aan te vallen, met minder bijwerkingen dan klassieke chemotherapie. Vormen zijn chimere, gehumaniseerde en volledig humane antistoffen. * **Immunochemotherapie:** Combinatie van chemotherapie en monoklonale antistoffen (bv. R-CHOP). * **Immunotoxines (ADC's):** Antistoffen gekoppeld aan chemotherapeutische toxines om deze selectief in de tumor af te leveren. * **CART-celtherapie:** T-cellen van de patiënt worden genetisch gemodificeerd om tumorantigenen te herkennen en worden vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Kan leiden tot cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS). * **Bispecifieke antistoffen en BiTEs:** Herkennen zowel een tumorantigeen als een T-cel (CD3) of NK-cel epitoop, waardoor immuuncellen naar de tumor worden gelokt. * **Checkpoint-inhibitoren:** Blokkeren "don't find me" signalen die voorkomen dat tumoren door het immuunsysteem worden herkend (bv. PD-1/PD-L1, CTLA-4). Deze ontwikkelingen verschuiven het paradigma naar meer gepersonaliseerde en minder toxische behandelingsstrategieën, hoewel de kosten en complexiteit van deze therapieën uitdagingen blijven. --- # Amyloïdose en therapie-evolutie Dit gedeelte behandelt de pathogenese van amyloïdose, met een specifieke focus op AL-amyloïdose, en beschrijft de verschuiving van traditionele chemotherapie naar immunotherapie en andere innovatieve behandelingsstrategieën voor lymfoïde maligniteiten. ### 5.1 Pathogenese van lymfoïde maligniteiten Lymfocyten spelen een cruciale rol in het immuunsysteem door middel van de ontwikkeling van receptoren die specifieke antigenen herkennen. Dit proces omvat het "knippen en plakken" van DNA om een grote diversiteit aan receptoren te creëren, wat leidt tot een verhoogde mutatiekans in lymfocyten. Om dit risico te beperken, zijn lymfocyten kortlevend en onderhevig aan apoptose, en speelt het kiemcentrum van de lymfeklier een gecontroleerde rol in het reguleren van deze processen. Fouten tijdens deze DNA-recombinatieprocessen kunnen leiden tot verschillende ontregelingen: * **Langdurige activatie van anti-apoptose-genen:** Dit resulteert in langlevende lymfocyten en de accumulatie ervan, wat de basis vormt van indolente lymfomen, zoals folliculair non-Hodgkin lymfoom (NHL) en chronische lymfatische leukemie (CLL). Verdere genetische schade kan leiden tot transformatie naar agressievere lymfomen. * **Verlenging van immunoglobuline-domeinen met regulatoire domeinen van proliferatieve genen:** Dit is de oorzaak van agressieve lymfomen, zoals het Burkitt lymfoom. * **Beschadiging van DNA-herstelsystemen of regulatie van kiemcentrumreacties:** Dit leidt tot refractaire lymfomen. B-cellen ondergaan meer DNA-recombinatie in het kiemcentrum dan T-cellen, wat verklaart waarom 85% van de NHL van B-celoorsprong is en 15% van T-celoorsprong. ### 5.2 Historiek van lymfoïde maligniteiten Historisch gezien werd lymfeklieropzetting vaak toegeschreven aan infecties zoals tuberculose. Thomas Hodgkin beschreef in 1832 een specifieke lymfeklierziekte die van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, verschillend van tuberculose. Samuel Wilks koppelde deze aandoening in 1865 aan de naam van Hodgkin. De karakteristieke Sternberg-Reedcellen werden in 1898 en 1902 beschreven, wat leidde tot de classificatie van ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen (NHL). De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdspatroon en specifieke histologie, met maligne CD30+ Sternberg-Reedcellen omgeven door een inflammatoir infiltraat. De oorsprong van deze cellen is uiteindelijk terug te voeren op defectieve B-cellen, vaak geïmmortaliseerd door het Epstein-Barr virus (EBV). ### 5.3 Indeling van lymfoïde maligniteiten: de non-Hodgkin lymfomen (NHL) Lymfomen werden aanvankelijk ingedeeld op basis van morfologie. De Working Formulation (1982) introduceerde een classificatie gebaseerd op celgrootte (klein vs. groot/blastair) en architectuur (folliculair vs. diffuus), leidend tot gradaties als laag-, intermediair- en hooggradig. Vanaf de jaren '90 zorgde de verbeterde kennis van oorsprongscellen (via immunohistochemie en flowcytometrie) en moleculaire afwijkingen voor de ontwikkeling van de REAL-classificatie, die later door de WHO werd overgenomen en verfijnd. De WHO-classificatie (laatste updates 1997, 2008, 2017) neemt het maturatiestadium van de lymfocyt als uitgangspunt, wat het klinische gedrag van het lymfoom bepaalt. Belangrijk hierbij is dat B-cel lymfomen over het algemeen een betere prognose hebben dan T-cel lymfomen. ### 5.4 Lymfoom kliniek De klinische presentatie van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Opzetting van klieren, milt, lever en extranodale locaties:** Dit presenteert zich typisch als pijnloze, zachte tot rubberachtige, vergrote klieren. De groeisnelheid varieert sterk, wat de symptomatologie bepaalt. Indolente lymfomen kunnen lang stabiel blijven, terwijl snelgroeiende lymfomen compressie van omliggende structuren kunnen veroorzaken. 2. **Inflammatoire en/of metabole gevolgen:** Algemene symptomen zoals vermagering, koorts en nachtzweten (B-symptomen) komen voor, hoewel ze niet specifiek zijn voor lymfomen. Jeuk en vermoeidheid zijn ook frequent. Biologische markers zoals verhoogd CRP, bezinking of LDH kunnen ook aanwezig zijn. 3. **Beenmerginfiltratie:** Dit kan leiden tot anemie en trombopenie, ofwel door directe invasie, auto-immune reacties, of hypersplenisme. 4. **Specifieke presentaties:** Denk hierbij aan huidlymfomen (vaak T-cel origine), primaire hersenlymfomen (die anders behandeld worden door de bloed-hersenbarrière) en MALT-lymfomen (mucosa-associated lymphoid tissue). ### 5.5 Aanpak van de patiënt met lymfoom De aanpak omvat: 1. **Precieve type lymfoom:** Dit wordt vastgesteld via gerichte biopsie en analyse van architectuur, immunohistochemie, flowcytometrie, CISH, moleculair en cytogenetisch onderzoek. 2. **Uitgebreidheid van het lymfoom (stagering):** Met behulp van beeldvorming, met name PET-CT, wordt het stadium bepaald volgens de Ann Arbor classificatie. Beenmergpunctie en botbiopsie worden gebruikt om beenmerginvasie vast te stellen. 3. **Biologische impact:** Beoordeeld via B-symptomen, LDH en/of $\beta_2$-microglobuline. 4. **Algemene conditie en comorbiditeit van de patiënt:** Beoordeeld met de WHO of Karnofsky score. ### 5.6 Prognose en behandeling van NHL Prognostische scores zoals de IPI (International Prognostic Index) voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL en MIPI voor mantelcellymfoom, helpen bij het inschatten van de prognose. Agressieve lymfomen zijn over het algemeen curatief behandelbaar, terwijl indolente lymfomen niet altijd direct behandeld hoeven te worden. **Behandeling van Ziekte van Hodgkin:** Traditioneel werd radiotherapie en chemotherapie (bv. ABVD) gebruikt. Door langetermijntoxiciteit van hoge doses radiotherapie is de strategie verschoven naar kortere chemotherapie met beperkte radiotherapie. Moderne benaderingen omvatten immunotherapie zoals checkpoint-inhibitoren (anti-PD1, anti-CTLA4) en anti-CD30 immunotoxines (brentuximab), voornamelijk in latere lijnen. **Behandeling van NHL:** * **Folliculair NHL:** Gelokaliseerd ziekte kan curatief behandeld worden met radiotherapie. Bij niet-gelokaliseerde ziekte wordt vaak een "watch and wait" beleid gevoerd tot er een behandelingsnood is. Standaardbehandeling is R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab. * **Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL):** Behandeld met R-CHOP. Bij refractaire ziekte of recidief wordt hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie overwogen bij patiënten onder de 65-70 jaar. Voor oudere patiënten is er een "unmet need" die wordt aangepakt met nieuwe middelen zoals immunotoxines en CAR-T cellen. ### 5.7 Van chemotherapie naar immunotherapie: vooravond van een paradigmaverschuiving De behandeling van lymfomen is geëvolueerd van radiotherapie en chemotherapie naar intensivering van chemotherapie en stamceltransplantatie. Moleculaire inzichten hebben geleid tot de ontwikkeling van specifieke inhibitoren. De ontwikkeling van (recombinante) monoclonale antistoffen, van muis- tot humane varianten, heeft een revolutie teweeggebracht. Deze antistoffen kunnen complement-gemedieerde lysis, binding met NK-cellen en fagocyten veroorzaken. Anti-CD20 antistoffen (zoals rituximab) hebben de overleving significant verbeterd. Nieuwe technologieën om T-cellen te activeren zijn cruciaal: * **Bispecifieke antistoffen en BiTEs (Bispecific T cell Engagers):** Deze herkennen een tumorepitop (bv. CD19, CD20) en een T-cel (CD3) of NK-cel epitoop, wat leidt tot gerichte T-cel activatie en vernietiging van de tumorcel. * **CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cellen) therapie:** Hierbij worden T-cellen van de patiënt genetisch gemodificeerd met een receptor die de tumor herkent, waardoor de T-cellen de tumor duurzaam kunnen aanvallen. * **Inhibitie van "don't find me" en "don't eat me" signalen:** Checkpoint-inhibitoren (zoals anti-PD1, anti-CTLA-4) heffen de niet-herkenbaarheid van tumoren op. * **Combinatie met small molecule inhibitoren of immuunmodulatoren.** Deze immunotherapiën kunnen leiden tot bijwerkingen zoals cytokine release syndrome (CRS) en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). ### 5.8 Monoklonale gammopathieën en amyloïdose **Monoklonale Gammopathieën:** Dit zijn afwijkingen waarbij B-cellen differentiëren tot plasmacellen die grote hoeveelheden antistoffen (immunoglobulines) produceren. Ze worden geclassificeerd op basis van de oorsprong (plasmacel of B-cel) en omvatten aandoeningen zoals MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance), smouldering myeloma, multipel myeloom, en de ziekte van Waldenström. * **Diagnose:** Beoordeeld via serum-eiwitelektroforese (detectie van de M-piek), immunofixatie, en meting van totale immunoglobulines en lichte ketens. Bence-Jones proteïnurie (lichte ketens in de urine) kan aanwezig zijn. Beenmergonderzoek en beeldvorming (RX skelet, CT whole body, PET-CT, MRI) zijn essentieel voor de diagnose en stagering. * **Fysiopathologie:** Ontstaat door verworven genetische afwijkingen in B-cellen, leidend tot overleving en vermenigvuldiging onafhankelijk van micro-omgevingsfactoren. Progressie van MGUS naar myeloom is geassocieerd met de interactie van de maligne kloon met de micro-omgeving, IL-6 productie, botdestructie, neovascularisatie, en nierinsufficiëntie door depositie van lichte ketens. * **Gradatie en prognose:** Verschillende stadiëringssystemen (ISS, R-ISS) en cytogenetische markers bepalen de prognose. * **Behandeling van Multipel Myeloom:** Bestaat uit systemische therapieën zoals dexamethason, chemotherapie, proteasoom-inhibitoren (PIs), immuunmodulatoren (Imids), en anti-CD38 antistoffen. Ondersteunende maatregelen omvatten radiotherapie, bisfosfonaten, en infectiepreventie. De behandeling is gericht op het maximaliseren van kwaliteitsvolle overleving en het bereiken van therapievrije intervallen. Nieuwe benaderingen met CART-cellen en bispecifieke antistoffen ontwikkelen zich snel. **Amyloïdose:** Bij amyloïdose ontstaan fibrillaire eiwitafzettingen in diverse organen. * **AL-amyloïdose:** Dit type wordt beschouwd als een monoklonale gammopathie waarbij foute geplooide eiwitten clonale immunoglobuline lichte ketens zijn. Klinische presentatie is divers en afhankelijk van het getroffen orgaan (hart, nieren, lever, gastro-intestinaal systeem, zenuwstelsel). Behandeling volgt de principes van multipel myeloom, met stamceltransplantatie bij fitte patiënten en combinatietherapie voor oudere patiënten. Recente toevoeging van anti-CD38 antistoffen heeft de prognose verbeterd. Herstel van eindorgaanschade wordt verwacht na langdurige suppressie van de onderliggende plasmacel kloon. **Tip:** Begrijp de differentiële diagnoses en overlappingen tussen lymfoïde maligniteiten en plasmacel dyscrasieën, met name rondom symptomen als B-symptomen en anemie. De evolutie van therapieën, van chemotherapie naar immunotherapie en celtherapie, is een cruciaal thema voor examens. **Voorbeeld:** De introductie van anti-CD20 antistoffen zoals rituximab in combinatie met chemotherapie (R-CHOP) heeft de overleving bij DLBCL aanzienlijk verbeterd. Bij recidieven wordt nu gekeken naar autologe stamceltransplantatie of, voor refractaire gevallen, naar CAR-T celtherapie gericht tegen CD19. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lymfocyten | Witte bloedcellen die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem, verantwoordelijk voor het herkennen en bestrijden van ziekteverwekkers en afwijkende cellen. Ze ontwikkelen specifieke receptoren om antigenen te herkennen. | | Immuniteit | Het vermogen van het lichaam om zich te verdedigen tegen ziekteverwekkers zoals bacteriën, virussen en andere schadelijke stoffen. Dit omvat zowel de aangeboren als de verworven immuniteit. | | Antigeen | Een molecuul of deeltje dat door het immuunsysteem wordt herkend als vreemd en dat een immuunrespons kan uitlokken, zoals de productie van antistoffen. | | B lymfocyten (B-cellen) | Lymfocyten die verantwoordelijk zijn voor de humorale immuniteit; ze differentiëren tot plasmacellen die antistoffen produceren tegen specifieke antigenen. | | Plasmacellen | Gedifferentieerde B-cellen die grote hoeveelheden antistoffen secreteren om infecties te bestrijden. | | T lymfocyten (T-cellen) | Lymfocyten die een centrale rol spelen in de cellulaire immuniteit. Er zijn verschillende types, waaronder T-helpercellen (CD4+) die de immuunrespons coördineren en cytotoxische T-cellen (CD8+) die geïnfecteerde of tumorcellen vernietigen. | | T-celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die specifiek antigenen bindt, meestal in combinatie met MHC-moleculen, om de T-cel te activeren. | | DNA-rearrangement | Een genetisch proces waarbij DNA-segmenten worden herschikt. Bij lymfocyten is dit essentieel voor de vorming van de diversiteit aan antigeenreceptoren (immunoglobulinen en TCR's). | | VDJ rearrangement | Een specifiek type DNA-rearrangement dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen om de variabele domeinen van de immunoglobuline- en T-celreceptoren te vormen. | | TdT (terminal deoxynucleotidyltransferase) | Een enzym dat nucleotiden toevoegt aan de uiteinden van DNA-strengen tijdens VDJ-rearrangement, wat bijdraagt aan de diversiteit van de antigeenreceptoren. | | AICD (activation-induced cytidine deaminase) | Een enzym dat betrokken is bij somatische hypermutatie en klasse-switch recombinatie in B-cellen, processen die de affiniteit en specificiteit van antistoffen verhogen. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat optreedt in B-cellen waarbij de genen voor de variabele regio van immunoglobulinen worden gemuteerd om de affiniteit voor het antigeen te verhogen. | | Klasse-switch recombinatie | Een proces waarbij de constant regio van het immunoglobuline-gen wordt veranderd, wat resulteert in de productie van verschillende klassen van antistoffen (bv. IgG, IgA, IgM). | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een natuurlijk proces dat essentieel is voor de ontwikkeling en het onderhoud van weefsels, en om overlevende, potentieel schadelijke cellen te verwijderen. | | Kiemcentrum | Een specifieke micro-omgeving binnen lymfeklieren en andere lymfoïde weefsels waar B-cellen prolifereren, differentiëren en hun antigeenreceptoren optimaliseren door middel van somatische hypermutatie en klasse-switch. | | Translocatie | Een type chromosomale afwijking waarbij een deel van een chromosoom afbreekt en zich hecht aan een ander, niet-homoloog chromosoom. Dit kan leiden tot de activatie van oncogenen of de disruptie van genfuncties. | | Indolent lymfoom | Een langzaam groeiend type lymfoom dat vaak een gunstigere prognose heeft en mogelijk niet direct behandeld hoeft te worden. | | Agressief lymfoom | Een snel groeiend type lymfoom dat meestal intensieve behandeling vereist om de groei te controleren en te genezen. | | Refractair lymfoom | Een lymfoom dat niet reageert op de standaardbehandeling. | | Non-Hodgkin lymfoom (NHL) | Een diverse groep maligniteiten die ontstaan uit lymfocyten, gekenmerkt door hun oorsprong in lymfoid weefsel buiten de ziekte van Hodgkin. | | Ziekte van Hodgkin | Een specifieke vorm van lymfoom gekenmerkt door de aanwezigheid van Sternberg-Reed cellen. Het heeft een typisch bifasisch leeftijdsverloop. | | Sternberg-Reed cel | Een grote, karakteristieke binucleaire cel die kenmerkend is voor de ziekte van Hodgkin. | | B-symptomen | Een syndroom dat geassocieerd wordt met lymfomen en andere maligniteiten, bestaande uit onverklaarbaar gewichtsverlies, nachtzweten en koorts. | | Histologie | De studie van de microscopische structuur van weefsels. In de context van lymfomen is het cruciaal voor diagnose en classificatie. | | Immuunhistochemie (IHC) | Een laboratoriumtechniek die antilichamen gebruikt om specifieke eiwitten in weefselcoupes te detecteren, wat helpt bij de identificatie van celtypen en diagnostiek van tumoren. | | Flowcytometrie | Een techniek die wordt gebruikt om fysieke en chemische kenmerken van deeltjes, zoals cellen, te meten en te sorteren, met behulp van lichtverstrooiing en fluorescentie. Essentieel voor de diagnose van leukemieën en lymfomen. | | REAL classificatie (Revised European American Lymphoma) | Een classificatiesysteem voor lymfomen dat de oorsprongscel en moleculaire kenmerken van het lymfoom in overweging neemt, later overgenomen door de WHO. | | WHO classificatie | Wereldgezondheidsorganisatie classificatie, die wordt gebruikt om lymfoïde maligniteiten in te delen op basis van celtype, maturatiestadium en moleculaire afwijkingen. | | Nodale lymfomen | Lymfomen die primair ontstaan in de lymfeklieren. | | Extranodale lymfomen | Lymfomen die buiten de lymfeklieren ontstaan, in andere organen of weefsels. | | Klierstation | Een groep lymfeklieren die drainagegebied delen. | | Miltvergroting (splenomegalie) | Een abnormale vergroting van de milt, die kan voorkomen bij verschillende aandoeningen, waaronder lymfomen. | | Leververgroting (hepatomegalie) | Een abnormale vergroting van de lever, die kan voorkomen bij verschillende aandoeningen, waaronder lymfomen. | | Beenmerg | Het sponsachtige weefsel binnenin botten waar bloedcellen worden geproduceerd. | | Beenmerginfiltratie | De aanwezigheid van kankercellen (in dit geval lymfoomcellen) in het beenmerg. | | Anemie | Een tekort aan rode bloedcellen of hemoglobine, wat leidt tot vermoeidheid en bleekheid. | | Thrombopenie | Een tekort aan bloedplaatjes, wat het risico op bloedingen vergroot. | | Huidlymfomen | Lymfomen die primair in de huid ontstaan, zoals mycosis fungoides en cutaan T-cellymfoom. | | Primair hersenlymfoom | Een lymfoom dat ontstaat in de hersenen, meestal een diffuus grootcellig B-cellymfoom. | | MALT lymfomen (mucosa-associated lymphoid tissue) | Lymfomen die ontstaan in het lymfoid weefsel geassocieerd met slijmvliezen, zoals in de maag-darmtractus, luchtwegen of speekselklieren. | | PET-CT scan | Een beeldvormingstechniek die positronemissietomografie (PET) en computertomografie (CT) combineert om metabole activiteit en anatomische structuren in het lichaam te visualiseren, gebruikt voor stagering en evaluatie van lymfomen. | | Ann Arbor classificatie | Een classificatiesysteem dat wordt gebruikt om de uitgebreidheid van lymfomen te bepalen, gebaseerd op het aantal en de locatie van aangetaste klierstations en orgaaninfiltratie. | | IPI (International Prognostic Index) | Een score die wordt gebruikt om de prognose van patiënten met non-Hodgkin lymfomen te schatten, gebaseerd op factoren zoals leeftijd, stadium, LDH-niveau, performance status en extranodale ziekte. | | FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) | Een prognostische score specifiek voor folliculair lymfoom. | | MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) | Een prognostische score specifiek voor mantelcellymfoom. | | Radiotherapie | Behandeling met ioniserende straling om kankercellen te doden. | | Chemotherapie | Behandeling met medicijnen (cytostatica) om kankercellen te doden of hun groei te remmen. | | ABVD | Een veelgebruikt chemotherapie-schema voor de ziekte van Hodgkin, bestaande uit Adriamycine, Bleomycine, Vinblastine en Dacarbazine. | | BEACOPP | Een intensiever chemotherapie-schema voor de ziekte van Hodgkin. | | Stamceltransplantatie (autoloog) | Een procedure waarbij hoge doses chemotherapie worden toegediend om de ziekte te behandelen, gevolgd door de terugplaatsing van de eigen stamcellen van de patiënt. | | Immunotherapie | Een vorm van behandeling die het immuunsysteem van het lichaam gebruikt om kankercellen te bestrijden. | | Checkpoint-inhibitors | Medicijnen die de "remmen" op het immuunsysteem opheffen, waardoor T-cellen kankercellen effectiever kunnen aanvallen. Voorbeelden zijn anti-PD-1 en anti-CTLA-4 antilichamen. | | Immunotoxines | Antilichamen die gebonden zijn aan een toxine. Ze richten zich specifiek op kankercellen en leveren de toxine af, waardoor de kankercel wordt gedood. | | R-CHOP | Een veelgebruikt chemotherapie-schema voor diffuus grootcellig B-cellymfoom, bestaande uit Rituximab, Cyclofosfamide, Hydroxydaunorubicine, Oncovin (Vincristine) en Prednison. | | Monoclonale antistoffen | Antilichamen die zijn geproduceerd uit één enkele klonale populatie van B-cellen. Ze kunnen specifiek gericht zijn tegen kankercellen of eiwitten die betrokken zijn bij kankerontwikkeling. | | Rituximab | Een monoklonaal antilichaam gericht tegen het CD20-antigeen op B-cellen, gebruikt bij de behandeling van B-cel lymfomen en chronische lymfatische leukemie. | | Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) | Een van de meest voorkomende soorten agressieve non-Hodgkin lymfomen. | | CART (Chimeric Antigen Receptor T-cell) therapie | Een geavanceerde vorm van immunotherapie waarbij de eigen T-cellen van een patiënt genetisch worden gemodificeerd om specifieke tumorantigenen te herkennen en te vernietigen. | | Bispecifieke antistoffen | Antilichamen die twee verschillende epitopen kunnen herkennen, bijvoorbeeld een antigeen op een tumorcel en een receptor op een immuuncel (zoals een T-cel), waardoor de immuuncel naar de tumorcel wordt geleid. | | Cytokine Release Syndrome (CRS) | Een potentieel ernstige reactie die kan optreden na immunotherapie, waarbij het immuunsysteem grote hoeveelheden cytokines vrijgeeft, wat leidt tot systemische ontstekingen. | | Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) | Een neurologische bijwerking die kan optreden na CART-therapie of andere vormen van immunotherapie, variërend van tremor tot ernstige bewustzijnsdaling. | | Chronische lymfatische leukemie (CLL) | Een langzaam groeiende bloedkanker die ontstaat uit B-lymfocyten. Het is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen in Westerse landen. | | Gumprechtse schaduwen (Gumprechtse schollen) | Fragiele lymfocyten die gemakkelijk beschadigd raken tijdens het maken van bloeduitstrijkjes, kenmerkend voor CLL. | | Monoclonale B-lymfocytose (MBL) | Een precursore stadium van CLL, gekenmerkt door een verhoogd aantal monoclonale B-cellen in het bloed, zonder de volledige diagnostische criteria van CLL te voldoen. | | Auto-immune hemopathieën | Aandoeningen waarbij het immuunsysteem per ongeluk de eigen bloedcellen aanvalt, zoals auto-immune hemolytische anemie of immuun thrombocytopenie. | | Btk-inhibitoren (Bruton tyrosine kinase inhibitors) | Medicijnen die de activiteit van het Bruton tyrosine kinase remmen, een enzym dat essentieel is voor de signaaltransductie in B-cellen. Gebruikt bij de behandeling van CLL en andere B-cel maligniteiten. | | Bcl-2 antagonisten | Medicijnen die de werking van het anti-apoptotische eiwit Bcl-2 blokkeren, wat leidt tot verhoogde celdood in kankercellen. | | MRD (Minimal Residual Disease) | De aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden kankercellen na behandeling, die met standaardmethoden niet detecteerbaar zijn, maar wel prognostische waarde kunnen hebben. | | Plasmacel | Een rijpe B-cel die gespecialiseerd is in de productie en secretie van antistoffen. | | Monoklonale gammopathie | Een afwijking waarbij een enkele klonale populatie van plasmacellen of B-cellen een abnormaal grote hoeveelheid van één specifiek immunoglobuline (paraproteïne) produceert. | | M-piek | Een kenmerkende scherpe piek op een serum elektroforese die duidt op de aanwezigheid van een monoklonale gammopathie. | | Immunofixatie | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om de specifieke immunoglobuline-isotype (bv. IgG, IgA, IgM) en lichte keten (kappa of lambda) van een monoklonale gammopathie te identificeren. | | Lichte ketens (kappa en lambda) | De kleinere componenten van immunoglobulinen, die afzonderlijk kunnen worden geproduceerd en gesecreteerd. | | Bence-Jones proteïne | Monoklonale vrije lichte ketens die worden uitgescheiden in de urine, kenmerkend voor multipel myeloom en andere plasmacelafwijkingen. | | MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) | Een premaligne aandoening gekenmerkt door de aanwezigheid van een M-piek, maar zonder de criteria voor multipel myeloom of andere maligniteiten. | | Smouldering Myeloma (SMM) | Een intermediaire stadium tussen MGUS en multipel myeloom, gekenmerkt door hogere niveaus van M-piek of beenmergplasmacellen, maar nog zonder orgaanschade. | | Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler) | Een maligniteit van plasmacellen die gekenmerkt wordt door de ongecontroleerde groei van abnormale plasmacellen in het beenmerg, wat leidt tot botletsels, nierfalen, anemie en hypercalcemie. | | Solitair plasmocytoom | Een enkele, gelokaliseerde tumor van plasmacellen, zonder wijdverspreide beenmerginfiltratie. | | SLiM-CRAB criteria | Criteria die worden gebruikt om multipel myeloom te definiëren, inclusief: Sixty (60% plasmacellen), Light Chain Ratio (>30), MRI lesie (>5mm), Calcium (>2.75 mM), Renal failure (<2 mg/dL creatinine), Anemia (<10 g/dL Hb), Bone lesions. | | R-ISS (Revised International Scoring System) | Een prognostisch scoringssysteem voor multipel myeloom dat rekening houdt met beenmergplasmacelpercentage, serumb2-microglobuline, albumine, cytogenetica en LDH-niveau. | | Proteasoom-inhibitoren (PI) | Medicijnen die de activiteit van het proteasoom, een cellulair complex dat verantwoordelijk is voor eiwitafbraak, remmen. Gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Immuunmodulatoren (Imids) | Een klasse medicijnen, waaronder thalidomide en lenalidomide, die het immuunsysteem moduleren en worden gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Anti-CD38 antistoffen | Monoklonale antilichamen gericht tegen het CD38-antigeen op plasmacellen, gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Bisfosfonaten | Medicijnen die de afbraak van botten remmen, gebruikt bij de behandeling en preventie van botletsels en hypercalcemie bij multipel myeloom. | | Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie) | Een zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom die wordt gekenmerkt door de productie van een monoklonaal IgM paraproteïne. | | Hyperviscositeitssyndroom | Een syndroom dat optreedt bij zeer hoge concentraties van plasma-eiwitten (zoals IgM), waardoor het bloed dikker wordt en circulatieproblemen ontstaan. | | Bing-Neel syndroom | Een sensorische neuropathie die kan optreden bij de ziekte van Waldenström, veroorzaakt door microvasculaire problemen. | | MyD88 mutatie | Een genetische mutatie in het MyD88 gen, die vaak wordt gevonden bij de ziekte van Waldenström en een rol speelt in de celproliferatie en overleving. | | Plasmaferese | Een procedure waarbij bloedplasma van een patiënt wordt gefilterd om schadelijke stoffen, zoals overtollige eiwitten, te verwijderen. | | Amyloïdose | Een ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van abnormaal gevouwen eiwitfilamenten (amyloïd) in diverse weefsels en organen, wat orgaanfunctiestoornissen kan veroorzaken. | | AL amyloïdose | Een vorm van amyloïdose waarbij de afgezette eiwitten afkomstig zijn van clonale immunoglobuline lichte ketens, geproduceerd door een plasmacel dyscrasie. | | Light Chain Deposition Disease (LCDD) | Een nierziekte die wordt veroorzaakt door de afzetting van monoklonale lichte ketens in de glomeruli, wat leidt tot nierfalen. | | Congo rood kleuring | Een speciale kleuring die wordt gebruikt om amyloïde afzettingen in weefsels aan te tonen; amyloïde vezels kleuren rood en lichten groen op onder polarisatiemicroscopie. | | Gevorderde ziekte (advanced disease) | Een stadium van kanker waarbij de ziekte zich heeft verspreid naar andere delen van het lichaam. | | Immunochemotherapie | De combinatie van immunotherapie (bv. met monoclonale antistoffen) en chemotherapie. | | Antibody Drug Conjugates (ADC's) | Medicijnen die een monoklonaal antilichaam combineren met een krachtig toxine, waardoor het toxine selectief naar kankercellen wordt getransporteerd. | | CART-cellen | Zie Chimeric Antigen Receptor T-cellen. | | Bispecifieke antilichamen | Zie Bispecifieke antistoffen. | | Cytokine Release Syndrome (CRS) | Zie Cytokine Release Syndrome. | | Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) | Zie Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome. | | Nierinsufficiëntie | Verminderde nierfunctie, waarbij de nieren niet langer effectief afvalstoffen uit het bloed kunnen filteren. | | Longfibrose | Een longaandoening waarbij littekenweefsel zich vormt in de longen, waardoor de longen minder goed kunnen functioneren. | | Coronaire pathologie | Ziekten van het hart en de bloedvaten die het hart van bloed voorzien. | | Secundaire maligniteiten | Nieuwe kankers die ontstaan als gevolg van eerdere behandeling van kanker, zoals chemotherapie of radiotherapie. | | Myelodysplastische syndromen (MDS) | Een groep aandoeningen waarbij het beenmerg niet effectief voldoende gezonde bloedcellen produceert. | | Secundaire AML (Acute Myeloid Leukemia) | Acute myeloïde leukemie die ontstaat na een eerdere behandeling voor een andere maligniteit. | | Stamcelmobilisatie | Een proces waarbij stamcellen uit het beenmerg worden verplaatst naar het bloed, zodat ze kunnen worden verzameld voor stamceltransplantatie. | | Onderhoudsbehandeling | Langdurige behandeling met een lager intensiteitsregime om remissie te behouden en terugval te voorkomen. | | T-cel oorsprong | Lymfomen die afkomstig zijn van T-lymfocyten. | | B-cel oorsprong | Lymfomen die afkomstig zijn van B-lymfocyten. | | Folliculaire architectuur | De normale structuur van een lymfeklier, waarbij B-cellen zich in follikels bevinden. | | Diffuse infiltratie | Wanneer kankercellen de normale architectuur van een orgaan of weefsel verstoren en zich verspreiden in een diffuse patroon. | | Beenmergpunctie | Een procedure waarbij een kleine hoeveelheid beenmerg wordt afgenomen voor diagnostisch onderzoek. | | Botbiopt | Een stukje botweefsel dat wordt afgenomen voor diagnostisch onderzoek. | | Cytopenie | Een tekort aan één of meer typen bloedcellen (rode bloedcellen, witte bloedcellen, bloedplaatjes). | | Auto-immune reacties | Een reactie van het immuunsysteem waarbij het eigen lichaam wordt aangevallen. | | Hypersplenisme | Overmatige activiteit van de milt, die kan leiden tot verhoogde afbraak van bloedcellen. | | Mycosis fungoides | Een type cutaan T-cellymfoom dat zich kenmerkt door huiduitslag, plaques en tumoren. | | Erytheem | Rode huiduitslag. | | Plaques | Verheven, afgebakende huidgebieden. | | Nodulaire | Vorming van knobbeltjes. | | Excrescente massa’s | Uitgroeisels of gezwellen. | | Ulcereren | Het vormen van zweren. | | Bloed-hersenbarrière | Een selectieve barrière die de bloedsomloop in de hersenen scheidt van de bloedsomloop in de rest van het lichaam, waardoor de passage van veel stoffen wordt beperkt. | | Traag verloop | Een aandoening die zich langzaam ontwikkelt over een langere periode. | | Lymfocytose | Een verhoogd aantal lymfocyten in het bloed. | | Rouleaux-vorming | De vorming van stapels rode bloedcellen, vergelijkbaar met een stapel munten, die kan optreden bij hoge eiwitconcentraties in het bloed, zoals bij multipel myeloom. | | Circulerende fractie | Cellen die zich in de bloedbaan bevinden. | | Niet-circulerende fractie | Cellen die zich buiten de bloedbaan bevinden, bijvoorbeeld in lymfeklieren of beenmerg. | | Circulatie | De beweging van bloed door het lichaam. | | Immuno-assay | Een laboratoriumtest die antilichamen gebruikt om specifieke moleculen of antigenen te detecteren. | | Glomerulus | Een kleine kluwen van bloedvaten in de nieren die essentieel is voor de filtratie van bloed. | | Proximale tubulus | Het eerste deel van de nierbuisjes (tubuli) waar reabsorptie van stoffen plaatsvindt. | | Distale tubulus | Het latere deel van de nierbuisjes waar verdere regulatie van ionen en vocht plaatsvindt. | | Tamm-Horsfall eiwit | Een eiwit dat wordt geproduceerd door de nierbuisjes en een rol speelt bij de vorming van nierstenen en urinewegobstructies. | | Kristallijne cilinders | Afzettingen van eiwitten en andere deeltjes in de nierbuisjes, die kunnen leiden tot nierbeschadiging. | | Urinewegobstructie | Blokkeren van de normale stroom van urine uit de nieren. | | Osteoclasten | Cellen die bot afbreken. | | Osteoblasten | Cellen die bot opbouwen. | | Osteoporose | Verminderde botdichtheid, waardoor botten brozer worden en gemakkelijker breken. | | Hypercalcemie | Een abnormaal hoge calciumspiegel in het bloed. | | Extramedullaire plasmacytomen | Tumoren van plasmacellen die ontstaan buiten het beenmerg. | | Preklinisch stadium | Een stadium van een ziekte dat voorafgaat aan de klinische manifestatie van symptomen. | | Symptomatisch stadium | Het stadium van een ziekte waarin de patiënt duidelijke symptomen ervaart. | | Full blown stadium | Het meest gevorderde stadium van een ziekte, waarbij de symptomen ernstig zijn. | | Gammaglobulines | Een fractie van bloedeiwitten die antistoffen bevat. | | Albumine | Het meest voorkomende eiwit in bloedplasma, geproduceerd door de lever. | | Alfa-globulines | Een groep eiwitten in bloedplasma. | | Beta-globulines | Een groep eiwitten in bloedplasma. | | Gammaglobulines | Een groep eiwitten in bloedplasma, waaronder antistoffen. | | Alfa-1 globulines | Een fractie van bloedeiwitten. | | Alfa-2 globulines | Een fractie van bloedeiwitten. | | Beta-globulines | Een fractie van bloedeiwitten. | | Gammaglobulines | Een fractie van bloedeiwitten. | | Hyperdiploid | Een toestand waarbij een cel meer dan de normale twee sets chromosomen heeft. | | Del17p | Een deletie (verlies) van een deel van chromosoom 17, wat vaak geassocieerd wordt met een slechte prognose bij bepaalde kankers. | | T(4;14) | Een specifieke chromosomale translocatie die vaak wordt gezien bij multipel myeloom en geassocieerd is met een ongunstige prognose. | | T(14;16) | Een specifieke chromosomale translocatie die vaak wordt gezien bij multipel myeloom en geassocieerd is met een ongunstige prognose. | | Del1p32 | Een deletie (verlies) van een deel van chromosoom 1p32, geassocieerd met een ongunstige prognose bij multipel myeloom. | | P53 | Een tumor-onderdrukkend gen dat een cruciale rol speelt bij celcycluscontrole en apoptose. Mutaties in p53 komen vaak voor bij kankers. | | Myc | Een oncogen dat betrokken is bij celgroei en differentiatie. Deregulatie kan leiden tot kanker. | | Ras | Een groep oncogenen die betrokken zijn bij signaaltransductiepaden die celgroei en -deling reguleren. | | RX totaal skelet | Radiografie van het gehele skelet, gebruikt voor de detectie van botletsels. | | Gepunched out lesions | Karakteristieke lytische botafwijkingen met scherpe randen, vaak gezien bij multipel myeloom. | | Osteolyse | Het proces van botafbraak. | | Osteoporose | Verminderde botdichtheid, waardoor botten brozer worden en gemakkelijker breken. | | CT whole body | Computertomografie van het gehele lichaam, een beeldvormingstechniek die gedetailleerde beelden van interne organen en weefsels levert. | | PET-CT | Zie Positron Emissie Tomografie-Computertomografie. | | MRI | Magnetische resonantie beeldvorming, een beeldvormingstechniek die magnetische velden en radiogolven gebruikt om gedetailleerde beelden van interne lichaamsstructuren te produceren. | | Dexamethason | Een krachtig corticosteroïde medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende ontstekings- en auto-immuunziekten, en ook bij kanker. | | Chemotherapie | Behandeling met medicijnen om kankercellen te doden. | | Melfalan | Een alkylerend middel dat wordt gebruikt als chemotherapie bij de behandeling van multipel myeloom. | | Bortezomib | Een proteasoom-inhibitor die wordt gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Carfilzomib | Een proteasoom-inhibitor die wordt gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Ixazomib | Een proteasoom-inhibitor die oraal kan worden ingenomen en wordt gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Lenalidomide | Een immuunmodulator die wordt gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom en andere maligniteiten. | | Pomalidomide | Een immuunmodulator die wordt gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Thalidomide | Een oorspronkelijke immuunmodulator, nu gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom en andere aandoeningen. | | Daratumumab | Een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD38, gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Isatuximab | Een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD38, gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Antalgisch | Pijnstillend. | | Bisfosfonaten | Medicijnen die de botafbraak remmen. | | Osteonecrose van het kaakbeen | Sterfte van botweefsel in de kaak, een mogelijke bijwerking van bisfosfonaten. | | Erytropoëtine | Een hormoon dat de productie van rode bloedcellen stimuleert. | | Dialyse | Een medische procedure om de functie van de nieren te vervangen wanneer deze falen. | | Lymfoplasmocytaire lymfomen | Een subgroep van non-Hodgkin lymfomen die kenmerken vertonen van zowel lymfocyten als plasmacellen. | | IgM myeloom | Een zeldzame vorm van multipel myeloom waarbij een IgM-paraproteïne wordt geproduceerd. | | IgMD | Een zeldzame vorm van multipel myeloom die kenmerken vertoont van immunoglobuline D. | | Non-Hodgkin lymfoom | Zie Non-Hodgkin lymfoom. | | Indolent lymfoom | Zie Indolent lymfoom. | | IgM spiegel | De hoeveelheid IgM in het bloed. | | Normochrome anemie | Een type anemie waarbij de rode bloedcellen een normale kleur hebben. | | Clonale lymfocytose | Een verhoogd aantal lymfocyten die afkomstig zijn van één enkele klonale populatie. | | Clonale plasmacytose | Een verhoogd aantal plasmacellen die afkomstig zijn van één enkele klonale populatie. | | Gain of function mutatie | Een genetische mutatie die leidt tot verhoogde of nieuwe activiteit van een genproduct. | | Tol-receptoren | Een klasse van receptoren op immuuncellen die betrokken zijn bij de detectie van pathogenen. | | Btk | Zie Bruton tyrosine kinase. | | Therapeutische perspectieven | Mogelijkheden voor behandeling. | | Plasmaferese | Zie Plasmaferese. | | Serum amyloid A (SAA) | Een acuut fase eiwit dat kan worden afgezet bij AA amyloïdose. | | Transthyretine (ATTR) | Een eiwit dat kan worden afgezet bij ATTR amyloïdose, met name in het hart. | | Seniele amyloïdose | Een oudere term voor ATTR amyloïdose die voornamelijk het hart aantast bij oudere personen. | | AL amyloïdose | Zie AL amyloïdose. | | Congenitale amyloïdose | Amyloïdose die wordt veroorzaakt door genetische afwijkingen die aanwezig zijn vanaf de geboorte. | | Hartfalen | Een aandoening waarbij het hart niet in staat is om voldoende bloed rond te pompen om aan de behoeften van het lichaam te voldoen. | | Echografisch beeld | Beeldvorming verkregen met behulp van echografie. | | Concentrische hypertrofie | Verdikking van de hartspierwand die gelijkmatig rond de hartkamers optreedt. | | Sneeuwvalbeeld | Een karakteristiek beeld op echocardiografie bij amyloïdose, waarbij de hartspier een korrelige, besneeuwde uitstraling heeft. | | Nefrotisch syndroom | Een nierstoornis die wordt gekenmerkt door proteïnurie, hypoalbuminemie, oedeem en hyperlipidemie. | | Hepatomegalie | Vergroting van de lever. | | Gastro-intestinale wandverdikking | Verdikking van de wand van het spijsverteringskanaal. | | Malabsorptie | Verminderde absorptie van voedingsstoffen uit de darmen. | | Glossomegalie | Abnormale vergroting van de tong. | | Perifeer zenuwstelsel | Het deel van het zenuwstelsel dat buiten de hersenen en het ruggenmerg ligt. | | Autonoom zenuwstelsel | Het deel van het zenuwstelsel dat vitale lichaamsfuncties reguleert, zoals hartslag, ademhaling en spijsvertering. | | Orthostatische hypotensie | Een plotselinge daling van de bloeddruk bij het rechtop staan, wat duizeligheid of flauwvallen kan veroorzaken. | | Longaantasting | Schade aan de longen. | | Skeletspieraantasting | Schade aan de spieren die voor beweging zorgen. | | Light Chain Deposition Disease (LCDD) | Zie Light Chain Deposition Disease. | | NT-proBNP | Een marker die wordt gebruikt om hartfalen te diagnosticeren en te monitoren. | | GFR (Glomerular Filtration Rate) | Een maat voor de nierfunctie, die aangeeft hoe efficiënt de nieren bloed filteren. | | Gevoeligheid aan therapie | Hoe goed een ziekte reageert op een bepaalde behandeling. | | Stamcelmobilisatie | Zie Stamcelmobilisatie. | | Autologe transplantatie | Zie Stamceltransplantatie (autoloog). | | Perorale behandeling | Behandeling die via de mond wordt ingenomen. | | GPRC5D | Een doelwit voor antilichamen, onderzocht voor de behandeling van multipel myeloom. | | BCMA (B-cell maturation antigen) | Een doelwit voor antilichamen en CART-therapie bij de behandeling van multipel myeloom. |

# Indeling en oorzaken van anemie Dit gedeelte biedt een pathofysiologische en praktische indeling van anemie, gebaseerd op reticulocyten en celgrootte (MCV), en bespreekt de diverse oorzaken zoals tekorten in aanmaak, verlies en afbraak, onderverdeeld in microcytaire, normocytaire en macrocytaire anemietypes [3](#page=3). ### 1.1 Pathofysiologische indeling van anemie De pathofysiologische indeling van anemie kijkt naar de onderliggende oorzaak op basis van reticulocyten en de drie belangrijkste mechanismen: * **Tekort in aanmaak:** Dit wijst op een probleem in het beenmerg of een tekort aan essentiële factoren die nodig zijn voor erytropoëse [3](#page=3). * **Verlies:** Dit betreft anemie veroorzaakt door bloedverlies [3](#page=3). * **Afbraak:** Dit omvat hemolytische anemievormen, onderverdeeld in intravasculaire en extravasculaire hemolyse [3](#page=3). ### 1.2 Praktische indeling van anemie: Celgrootte (MCV) Voor een praktische benadering wordt anemie ingedeeld op basis van de gemiddelde corpusculaire volume (MCV), wat de grootte van de rode bloedcellen reflecteert [3](#page=3). #### 1.2.1 Microcytaire anemie Microcytaire anemie wordt gekenmerkt door kleine rode bloedcellen (laag MCV). De oorzaken hiervan zijn onder te verdelen in [3](#page=3): * **IJzergerelateerde oorzaken:** * IJzertekort [31](#page=31) [35](#page=35) [42](#page=42) [4](#page=4) [8](#page=8). * Anemie bij chronische ziekten (kan ook normocytair zijn) [31](#page=31) [35](#page=35) [42](#page=42) [4](#page=4) [8](#page=8). * Sideroblastenanemie [31](#page=31) [35](#page=35) [42](#page=42) [4](#page=4) [8](#page=8). * **Hemoglobine afwijkingen:** * Thalassemie: een afwijking in de tetrameren van hemoglobine [42](#page=42). * Hemoglobinopathie: een afwijking in de aminozuursequentie van hemoglobine [42](#page=42). > **Tip:** Hoewel anemie bij chronische ziekten vaak microcytair is, kan het ook normocytair voorkomen. #### 1.2.2 Normocytaire anemie Normocytaire anemie wordt gekenmerkt door rode bloedcellen van normale grootte (normaal MCV). De oorzaken zijn divers [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64) [66](#page=66): * **Verlies:** * Acute bloeding [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64) [66](#page=66). * **Aanmaakproblemen (vaak met lage reticulocyten):** * Anemie bij chronische ziekten (kan ook microcytair zijn) [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64) [66](#page=66). * Nierinsufficiëntie [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64) [66](#page=66). * Endocriene afwijkingen [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64) [66](#page=66). * Beenmerginfiltratie of fibrose (kan ook macrocytair zijn) [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64) [66](#page=66). * **Afbraak (hemolytische anemie, vaak met hoge reticulocyten):** [66](#page=66). > **Tip:** Een lage reticulocytenproductie is een indicatie voor een aanmaakprobleem, terwijl een hoge reticulocytenproductie wijst op hemolyse of recent bloedverlies. #### 1.2.3 Macrocytaire anemie Macrocytaire anemie wordt gekenmerkt door grote rode bloedcellen (hoog MCV). De oorzaken worden onderverdeeld in [6](#page=6) [93](#page=93): * **Vitamine-afhankelijke oorzaken:** * Vitamine B12 tekort [6](#page=6) [93](#page=93). * Foliumzuurdeficiëntie [6](#page=6) [93](#page=93). * **Niet-vitamine afhankelijke oorzaken:** * Alcoholmisbruik [6](#page=6) [93](#page=93). * Myelodysplastische afwijkingen [6](#page=6) [93](#page=93). * Beenmerginfiltratie of fibrose (kan ook normocytair zijn) [6](#page=6) [93](#page=93). --- # IJzertekort en metabolisme Dit deel gaat dieper in op ijzertekortanemie, ook wel ferriprieve anemie genoemd, met aandacht voor de kliniek, laboratoriumbevindingen en behandeling, waarbij ook het ijzermetabolisme, de ijzerreserves, distributie en absorptie en de oorzaken van ijzertekort worden uiteengezet [33](#page=33). ### 2.1 IJzermetabolisme #### 2.1.1 IJzerreserves, distributie en absorptie De ijzerreserves in het lichaam bedragen ongeveer 50 milligram per kilogram lichaamsgewicht bij mannen en 35 milligram per kilogram bij vrouwen. Deze reserves kunnen worden uitgerekend op basis van serumferritine: 1 microgram per liter staat gelijk aan 120 microgram per kilogram [9](#page=9). Het ijzer is gedistribueerd over verschillende compartimenten: de rode bloedcelmassa bevat 1.8 gram, het reticulo-endotheliale systeem (RES) ongeveer 600 milligram, de lever circa 1 gram, myoglobine en enzymen ongeveer 300 milligram, en transferrine 3 milligram [9](#page=9). Een aanzienlijk deel van het ijzer wordt gerecycleerd. Voor de erytropoëse is dagelijks ongeveer 20 milligram ijzer nodig. Hiervan komt 18 milligram uit het RES/lever via serum transferrine, en slechts 1 tot 2 milligram uit de voeding. Het aanbod in het dieet varieert tussen 10 en 20 milligram per dag, waarvan ongeveer 10% wordt geabsorbeerd [12](#page=12). Regulatie van het ijzermetabolisme vindt uitsluitend plaats op het niveau van de absorptie in het darmkanaal; er is geen actieve excretie van ijzer mogelijk. De transportmechanismen van ijzer over het intestinale epitheel zijn complex [12](#page=12) [14](#page=14). #### 2.1.2 IJzertekort Ijzertekortanemie, ook wel ferriprieve anemie genoemd, ontstaat wanneer de behoefte aan ijzer groter is dan de opname en/of recycling. De dagelijkse behoefte bedraagt normaal 1 tot 2 milligram per dag, maar dit stijgt tot 3.5 tot 5 milligram per dag tijdens zwangerschap. Terwijl de recycling van ijzer ongeveer 20 milligram per dag bedraagt [17](#page=17). **Oorzaken van ijzertekort:** Bij patiënten met ijzertekort dient altijd gezocht te worden naar een onderliggende oorzaak. De belangrijkste oorzaken zijn [17](#page=17): 1. **Bloedverlies:** * Gastro-intestinaal: onder andere Rendu Osler, hernia, ulcus, poliep, tumor, angiodysplasie, parasitose, aspirinegebruik of gebruik van orale anticoagulantia [19](#page=19). * Urinair: intravasculaire hemolyse [19](#page=19). * Gynaecologisch [19](#page=19). * Opzettelijke aderlating [19](#page=19). 2. **Verhoogde behoefte:** Groeiperioden, zwangerschap (#page=17, 19) [17](#page=17) [19](#page=19). 3. **Verminderde absorptie:** Na gastrectomie, bij achloorhydrie, bypassoperaties, of darmchirurgie [19](#page=19). 4. **Onvoldoende inname:** Bij vegetariërs, veganisten, of anorexia nervosa [19](#page=19). ### 2.2 Klinische presentatie van ijzertekort De kliniek van ijzertekortanemie omvat naast algemene klachten van anemie ook specifieke kenmerken [22](#page=22): * Koilonychia (lepeltjesnagels) [22](#page=22). * Gladde tong door atrofie van de tongpapillen [22](#page=22). * Ragaden en angulaire stomatitis [22](#page=22). * Broos haar [22](#page=22). * Glossitis en dysfagie, wat kan wijzen op het Plummer-Vinson syndroom [22](#page=22). ### 2.3 Laboratoriumdiagnostiek bij ijzertekort De laboratoriumbevindingen bij ijzertekortanemie zijn kenmerkend: 1. **Microcytair hypochroom:** Een verlaagd Mean Corpuscular Volume (MCV) tussen 65 en 80 femtoliter (fl) [27](#page=27). 2. **Target cells** kunnen aanwezig zijn [27](#page=27). 3. **IJzerstatus:** Deze wordt bepaald door serum ijzer, totale ijzerbindende capaciteit (TIBC), transferrinesaturatie (TSAT) en ferritine. Bij ferriprieve anemie is het serum ijzer verlaagd, de TSAT is laag en de TIBC is verhoogd, terwijl het ferritine laag is [27](#page=27). 4. **Beenmergpunctie:** Kan een laag tot afwezig ijzer aantonen, maar is diagnostisch niet zinvol als de ijzerstatus duidelijk is [27](#page=27). 5. **Aantal reticulocyten:** Dit is laag [27](#page=27). ### 2.4 Behandeling van ijzertekort De behandeling van ijzertekort richt zich op suppletie en het aanpakken van de oorzaak. #### 2.4.1 Orale ijzermedicatie * **Voedingsadvies:** Het belang van voeding wordt benadrukt, met onderscheid tussen heemijzer (tot 25% absorptie) en non-heemijzer (rond de 5% absorptie) [29](#page=29). * **Preparaten:** Orale ijzermedicatie kan bestaan uit ijzergluconaat (Losferron), ijzersulfaat (Fe2+) (Ferograd, Ferrogradumet, Tardiferron) of ijzerpolysacharaat (Fe3+) (Ferricure). Combinatie met vitamine C kan de absorptie bevorderen [29](#page=29). * **Tolerantie en absorptie:** Maag-darmklachten, zoals misselijkheid en constipatie, worden door ongeveer 25% van de patiënten ervaren, wat een probleem vormt bij alle preparaten. Enteric coated preparaten geven minder absorptie [29](#page=29). * **Dosering en monitoring:** Het streefdoel is 100 milligram elementair ijzer per dag, wat neerkomt op 1 tot 2 tabletten per dag. De effectiviteit kan gemonitord worden aan de hand van een stijging van reticulocyten en een toename van het hemoglobine (Hb) met ongeveer 1 gram per deciliter per week. De behandeling wordt voortgezet totdat het ferritinegehalte boven de 50 microgram per liter is [29](#page=29). #### 2.4.2 Falen van orale therapie en parenterale ijzermedicatie Indien orale therapie faalt, zijn er verschillende redenen te onderscheiden: * Slechte therapietrouw door maaglast en constipatie [30](#page=30). * Persisterend bloedverlies [30](#page=30). * Slechte absorptie, bijvoorbeeld na darmoperaties, bij de ziekte van Crohn, wat soms permanente substitutie vereist [30](#page=30). Bij falen van orale therapie wordt parenterale ijzermedicatie overwogen: * **Intramusculair:** Diepe Z-injecties met ijzerdextran worden afgeraden wegens mogelijke anafylaxie en 'roestvlekken' [30](#page=30). * **Intraveneus:** Intraveneus ijzersaccharose (Venofer) en ijzercarboxymaltose (Injectafer) worden momenteel beschouwd als de voorkeurspreparaten voor falen na orale ijzertoediening. Deze hebben minder bijwerkingen dan de vroegere dextranen. Toediening kan eenmalig met 500 milligram tot 1 gram in dagkliniek gebeuren, mits een attest. Iv ijzer wordt ook gebruikt ter ondersteuning bij hartfalen [30](#page=30). --- # Hemoglobinopathieën en hemolytische anemie Dit onderwerp behandelt stoornissen in de hemoglobineproductie en de versnelde afbraak van rode bloedcellen, met focus op hun klinische presentatie, diagnostiek en behandeling. ### 3.1 Hemoglobinopathieën Hemoglobinopathieën zijn erfelijke ziekten gekenmerkt door een defect in de structuur of de synthese van hemoglobine. De belangrijkste groepen zijn thalassemieën en sikkelcel syndromen [43](#page=43) [44](#page=44) [55](#page=55). #### 3.1.1 Thalassemieën Thalassemieën worden gekenmerkt door een verminderde of afwezige synthese van een of meer globinenketens, leidend tot een relatieve overmaat van andere ketens en instabiliteit van hemoglobine. Ze komen typisch voor in Mediterrane en Midden-Oosterse populaties [48](#page=48) [52](#page=52). * **Beta-thalassemie** * **Thalassemia minor (heterozygoot):** Matig anemisch [48](#page=48). * **Thalassemia intermedia:** Transfusienood [48](#page=48). * **Thalassemia major (Cooley):** Homozygoot beta-keten tekort. Gekenmerkt door zware transfusienood, botmisvormingen, beenulcera, cholelithiase en ijzerstapeling. Klinisch varieert de anemie vanaf de geboorte en is deze vaak goed verdragen in minor varianten. Ernstige vormen leiden tot groeistoornissen door beenmerghypertrofie en transfusiebehoefte, met eventueel extramedullaire hematopoiese en hepatosplenomegalie. Secundaire ijzeroverstapeling kan leiden tot hart-, lever- en endocriene afwijkingen [48](#page=48) [53](#page=53). * **Alfa-thalassemie** * Vier types, afhankelijk van het aantal defecte genen. De klinische presentatie varieert van hydrops fetalis tot asymptomatisch [48](#page=48). * **Diagnostiek en kenmerken van thalassemieën:** * Vaak zeer lage MCV (Mean Corpuscular Volume) [52](#page=52). * Bij een lage MCV (<65 fl), normale ijzerwaarden en asymptomatische matige anemie dient men ook aan HbE (vooral bij Zuidoost-Aziaten) of HbC (West-Afrika) te denken [52](#page=52). * Diagnose wordt gesteld middels Hb-elektroforese [52](#page=52). #### 3.1.2 Sikkelcel syndromen (Sikkelcelziekte of drepanocytose) Sikkelcel syndromen worden veroorzaakt door een puntmutatie in het beta-globine gen, resulterend in de aanmaak van hemoglobine S (HbS). Bij devaluatie polymeriseert HbS, wat leidt tot een sikkelvormige vervorming van erytrocyten. Dit veroorzaakt stoornissen in de microcirculatie en vaatocclusies. HbS laat zuurstof beter los dan HbA, waardoor patiënten met lage Hb-waarden vaak beter verdragen worden dan patiënten met andere vormen van anemie [56](#page=56). * **Vormen:** Homozygote HbSS (sikkelcel anemie) en heterozygote HbAS (sickle cell trait) [56](#page=56). * **Klinische presentatie sikkelcel anemie:** * Variabel van asymptomatisch tot hemolytische crises met atypische buik- of lendenpijn, snel intredende anemie symptomen [58](#page=58). * Icterische sclerae en hand-voet syndroom op jonge leeftijd [58](#page=58). * **Infarcering-gerelateerde problemen:** Botpijn, pleura-thorax pijn (sickle chest syndroom), papilnecrose van de nieren, miltinfarcten, leverstreek pijnaanvallen, priapisme [58](#page=58). * **Long term complicaties:** Infecties (vooral met pneumokokken door hyposplenisme), chronische ulcera aan de onderste ledematen, galstenen, aseptische necrose van botten, blindheid, chronische nierinsufficiëntie [59](#page=59). * Vaak geen manifeste Hb-daling en geen (zeer) lage MCV zoals bij thalassemie [59](#page=59). * **Diagnostiek sikkelcel anemie:** * Perifeer bloedbeeld (PBO) kan duiden op een laag Hb (6-8) met gestegen reticulocyten [60](#page=60). * Howell-Jolly lichamen kunnen aanwezig zijn [60](#page=60). * Sikkelcelvorming kan uitgelokt worden in vitro met natriumbisulfiet onder hypoxische omstandigheden [60](#page=60). * Hb-elektroforese is bevestigend en toont 80-95% HbSS en 20% HbF. Ouders vertonen vaak sickle cell trait [60](#page=60). * Hydroxyureum kan de HbF component verhogen [60](#page=60). * **Uitlokkende factoren voor crises:** Infectie, acidose, dehydratie, hypoxie (hoogte, operatie, partus, extreme koude, zware spierinspanning) [61](#page=61). * **Zwangerschap:** Beoogde Hb > 9 g/dL, liefst HbS < 20%, eventueel wisseltransfusie [61](#page=61). * **Behandeling sikkelcel anemie:** * Hydratie, pijnstilling (vaak opiaten), zuurstoftoediening, lage drempel voor antibiotica [62](#page=62). * Repetitieve crises: Crizanlizumab (anti-P-selectine) [62](#page=62). * Preventie: Hydroxyureum (verhoogt HbF), MgSO4 [62](#page=62). ### 3.2 Hemolytische anemie Hemolytische anemie is een verzamelnaam voor aandoeningen waarbij de afbraak van rode bloedcellen versneld is, wat leidt tot anemie. Dit kan zowel extravasculair (afbraak in het reticulo-endotheliale systeem) als intravasculair (snelle destructie in de bloedvaten) plaatsvinden. Beide typen worden gekenmerkt door verhoogde afbraak en compensatoire verhoogde aanmaak van erytrocyten [67](#page=67). #### 3.2.1 Kliniek van hemolytische anemie * Snelle optredende anemieklachten [68](#page=68). * Icterus door verhoogd indirect bilirubine [68](#page=68). * Verkleurde urine zonder verkleurde feces (wijst op hemolyse, niet op galstuwing) [68](#page=68). * Episodes van lendenpijn of onduidelijk lokaliseerbare buikpijn ('crises') [68](#page=68). * Eventueel splenomegalie [68](#page=68). #### 3.2.2 Laboratoriumdiagnostiek van hemolytische anemie * Normocytaire anemie [69](#page=69). * Gestegen indirect bilirubine [69](#page=69). * Gedaald haptoglobine (ook bij extravasculaire hemolyse) [69](#page=69). * Gestegen LDH (lactaatdehydrogenase) [69](#page=69). * Reticulocytose, soms erythroblasten in het perifeer bloedbeeld [69](#page=69). * Erythroïde hyperplasie in het beenmerg [69](#page=69). * Intrinsieke erytrocytenafwijkingen die oorzakelijk kunnen zijn: sferocyten, sikkelcellen, fragmentocyten [69](#page=69). #### 3.2.3 Indeling van hemolytische anemie Een cruciale eerste stap is het onderscheiden van aangeboren en verworven oorzaken, en vervolgens immuun- of niet-immuun gemedieerde oorzaken [70](#page=70). ##### 3.2.3.1 Aangeboren hemolytische anemie Deze zijn onder te verdelen in corpusculaire defecten (afwijkingen van de erytrocyten zelf) en hemoglobinopathieën [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * **Corpusculaire vorm:** * **Sferocytose:** Erytrocyten zijn bolrond en worden versneld afgebroken in de milt. Congenitale sferocytose (Minkowski-Chauffard) is autosomaal dominant en komt voor bij ongeveer 1 op de 5000 geboorten. Vaak is er een afwijking in spectrine [73](#page=73). * **Kliniek congenitale sferocytose:** Icterus bij geboorte of op kinderleeftijd, matige hemolytische crises (vaak na infectie/vermoeidheid), splenomegalie, galstenen (ca. 60%) [74](#page=74). * **Labo congenitale sferocytose:** Microsferocytose (soms normo- tot macrocytair door foliumzuurtekort), verlaagde osmotische weerstand [74](#page=74). * **Behandeling congenitale sferocytose:** Splenectomie [77](#page=77). * **Gevolgen splenectomie:** Howell-Jolly lichamen, verminderde klaring van gekapselde bacteriën (H. influenzae, pneumokokken, meningokokken), trombocytose [77](#page=77). * **Beleid na splenectomie:** Vaccinaties (pneumokokken, meningokokken, H. influenzae, influenza) antibiotica (bv. amoxicilline-clavulaanzuur) profylactisch of bij koorts, patiëntinformatie (vermijd malaria-endemische gebieden) [79](#page=79) [80](#page=80). * **Elliptocytose** [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * **Stomatocytose** [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * **Hemoglobinopathieën:** * **Thalassemie:** Zie sectie 3.1.1. * **Sikkelcel of drepanocytose:** Zie sectie 3.1.2. * **Enzymdefecten:** Afwijkingen in de energiehuishouding van erytrocyten, zoals glucose-6-fosfaat dehydrogenase (favisme) of pyruvaat kinase defecten, leiden tot ATP-tekort, vormverlies en hemolyse. Denk hieraan bij niet-immune hemolyse door medicatie [82](#page=82). ##### 3.2.3.2 Verworven hemolytische anemie Deze kunnen worden onderverdeeld in immuun en niet-immuun gemedieerde oorzaken [84](#page=84). * **Verworven niet-immuun hemolytische anemie:** * **Toxisch/infectieus:** Malaria, medicatie (dapsone, sulfasalazine), intoxicaties (arseen, sproeistof, slangengif) [85](#page=85). * **Mechanisch:** Hartkleppen, microangiopathieën (zoals TTP), marshemoglobinurie (bv. door extreme fysieke inspanning, 'triathlon') [85](#page=85). * **Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)** [85](#page=85). * **Verworven immuun hemolytische anemie:** Gemedieerd door auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicatie-geïnduceerde reacties (hapteen of 'innocent bystander' mechanisme), of neonatale bloedgroepincompatibiliteit [86](#page=86) [90](#page=90). * **Wat detecteert de Coombs test?** * Ig (immunoglobulinen) [88](#page=88). * Complement C3 (de 'non-gamma Coombs') [88](#page=88). * De reactietemperatuur van de agglutinatie onderscheidt koude-agglutininen (vaak IgM, geassocieerd met infecties) van warme-agglutininen (vaak IgG, geassocieerd met auto-immuniteit) [88](#page=88). * **Zoek een oorzaak:** Infecties (bv. Mycoplasma, mononucleosis), auto-immuunziekten (bv. SLE), lymfoproliferatieve aandoeningen, paraneoplastisch (vooral bij warme AI) [88](#page=88). * **Kliniek immuun hemolytische anemie:** Acuut of chronisch, wisselvallig in de tijd, varieert van asymptomatisch tot levensbedreigend [89](#page=89). * **Behandeling immuun hemolytische anemie:** Behandeling van de oorzaak, indien geen duidelijke oorzaak corticotherapie (bv. prednison 1 mg/kg/dag) of immunosuppressiva [89](#page=89). --- # Macrocytaire anemie (vitamineafhankelijk) Dit gedeelte behandelt macrocytaire anemieën die veroorzaakt worden door tekorten aan vitamine B12 en foliumzuur, inclusief hun oorzaken, klinische kenmerken, diagnose en behandeling, met speciale aandacht voor pernicieuze anemie. ### 4.1 Vitamine B12 tekort Vitamine B12 is essentieel voor verschillende lichaamsfuncties en komt voornamelijk voor in dierlijke producten. De dagelijkse inname is 5-30 µg, terwijl slechts 2-3 µg wordt opgenomen. Het lichaam heeft echter een aanzienlijke reserve van 1-3 mg, waardoor een tekort zich vaak pas laat manifesteert. De absorptie verloopt via een complex proces in de maag en dunne darm. Na vrijlating in de maag bindt vitamine B12 aan een R-binder, waarna het in het duodenum wordt gescheiden van de R-binder door pancreasenzymen. Vervolgens bindt het aan intrinsic factor (IF), geproduceerd door pariëtale cellen in de maag. De uiteindelijke absorptie vindt plaats in het ileum. Slechts een klein percentage (ongeveer 1%) kan zonder intrinsic factor worden opgenomen [96](#page=96). #### 4.1.1 Oorzaken van vitamine B12 tekort Oorzaken van een vitamine B12 tekort zijn divers en kunnen onder andere zijn: * **Dieet:** Vooral bij veganisten [97](#page=97). * **Transcobalamine deficiëntie:** Een stoornis in het transporteiwit [97](#page=97). * **Pernicieuze anemie:** Een auto-immuunziekte waarbij antistoffen gericht zijn tegen pariëtale cellen [97](#page=97). * **Gastrectomie:** Verwijdering van de maag [97](#page=97). * **IF deficiëntie:** Gebrek aan intrinsic factor [97](#page=97). * **Ileum resectie:** Verwijdering van het ileum [97](#page=97). * **Bacteriële overgroei:** In de dunne darm [97](#page=97). * **Parasitaire infecties:** Zoals Diphyllobothrium [97](#page=97). #### 4.1.2 Pernicieuze anemie: kliniek en diagnose Pernicieuze anemie, een specifieke vorm van vitamine B12 tekort door auto-immuunreactie tegen pariëtale cellen, presenteert zich met een reeks klinische symptomen en diagnostische bevindingen [98](#page=98). **Klinische kenmerken:** * Vaak geassocieerd met andere auto-immuunziekten zoals schildklierafwijkingen, Addison en vitiligo [98](#page=98). * Verhoogd risico op maagkanker (1-3%) [98](#page=98). * Achlorhydrie: afwezigheid van maagzuur [98](#page=98). * De anemie is doorgaans traag progressief [98](#page=98). * Glossitis: een ontstoken, gladde tong, vaak omschreven als een 'aardbeitong' [98](#page=98). * Neurologische klachten: kunnen variëren van paresthesieën (tintelingen), vertraagde reflexen en ataxie (evenwichtsproblemen) tot dementie en zelfs paralyse [98](#page=98). **Diagnose:** * **Macrocytose:** Vaak uitgesproken vergroting van de rode bloedcellen . * **Pancytopenie:** Naast anemie is er vaak ook een tekort aan witte bloedcellen en bloedplaatjes . * **Auto-antistoffen:** De aanwezigheid van antistoffen tegen pariëtale cellen (in 90% van de gevallen) en tegen intrinsic factor (in 50% van de gevallen) ondersteunt de diagnose . * **Gedaald vitamine B12 niveau:** Een meetbare verlaging in het serum . * **Bilirubine stijging:** Veroorzaakt door ineffectieve erytropoëse (slechte aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg) . * **Verhoogd LDH:** Een zeer hoge lactaatdehydrogenase (LDH) waarde kan sterk wijzen op deze diagnose . * **Maskering door transfusie:** Bloedtransfusie kan serum B12 en LDH stijgingen maskeren, wat de diagnostiek kan bemoeilijken . ### 4.2 Foliumzuur tekort Foliumzuur, ook bekend als vitamine B11, is een essentiële vitamine die voornamelijk voorkomt in bladgroenten en thermolabiel is, wat betekent dat een groot deel (60-90%) verloren gaat tijdens de bereiding. De aanbevolen dagelijkse inname is 3 µg/kg lichaamsgewicht, maar dit verhoogt naar 500 µg/dag tijdens zwangerschap vanwege de cruciale rol bij de vorming van de neurale buis bij de foetus. De lichaamsreserve van foliumzuur is ongeveer 10 mg, waardoor een tekort relatief snel kan ontstaan . #### 4.2.1 Oorzaken van foliumzuur tekort De oorzaken van een foliumzuur tekort zijn divers: * **Nutritioneel:** * Eenzijdige voeding * Starvation (hongeren) * Ethylisme (overmatig alcoholgebruik) * Intraveneuze voeding (tijdens hospitalisatie) . * **Gastro-intestinale problemen:** * Anorexie (eetlustverlies) * Malabsorptie syndromen . * **Medicatie:** * Antifolaat medicatie zoals fenytoïne, methotrexaat, pyrimethamine en trimethoprim . * **Verhoogde behoefte:** * Zwangerschap * Borstvoeding . * **Verhoogd verbruik:** * Hemolyse (afbraak van rode bloedcellen) * Dialyse * Homocysteinemie . #### 4.2.2 Kliniek en therapie van foliumzuur tekort Een foliumzuur tekort manifesteert zich voornamelijk als een macrocytaire anemie, maar onderscheidt zich van een vitamine B12 tekort door het **ontbreken van neuropathie** en **vrijwel nooit voorkomende pancytopenie** . **Diagnostiek:** * **Laboratoriumonderzoek:** Een verlaagd foliumzuur niveau in het serum. Het intracellulaire foliumzuur niveau is een betere maat dan het extracellulaire niveau . * **Oorzaak zoeken:** Het is essentieel om altijd de onderliggende oorzaak van het tekort te achterhalen . **Therapie:** * **Substitutie:** Behandeling bestaat uit de toediening van 4-5 mg foliumzuur per dag, dit kan magistraal bereid worden of via medicatie zoals Folavit 4 mg . * **Foliniumzuur:** Dit wordt ingezet als antidotum bij gebruik van trimethoprim en methotrexaat, en als adjuvans (ondersteunende therapie) bij colorectale tumoren . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Anemie | Een medische aandoening waarbij het lichaam niet voldoende gezonde rode bloedcellen heeft om de weefsels van voldoende zuurstof te voorzien. Dit kan leiden tot symptomen zoals vermoeidheid en zwakte. | | Reticulocyten | Onrijpe rode bloedcellen die in het beenmerg worden geproduceerd en na ongeveer 1-2 dagen in de bloedbaan rijpen tot volwassen rode bloedcellen. Een verhoogd aantal reticulocyten kan wijzen op verhoogde aanmaak van rode bloedcellen, bijvoorbeeld als reactie op bloedverlies of hemolyse. | | MCV (Mean Corpuscular Volume) | Het gemiddelde volume van een rode bloedcel, gemeten in femtoliter (fL). MCV wordt gebruikt om rode bloedcellen te classificeren als microcytair (klein), normocytair (normaal) of macrocytair (groot), wat helpt bij het diagnosticeren van verschillende soorten anemie. | | Microcytair | Rode bloedcellen die kleiner zijn dan normaal. Dit wordt vaak gezien bij ijzertekortanemie of thalassemie. | | Normocytair | Rode bloedcellen die een normale grootte hebben. Dit kan voorkomen bij diverse vormen van anemie, zoals anemie bij chronische ziekte of acuut bloedverlies. | | Macrocytair | Rode bloedcellen die groter zijn dan normaal. Dit wordt vaak gezien bij vitamine B12- of foliumzuurtekort, of bij myelodysplastische syndromen. | | Ferriprieve anemie | Anemie veroorzaakt door een tekort aan ijzer in het lichaam, wat essentieel is voor de productie van hemoglobine. Dit is een veelvoorkomende oorzaak van microcytaire anemie. | | Hemoglobine | Het ijzerhoudende eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof transporteert van de longen naar de rest van het lichaam en kooldioxide terugbrengt naar de longen. | | Transferrine (Tf) | Een eiwit in het bloed dat ijzer transporteert van de dunne darm en de opslagplaatsen naar het beenmerg voor de aanmaak van rode bloedcellen. | | TIBC (Total Iron Binding Capacity) | De maximale hoeveelheid ijzer die door het bloed kan worden gebonden door transferrine. Een verhoogde TIBC duidt vaak op een ijzertekort, omdat er meer transferrine beschikbaar is om het schaarse ijzer te binden. | | Ferritine | Een eiwit dat ijzer opslaat in het lichaam, voornamelijk in de lever, milt en beenmerg. Het serum ferritinegehalte is een goede indicator van de totale ijzervoorraad in het lichaam en kan verlaagd zijn bij ijzertekort. | | Hemolyse | Het proces waarbij rode bloedcellen worden afgebroken. Dit kan optreden in het lichaam (intravasculair of extravasculair) en leidt tot anemie. | | Extravasculaire hemolyse | Afbraak van rode bloedcellen buiten de bloedvaten, voornamelijk in de milt en lever. Dit leidt tot een stijging van indirect bilirubine en verhoogde LDH, maar geen hemoglobine in de urine. | | Intravasculaire hemolyse | Snelle afbraak van rode bloedcellen binnen de bloedvaten. Dit kan leiden tot hemoglobine in de urine (hemoglobinurie), verlaagd haptoglobine en verhoogde LDH. | | Haptoglobine | Een eiwit in het bloed dat vrij hemoglobine bindt. Een gedaald haptoglobinegehalte wijst op intravasculaire hemolyse, omdat het hemoglobine wordt verbruikt door de binding. | | LDH (Lactaatdehydrogenase) | Een enzym dat in veel weefsels voorkomt. Verhoogde LDH-waarden in het bloed kunnen wijzen op celbeschadiging of afbraak, waaronder hemolyse van rode bloedcellen. | | Coombs test | Een laboratoriumtest die antilichamen of complementfactoren op het oppervlak van rode bloedcellen detecteert. Een positieve Coombs test wijst op immuunhemolytische anemie. | | Auto-antilichamen | Antilichamen die door het immuunsysteem van het lichaam zelf worden geproduceerd en gericht zijn tegen lichaamseigen weefsels of cellen, zoals rode bloedcellen. | | Allo-antilichamen | Antilichamen die worden geproduceerd tegen antigenen van een andere persoon, bijvoorbeeld bij bloedtransfusies of zwangerschap. | | Thalassemie | Een groep erfelijke bloedaandoeningen waarbij de aanmaak van hemoglobine is verminderd, leidend tot anemie. De ernst varieert van mild (thalassemie minor) tot zeer ernstig (thalassemie major). | | Sikkelcelziekte (drepanocytose) | Een erfelijke bloedaandoening waarbij hemoglobine abnormaal is (HbS), waardoor rode bloedcellen bij zuurstoftekort een sikkelvorm aannemen. Dit kan leiden tot pijncrises en orgaanschade. | | Pernicieuze anemie | Een vorm van macrocytaire anemie die wordt veroorzaakt door een tekort aan vitamine B12 als gevolg van een auto-immuunreactie tegen pariëtale cellen in de maag, wat leidt tot een gebrek aan intrinsic factor. | | Foliumzuur | Een B-vitamine dat essentieel is voor de DNA-synthese en celgroei. Een tekort aan foliumzuur kan leiden tot megaloblastaire anemie. | | Myelodysplastische syndromen (MDS) | Een groep aandoeningen waarbij het beenmerg niet effectief genoeg bloedcellen produceert, wat kan leiden tot verschillende vormen van anemie en verhoogd risico op leukemie. |

# Indeling en oorzaken van anemie Anemie kan ingedeeld worden op basis van het onderliggende pathofysiologische mechanisme of op basis van de grootte van de rode bloedcellen, waarna specifieke oorzaken per categorie worden besproken [3](#page=3). ## 1. Pathofysiologische indeling van anemie De pathofysiologische indeling van anemie kijkt naar de drie hoofdmechanismen die tot bloedarmoede kunnen leiden: een tekort aan aanmaak, verlies van bloed, of verhoogde afbraak (hemolyse) van rode bloedcellen [3](#page=3). ### 1.1 Tekort aan aanmaak Een tekort aan aanmaak van rode bloedcellen kan worden veroorzaakt door problemen in het beenmerg of door een tekort aan essentiële factoren die nodig zijn voor de productie van erytrocyten. Dit wordt vaak gekenmerkt door een laag aantal reticulocyten [3](#page=3) [64](#page=64). ### 1.2 Bloedverlies Bloedverlies, zowel acuut als chronisch, kan leiden tot anemie. Acute bloeding resulteert typisch in normocytaire anemie terwijl chronisch bloedverlies kan leiden tot ijzertekort en daarmee microcytaire anemie [3](#page=3) [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64). ### 1.3 Verhoogde afbraak (hemolyse) Verhoogde afbraak van rode bloedcellen, of hemolyse, kan plaatsvinden in het bloedvatensysteem (intravasculaire hemolyse) of buiten de bloedvaten, voornamelijk in het reticulo-endotheliale systeem (RES) (extravasculaire hemolyse). Beide vormen worden gekenmerkt door een verhoogde afbraak en een compensatoir verhoogde aanmaak van rode bloedcellen, wat zich uit in een verhoogd aantal reticulocyten [3](#page=3) [67](#page=67). ## 2. Praktische indeling van anemie op basis van celgrootte (MCV) De praktische benadering van anemie is gebaseerd op de gemiddelde corpusculaire volume (MCV), oftewel de grootte van de rode bloedcellen. Dit onderscheid is cruciaal omdat het vaak direct wijst naar specifieke oorzaken [3](#page=3). ### 2.1 Microcytaire anemie Microcytaire anemie wordt gedefinieerd door rode bloedcellen met een verlaagd MCV. De oorzaken kunnen worden onderverdeeld in ijzergerelateerde problemen en hemoglobinopathieën [31](#page=31) [35](#page=35) [42](#page=42) [4](#page=4) [8](#page=8). #### 2.1.1 IJzergerelateerde microcytaire anemie * **IJzertekort (ferriprieve anemie):** Dit is de meest voorkomende oorzaak van microcytaire anemie, waarbij er een absoluut tekort aan ijzer is. De ijzerstatus toont een gedaald serumijzer, een gedaalde totale ijzerbindende capaciteit (TIBC), en een normaal tot verlaagd ferritine [32](#page=32) [33](#page=33). * **Anemie bij chronische ziekten:** Deze anemie kan zowel normocytair als microcytair zijn. Het wordt gekenmerkt door problemen in de ijzerhuishouding waarbij ijzer wel aanwezig is in het lichaam maar niet efficiënt kan worden gebruikt voor de hemoglobinesynthese. De ijzerstatus toont een gedaald serumijzer, een gedaalde TIBC, maar een normaal of verhoogd ferritine. Patiënten reageren vaak niet op orale ijzersuppletie, maar wel op therapie gericht op de onderliggende chronische aandoening. Epo-stimulerende middelen en intraveneuze ijzertoediening kunnen geïndiceerd zijn. Typische oorzaken zijn chronische infecties (bv. endocarditis, osteomyelitis), chronische inflammatie (bv. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus (SLE), de ziekte van Crohn, polymyalgia rheumatica, maligniteiten) [32](#page=32) [34](#page=34) [35](#page=35). * **Sideroblastenanemie:** Bij sideroblastenanemie is er geen tekort aan ijzer, maar kan het ijzer niet correct worden ingebouwd in de heemstructuur van hemoglobine. Dit leidt tot de ophoping van ijzer in de mitochondriën van de erytroblasten, wat zichtbaar is als ringvormige sideroblasten bij beenmergkleuring. De ijzerstatus toont een verhoogd serumijzer, een verhoogde TIBC, en een verhoogd ferritine. Oorzaken kunnen loodintoxicatie, alcoholgebruik, of beginnende myelodysplastische syndromen zijn. Therapie is gericht op de onderliggende oorzaak, en soms kan een proefbehandeling met vitamine B6 effectief zijn. Deze anemie kan normocytair of microcytair zijn [36](#page=36). #### 2.1.2 Hemoglobineafwijkingen * **Thalassemie:** Thalassemieën zijn een groep erfelijke bloedziekten die worden gekenmerkt door een verminderde of afwezige aanmaak van een of meer globinestoffen die nodig zijn voor de vorming van hemoglobine [42](#page=42) [48](#page=48). * **Beta-thalassemie:** * *Thalassemia minor (heterozygoot):* Leidt tot matige anemie [48](#page=48). * *Thalassemia intermedia:* Vereist transfusies [48](#page=48). * *Thalassemia major (Cooley's anemie):* Een homozygoot defect in de beta-globineketen met ernstige anemie, behoefte aan frequente transfusies, botmisvormingen, beenulcera, galstenen en ijzerstapeling. Typisch voorkomend in Mediterrane en Midden-Oosten populaties. Klinische manifestaties omvatten groeistoornissen door beenmerghypertrofie, extramedullaire hematopoëse met hepatosplenomegalie, en secundaire ijzerstapeling met cardiale, hepatische en endocriene afwijkingen. Diagnose wordt gesteld met Hb-elektroforese. MCV is vaak zeer laag, soms minder dan 65 femtoliter (fl) [48](#page=48) [52](#page=52) [53](#page=53). * **Alfa-thalassemie:** Er zijn vier typen, veroorzaakt door deleties in de alfa-globinegenen. De kliniek varieert van hydrops fetalis tot asymptomatische dragerschap [47](#page=47) [48](#page=48). * Thalassemieën kunnen gecombineerd voorkomen met andere hemoglobinopathieën zoals HbS, HbC, HbD, HbE, vooral in heterozygote vormen. Bij een lage MCV (<65 fl), normaliter ijzerstatus, en asymptomatische matige anemie, dient men ook aan HbE (vooral bij Zuidoost-Aziatische bevolking) en HbC (vooral bij West-Afrikaanse bevolking) te denken [52](#page=52). * **Andere hemoglobinopathieën (bv. HbS, HbC, HbD, HbE):** Dit zijn afwijkingen in de aminozuursequentie van de globinestructuren [42](#page=42) [43](#page=43) [44](#page=44). * **Sikkelcelziekte (drepanocytose):** Veroorzaakt door een specifieke mutatie (valine voor glutamine in codon 6 van de beta-globineketen). Deoxy-hemoglobine S polymeriseert, wat leidt tot sikkelvormige rode bloedcellen die de microcirculatie kunnen verstoppen. HbS geeft zuurstof gemakkelijker af dan HbA, waardoor lage Hb-waarden soms beter worden verdragen [56](#page=56). * *Homozygote HbSS* is de sikkelcelziekte; *heterozygoot HbAS* is het sickle cell trait [56](#page=56). * Kliniek varieert van asymptomatisch tot hemolytische crises met atypische pijn (buik of lenden), icterische sclerae, en hand-voet syndroom op jonge leeftijd. Vasculaire occlusies kunnen leiden tot botpijn, pleurale/thoracale pijn (sickle chest syndroom), papilnecrose in de nieren, miltinfarcten, leverpijn en priapisme [58](#page=58). * Lange termijn complicaties omvatten infecties door hyposplenisme, chronische ulcus cruris, galstenen, aseptische necrose van botten, blindheid en chronische nierinsufficiëntie [59](#page=59). * Diagnostiek omvat Howell-Jolly lichamen in het bloeduitstrijkje, sikkelcelvorming onder hypoxie (geïnduceerd met natriumbisulfiet), en Hb-elektroforese die 80-95% HbSS en 20% HbF kan aantonen. Ouders tonen vaak sickle cell trait. Hydroxyureum kan het HbF component verhogen [60](#page=60). * Uitlokkende factoren voor crises zijn infectie, acidose, dehydratie, hypoxie (hoogte, operatie, partus, koude, zware inspanning), en zwangerschap [61](#page=61). * Behandeling omvat hydratie, pijnstilling (vaak opiaten), zuurstoftoediening, snelle antibiotica-inzet, en bij repetitieve crises crizanlizumab. Preventie met hydroxyureum (verhoogt HbF) en MgSO4 [62](#page=62). ### 2.2 Normocytaire anemie Normocytaire anemie wordt gekenmerkt door rode bloedcellen met een normaal MCV [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64). * **Verlies:** Acute bloeding is een belangrijke oorzaak [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64). * **Aanmaak:** * **Anemie bij chronische ziekten:** Kan ook normocytair zijn [32](#page=32) [35](#page=35) [5](#page=5) [64](#page=64). * **Nierinsufficiëntie:** Veroorzaakt door onvoldoende erytropoëtine (EPO) productie door de nieren. Recombinant EPO kan worden toegediend bij een creatinineklaring van minder dan 45 ml/min of in combinatie met chemotherapie [65](#page=65). * **Endocriene afwijkingen:** Zoals hypothyreoïdie en hypogonadisme [65](#page=65). * **Beenmerginfiltratie of fibrose:** Kan leiden tot normocytaire (en soms macrocytaire) anemie [5](#page=5) [64](#page=64) [93](#page=93). * **Afbraak (Hemolytische anemie):** Hemolytische anemieën zijn vaak normocytair, maar worden gekenmerkt door een verhoogd aantal reticulocyten. Hemolyse kan extravasculair (afbraak in het RES, verhoogd indirect bilirubine, LDH, urobilinurie, maar geen hemoglobine in urine) of intravasculair zijn (snelle destructie, onderdrukt haptoglobine, hemoglobine in urine) [66](#page=66) [67](#page=67). * Kliniek van hemolytische anemie: snelle optredende anemiesymptomen, icterus door indirect bilirubine, verkleurde urine, lenden- of buikpijn crises, en eventueel splenomegalie [68](#page=68). * Laboratoriumbevindingen: normocytaire anemie, gestegen indirect bilirubine, gedaald haptoglobine, gestegen LDH, reticulocytose, erythroïde hyperplasie in beenmerg, en soms intrinsieke vormafwijkingen van rode bloedcellen (sferocyten, sikkelcellen, fragmentocyten) [69](#page=69). ### 2.3 Macrocytaire anemie Macrocytaire anemie wordt gekenmerkt door rode bloedcellen met een verhoogd MCV [6](#page=6) [93](#page=93). #### 2.3.1 Vitamine-afhankelijke macrocytaire anemie * **Vitamine B12-tekort:** Vitamine B12 is essentieel voor DNA-synthese en wordt voornamelijk opgenomen uit dierlijke producten. Opname is complex en vereist binding aan R-binder, gevolgd door binding aan intrinsieke factor (IF) geproduceerd door pariëtale cellen, waarna resorptie plaatsvindt in het ileum [96](#page=96). * Oorzaken: dieet (veganisten), transcobalaminedeficiëntie, pernicieuze anemie (auto-antistoffen tegen pariëtale cellen), gastrectomie, IF-deficiëntie, ileumresectie, bacteriële overgroei in de dunne darm, en parasitaire infecties (bv. Diphyllobothrium latum) [97](#page=97). * Pernicieuze anemie: Vaak geassocieerd met andere auto-immuunziekten (schildklier, Addison, vitiligo), verhoogde incidentie van maagkanker, achloorhydrie, langzaam progressieve anemie, glossitis ('aardbeitong'), en neurologische klachten (paresthesieën, vertraagde reflexen, ataxie, dementie, paralyse) [98](#page=98). * Diagnostiek: macrocytose, soms pancytopenie, aanwezigheid van pariëtale cel antistoffen (90%) en/of IF antistoffen (50%), gedaald serumvitamine B12, stijging van bilirubine door ineffectieve erytropoëse, en een zeer hoge LDH kan wijzen op de diagnose. Transfusie kan laboratoriumwaarden maskeren . * **Foliumzuurdeficiëntie:** Foliumzuur is thermolabiel en wordt vooral gevonden in bladgroenten. De lichaamspreserve is beperkt, waardoor een tekort relatief snel kan ontstaan . * Oorzaken: nutritioneel (eenzijdige voeding, alcoholisme, IV-voeding), malabsorptie, gebruik van antifolaat medicatie (fenytoïne, methotrexaat, pyrimethamine, trimethoprim), verhoogde behoefte (zwangerschap, lactatie), en verhoogd verbruik (hemolyse, dialyse, homocysteinemie) . * Kliniek en therapie: macrocytaire anemie, maar geen neuropathie en zelden pancytopenie. Laboratorium toont gedaald foliumzuur (intracellulair is een betere indicator dan extracellulair). Therapie is substitutie met 4-5 mg foliumzuur per dag. Foliniumzuur wordt gebruikt als antidotum en adjuvans . #### 2.3.2 Niet-vitamine-afhankelijke macrocytaire anemie * **Alcohol:** Chronisch alcoholgebruik kan leiden tot macrocytaire anemie [6](#page=6) [93](#page=93). * **Myelodysplastische syndromen (MDS):** Een groep klonale beenmergaandoeningen die gekenmerkt worden door ineffectieve hematopoëse en dysplastische veranderingen in de bloedcellijnen. Ze kunnen leiden tot macrocytaire anemie, cytopenieën, en een verhoogd risico op transformatie naar acute myeloïde leukemie. Macrocytose kan ook voorkomen met normale foliumzuur- en B12-spiegels bij MDS [6](#page=6) [93](#page=93). * **Beenmerginfiltratie/fibrose:** Infiltratie van het beenmerg door maligniteiten of fibrose kan leiden tot zowel normocytaire als macrocytaire anemie [5](#page=5) [6](#page=6) [93](#page=93). * **Andere oorzaken:** Leverziekten, chemotherapie voor tumoren, sideroblastenanemie (kan ook microcytair zijn), en koude agglutinine (kan een valse macrocytose veroorzaken) . ## 3. Hemolytische anemieën Hemolytische anemieën worden verder onderverdeeld op basis van de vraag of ze aangeboren of verworven zijn, en of ze immuun of niet-immuun zijn [70](#page=70). ### 3.1 Aangeboren hemolytische anemieën Deze worden veroorzaakt door intrinsieke defecten in de rode bloedcel zelf [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * **Corpusculaire vorm:** Defecten in de erytrocytenmembraan of de enzymen die nodig zijn voor het functioneren van de rode bloedcel. * **Sferocytose:** Rode bloedcellen zijn bolvormig en worden sneller afgebroken in de milt [73](#page=73). * *Congenitale sferocytose (Minkowski-Chauffard):* Incidentie 1 op 5000, autosomaal dominant. Kan icterus bij geboorte of kinderleeftijd, hemolytische crises, splenomegalie, en galstenen veroorzaken. Laboratorium kan microsferocytose laten zien, met een verlaagde osmotische weerstand. Behandeling is vaak splenectomie, met de risico's van verminderde immuniteit tegen gekapselde bacteriën [73](#page=73) [74](#page=74) [77](#page=77). * **Elliptocytose, Stomatocytose:** Andere morfologische afwijkingen van de rode bloedcel [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * **Enzymdefecten:** Afwijkingen in enzymen die essentieel zijn voor de energiehuishouding van de rode bloedcel, zoals glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) deficiëntie (favisme) en pyruvaat kinase deficiëntie. Deze leiden tot een ATP-tekort, verlies van vorm, en hemolyse, vooral bij medicatiegebruik [82](#page=82). * **Hemoglobinopathieën:** Zoals thalassemieën en sikkelcelziekte, die reeds besproken zijn onder microcytaire en normocytaire anemieën [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). ### 3.2 Verworven hemolytische anemieën Deze ontstaan door factoren buiten de rode bloedcel zelf [84](#page=84). * **Niet-immuun:** * **Toxisch/infectieus:** Malariaparasieten, medicijnen (dapsone, sulfasalazine), intoxicaties (arseen, sproeistoffen), en slangengif [85](#page=85). * **Mechanisch:** Verloop van kunstmatige hartkleppen, microangiopathieën (bv. TTP), en hemolyse door extreme fysieke inspanning (marshemoglobinurie, marathonlopers) [85](#page=85). * **Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH):** Een verworven aandoening met een deficiëntie van GPI-gekoppelde eiwitten, wat de rode bloedcellen gevoelig maakt voor complement-gemedieerde lysis, vooral 's nachts [85](#page=85). * **Immuun:** Veroorzaakt door antilichamen (auto-antilichamen of allo-antilichamen) die zich hechten aan de rode bloedcellen, leidend tot hun destructie [86](#page=86) [90](#page=90). * **Auto-antilichamen:** Lichaamseigen antilichamen die rode bloedcellen aanvallen, vaak geassocieerd met auto-immuunziekten zoals SLE [86](#page=86) [88](#page=88) [90](#page=90). * **Allo-antilichamen:** Antilichamen gevormd tegen antigenen op rode bloedcellen van een andere persoon, bv. na transfusie of tijdens zwangerschap [86](#page=86) [90](#page=90) [92](#page=92). * **Geneesmiddel-geïnduceerde hemolyse:** Medicijnen kunnen direct (hapteenmechanisme) of indirect (innocent bystander mechanisme) hemolyse veroorzaken [86](#page=86) [90](#page=90). * **Neonatale bloedgroep-incompatibiliteit:** Hemolytische ziekte van de pasgeborene, waarbij maternale antilichamen rode bloedcellen van de foetus aanvallen, meestal door incompatibiliteit in het ABO- of Rh-systeem [92](#page=92). * De **Coombs test** detecteert de aanwezigheid van Ig en/of complement op de rode bloedcellen. Een positieve Coombs test kan wijzen op auto-immuniteit, infectieuze oorzaken, of lymfoproliferatieve aandoeningen. Behandeling is gericht op de oorzaak; indien geen duidelijke oorzaak, worden corticosteroïden of immunosuppressiva gebruikt [88](#page=88) [89](#page=89). --- # IJzertekortanemie Dit onderwerp behandelt ijzertekortanemie, inclusief de oorzaken, klinische presentatie, laboratoriumbevindingen en behandelingsopties. ### 1.1 IJzermetabolisme en erytropoëse Het menselijk lichaam bevat ongeveer 50 milligram ijzer per kilogram lichaamsgewicht bij mannen en 35 milligram per kilogram bij vrouwen. De distributie van ijzer in het lichaam is als volgt: een aanzienlijk deel bevindt zich in de rode bloedcellen (ongeveer 1,8 gram), het reticulo-endotheliaal systeem (RES) en de lever (ongeveer 600 milligram en 1 gram respectievelijk), myoglobine en enzymen (ongeveer 300 milligram), en een kleine hoeveelheid gebonden aan transferrine (ongeveer 3 milligram) [9](#page=9). Gedurende het metabolisme wordt de meerderheid van het ijzer gerecycleerd, waarbij ongeveer 20 milligram per dag nodig is voor erytropoëse. Van deze 20 milligram komt 18 milligram uit het RES/lever via serum transferrine, en slechts 1 tot 2 milligram wordt opgenomen uit de voeding. Het aanbod van ijzer in het dieet varieert tussen 10 en 20 milligram per dag, met een absorptiepercentage van ongeveer 10%. De regulatie van ijzer vindt uitsluitend plaats op het niveau van absorptie; er is geen actieve excretie van ijzer uit het lichaam [12](#page=12). ### 1.2 Oorzaken van ijzertekort IJzertekort ontstaat wanneer de behoefte aan ijzer niet kan worden gedekt door de inname en absorptie, of wanneer er sprake is van verhoogd verlies. De dagelijkse behoefte bedraagt normaal 1 tot 2 milligram, maar kan oplopen tot 3,5 tot 5 milligram per dag tijdens zwangerschap, terwijl er 20 milligram per dag gerecycleerd wordt. Het is essentieel om altijd de onderliggende oorzaak van ijzertekort te achterhalen [17](#page=17). De belangrijkste oorzaken van ijzertekortanemie zijn onder te verdelen in vier categorieën [19](#page=19): 1. **Bloedverlies (chronisch of acuut):** * **Gastro-intestinaal:** Dit kan veroorzaakt worden door aandoeningen zoals Rendu-Osler-Weber, hernia, ulcus pepticum, poliepen, tumoren, angiodysplasie, parasitose, of gebruik van aspirine en orale anticoagulantia [19](#page=19). * **Urinair:** Intravasculaire hemolyse kan leiden tot ijzerverlies via de urine [19](#page=19). * **Gynaecologisch:** Bloedverlies gerelateerd aan de menstruatiecyclus of andere gynaecologische aandoeningen [19](#page=19). * **Opzettelijke aderlating:** Dit is een minder voorkomende oorzaak van ijzerverlies [19](#page=19). 2. **Verhoogde nood:** * **Groei:** Tijdens periodes van snelle groei, met name bij kinderen en adolescenten, neemt de behoefte aan ijzer toe [17](#page=17) [19](#page=19). * **Zwangerschap:** De verhoogde behoefte tijdens zwangerschap is significant [17](#page=17) [19](#page=19). 3. **Verminderde absorptie:** * Dit kan optreden na maag- of darmoperaties, zoals gastrectomie, bypassoperaties, of andere vormen van darmchirurgie [19](#page=19). * Achlorhydrie (afwezigheid van maagzuur) kan ook de ijzerabsorptie belemmeren [19](#page=19). 4. **Onvoldoende inname:** * Dieetgebonden oorzaken, zoals bij vegetariërs en veganisten, die minder gemakkelijk opneembare non-heemijzer consumeren [19](#page=19). * Anorexia nervosa kan leiden tot een te geringe voedselinname in het algemeen, inclusief ijzer [19](#page=19). ### 1.3 Klinische presentatie van ijzertekortanemie De klinische symptomen van ijzertekortanemie kunnen variëren, maar omvatten zowel algemene anemieklachten als specifieke tekenen die duiden op ijzerdepletie [22](#page=22). * **Algemene anemieklachten:** Deze kunnen bestaan uit vermoeidheid, bleekheid, kortademigheid, duizeligheid en hartkloppingen [22](#page=22). * **Specifieke tekenen van ijzertekort:** * **Koilonychia:** Lepelnagels, een kenmerkende afwijking van de nagels [22](#page=22). * **Gladde tong:** Atrofie van de tongpapillen, wat resulteert in een glad en soms pijnlijk oppervlak van de tong [22](#page=22). * **Ragaden en angulaire stomatitis:** Barstjes of kloofjes in de mondhoeken [22](#page=22). * **Broos haar:** Haar dat gemakkelijk breekt of dunner wordt [22](#page=22). * **Glossitis en dysfagie (Plummer-Vinson syndroom):** Ontsteking van de tong gecombineerd met slikproblemen, wat in ernstige gevallen kan leiden tot het Plummer-Vinson syndroom [22](#page=22). ### 1.4 Laboratoriumbevindingen bij ijzertekortanemie De diagnose van ijzertekortanemie wordt ondersteund door specifieke laboratoriumonderzoeken die de ijzerstatus en erytropoëse weerspiegelen [27](#page=27). * **Bloedbeeld:** * **Microcytair hypochroom:** De rode bloedcellen zijn kleiner dan normaal (laag MCV, met waarden tussen 65 en 80 femtoliter) en bevatten minder hemoglobine (hypochroom) [27](#page=27). * **Target cells:** Deze abnormaal gevormde rode bloedcellen kunnen aanwezig zijn [27](#page=27). * **Laag aantal reticulocyten:** Hoewel er wel pogingen tot erytropoëse zijn, leidt het ijzertekort tot een verminderde productie van nieuwe rode bloedcellen, wat zich uit in een laag aantal reticulocyten [27](#page=27). * **IJzerstatus:** De ijzerstatus wordt geëvalueerd aan de hand van verschillende parameters: * **Serum ijzer:** Verlaagd [27](#page=27). * **Total Iron Binding Capacity (TIBC):** Verhoogd, omdat het lichaam probeert meer ijzer te binden met de beschikbare transferrine [27](#page=27). * **Transferrine saturatie (TSAT):** Laag, wat aangeeft dat een klein percentage van de transferrine-eiwitten daadwerkelijk gebonden ijzer bevat [27](#page=27). * **Ferritine:** Laag. Ferritine is het belangrijkste opslagijzer-eiwit, en een lage waarde is een sterke indicator van uitgeputte ijzervoorraden [27](#page=27). * **Beenmergpunctie:** Hoewel een beenmergpunctie afwezig ijzer in het beenmerg kan aantonen, is dit diagnostisch niet altijd zinvol als de ijzerstatus al duidelijk is uit bloedonderzoek [27](#page=27). ### 1.5 Behandeling van ijzertekortanemie De behandeling van ijzertekortanemie richt zich primair op het aanvullen van de ijzervoorraden en het corrigeren van de onderliggende oorzaak [29](#page=29). #### 1.5.1 Orale ijzersuppletie * **Dieetaanadvies:** Een voedingsanamnese is cruciaal. Het belang van hem-ijzer (uit dierlijke producten), dat tot 25% geabsorbeerd wordt, versus non-hem-ijzer (uit plantaardige producten), dat rond de 5% geabsorbeerd wordt, moet benadrukt worden [29](#page=29). * **Orale preparaten:** Verschillende orale preparaten zijn beschikbaar, zoals ijzergluconaat (bv. Losferron), tweewaardig ijzer (Fe²⁺) in sulfaatvorm (bv. Ferograd, Ferrogradumet, Tardiferron), of driewaardig ijzer (Fe³⁺) in polysacarat-vorm (bv. Ferricure) [29](#page=29). * **Combinatie met Vitamine C:** Vitamine C kan de absorptie van non-hem-ijzer bevorderen en wordt soms in combinatie met ijzerpreparaten voorgeschreven [29](#page=29). * **Bijwerkingen en absorptie:** Maag-darmklachten (zoals misselijkheid, obstipatie) zijn een veelvoorkomend probleem bij orale ijzersuppletie en beïnvloeden de therapietrouw bij ongeveer 25% van de patiënten. Enterisch omhulde preparaten geven minder bijwerkingen, maar leiden ook tot verminderde absorptie [29](#page=29). * **Dosering en doelen:** Het streefdoel is een inname van ongeveer 100 milligram elementair ijzer per dag, vaak ingenomen als 1 tot 2 tabletten per dag [29](#page=29). * **Monitoring:** Therapie kan gemonitord worden aan de hand van een stijging van het aantal reticulocyten en een toename van het hemoglobinegehalte van ongeveer 1 gram per deciliter per week [29](#page=29). * **Duur van de behandeling:** De behandeling wordt voortgezet totdat het ferritinegehalte boven de 50 microgram per liter is [29](#page=29). #### 1.5.2 Falen van orale behandeling Indien orale ijzersuppletie faalt, kunnen de volgende oorzaken aan de basis liggen [30](#page=30): * **Slechte therapietrouw:** Door maaglast en constipatie [30](#page=30). * **Persisterend ijzerverlies:** De onderliggende oorzaak van bloedverlies is niet gecorrigeerd [30](#page=30). * **Slechte absorptie:** Na darmoperaties, bij chronische darmziekten zoals Crohn, kan een blijvende substitutie noodzakelijk zijn [30](#page=30). #### 1.5.3 Parenterale ijzersuppletie Wanneer orale therapie niet volstaat of niet verdragen wordt, is parenterale toediening van ijzer een alternatief. * **Intramusculair:** Intramusculaire injecties met ijzerdextran (bv. diepe Z-injecties) worden tegenwoordig afgeraden wegens het risico op anafylactische reacties en de vorming van 'roestvlekken' op de huid [30](#page=30). * **Intraveneus (IV):** Intraveneuze toediening van ijzersaccharose (bv. Venofer) en ijzercarboxymaltose (bv. Injectafer) wordt nu beschouwd als het voorkeursmiddel bij falen van orale ijzertherapie. Deze preparaten hebben minder bijwerkingen dan de oudere dextranen. Een typische dosering kan variëren van 500 milligram tot 1 gram in een eenmalige dagopname [30](#page=30). * **Ondersteuning bij hartfalen:** IV ijzertherapie wordt ook ingezet ter ondersteuning bij patiënten met hartfalen [30](#page=30). --- # Hemolytische anemie Hemolytische anemie wordt gekenmerkt door verhoogde afbraak van erytrocyten, die kan plaatsvinden binnen het vaatstelsel (intravasculair) of daarbuiten in het reticulo-endotheliale systeem (extravasculair) [67](#page=67). ### 3.1 Algemene kenmerken van hemolytische anemie De kliniek van hemolytische anemie kan bestaan uit: * Snel optredende anemieklachten [68](#page=68). * Icterus (geelzucht) door een stijging van indirect bilirubine [68](#page=68). * Verkleurde urine zonder verkleurde faeces [68](#page=68). * Periodieke 'crises' met lendenpijn of onduidelijk gelokaliseerde buikpijn [68](#page=68). * Mogelijke splenomegalie (vergrote milt) [68](#page=68). De laboratoriumbevindingen omvatten: * Normocytaire anemie [69](#page=69). * Gestegen indirect bilirubine [69](#page=69). * Gedaald haptoglobine, wat ook bij extravasculaire hemolyse kan voorkomen [69](#page=69). * Gestegen lactaatdehydrogenase (LDH) [69](#page=69). * Reticulocytose (verhoogd aantal jonge rode bloedcellen), soms met erythroblasten in het perifeer bloedbeeld (PBO) [69](#page=69). * Erythroïde hyperplasie in het beenmerg [69](#page=69). * Aanwezigheid van intrinsieke vormafwijkingen van de erytrocyten die bijdragen aan de hemolyse, zoals sferocyten, sikkelcellen of fragmentocyten [69](#page=69). > **Tip:** Bij een normocytaire anemie met een oorzaak die niet direct door verlies of verminderde aanmaak verklaard kan worden, moet men denken aan hemolytische anemie [5](#page=5) [63](#page=63) [64](#page=64) [66](#page=66). ### 3.2 Indeling van hemolytische anemie Hemolytische anemie kan worden ingedeeld op basis van twee cruciale vragen [70](#page=70): 1. **Aangeboren of verworven?** Een positieve familiale anamnese kan wijzen op een aangeboren oorzaak [70](#page=70). 2. **Immuun of niet-immuun?** De directe of indirecte Coombs test kan hierbij helpen [70](#page=70). #### 3.2.1 Aangeboren hemolytische anemie Aangeboren hemolytische anemie kan worden onderverdeeld in: * **Corpusculaire vormen:** * Sferocytose [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * Elliptocytose [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * Stomatocytose [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * **Hemoglobinopathieën:** * Thalassemie [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * Sikkelcelanemie (drepanocytose) [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). * Enzymdefecten [71](#page=71) [72](#page=72) [81](#page=81). ##### 3.2.1.1 Congenitale sferocytose Congenitale sferocytose, ook bekend als de ziekte van Minkowski-Chauffard, heeft de volgende kenmerken: * Incidentie van ongeveer 1 op 5000 personen [73](#page=73). * Autosomaal dominante overerving [73](#page=73). * De erytrocyten nemen een bolronde vorm aan en worden afgebroken in de milt [73](#page=73). * Oorzaken variëren, maar vaak is er een afwijking in beta-spectrine [73](#page=73). Klinische presentatie van congenitale sferocytose: * Icterus bij geboorte of op kinderleeftijd [74](#page=74). * Matige hemolytische crises, vaak uitgelokt door infecties of vermoeidheid [74](#page=74). * Splenomegalie, mogelijk met pijn [74](#page=74). * Galstenen, die voorkomen bij ongeveer 60% van de patiënten [74](#page=74). Laboratoriumbevindingen bij congenitale sferocytose: * Microsferocytose, hoewel later door foliumzuurtekort de erytrocyten normocytair tot macrocytair kunnen zijn [74](#page=74). * Verlaagde osmotische weerstand van de erytrocyten [74](#page=74). Behandeling van congenitale sferocytose: * **Splenectomie:** Verwijdering van de milt [77](#page=77). * **Gevolgen van splenectomie:** 1. Aanwezigheid van Howell-Jolly bodies in het bloed [77](#page=77). 2. Verminderde klaring van gekapselde bacteriën (zoals *Haemophilus influenzae*, *Streptococcus pneumoniae*, en *Neisseria meningitidis*) [77](#page=77). > **Tip:** Vaccinatie voorafgaand aan splenectomie is cruciaal, met name tegen pneumokokken (Pneumo23) [77](#page=77). 3. Trombocytose (verhoogd aantal bloedplaatjes) [77](#page=77). Beleid na splenectomie [79](#page=79) [80](#page=80): * **Vaccinaties:** Moeten 3 weken voor tot 2 weken na de splenectomie worden toegediend. Dit omvat pneumokokkenvaccins (Apexxnar gevolgd door Pneumovax, elke 5 jaar herhalen), meningitisvaccins (MenVeo, Nimenrix/Bexsero, eenmalig), *Haemophilus influenzae* vaccin (Act-Hib of als deel van hexavalent Hexyon), en jaarlijkse influenzavaccinatie (zo snel mogelijk pre- of post-splenectomie) [79](#page=79). * **Antibiotica:** Sneller starten met antibiotica (bv. amoxicilline-clavulaanzuur 875 mg 3 dd p.o.) bij koorts, eventueel thuis starten; clarithromycine bij penicilline-allergie [80](#page=80). * **Patiëntinformatie:** Mondelinge en schriftelijke informatie aan patiënt en huisarts, met de aanbeveling om malaria-endemische gebieden te vermijden [80](#page=80). ##### 3.2.1.2 Enzymdefecten Enzymdefecten leiden tot afwijkingen in de energievoorziening van de erytrocyten, resulterend in een ATP-tekort. Dit veroorzaakt vormverlies en hemolyse, voornamelijk in de milt. Bekende voorbeelden zijn [82](#page=82): * Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) deficiëntie (favisme) [82](#page=82). * Pyruvaat kinase deficiëntie [82](#page=82). * Andere defecten zijn beschreven in literatuur [82](#page=82). > **Tip:** Denk aan een enzymdefect als oorzaak van niet-immuun hemolytische anemie, met name bij medicatie-geïnduceerde hemolyse [82](#page=82). #### 3.2.2 Verworven hemolytische anemie Verworven hemolytische anemie kan worden onderverdeeld in: * **Niet-immuun:** * Toxisch/infectieus [84](#page=84) [85](#page=85). * Mechanisch [84](#page=84) [85](#page=85). * Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) [85](#page=85). * **Immuun of serogeen:** [84](#page=84). ##### 3.2.2.1 Verworven niet-immuun hemolytische anemie * **Toxisch/infectieus:** * Malaria [85](#page=85). * Medicatie zoals dapsone en sulfasalazine [85](#page=85). * Intoxicaties met arseen, sproeistoffen, of slangengif [85](#page=85). * **Mechanisch:** * Kunstmatige hartkleppen [85](#page=85). * Microangiopathieën zoals TTP (trombotische trombocytopenische purpura) [85](#page=85). * Hemolyse door langdurige fysieke inspanning (bv. marshemoglobinurie, marathonlopers) [85](#page=85). ##### 3.2.2.2 Verworven immuun hemolytische anemie Verworven immuun hemolytische anemie ontstaat door de aanwezigheid van antilichamen (auto- of allo-antilichamen) tegen erytrocyten, of door medicatie-geïnduceerde processen [86](#page=86) [90](#page=90). * **Auto-antilichamen:** Antilichamen gericht tegen eigen erytrocyten [86](#page=86) [90](#page=90). * **Allo-antilichamen:** Antilichamen gericht tegen erytrocyten van een ander individu (bv. na transfusie of zwangerschap) [86](#page=86) [90](#page=90). * **Drug-induced hemolyse:** Geïnduceerd door medicatie via een hapteen-mechanisme of als 'innocent bystander' [86](#page=86) [90](#page=90). * **Neonatale bloedgroep-incompatibiliteit:** Incompatibiliteit tussen bloedgroepen van moeder en foetus [86](#page=86) [90](#page=90). De Coombs test detecteert antilichamen (Ig) en complement (C3) gebonden aan erytrocyten. De reactietemperatuur van de agglutinatie helpt bij de indeling in koude (vaak IgM, geassocieerd met infecties) en warme (vaak IgG, geassocieerd met auto-immuniteit) auto-antilichamen [88](#page=88). Oorzaken van immuun hemolytische anemie kunnen zijn: * Infecties, zoals *Mycoplasma* of mononucleose [88](#page=88). * Auto-immuunziekten, zoals SLE (Systemische Lupus Erythematosus) [88](#page=88). * Lymfoproliferatieve aandoeningen en maligniteiten (paraneoplastisch) [88](#page=88). De kliniek van immune hemolytische anemie kan acuut of chronisch zijn, wisselvallig, en variëren van asymptomatisch tot levensbedreigend. De behandeling is zoveel mogelijk oorzakelijk. Bij afwezigheid van een duidelijke oorzaak wordt vaak gestart met corticosteroïden (prednisolon 1 mg/kg/d) of immunosuppressiva [89](#page=89). ### 3.3 Bloedgroepsystemen en incompatibiliteit Verschillen in bloedgroepsystemen, met name op de erytrocytenmembraan, kunnen leiden tot incompatibiliteit [91](#page=91) [92](#page=92). * **ABO-systeem:** Glycosylatieverschillen op het erytrocytenmembraan die worden bepaald door het H-gen en de A/B/O-genen. Het lichaam ontwikkelt IgM-antilichamen tegen de 'vreemde' bloedgroepen, vaak door orale antigenen in voeding. Overdracht van A-bloed van een foetus naar een O-moeder leidt zelden tot hemolyse omdat IgM niet transplacentair gaat [92](#page=92). * **Rhesus, Kell, Duffy, Kidd:** Incompatibiliteit in deze systemen kan leiden tot de aanmaak van IgG-antilichamen, wat problematisch kan zijn bij volgende zwangerschappen [92](#page=92). --- # Vitamine B12 en foliumzuurtekort Anemie veroorzaakt door tekorten aan vitamine B12 en foliumzuur kenmerkt zich door macrocytose, waarbij specifieke oorzaken, klinische uitingen en diagnostische/therapeutische benaderingen centraal staan [6](#page=6) [93](#page=93). ### 4.1 Vitamine B12 tekort #### 4.1.1 Oorzaken van vitamine B12 tekort Vitamine B12 komt voornamelijk voor in dierlijke producten en de dagelijkse inname varieert tussen 5 en 30 microgram. De opname bedraagt ongeveer 2 tot 3 microgram per dag, met een lichaamsreserve van 1 tot 3 milligram. Na vrijlating in de maag bindt vitamine B12 zich aan een R-binder. Na pancreasdigestie van de R-binder vormt vitamine B12 een complex met de intrinsieke factor (IF), die wordt geproduceerd door pariëtale cellen. De resorptie vindt plaats in het ileum. Slechts ongeveer 1% van vitamine B12 kan zonder intrinsieke factor worden opgenomen [96](#page=96). Mogelijke oorzaken van een vitamine B12 tekort zijn: * **Dieet:** Met name bij veganisten [97](#page=97). * **Deficiëntie van transcobalamine:** Een eiwit dat B12 transporteert [97](#page=97). * **Pernicieuze anemie:** Vergeleid met antistoffen tegen pariëtale cellen [97](#page=97). * **Gastrectomie:** Verwijdering van de maag [97](#page=97). * **IF-deficiëntie:** Gebrek aan intrinsieke factor [97](#page=97). * **Ileumresectie:** Verwijdering van een deel van het ileum [97](#page=97). * **Bacteriële overgroei** in de dunne darm [97](#page=97). * **Parasitaire infecties:** Zoals *Diphyllobothrium* [97](#page=97). #### 4.1.2 Klinische manifestaties van vitamine B12 tekort Pernicieuze anemie, een specifieke vorm van vitamine B12 tekort, kan geassocieerd zijn met andere auto-immuunziekten zoals schildklierafwijkingen, Addison en vitiligo. De incidentie van maagkanker is verhoogd (1-3%). Patiënten kunnen achloorhydrie vertonen, wat betekent dat er geen maagzuur wordt geproduceerd. De anemie ontwikkelt zich vaak traag [98](#page=98). Symptomen omvatten: * **Glossitis:** Een ‘aardbeitong’ [98](#page=98). * **Neurologische klachten:** Deze kunnen variëren van paresthesieën (tintelingen), vertraagde reflexen, ataxie (coördinatiestoornissen) tot dementie en paralyse [98](#page=98). * **Macrocytose:** Een verhoogd gemiddeld celvolume van de rode bloedcellen, vaak uitgesproken . * **Pancytopenie:** Naast anemie kan er ook een tekort zijn aan witte bloedcellen en bloedplaatjes . * **Bilirubinestijging:** Veroorzaakt door ineffectieve erytropoëse (de aanmaak van rode bloedcellen) . * **Zeer hoge LDH-waarden:** Dit kan wijzen op ineffectieve erytropoëse en moet de diagnose doen vermoeden . > **Tip:** Een transfusie kan serum B12 en LDH-stijgingen maskeren, wat de diagnostiek kan bemoeilijken . #### 4.1.3 Diagnose van vitamine B12 tekort De diagnose van pernicieuze anemie wordt ondersteund door de aanwezigheid van: * Macrocytose, vaak uitgesproken . * Naast anemie, vaak ook pancytopenie . * 90% van de patiënten heeft antistoffen tegen pariëtale cellen (pariëtaalcel AL), en 50% antistoffen tegen de intrinsieke factor (IF AL) . * Gedaald vitamine B12 in het serum . * Stijging van bilirubine door ineffectieve erytropoëse . * Zeer hoge LDH-waarden die de diagnose kunnen doen vermoeden . ### 4.2 Foliumzuur tekort #### 4.2.1 Oorzaken van foliumzuur tekort Foliumzuur (vitamine B11) is overvloedig aanwezig in bladgroenten, maar is thermolabiel en kan tot 60-90% verlies ondergaan tijdens bereiding. De dagelijks aanbevolen dosis is 3 microgram per kilogram lichaamsgewicht per dag, en in de zwangerschap wordt 500 microgram per dag geadviseerd vanwege de invloed op de neurale buisvorming. De lichaamsreserve van foliumzuur bedraagt ongeveer 10 milligram, waardoor een tekort relatief snel kan ontstaan . Oorzaken van een foliumzuurtekort omvatten: * **Nutritioneel:** Eenzijdige voeding, ondervoeding (starvation), overmatig alcoholgebruik (ethylisme) en intraveneuze voeding (bij hospitalisatie) . * **Anorexie en gastro-intestinale malabsorptie** . * **Antifolaat medicatie:** Medicijnen die de foliumzuurstofwisseling beïnvloeden, zoals fenytoïne, methotrexaat, pyrimethamine en trimethoprim . * **Verhoogde behoefte:** Tijdens zwangerschap en borstvoeding . * **Verhoogd verbruik:** Bij hemolyse (afbraak van rode bloedcellen), dialyse en homocysteinemie (een verhoogde concentratie homocysteïne in het bloed) . #### 4.2.2 Klinische manifestaties en therapie van foliumzuur tekort Een foliumzuurtekort kan leiden tot macrocytaire anemie, maar kenmerkt zich door de afwezigheid van neuropathie, wat een belangrijk onderscheid is met vitamine B12 tekort. Ook pancytopenie komt bij een foliumzuurtekort vrijwel nooit voor . **Laboratoriumbevindingen:** * Gedaald foliumzuur in het serum; de intracellulaire waarde is een betere indicator dan de extracellulaire waarde . **Therapie:** * Er moet altijd gezocht worden naar de onderliggende oorzaak van het tekort . * Substitutie met 4 tot 5 milligram foliumzuur per dag, oraal toegediend (magistraal bereid of als Folavit 4 mg) . * Foliniumzuur (leucovorine) wordt gebruikt als antidotum voor trimethoprim en methotrexaat, en als adjuvans bij colorectale tumoren . ### 4.3 Macrocytose met normale foliumzuur- en B12-waarden Soms wordt macrocytose geconstateerd terwijl zowel de foliumzuur- als vitamine B12-waarden normaal zijn. In dergelijke gevallen moet gedacht worden aan andere oorzaken, waaronder : * Overmatig alcoholgebruik (ethyl) . * Leverziekten . * Myelodysplastische syndromen . * Chemotherapie voor tumoren . * Sideroblasten anemie . * Koude agglutinine: Dit kan leiden tot een valse macrocytose door de agglutinatie van rode bloedcellen bij lage temperaturen . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Anemie | Anemie is een aandoening waarbij er een tekort is aan rode bloedcellen of hemoglobine, wat leidt tot verminderde zuurstoftransportcapaciteit van het bloed. Dit kan zich uiten in symptomen zoals vermoeidheid, bleekheid en kortademigheid. | | Reticulocyten | Reticulocyten zijn jonge, onrijpe rode bloedcellen die nog enkele restanten van RNA bevatten. Hun aantal in het bloed is een indicator van de activiteit van het beenmerg bij de aanmaak van nieuwe rode bloedcellen. Een verhoogd aantal duidt op compensatoire productie, bijvoorbeeld na bloedverlies of bij hemolyse. | | MCV (Mean Corpuscular Volume) | MCV staat voor Mean Corpuscular Volume en is een hematologische parameter die het gemiddelde volume van een individuele rode bloedcel meet. Een lage MCV (microcytair) duidt op kleinere rode bloedcellen, wat vaak gezien wordt bij ijzertekort of thalassemie. Een hoge MCV (macrocytair) duidt op grotere rode bloedcellen, typisch bij vitamine B12- of foliumzuurtekort. | | Microcytair | Microcytair verwijst naar rode bloedcellen met een kleiner volume dan normaal, wat wordt weerspiegeld in een lage MCV-waarde. Dit kan wijzen op problemen met de hemoglobineproductie, zoals bij ijzertekortanemie of thalassemie, waarbij er te weinig hemoglobine in de rode bloedcellen wordt aangemaakt. | | Normocytair | Normocytair verwijst naar rode bloedcellen met een normaal volume, wat overeenkomt met een normale MCV-waarde. Normocytaire anemie kan verschillende oorzaken hebben, waaronder acuut bloedverlies, chronische ziekten, nierinsufficiëntie, of hemolytische anemie waarbij de aanmaak van rode bloedcellen de afbraak nog kan compenseren. | | Macrocytair | Macrocytair verwijst naar rode bloedcellen met een groter volume dan normaal, wat wordt weerspiegeld in een hoge MCV-waarde. Dit is vaak gerelateerd aan deficiënties in de DNA-synthese, zoals een tekort aan vitamine B12 of foliumzuur, of kan voorkomen bij alcoholmisbruik en myelodysplastische syndromen. | | Ferriprieve anemie | Ferriprieve anemie is anemie die veroorzaakt wordt door een tekort aan ijzer in het lichaam. IJzer is essentieel voor de aanmaak van hemoglobine. Een ijzertekort kan ontstaan door onvoldoende inname, verhoogde behoefte (bv. zwangerschap), of chronisch bloedverlies. | | Hemoglobine afwijkingen | Hemoglobine afwijkingen omvatten aandoeningen waarbij de structuur of de productie van hemoglobine, het zuurstoftransporterende eiwit in rode bloedcellen, abnormaal is. Voorbeelden hiervan zijn thalassemie en hemoglobinopathieën zoals sikkelcelziekte, die leiden tot ineffectieve erythropoëse of hemolyse. | | Anemie bij chronische ziekten | Anemie bij chronische ziekten (ACD) is een veelvoorkomende vorm van anemie die optreedt bij patiënten met langdurige infecties, ontstekingsziekten, of maligniteiten. Het mechanisme is complex en omvat vaak een verstoord ijzermetabolisme en een verminderde respons op erytropoëtine. | | Sideroblastenanemie | Sideroblastenanemie is een groep hematologische aandoeningen waarbij het lichaam wel voldoende ijzer heeft, maar dit niet effectief kan inbouwen in het hemoglobine. Dit leidt tot de ophoping van ijzer in de mitochondriën van de rode bloedcelvoorlopers, resulterend in zogenaamde ringsideroblasten in het beenmerg. | | Thalassemie | Thalassemie is een erfelijke bloedaandoening die wordt gekenmerkt door een verminderde of afwezige productie van één of meer globineketens van hemoglobine. Dit resulteert in microcytaire, hypochrome anemie en kan variëren van mild (thalassemie minor) tot levensbedreigend (thalassemie major). | | Hemoglobinopathie | Hemoglobinopathie is een algemene term voor erfelijke aandoeningen die de structuur of de synthese van hemoglobine beïnvloeden. De meest bekende vormen zijn thalassemie en sikkelcelziekte, waarbij de abnormale hemoglobine leidt tot diverse klinische manifestaties afhankelijk van het type afwijking. | | Sikkelcelziekte (drepanocytose) | Sikkelcelziekte is een erfelijke hemoglobinopathie waarbij een puntmutatie in het bèta-globinegen leidt tot de productie van abnormaal hemoglobine (HbS). Onder zuurstofarme omstandigheden polymeriseert HbS en vervormt het de rode bloedcellen tot een sikkelvorm, wat kan leiden tot vaso-occlusieve crises, orgaanschade en chronische hemolyse. | | Hemolytische anemie | Hemolytische anemie is een groep anemieën die worden veroorzaakt door een versnelde afbraak (hemolyse) van rode bloedcellen. Deze afbraak kan zowel binnen als buiten de bloedvaten plaatsvinden en kan aangeboren of verworven zijn. | | Extravasculaire hemolyse | Extravasculaire hemolyse is de afbraak van rode bloedcellen die voornamelijk plaatsvindt in de milt, lever en beenmerg door macrofagen van het reticulo-endotheliale systeem (RES). Dit leidt typisch tot een stijging van indirect bilirubine en een lichte stijging van LDH, maar geen hemoglobine in de urine. | | Intravasculaire hemolyse | Intravasculaire hemolyse is de afbraak van rode bloedcellen die rechtstreeks in de bloedbaan plaatsvindt. Dit wordt vaak veroorzaakt door mechanische schade, infecties, of toxines. Het kenmerkt zich door de aanwezigheid van vrij hemoglobine in het plasma, wat kan leiden tot hemoglobinurie en een sterk verlaagd haptoglobine. | | Coombs test (direct en indirect) | De Coombs test is een immunologische test die antilichamen of complementfactoren detecteert die gebonden zijn aan de oppervlakte van rode bloedcellen (directe Coombs test) of aanwezig zijn in het serum (indirecte Coombs test). Het wordt gebruikt om immuun-gemedieerde hemolytische anemie te diagnosticeren. | | Aangeboren hemolytische anemie | Aangeboren hemolytische anemie zijn erfelijke vormen van anemie die worden veroorzaakt door afwijkingen in de rode bloedcellen zelf, zoals structurele defecten in het celmembraan (bv. sferocytose) of problemen met hemoglobine of enzymen. Ze zijn aanwezig vanaf de geboorte of manifesteren zich al op jonge leeftijd. | | Verworven hemolytische anemie | Verworven hemolytische anemie is anemie die ontstaat door oorzaken die niet erfelijk zijn, maar zich later in het leven ontwikkelen. Dit kan het gevolg zijn van infecties, medicatie, auto-immuunziekten, mechanische schade aan de rode bloedcellen, of intravasculaire stollingssyndromen. | | Sferocytose | Sferocytose is een aandoening waarbij rode bloedcellen een bolvorm (sferisch) aannemen in plaats van de normale biconcave schijfvorm. Dit maakt de cellen stijver en vatbaarder voor afbraak, vooral in de milt, en leidt tot hemolytische anemie. Congenitale sferocytose is een erfelijke vorm. | | Vitamine B12 tekort | Een tekort aan vitamine B12, ook wel cobalamine genoemd, kan leiden tot macrocytaire anemie en neurologische stoornissen. Vitamine B12 is cruciaal voor de DNA-synthese en de werking van het zenuwstelsel. Tekorten ontstaan vaak door dieet (veganisme), malabsorptie (pernicieuze anemie, maag-/darmchirurgie). | | Foliumzuur tekort | Een tekort aan foliumzuur (vitamine B11) kan leiden tot macrocytaire anemie door een verstoorde DNA-synthese. Foliumzuur is essentieel voor celgroei en -deling. Tekorten kunnen optreden door onvoldoende inname (voeding, ethylisme), malabsorptie, verhoogde behoefte (zwangerschap) of medicatie (antifolaten). | | Pernicieuze anemie | Pernicieuze anemie is een specifieke vorm van vitamine B12-tekortanemie die wordt veroorzaakt door een auto-immuunreactie tegen de pariëtale cellen van de maag of tegen de intrinsieke factor (IF). Dit leidt tot een ernstige malabsorptie van vitamine B12. | | Myelodysplastische syndromen (MDS) | Myelodysplastische syndromen (MDS) zijn een groep klonale beenmergstamcelstoornissen die worden gekenmerkt door ineffectieve hematopoëse en een verhoogd risico op het ontwikkelen van acute myeloïde leukemie. Ze kunnen leiden tot pancytopenie, waaronder anemie. | | Erytropoëse | Erytropoëse is het proces van aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg. Dit proces wordt gereguleerd door hormonen, met name erytropoëtine (EPO), dat door de nieren wordt geproduceerd als reactie op hypoxie. | | Hemoglobine-elektroforese | Hemoglobine-elektroforese is een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om verschillende soorten hemoglobine te scheiden en te identificeren op basis van hun lading. Het is een belangrijke diagnostische tool voor thalassemieën en andere hemoglobinopathieën. | | MCV < 65 fl | Een MCV-waarde lager dan 65 femtoliter (fl) duidt op zeer kleine rode bloedcellen, wat typisch is voor ernstige vormen van microcytaire anemie, zoals thalassemie major of ernstig ijzertekort. | | Erythroferrone | Erythroferrone is een hormoon dat wordt geproduceerd door de beenmergerythroïde voorlopers en dat een rol speelt bij de ijzerregulatie. Het speelt een rol bij ijzeroverstapeling bij bepaalde vormen van thalassemie. | | Vaso-occlusieve crises | Vaso-occlusieve crises zijn pijnlijke episodes die kenmerkend zijn voor sikkelcelziekte. Ze treden op wanneer sikkelvormige rode bloedcellen de bloedvaten blokkeren, wat leidt tot ischemie en schade aan weefsels en organen. | | Howell Jolly bodies | Howell Jolly bodies zijn kleine, donkere, ronde inclusies die soms in rode bloedcellen worden aangetroffen. Ze zijn restanten van de kern van een rode bloedcelvoorloper die niet volledig zijn verwijderd. Ze worden vaak gezien na splenectomie, omdat de milt normaal gesproken deze structuren verwijdert. | | Hydrops fetalis | Hydrops fetalis is een ernstige aandoening waarbij zich grote hoeveelheden vocht ophopen in de lichaamsweefsels en lichaamsholten van een foetus. Het kan veroorzaakt worden door ernstige anemie, zoals bij alfathalassemie met uitgebreide geneliminatie. | | Microangiopathie | Microangiopathie is een aandoening van de kleine bloedvaten. Bij bloedafbraak kan microangiopathie, zoals gezien bij TTP (trombotische trombocytopenische purpura), leiden tot mechanische beschadiging van rode bloedcellen en hemolyse. |

# Oorzaken van lymfeklierzwelling Lymfeklierzwelling, ook wel lymfadenopathie genoemd, kan verschillende onderliggende oorzaken hebben, die hoofdzakelijk kunnen worden ingedeeld in drie brede categorieën: infectieuze, reactief/inflammatoire en maligne [15](#page=15) [1](#page=1) [2](#page=2) [3](#page=3) [6](#page=6) [8](#page=8). ### 1.1 Infectieuze oorzaken Infecties zijn een veelvoorkomende reden voor lymfeklierzwelling. Deze kunnen worden veroorzaakt door een verscheidenheid aan pathogenen, waaronder bacteriën, virussen, parasieten en schimmels [3](#page=3). #### 1.1.1 Bacteriële infecties Bacteriële infecties kunnen leiden tot zowel acute als subacute lymfeklierzwelling. Voorbeelden van bacteriële oorzaken zijn onder andere tuberculose (tbc) en atypische mycobacteriën, die vaak subacute ontstekingen veroorzaken [3](#page=3). #### 1.1.2 Virale infecties Verschillende virussen kunnen lymfeklierzwelling veroorzaken. Bekende voorbeelden zijn infecties met het influenzavirus (MI), cytomegalovirus (CMV), herpesvirussen en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) [3](#page=3). #### 1.1.3 Parasitaire infecties Parasieten kunnen ook bijdragen aan de zwelling van lymfeklieren. Specifieke parasitaire oorzaken die worden genoemd zijn toxoplasmose en leishmaniase [3](#page=3). #### 1.1.4 Schimmelinfecties Schimmels vormen een vierde categorie van infectieuze oorzaken. Voorbeelden hiervan zijn actinomyces en aspergillus, die, naast andere schimmels, lymfadenopathie kunnen induceren [3](#page=3). ### 1.2 Reactieve/inflammatoire oorzaken Naast infecties, kunnen niet-infectieuze ontstekingsprocessen ook leiden tot reactieve zwelling van lymfeklieren. Deze categorie omvat een breed scala aan aandoeningen waarbij het immuunsysteem wordt geactiveerd [15](#page=15) [1](#page=1) [2](#page=2) [3](#page=3) [6](#page=6) [8](#page=8). ### 1.3 Maligne oorzaken Maligne (kwaadaardige) oorzaken, zoals lymfomen of metastasen van andere kankers, zijn een andere belangrijke reden voor lymfeklierzwelling. De aard en locatie van de gezwollen klieren, evenals andere symptomen, zijn cruciaal voor het differentiëren tussen deze categorieën [15](#page=15) [1](#page=1) [2](#page=2) [3](#page=3) [6](#page=6) [8](#page=8). --- # Differentiaaldiagnose van lymfeklierzwelling Het systematisch benaderen van lymfeklierzwelling is cruciaal en omvat anamnese, lokalisatie, grootte, consistentie, het uitsluiten van niet-klieropzettingen, en aanvullende onderzoeken. ### 2.1 Anamnese bij lymfeklierzwelling De anamnese is de eerste stap in het differentiëren van de oorzaak van een lymfeklierzwelling. Belangrijke vragen richten zich op de snelheid van opkomst, beroep, contact met huisdieren, medicatiegebruik, recente infecties, mogelijke contacten met tuberculose, voedingsgewoonten en tropische reizen [9](#page=9). * **Snelheid van opkomst:** Hoe snel de zwelling is ontstaan, kan een indicatie geven van de oorzaak (acuut versus geleidelijk) [9](#page=9). * **Beroep:** Beroepen die geassocieerd zijn met traumata kunnen relevant zijn [9](#page=9). * **Huisdieren:** Contact met huisdieren, met name katten, kan wijzen op infecties zoals kattenkrabziekte of toxoplasmose [9](#page=9). * **Medicatie:** Bepaalde medicijnen, zoals hydantoïne, of recent ontvangen vaccins (bv. COVID-vaccin) kunnen lymfeklierzwelling veroorzaken [9](#page=9). * **Recente infecties:** Een recent doorgemaakte infectie is een belangrijke aanwijzing [9](#page=9). * **Tuberculose (TBC):** Contact met personen met TBC is een risicofactor [9](#page=9). * **Voedingsgewoonten:** Het consumeren van rauw vlees kan wijzen op bepaalde infectieuze oorzaken [9](#page=9). * **Tropische reizen:** Reizen naar tropische gebieden kan de kans op specifieke infectieuze aandoeningen vergroten [9](#page=9). ### 2.2 Lokalisatie van lymfeklierzwelling De locatie van de gezwollen lymfeklier kan suggestief zijn voor de onderliggende oorzaak. * **Hoge hals:** Lymfeklieren hoog in de hals zijn meestal banaal, maar waakzaamheid is geboden voor maligniteiten van de neus-keel-oor regio (NKO) [10](#page=10). * **Kleine liesklieren:** Kleine klieren in de lies zijn doorgaans banaal [10](#page=10). * **Supraclaviculair:** Zwelling van supraclaviculaire klieren is vaak belangrijk en vereist nadere evaluatie [10](#page=10). ### 2.3 Grootte en vorm van lymfeklieren De grootte en vorm van de lymfeklier zijn belangrijke morfologische kenmerken. * Een platte ovale klier wordt als minder belangrijk beschouwd dan een bolronde klier [10](#page=10). * Over het algemeen geldt: grote klieren zijn slechter dan kleine klieren [10](#page=10). ### 2.4 Consistentie en gevoeligheid van lymfeklieren De consistentie en gevoeligheid van de lymfeklier bieden eveneens waardevolle diagnostische informatie. * **Pijnloos versus pijnlijk:** Een pijnloze zwelling is verdachter dan een pijnlijke zwelling, die vaker geassocieerd is met infectie [11](#page=11). * **Verkleving:** Verkleving met de omgeving of met andere klieren is verdacht bij niet-infectieuze oorzaken [11](#page=11). * **Fluctuatie:** Fluctuatie van de klier suggereert de aanwezigheid van een abces [11](#page=11). * **Consistentie:** * Hard: Kan wijzen op metastasen of verkalkte granulomen [11](#page=11). * Rubberachtig: Vaak geassocieerd met lymfoom [11](#page=11). * Week: Kan gezien worden bij chronische lymfatische leukemie (CLL) [11](#page=11). ### 2.5 Evaluatie van niet-klieropzettingen Het is essentieel om te beseffen dat niet elke opzetting in het lichaam een lymfeklier is. Er zijn diverse anatomische structuren die opgezette klieren kunnen nabootsen. * **Hals:** * Branchiaalkyste [12](#page=12). * Thyroid nodule (schildkliernoodule) [12](#page=12). * Glomus caroticum tumor [12](#page=12). * Halsrib [12](#page=12). * **Oksel:** * Hydrosadenitis (zweetklierontsteking) [12](#page=12). * Lateraal ribletsel [12](#page=12). * **Lies:** * Hernia [13](#page=13). * Cyste [13](#page=13). * Niet-ingedaalde testis [13](#page=13). ### 2.6 Aanvullende onderzoeken Indien de anamnese, inspectie en palpatie onvoldoende uitsluitsel geven, zijn aanvullende onderzoeken noodzakelijk. * **Bloedonderzoek:** * **WBC telling en differentiatie:** Het aantal en de verhouding van de verschillende witte bloedcellen kunnen inzicht geven in infectie, ontsteking of maligniteit [14](#page=14). * **Serologie:** Onderzoek naar specifieke infecties zoals Epstein-Barr virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Toxoplasmose, HIV, Borrelia, Bartonella, en tropische pathogenen [14](#page=14). * **Inflammatoire parameters:** * Bezinking (BSE) [14](#page=14). * Alfa-2 fractie [14](#page=14). * C-reactief proteïne (CRP) [14](#page=14). * ** Dunne naaldaspiraat (cytologie):** Een minimaal invasieve techniek om cellen uit de zwelling te verkrijgen voor microscopisch onderzoek [14](#page=14). * **Biopsie (histologie):** Bij twijfel of verdenking op maligniteit is een chirurgische biopsie van de lymfeklier vaak de gouden standaard voor definitieve diagnose [14](#page=14). > **Tip:** Een systematische aanpak, beginnend met de anamnese en voortbouwend op klinische bevindingen, minimaliseert de noodzaak voor invasieve onderzoeken en leidt sneller tot de juiste diagnose [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12) [13](#page=13) [14](#page=14) [9](#page=9). --- # Maligne lymfoproliferaties Dit deel van de studiehandleiding behandelt de kwaadaardige aandoeningen van lymfocyten en hun voorlopers, inclusief de etiologie, classificatie, kliniek en behandeling van Non-Hodgkin lymfomen, de ziekte van Hodgkin en chronische lymfatische leukemie (CLL). ## 3. Maligne lymfoproliferaties Maligne lymfoproliferaties ontstaan door kwaadaardige transformaties van lymfocyten of hun voorlopers, waarbij mutaties in genen die celproliferatie en apoptose controleren een sleutelrol spelen. De klinische presentatie wordt mede bepaald door het adhesiemolecuulpatroon van de lymfoïde precursor waaruit de maligne kloon is ontstaan, wat kan leiden tot een leukemisch (bv. CLL, hairy cell leukemie) of een lymfoombeeld (bv. folliculair lymfoom) [18](#page=18). ### 3.1 Etiologie en pathogenese De pathogenese van maligne lymfoproliferaties, met name Non-Hodgkin lymfomen (NHL), is vaak gerelateerd aan chromosoomtranslokaties tussen de immunoglobuline (Ig) of T-celreceptor (TCR) loci (vaak op chromosoom 14) en genen die betrokken zijn bij celcyclusregulatie en apoptose. Risicofactoren omvatten immuundeficiëntie, auto-immuunziekten, infecties, blootstelling aan chemische stoffen en straling [22](#page=22). De ontwikkeling van B-cel maligniteiten is nauw verbonden met genetische laesies die leiden tot ongecontroleerde groei en afwijkend celgedrag. Maligne B-cellen en hun normale tegenhangers uiten vergelijkbare celoppervlakteantigenen en bevinden zich op dezelfde locaties. B-cel maligniteiten kunnen worden onderverdeeld op basis van de drie brede ontwikkelingsstadia van B-cel hematopoëse. Lymfomagenese kan begrepen worden in relatie tot de normale kiemcentrumreactie [25](#page=25) [26](#page=26). ### 3.2 Indelingen van lymfoproliferaties De classificatie van lymfomen is door de jaren heen geëvolueerd [20](#page=20): * **Jaren '70:** Pathologische classificaties (bv. Lukes-Collin, Rappaport, Kiel) [20](#page=20). * **1982:** Working Formulation, onderverdeeld in low grade, intermediate grade en high grade [20](#page=20). * **1994:** REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie, met een onderverdeling in indolent, agressief en zeer agressief [20](#page=20). * **1997:** WHO-classificatie, een aanpassing van de REAL-classificatie [20](#page=20). * **2008:** Een update van de WHO-classificatie, met revisies voorzien voor 2017 [20](#page=20). ### 3.3 Non-Hodgkin lymfomen (NHL) #### 3.3.1 Overzicht en classificatie NHL is een diverse groep maligne lymfoproliferaties. De classificaties zijn complex. Twee frequente prototypes zijn [28](#page=28): 1. **Indolent NHL:** Voorbeelden zijn folliculair lymfoom. Deze zijn goed gedifferentieerd, traaggroeiend en worden niet agressief behandeld [28](#page=28). 2. **Agressief NHL:** Een voorbeeld is diffuus grootcellig NHL. Deze zijn morfologisch minder gedifferentieerd, groeien snel, maar kunnen curatief agressief behandeld worden [28](#page=28). #### 3.3.2 Kliniek De kliniek van NHL is zeer variabel en kan variëren van pijnloze klierzwellingen tot een volledig ontwikkelde leukemie. De symptomen kunnen worden ingedeeld in [31](#page=31): 1. **Lokale symptomen:** Door klieropzetting, splenomegalie en aantasting van extranodale organen [31](#page=31). 2. **Systemische symptomen:** Gerelateerd aan een inflammatoire reactie, zoals koorts, gewichtsverlies en nachtzweten [31](#page=31). 3. **Symptomen door beenmerginvasie:** Anemie, bloedingen en infecties [41](#page=41). 4. **Specifieke categorieën:** Huidlymfomen (bv. mycosis fungoides, Sézary syndroom met bloedinvasie), MALT-lymfoom, lymfoblastenlymfoom en centrale zenuwstelsel (CNS) lymfomen [41](#page=41). > **Tip:** Let op de symptomen die gerelateerd zijn aan de 'B-symptomen' (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies), deze zijn kenmerkend voor verschillende lymfomen [31](#page=31). #### 3.3.3 Laboratoriumonderzoek Laboratoriumonderzoek bij NHL kan variëren [45](#page=45): * **Geen afwijkingen:** Soms zijn er geen specifieke afwijkingen aantoonbaar [45](#page=45). * **Indirecte afwijkingen:** Anemie, trombopenie, en ontstekingsparameters [45](#page=45). * **Directe lymfoomgerelateerde afwijkingen:** Circulerende lymfoomcellen, verhoogde LDH en bèta-2 microglobuline. Soms kan er een specifieke eiwitfractie (M-proteïne) worden aangetoond met onderdrukking van andere gammaglobulines [45](#page=45). Een beenmergpunctie toont bij 20-50% van de patiënten invasie. Een botbiopt is essentieel voor de typering van het NHL middels celmarkers, histologie en chromosomanalyse. Deze gegevens zijn prognostisch relevant, evenals de waarden van LDH en bèta-2 microglobuline, en of het een B- of T-cel lymfoom betreft [46](#page=46). #### 3.3.4 Stadiëring De stadiëring van NHL volgt grotendeels dezelfde classificatie als bij de ziekte van Hodgkin, maar een veralgemening (stadium III-IV) komt frequenter voor. De bepaling van het lymfoomtype en de Internationale Prognostische Index (IPI) is cruciaal. De IPI kent de volgende factoren [47](#page=47) [48](#page=48) [49](#page=49): * Stadium (I-II vs. III-IV) * Leeftijd > 60 jaar * LDH > normaal * Extranodale lokalisatie * WHO performance status < 2 De WHO performance status wordt als volgt gecategoriseerd [49](#page=49): * 0: normale activiteit * 1: matig beperkt in dagelijkse activiteit * 2: ernstig beperkt, tot bedlegerig Onderzoeken voor stadiëring omvatten een CT- of echogeleide biopsie, CT-scans van thorax en abdomen, een botbiopt, en bij agressieve NHL een lumbaalpunctie (LP). PET-CT scans hebben bewezen waarde bij agressieve NHL en Hodgkin lymfoom, en bij indolent NHL hebben ze prognostische betekenis aan het einde van de behandeling. De NCCN IPI is een recente ontwikkeling voor risicostratificatie [50](#page=50) [51](#page=51). > **Tip:** De IPI score helpt bij het inschatten van de prognose en het plannen van de behandeling [49](#page=49). #### 3.3.5 Behandeling De behandeling van NHL is een combinatie van chemotherapie, radiotherapie en/of anti-CD20 antilichamen [53](#page=53). 1. **Indolent NHL:** * **Lokaal (5-10%):** Lokale radiotherapie (RT) [53](#page=53). * **Gegeneraliseerd:** Chemotherapie regimes zoals R-CVP, R-CHOP, R-Benda, R-chlorambucil-corticosteroïden, gevolgd door onderhoudstherapie met anti-CD20 antilichamen. Dit resulteert in >80% remissie, maar recidieven komen vaak voor. De progressievrije overleving (PFS) kan boven de 5 jaar liggen en de algehele overleving (OS) boven de 10 jaar [53](#page=53). * De behandeling wordt vaak uitgesteld tot de ziekte symptomatisch is [53](#page=53). * **Rescue-therapie:** Herhaling van Rituximab-gebaseerde regimes, R-chemo, R-lenalidomide, intensificatie van chemotherapie, soms met stamceltransplantatie of bispecifieke antilichamen [53](#page=53). 2. **Agressief NHL:** * **Chemotherapie:** Regimes zoals R-CHOP of intensificaties daarvan (bv. R-CHOP-14, R-ACVBP) bieden een genezingskans van 60-70% [56](#page=56). * Dit wordt begeleid door profylactische intrathecale injecties en soms door RT [56](#page=56). * **Rescue:** Hoge dosis chemotherapie (bv. R-DHAP, R-GEMOX) gevolgd door autologe stamceltransplantatie wordt steeds vaker vervangen door CAR T-celtherapie [56](#page=56). * Recent zijn immunotoxines en bispecifieke antilichamen ontwikkeld [56](#page=56). #### 3.3.6 Overleving * **Indolente lymfomen:** Deze genezen meestal niet volledig, maar patiënten overleven vaak lang [59](#page=59). * **Agressieve lymfomen:** Deze kunnen volledig genezen, of patiënten hervallen en overlijden binnen twee jaar [59](#page=59). * De IPI score laat een voorspelling toe [59](#page=59): * Laag risico (<2 ongunstige factoren): 5-jaar DFS van 80% [59](#page=59). * Intermediair (2 of 3 ongunstige factoren): 5-jaar DFS van 70% [59](#page=59). * Hoog risico (>3 ongunstige factoren): 5-jaar DFS van 40% [59](#page=59). * Daarnaast bestaan er moleculaire prognostische markers, zoals de GC/nonGC-status en 'double hit' myc/bcl2 [59](#page=59). > **Voorbeeld:** Patiënten met een laag risico NHL volgens de IPI hebben een significant betere prognose dan patiënten met een hoog risico [59](#page=59). De overleving bij DLBCL in België toont de impact van behandelingen. De introductie van R-CHOP heeft de overleving significant verbeterd ten opzichte van CHOP alleen [57](#page=57) [58](#page=58). ### 3.4 Ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin is een maligne lymfoproliferatie die distinct is van NHL en gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van Reed-Sternbergcellen [20](#page=20). ### 3.5 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) CLL is een maligne aandoening waarbij lymfocyten ongeremd prolifereren. Het wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal lymfocyten in het bloed, vaak van B-cel oorsprong. De behandeling van CLL is afhankelijk van het stadium en de aanwezigheid van risicofactoren. Moderne therapieën omvatten ook tyrosinekinaseremmers zoals ibrutinib, acalabrutinib en zanubrutinib, en venetoclax [18](#page=18) [53](#page=53) [60](#page=60). ### 3.6 Novel Modalities voor Lymfoïde Maligniteiten Er worden continu nieuwe behandelingsmodaliteiten ontwikkeld voor lymfoïde maligniteiten. Deze omvatten [60](#page=60): * **CAR T-cel therapie:** Genetisch gemodificeerde T-cellen die kankercellen herkennen en vernietigen [56](#page=56) [60](#page=60). * **Bispecifieke antilichamen (BiTEs):** Deze antilichamen verbinden een T-cel met een kankercel, waardoor de T-cel de kankercel kan aanvallen. Voorbeelden van B-cel gerichte BiTEs zijn mosunetuzumab, epcoritamab, glofitimab en odronextamab [55](#page=55) [60](#page=60) [62](#page=62). * **Immunotoxines:** Antilichamen gekoppeld aan een toxine [56](#page=56). * **Lenalidomide:** Een immunomodulerend middel [60](#page=60). --- # Mononucleosis infectiosa Mononucleosis infectiosa, ook wel de ziekte van Pfeiffer genoemd, is een infectieziekte die zich kenmerkt door een breed spectrum aan klinische presentaties, variërend van asymptomatisch tot ernstige, acute ziektebeelden. Deze ziekte komt frequent voor bij jongeren [4](#page=4). ### 4.1 Klinische presentatie De klinische presentatie van mononucleosis infectiosa kan sterk variëren [4](#page=4). #### 4.1.1 Typische symptomen De meest voorkomende symptomen omvatten: * **Koorts**: Vaak gepaard gaande met tonsillitis of faryngitis [4](#page=4). * **Veneraliseerde lymfeklierzwelling**: Vooral opvallend in de hals en de oksels [4](#page=4). * **Uitgesproken vermoeidheid**: Dit is een zeer kenmerkend symptoom [4](#page=4). * **Hepatosplenomegalie**: Bij ongeveer 50% van de patiënten is er sprake van een vergrote lever en milt [4](#page=4). * **Exantheem**: Een huiduitslag die vaak optreedt na het gebruik van penicilline-preparaten [4](#page=4). > **Tip:** Let op de combinatie van koorts, keelklachten en opgezette lymfeklieren, vooral bij jonge volwassenen. Dit is een klassieke presentatie van mononucleosis infectiosa. #### 4.1.2 Ernstige complicaties Hoewel minder frequent, kan mononucleosis infectiosa leiden tot ernstige complicaties. Deze omvatten [5](#page=5): * **Miltruptuur**: Een potentieel levensbedreigende complicatie waarbij de milt scheurt [5](#page=5). * **Myocarditis**: Ontsteking van de hartspier [5](#page=5). * **Hemolytische anemie**: Bloedarmoede veroorzaakt door de versnelde afbraak van rode bloedcellen [5](#page=5). * **Immuungemedieerde trombocytopenie**: Een aandoening waarbij het immuunsysteem de bloedplaatjes aanvalt en afbreekt [5](#page=5). * **Meningo-encefalitis**: Ontsteking van de hersenvliezen en de hersenen [5](#page=5). > **Let op:** Bij patiënten met mononucleosis infectiosa is voorzichtigheid geboden met sportieve activiteiten vanwege het risico op miltruptuur. ### 4.2 Laboratoriumbevindingen Bij laboratoriumonderzoek kunnen de volgende afwijkingen worden waargenomen: * **Gestoorde levertesten**: Verhoogde leverenzymen in het bloed [5](#page=5). * **Sterke stijging van atypische lymfocyten**: Een kenmerkend beeld op het bloeduitstrijkje, wat de diagnose ondersteunt [5](#page=5). * **"Al virage"**: Een term die mogelijk verwijst naar een specifieke bloedcelverandering, hoewel de precieze betekenis in dit fragment niet verder wordt toegelicht [5](#page=5). --- # Reactieve/inflammatoire oorzaken van lymfeklierzwelling Dit gedeelte behandelt de oorzaken van lymfeklierzwelling die voortkomen uit inflammatoire reacties, waaronder specifieke aandoeningen zoals sarcoïdose en reumatische aandoeningen, maar ook reacties op medicatie en vaccinaties, en dermatopathische lymfadenitis [7](#page=7). ### 5.1 Sarcoïdose Sarcoïdose is een multisystemische granulomateuze aandoening die kan leiden tot lymfeklierzwelling [7](#page=7). ### 5.2 Reumatische aandoeningen Verschillende reumatische aandoeningen kunnen gepaard gaan met lymfeklierzwelling. Systemische lupus erythematosus (SLE) is hier een voorbeeld van [7](#page=7). ### 5.3 Reacties op farmaca en vaccinaties Lymfeklierzwelling kan een gevolg zijn van reacties op bepaalde medicijnen (farmaca) of vaccinaties. Hydantoïne is een voorbeeld van een medicijn dat deze reactie kan veroorzaken [7](#page=7). ### 5.4 Dermatopathische lymfadenitis Dermatopathische lymfadenitis is een specifieke vorm van lymfeklierzwelling die gerelateerd is aan huidaandoeningen [7](#page=7). ### 5.5 Aspecifieke lymfadenitis Naast de specifieke oorzaken, kan lymfeklierzwelling ook optreden door aspecifieke inflammatoire processen [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lymfeklier zwelling | Een abnormale vergroting van één of meerdere lymfeklieren, wat kan duiden op infectie, ontsteking of kwaadaardigheid. | | Infectie | Het binnendringen en vermenigvuldigen van ziekteverwekkers zoals bacteriën, virussen, parasieten of schimmels in het lichaam, wat kan leiden tot immuunreacties en zwelling van lymfeklieren. | | Viraal | Verwijst naar ziekten of aandoeningen veroorzaakt door virussen, die zich kunnen manifesteren als infecties die lymfeklierzwelling teweegbrengen. | | Maligne | Betekent kwaadaardig en verwijst naar ziekten zoals kanker, die ongecontroleerde celgroei kenmerken en kunnen leiden tot uitzaaiingen en weefselschade. | | Mononucleosis infectiosa | Ook bekend als de ziekte van Pfeiffer, een virale infectie veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus (EBV), die vaak gepaard gaat met koorts, keelpijn en vergrote lymfeklieren, vooral in de hals. | | Hepatopslenomegalie | Een gelijktijdige vergroting van de lever (hepatomegalie) en de milt (splenomegalie), wat kan voorkomen bij verschillende systemische aandoeningen, waaronder infecties en maligniteiten. | | Miltruptuur | Een levensbedreigende scheur in de milt, die kan optreden als complicatie van een ernstige infectie zoals mononucleosis infectiosa door de vergrote en verzwakte toestand van de milt. | | Gestoorde levertesten | Afwijkende waarden in bloedtesten die de functie van de lever beoordelen, wat kan wijzen op leverbeschadiging of -ziekte, zoals gezien kan worden bij mononucleosis infectiosa. | | Atypische lymfo's | Lymfocyten met een afwijkende morfologie, die vaak worden waargenomen in het bloedbeeld tijdens virale infecties zoals mononucleosis infectiosa. | | Sarcoïdose | Een ontstekingsziekte waarbij opeenhopingen van ontstekingscellen (granulomen) zich vormen in diverse organen, waaronder lymfeklieren, wat leidt tot zwelling. | | SLE | Systemische Lupus Erythematosus, een chronische auto-immuunziekte die verschillende lichaamsweefsels kan aantasten en gepaard kan gaan met lymfeklierzwelling. | | Dermatopathisch | Verwijst naar huidaandoeningen of huidgerelateerde processen, waarbij dermatopathische lymfadenitis verwijst naar lymfeklierzwelling veroorzaakt door een huidontsteking of huidaandoening. | | Anamnese | Het medische interview waarbij een arts informatie verzamelt over de medische geschiedenis, symptomen en levensstijl van de patiënt om een diagnose te stellen. | | Supraclaviculaire klieren | Lymfeklieren die zich boven het sleutelbeen bevinden en die, indien gezwollen, vaak een indicatie zijn van een serieuzere onderliggende aandoening, mogelijk maligniteit. | | Consistentie | De mate van stevigheid of zachtheid van een weefsel of structuur, in de context van lymfeklieronderzoek kan dit helpen bij het differentiëren van oorzaken (bv. hard bij maligniteit, week bij CLL). | | Fluctuatie | Een golfachtige beweging die gevoeld kan worden bij palpatie van een met vloeistof gevulde massa, zoals een abces, wat suggereert dat er pus aanwezig is. | | Metastase | Een uitzaaiing van een kwaadaardige tumor (kanker) van de oorspronkelijke locatie naar een ander deel van het lichaam, vaak via het lymfestelsel of bloedbaan. | | Lymfoom | Een type kanker dat ontstaat in de lymfocyten, een soort witte bloedcel, en zich manifesteert als zwelling van lymfeklieren of andere lymfoïde weefsels. | | CLL | Chronische Lymfatische Leukemie, een langzaam progressieve vorm van bloedkanker die de lymfocyten aantast, wat kan leiden tot zwelling van lymfeklieren en een hoog aantal lymfocyten in het bloed. | | Maligne lymfoproliferaties | Een groep van kwaadaardige aandoeningen die worden gekenmerkt door een ongecontroleerde toename van lymfocyten of hun voorlopercellen. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem, betrokken bij de herkenning en bestrijding van infecties en ziektecellen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces voor de normale ontwikkeling en weefselhomeostase, dat verstoord kan zijn bij kanker. | | Adhesiemolecule | Moleculen op het oppervlak van cellen die betrokken zijn bij cel-cel hechting en interactie, belangrijk voor de migratie en lokalisatie van cellen in het lichaam. | | Leukemisch beeld | Een klinische presentatie die kenmerkend is voor leukemie, waarbij er abnormaal hoge aantallen witte bloedcellen (of hun voorlopers) in het bloed en beenmerg aanwezig zijn. | | Lymfoombeeld | Een klinische presentatie die kenmerkend is voor lymfomen, waarbij de maligniteit zich primair manifesteert als tumoren in het lymfestelsel (lymfeklieren, milt, etc.). | | Kiemcentrumreactie | Een proces dat plaatsvindt in de lymfoïde organen, waarbij B-lymfocyten zich activeren en differentiëren tot geheugencellen en plasmacellen na blootstelling aan antigenen. | | Non Hodgkin Lymfomen (NHL) | Een heterogene groep van lymfomen die ontstaan uit B-lymfocyten of T-lymfocyten en die niet voldoen aan de criteria voor Hodgkin lymfoom. | | Ziekte van Hodgkin | Een specifiek type lymfoom dat wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van Reed-Sternberg-cellen, meestal beginnend in de lymfeklieren. | | B-CLL | B-cel Chronische Lymfatische Leukemie, een langzaam progressieve vorm van leukemie die specifiek de B-lymfocyten aantast. | | Chromosoomtranslokaties | Een type genetische mutatie waarbij een deel van een chromosoom wordt verplaatst naar een ander niet-homoloog chromosoom, wat de genfunctie kan verstoren en kanker kan veroorzaken. | | Immuundeficiëntie | Een verzwakt immuunsysteem dat de vatbaarheid voor infecties en bepaalde vormen van kanker verhoogt. | | Chemische stoffen | Externe agentia of verbindingen die potentiële risicofactoren kunnen zijn voor de ontwikkeling van kanker, inclusief lymfomen. | | Straling | Ioniserende straling die schade aan het DNA kan veroorzaken en het risico op kanker, waaronder lymfomen, kan verhogen. | | Indolente NHL | Een langzaam groeiend, minder agressief type Non-Hodgkin lymfoom dat vaak goed reageert op behandeling maar moeilijk volledig te genezen is. | | Agressief NHL | Een snel groeiend, agressiever type Non-Hodgkin lymfoom dat een intensievere behandeling vereist, maar potentieel wel curatief te behandelen is. | | Diffuus grootcellig NHL | Een veelvoorkomend type agressief Non-Hodgkin lymfoom dat gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van grote, onregelmatig gevormde B-lymfocyten. | | Folliculair lymfoom | Een veelvoorkomend type indolent Non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit de B-lymfocyten in de follikels van de lymfeklieren. | | MALT lymfoom | Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT) lymfoom, een type Non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat in weefsels van het slijmvlies, zoals in de maag of darmen. | | Mycosis fungoides | Een type cutaan T-cel lymfoom dat zich in de huid manifesteert, vaak beginnend als eczeemachtige laesies die kunnen evolueren tot tumoren. | | Sezary syndroom | Een geavanceerd stadium van mycosis fungoides waarbij kankercellen zich verspreiden naar het bloed. | | Lymfoomgerelateerde afwijkingen | Veranderingen in bloedtesten die specifiek wijzen op de aanwezigheid van een lymfoom, zoals circulerende tumorcellen of verhoogde tumormarkers. | | Beenmergpunctie | Een diagnostische procedure waarbij een kleine hoeveelheid beenmerg wordt afgenomen om te onderzoeken op afwijkingen, zoals de aanwezigheid van kankercellen bij leukemie of lymfoom. | | Botbiopt | Een monster van botweefsel dat wordt afgenomen voor onderzoek, kan gebruikt worden om de diagnose en typering van lymfomen te bevestigen. | | Celmerkers | Specifieke eiwitten of antigenen op het oppervlak van cellen die gebruikt kunnen worden om het type cel en de oorsprong ervan te identificeren, belangrijk voor de diagnose van lymfomen. | | Histologie | De studie van de microscopische structuur van weefsels en organen, essentieel voor de diagnose en classificatie van ziekten zoals lymfomen. | | Chromosoomanalyse | Onderzoek van de chromosomen van een cel om structurele of numerieke afwijkingen te detecteren, wat belangrijk is voor de diagnose en prognose van lymfomen. | | Prognostische waarde | De mate waarin bepaalde klinische of biologische kenmerken de waarschijnlijke uitkomst van een ziekte kunnen voorspellen. | | Ann Arbor Classificatie | Een classificatiesysteem dat wordt gebruikt om de uitgebreidheid (stadium) van lymfomen te bepalen, gebaseerd op de lokalisatie en verspreiding van de ziekte. | | Stagering | Het proces van het bepalen van de mate van verspreiding van kanker in het lichaam, cruciaal voor de behandelplanning en prognose. | | Internationale prognostische Index (IPI) | Een scoringssysteem dat wordt gebruikt om het risico en de prognose van patiënten met Non-Hodgkin lymfomen te voorspellen, gebaseerd op verschillende klinische factoren. | | Extranodale lokalisatie | Een aandoening die zich buiten de lymfeklieren manifesteert, wat bij lymfomen kan duiden op een meer uitgebreide ziekte. | | WHO performance status | Een schaal die de algemene toestand van een patiënt met kanker evalueert, gebaseerd op hun vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren, wat relevant is voor prognose en behandeling. | | CT-scan | Computertomografie, een beeldvormende techniek die gedetailleerde dwarsdoorsneden van het lichaam produceert, gebruikt voor het diagnosticeren en stagering van lymfomen. | | Echografie | Ultrageluidsonderzoek, een beeldvormende techniek die geluidsgolven gebruikt om beelden van interne organen te creëren, vaak gebruikt voor het beoordelen van lymfeklieren. | | Botbiopt | Een monster van botweefsel dat wordt afgenomen voor onderzoek, kan gebruikt worden om de diagnose en typering van lymfomen te bevestigen. | | LP | Lumbaalpunctie, het afnemen van hersenvocht uit de onderrug, gebruikt om de aanwezigheid van kankercellen in het centrale zenuwstelsel te onderzoeken bij bepaalde lymfomen. | | PET-CT scan | Positronemissietomografie-computertomografie, een geavanceerde beeldvormende techniek die metabole activiteit in het lichaam detecteert, zeer nuttig voor het stagering en monitoren van lymfomen. | | Therapie | De medische behandeling van een ziekte, met inbegrip van medicatie, chirurgie, radiotherapie en immunotherapie. | | Combinatie chemotherapie | De gelijktijdige toediening van twee of meer chemotherapeutische middelen om kanker te behandelen. | | Radiotherapie | Een behandeling die gebruikmaakt van hoog-energetische straling om kankercellen te doden of hun groei te vertragen. | | Anti-CD20 antilichamen | Monoklonale antilichamen die zich richten op het CD20-eiwit op de oppervlakte van B-cellen, gebruikt bij de behandeling van B-cel lymfomen. | | R-CVP / R-CHOP / R-Benda | Combinaties van chemotherapie en/of immunotherapie die veel worden gebruikt bij de behandeling van Non-Hodgkin lymfomen. | | Remissie | Een periode waarin de symptomen van een ziekte, zoals kanker, aanzienlijk verminderen of verdwijnen. | | Recidiveren | Het terugkeren van een ziekte na een periode van verbetering of remissie. | | PFS | Progression-Free Survival, de tijd die verstrijkt vanaf het begin van de behandeling totdat de ziekte voortschrijdt of de patiënt overlijdt. | | OS | Overall Survival, de totale tijd dat een patiënt leeft na de diagnose van een ziekte of na het starten van de behandeling. | | Rescue-therapie | Een intensieve behandeling die wordt toegepast wanneer de oorspronkelijke behandeling niet succesvol is of wanneer de ziekte terugkeert. | | Stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij beschadigde beenmergstamcellen worden vervangen door gezonde stamcellen, vaak gebruikt na hoge doses chemotherapie bij de behandeling van lymfomen. | | Bispecifieke antilichamen | Antilichamen die aan twee verschillende antigenen kunnen binden, gebruikt in de immunotherapie om kankercellen te bestrijden. | | CART | Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy, een vorm van immuuntherapie waarbij patiëntenspecifieke T-cellen genetisch worden gemodificeerd om kankercellen te herkennen en te vernietigen. | | Immunotoxins | Geneesmiddelen die bestaan uit een toxine gekoppeld aan een antilichaam dat zich specifiek bindt aan kankercellen, met als doel de kankercellen te doden. | | Overleving | De mate waarin patiënten een bepaalde ziekte overleven, vaak uitgedrukt in percentages voor specifieke tijdsperioden (bv. 5-jaarsoverleving). | | Moleculaire prognosemarkers | Genetische of moleculaire kenmerken die kunnen helpen bij het voorspellen van de prognose van een ziekte, zoals lymfomen. | | GC/nonGC | Germinal Center / non-Germinal Center, moleculaire subtypen van B-cel lymfomen die verschillende prognoses en behandelreacties kunnen hebben. | | Double hit myc/bcl2 | Een genetische classificatie van agressieve B-cel lymfomen gekenmerkt door de gelijktijdige aanwezigheid van herschikkingen in de MYC- en BCL2-genen, wat duidt op een slechte prognose. | | Epcoritamab, Glofitimab, Odronextamab | Specifieke bispecifieke antilichamen die worden gebruikt in de behandeling van bepaalde bloedkankers, waaronder lymfomen. | | Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib | Kinaseremmers die worden gebruikt bij de behandeling van bepaalde B-cel maligniteiten, waaronder CLL en lymfomen, door specifieke signaalroutes te blokkeren. | | Venetoclax | Een medicijn dat de BCL2-eiwit remt, gebruikt bij de behandeling van CLL en andere B-cel maligniteiten. | | Lenalidomide | Een immunomodulerend medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende maligniteiten, waaronder multipel myeloom en sommige lymfomen. | | BiTEs | Bispecific T-cell Engagers, een klasse van bispecifieke antilichamen die T-cellen rekruteren om kankercellen aan te vallen. |

# Oorzaken van lymfeklierzwelling Lymfeklierzwelling, ook wel lymfadenopathie genoemd, kan diverse oorzaken hebben, waaronder infecties, reactieve/inflammatoire processen en maligne aandoeningen [1](#page=1). ### 1.1 Infectieuze oorzaken Infecties zijn een veelvoorkomende reden voor lymfeklierzwelling en kunnen worden onderverdeeld op basis van het type pathogeen [2](#page=2). #### 1.1.1 Bacteriële infecties Bacteriële infecties kunnen leiden tot zowel acute als subacute lymfeklierzwelling [2](#page=2). * **Acute:** Typisch geassocieerd met purulente infecties. * **Subacuut:** Kan wijzen op infecties zoals tuberculose (tbc) of atypische mycobacteriën [2](#page=2). #### 1.1.2 Virale infecties Diverse virussen kunnen lymfeklierzwelling veroorzaken, waaronder [2](#page=2): * Mononucleosis infectiosa (MI), ook bekend als de klierkoorts [2](#page=2). * Cytomegalovirus (CMV) [2](#page=2). * Herpesvirussen [2](#page=2). * Human immunodeficiency virus (HIV) [2](#page=2). ##### 1.1.2.1 Mononucleosis infectiosa (klierkoorts) Mononucleosis infectiosa komt frequent voor bij jongeren en kan variëren van asymptomatisch tot een hyperacute presentatie [2](#page=2). * **Symptomen:** Koorts, vaak gepaard gaand met tonsillitis of faryngitis. Er is vaak sprake van veralgemeende lymfeklierzwelling, met name in de hals en oksels. Uitgesproken moeheid is een veelvoorkomend symptoom, en bij ongeveer 50% van de patiënten treedt hepatosplenomegalie op. Een exantheem (huiduitslag) kan optreden na toediening van penicillinepreparaten [2](#page=2). * **Complicaties:** Hoewel zeldzaam, kunnen ernstige complicaties optreden, zoals miltruptuur, myocarditis, hemolytische anemie, immuungemedieerde trombopenie, en meningo-encefalitis [3](#page=3). * **Laboratoriumbevindingen:** Kenmerkend zijn gestoorde levertesten en een sterke stijging van atypische lymfocyten [3](#page=3). #### 1.1.3 Parasitaire infecties Parasitaire infecties die lymfeklierzwelling kunnen veroorzaken zijn onder meer [2](#page=2): * Toxoplasmose [2](#page=2). * Leishmaniase [2](#page=2). #### 1.1.4 Schimmelinfecties Bepaalde schimmelinfecties kunnen eveneens leiden tot gezwollen lymfeklieren. Voorbeelden zijn [2](#page=2): * Actinomyces [2](#page=2). * Aspergillus [2](#page=2). ### 1.2 Reactieve/inflammatoire oorzaken Naast infecties kunnen diverse niet-infectieuze ontstekingsprocessen lymfeklierzwelling veroorzaken. Hieronder vallen [4](#page=4): * Sarcoïdose [4](#page=4). * Reumatische aandoeningen, zoals Systemische Lupus Erythematosus (SLE) [4](#page=4). * Reacties op medicatie (farmaca), zoals hydantoïne, en op vaccinaties [4](#page=4). * Dermatopathische lymfadenopathie, geassocieerd met huidaandoeningen [4](#page=4). * Aspecifieke lymfadenitis, waarbij geen specifieke oorzaak wordt gevonden [4](#page=4). ### 1.3 Maligne oorzaken Maligne aandoeningen vormen de derde hoofdcategorie van oorzaken voor lymfeklierzwelling. Deze omvatten maligne lymfoproliferaties [8](#page=8). #### 1.3.1 Maligne lymfoproliferaties Dit betreft de kankers van het lymfestelsel, waaronder [8](#page=8): * Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) [8](#page=8). * De Ziekte van Hodgkin [8](#page=8). * Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) [8](#page=8). > **Tip:** Het onderscheiden van deze verschillende oorzaken is cruciaal voor een juiste diagnose en behandeling. Een gedetailleerde anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en eventueel beeldvorming zijn hierbij essentieel [1](#page=1) [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4) [8](#page=8). --- # Differentiaaldiagnose van lymfeklierzwelling De differentiaaldiagnose van lymfeklierzwelling omvat het systematisch onderzoeken van mogelijke oorzaken van gezwollen lymfeklieren door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek. ### 2.1 Anamnese De anamnese is cruciaal voor het differentiëren van lymfeklierzwellingen en richt zich op verschillende aspecten [5](#page=5): * **Ontstaansgeschiedenis:** De snelheid waarmee de zwelling is ontstaan (snel versus traag) [5](#page=5). * **Beroep:** Bepaalde beroepen kunnen leiden tot traumata die zwelling kunnen veroorzaken [5](#page=5). * **Huisdieren:** Contact met huisdieren, met name katten, kan wijzen op infecties zoals kattenkrabziekte (cat scratch disease) of toxoplasmose [5](#page=5). * **Medicatie:** Gebruik van medicijnen zoals hydantoïnes of recente vaccinaties, zoals die tegen COVID-19, kunnen lymfeklierzwelling veroorzaken [5](#page=5). * **Recente infecties:** Een voorgeschiedenis van recente infecties is relevant [5](#page=5). * **Contact met tuberculose (TBC):** Bekend contact met TBC verhoogt de verdenking op een specifieke oorzaak [5](#page=5). * **Voedingsgewoonten:** Consumptie van rauw vlees kan wijzen op bepaalde infecties [5](#page=5). * **Tropische reizen:** Reizen naar tropische gebieden kan leiden tot infecties met specifieke pathogenen [5](#page=5). ### 2.2 Kenmerken van de lymfeklier bij lichamelijk onderzoek De beoordeling van de gezwollen lymfeklieren zelf is essentieel: #### 2.2.1 Lokalisatie De locatie van de zwelling kan aanwijzingen geven over de oorzaak [5](#page=5): * **Hoog in de hals:** Meestal benigne oorzaken, maar alertheid op NKO-tumoren is geboden [5](#page=5). * **Kleine liesklieren:** Vaak benigne [5](#page=5). * **Supraclaviculaire klieren:** Deze zijn vaak belangrijk en vereisen nader onderzoek [5](#page=5). #### 2.2.2 Grootte en vorm De grootte en vorm van de lymfeklier zijn medebepalend voor de diagnostiek [5](#page=5): * Een platte, ovale klier is minder zorgwekkend dan een bolronde klier [5](#page=5). * Grotere klieren worden over het algemeen als slechter beschouwd dan kleinere klieren [5](#page=5). #### 2.2.3 Consistentie en gevoeligheid De consistentie en de gevoeligheid van de klier zijn belangrijke differentiële overwegingen [6](#page=6): * **Pijnloosheid:** Een pijnloze zwelling is verdachter dan een pijnlijke zwelling [6](#page=6). * **Verkleving:** Verkleving aan de omgeving of aan andere klieren is verdacht bij niet-infectieuze oorzaken [6](#page=6). * **Fluctuatie:** Fluctuatie suggereert de aanwezigheid van een abces [6](#page=6). * **Consistentie:** * Hard: Kan duiden op metastasen of verkalkte granulomen [6](#page=6). * Rubberachtig: Kenmerkend voor lymfoom [6](#page=6). * Week: Kan gezien worden bij chronische lymfatische leukemie (CLL) [6](#page=6). ### 2.3 Onderscheid met andere pathologieën Niet elke zwelling in de regio van lymfeklieren is daadwerkelijk een lymfeklier. Het is belangrijk om andere structuren te overwegen [6](#page=6): #### 2.3.1 Hals Mogelijke andere oorzaken van zwelling in de hals zijn [6](#page=6): * Branchiaalkyste [6](#page=6). * Thyroïdnodule [6](#page=6). * Glomus caroticum tumor [6](#page=6). * Halsrib [6](#page=6). #### 2.3.2 Oksel Zwellingen in de oksel kunnen ook andere oorzaken hebben dan lymfeklieren [6](#page=6): * Hydrosadenitis [6](#page=6). * Lateraal ribletsel [6](#page=6). #### 2.3.3 Lies In de lies kunnen zwellingen ook anders van aard zijn [7](#page=7): * Hernia [7](#page=7). * Cyste [7](#page=7). * Niet-ingedaalde testis [7](#page=7). ### 2.4 Aanvullend onderzoek Indien de anamnese en het lichamelijk onderzoek geen duidelijkheid verschaffen, zijn aanvullende onderzoeken geïndiceerd [7](#page=7): * **Bloedonderzoek:** * WBC-telling en differentiatie (aantal en type witte bloedcellen) [7](#page=7). * Serologie voor infecties zoals EBV (Epstein-Barr-virus), CMV (cytomegalovirus), Toxo (toxoplasmose), HIV (humaan immunodeficiëntievirus) [7](#page=7). * Gerichte serologie voor Borrelia, Bartonella, en tropische pathogenen, afhankelijk van anamnese [7](#page=7). * Inflammatoire parameters: * Bezinking (erytrocytenbezinkingssnelheid) [7](#page=7). * Alfa-2-globulinen [7](#page=7). * CRP (C-reactieve proteïne) [7](#page=7). * **Dunne naaldaspiraat (DNA):** Voor cytologische beoordeling [7](#page=7). * **Biopsie:** Histopathologisch onderzoek van een weefselstuk [7](#page=7). > **Tip:** Een systematische benadering, beginnend bij de anamnese en gevolgd door een gedetailleerd lichamelijk onderzoek, is essentieel om de differentiaaldiagnose van lymfeklierzwelling effectief te beperken voordat aanvullende onderzoeken worden ingezet. --- # Maligne lymfoproliferaties Maligne lymfoproliferaties omvatten een groep ziekten die ontstaan door de maligne transformatie van lymfocyten of hun voorlopers, wat leidt tot ongecontroleerde celgroei en dysregulatie van de celcyclus. Dit document biedt een overzicht van de oorsprong, classificaties, en de klinische presentatie van deze aandoeningen, met specifieke aandacht voor non-Hodgkin lymfomen, de ziekte van Hodgkin en chronische lymfatische leukemie (CLL) [8](#page=8) [9](#page=9). ### 3.1 Hoe ontstaat lymfoproliferatie? Lymfoproliferaties ontstaan door mutaties in genen die de celproliferatie en apoptose controleren. De klinische presentatie wordt mede bepaald door het adhesiemolecule profiel van de maligne lymfoïde precursorcel. Dit kan leiden tot een leukemisch beeld, zoals bij CLL of hairy cell leukemie, of een lymfoombeeld, zoals bij folliculair lymfoom [9](#page=9). ### 3.2 Overzicht van de indelingen Classificaties van lymfomen zijn door de jaren heen geëvolueerd. Vroege classificaties uit de jaren '70, zoals die van Lukes-Collin, Rappaport en Kiel, waren pathologisch van aard. De 'Working Formulation' uit 1982 onderscheidde low-, intermediate- en high-grade lymfomen. In 1994 werd de REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie geïntroduceerd, die onderscheid maakte tussen indolente, agressieve en zeer agressieve lymfomen. De WHO-classificatie, een aanpassing van de REAL, werd in 1997 gepubliceerd, met een verdere revisie voorzien voor 2017 [10](#page=10). ### 3.3 Kliniek en behandeling #### 3.3.1 Non-Hodgkin lymfomen (NHL) **Pathogenese en risicofactoren** De pathogenese van NHL is vaak gerelateerd aan chromosoomtranslokaties tussen de Ig of TCR genen (op chromosoom 14) en genen die betrokken zijn bij celgroei en apoptose. Risicofactoren omvatten immuundeficiëntie, auto-immuunziekten, infecties, blootstelling aan chemische stoffen en straling. De frequentie van NHL wordt geschat op 6 tot 16 per 100.000 personen. B-cel maligniteiten ontstaan door accumulatie van genetische laesies die leiden tot ongecontroleerde groei en disregulatie. Maligne B-cellen delen oppervlakteantigenen en bevinden zich in dezelfde locaties als normale B-cellen. B-cel maligniteiten kunnen ontstaan uit verschillende stadia van B-cel hematopoëse, waaronder acute leukemieën, B-cel lymfomen en multipel myeloom [11](#page=11) [13](#page=13). **Classificatie en prototypes** Classificaties van NHL zijn complex. Twee frequente prototypes zijn [14](#page=14): 1. **Indolent NHL:** Traag groeiend, goed gedifferentieerd en minder agressief te behandelen, zoals folliculair lymfoom [14](#page=14). 2. **Agressief NHL:** Snel groeiend, morfologisch minder gedifferentieerd, zoals diffuus grootcellig NHL, maar potentieel curatief te behandelen [14](#page=14). **Kliniek** De klinische presentatie van NHL is zeer variabel en kan variëren van pijnloze lymfeklierzwelling tot een uitgezaaide ziekte. Symptomen kunnen onderverdeeld worden in [16](#page=16): 1. **Symptomen door klieropzetting, splenomegalie en extranodale orgaanaantasting** [16](#page=16). 2. **Symptomen door inflammatoire reactie:** Koorts, vermagering, nachtzweten [16](#page=16). 3. **Symptomen door merginvasie:** Anemie, bloedingen, infecties [21](#page=21). Specifieke categorieën omvatten huidlymfomen (mycosis fungoides, Sézary syndroom), MALT-lymfoom, lymfoblastenlymfoom en CNS-lymfomen [21](#page=21). **Laboratoriumonderzoek** Laboratoriumafwijkingen kunnen variëren van afwezigheid van afwijkingen tot indirecte effecten zoals anemie, trombopenie en inflammatoire parameters. Directe, lymfoomgerelateerde afwijkingen kunnen circulerende lymfoomcellen, verhoogd LDH en beta-2 microglobuline bevatten, soms met een monoclonale gammopathie. Beenmergpunctie kan invasie aantonen bij 20-50% van de patiënten. Botbiopten zijn essentieel voor typering middels celmarkers, histologie en chromosomanalyse, wat prognostische waarde heeft [23](#page=23). **Stagering** De stagering van NHL gebruikt dezelfde classificatie als de ziekte van Hodgkin, maar stadium III-IV komt vaker voor. De Internationale Prognostische Index (IPI) is een belangrijke factor voor prognose en omvat criteria zoals leeftijd (>60), verhoogd LDH, extranodale lokalisatie en WHO performance status. De WHO performance status wordt ingedeeld van 0 (normale activiteit) tot 4 (geheel bedlegerig) [25](#page=25). Onderzoeken voor stagering omvatten gerichte biopsie (CT/echografie-geleid), CT van thorax-abdomen, botbiopsie, lumbaalpunctie bij agressief NHL, en PET-CT scans, die met name waarde hebben bij agressieve NHL en Hodgkin lymfoom. Bij indolent NHL heeft PET-CT prognostische betekenis aan het einde van de behandeling [26](#page=26). **Therapie** Therapie voor NHL combineert chemotherapie, radiotherapie en/of anti-CD20 antilichamen [27](#page=27). 1. **Indolent NHL:** * Lokaal stadium (5-10%) kan behandeld worden met lokale radiotherapie [27](#page=27). * Gegeneraliseerd stadium wordt behandeld met chemotherapie (bv. R-CVP, R-CHOP, R-Benda, R-chlorambucil-corticoïden) gevolgd door onderhoudstherapie met anti-CD20 antilichamen. Dit leidt tot meer dan 80% remissie, maar recidieven komen vaak voor. De mediane overleving kan boven de 10 jaar zijn [27](#page=27). * Behandeling wordt vaak uitgesteld tot de ziekte symptomatisch wordt [27](#page=27). * Rescue-therapie omvat herhaling van Rituximab-gebaseerde regimes, intensieve chemotherapie, soms stamceltransplantatie, of bispecifieke antilichamen [27](#page=27). 2. **Agressieve NHL:** * Chemotherapie met R-CHOP of intensificaties (bv. R-CHOP-14, R-ACVBP) geneest 60-70% van de patiënten [28](#page=28). * Begeleidende therapie kan intrathecale injecties en soms radiotherapie omvatten [28](#page=28). * Rescue-therapie bestaat uit hoge dosis chemotherapie (bv. R-DHAP, R-GEMOX) gevolgd door autologe stamceltransplantatie, of CAR T-celtherapie [28](#page=28). * Recente ontwikkelingen omvatten immunotoxines en bispecifieke antilichamen [28](#page=28). **Overleving** * Indolente lymfomen zijn zelden curatief, maar patiënten overleven vaak lang [30](#page=30). * Agressieve lymfomen kunnen volledig genezen of hervallen en leiden tot overlijden binnen 2 jaar [30](#page=30). * De IPI kan een voorspelling geven van de 5-jaars ziektevrije overleving (DFS): * Laag risico (<2 ongunstige factoren): 80% [30](#page=30). * Intermediair risico (2 of 3 ongunstige factoren): 70% DFS [30](#page=30). * Hoog risico (>3 ongunstige factoren): 40% DFS [30](#page=30). Moleculaire prognostische merkers, zoals GC/nonGC en double hit myc/bcl2, zijn eveneens van belang [30](#page=30). #### 3.3.2 Ziekte van Hodgkin #### 3.3.3 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) (De documentatie specifiek gericht op de ziekte van Hodgkin en CLL is beperkt in de verstrekte pagina's, en derhalve wordt hier geen gedetailleerde sectie voor gegenereerd.) --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lymfeklierzwelling | Een abnormale vergroting van één of meerdere lymfeklieren, die kan worden veroorzaakt door infecties, ontstekingen of maligniteiten. | | Infectie | Het binnendringen en vermenigvuldigen van ziekteverwekkende micro-organismen zoals bacteriën, virussen, parasieten of schimmels in het lichaam, wat kan leiden tot ontsteking en zwelling van lymfeklieren. | | Reactief/inflammatoir | Een reactie van het immuunsysteem op een niet-maligne oorzaak, zoals ontstekingen, auto-immuunziekten of reacties op medicatie, die kan resulteren in lymfekliervergroting. | | Maligne | Verwijst naar een kwaadaardige aandoening, zoals kanker, waarbij cellen ongecontroleerd groeien en zich kunnen verspreiden naar andere delen van het lichaam, waaronder lymfeklieren. | | Mononucleosis infectiosa (EBV) | Een virale infectie, vaak veroorzaakt door het Epstein-Barr virus (EBV), die symptomen kan geven zoals koorts, keelontsteking, vermoeidheid en wijdverspreide lymfeklierzwelling, vooral in de hals en oksels. | | Hepatosplenomegalie | Gelijktijdige vergroting van de lever (hepatomegalie) en de milt (splenomegalie), wat een symptoom kan zijn van verschillende ziekten, waaronder infecties en maligniteiten. | | Miltruptuur | Een scheuring van de milt, wat een ernstige en potentieel levensbedreigende complicatie kan zijn, soms geassocieerd met infecties zoals mononucleosis infectiosa. | | Hemolytische anemie | Een aandoening waarbij rode bloedcellen sneller worden afgebroken dan ze kunnen worden aangemaakt, resulterend in een tekort aan rode bloedcellen en symptomen van bloedarmoede. | | Immuun gemedieerde thrombopenie | Een auto-immuunziekte waarbij het immuunsysteem antilichamen produceert tegen bloedplaatjes, wat leidt tot een tekort aan bloedplaatjes en een verhoogd risico op bloedingen. | | Gestoorde levertesten | Afwijkingen in bloedwaarden die wijzen op schade of disfunctie van de lever, zoals verhoogde leverenzymen (transaminasen). | | Atypische lymfocyten | Lymfocyten met een afwijkende morfologie, vaak gezien bij virale infecties zoals mononucleosis infectiosa. | | Sarcoidose | Een inflammatoire ziekte die kan leiden tot de vorming van granulomen (ontstekingscellen) in verschillende organen, waaronder de lymfeklieren, wat zwelling kan veroorzaken. | | Auto-immuunziekten | Ziekten waarbij het immuunsysteem ten onrechte het eigen lichaam aanvalt, zoals Systemische Lupus Erythematosus (SLE), wat kan leiden tot lymfekliervergroting. | | Dermatopathisch | Verwijst naar afwijkingen van de huid die de lymfeklieren kunnen beïnvloeden, bijvoorbeeld door huidinfecties of ontstekingen die leiden tot reactieve lymfekliervergroting. | | Aspecifieke lymfadenitis | Een ontsteking van lymfeklieren zonder duidelijke specifieke oorzaak, wat kan leiden tot zwelling en soms pijn. | | Anamnese | Het medische interview waarin de arts informatie verzamelt over de medische geschiedenis van de patiënt, inclusief symptomen, levensstijl en eerdere aandoeningen. | | Supraclaviculaire lymfeklieren | Lymfeklieren gelegen boven het sleutelbeen (clavicula), waarvan vergroting vaak als significant wordt beschouwd en verder onderzoek vereist. | | Klierconsistentie | De tastbare eigenschappen van een lymfeklier, zoals zacht, rubberachtig, hard of verkalkt, wat aanwijzingen kan geven over de oorzaak van de zwelling. | | Fluctuatie | Een tactiele sensatie die suggereert dat er vloeistof aanwezig is binnen een laesie, zoals bij een abces, wat wijst op een infectieuze oorzaak. | | Maligne lymfoproliferaties | Kanker van de lymfocyten of hun voorlopers, waaronder lymfomen en leukemieën. | | Lymfoproliferatie | Een ongecontroleerde toename van lymfocyten, die zowel goedaardig (reactief) als kwaadaardig (maligne) kan zijn. | | Mutatie | Een permanente verandering in de DNA-sequentie van een gen, wat kan leiden tot abnormale celgroei en ontwikkeling van kanker. | | Adhesiemoleculen | Eiwitten op het oppervlak van cellen die betrokken zijn bij cel-cel interacties en migratie, en die een rol spelen bij de verspreiding van kankercellen. | | Cytogenetica | De studie van de structuur en functie van het celkern, met name de chromosomen, wat belangrijk is voor de classificatie en prognose van lymfomen. | | Chromosoomtranslokaties | Een breuk in een chromosoom gevolgd door herbevestiging van het fragment op een ander chromosoom, wat kan leiden tot genmutaties en kanker. | | Ig of TCR | Immunoglobuline (antilichamen) en T-cel receptor, moleculen die cruciaal zijn voor de functie van B- en T-lymfocyten, en waarvan de genen vaak betrokken zijn bij chromosoomafwijkingen in lymfomen. | | Immuundeficiëntie | Een verzwakt immuunsysteem, wat de vatbaarheid voor infecties en de ontwikkeling van bepaalde kankers kan verhogen. | | Non Hodgkin Lymfomen (NHL) | Een groep van maligne neoplasma's die voortkomen uit lymfocyten, gekenmerkt door ongecontroleerde groei en verspreiding door het lymfestelsel en andere organen. | | Ziekte van Hodgkin | Een specifieke vorm van lymfoom die gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van Reed-Sternbergcellen. | | Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) | Een maligne neoplasma van volwassen B-lymfocyten die zich langzaam ontwikkelt en vaak wordt gekenmerkt door een hoog aantal lymfocyten in het bloed. | | REAL classificatie | De Revised European American Lymphoma (REAL) classificatie, een belangrijk classificatiesysteem voor lymfomen dat de indeling op basis van celafkomst en morfologie heeft verbeterd. | | WHO classificatie | De classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor hematologische maligniteiten, die een meer gedetailleerde en moleculair gebaseerde indeling van lymfomen biedt. | | Indolent NHL | Langzaam groeiende, agressieve lymfomen met over het algemeen een goede prognose en behandelbaar met minder intensieve therapieën. | | Agressief NHL | Snelgroeiende lymfomen die direct behandeling vereisen en potentieel curatief behandelbaar zijn met intensieve chemotherapie. | | Folliculair lymfoom | Een type indolent non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat in de kiemcentra van lymfklieren. | | Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) | Het meest voorkomende type agressief non-Hodgkin lymfoom, gekenmerkt door grote B-cellen die diffuus in de lymfeklier verspreid zijn. | | Extranodale orgaanaantasting | Betrokkenheid van organen buiten de lymfeklieren door het lymfoom. | | Beenmergpunctie | Een diagnostische procedure waarbij een kleine hoeveelheid beenmerg wordt afgenomen voor onderzoek, om de aanwezigheid van kankercellen of andere afwijkingen te detecteren. | | Botbiopt | Een diagnostische procedure waarbij een klein stukje botweefsel wordt verwijderd voor microscopisch onderzoek, vaak gebruikt om de diagnose en gradering van lymfomen te bevestigen. | | Celmerkers | Specifieke eiwitten op het celoppervlak die worden gebruikt om verschillende celtypen te identificeren en te classificeren, cruciaal voor de diagnose van lymfomen. | | Histologie | De studie van de microscopische structuur van weefsels en organen, essentieel voor de diagnose en classificatie van tumoren zoals lymfomen. | | Ann Arbor Classificatie | Een classificatiesysteem dat wordt gebruikt om de verspreiding (stadium) van lymfomen te bepalen. | | Internationale prognostische Index (IPI) | Een scoringssysteem dat prognostische factoren combineert om de verwachte uitkomst voor patiënten met non-Hodgkin lymfomen te voorspellen. | | WHO performance status | Een schaal die de algemene gezondheidstoestand en activiteitenniveau van een patiënt evalueert, gebruikt als prognostische factor bij kanker. | | CT-scan | Computerized Tomography scan, een beeldvormingstechniek die gedetailleerde dwarsdoorsnedebeelden van het lichaam produceert, gebruikt voor staging en monitoring van lymfomen. | | PET-CT scan | Positron Emission Tomography-CT scan, een geavanceerde beeldvormingstechniek die metabole activiteit detecteert, zeer nuttig voor het vaststellen van de activiteit en verspreiding van lymfomen. | | Radiotherapie | Een behandeling met ioniserende straling om kankercellen te doden of hun groei te remmen. | | Anti-CD20 antilichamen | Monoklonale antilichamen die zich richten op het CD20-antigeen op B-cellen, gebruikt in de behandeling van B-cel lymfomen, zoals Rituximab. | | R-CVP, R-CHOP, R-Benda | Combinaties van chemotherapieregimes die worden gebruikt bij de behandeling van non-Hodgkin lymfomen, waarbij R staat voor Rituximab. | | Stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij beschadigde of zieke stamcellen worden vervangen door gezonde stamcellen, gebruikt bij de behandeling van bepaalde kankers zoals lymfomen. | | CART celtherapie | Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celtherapie, een vorm van immuuntherapie waarbij de eigen T-cellen van een patiënt worden genetisch gemodificeerd om kankercellen te herkennen en te vernietigen. | | Immunotoxinen | Therapeutische middelen die zijn samengesteld uit een cytotoxische component gebonden aan een antilichaam of ander molecuul dat specifieke tumorcellen herkent. | | Bispecific antibody | Een antilichaam dat twee verschillende epitopen tegelijkertijd kan binden, vaak gebruikt om immuuncellen naar kankercellen te dirigeren. | | Overleving | De mate waarin patiënten met een bepaalde ziekte in leven blijven na een bepaalde periode, uitgedrukt als overlevingspercentage. | | Moleculaire prognostische merkers | Genetische of moleculaire kenmerken die kunnen helpen bij het voorspellen van het beloop en de reactie op behandeling van een ziekte. | | Epcoritamab, Glofitimab, Odronextamab | Voorbeelden van bispecifieke antilichamen die worden onderzocht of gebruikt bij de behandeling van lymfoïde maligniteiten. | | Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib | Tyrosinekinaseremmers die worden gebruikt bij de behandeling van bepaalde B-cel maligniteiten, waaronder CLL. | | Venetoclax | Een BCL-2 remmer die wordt gebruikt bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) en acute myeloïde leukemie (AML). | | BiTEs | Bispecific T-cell Engagers, een klasse van bispecifieke antilichamen die T-cellen naar tumorcellen trekken om ze te doden. |