Clinical Medicine

# Inleiding tot spirometrie en longfunctietests Dit onderwerp introduceert de basisprincipes van longfunctietests, met name spirometrie, en bespreekt de verschillende typen metingen en hun toepassingen. ### 1.1 Wat zijn longfunctietests? Longfunctietests omvatten diverse onderzoeken die de ademhaling en longcapaciteit evalueren. Ze worden ingezet om aandoeningen zoals luchtwegvernauwing of beperkte ademreserves te diagnosticeren. Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen obstructieve en restrictieve longziekten, die beide met spirometrie geëvalueerd kunnen worden. Daarnaast kunnen longfunctietests inzicht geven in het gastransport over het alveolocapillaire membraan (via CO-diffusiemeting) en in inspanningsgebonden afwijkingen (via ergospirometrie) [1](#page=1). #### 1.1.1 Indicaties voor longfunctieonderzoek De belangrijkste indicaties voor longfunctieonderzoek zijn: * Diagnostiek van longaandoeningen bij klachten die wijzen op verminderde longfunctie [1](#page=1). * Evaluatie van de effectiviteit van een behandeling, bijvoorbeeld bij astmapatiënten [1](#page=1). * Pre-operatieve risicobepaling, met name bij patiënten met mogelijke obstructieve stoornissen die het risico onder anesthesie kunnen verhogen [1](#page=1). * Expertise activiteiten en keuringen, zoals bij arbeidsongeschiktheid of terugbetaling voor bepaalde medische hulpmiddelen [1](#page=1). ### 1.2 Spirometrie: de basis Spirometrie is een veelgebruikte longfunctietest die volumes en stromingssnelheden van de lucht meet die de patiënt kan in- en uitademen. Het meet de ademhaling door middel van een spirometer, die de volumeveranderingen van de patiënt registreert [1](#page=1). #### 1.2.1 De spirometer Er bestaan verschillende typen spirometers, waaronder de natte spirometer. Bij een natte spirometer wordt lucht opgevangen in een koepel. Volumeveranderingen van de patiënt leiden tot bewegingen van deze koepel, wat wordt geregistreerd door een pen die de beweging van de koepel volgt. Bij inademen zakt de koepel en gaat de pen omhoog, en bij uitademen stijgt de koepel en daalt de pen [1](#page=1). #### 1.2.2 Kerngetallen van spirometrie Spirometrie meet verschillende parameters die essentieel zijn voor de diagnose: * **Forced Expiratory Volume in one second (FEV1)**: Dit is de maximale hoeveelheid lucht die na een maximale diepe inademing in de eerste seconde van een geforceerde uitademing kan worden uitgeblazen. Een gezonde persoon blaast in de eerste seconde ongeveer 80% van de vitale capaciteit uit. De FEV1 is een belangrijke indicator voor de doorgankelijkheid van de luchtwegen [2](#page=2). * **Vitale Capaciteit (VC)**: Dit is de maximale hoeveelheid lucht die in één teug kan worden verplaatst en dient als maat voor de ademreserve. Het kan gemeten worden als Inspiratoire Vitale Capaciteit (IVC) of Expiratoire Vitale Capaciteit (EVC) [2](#page=2). * **Forced Vital Capacity (FVC)**: Dit is de vitale capaciteit gemeten op een geforceerde manier [2](#page=2). * **FEV1/(F)VC ratio (Tiffeneau-index)**: Dit is de verhouding tussen FEV1 en FVC en is de belangrijkste parameter voor het vaststellen van luchtwegobstructie [2](#page=2). #### 1.2.3 Volume-tijd curve De volume-tijd curve visualiseert de hoeveelheid uitgeademde lucht over tijd tijdens een geforceerd uitademingsmanoeuvre [2](#page=2). * Een diepe inademing voor een geforceerde uitademing levert de FVC [3](#page=3). * Het einde van de uitademing wordt bereikt wanneer een plateau in de volume-tijd curve wordt waargenomen, wat aangeeft dat er geen volumeverandering meer optreedt [3](#page=3). #### 1.2.4 Flow-volume curve De flow-volume curve toont de luchtstroomsnelheid (flow) in relatie tot het uitgeademde volume [4](#page=4). * De curve begint bij de Totale Long Capaciteit (TLC) na maximale inademing [4](#page=4). * De piekflow (PEF) is de hoogste debiet die bereikt kan worden, net na de start van de krachtige uitademing [4](#page=4). * FEF50% vertegenwoordigt de maximale expiratoire flow op het moment dat 50% van de FVC is uitgeademd [4](#page=4). * De flow-volume curve wordt vaak omschreven als de "vingerafdruk van de luchtwegen" [5](#page=5). #### 1.2.5 Compressie van luchtwegen en flowbeperking Tijdens een geforceerde uitademing ontstaat er een drukverschil tussen de luchtwegen en de intrapleurale ruimte. Dit kan leiden tot dynamische compressie van de luchtwegen, wat de luchtstroom beperkt. Dit drukverschil en de daaruit voortvloeiende compressie zijn essentieel voor het begrijpen van de flow-volume curve en de beperking van de luchtstroom [6](#page=6). ### 1.3 Interpretatie van spirometrie De interpretatie van spirometrie omvat meerdere stappen om de betrouwbaarheid en de resultaten te beoordelen [9](#page=9). #### 1.3.1 Betrouwbaarheid en uitvoeringscriteria * **Betrouwbare meting**: Om een betrouwbare spirometrie te verkrijgen, moeten minimaal drie aanvaardbare blaasoefeningen worden uitgevoerd binnen een maximum van acht pogingen. De hoogste en op één na hoogste waarden van FEV1 en FVC mogen niet meer dan 150 ml van elkaar verschillen [8](#page=8). * **Kenmerken van een goede poging**: Een goede poging kenmerkt zich door een snelle stijging van de flow-volume curve, een spitse top, een "gladde curve", gelijke in- en uitademingsvolumes, en reproduceerbaarheid bij herhaalde metingen [8](#page=8). * **Veelvoorkomende fouten**: Fouten kunnen ontstaan door te traag starten, hoesten, of het loslaten van het mondstuk [8](#page=8). #### 1.3.2 Referentiewaarden en normaliteit Referentiewaarden voor spirometrie zijn voorspellingen voor gezonde personen en zijn afhankelijk van: * **Leeftijd**: FEV1 stijgt tot ongeveer 25 jaar en neemt daarna af [10](#page=10) [13](#page=13). * **Lichaamslengte**: Grotere personen hebben doorgaans grotere longvolumes [9](#page=9). * **Geslacht**: Mannen hebben gemiddeld 20% meer longvolume dan vrouwen [9](#page=9). * **Etnische groep**: Aziatische en zwarte populaties vertonen over het algemeen lagere volumes [10](#page=10) [13](#page=13) [9](#page=9). #### 1.3.3 Global Lung Function Initiative (GLI) referentiewaarden Na 2017 worden de GLI referentiewaarden gebruikt, die gebaseerd zijn op gegevens van meer dan 74.000 mensen wereldwijd. Deze referentiewaarden zijn beschikbaar voor leeftijden van 3 tot 95 jaar en houden rekening met leeftijd, lengte, geslacht en etniciteit [10](#page=10). #### 1.3.4 Beoordeling van afwijkende longfunctie * **Lower Limit of Normal (LLN)**: Dit is de ondergrens van wat als normaal wordt beschouwd, waarbij slechts 5% van de gezonde populatie waarden onder deze grens heeft. De LLN daalt met toenemende leeftijd [10](#page=10) [11](#page=11). * **Z-score**: Dit geeft aan hoeveel standaarddeviaties (SD) een gemeten waarde verwijderd is van het gemiddelde. Een Z-score van -1.64 of lager wordt als afwijkend beschouwd [10](#page=10) [11](#page=11). * Formule Z-score: $Z = \frac{\text{gemeten waarde} - \text{voorspelde waarde}}{\text{SD}}$ [11](#page=11). * Definitie LLN: $\text{LLN} = \text{voorspelde waarde} - 1.64 \times \text{SD}$ [11](#page=11). #### 1.3.5 Obstructie versus restrictie * **Obstructieve stoornis**: Gekenmerkt door een verlaagde FEV1/FVC ratio (onder de LLN). De FEV1 kan verlaagd of normaal zijn, terwijl de FVC normaal kan zijn of afnemen door air-trapping. Oorzaken zijn onder meer COPD, astma en cystische fibrose [11](#page=11) [15](#page=15) [16](#page=16). * **Restrictieve stoornis**: Gekenmerkt door een verlaagde VC en een normale of verhoogde FEV1/FVC ratio. Er is sprake van een algemene volumevermindering, waarbij de TLC lager is dan normaal. Oorzaken zijn aantasting van longweefsel (bv. longfibrose) of beperking van de thoraxwand (bv. kyfoscoliose). Soms is een additionele meting (bv. bodyplethysmografie) nodig om restrictie te bevestigen [15](#page=15) [16](#page=16) [22](#page=22). #### 1.3.6 Onderscheid astma en COPD * **Astma**: Begint op jonge leeftijd, is wisselend, vaak geassocieerd met allergieën, en de luchtwegvernauwing is grotendeels omkeerbaar [17](#page=17). * **COPD**: Begint op oudere leeftijd, verergert langzaam, is vaak gerelateerd aan roken, en de luchtwegvernauwing is grotendeels onomkeerbaar [17](#page=17). #### 1.3.7 Reversibiliteitstest Bij verdenking op astma wordt de spirometrie herhaald na toediening van een bronchodilaterende medicatie (bv. salbutamol). Er is sprake van reversibiliteit indien de toename van FEV1 meer dan 12% is van de uitgangswaarde én meer dan 200 ml [17](#page=17) [21](#page=21). ### 1.4 Overige longfunctietests Naast spirometrie zijn er andere tests die gebruikt worden om de longfunctie te beoordelen: * **Heliumdilutie en Bodyplethysmografie (Bodybox)**: Deze methoden worden gebruikt om longvolumes te meten, met name om de Functionele Residuele Capaciteit (FRC) te bepalen en air-trapping te evalueren [12](#page=12) [1](#page=1) [7](#page=7). * **CO-diffusiemeting (DLCO)**: Meet het gastransport over het alveolocapillaire membraan en wordt ingezet bij verdenking op stoornissen in de gasuitwisseling [1](#page=1). * **Ergospirometrie**: Combineert inspanningstests met ademhalingsmetingen om de longfunctie tijdens inspanning te evalueren [1](#page=1). ### 1.5 Hulpmiddelen voor classificatie * **mMRC (Modified Medical Research Council)**: Een vragenlijst die de ernst van kortademigheid beoordeelt [14](#page=14). * **CAT (COPD Assessment Test)**: Een vragenlijst die symptomen en klachten bij COPD evalueert [14](#page=14). * **GINA (Global Initiative for Asthma) en GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)**: Richtlijnen voor de diagnostiek, behandeling en opvolging van astma en COPD. GOLD gebruikt de FEV1 na bronchodilatatie voor de classificatie van de ernst van luchtflowbeperking [13](#page=13). > **Tip:** Het is cruciaal om bij de interpretatie van spirometrie altijd eerst de betrouwbaarheid van de test te beoordelen en daarna de flow-volume curve en de kerngetallen te analyseren in relatie tot de referentiewaarden (LLN en Z-scores) [9](#page=9). --- # Interpretatie van spirometriegegevens Deze sectie behandelt de interpretatie van spirometriegegevens, inclusief kerngetallen, flow-volume curves en referentiewaarden, voor de diagnose van longfunctiestoornissen. ### 2.1 Kerngetallen van spirometrie Spirometrie meet de hoeveelheid lucht die een persoon kan verplaatsen. De kerngetallen die hierbij worden geëvalueerd, zijn cruciaal voor het vaststellen van longfunctiestoornissen [2](#page=2). #### 2.1.1 Belangrijke kerngetallen * **Geforceerd Expiratoir Volume in één seconde (FEV1)**: Dit is de maximale hoeveelheid lucht die na een maximale inademing in de eerste seconde van een geforceerde uitademing kan worden uitgeblazen. Een normale waarde betekent dat ongeveer 80% van de totale uitgeblazen lucht in de eerste seconde wordt bereikt. De FEV1 is een belangrijke indicator voor de doorgankelijkheid van de luchtwegen [2](#page=2). * **Vitale Capaciteit (VC)**: Dit is de maximale hoeveelheid lucht die in één teug kan worden verplaatst en vertegenwoordigt de ademreserve. Het kan worden gemeten als de inspiratoire vitale capaciteit (IVC) of de expiratoire vitale capaciteit (EVC) [2](#page=2). * **Geforceerde Vitale Capaciteit (FVC)**: Dit is de vitale capaciteit gemeten tijdens een geforceerde uitademing. Om te bepalen of een patiënt volledig heeft uitgeblazen, moet een plateau in de volume-tijd curve bereikt worden [2](#page=2) [3](#page=3). * **FEV1/FVC ratio (Tiffeneau-index)**: Dit is de belangrijkste parameter voor het vaststellen van luchtwegobstructie. Bij een normale longfunctie is deze ratio ongeveer 80%. Bij een obstructie is deze ratio verlaagd [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.1.2 Flow-volume curve De flow-volume curve beschrijft de maximale flow die tijdens een krachtige uitademing wordt bereikt en functioneert als een "vingerafdruk" van de luchtwegen [5](#page=5). * **Piektijd (PEF)**: De hoogste flow die tijdens een geforceerde expiratie bereikt kan worden. Deze wordt gemeten net na de start van de krachtige uitademing [4](#page=4) [5](#page=5). * **FEF50%**: De maximale expiratoire flow op het moment dat 50% van de FVC is uitgeademd. Deze kan variabel zijn bij gezonde personen [5](#page=5). * **FEF75%**: De maximale expiratoire flow op het moment dat 75% van de FVC is uitgeademd [5](#page=5). > **Tip:** Een normale flow-volume curve laat een mooie piek zien, gevolgd door een relatief lineaire daling van de flow tot nul. Bij obstructie is de curve concaaf ("ingesneden"), en bij restrictie zijn de volumes kleiner en de curve iets boller [4](#page=4) [7](#page=7). ### 2.2 Referentiewaarden en interpretatie De interpretatie van spirometriegegevens vereist vergelijking met referentiewaarden, die afhankelijk zijn van verschillende factoren [9](#page=9). #### 2.2.1 Factoren die referentiewaarden beïnvloeden Referentiewaarden, ook wel predictieve waarden genoemd, voorspellen de longfunctie van een gezonde persoon en zijn afhankelijk van: * **Leeftijd**: Longfunctie neemt toe tot ongeveer 25 jaar, piekt rond die leeftijd, en neemt vanaf 30 jaar geleidelijk af [13](#page=13). * **Lengte**: Langere personen hebben doorgaans een grotere thorax en dus een groter longvolume [13](#page=13) [9](#page=9). * **Geslacht**: Mannen hebben over het algemeen grotere longvolumes dan vrouwen [9](#page=9). * **Etnische groep**: Verschillen bestaan tussen etnische groepen, waarbij Zuidoost-Aziaten en de zwarte populatie gemiddeld lagere volumes kunnen hebben [13](#page=13) [9](#page=9). #### 2.2.2 Moderne referentiewaarden (GLI) Sinds 2017 worden de Global Lung Function Initiative (GLI) referentiewaarden gebruikt, die wereldwijd toepasbaar zijn en rekening houden met leeftijd, lengte, geslacht en etniciteit [10](#page=10). * **Ondergrens van normaal (LLN - Lower Limit of Normal)**: Dit is de waarde waaronder slechts 5% van de gezonde populatie een resultaat heeft. De LLN wordt berekend als `pred - 1.64 x RSD`. Een waarde lager dan de LLN wordt als afwijkend beschouwd [10](#page=10) [11](#page=11). * **Z-score**: Dit geeft aan hoeveel standaarddeviaties (SD) een gemeten waarde afwijkt van het gemiddelde. Een Z-score van ≤ -1.64 wordt als afwijkend beschouwd [10](#page=10) [11](#page=11). #### 2.2.3 Beoordelen van afwijkende longfunctie * **Obstructieve stoornis**: Kenmerkt zich door een verlaagde FEV1/FVC ratio (lager dan de LLN, Z-score < -1.64). De FEV1 kan gedaald of normaal zijn, en de FVC kan afnemen door air-trapping [15](#page=15) [16](#page=16). * **Restrictieve stoornis**: Kenmerkt zich door een verlaagde Vitale Capaciteit (VC) en Totale Long Capaciteit (TLC). De FEV1/FVC ratio is normaal of verhoogd. Bevestiging vereist vaak extra metingen zoals heliumdilutie of bodybox [15](#page=15) [16](#page=16) [22](#page=22). * **Gemengde stoornis**: Kan zowel kenmerken van obstructie als restrictie vertonen [22](#page=22). > **Tip:** Bij het interpreteren van spirometrie is het belangrijk om eerst naar de FEV1/FVC ratio te kijken om een obstructie vast te stellen. Vervolgens wordt de ernst van de obstructie beoordeeld aan de hand van de FEV1 (% predicted) [16](#page=16). ### 2.3 Betrouwbaarheid en uitvoering van de test De betrouwbaarheid van de spirometrie is essentieel voor een correcte interpretatie [9](#page=9). #### 2.3.1 Kenmerken van een aanvaardbaar blaasmamoevre * Minimaal 3 aanvaardbare blaasoefeningen, met een maximum van 8 [18](#page=18) [8](#page=8). * De hoogste en op één na hoogste waarden van FEV1 en FVC mogen niet meer dan 150 ml van elkaar verschillen [8](#page=8). * Een snelle start van de flow-volume curve, een spitse top, een "gladde curve" en reproduceerbaarheid bij herhaalde metingen zijn kenmerken van een goede poging [8](#page=8). * De patiënt moet maximaal diep inademen en vervolgens krachtig en volledig uitblazen tot een plateau bereikt wordt op de volume-tijd curve. De expiratie moet minimaal 6 seconden duren, tenzij er sprake is van ernstige obstructie [19](#page=19) [8](#page=8). #### 2.3.2 Potentiële fouten tijdens de test * Te traag starten [8](#page=8). * Hoesten tijdens de eerste seconde van de uitademing kan FEV1-metingen beïnvloeden [20](#page=20). * Te vroeg stoppen met uitademen voordat een plateau is bereikt, kan leiden tot onderschatting van VC en een vals hoge Tiffeneau-index [19](#page=19). * Het plotseling sluiten van de glottis kan de luchtstroom begrenzen [19](#page=19). > **Tip:** Correcte instructie en coaching van de patiënt zijn cruciaal voor het verkrijgen van betrouwbare spirometriegegevens [19](#page=19) [8](#page=8). ### 2.4 Onderscheid tussen astma en COPD Hoewel beide leiden tot luchtwegvernauwing, zijn er belangrijke verschillen tussen astma en COPD [17](#page=17). * **Astma**: Begint vaak op jonge leeftijd, is wisselend in ernst, kan geassocieerd zijn met allergieën en omkeerbare luchtwegvernauwing. De reversibiliteit wordt beoordeeld na toediening van bronchodilaterende medicatie (bv. Salbutamol). Een toename van FEV1 van > 12% én > 200 ml na medicatie duidt op een positieve reversibiliteit [17](#page=17) [21](#page=21). * **COPD**: Begint meestal op oudere leeftijd, verslechtert langzaam, is vaak gerelateerd aan roken, en kenmerkt zich door grotendeels onomkeerbare luchtwegvernauwing. De classificatie van COPD-ernst is gebaseerd op FEV1 na bronchodilatatie [13](#page=13) [17](#page=17). ### 2.5 Interpreteren van specifieke casussen #### 2.5.1 Casus met obstructieve stoornis Een patiënt met een obstructieve curve, een verlaagde FEV1/FVC ratio (index) en een normale VC duidt op een zuiver obstructieve stoornis. Als de FEV1 ook significant gedaald is (bv. 32% predicted), is er sprake van een ernstige obstructieve stoornis, zoals COPD [16](#page=16). #### 2.5.2 Casus met restrictieve stoornis Een patiënt met een normale FEV1/FVC ratio en een sterk verlaagde VC (bv. 46% predicted) wijst op een volumebeperking, indicatief voor een restrictieve stoornis. Bevestiging met een bodybox meting die een verlaagde TLC aantoont, is noodzakelijk [18](#page=18). #### 2.5.3 Casus met gemengde of complexe stoornis Sommige casussen kunnen zowel obstructieve als restrictieve kenmerken vertonen, waarbij de flow-volume curve concaaf en klein is. Een afwijkende index duidt op obstructie, terwijl een afwijkende VC op restrictie kan wijzen. Verdere diagnostiek met een bodybox kan hierbij uitsluitsel geven [18](#page=18). #### 2.5.4 Casus met reversibiliteitstest Bij een vermoeden van astma kan een reversibiliteitstest na bronchodilatatie meer duidelijkheid bieden. Als de FEV1 na medicatie met meer dan 12% en meer dan 200 ml toeneemt, is er sprake van reversibiliteit, wat sterk wijst op astma [17](#page=17) [21](#page=21). > **Example:** Bij een patiënt met een FEV1 van 0,65 liter die na bronchodilatatie toeneemt tot 0,76 liter, is de toename 0,11 liter (wat niet > 200 ml is), maar de toename in percentage is ongeveer 17% (wat > 12% is). Aangezien beide criteria (> 12% én > 200 ml) niet voldaan zijn, is er geen sprake van reversibiliteit volgens de strikte definitie. Echter, in het document wordt ook een voorbeeld gegeven waarbij FEV1 stijgt met 13% en 200 ml, wat wel leidt tot reversibiliteit. De interpretatie hierbij is dat beide criteria voldaan moeten zijn [22](#page=22) [24](#page=24). --- # Onderscheid tussen obstructieve en restrictieve longfunctiestoornissen Dit onderwerp behandelt de identificatie en differentiatie van obstructieve en restrictieve patronen in spirometrie, inclusief hun oorzaken en kenmerken [3](#page=3). ### 3.1 Spirometrie: basisprincipes en curven Spirometrie meet het luchtvolume dat een persoon kan in- en uitademen en de snelheid waarmee dit gebeurt. Cruciaal is de geforceerde vitale capaciteit (FVC) meting, waarbij een patiënt zo diep mogelijk inademt en vervolgens zo krachtig en snel mogelijk uitademt. Het einde van de uitademing wordt bereikt wanneer een plateau is bereikt op de volume-tijdcurve, wat aangeeft dat er geen volumeverandering meer optreedt [3](#page=3). #### 3.1.1 Volume-tijdcurve De volume-tijdcurve toont het uitgeademde volume over de tijd. Bij gezonde individuen is decurve steil met een snelle afname van het volume naarmate de tijd vordert (#page=3, 4) [3](#page=3) [4](#page=4). * **Normaal:** Een snelle leeging van de longen, waarbij een groot deel van de FVC in de eerste seconde wordt uitgeblazen [4](#page=4). * **Obstructief:** De curve verloopt vlakker, wat wijst op een vertraagde luchtwegleging. Dit kan variëren van lichte tot ernstige obstructie, waarbij de legingstijd significant verlengd kan zijn. Bij ernstige obstructie kan de FVC ook verlaagd zijn door hyperinflatie of air-trapping, wat resulteert in een verhoogd residuaal volume (RV) [3](#page=3). * **Restrictief:** De curve lijkt qua patroon op een normale curve, maar de uitademing is veel sneller voltooid doordat de patiënt minder diep kan inademen. Dit leidt tot een kortere uitblaastijd [4](#page=4). #### 3.1.2 Flow-volumecurve (MEFV-MIFV) De flow-volumecurve toont de luchtstroomsnelheid (flow) ten opzichte van het uitgeademde volume. De curve wordt doorgaans in twee delen weergegeven: het negatieve deel voor inademing en het positieve deel voor uitademing [4](#page=4). * **TLC (Total Lung Capacity):** Het maximale ingeademde volume bij aanvang van de uitademing [4](#page=4). * **FVC (Forced Vital Capacity):** Het punt waar de uitgeademde flow de x-as weer kruist na de krachtige uitademing [4](#page=4). * **FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 second):** Het volume lucht dat in de eerste seconde wordt uitgeblazen [4](#page=4). * **PEF (Peak Expiratory Flow):** De hoogste luchtstroomsnelheid die tijdens de uitademing kan worden bereikt, net na het begin van de krachtige uitademing [4](#page=4). * **FEF50:** De stroomsnelheid wanneer 50% van de FVC is uitgeblazen [4](#page=4). * **MIF (Maximal Inspiratory Flow):** Maximale inademingsstroomsnelheid, zichtbaar in het negatieve deel van de curve als een halve cirkel [4](#page=4). #### 3.1.3 Afwijkende flow-volume curven * **Obstructief:** Kenmerkt zich door een verlaagde FEV1/FVC ratio en een concaaf verloop van de curve (#page=3, 7). De luchtstroom neemt sneller af bij lagere volumes dan bij een gezonde persoon. Bij ernstige obstructie kan het RV verhoogd zijn, wat leidt tot een mogelijk verhoogde TLC (tenzij hyperinflatie en air-trapping optreedt) [3](#page=3) [7](#page=7). * **Restrictief:** De flow-volume curve is kleiner van omvang dan normaal, maar het patroon kan nog steeds relatief normaal zijn. De totale longcapaciteit (TLC) en het RV zijn proportioneel verlaagd. De uitademing is sneller voltooid [4](#page=4) [7](#page=7). ### 3.2 Onderscheid tussen obstructieve en restrictieve stoornissen Het onderscheid tussen obstructieve en restrictieve longfunctiestoornissen is gebaseerd op de analyse van de spirometrische parameters, met name de FEV1/FVC ratio en de gemeten volumes. #### 3.2.1 Kerngetallen en interpretatie * **Obstructie:** * FEV1/FVC ratio is verlaagd (#page=15, 21) [15](#page=15) [21](#page=21). * FEV1 kan verlaagd zijn of binnen de normale grenzen vallen (indien nog boven 80% predicted, wat duidt op een lichte stoornis) [15](#page=15). * FVC kan normaal zijn, maar kan ook afnemen door air-trapping [15](#page=15). * De luchtwegen zijn vernauwd, wat de luchtstroom beperkt [3](#page=3). * **Restrictie:** * VC (Vitale Capaciteit) is verlaagd [15](#page=15). * FEV1/FVC ratio is normaal of verhoogd (#page=21, 22) [21](#page=21) [22](#page=22). * FEV1 is verlaagd, maar vaak proportioneel minder dan de FVC, waardoor de ratio normaal of hoog blijft [22](#page=22). * De totale longcapaciteit (TLC) is verlaagd (#page=7, 16, 22) [16](#page=16) [22](#page=22) [7](#page=7). * Dit kan komen door aantasting van het longparenchym (bv. longfibrose), resectie van longweefsel, of beperkingen van de ademhalingsspieren of de borstwand [15](#page=15). #### 3.2.2 Gebruik van referentiewaarden en LLN Om te bepalen of longfunctiewaarden afwijkend zijn, worden referentiewaarden (voorspelde waarden) gebruikt, die afhankelijk zijn van leeftijd, lengte en etniciteit (#page=11, 13, 21). De "Lower Limit of the Normal" (LLN) is de ondergrens van wat als normaal wordt beschouwd in een gezonde populatie. Slechts 5% van de gezonde populatie heeft waarden onder deze grens. De LLN daalt met toenemende leeftijd [11](#page=11) [13](#page=13) [21](#page=21). * **LLN:** De waarde van de LLN wordt berekend als (voorspelde waarde – 1.64 x SD). Een Z-score lager dan -1.64 duidt op een afwijkende waarde (#page=11, 16) [11](#page=11) [16](#page=16). * **Z-waarde:** De Z-waarde is een gestandaardiseerde maat voor afwijking: $Z = \frac{\text{gemeten waarde} - \text{voorspelde waarde}}{\text{SD}}$ [11](#page=11). #### 3.2.3 Criteria voor obstructie en restrictie * **Obstructie:** Een index lager dan de LLN (FEV1/FVC ratio Z-score < -1.64) duidt op een obstructieve stoornis [16](#page=16). * **Restrictie:** Dit vereist een volumeverperking, wat betekent dat de TLC gemeten moet worden met methoden zoals heliumdilutie of bodybox. Een gemeten TLC lager dan de LLN bevestigt een restrictieve stoornis [16](#page=16). #### 3.2.4 Gemengde stoornissen Het is mogelijk dat een patiënt zowel een obstructieve als een restrictieve stoornis heeft (gemengde stoornis). In dit geval zal de FEV1/FVC ratio verlaagd zijn (door obstructie), terwijl de FVC ook verlaagd is (door restrictie). Verdere testen zoals een bodybox of heliumdilutietest zijn dan nodig om de exacte aard van de stoornis te bepalen. Bij een zuivere obstructieve stoornis is de TLC normaal, terwijl deze bij een restrictieve stoornis verlaagd is [22](#page=22). ### 3.3 Oorzaken van obstructieve en restrictieve stoornissen #### 3.3.1 Obstructie Oorzaken van obstructief gestoorde longfunctie zijn gerelateerd aan chronische of wisselende vernauwing van de luchtwegen [15](#page=15). * **Ziektebeelden:** * COPD (chronisch obstructieve bronchitis/emfyseem) [15](#page=15). * Astma (wisselende klachten, reversibele luchtwegvernauwing) (#page=3, 15, 17) [15](#page=15) [17](#page=17) [3](#page=3). * Cystic fibrosis (taaislijmziekte) door overmatige slijmproductie [15](#page=15). #### 3.3.2 Restrictie Oorzaken van restrictief gestoorde longfunctie omvatten aantasting van het longweefsel (parenchym) of beperkingen aan de ademhalingsspieren en borstwand [15](#page=15). * **Aantasting van longweefsel:** * Longfibrose (verstijving van de longen) (#page=4, 15) [15](#page=15) [4](#page=4). * Pneumectomie/lobectomie (verwijdering van longweefsel) [15](#page=15). * Atelectase (inklapen van longblaasjes) [15](#page=15). * **Aantasting van respiratoire spieren of thoraxwand:** * Diafragmaparalyse (verlamming van het middenrif) [15](#page=15). * Kyfoscoliose (vervorming van de wervelkolom/borstwand) (#page=15, 23) [15](#page=15) [23](#page=23). * Neuromusculaire stoornissen [23](#page=23). ### 3.4 Verschil tussen astma en COPD Hoewel beide obstructieve longaandoeningen zijn, verschillen astma en COPD in hun etiologie, beloop en prognose [17](#page=17). * **Astma:** * Begint vaak op jonge leeftijd [17](#page=17). * Wisselend karakter met reversibele luchtwegvernauwing (#page=3, 17) [17](#page=17) [3](#page=3). * Vaak geassocieerd met allergieën, rhinitis en eczeem [17](#page=17). * Dyspneu (kortademigheid) treedt vaak op na inspanning [17](#page=17). * **COPD:** * Begint meestal op oudere leeftijd [17](#page=17). * Langzaam progressief beloop, vaak door langdurige blootstelling aan schadelijke stoffen zoals roken [17](#page=17). * Grotendeels onomkeerbare luchtwegvernauwing [17](#page=17). * Dyspneu treedt tijdens inspanning op [17](#page=17). #### 3.4.1 Reversibiliteitstest Bij verdenking op astma wordt een spirometrie herhaald na toediening van een bronchodilaterend medicijn (zoals Salbutamol) om de reversibiliteit van de obstructie te beoordelen. Er is sprake van significante bronchusverwijding indien de toename van FEV1 [17](#page=17): * Meer dan 12% van de uitgangswaarde én meer dan 200 ml (#page=17, 21) [17](#page=17) [21](#page=21). > **Tip:** Bij het interpreteren van spirometrie is het essentieel om eerst naar de FEV1/FVC ratio te kijken om een obstructie te identificeren, gevolgd door de FVC om een restrictie uit te sluiten of te bevestigen. Gebruik de LLN en Z-scores voor een nauwkeurige beoordeling van afwijkingen. > **Voorbeeld:** Een patiënt met een FEV1/FVC ratio die lager is dan de LLN, en een FVC die boven de LLN ligt, heeft waarschijnlijk een zuiver obstructieve stoornis. Als zowel de FEV1/FVC ratio als de FVC onder de LLN liggen, kan er sprake zijn van een gemengde stoornis die verder onderzoek vereist. (#page=16, 22) [16](#page=16) [22](#page=22). --- # Referentiewaarden en standaardisatie De interpretatie van spirometrie is sterk afhankelijk van de standaardisatie van de testuitvoering en de correcte toepassing van referentiewaarden die rekening houden met diverse patiëntkenmerken [9](#page=9). ### 4.1 Standaardisatie van de FVC manoeuvre Een correct uitgevoerde FVC manoeuvre is essentieel voor betrouwbare resultaten. De manoeuvre omvat de volgende stappen [8](#page=8): * **Maximaal diep inademen door het mondstuk**: dit dient snel te gebeuren om de longen op te rekken en de inspiratoire flow te meten [8](#page=8). * **Krachtig en explosief uitblazen**: een snelle start is cruciaal. De correcte timing is vaak moeilijk zonder coaching [8](#page=8). * **Volledig uitblazen**: dit wordt bereikt wanneer er een plateau in de volume/tijd curve ontstaat, of wanneer de expiratietijd langer is dan 15 seconden, wat vooral relevant is bij patiënten met ernstige obstructieve stoornissen [8](#page=8). * **Terug krachtig en diep inademen**: na het uitblazen [8](#page=8). ### 4.2 Vereisten voor aanvaardbare en reproduceerbare metingen Om de betrouwbaarheid van spirometrie te waarborgen, zijn er specifieke criteria waaraan de metingen moeten voldoen: * **Aantal pogingen**: minimaal 3 aanvaardbare blaasoefeningen, met een maximum van 8 [8](#page=8). * **Reproduceerbaarheid**: de hoogste en op één na hoogste waarde van FEV1 en FVC mogen niet meer dan 150 ml verschillen. Bij reproduceerbare waarden wordt de hoogste waarde gebruikt, mits deze niet een duidelijke uitschieter is [8](#page=8). Kenmerken van een goede poging zijn onder andere: * Snelle stijging van het opgaande deel van de flow/volume curve [8](#page=8). * Een spitse top [8](#page=8). * Een "gladde curve" [8](#page=8). * De in- en expiratie moeten hetzelfde eindvolume hebben [8](#page=8). Er zijn diverse factoren die een meting ongeldig kunnen maken, zoals een te trage start, hoesten, of het loslaten van het mondstuk. Het correct coachen van patiënten om lang genoeg uit te blazen tot een plateau is essentieel om onderschatting van de VC en het missen van obstructieve stoornissen te voorkomen [19](#page=19) [8](#page=8). ### 4.3 Voor- en nadelen van spirometrie **Voordelen:** * Eenvoudig uit te voeren [9](#page=9). * Reproduceerbaar met een lage intra-individuele variatie [9](#page=9). * Gevoelig voor het onderscheiden van zieke en gezonde personen [9](#page=9). **Nadelen:** * Sterk afhankelijk van de medewerking en het begrip van de patiënt. Het correct uitleggen van de instructies kan uitdagend zijn voor bepaalde patiënten [9](#page=9). * Over het algemeen betrouwbaar vanaf 6 jaar, maar kan met aangepaste training ook al vanaf 3 jaar worden toegepast, bijvoorbeeld bij kinderen met cystische fibrose [9](#page=9). ### 4.4 Interpretatie van spirometrie en de rol van referentiewaarden De interpretatie van spirometrie omvat de betrouwbaarheid van de test, de vorm van de flow-volume curve, en de numerieke uitkomsten, met name de referentiewaarden. De meest relevante referentiewaarde voor een patiënt is een meting die is verricht in een klinisch optimale fase [9](#page=9). Referentiewaarden, ook wel predictieve waarden genoemd, voorspellen de longfunctie van een gezonde persoon met dezelfde: * **Lengte**: grotere lichaamslengte correleert met grotere longvolumes [9](#page=9). * **Leeftijd**: jongere personen hebben over het algemeen grotere longvolumes [9](#page=9). * **Geslacht**: mannen hebben significant grotere longvolumes (ongeveer 20% meer) dan vrouwen [9](#page=9). * **Etnische groep**: Zuidoost-Aziaten en zwarte populaties hebben doorgaans lagere volumes, wat deels te wijten is aan kleinere lichaamsbouw en verschillen in de verhouding tussen romp en ledematen [9](#page=9). ### 4.5 Evolutie en toepassing van referentiewaarden * **Tot 2017**: voornamelijk ERS referentiewaarden werden gebruikt [10](#page=10). * **Na 2017**: de GLI (Global Lung Function Initiative) referentiewaarden worden gehanteerd [10](#page=10). De GLI referentiewaarden bieden een doorlopende dataset voor leeftijden van 3 tot 95 jaar en zijn gebaseerd op data van meer dan 74.000 personen uit 72 centra in 33 landen. Ze zijn wereldwijd toepasbaar en houden rekening met diverse etnische groepen [10](#page=10). #### 4.5.1 Lower Limit of Normal (LLN) en Z-score De GLI-vergelijkingen geven naast voorspelde waarden ook de ondergrens van normaal aan (Lower Limit of Normal - LLN), die afhankelijk is van leeftijd, lengte, geslacht en etniciteit [10](#page=10). * **LLN**: wordt gedefinieerd als de waarde waarbij 95% van de gezonde populatie een waarde erboven heeft. Dit komt overeen met een Z-score van -1.64. Slechts 5% van de gezonde populatie heeft waarden onder deze grens, wat wordt beschouwd als de foutmarge. Bij een persoon van 35-40 jaar is de LLN voor FEV1/FVC circa 70% en voor FVC circa 80% predicted. Het is belangrijk op te merken dat de LLN met toenemende leeftijd daalt, waardoor een vaste afkapwaarde onjuist is [10](#page=10) [11](#page=11). * **Z-score**: meet het aantal standaarddeviaties (SD) dat een gemeten resultaat afwijkt van het gemiddelde. De formule is: $Z = \frac{\text{gemeten waarde} - \text{voorspelde waarde}}{\text{SD}}$. Een Z-score rond 0 duidt op normaliteit. Een Z-score van ≤ -1.64 wordt als afwijkend beschouwd [10](#page=10) [11](#page=11). #### 4.5.2 Invloed van leeftijd, lengte en etniciteit op referentiewaarden * **Leeftijd**: FEV1 stijgt gedurende de jeugd tot ongeveer 25 jaar (piekmoment) en begint vanaf 30 jaar af te nemen [13](#page=13). * **Lengte**: Er is een directe correlatie tussen lichaamslengte en FEV1; grotere personen hebben een hogere FEV1 [13](#page=13). * **Etniciteit**: Kaukasische populaties scoren doorgaans hoger dan zwarte populaties. Latinos hebben vaak lagere FEV1-waarden, wat samenhangt met hun gemiddeld kleinere lichaamsbouw. In het verleden waren ERS 1993 referentiewaarden enkel geldig voor het Kaukasisch ras [13](#page=13) [21](#page=21). #### 4.5.3 Factoren die referentiewaarden beïnvloeden De referentiewaarden voor spirometrie zijn afhankelijk van diverse factoren [19](#page=19): * **Geslacht**: Mannen hebben hogere waarden [19](#page=19). * **Etnische groep**: Aziaten en Latino's, die kleiner zijn, hebben lagere waarden. Afrikaanse populaties kunnen lagere waarden hebben door een kleinere romp. Gemengde groepen nemen een gemiddelde van diverse referentiewaarden [19](#page=19). * **Lichaamslengte**: Grotere lengte correleert met hogere waarden [19](#page=19). * **Leeftijd**: Oudere personen hebben lagere waarden [19](#page=19). * **Rookvoorgeschiedenis (pakjaren)**: Dit kan leiden tot obstructieve stoornissen [19](#page=19). Factoren zoals lichaamsgewicht, BMI en fysieke conditie worden niet expliciet genoemd als primaire beïnvloeders van de standaard referentiewaarden, hoewel extreme obesitas wel kan leiden tot een normale spirometrie ondanks mogelijke onderliggende problemen [11](#page=11). ### 4.6 Toepassing van GLI referentiewaarden en classificatie De GLI 2012 referentiewaarden bieden een summative weergave voor mannen en vrouwen van verschillende leeftijden, inclusief voorspelde waarden en LLN. De Tiffeneau-index daalt met de leeftijd [13](#page=13). * De natuurlijke afname van FVC en FEV1 wordt geschat op respectievelijk 0,026 liter en 0,025 liter per jaar [21](#page=21). * Bij patiënten met een FEV1/FVC < 0.70 geldt een classificatie voor COPD, gebaseerd op FEV1 na bronchodilatatie. De Tiffeneau-index kan met 9,5% dalen over 50 jaar [13](#page=13) [21](#page=21). #### 4.6.1 Reversibiliteitstest Een positieve reversibiliteitstest, uitgevoerd bij verdenking op astma, is aanwezig indien: * De FEV1-waarde toeneemt met 200 ml OF 12% ten opzichte van de basale waarde [21](#page=21). * De FEV1/FVC ratio toeneemt met 12% [21](#page=21). #### 4.6.2 Kenmerken van obstructieve stoornis Bij een obstructieve longfunctiestoornis zijn de volgende kenmerken typisch: * **FVC**: Normaal, maar kan verlaagd zijn [21](#page=21). * **FEV1**: Verlaagd [21](#page=21). * **FEV1/FVC**: Altijd verlaagd [21](#page=21). > **Tip:** Het is cruciaal om de GLI-referentiewaarden te gebruiken, omdat deze rekening houden met diverse etnische groepen en een bredere leeftijdsspanne, in tegenstelling tot oudere referentiewaarden die voornamelijk op de Kaukasische bevolking gebaseerd waren. De LLN is een essentieel hulpmiddel om te bepalen wanneer een longfunctie als afwijkend moet worden beschouwd [10](#page=10) [11](#page=11) [21](#page=21). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Spirometrie | Een veelgebruikte longfunctietest die meet hoeveel lucht je kunt inademen en uitademen, en hoe snel je dat kunt doen. Het helpt bij het diagnosticeren van longaandoeningen zoals astma en COPD. | | Luchtwegvernauwing (Obstructie) | Een aandoening waarbij de luchtwegen smaller worden, wat de luchtstroom beperkt en het uitademen bemoeilijkt. Dit kan veroorzaakt worden door ontsteking, slijmvorming of samentrekking van spieren. | | Beperkte ademreserves (Restrictie) | Een aandoening waarbij de longen niet volledig kunnen uitzetten, wat leidt tot een verminderde totale longcapaciteit. Dit kan komen door problemen met het longweefsel zelf of met de borstkas. | | Longvolumes | De hoeveelheid lucht die de longen kunnen bevatten op verschillende momenten tijdens de ademhalingscyclus, zoals de vitale capaciteit of de functionele residuele capaciteit. | | Helium dilutie | Een methode om de totale longcapaciteit te meten door de hoeveelheid helium te meten die in de longen wordt opgenomen; helium wordt niet gemetaboliseerd en dient als tracer voor het luchtvolume. | | Bodyplethysmografie (Bodybox) | Een techniek die wordt gebruikt om de totale longcapaciteit en andere longvolumes te meten door de drukveranderingen in een afgesloten cabine te registreren wanneer een persoon ademt. | | CO-diffusiemeting (DLCO) | Een test die meet hoe efficiënt koolmonoxide (CO) vanuit de longblaasjes naar het bloed diffundeert, wat een indicatie geeft van de gezondheid van de alveolocapillaire membraan. | | Ergospirometrie | Een inspanningstest waarbij ademhalingsparameters worden gemeten terwijl de patiënt op een fiets of loopband inspanning levert, om de cardiorespiratoire respons op inspanning te evalueren. | | Volume/tijd curve | Een grafische weergave van het uitgeademde volume in relatie tot de tijd tijdens een geforceerde uitademing, die helpt bij het beoordelen van de luchtwegdoorgankelijkheid. | | Natte spirometer | Een ouder type spirometer dat werkt door de beweging van een drijvende koepel in water te meten, die reageert op luchtvolume veranderingen. | | Teugvolume (Tidal Volume) | De hoeveelheid lucht die bij een normale, rustige ademhaling wordt in- en uitgeademd. | | Inspiratoire Vitale Capaciteit (IVC) | De maximale hoeveelheid lucht die men na een volledige uitademing kan inademen. | | Geforceerde Vitale Capaciteit (FVC) | De maximale hoeveelheid lucht die men na een volledige inademing geforceerd kan uitademen. | | Geforceerd Expiratoir Volume in één seconde (FEV1) | De hoeveelheid lucht die men in de eerste seconde van een geforceerde uitademing kan uitblazen, een belangrijke indicator voor luchtwegvernauwing. | | FEV1/FVC ratio (Tiffeneau-index) | De verhouding tussen het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1) en de geforceerde vitale capaciteit (FVC). Een lage ratio duidt op obstructie. | | Plateau | Een stabiele, horizontale lijn op een volume-tijdcurve die aangeeft dat de patiënt de uitademing volledig heeft voltooid. | | Hyperinflatie | Een toestand waarbij er te veel lucht in de longen achterblijft na uitademing, vaak geassocieerd met obstructieve longziekten. | | Air-trapping | Het fenomeen waarbij lucht vast komt te zitten in de longen door vernauwde of collabeerde luchtwegen, wat leidt tot een verhoogd residuair volume. | | Flow/volume curve | Een grafische weergave die de luchtstroomsnelheid (flow) weergeeft in relatie tot het uitgeademde volume, nuttig voor het identificeren van specifieke problemen in de luchtwegen. | | Piekstroom (PEF) | De maximale luchtstroomsnelheid die tijdens een geforceerde uitademing kan worden bereikt. | | Maximaal Inspiratoire Flow (MIF) | De maximale luchtstroomsnelheid die tijdens een geforceerde inademing kan worden bereikt. | | Maximale Expiratoire Flow op 50% (FEF50%) | De luchtstroomsnelheid op het moment dat 50% van de FVC is uitgeademd, een indicator voor de doorgankelijkheid van de middelgrote luchtwegen. | | Intrapleurale druk | De druk in de ruimte tussen de longen en de borstwand (pleurale ruimte), die essentieel is voor het ademhalingsmechanisme. | | Alveolaire druk | De druk binnenin de longblaasjes. | | Bronchiale druk | De druk binnenin de luchtwegen (bronchiën). | | Gelijke druk punt (Equal Pressure Point) | Het punt in de luchtwegen waar de druk in de luchtwegen gelijk is aan de druk buiten de luchtwegen. Net hierna kan vernauwing optreden tijdens geforceerde uitademing. | | Dynamische compressie | De vernauwing van de luchtwegen die optreedt tijdens geforceerde uitademing door drukverschillen tussen de luchtwegen en de omringende longweefsels. | | Concaviteit | Een gebogen of ingedeukte vorm op een grafiek, die in spirometrie vaak duidt op ernstige obstructie. | | Residuaal Volume (RV) | De hoeveelheid lucht die in de longen achterblijft na een maximale uitademing. | | Totale Long Capaciteit (TLC) | De maximale hoeveelheid lucht die de longen kunnen bevatten na een maximale inademing. | | Referentiewaarden | Voorspelde waarden voor longfunctieparameters bij gezonde personen, gebaseerd op factoren zoals leeftijd, lengte, geslacht en etniciteit. | | Lower Limit of Normal (LLN) | De ondergrens van de normale waarden, waarbij slechts 5% van de gezonde populatie waarden hieronder heeft. | | Z-score | Een statistische maat die aangeeft hoeveel standaarddeviaties een gemeten waarde afwijkt van het gemiddelde van de referentiegroep. Een Z-score van -1.64 of lager wordt vaak als afwijkend beschouwd. | | Bronchodilatatie | Het verwijden van de luchtwegen, vaak geïnduceerd door medicatie zoals salbutamol. | | Reversibiliteit | De mate waarin een luchtwegvernauwing kan worden omgekeerd door medicatie. Een significante toename in FEV1 na bronchodilatoren duidt op reversibiliteit, wat typisch is voor astma. | | GINA (Global Initiative for Asthma) | Een internationaal initiatief dat richtlijnen opstelt voor de diagnose, behandeling en preventie van astma. | | GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) | Een internationaal initiatief dat richtlijnen opstelt voor de diagnose, behandeling en preventie van COPD. | | mMRC (modified Medical Research Council) | Een zelfbeoordelingsvragenlijst die de ernst van kortademigheid bij patiënten met ademhalingsaandoeningen evalueert. | | CAT (COPD Assessment Test) | Een gestandaardiseerde vragenlijst die wordt gebruikt om de impact van COPD op de levenskwaliteit van de patiënt te beoordelen. | | Copd (Chronisch Obstructieve Longziekte) | Een chronische ontstekingsziekte van de longen die de luchtstroom beperkt en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaakt, voornamelijk veroorzaakt door roken. | | Astma | Een chronische ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekenmerkt door terugkerende perioden van kortademigheid, piepende ademhaling, een beklemd gevoel op de borst en hoesten, vaak geassocieerd met reversibele luchtwegvernauwing. | | Cystic Fibrosis (CF) | Een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door de productie van abnormaal dik en taai slijm, wat leidt tot chronische luchtweginfecties, obstructie en schade aan de longen. | | Longfibrose | Een ziekte die wordt gekenmerkt door de vorming van littekenweefsel in de longen, waardoor de longen stijver worden en minder goed kunnen uitzetten. | | Atelectase | Het instorten van een deel van de long of een longblaasje, waardoor ademvolume verloren gaat. | | Diafragmaparalyse | Verlamming van het middenrif, het belangrijkste ademhalingsspier, wat leidt tot ernstige ademhalingsproblemen. | | Kyfoscoliose | Een combinatie van een abnormale kromming van de wervelkolom (kyfose) en zijwaartse kromming (scoliose), die de borstkas kan beperken en de longfunctie kan beïnvloeden. |

# Introduction to sympathomimetic and sympatholytic drugs This section introduces drugs that modulate the autonomic nervous system by targeting adrenergic receptors, classifying them as either sympathomimetic (enhancing sympathetic effects) or sympatholytic (blocking sympathetic effects) [2](#page=2). ### 1.1 The sympathetic nervous system The sympathetic nervous system, often referred to as the "fight or flight" system, utilizes norepinephrine (NE) as its primary neurotransmitter. Drugs affecting adrenergic receptors can either mimic or block the actions of NE and epinephrine (Epi) [3](#page=3). #### 1.1.1 Sympathetic neuron network structure Sympathetic neurons are organized into a network. A preganglionic neuron synapses with a postganglionic neuron within a ganglion. Both the preganglionic and postganglionic neurons release acetylcholine (ACh) at the ganglion, which acts on nicotinic receptors. Adrenergic receptors are located at the junction between the postganglionic neuron and the effector organ, where NE is released. Notably, eccrine sweat glands receive sympathetic stimulation via muscarinic receptors, while the adrenal medulla and kidney are exclusively innervated by sympathetic nerves [4](#page=4). #### 1.1.2 Neurotransmission in the sympathetic neuron The synthesis and release of NE in sympathetic neurons involve several steps: 1. Tyrosine uptake into the neuron [5](#page=5). 2. Synthesis of L-DOPA [5](#page=5). 3. Synthesis and storage of dopamine (DA) in vesicles, which is then converted to NE [5](#page=5). 4. Arrival of an action potential, leading to calcium ion ($Ca^{2+}$) entry into the cell [5](#page=5). 5. Release of NE into the synaptic cleft [5](#page=5). 6. Interaction with adrenergic receptors on the effector organ [5](#page=5). 7. Termination of NE's effect through reuptake mechanisms (uptake-1 or uptake-2) [5](#page=5). Uptake-1 is inhibited by drugs like cocaine and tricyclic antidepressants (TCAs), while uptake-2 is inhibited by corticosteroids. NE is metabolized by monoamine oxidase A (MAO-A) within the presynaptic neuron and by catechol-O-methyltransferase (COMT) in surrounding tissues [5](#page=5). ### 1.2 Adrenergic receptors Adrenergic receptors are classified into alpha ($\alpha$) and beta ($\beta$) subtypes. These receptors are G protein-coupled receptors [6](#page=6): * $\alpha$1 receptors are coupled to Gq proteins and mediate vasoconstriction [6](#page=6). * $\alpha$2 receptors are coupled to Gi proteins and act as autoreceptors, inhibiting neurotransmitter release [6](#page=6). * $\beta$1, $\beta$2, and $\beta$3 receptors are coupled to Gs proteins and generally mediate stimulation and relaxation [6](#page=6). $\alpha$ receptors are primarily affected by NE and Epi, while $\beta$ receptors are affected by Epi and synthetic agonists like isoproterenol. Different subtypes are distributed in various tissues and elicit distinct physiological responses [6](#page=6): * $\alpha$1 receptors are found in blood vessels, the internal sphincter of the bladder, and the ductus deferens [6](#page=6). * $\beta$1 receptors are located in the heart and kidneys (involved in renin release) [6](#page=6). * $\beta$2 receptors are present in the bronchi, blood vessels, and uterus [6](#page=6). * $\beta$3 receptors are located in the detrusor muscle of the bladder [6](#page=6). #### 1.2.1 Adrenergic effects The activation of specific adrenergic receptor subtypes results in various physiological effects: * **$\alpha$1:** Causes mydriasis (dilation of the pupil via the radial muscle), vasoconstriction, pilomotor erection (goosebumps), and ejaculation [7](#page=7). * **$\alpha$2:** Inhibits NE release and insulin release [7](#page=7). * **$\beta$1:** Increases myocardial contractility (+ inotropy), heart rate (+ chronotropy), and conduction velocity (+ dromotropy). It also increases renin synthesis and contributes to lipolysis (in conjunction with $\beta$3) [7](#page=7). * **$\beta$2:** Promotes bronchodilation and vasodilation, causes uterine relaxation, and stimulates glycogenolysis [7](#page=7). * **D1 receptors:** Relax renal blood vessels [7](#page=7). #### 1.2.2 Receptor desensitization Continuous and prolonged exposure to adrenergic agonists or antagonists can rapidly alter receptor activity. Agonists tend to decrease the number of receptors through down-regulation, while antagonists can increase receptor numbers via up-regulation [8](#page=8). > **Tip:** Due to receptor desensitization, it is crucial that patients do not abruptly stop taking these medications without medical advice [8](#page=8). --- # Sympathomimetic drugs: direct, indirect, and mixed acting Sympathomimetic drugs enhance adrenergic activity by interacting with the sympathetic nervous system [9](#page=9). ### 2.1 Classification of sympathomimetic drugs Sympathomimetic drugs are classified into three main categories based on their mechanism of action [9](#page=9): * **Direct-acting agonists:** These drugs mimic the effects of endogenous neurotransmitters like epinephrine (Epi) and norepinephrine (NE) by binding directly to adrenergic receptors [10](#page=10). * **Indirect-acting agonists:** These drugs do not bind directly to adrenergic receptors. Instead, they produce their effects by increasing the levels of endogenous neurotransmitters, primarily NE, in the synaptic cleft [21](#page=21). * **Mixed-action agonists:** These drugs possess a dual mechanism, both directly stimulating adrenergic receptors and indirectly increasing the release of NE [26](#page=26). ### 2.2 Direct-acting agonists Direct-acting agonists bind to adrenergic receptors, thereby activating the sympathetic nervous system. They are widely utilized in clinical practice [10](#page=10). #### 2.2.1 Catecholamines Catecholamines, such as dopamine (DA), NE, Epi, and isoproterenol, are endogenous or synthetic compounds that are rapidly degraded by monoamine oxidase (MAO) and catechol-O-methyltransferase (COMT) enzymes. They typically do not cross the blood-brain barrier (CNS) [9](#page=9). * **Adrenaline (Epinephrine)** * Synthesized in the adrenal medulla within chromaffin cells [11](#page=11). * Released alongside NE when stimulated [11](#page=11). * Acts on all adrenergic receptors (α and β) [11](#page=11). * At low doses, β effects are dominant, while at high doses, α effects become more prominent [11](#page=11). * Administered via intramuscular (IM), intravenous (IV), and subcutaneous (SC) routes, with a rapid onset of action [11](#page=11). * Metabolized by MAO to vanillylmandelic acid (VMA) and by COMT to metanephrine [11](#page=11). * **Effects:** Vasoconstriction, increased renin secretion, increased peripheral resistance, heart stimulation, bronchodilation, relaxation of bladder detrusor muscle, contraction of internal bladder sphincter, decreased gastrointestinal (GI) motility, lipolysis, hyperglycemia, and vasodilation in skeletal muscle [12](#page=12). * **Clinical Use:** Bronchodilation in anaphylactic shock, cardiac arrest, prolonging the duration of action (DOA) in local anesthesia, and intraocular surgery [12](#page=12). * **Side Effects:** Cardiac arrhythmias, increased afterload (leading to pulmonary edema), potentiated effects in hyperthyroidism, increased glucose levels (caution in diabetics), and excessive α activity when combined with non-selective beta blockers [13](#page=13). * **Noradrenaline (Norepinephrine)** * Primarily affects α adrenergic receptors, with β activity seen at high doses [14](#page=14). * Administered intravenously only [14](#page=14). * Degraded by COMT and MAO [14](#page=14). * **Effects:** Potent vasoconstriction (more than adrenaline), and reflex bradycardia mediated by baroreceptors [14](#page=14). * **Clinical Use:** Treatment of shock and hypotension. It is ineffective for bronchospasm and anaphylactic shock [14](#page=14). * **Side Effects:** Similar to adrenaline. Extravasation outside the vein can cause necrosis. Its effects can be antagonized by phentolamine or nitroglycerin [14](#page=14). * **Isoproterenol (Isoprenaline)** * Stimulates both β1 and β2 adrenergic receptors [15](#page=15). * **Effects:** Cardiac stimulant, relaxation of skeletal muscle blood vessels, and bronchodilation [15](#page=15). * **Side Effects:** Similar to adrenaline via β receptor activation [15](#page=15). * **Clinical Use:** Hypovolemic shock, cardiogenic shock, septic shock, and congestive heart failure [15](#page=15). * **Dopamine (DA)** * Stimulates β1 receptors at low doses and α1 receptors at high doses [16](#page=16). * Primary effects mediated through D1 and D2 receptors [16](#page=16). * D1 receptors: Relax mesenteric and renal vessels, increasing blood supply [16](#page=16). * D2 receptors: Inhibit NE release from adrenergic presynaptic neurons [16](#page=16). * **Clinical Use:** Septic shock and cardiogenic shock [16](#page=16). * **Side Effects:** Overdose mimics sympathetic overstimulation, causing hypertension and nausea/vomiting (NV) [16](#page=16). * **Fenoldopam / Dobutamine** * **Fenoldopam:** A D1 receptor agonist used as a fast-acting vasodilator, particularly effective on coronary, renal, and mesenteric arteries. Side effects include headache, flushing, nausea, and tachycardia (due to hypotension) [17](#page=17). * **Dobutamine:** A β1 receptor agonist used to increase cardiac contractility (inotropy) and heart rate (chronotropy) in acute heart failure and post-cardiac surgery [17](#page=17). #### 2.2.2 Non-catecholamines Non-catecholamines are generally more lipophilic and can cross the CNS [9](#page=9). * **Oxymetazoline / Phenylephrine** * **Oxymetazoline:** Stimulates α1 and α2 receptors. It is used as a nasal decongestant. Systemic absorption can lead to irritability, headache, and sleep disturbances; it should not be used for more than three days [18](#page=18). * **Phenylephrine:** Stimulates α1 receptors, causing vasoconstriction. Used in hypotension treatment and as a nasal decongestant. It has no direct effect on the heart but can cause reflex bradycardia [18](#page=18). * **Midodrine / Mirabegron** * **Midodrine:** An α1 agonist that increases peripheral arterial and venous tone. Used to treat orthostatic hypotension [19](#page=19). * **Mirabegron:** A β3 agonist that relaxes the bladder detrusor muscle. Used to treat overactive bladder [19](#page=19). #### 2.2.3 Beta-2 Receptor Agonists * **Characteristics:** β2 receptors are predominantly found in the bronchi. Agonists of these receptors cause bronchodilation and are used in the management of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [20](#page=20). * **Classification:** * Short-acting β2 agonists (SABA): Useful for acute relief in crisis situations. Examples include Salbutamol, terbutaline, and metaproterenol. SABAs can also relax the uterus and are used to prevent preterm labor [20](#page=20). * Long-acting β2 agonists (LABA): Used for prophylaxis and maintenance therapy. Examples include Salmeterol, formoterol, and indacaterol [20](#page=20). * **Ritodrine:** Specifically used in obstetrics as a uterine relaxant to prevent preterm labor [20](#page=20). ### 2.3 Indirect-acting agonists Indirect-acting agonists exert their sympathomimetic effects by increasing the concentration of endogenous neurotransmitters, particularly norepinephrine, at the synapse, without directly binding to adrenergic receptors [21](#page=21). * **General Mechanism:** These drugs interfere with the reuptake or promote the release of neurotransmitters from presynaptic terminals [23](#page=23). * **Examples:** Amphetamines, cocaine, and tyramine are common indirect-acting sympathomimetics [21](#page=21). #### 2.3.1 Amphetamines * **Mechanism:** Increase the release of norepinephrine (NE) and dopamine (DA) from neuron axon terminals [22](#page=22). * **CNS Penetration:** They readily cross into the CNS, leading to potential abuse and addiction [22](#page=22). * **Effects:** Primarily mediated by increased levels of NE, DA, and serotonin (5-HT) [22](#page=22). * **Clinical Use:** Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), obesity, narcolepsy, and depression (off-label). Methylphenidate is a primary drug for ADHD treatment [22](#page=22). #### 2.3.2 Cocaine * **Mechanism:** Primarily blocks the reuptake of NE [23](#page=23). * **Historical Use:** Previously used as a local anesthetic [23](#page=23). * **Current Use:** Rarely used today, primarily in otolaryngology clinics [23](#page=23). * **Abuse Potential:** Frequently abused [23](#page=23). * **Effects:** Similar to amphetamines but with a shorter duration of action (DOA) [23](#page=23). #### 2.3.3 Tyramine * **Mechanism:** Causes sympathetic stimulation by inducing the release of NE from storage vesicles [24](#page=24). * **Clinical Significance:** Consumption of tyramine-rich foods by individuals taking MAO inhibitors (MAOIs) is risky due to the potential for a hypertensive crisis [24](#page=24). ### 2.4 Mixed-acting agonists Mixed-acting agonists possess a dual mechanism of action, simultaneously stimulating adrenergic receptors directly and enhancing the release of NE from presynaptic terminals [26](#page=26). * **Examples:** Ephedrine and pseudoephedrine are the primary mixed-acting sympathomimetics [26](#page=26). * **Absorption:** Complete absorption occurs with oral administration [26](#page=26). * **CNS Penetration:** They can cross into the CNS, with ephedrine having a greater CNS effect [26](#page=26). * **Effects:** Can increase attention and athletic performance. They are used to treat hypotension caused by anesthesia, act as nasal decongestants, and possess bronchodilator effects [26](#page=26). * **Pseudoephedrine Control:** Pseudoephedrine is a controlled substance due to its illicit use in the synthesis of methamphetamine [26](#page=26). --- # Sympatholytic drugs and their classifications Sympatholytic drugs, also known as adrenergic blockers or antagonists, function by binding to receptors and preventing the effects of sympathetic stimulation. They are categorized based on the specific receptors they target, including alpha-blockers, beta-blockers, and VMAT inhibitors, and are primarily utilized in the management of cardiovascular diseases [28](#page=28). ### 3.1 Alpha blockers Alpha blockers are classified according to their affinity for $\alpha$1 and $\alpha$2 receptors. $\alpha$1 receptors are predominantly located in blood vessels, and their antagonism leads to a decrease in blood pressure. These receptors are also present in the seminal tract, eye, skin, and bladder. $\alpha$2 receptors function as autoreceptors; their blockade results in stimulation. Alpha blockers can be selective for $\alpha$1 receptors or non-selective, affecting both $\alpha$1 and $\alpha$2 receptors. The clinical use of selective $\alpha$2 antagonists is limited [29](#page=29). #### 3.1.1 Alpha 1 selective blockers Selective antagonists of $\alpha$1 receptors are primarily used in the treatment of hypertension (HT) and urinary problems. Examples include Prazosin, terazosin, and doxazosin, which are employed as antihypertensives. Tamsulosin, alfuzosin, and silodosin are used to alleviate urinary difficulties associated with prostatic hyperplasia. Common side effects of $\alpha$1 blockers include reflex tachycardia, first-dose syncope, erection problems, nasal congestion, and loose iris syndrome [30](#page=30). #### 3.1.2 Non-selective alpha blockers Non-selective alpha blockers interact with both $\alpha$1 and $\alpha$2 receptors [31](#page=31). * **Phentolamine** is a competitive antagonist of both $\alpha$1 and $\alpha$2 receptors and is used in the diagnosis of pheochromocytoma and for hypertensive crises [31](#page=31). * **Phenoxybenzamine** binds irreversibly to $\alpha$1 and $\alpha$2 receptors and is used in the treatment of pheochromocytoma [31](#page=31). * **Tolazolin** is indicated for neonatal pulmonary hypertension [31](#page=31). Side effects of non-selective blockers are primarily due to $\alpha$1 blockade, but $\alpha$2 blockade can lead to an increase in norepinephrine (NE) levels, stimulating the heart via $\beta$1 receptors and causing evident reflex tachycardia [31](#page=31). #### 3.1.3 Alpha 2 blockers **Yohimbine** specifically blocks $\alpha$2 autoreceptors. Inhibition of these receptors increases NE levels, leading to sympathetic stimulation. It is used off-label as an aphrodisiac and may be beneficial in treating erectile dysfunction [32](#page=32). ### 3.2 Beta blockers Beta blockers antagonize the effects of epinephrine (Epi) by blocking $\beta$ receptors. Those with high $\beta$1 affinity are termed cardioselective. Non-selective blockers can cause a range of side effects. Some $\beta$-blockers exhibit partial agonist activity, meaning they have intrinsic sympathomimetic activity (ISA). A few agents affect both $\alpha$ and $\beta$ receptors [33](#page=33) [37](#page=37). Clinical applications of $\beta$-blockers are broad and include the treatment of hypertension, chronic heart failure (CHF), myocardial infarction (MI), angina, glaucoma, migraines, and hyperthyroidism. They do not typically cause postural hypotension and should not be discontinued abruptly [33](#page=33). > **Tip:** Sudden discontinuation of beta-blockers can lead to arrhythmias due to rebound sympathetic activity [34](#page=34). #### 3.2.1 Non-selective beta blockers **Propranolol** is the prototype non-selective $\beta$-blocker. It undergoes significant first-pass metabolism and can penetrate the central nervous system (CNS). Propranolol exerts negative inotropic and chronotropic effects, reducing cardiac output, workload, and myocardial oxygen demand. Its side effects include bronchoconstriction, arrhythmias upon sudden withdrawal, sexual problems, hypoglycemia, and central nervous system effects [34](#page=34). Other non-selective $\beta$-blockers include **Nadolol, timolol, and pindolol**. Timolol is useful in the chronic management of glaucoma, though pilocarpine is preferred for acute attacks. Unlike cholinergic drugs used for glaucoma, $\beta$-blockers do not impair the eye's focusing ability or pupil size. These drugs are contraindicated in patients with asthma and COPD due to the risk of bronchoconstriction. Pindolol is noted for having partial agonist activity [35](#page=35). #### 3.2.2 Beta 1 selective blockers $\beta$1-selective blockers are also known as cardioselective agents. Examples include **Atenolol, acebutolol, esmolol, nebivolol, metoprolol, bisoprolol, and betaxolol**. They are preferred antihypertensives for patients with asthma because they have less impact on respiratory function. These drugs are primary agents in the chronic treatment of stable angina. They also cause fewer disruptions to carbohydrate metabolism compared to non-selective blockers. Nebivolol has the additional benefit of increasing nitric oxide (NO) levels. Esmolol is characterized by its ester structure, which contributes to its short duration of action [36](#page=36). #### 3.2.3 Beta blockers with partial agonist activity (ISA positive) Agents with partial agonist activity, such as **Acebutolol and Pindolol**, possess intrinsic sympathomimetic activity (ISA). They tend to lower blood pressure less significantly than other $\beta$-blockers and also reduce HDL levels to a lesser extent. These drugs may be used in patients with moderate bradycardia as antihypertensives. However, they are not recommended for patients with chronic angina or arrhythmias and are not widely used in practice [37](#page=37). #### 3.2.4 Alpha and beta blockers **Labetalol and Carvedilol** are unique as they block both $\alpha$1 and $\beta$ receptors. Labetalol is particularly useful in treating pregnancy-induced hypertension (preeclampsia) and is a preferred agent for hypertensive emergencies. Carvedilol, along with bisoprolol and metoprolol, is a crucial component in the treatment of CHF, although they are not used during acute exacerbations. Common side effects include orthostatic hypotension and dizziness [38](#page=38). ### 3.3 VMAT inhibitors Vesicular monoamine transporter (VMAT) inhibitors reduce the levels of all monoamines by inhibiting the VMAT transporter [39](#page=39). * **Reserpine** lowers blood pressure by decreasing NE levels. Its side effects stem from the deficiency of other amine neurotransmitters, such as dopamine (DA) and serotonin (5-HT) [39](#page=39). * **Guanethidine and Guanadrel** are peripherally active drugs that also act as NE-depletors [39](#page=39). --- ## Common mistakes to avoid - Review all topics thoroughly before exams - Pay attention to formulas and key definitions - Practice with examples provided in each section - Don't memorize without understanding the underlying concepts

| Term | Definition | |------|------------| | Sympathomimetic drugs | These drugs increase adrenergic activity by mimicking the effects of norepinephrine and epinephrine at adrenergic receptors. | | Sympatholytic drugs | Also known as adrenergic blockers or antagonists, these drugs bind to adrenergic receptors and prevent their activation, thereby reducing sympathetic tone. | | Adrenergic receptors | Receptors in the sympathetic nervous system that bind to catecholamines like norepinephrine and epinephrine. They are classified into alpha (α) and beta (β) subtypes. | | Norepinephrine (NE) | A primary neurotransmitter of the sympathetic nervous system, synthesized in postganglionic neurons and released at the junction with effector organs. | | Epinephrine (Epi) | A hormone produced by the adrenal medulla that acts as a neurotransmitter in the sympathetic nervous system, affecting all adrenergic receptors. | | G proteins | Guanine nucleotide-binding proteins that act as signal transducers in cellular communication, coupling receptor activation to intracellular responses. | | Down-regulation | A cellular process where continuous exposure to an agonist leads to a decrease in the number of available receptors, reducing the cell's sensitivity to the agonist. | | Up-regulation | A cellular process where continuous exposure to an antagonist leads to an increase in the number of available receptors, enhancing the cell's sensitivity to agonists. | | Catecholamines | A group of monoamine-based neurotransmitters and hormones, including dopamine, norepinephrine, and epinephrine, which are degraded by MAO and COMT enzymes. | | Non-catecholamines | Drugs that are structurally different from catecholamines and are often lipophilic, allowing them to readily cross the blood-brain barrier and affect the central nervous system. | | Vasoconstriction | The narrowing of blood vessels, typically caused by the contraction of smooth muscle in their walls, leading to increased blood pressure and reduced blood flow. | | Bronchodilation | The widening of the airways in the lungs, which helps to improve airflow and is often achieved by relaxing the smooth muscles in the bronchial tubes. | | MAO (Monoamine Oxidase) | An enzyme responsible for the degradation of monoamine neurotransmitters like norepinephrine, serotonin, and dopamine. MAO-A specifically degrades NE. | | COMT (Catechol-O-Methyltransferase) | An enzyme that catalyzes the methylation of catecholamines and their metabolites, playing a role in their inactivation and metabolism. | | Baroreceptors | Sensory receptors located in the walls of blood vessels that detect changes in blood pressure, initiating reflex responses to maintain homeostasis. | | VMAT (Vesicular Monoamine Transporter) | A protein found in the membranes of synaptic vesicles that is responsible for transporting monoamine neurotransmitters from the cytoplasm into the vesicles for storage and release. | | Preeclampsia | A serious pregnancy complication characterized by high blood pressure and signs of damage to other organ systems, most often the liver and kidneys. | | Orthostatic hypotension | A form of low blood pressure that occurs upon standing up from a sitting or lying position, often leading to dizziness or lightheadedness. | | Pheochromocytoma | A rare tumor of the adrenal gland that produces excess hormones, leading to symptoms such as high blood pressure, headaches, and sweating. |

# Basisbegrippen en vitale functie van de circulatie De circulatie is essentieel voor het menselijk leven en de orgaanfunctie, en omvat een complex systeem van het hart, bloedvaten en bloed dat essentieel is voor transport en onderhoud. ## 1. Kernbegrippen van de circulatie ### 1.1 Vasodilatatie en vasoconstrictie * **Vasodilatatie**: Het verwijden van bloedvaten, wat leidt tot een afname van de perifere weerstand. * **Vasoconstrictie**: Het sterk samentrekken van bloedvaten, wat leidt tot een verhoging van de weerstand binnenin het vat. Dit resulteert in een stijging van de bloeddruk doordat het bloed meer weerstand ondervindt om door het vat te stromen. ### 1.2 Bloeddrukvariaties * **Normotensie**: Een normale bloeddruk. * **Hypotensie**: Een lage bloeddruk. Dit wordt pas een probleem wanneer er klachten ontstaan. * **Hypertensie**: Een hoge bloeddruk. ### 1.3 Hartfrequentievariaties * **Bradycardie**: Een aandoening waarbij het hart langzamer slaat dan normaal (minder dan 60 slagen per minuut). * **Tachycardie**: Een aandoening waarbij de hartslag sneller is dan normaal (100 of meer slagen per minuut). ### 1.4 Hartcycli * **Systole**: De fase waarin de hartkamers (ventrikels) samentrekken onder invloed van elektrische prikkels, waardoor bloed in de bloedsomloop wordt gepompt. De rechterhartkamer stuwt zuurstofarm bloed naar de longslagader, en de linkerhartkamer stuwt zuurstofrijk bloed naar de rest van het lichaam via de aorta. * **Diastole**: De fase waarin de hartkamers zich ontspannen en vollopen met bloed. Zuurstofarm bloed stroomt van de rechterboezem naar de rechterhartkamer, en zuurstofrijk bloed stroomt van de linkerboezem naar de linkerhartkamer. ## 2. De circulatie als vitale functie De circulatie is van vitaal belang voor het functioneren van de mens en heeft een directe relatie met de functie van alle organen. Het systeem bestaat uit het hart, de bloedvaten, het bloed, het lymfevatenstelsel, lymfevocht en de milt. Zonder circulatie kan een mens niet overleven; andere lichaamsfuncties vallen binnen enkele minuten uit. De circulatie is verantwoordelijk voor: * Transport van zuurstof, voedingsstoffen en hormonen. * Afvoer van koolzuur en andere afvalstoffen. * Warmtetransport. ## 3. Factoren die de circulatie beïnvloeden Verschillende factoren kunnen de circulatie beïnvloeden, zowel intrinsiek als extrinsiek. ### 3.1 Leeftijd * **Pasgeborenen en kinderen**: Hogere hartfrequentie dan volwassenen. * **Ouderen**: * Lagere hartslagfrequentie en hogere bloeddruk. * Verminderde elasticiteit van bloedvaten, waardoor aanpassing aan bijvoorbeeld temperatuurverandering en inspanning moeilijker is. * Verkleining van de bloedvaten door vet- en kalkafzetting, wat de doorbloeding (met name van hartspier, hersenen en benen) vermindert en kan leiden tot zuurstoftekort. ### 3.2 Lichaamsbeweging * Voldoende bewegen stimuleert de circulatie. * Zittend werk kan leiden tot gewichtstoename, hoge bloeddruk en een slechte conditie. * Regelmatige lichaamsbeweging (bv. fietsen naar werk, trap nemen) is preventief tegen hart- en vaatziekten. ### 3.3 Lichaamshouding * Een goede lichaamshouding bevordert de bloeddoorstroming. * Zitten of liggen met de benen over elkaar of sterk gebogen benen kan bloedvaten afknellen, stuwing veroorzaken en leiden tot beschadiging of spataderen (varices). ### 3.4 Roken * Stoffen in sigarettenrook vernauwen bloedvaten en beschadigen de binnenwand. * Dit vergemakkelijkt vet- en kalkafzetting, wat leidt tot vernauwing van de bloedvaten. ### 3.5 Stress * Te veel stress kan leiden tot ongezonde gewoonten (ongunstige voeding, roken, alcoholgebruik). * Verveling of te weinig uitdaging kunnen ook leiden tot ongezonde gewoonten. ### 3.6 Voeding * Te veel eten, te vette of suikerrijke voeding, te veel zout en eenzijdige voeding kunnen leiden tot overgewicht en hoge bloeddruk. ### 3.7 Erfelijkheid * Erfelijkheid speelt een rol bij het ontstaan van hart- en vaatziekten. * Bij familiale aanleg is het risico hoger; de focus moet dan liggen op het vermijden van bijkomende risicofactoren (roken, slechte voeding, weinig bewegen). ### 3.8 Omgevingsfactoren * Drukte en lawaai kunnen leiden tot een hogere bloeddruk. * Rook, slechte stoelen en verkeerde houdingen op de werkplek hebben een negatieve invloed. * Het vermijden van stressfactoren zoals overmatig geluid, licht, telefoontjes, e-mails, ritmestoornissen en te veel koffie is aan te raden. ### 3.9 Temperatuur * Sterke temperatuurwisselingen kunnen de perifere circulatie stimuleren. * Koude of warme douches kunnen verkwikkend zijn en de circulatie bevorderen. ### 3.10 Socio-psychosomatische factoren * De mens is een socio-psychosomatische eenheid. Psychische componenten (zoals angst) kunnen leiden tot lichamelijke reacties (bv. adrenaline), wat de bloeddruk, hartfrequentie en ademhaling beïnvloedt, ter voorbereiding op vluchten of vechten. ### 3.11 Pathologie * Lichamelijke en psychische gebeurtenissen kunnen vasodilatatie of vasoconstrictie veroorzaken (bv. shock, trauma). * Infecties kunnen de circulatie beïnvloeden door de behoefte aan witte bloedlichaampjes te verhogen, wat leidt tot een hogere hartslag. Langdurige infecties kunnen leiden tot overbelasting van de circulatie. ## 4. Acute situaties en circulatiebeoordeling (ABCDE) In acute situaties is het cruciaal om snel de circulatie te beoordelen met behulp van de ABCDE-methode. * **A (Airway)**: Zorgt voor zuurstof naar de longen en de circulatie. Een geblokkeerde luchtweg leidt snel tot zuurstoftekort in de weefsels. * **B (Breathing)**: Ademhaling en circulatie zijn nauw verbonden voor zuurstoftransport. Slechte circulatie kan de ademhaling compenseren door frequentie te verhogen. Afwijkende ademhaling beïnvloedt de circulatie (bv. stijgende hartslag bij verminderde zuurstofopname). Huidverbleking kan optreden door centrale zuurstofconcentratie. * **C (Circulation)**: Beoordeling van hartslag (frequentie, ritme, vulling, spanning, gelijkmatigheid), huidskleur, lichaamstemperatuur, hematomen, bloedingen, huidturgor, diurese en urinedebiet. * **D (Disability)**: Bewustzijnsniveau, dat kan afnemen bij langdurig zuurstoftekort. * **E (Environment)**: Hulpmiddelen voor circulatieondersteuning of -monitoring (bv. zuurstofsaturatie, ECG, bloeddrukmeters, arteriële katheters, TED-kousen, compressietherapie, wonddrains). ## 5. Gegevensverzameling voor een volledig beeld van de circulatie Na stabilisatie in acute situaties is verdere gegevensverzameling nodig: * **Reden van opname (RVO)** * **Zorgvraag** * **Huidige diagnose(n)** * **Relevante voorgeschiedenis (VG)** * **Uitgevoerde onderzoeken en resultaten**: * RX-thorax * ECG * Doppler * Trans-thoracale echografie (TTE) * Transoesofageale echografie (TEE) * 24u holter * Meten van lichaamstemperatuur * **Huidige behandeling**: Medicatietoediening, zuurstofniveau handhaven, voorkomen van trombose/bloedingen. ### 5.1 Holistische gegevensverzameling (Positieve Gezondheid) * **Lichamelijke functies**: Klachten (hartkloppingen, vermoeidheid, pijn op de borst, bloedingen, blauwe plekken, duizeligheid, pijn bij lopen), rookgedrag. * **Mentaal welbevinden**: Communicatievermogen over circulatie, concentratie, geheugen. * **Zingeving**: Kennis over gewoonten (voeding, roken, beweging) en hun invloed op de circulatie, bewustzijn van oorzaken van klachten (bv. bloed bij tandenpoetsen), motivatie tot verandering. * **Kwaliteit van leven**: Vermogen om te genieten, welzijn, veiligheidsgevoel. * **Meedoen**: Sociale steun, invloed van circulatieproblemen op sociale contacten en recreatie. * **Dagelijks functioneren**: Invloed op ADL-functies, kennis van normale waarden en afwijkingen, vermogen om hulp te vragen. ## 6. Meetinstrumenten en onderzoeken voor de circulatie ### 6.1 Saturatie en hartfrequentie * **Saturatie**: Percentage gebonden zuurstof aan hemoglobine in slagaderlijk bloed (normaal 95-100%). Meetbaar met een percutane saturatiemeter. * **Hartfrequentie**: Wordt vaak tegelijkertijd gemeten door de saturatiemeter. * **Verpleegkundige aandachtspunten**: De saturatiemeter meet enkel de hartfrequentie, niet de vulling, gelijkmatigheid of spanning van de pols. De pols moet altijd gevoeld worden. Bij afwezigheid van een saturatiemeter wordt de pols geteld met een horloge met secondewijzer. ### 6.2 Niet-invasieve bloeddrukmeting * **Systolische druk**: Indicatie voor de toestand van hart en grote slagaders. * **Diastolische druk**: Indicatie voor de vaatweerstand van arteries en grote venen. * **Methoden**: Manueel (manchet en stethoscoop) of digitaal. * **Meetprincipe**: Manchet wordt opgepompt om de arterie te sluiten, vervolgens langzaam leeggelaten. Korotkovtonen (wervelingen van bloed) worden gehoord; de eerste toon is de systolische druk, de laatste toon de diastolische druk. * **Belangrijk**: Bloeddruk in de bovenarm verschilt significant van die in de onderarm (14-20 mmHg); deze metingen zijn niet uitwisselbaar. De bovenarm wordt aanbevolen. ### 6.3 Electrocardiogram (ECG) * **Functie**: Registratie van de elektrische activiteit van de hartspier. Geeft informatie over hartritmestoornissen en zuurstoftekort van de hartspier. * **Procedure**: Elektroden worden op de borstkas, armen en benen bevestigd na bevochtiging met geleidingsvloeistof. Metingen worden op een ritmestrook weergegeven. * **Duur**: Enkele minuten. ### 6.4 Holter * **Functie**: Registreert het hartritme gedurende 24 tot 96 uur. Nuttig voor het opsporen van incidentele hartritmestoornissen die bij een eenmalig ECG gemist kunnen worden. * **Procedure**: 7 elektroden op het bovenlichaam, kabels aangesloten op een draagbaar apparaatje. * **Duur**: 24-96 uur. ### 6.5 Trans-thoracale echografie (TTE) * **Functie**: Brengt het hart en de bloedsomloop in het hart in beeld via geluidsgolven (echo's) na plaatsing van een sonde op de borstkas. * **Gebruik**: Vaak gedaan als eerste cardiologisch onderzoek, naast een ECG. ### 6.6 Trans-oesofageale echografie (TEE) * **Functie**: Echografie via de slokdarm. Meer belastend, alleen indien TTE onvoldoende informatie oplevert. * **Procedure**: Een dunne, verdoofde slang wordt via de mond en keelholte in de slokdarm gebracht, die dicht tegen de achterwand van het hart ligt. * **Voorbereiding**: 4-6 uur nuchter zijn. ### 6.7 Doppler * **Functie**: Brengt organen of bloedvaten niet-invasief in beeld met onhoorbare geluidsgolven. Kan de snelheid en richting van de bloedstroom meten. * **Combinatie**: Wordt vaak gecombineerd met echografie voor een zichtbare weergave van de bloedstroom. ### 6.8 Meten van de lichaamstemperatuur * **Relatie met circulatie**: Temperatuur is de balans tussen warmteproductie en warmteverlies. De circulatie speelt hierin een rol. * **Optimale temperatuur**: Binnen nauwe grenzen voor optimaal functioneren. * **Soorten temperatuur**: Kerntemperatuur (diepliggend weefsel, ca. 37,1°C) en oppervlaktetemperatuur. * **Variaties**: Schommelt gedurende etmaal (laagst 's nachts, hoogst rond 18:00 uur). Subfebriele temperatuur ligt tussen 37,6°C en 37,9°C. * **Meetplaatsen**: Sublinguaal (onder de tong), axillair (onder de oksel), inguinaal (in de lies), rectaal (meest betrouwbaar). ## 7. Samenhang van vitale parameters De vitale parameters (hartslag, bloeddruk, ademhaling, temperatuur) hebben een nauwe samenhang en reageren op elkaar. * **Shock**: Hartslag en ademhaling versnellen om voldoende zuurstof naar de weefsels te transporteren bij een dalende bloeddruk. * **Koorts**: Verhoogde verbranding leidt tot snellere hartslag, stijging van bloeddruk en ademhalingsfrequentie omdat het lichaam harder moet werken. * **Angst, stress, lichamelijke inspanning**: Verhogen hartslag en ademhaling door adrenalineproductie. * **Diepe rust**: Geeft het tegenovergestelde effect (vertraagde ademhaling). * **Afwijkingen in polsfrequentie/ritme**: Kunnen leiden tot een reactie van de bloeddruk. Een zeer hoge frequentie met nog normale bloeddruk betekent dat het hart nog voldoende kracht heeft. Een dalende bloeddruk bij hoge frequentie verhoogt het risico op shock. ## 8. Problemen en verpleegdiagnosen gerelateerd aan de circulatie ### 8.1 Verpleegproblemen (definities) * **Tachycardie**: Hartslag sneller dan 100 slagen per minuut. * **Bradycardie**: Hartslag langzamer dan 60 slagen per minuut. * **Hypertensie**: Hoge bloeddruk. * **Hypotensie**: Lage bloeddruk. * **Vasodilatatie**: Verwijding van bloedvaten, vermindering perifere weerstand. * **Vasoconstrictie**: Samentrekking van bloedvaten, verhoging perifere weerstand, stijging bloeddruk. * **Syncope (flauwvallen)**: Kortdurende bewusteloosheid door verminderde bloedtoevoer naar de hersenen. * **Veneuze bloeding**: Ontstaat bij schade aan een ader; gelijkmatig bloedverlies, donkerder van kleur. * **Arteriële bloeding**: Ontstaat bij trauma aan een slagader; ernstiger door groter bloedverlies en snel dalende bloeddruk; herkenbaar aan lichtrode kleur en spuitende stroom. * **Claudicatio intermittens**: Krampen in de benen bij inspanning door vaatvernauwing; in rust optredende pijn duidt op ernstige afsluiting. * **Varices (spataders)**: Uitgezette venen door bloedstuwing, veroorzaakt door lekkende kleppen. * **Orthostatische hypotensie**: Plotselinge bloeddrukdaling bij opstaan (meer dan 20 mmHg systolisch of 10 mmHg diastolisch binnen 3 minuten na opstaan). Symptomen: duizeligheid, licht-in-het-hoofd zijn, hoofdpijn, verminderd zicht, flauwvallen. * **Oedeem**: Vochtophoping in het lichaam, bv. in longen of enkels/voeten. Verhoogde huidspanning (turgor) waarbij een putje ontstaat na indrukken. ### 8.2 Verpleegdiagnosen * **Ineffectieve perifere weefseldoorbloeding**: Actuele of potentiële verminderde bloedcirculatie op celniveau. * **Verminderde cardiac output**: Onvoldoende pompwerking van het hart, wat kan leiden tot ontoereikende bloedtoevoer naar weefsels/organen. Kan levensbedreigend zijn. * **(Risico op) perifere neurovasculaire disfunctie**: Kans op schade door verandering van gevoel, beweging of circulatiestoornis in een extremiteit. Kan leiden tot compartimentensyndroom. * **(Risico op) bloeding**: Kans op schade door afname van bloedvolume. * **(Risico op) shock**: Verhoogd risico op onvoldoende circulatie naar lichaamsweefsels, leidend tot levensbedreigende cellulaire disfunctie. * **Risico op ineffectieve gastro-intestinale weefseldoorbloeding**: Kans op schade door verminderde circulatie in het maagdarmkanaal. * **Risico op ineffectieve cardiale weefseldoorbloeding**: Kans op schade door verminderde doorbloeding van het hart. * **Risico op ineffectieve cerebrale weefseldoorbloeding**: Kans op schade door afgenomen circulatie in de hersenen. * **Risico op ineffectieve renale weefseldoorbloeding**: Kans op schade door afgenomen circulatie naar de nieren. ### 8.3 Diagnostische clusters (oorzaken/manifestaties) * **Atherosclerose**: Ontstekingsreactie op vetdeeltjes (cholesterol) in de wand van slagaders, leidend tot vernauwing of verzwakking van bloedvaten. Kan leiden tot onvoldoende bloedtoevoer naar organen en weefselafsterving, of tot plaque-scheuren met embolievorming. * **Angineuze klachten**: Pijn op de borst door slechte bloedvoorziening van de hartspier (vernauwing van de a. carotis), vaak drukkend, kortdurend, uitstralend naar schouders. * **Trombose**: Bloedstolsel in een bloedvat. Kan ontstaan door vaatbeschadiging, afknelling, druk, afwijkingen in het stollingsmechanisme of trage bloedstroom (bv. bij inactiviteit). Een losgeschoten trombus wordt een embolie genoemd. * **Veneuze trombose**: Verminderde terugstroom naar het hart. Symptomen: pijn, roodheid, zwelling, warmte, subfebriele temperatuur, tachycardie. * **Arteriële trombose**: Moeilijke bloedtoevoer naar weefsels. Symptomen: plotse hevige kramp, wit en koud ledemaat. ## 9. Evaluatie en rapportage * **Productevaluatie**: Zijn de gestelde doelstellingen bereikt (bv. vitale parameters binnen normaalwaarden)? * **Procesevaluatie**: Waren de interventies effectief en efficiënt? Moeten acties aangepast worden? * **Rapportage**: Bevindingen over circulatieproblemen moeten genoteerd worden in het verpleegdossier. Dit omvat: * **Observaties (Wat heb ik gezien?)**: Afwijkende circulatie, cyanose, kortademigheid, ritmestoornissen, pijn op de borst, hartkloppingen, afwijkende bloeddruk, oedeem, hematomen. * **Acties (Wat heb ik gedaan?)**: Medicatie, houding, extra metingen, CPR, windelen, compressietherapie. * **Ervaring van de patiënt**: Pijn, ongemak, reactie op interventies. --- > **Tip:** Zorg ervoor dat je de normaalwaarden van de vitale parameters, zoals hartfrequentie en bloeddruk, uit het hoofd leert om casussen correct te kunnen interpreteren. > > **Tip:** Bij het beoordelen van de pols, gebruik nooit je duim om te voorkomen dat je je eigen hartslag registreert. Gebruik de wijs- en middelvinger. > > **Voorbeeld:** Bij een patiënt met orthostatische hypotensie is het cruciaal om de bloeddruk liggend/zittend te meten, de patiënt te laten opstaan, en vervolgens de bloeddruk opnieuw te meten om de daling te kwantificeren. --- # Factoren die de circulatie beïnvloeden De circulatie is een vitale lichaamsfunctie die essentieel is voor het transport van zuurstof, voedingsstoffen en hormonen, en voor de afvoer van afvalstoffen en koolzuur. Diverse factoren kunnen de effectiviteit van de circulatie beïnvloeden, variërend van leeftijd en levensstijl tot omgevingsinvloeden en genetische aanleg. ### 2.1 Leeftijd Naarmate men ouder wordt, vinden er veranderingen plaats die de circulatie kunnen beïnvloeden: * **Hartfrequentie:** Bij pasgeborenen en kinderen is de hartfrequentie aanzienlijk hoger dan bij volwassenen. Naarmate de leeftijd vordert, neemt de hartslagfrequentie licht af. * **Bloeddruk:** De bloeddruk neigt te stijgen met de leeftijd. * **Elasticiteit van bloedvaten:** De elasticiteit van bloedvaten neemt af bij ouderen, waardoor deze zich minder goed kunnen aanpassen aan veranderingen zoals temperatuurwisselingen of fysieke inspanning. * **Aderverkalking:** Vet- en kalkafzettingen kunnen de doorgang in bloedvaten vernauwen, wat de doorbloeding, met name van de hartspier, hersenen en benen, kan verminderen. Dit kan leiden tot een verminderde zuurstoftoevoer naar deze lichaamsdelen en diverse gezondheidsproblemen veroorzaken. ### 2.2 Lichaamsbeweging Regelmatige lichaamsbeweging is cruciaal voor een goede circulatie: * **Stimulatie:** Voldoende beweging stimuleert de circulatie. * **Preventie:** Zittend werk kan leiden tot gewichtstoename, hoge bloeddruk en een slechte conditie. Regelmatig bewegen, zoals dagelijks fietsen naar het werk of de trap nemen, werkt preventief tegen hart- en vaatziekten. * **Mentale en sociale voordelen:** Lichaamsbeweging kan ook de geest ontspannen en sociale contacten bevorderen. ### 2.3 Lichaamshouding De lichaamshouding heeft directe invloed op de bloeddoorstroming: * **Bevordering:** Een goede lichaamshouding bevordert de bloeddoorstroming naar de weefsels. * **Belemmering:** Zitten of liggen met de benen over elkaar of sterk gebogen benen kan bloedvaten afknellen en leiden tot stuwing. Dit kan bloedvaten beschadigen en het ontstaan van varices (spataders) bevorderen. ### 2.4 Roken Roken heeft significante negatieve effecten op de circulatie: * **Vernauwing van bloedvaten:** De stoffen in sigarettenrook vernauwen de bloedvaten. * **Beschadiging van vaatwand:** De binnenwand van de bloedvaten raakt beschadigd, wat de afzetting van vetten en kalk vergemakkelijkt en leidt tot vernauwing. ### 2.5 Stress Overmatige stress kan indirect leiden tot circulatieproblemen: * **Ongezonde gewoonten:** Stress kan leiden tot ongezonde leefgewoonten zoals ongezonde voeding, roken en alcoholgebruik ter coping. * **Verveling en gebrek aan uitdaging:** Ook verveling of een gebrek aan uitdaging in het leven kan leiden tot ongezonde gewoonten. ### 2.6 Voeding Voeding speelt een sleutelrol in het behoud van een gezonde circulatie: * **Overgewicht:** Een teveel aan calorieën, te vette of suikerrijke voedingsmiddelen, te veel zout en een eenzijdig dieet kunnen leiden tot overgewicht. * **Hoge bloeddruk:** Overgewicht is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van een hoge bloeddruk. ### 2.7 Erfelijkheid Genetische aanleg kan het risico op hart- en vaatziekten verhogen: * **Verhoogd risico:** Indien hart- en vaatziekten veel voorkomen in de familie, is het individuele risico op het ontwikkelen ervan vaak hoger. * **Focus op vermijdbare factoren:** Hoewel erfelijkheid niet te veranderen is, kan de focus worden verlegd naar het vermijden van andere risicofactoren zoals roken, slechte voeding en weinig beweging. ### 2.8 Omgevingsfactoren De leef- en werkomgeving kunnen de bloeddruk en circulatie beïnvloeden: * **Drukte en lawaai:** Mensen die in drukke en lawaaierige omgevingen wonen of werken, hebben gemiddeld een hogere bloeddruk. * **Werkplekfactoren:** Werkruimtes met veel rook, slechte stoelen of een verkeerde houding hebben een negatieve invloed op de circulatie. * **Stressfactoren:** Overmatige stressfactoren zoals geluidsoverlast, te veel licht, constante telefoontjes, e-mails, verstoringen van het dag-nachtritme en overmatig koffiegebruik dienen vermeden te worden. ### 2.9 Temperatuur Temperatuurswisselingen kunnen de perifere circulatie stimuleren: * **Stimulatie:** Sterke temperatuurwisselingen kunnen de perifere circulatie bevorderen. * **Verkwikkend:** Na een dag zittend werk of na kou kan een koude of warme douche verkwikkend werken en de circulatie ten goede komen. ### 2.10 Socio-psychosomatische factoren De mens is een socio-psychosomatische eenheid, waarbij psychische en sociale factoren lichamelijke reacties kunnen uitlokken: * **Adrenaline:** Bij schrik of angst komt adrenaline vrij, wat leidt tot een stijging van de bloeddruk, hartfrequentie en ademhaling. Dit bereidt het lichaam voor op vluchten of vechten. * **Pathologie:** Zowel lichamelijke als psychische gebeurtenissen kunnen vasodilatatie of vasoconstrictie veroorzaken. Trauma's, shock en infecties kunnen de circulatie beïnvloeden door bijvoorbeeld een verhoogde aanvoer van witte bloedlichaampjes, wat leidt tot een hogere hartslag. Langdurige infecties kunnen de circulatie overbelasten. --- # Beoordeling en metingen van de circulatie Hieronder volgt een samenvatting van het onderwerp "Beoordeling en metingen van de circulatie", opgesteld als een examengericht studiemateriaal. ## 3. Beoordeling en metingen van de circulatie Dit hoofdstuk behandelt de essentiële aspecten van het beoordelen en meten van de circulatie, een vitale lichaamsfunctie, met speciale aandacht voor acute situaties, methoden voor gegevensverzameling, en de toepassing van diverse meetinstrumenten en onderzoeken. ### 3.1 De circulatie als vitale functie De circulatie is van vitaal belang voor het menselijk functioneren en heeft een directe invloed op alle organen. Het systeem omvat het hart, de bloedvaten en het bloed, en wordt ondersteund door het lymfevatenstelsel, lymfevocht en de milt. Zonder circulatie kan een mens niet leven; andere lichaamsfuncties vallen binnen enkele minuten uit. De circulatie is verantwoordelijk voor het transport van zuurstof, voedingsstoffen en hormonen, de afvoer van koolzuur en afvalstoffen, en warmtetransport. #### 3.1.1 Begrippen gerelateerd aan circulatie * **Vasodilatatie:** Het verwijden van bloedvaten, wat leidt tot een afname van de perifere weerstand. * **Vasoconstrictie:** Het sterk samentrekken van bloedvaten, wat de weerstand binnen het vat verhoogt en resulteert in een bloeddrukstijging. * **Normotensie:** Een normale bloeddruk. * **Hypotensie:** Een lage bloeddruk die pas problematisch wordt bij symptomen. * **Hypertensie:** Een hoge bloeddruk. * **Bradycardie:** Een hartslag die langzamer is dan normaal (minder dan 60 slagen per minuut). * **Tachycardie:** Een hartslag die sneller is dan normaal (100 of meer slagen per minuut). * **Systole:** De samentrekking van de hartkamers, waarbij bloed in de bloedsomloop wordt gepompt. * **Diastole:** De ontspanning van de hartkamers, waarbij ze zich vullen met bloed. ### 3.2 Factoren die de circulatie beïnvloeden Diverse factoren kunnen de circulatie beïnvloeden: * **Leeftijd:** Bij ouderen neemt de elasticiteit van bloedvaten af, wat de aanpassing aan omstandigheden bemoeilijkt. Vet- en kalkafzetting kan de bloeddoorstroming verminderen. * **Lichaamsbeweging:** Voldoende beweging stimuleert de circulatie en is preventief tegen hart- en vaatziekten. Zittend werk kan negatieve gevolgen hebben. * **Lichaamshouding:** Een goede houding bevordert de bloeddoorstroming. Het zitten of liggen met gekruiste of sterk gebogen benen kan bloedvaten afknellen. * **Roken:** De stoffen in sigarettenrook vernauwen bloedvaten en beschadigen de binnenwand, wat afzetting van vetten en kalk bevordert. * **Stress:** Overmatige stress kan leiden tot ongezonde leefgewoonten die de circulatie negatief beïnvloeden. * **Voeding:** Overmatige inname van vetten, suikers en zout, evenals eenzijdige voeding, kan leiden tot overgewicht en hoge bloeddruk. * **Erfelijkheid:** Erfelijkheid speelt een rol bij hart- en vaatziekten, waarbij de focus moet liggen op het vermijden van andere risicofactoren. * **Omgevingsfactoren:** Drukke en lawaaierige omgevingen kunnen een hogere bloeddruk veroorzaken. Factoren zoals geluid, licht, telefoongesprekken, e-mails en ontregeling van het dag-nachtritme kunnen stressfactoren zijn. * **Temperatuur:** Sterke temperatuurwisselingen kunnen de perifere circulatie stimuleren. * **Socio-psychosomatische factoren:** Psychische componenten, zoals angst, kunnen fysiologische reacties zoals een verhoogde bloeddruk en hartslag teweegbrengen om het lichaam voor te bereiden op vluchten of vechten. * **Pathologie:** Zowel lichamelijke als psychische gebeurtenissen, infecties en aandoeningen zoals shock kunnen leiden tot vasodilatatie of vasoconstrictie, en de circulatie beïnvloeden. ### 3.3 De ABCDE-methode in acute situaties De ABCDE-methode is cruciaal voor de beoordeling van patiënten in acute situaties, waarbij de circulatie een sleutelrol speelt: * **A (Airway):** Een vrije luchtweg is essentieel voor zuurstoftransport naar de longen en de circulatie. Een geblokkeerde luchtweg leidt snel tot zuurstoftekort. * **B (Breathing):** Ademhaling en circulatie zijn nauw verbonden. Een slechte circulatie kan leiden tot compensatoire versnelling van de ademhaling, en afwijkende ademhaling kan de circulatie beïnvloeden (bv. stijging hartslag bij zuurstoftekort). * **C (Circulation):** Beoordeling van de hartslag (frequentie, ritme, vulling, spanning, gelijkmatigheid), huidskleur, lichaamstemperatuur, en observaties zoals hematomen, bloedingen, huidturgor (oedeem/uitdroging) en diurese. * **D (Disability):** Langdurig zuurstoftekort leidt tot bewustzijnsverlies, wat gemonitord moet worden. * **E (Environment):** Identificeren van hulpmiddelen die worden gebruikt voor circulatieondersteuning of -monitoring, zoals saturatiemeters, ECG, bloeddrukmeters, arteriële katheters, holters, TED-kousen of compressietherapie. ### 3.4 Gegevensverzameling voor een volledig beeld van de circulatie Na de initiële ABCDE-beoordeling is verdere gegevensverzameling nodig voor een compleet beeld: * **Reden van opname (RVO):** De primaire klacht of aandoening die tot opname leidt. * **Zorgvraag:** Specifieke behoeften van de patiënt. * **Huidige diagnose/diagnosen:** De vastgestelde medische aandoeningen. * **Relevante voorgeschiedenis (VG):** Eerdere medische aandoeningen die relevant zijn. * **Onderzoeken en resultaten:** Inclusief RX-thorax, ECG, Doppler, transthoracale echografie (TTE), transoesofageale echografie (TEE), 24-uurs holter, en meting van lichaamstemperatuur. * **Behandeling:** Medicatie, zuurstoftherapie, antistollingsbehandeling of bloedingspreventie. #### 3.4.1 Holistische gegevensverzameling met vragen over positieve gezondheid vragen kunnen gesteld worden binnen de dimensies van 'positieve gezondheid' om een holistisch beeld te krijgen: * **Lichamelijke functies:** Vragen over klachten zoals hartkloppingen, moeheid, pijn op de borst, bloedingen, duizeligheid, en leefgewoonten zoals roken. * **Mentaal welbevinden:** Vragen over de communicatie over circulatieklachten, concentratie en geheugen. * **Zingeving:** Vragen over kennis van risicofactoren (voeding, roken, beweging), de wil om gewoonten te veranderen, en begrip van de oorzaken van klachten. * **Kwaliteit van leven:** Vragen over levensgenot, welzijn, en veiligheid, met of zonder circulatieproblemen. * **Meedoen:** Vragen over sociale steun en de invloed van circulatieproblemen op sociale contacten en deelname aan activiteiten. * **Dagelijks functioneren:** Vragen over de impact op ADL-functies, kennis van 'normaal' functioneren, en het vermogen om hulp te vragen. ### 3.5 Meetinstrumenten en onderzoeken van de circulatie Diverse meetinstrumenten en onderzoeken bieden inzicht in de circulatietoestand: * **Saturatie en hartfrequentie:** * **Doel:** Het meten van de zuurstofverzadiging van hemoglobine in het slagaderlijke bloed ($95-100\%$ is normaal) en de hartfrequentie. * **Instrument:** Percutane saturatiemeter. Dit instrument meet ook de hartfrequentie en toont de polscurve. * **Verpleegkundige aandachtspunten:** De saturatiemeter meet alleen de hartfrequentie en zegt niets over vulling, gelijkmatigheid of spanning. De pols moet altijd gevoeld worden ter beoordeling. * **Niet-invasieve bloeddrukmeting:** * **Doel:** Beoordelen van de systolische en diastolische druk, die informatie geven over de toestand van het hart, grote slagaders en vaatweerstand. * **Instrumenten:** Bloeddrukmeter met manchet en stethoscoop (manueel) of digitaal. * **Meetprincipe:** Manchet wordt opgepompt om de arterie af te sluiten. Bij langzaam leeglopen worden Korotkoff-tonen gehoord. De systolische druk is de toon waarbij bloed weer begint te stromen; de diastolische druk is de laatste hoorbare toon. * **Verpleegkundige aandachtspunten:** Bloeddruk op de bovenarm kan tot 20 mmHg hoger zijn dan op de onderarm; metingen zijn niet uitwisselbaar. De bovenarm wordt aanbevolen. * **Elektrocardiogram (ECG):** * **Doel:** Registratie van de elektrische activiteit van de hartspier om informatie te verkrijgen over de hartfunctie, met name bij ritmestoornissen en zuurstoftekort van de hartspier. * **Procedure:** Elektroden worden op de borstkas, armen en benen bevestigd na aanbrengen van geleidingsvloeistof. * **Resultaat:** Weergave van de elektrische stromen op een ritmestrook. * **Holter:** * **Doel:** Registratie van het hartritme gedurende een langere periode (24 tot 96 uur) om intermitterende hartritmestoornissen op te sporen. * **Procedure:** Elektroden worden op de borstkas bevestigd en aangesloten op een klein apparaat dat gedragen wordt. * **Trans-thoracale echografie (TTE):** * **Doel:** Beeldvorming van het hart en de bloedsomloop in het hart met behulp van geluidsgolven (echo's) door een sonde op de borstkas te plaatsen. * **Kenmerken:** Niet-pijnlijk, vaak een eerste cardiologisch onderzoek. * **Trans-oesofageale echografie (TEE):** * **Doel:** Meer gedetailleerde beeldvorming van hartstructuren en de aorta via de slokdarm, wanneer TTE onvoldoende informatie oplevert. * **Procedure:** Een dunne slang met echotoestel wordt via de mond in de slokdarm gebracht. * **Verpleegkundige aandachtspunten:** Meer belastend, patiënt mag vooraf niet eten of drinken. * **Doppler:** * **Doel:** Niet-invasief in beeld brengen van organen of bloedvaten en het meten van de snelheid en richting van de bloedstroom met behulp van ultrageluidsgolven. * **Combinatie:** Vaak gecombineerd met echografie voor zowel hoorbare als zichtbare weergave van de bloedstroom. * **Meten van de lichaamstemperatuur:** * **Doel:** Bepalen van de balans tussen warmteproductie en -verlies, essentieel voor optimaal lichaamsfunctioneren. * **Soorten:** Kerntemperatuur (diepliggend weefsel) en oppervlaktetemperatuur. * **Meetmethoden:** Sublinguaal, axillair, inguinaal, en rectaal (meest betrouwbaar). * **Normale waarden:** Circa 37,1°C (kerntemperatuur). Subfebriele temperatuur ligt tussen 37,6°C en 37,9°C. * **Verpleegkundige aandachtspunten:** Consistentie in meetmethode is cruciaal voor vergelijking. Afwijkende temperaturen moeten onmiddellijk gemeld worden. ### 3.6 Samenhang van vitale parameters Vitale parameters hebben een nauwe samenhang en reageren op elkaar: * **Shock:** Het hart klopt sneller om de bloeddruk te compenseren en zuurstof naar weefsels te transporteren; de ademhaling versnelt voor optimale zuurstofopname. * **Koorts:** Verhoogde stofwisseling leidt tot een snellere hartslag, hogere bloeddruk en toegenomen ademhalingsfrequentie. * **Angst, stress, inspanning:** Verhoging van hartslag en ademhaling door adrenaline. Diepe rust heeft het tegenovergestelde effect. * **Afwijkingen in polsfrequentie/ritme:** Kunnen leiden tot reacties in de bloeddruk. Een hoge frequentie met normale bloeddruk duidt op voldoende hartkracht, maar een dalende bloeddruk verhoogt het risico op shock. ### 3.7 Problemen en verpleegdiagnosen gerelateerd aan de circulatie #### 3.7.1 Verpleegproblemen * **Tachycardie:** Hartslag sneller dan 100 slagen/minuut. * **Bradycardie:** Hartslag langzamer dan 60 slagen/minuut. * **Hypertensie:** Hoge bloeddruk. * **Hypotensie:** Lage bloeddruk. * **Vasodilatatie:** Verwijding van bloedvaten, leidend tot verminderde perifere weerstand. * **Vasoconstrictie:** Vernauwing van bloedvaten, leidend tot verhoogde perifere weerstand. * **Syncope (flauwvallen):** Kortdurende bewusteloosheid door verminderde bloedtoevoer naar de hersenen. * **Veneuze bloeding:** Ontstaat bij schade aan een ader, bloed verlaat de wond gelijkmatiger en is donkerder. * **Arteriële bloeding:** Ontstaat bij trauma aan een slagader, is vaak ernstiger, herkenbaar aan lichtrood bloed en een spuitende stroom. * **Claudicatio intermittens:** Krampende pijn bij bewegen door vernauwing van buik- en beenarteriën. * **Varices (spataders):** Uitgezette venen door bloedstuwing, vaak in de benen, door lekkende veneuze kleppen. * **Orthostatische hypotensie:** Plotselinge bloeddrukdaling (>20 mmHg systolisch of >10 mmHg diastolisch) bij opstaan, met symptomen als duizeligheid. * **Oedeem:** Vochtophoping in het lichaam, vaak zichtbaar als gezwollen enkels en voeten. #### 3.7.2 Verpleegdiagnosen * **Ineffectieve perifere weefseldoorbloeding:** Verminderde bloedcirculatie op cellulair niveau. * **Verminderde cardiac output:** Onvoldoende pompwerking van het hart, leidend tot ontoereikende bloedtoevoer naar weefsels en organen. * **(Risico op) perifere neurovasculaire disfunctie:** Kans op schade aan zenuwen en bloedvaten in extremiteiten. * **(Risico op) bloeding:** Kans op gezondheidsschade door afname van bloedvolume. * **(Risico op) shock:** Verhoogd risico op levensbedreigende cellulaire disfunctie door onvoldoende circulatie. * **Risico op ineffectieve gastro-intestinale weefseldoorbloeding:** Kans op schade door afname van de circulatie in het maagdarmkanaal. * **Risico op ineffectieve cardiale weefseldoorbloeding:** Kans op schade door afname van de doorbloeding van het hart. * **Risico op ineffectieve cerebrale weefseldoorbloeding:** Kans op schade door afname van de circulatie in de hersenen. * **Risico op ineffectieve renale weefseldoorbloeding:** Kans op schade door afname van de circulatie naar de nieren. #### 3.7.3 Diagnostische clusters * **Atherosclerose:** Ontstekingsreactie in de wand van slagaders door vetdeeltjes (cholesterol), leidend tot vernauwing of verzwakking van bloedvaten. * **Angineuze klachten:** Pijn op de borst door slechte bloedvoorziening van de hartspier. * **Trombose:** Stolselvorming in een bloedvat. * **Veneuze trombose:** In het veneuze stelsel, met symptomen als pijn, roodheid, zwelling, warmte, subfebriele temperatuur, en tachycardie. * **Arteriële trombose:** In het arterieel stelsel, met symptomen als plotselinge pijn, een wit en koud ledemaat. * **Embolie:** Een trombus die losraakt en elders vastloopt, wat kan leiden tot necrose van het achterliggende weefsel. ### 3.8 Observatie, rapportage en evaluatie van de circulatie #### 3.8.1 Observatietechnieken en aandachtspunten De circulatie wordt routinematig geobserveerd, en continu in levensbedreigende situaties. Belangrijk is het vastleggen van uitgangswaarden bij opname. * **Meten van de hartfrequentie:** * **Voorkeursplaats:** Arteria radialis. * **Alternatieve plaatsen:** A. temporalis, a. carotis, a. brachialis, a. femoralis (grootste en best voelbaar in acute situaties), a. poplitea, a. tibialis posterior, a. dorsalis pedis. * **Techniek:** Gebruik van wijs- en middelvinger, lichte druk. Gebruik nooit de duim. * **Meten van de bloeddruk:** * **Frequentie:** Routinematig (bv. 1x per shift), vaker bij indicatie. * **Voorkeursplaats:** Linkerarm. * **Aandachtspunten:** Patiënt dient eerst tot rust te komen. Houding: zittend, voeten op de grond, rug gesteund. * **Niet meten aan:** Arm met infuus, shunt, zijde van borstamputatie, arm met oedeem, verlamde arm, of arm met wonden/hematomen. * **Meten van de lichaamstemperatuur:** * **Procedure:** Consistent dezelfde meetmethode hanteren (sublinguaal, axillair, inguinaal, rectaal). * **Melding:** Ernstige afwijkingen onmiddellijk melden aan de arts. #### 3.8.2 Rapportage en evaluatie * **Productevaluatie:** Beoordelen of de gestelde doelstellingen (bv. normale vitale parameters) zijn bereikt. * **Procesevaluatie:** Evalueren van de effectiviteit en efficiëntie van de interventies. Zijn de juiste hulpmiddelen gebruikt? Moeten acties aangepast worden? * **Rapportage in verpleegdossier:** Essentieel voor opvolging en evaluatie. Moet bevatten: * **Observaties (Wat ik zag):** Afwijkende circulatie, cyanose, kortademigheid, ritmestoornissen, pijn op de borst, hartkloppingen, afwijkende bloeddruk, medicatie die niet is ingenomen, oedeem, hematomen, etc. * **Interventies (Wat ik deed):** Toediening medicatie, houdingsaanpassingen, extra metingen, CPR, windels, compressietherapie, etc. * **Ervaring van de patiënt:** Pijn, ongemak, reactie op interventies. > **Tip:** Het is cruciaal om de normaalwaarden van de verschillende metingen en observaties te kennen om afwijkingen correct te kunnen interpreteren in een casus of zorgsituatie. > **Voorbeeld:** Bij een patiënt met een polsfrequentie van 110 slagen per minuut en een bloeddruk van 90/50 mmHg, gecombineerd met een bleke, klamme huid, zou de verpleegkundige alert zijn op tekenen van (dreigende) shock, wat een interventie vereist. --- # Verpleegproblemen en -diagnosen gerelateerd aan de circulatie Dit onderdeel behandelt specifieke verpleegkundige problemen en diagnoses die voortvloeien uit circulatiestoornissen, inclusief oorzaken, symptomen, beoordeling en interventies. ## 4. Klinisch redeneren over de zorg m.b.t. de circulatie De circulatie is een vitale functie die essentieel is voor het functioneren van alle organen in het menselijk lichaam. Het transportsysteem, bestaande uit het hart, bloedvaten en bloed, is cruciaal voor het leveren van zuurstof, voedingsstoffen en hormonen, en voor de afvoer van afvalstoffen zoals koolzuur. Zonder adequate circulatie kunnen lichaamsfuncties binnen enkele minuten uitvallen. Het lymfevatenstelsel, lymfevocht en de milt maken eveneens deel uit van dit systeem en dragen bij aan de algehele circulatie en immuunfunctie. ### 4.1 Concepten rondom de circulatie #### 4.1.1 Terminologie gerelateerd aan bloedvaten en bloeddruk * **Vasodilatatie:** Het verwijden van bloedvaten, wat resulteert in een afname van de perifere weerstand en potentieel een lagere bloeddruk. * **Vasoconstrictie:** Het sterk samentrekken van bloedvaten, wat leidt tot verhoogde weerstand in het vat en een stijging van de bloeddruk. #### 4.1.2 Bloeddrukvariaties * **Normotensie:** Een normale bloeddruk. * **Hypotensie:** Een lage bloeddruk die pas problematisch wordt wanneer er klachten ontstaan als gevolg van de lage druk. * **Hypertensie:** Een hoge bloeddruk. #### 4.1.3 Hartslagvariaties * **Bradycardie:** Een langzame hartslag, gedefinieerd als minder dan 60 slagen per minuut. * **Tachycardie:** Een snelle hartslag, gedefinieerd als 100 of meer slagen per minuut. #### 4.1.4 Hartcyclusfasen * **Systole:** De fase waarin de hartkamers (ventrikels) samentrekken, waardoor bloed in de bloedsomloop wordt gepompt. De rechterhartkamer stuwt zuurstofarm bloed naar de longen, en de linkerhartkamer stuwt zuurstofrijk bloed naar het lichaam. * **Diastole:** De fase waarin de hartkamers ontspannen en zich vullen met bloed uit de boezems (atria). ### 4.2 Factoren die de circulatie beïnvloeden Verschillende factoren kunnen de circulatie significant beïnvloeden: * **Leeftijd:** Pasgeborenen en kinderen hebben een hogere hartslag dan volwassenen. Bij ouderen neemt de hartslagfrequentie licht af en de bloeddruk toe, mede door verminderde elasticiteit van bloedvaten en afzetting van vet en kalk, wat de doorbloeding kan beperken. * **Lichaamsbeweging:** Regelmatige beweging stimuleert de circulatie. Een zittende levensstijl kan leiden tot gewichtstoename, hoge bloeddruk en een slechte conditie. * **Lichaamshouding:** Een goede lichaamshouding bevordert de bloeddoorstroming. Het zitten of liggen met gekruiste of sterk gebogen benen kan bloedvaten afknellen en stuwing veroorzaken, wat kan leiden tot spataderen (varices). * **Roken:** Stoffen in sigarettenrook vernauwen bloedvaten en beschadigen de vaatwand, wat afzetting van vetten en kalk bevordert en leidt tot vernauwing van bloedvaten. * **Stress:** Chronische stress kan leiden tot ongezonde leefgewoonten, zoals ongezonde voeding, roken en alcoholgebruik, die de circulatie negatief beïnvloeden. * **Voeding:** Overmatige consumptie van calorieën, vet, suiker en zout, evenals een eenzijdig dieet, kan leiden tot overgewicht en hypertensie. * **Erfelijkheid:** Erfelijkheid speelt een rol bij het ontstaan van hart- en vaatziekten. Bij een familiegeschiedenis is het risico verhoogd, wat de nadruk legt op het vermijden van andere risicofactoren. * **Omgevingsfactoren:** Omgevingen met veel drukte en lawaai kunnen leiden tot een hogere bloeddruk. Werkomgevingen met rook, slechte stoelen en onjuiste houdingen hebben een negatieve invloed. * **Temperatuur:** Grote temperatuurwisselingen kunnen de perifere circulatie stimuleren. Koude of warme douches kunnen verkwikkend zijn. * **Socio-psychosomatische factoren:** Psychische componenten, zoals angst, kunnen leiden tot de afgifte van adrenaline, wat de bloeddruk, hartslag en ademhaling verhoogt, het lichaam voorbereidend op 'vechten of vluchten'. * **Pathologie:** Zowel lichamelijke als psychische gebeurtenissen kunnen vasodilatatie of vasoconstrictie veroorzaken, zoals bij shock of trauma. Infecties kunnen de circulatie beïnvloeden door de behoefte aan witte bloedlichaampjes te verhogen, wat leidt tot een versnelde hartslag. Langdurige infecties kunnen de circulatie overbelasten. ### 4.3 Beoordeling van de circulatie In acute situaties is een snelle en systematische beoordeling van de circulatie cruciaal, vaak volgens het ABCDE-model: * **A (Airway):** Een vrije luchtweg is noodzakelijk voor zuurstoftransport naar de longen en circulatie; een belemmering leidt snel tot weefselhypoxie. * **B (Breathing):** Ademhaling en circulatie zijn nauw verbonden. Een afwijkende ademhaling kan de hartslag beïnvloeden (bv. stijging bij zuurstoftekort). Een bleke huidskleur kan duiden op centrale zuurstofconcentratie door de circulatie. * **C (Circulation):** Beoordeling van hartslag (frequentie, ritme, vulling, spanning, gelijkmatigheid), huidskleur, lichaamstemperatuur, hematomen, bloedingen, huidturgor, en diurese/urinedebiet. * **D (Disability):** Monitor het bewustzijnsniveau, aangezien langdurig zuurstoftekort tot bewustzijnsverlies kan leiden. * **E (Environment):** Identificeer gebruikte hulpmiddelen voor circulatieondersteuning of -monitoring, zoals zuurstofsaturatiemeters, ECG, bloeddrukmeters (invasief/niet-invasief), arteriële katheters, Holter-monitors, TED-kousen, compressietherapie en wonddrains. #### 4.3.1 Gegevensverzameling voor een volledig beeld Na een acute beoordeling is verdere gegevensverzameling nodig: * **Reden van opname (RVO):** De specifieke klachten die tot opname leidden. * **Zorgvraag:** De specifieke behoeften van de patiënt. * **Huidige diagnose(n):** Vastgestelde medische aandoeningen. * **Relevante voorgeschiedenis (VG):** Eerdere medische aandoeningen en behandelingen. * **Onderzoeksresultaten:** Inclusief RX-thorax, ECG, Doppler, echografie (TTE, TEE), 24-uurs Holter, en lichaamstemperatuurmetingen. * **Behandeling:** Huidige medicatie, zuurstoftherapie, antistollings-/antihemorragische middelen. #### 4.3.2 Vragen gericht op positieve gezondheid (holistische benadering) Om een compleet beeld te krijgen, kunnen vragen gesteld worden gericht op verschillende dimensies van positieve gezondheid: * **Lichaamsfuncties:** Heeft de zorgvrager klachten zoals hartkloppingen, vermoeidheid, pijn op de borst, blauwe plekken, duizeligheid of pijn in de benen bij het lopen? Rookt de zorgvrager? * **Mentaal welbevinden:** Kan de zorgvrager communiceren over zijn/haar circulatie? Kan de zorgvrager zich concentreren of dingen onthouden? * **Zingeving:** Weet de zorgvrager welke leefgewoonten (voeding, roken, beweging) de circulatie beïnvloeden? Is er een wens om deze gewoonten te veranderen? Begrijpt de zorgvrager de oorzaak van klachten zoals bloedend tandvlees? * **Kwaliteit van leven:** Kan de zorgvrager genieten van het leven, ondanks circulatieproblemen? Voelt de zorgvrager zich goed in zijn/haar vel en veilig? * **Meedoen:** Is er steun van anderen met betrekking tot de circulatie? Beïnvloeden circulatieproblemen sociale contacten of deelname aan activiteiten? * **Dagelijks functioneren:** Hebben klachten invloed op ADL-functies? Weet de zorgvrager wat 'normaal' is en hoe afwijkingen te herkennen? Is de zorgvrager in staat om hulp te vragen? ### 4.4 Meetinstrumenten en onderzoeken voor de circulatie #### 4.4.1 Saturatie en hartfrequentie * **Saturatie:** Meet het percentage gebonden zuurstof aan hemoglobine in het slagaderlijke bloed (normaal 95-100%). * **Percutane saturatiemeter:** Meet perifere zuurstofverzadiging en hartfrequentie. * **Verpleegkundige aandachtspunten:** Een saturatiemeter meet alleen de hartfrequentie, niet de vulling, gelijkmatigheid of spanning van de pols. Daarom moet de pols altijd gevoeld worden. #### 4.4.2 Niet-invasieve bloeddrukmeting * **Belang:** Levert cruciale informatie over de algehele toestand van de patiënt. Systolische druk reflecteert de toestand van hart en grote slagaders; diastolische druk geeft de vaatweerstand aan. * **Methoden:** Manueel met manchet en stethoscoop, of digitaal. * **Werkingsprincipe (Korotkoff-tonen):** De eerste hoorbare toon tijdens het langzaam leeglopen van de manchet duidt op de systolische druk, en de laatste hoorbare toon op de diastolische druk. * **Verschillen:** Bloeddrukmeting aan de bovenarm kan significant verschillen van die aan de onderarm ($14-20$ mmHg). De bovenarm wordt als voorkeurslocatie aanbevolen. #### 4.4.3 Elektrocardiogram (ECG) * **Functie:** Registreert de elektrische activiteit van de hartspier. * **Informatie:** Geeft inzicht in hartritmestoornissen en zuurstoftekort van de hartspier. * **Procedure:** Elektroden worden op de borstkas, armen en benen bevestigd na bevochtiging met geleidingsvloeistof. De metingen worden weergegeven op een ritmestrook. #### 4.4.4 Holter-monitoring * **Functie:** Registreert het hartritme gedurende 24 tot 96 uur. * **Voordeel:** Detecteert hartritmestoornissen die slechts af en toe optreden, wat een standaard ECG mogelijk mist. * **Procedure:** 7 elektroden worden op het bovenlichaam aangebracht, verbonden met een klein apparaatje dat de patiënt draagt. #### 4.4.5 Echocardiografie * **Trans-thoracale echografie (TTE):** Een sonde op de borstkas maakt het hart en de bloedsomloop zichtbaar met geluidsgolven. Wordt vaak als eerste cardiologisch onderzoek gedaan. * **Trans-oesofageale echografie (TEE):** Een sonde via de slokdarm (na verdoving) brengt structuren van het hart en de aorta in beeld. Dit is belastender en wordt gedaan als TTE onvoldoende informatie oplevert. Nuchter blijven is vereist voor dit onderzoek. #### 4.4.6 Doppler-onderzoek * **Functie:** Brengt bloedvaten niet-invasief in beeld met behulp van onhoorbare geluidsgolven om de snelheid en richting van de bloedstroom te meten. * **Combinatie:** Vaak gecombineerd met echografie voor zichtbare weergave van de bloedstroom. #### 4.4.7 Lichaamstemperatuurmeting * **Relatie met circulatie:** Lichaamstemperatuur is de balans tussen warmteproductie en -verlies, beïnvloed door de circulatie. De kerntemperatuur (ca. $37.1\ ^\circ C$) en oppervlaktetemperatuur zijn relevant. * **Meetmethoden:** Oraal (sublinguaal), axillair, inguinaal en rectaal (meest betrouwbaar). * **Subfebriele temperatuur:** Een licht verhoogde temperatuur tussen $37.6\ ^\circ C$ en $37.9\ ^\circ C$. ### 4.5 Vitale parameters en hun onderlinge samenhang Vitale parameters hebben een nauwe samenhang en reageren op elkaar: * **Shock:** Het hart slaat sneller om zuurstof naar de weefsels te transporteren bij een lagere bloeddruk. De ademhaling versnelt om de zuurstofvoorziening te optimaliseren. * **Koorts:** Verhoogde lichaamstemperatuur leidt tot een hogere hartslag, bloeddruk en ademhalingsfrequentie, omdat het lichaam harder moet werken. * **Angst, stress en lichamelijke inspanning:** Deze verhogen de hartslag en ademhaling door adrenalineproductie. * **Rust:** Diepe rust kan leiden tot een vertraagde ademhaling (bradypneu). * **Polsafwijkingen:** Bij een zeer hoge hartslag en normale bloeddruk heeft het hart voldoende kracht. Daalt de bloeddruk echter, dan is het risico op shock groot. ### 4.6 Verpleegproblemen en -diagnosen gerelateerd aan de circulatie #### 4.6.1 Problemen * **Tachycardie:** Hartslag sneller dan 100 slagen per minuut. * **Bradycardie:** Hartslag langzamer dan 60 slagen per minuut. * **Hypertensie:** Hoge bloeddruk. * **Hypotensie:** Lage bloeddruk (klinisch relevant bij klachten). * **Vasodilatatie:** Vaatverwijding, leidt tot verminderde perifere weerstand. * **Vasoconstrictie:** Vaatvernauwing, leidt tot verhoogde perifere weerstand en bloeddrukstijging. * **Syncope (flauwvallen):** Kortdurende bewusteloosheid door verminderde bloedtoevoer naar de hersenen. * **Veneuze bloeding:** Bloeding uit een ader, gelijkmatiger en donkerder van kleur. * **Arteriële bloeding:** Bloeding uit een slagader, vaak ernstiger door groter bloedverlies en snelle bloeddrukdaling. Kenmerkt zich door lichtrode kleur en spuitende aard. * **Claudicatio intermittens:** Pijn bij inspanning in buik- en beenarteriën door vaatvernauwing. Ernstige gevallen kunnen leiden tot necrose. * **Varices (spataders):** Uitgezette venen, meestal in de benen, door lekkende kleppen en bloedstuwing. * **Orthostatische hypotensie:** Plotselinge bloeddrukdaling bij het opstaan (meer dan $20$ mmHg systolisch of $10$ mmHg diastolisch), met symptomen als duizeligheid en flauwvallen. * **Oedeem:** Vochtophoping in het lichaam, kan centraal (longen) of perifeer (enkels, voeten) voorkomen, vaak door hart- of nierfalen. #### 4.6.2 Verpleegdiagnosen * **Ineffectieve perifere weefseldoorbloeding:** Potentieel of actueel verminderde bloedcirculatie op celniveau. * **Verminderde cardiac output:** Onvoldoende pompfunctie van het hart, resulterend in onvoldoende bloedtoevoer naar weefsels en organen. Kan levensbedreigend zijn. * **(Risico op) perifere neurovasculaire disfunctie:** Kans op gevoels- of bewegingsstoornissen of circulatiestoornissen in een extremiteit. Onbehandeld kan dit leiden tot compartimentensyndroom. * **(Risico op) bloeding:** Kans op gezondheidsschade door afname van bloedvolume. * **(Risico op) shock:** Verhoogd risico op onvoldoende circulatie naar lichaamsweefsels, met levensbedreigende cellulaire disfunctie als gevolg. * **Risico op ineffectieve gastro-intestinale weefseldoorbloeding:** Kans op schade door verminderde circulatie in het maagdarmkanaal. * **Risico op ineffectieve cardiale weefseldoorbloeding:** Kans op schade door verminderde doorbloeding van het hart. * **Risico op ineffectieve cerebrale weefseldoorbloeding:** Kans op schade door verminderde circulatie in de hersenen. * **Risico op ineffectieve renale weefseldoorbloeding:** Kans op schade door verminderde circulatie naar de nieren. #### 4.6.3 Diagnostische clusters * **Atherosclerose:** Ontstekingsreactie in de vaatwand door vetdeeltjes (cholesterol), leidend tot vernauwingen of verzwakkingen van slagaders. Kan leiden tot orgaanfalen door onvoldoende bloedtoevoer, of tot verstoppingen door losgeschoten plaquefragmenten. * **Angineuze klachten:** Pijn op de borst door onvoldoende bloedtoevoer naar de hartspier (vernauwing a. carotis). Kenmerkend is drukkende pijn, uitstralend naar de schouders, vaak gepaard gaande met angst. * **Trombose:** Vorming van een bloedstolsel (trombus) in een bloedvat. Kan optreden bij vaatbeschadiging, afknelling of stollingsstoornissen. Losgeschoten trombi worden embolieën genoemd en kunnen weefselnecrose veroorzaken. * **Veneuze trombose:** Stase van bloed in het veneuze systeem. Symptomen zijn pijn, roodheid, zwelling, warmte, subfebriele temperatuur en tachycardie. * **Arteriële trombose:** Belemmering van bloedtoevoer naar weefsels. Symptomen zijn acute pijn (kramp), wit en koud lidmaat. ### 4.7 Observatie, Rapportage en Evaluatie #### 4.7.1 Observatie van de circulatie De circulatie wordt routinematig geobserveerd en continu gevolgd in levensbedreigende situaties. Observaties m.b.t. hartfrequentie en bloeddruk worden meegenomen in de EWS (Early Warning Score). * **Technieken en tips:** * **Hartfrequentie meten:** Palpatie van de arteria radialis (pols) is de meest voorkomende methode. Bij niet-voelbare pols (bv. bij shock) kan gemeten worden aan de a. temporalis, a. carotis, a. brachialis, a. femoralis, a. poplitea, a. tibialis posterior of a. dorsalis pedis. Gebruik wijs- en middelvinger, nooit de duim. * **Bloeddruk meten:** Routinematig per shift, tenzij anders geïndiceerd. Voorkeurslocatie is de linkerarm. Vermijd meten aan armen met infuus, shunt, amputatie, oedeem, verlamming of veel wonden. Patiënt moet tot rust komen voor de meting, bij voorkeur zittend met ondersteuning. * **Lichaamstemperatuur meten:** Consistent dezelfde methode toepassen voor vergelijkbaarheid. Afwijkende temperaturen direct melden aan de arts. #### 4.7.2 Rapportage Alle bevindingen m.b.t. de circulatie dienen nauwkeurig gerapporteerd te worden in het verpleegdossier, inclusief: * **Wat gezien is:** Afwijkende circulatie, cyanose, kortademigheid, ritmestoornissen, pijn op de borst, hartkloppingen, afwijkende bloeddruk, niet-ingenomen medicatie, oedeem, hematomen. * **Wat gedaan is:** Medicatie, houding, extra metingen, CPR, windelen, compressietherapie. * **Ervaring van de patiënt:** Pijn, ongemak, reactie op interventies. #### 4.7.3 Evaluatie * **Productevaluatie:** Zijn de gestelde doelen bereikt? (bv. vitale parameters binnen normaalwaarden, geen klachten). * **Procesevaluatie:** Waren de interventies effectief en efficiënt? Werden de juiste hulpmiddelen en observaties toegepast? Moeten acties aangepast worden? > **Tip:** Een uitgangswaarde van de patiënt bij opname is essentieel als referentiepunt voor vergelijking met latere metingen. Het correct formuleren van SMART-doelstellingen en het gebruik van indicatoren uit de Nursing Outcome Classification (NOC) zijn cruciaal voor een effectieve zorgplanning. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Vasodilatatie | Het verwijden van de bloedvaten, wat leidt tot een afname van de perifere weerstand en potentieel een lagere bloeddruk. | | Vasoconstrictie | Het sterk samentrekken van bloedvaten, wat de weerstand binnenin het vat verhoogt en resulteert in een bloeddrukstijging. | | Normotensie | Een normale bloeddruk, die binnen het gebruikelijke bereik valt. | | Hypotensie | Een lage bloeddruk die pas problematisch wordt wanneer er klachten optreden als gevolg van de te lage bloedtoevoer. | | Hypertensie | Een hoge bloeddruk, waarbij de druk in de bloedvaten chronisch verhoogd is. | | Bradycardie | Een aandoening waarbij het hart langzamer slaat dan normaal, gedefinieerd als minder dan 60 slagen per minuut. | | Tachycardie | Een aandoening waarbij het hart sneller slaat dan normaal, gedefinieerd als 100 of meer slagen per minuut. | | Systole | De fase van de hartcyclus waarin de hartkamers zich samentrekken om bloed de bloedsomloop in te stuwen. | | Diastole | De fase van de hartcyclus waarin de hartkamers zich ontspannen en zich vullen met bloed. | | Circulatie | De vitale functie die zorgt voor het transport van zuurstof, voedingsstoffen en hormonen door het lichaam, en de afvoer van afvalstoffen, essentieel voor het functioneren van alle organen. | | Lichaamshouding | De manier waarop iemand zijn lichaam positioneert, wat invloed kan hebben op de bloeddoorstroming en het ontstaan van stuwing of afknelling van bloedvaten. | | Stress | Een toestand van mentale of emotionele spanning die ongezonde gewoonten kan bevorderen en de circulatie negatief kan beïnvloeden. | | Atherosclerose | Een ontstekingsreactie in de wand van slagaders, veroorzaakt door vetdeeltjes zoals cholesterol, wat leidt tot plaques die bloedvaten kunnen vernauwen of verzwakken. | | Trombose | De vorming van een bloedstolsel (trombus) binnenin een bloedvat, wat de bloedstroom kan belemmeren of blokkeren. | | Angineuze klachten | Pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een onvoldoende bloedtoevoer naar de hartspier, vaak door vernauwing van de kransslagaders. | | Oedeem | Vochtophoping in het lichaam, wat kan leiden tot zwelling, met name in de enkels en voeten, en vaak een indicator is van een onderliggend circulatie- of nierprobleem. | | Syncope | Kortdurende, vanzelf-overgaande bewusteloosheid veroorzaakt door een tijdelijk verminderde bloedtoevoer naar de hersenen, ook wel flauwvallen genoemd. | | Orthostatische hypotensie | Een plotselinge bloeddrukdaling die optreedt bij het snel opstaan vanuit een zittende of liggende positie, gepaard gaande met duizeligheid of licht-in-het-hoofd zijn. | | Cardiac output | De hoeveelheid bloed die het hart per minuut kan rondpompen; een verminderde cardiac output kan leiden tot onvoldoende bloedtoevoer naar weefsels en organen. | | Saturatie | De zuurstofverzadiging in het bloed, uitgedrukt als een percentage van het hemoglobine dat zuurstof heeft gebonden; normaal is dit 95-100%. | | Electrocardiogram (ECG) | Een registratie van de elektrische activiteit van het hart, die informatie geeft over het hartritme en mogelijke afwijkingen zoals ritmestoornissen of zuurstoftekort van de hartspier. | | Doppleronderzoek | Een techniek die onhoorbare geluidsgolven gebruikt om de snelheid en richting van de bloedstroom in organen of bloedvaten te meten en in beeld te brengen. |

# Normale bloedaanmaak en hematopoëse Hieronder volgt een gedetailleerde samenvatting over normale bloedaanmaak en hematopoëse, bedoeld als studiemateriaal voor een examen. ## 1. Normale bloedaanmaak en hematopoëse Dit onderwerp beschrijft het proces van bloedcelvorming uit stamcellen in het beenmerg, inclusief de differentiatie naar verschillende bloedlijnen, en de diagnostische methoden voor beenmergonderzoek. ### 1.1 Hematopoëse: De oorsprong van bloedcellen Bloedcellen ontstaan uit pluripotente stamcellen in het beenmerg. Deze jongste stamcellen hebben het vermogen tot zelfvernieuwing en kunnen zich tot alle bloedlijnen ontwikkelen. Ze worden gekenmerkt door het membraan antigen CD34. Hieruit ontstaan multipotente voorlopercellen, die niet meer tot zelfvernieuwing in staat zijn en zich nog maar tot één specifieke cellijn kunnen ontwikkelen. Deze 'committed progenitor cells' kunnen bloedcellen genereren, maar niet meer tot door-transplantatie leiden. De belangrijkste bloedlijnen die uit deze voorlopercellen voortkomen zijn: * **Myeloïde reeks:** * Erythroïde lijn (rode bloedcellen) * Granulocytaire lijn (neutrofielen, eosinofielen, basofielen) * Monocytaire lijn * Megakaryocytaire-trombocytaire lijn (bloedplaatjes) * **Lymfoïde lijn:** * T-cel lijn (ontwikkeling in de thymus) * NK-cel lijn * B-cel lijn (ontwikkeling tot plasmacellen met immuunglobulineproductie) De evolutie van stamcel tot rijpe bloedcel verloopt via celdelingen met differentiatie en uitrijping. Gedurende dit proces neemt de celgrootte en de differentiatie van het cytoplasma toe (bijvoorbeeld hemoglobineproductie in rode bloedcellen, of vorming van fagocytaire lysosomen in witte bloedcellen), terwijl het kernchromatine condenseert. Dit laatste proces is bij rode bloedcellen zo extreem dat de kern wordt uitgestoten. Deze morfologische veranderingen vormen de basis voor microscopisch onderzoek, zoals het myelogram. ### 1.2 Colony Forming Units (CFU's) Vroege voorlopercellen, hoewel morfologisch niet te onderscheiden, kunnen in vitro onder stimulatie met groeifactoren kolonies vormen. Deze worden aangeduid als Colony Forming Units (CFU's), zoals: * CFU-E (rode bloedcellen) * CFU-GM (granulocyten en monocyten) * CFU-G (granulocyten) * CFU-Meg (megakaryocyten) ### 1.3 Beenmergpunctie en biopsie Beenmergonderzoek is essentieel voor de diagnose van hematologische aandoeningen. Er zijn twee hoofdmethoden: * **Beenmergpunctie (aspiratie):** * Wordt uitgevoerd na lokale verdoving, meestal ter hoogte van het sternum (borstbeen) of de crista iliaca (darmbeen). * Hierbij wordt vloeibaar beenmerg opgezogen voor cytologisch onderzoek (uitstrijkjes), flowcytometrie, cytogenetica en moleculaire diagnostiek. * Het aspireren zelf kan een kortdurend onaangenaam gevoel veroorzaken. * **Beenmergbiopsie:** * Kan alleen worden uitgevoerd ter hoogte van de crista iliaca. * Geeft meer informatie bij een 'dry tap' (droge punctie) van het sternum. * Verstrekt inzicht in de mate van fibrose (bindweefselvorming) en de architectuur van het beenmerg, wat belangrijk is bij aandoeningen zoals indolente lymfomen. * Een botbiopt is een echte biopsie die ongemak kan geven door het gevoel van botgeleiding. * Er is een klein risico op nabloeding, waardoor antistolling en antiplaatjesaggregatiemedicatie tijdelijk onderbroken moeten worden. Op de uitstrijkjes van geaspireerd beenmerg wordt na kleuring een procentuele telling van de verschillende voorlopers uitgevoerd, het **myelogram**. Dit geeft inzicht in de uitrijping van het beenmerg en de verhouding tussen de myeloïde en erytroïde reeksen. ### 1.4 De rode bloedcel (erythroïde) lijn De uitrijping verloopt via de stadia: pro-erythroblast, basofiele erythroblast, polychromatofiele erythroblast, en acidofiele erythroblast. De laatste stoot de kern uit en wordt een reticulocyt (met RNA-resten), die na ongeveer 24 uur uitrijpt tot een volwassen rode bloedcel. * **Productie:** Meer dan 100 miljard erytrocyten worden per 24 uur geproduceerd. * **Levensduur:** Ongeveer 120 dagen. * **Reticulocyten:** Normaal aantal is ongeveer 1% van het totale aantal rode bloedcellen (25-100 x 10³/µl). * **Defecten in hemoglobine synthese (bv. ijzertekort):** Veroorzaakt microcytose (kleinere rode bloedcellen) omdat de cellen langer blijven delen om de hemoglobineconcentratie te bereiken. * **DNA synthese stoornissen (bv. foliumzuur, B12 tekort):** Leidt tot macrocytose (grotere rode bloedcellen) omdat de hemoglobineconcentratie in een vroeger delingsstadium wordt bereikt. * **Anemie:** Verlaagd aantal rode bloedcellen of hemoglobineconcentratie. * **Polyglobulie/Polycythemie:** Verhoogd aantal rode bloedcellen. ### 1.5 De witte bloedcel (leukoïde) lijn Witte bloedcellen (leukocyten) zijn een verzamelnaam voor diverse celtypes, onderverdeeld in myeloïde (granulocyten, monocyten) en lymfoïde (B-, T-, en NK-lymfocyten). * **Granulocytaire lijn:** Ontstaat via myeloblast, promyelocyt, myelocyt, metamyelocyt, staafkernige, tot segmentkernige. Alleen de laatste twee komen normaal in het bloed voor. * **Productie:** Meer dan 100 miljard witte bloedcellen per 24 uur. * **Levensduur:** Enkele uren tot dagen in het bloed. * **Leukopenie:** Verlaagd aantal witte bloedcellen, vaak door granulocytopenie (neutropenie). Het totale aantal moet altijd samen met de procentuele differentiatie ('formule') worden geïnterpreteerd. * **Leukocytose:** Verhoogd aantal witte bloedcellen (neutrofilie, lymfocytose, monocytose). ### 1.6 De trombocytaire (bloedplaatjes) lijn Trombocyten ontstaan door fragmentering van het cytoplasma van rijpe megakaryocyten in het beenmerg. * **Trombocytopenie:** Verlaagd aantal trombocyten. * **Trombocytose:** Verhoogd aantal trombocyten. ### 1.7 Myelogram en normale waarden Het **myelogram** is een procentuele telling van alle witte en rode voorlopercellen in het beenmerg tot een totaal van 100%. Het geeft informatie over de uitrijping en de relatieve dominantie van de myeloïde of erytroïde lijnen. Hoewel er meer rode bloedcellen in het bloed zijn, zijn er procentueel meer witte voorlopers in het beenmerg vanwege hun kortere levensduur. ### 1.8 Uitrijpingsafwijkingen: de basis van bloedziekten De balans tussen instroom vanuit minder rijpe stadia en uitstroom naar meer gedifferentieerde compartimenten (bloed, geprogrammeerde celdood/apoptose) bepaalt het aantal cellen in een uitrijpingsstadium. Vroege, snel delende voorlopers zijn minder vertegenwoordigd dan meer uitgerijpte precursoren, wat resulteert in een **piramidale uitrijping**. * **Differentiatie-stop:** Leidt tot snelle overgroei van jonge precursoren (bv. acute leukemie). * **Compartimentsverschuivingen:** Veranderingen in de verdeling van cellen tussen compartimenten. * **Cytopenie:** Tekorten in één of meerdere cellijnen (anemie, leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie). Veroorzaakt door verminderde productie, verhoogde afbraak of verlies. * **Overgroei:** Ontstaat door verhoogde instroom en/of verminderde uitstroom (bv. acute leukemie, indolente lymfomen). * **Genoom- of epigenetische schade:** Kan leiden tot verstoringen in de celrijping. ### 1.9 Samenvatting van oorzaken van bloedziekten 1. **Tekort in één of meerdere cellijnen:** * Anemie (rode lijn) * Leukopenie (witte lijn) * Trombocytopenie (plaatjes) * Pancytopenie (alle drie) * Aplasie (tekort aan voorlopers in beenmerg) * Oorzaken: verminderde productie, verhoogde afbraak, verlies. 2. **Teveel in één of meer lijnen:** * Polyglobulie (rode bloedcellen) * Leukocytose (witte bloedcellen, bv. chronische leukemie) * Essentiële trombocytose (plaatjes) * Myelofibrose (toename van fibroblasten) * Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN): gecombineerde overgroei van meerdere lineages. 3. **Compartimentsverschuivingen in differentiatie:** * Myelodysplasie: jonge myeloïde voorlopers rijpen niet goed. * Acute leukemie: jonge myeloïde voorlopers prolifereren zonder te differentiëren. * Agressieve lymfomen: differentiërende lymfocyten prolifereren overmatig. * Indolente lymfomen: lymfocyten gaan onvoldoende in apoptose. * Myeloom: overgroei van plasmacellen. ### 1.10 Anemie: symptomen, diagnostiek en oorzaken Anemie is een tekort aan rode bloedcelmassa, wat leidt tot verminderde zuurstoftransport. * **Parameters:** Aantal RBC/µl, hemoglobineconcentratie (Hb), hematocriet (Hct). * **Indices:** MCV (mean cellular volume), MCH (mean corpuscular Hb), MCHC (MCH/MCV). * **Oorzaken:** Verminderde aanmaak, verhoogde afbraak, of verlies (bloeding). **Klinische presentatie:** * **Symptomen:** Moeheid, zwakte, duizeligheid, kortademigheid, hartkloppingen, hoofdpijn, kouwelijkheid. * **Ziektetekens:** Bleekheid, tachycardie, broos haar/nagels (bij ijzertekort), glossitis, icterus (bij hemolyse). **Differentiaaldiagnose op basis van MCV en reticulocyten:** * **Microcytair (laag MCV):** Vaak een hemoglobineprobleem of ijzertekort. * **Ferriprieve anemie (ijzertekort):** Onvoldoende ijzer beschikbaar voor hemoglobineproductie. * **Anemie van chronische ziekte:** IJzer is beschikbaar maar wordt tegengehouden in het reticulo-endotheliaal systeem door verhoogd hepcidine. * **Sideroblastenanemie:** IJzer is beschikbaar maar kan niet worden ingebouwd in de rode voorlopercellen (ringvorming rond de kern). * **Hemoglobineproblemen (thalassemie, hemoglobinopathieën):** Aangeboren afwijkingen in de structuur of productie van hemoglobine. * **Normocytair (normaal MCV):** * Acute bloeding. * Hemolyse (afbraak van rode bloedcellen). * Tekort aan algemene groeifactor voor RBC (bv. erythropoëtine (Epo)-tekort bij nierfalen). * **Macrocytair (hoog MCV):** Probleem in kernuitrijping. * **Vitamine B12 tekort:** Cruciaal voor DNA-synthese. Oorzaken: dieet (veganisten), pernicieuze anemie (auto-immuun tegen pariëtale cellen of intrinsieke factor), gastrectomie, darmresectie. * **Foliumzuurtekort:** Betrokken in DNA-synthese. Oorzaken: dieet, alcoholisme, malabsorptie, medicatie. * **Myelodysplasie:** Asynchrone uitrijping van kern en cytoplasma. * **Beenmerginfiltratie:** Door maligne cellen. * **Chemotherapie, alcoholisme.** ### 1.11 Ijzer metabolisme en tekorten Het lichaam heeft een ijzerreserve verdeeld over rode bloedcellen, beenmerg, lever en reticulo-endotheliaal systeem. Slechts een klein deel circuleert in het plasma gebonden aan transferrine. * **Opname:** Via voeding (haem-ijzer uit dierlijke producten en non-haem ijzer). Opname wordt belemmerd door fytaten, oxalaten en polyfenolen. * **Opslag:** Als ferritine in enterocyten. * **Transport:** Vrijgegeven door ferroportine en gebonden aan transferrine in het bloed. * **Regulatie:** Gereguleerd door hepcidine, een leverhormoon dat ferroportine inhibeert. * **Verlies:** Geen actief uitscheidingsmechanisme; verlies via afschilfering van huid en darmmucosa. Overmatige opname leidt tot hemochromatose. * **Dagelijkse behoefte:** Circa 20 mg voor bloedaanmaak, waarvan 2 mg uit voeding en 18 mg uit recycling van afgestorven rode bloedcellen. **Ferriprieve anemie (ijzertekort):** * **Oorzaken:** Bloedverlies (GI, gynaecologisch, urinair), verhoogde behoefte (zwangerschap, groei), verminderde absorptie, onvoldoende inname. * **Diagnostiek:** Lage serum ijzer, lage ferritine, hoge TIBC (total iron-binding capacity). * **Behandeling:** Zoeken naar oorzaak, ijzersuppletie (oraal of intraveneus), voedingsadvies. **Functioneel ijzertekort:** * Gedaald serum ijzer met normale of verhoogde ferritine. * Vaak bij **anemie van chronische ziekte**: verhoogd hepcidine door inflammatie belemmert ijzeropname en -mobilisatie. * Kan ook voorkomen bij sideroblastenanemie. ### 1.12 Hemoglobine afwijkingen * **Thalassemieën:** Aangeboren afwijkingen in de tetramere samenstelling van hemoglobine (alfa- of beta-ketens). * **Diagnose:** Microcytair bloedbeeld, hoge reticulocytose, afwijkende Hb-elektroforese. * **Kliniek:** Varieert van asymptomatisch (minor) tot ernstige anemie met botafwijkingen en orgaanvergroting (major). * **Behandeling:** Transfusies, ijzerchelatie, mogelijk stamceltransplantatie. * **Structuur hemoglobinopathieën:** Puntmutaties in de eiwitsequentie van hemoglobine. * **Sikkelcelanemie (drepanocytose):** Puntmutatie in de beta-keten leidt tot sikkelvormige rode bloedcellen onder hypoxie, met micro-infarcering en crises. * **Diagnose:** Hb-elektroforese. * **Behandeling:** Pijnstilling, hydratie, zuurstof, antibiotica, hydroxy-urea, transfusies. ### 1.13 Normocytaire anemie * **Oorzaken:** * Acute bloeding. * Hemolyse (intra- of extravasculair). Kenmerken: verhoogd reticulocyten, verhoogd LDH, verlaagd haptoglobine, gestegen indirect bilirubine. * Tekort aan Epo (bv. bij nierfalen). ### 1.14 Hemolytische anemie Afbraak van rode bloedcellen, kan acuut of chronisch zijn. * **Aangeboren vormen:** * **Corpusculair:** Afwijkingen in de membraanstructuur (bv. sferocytose, elliptocytose). * **Hemoglobinopathieën:** Thalassemieën en sikkelcelanemie. * **Enzymdefecten:** G6PD-deficiëntie, pyruvaatkinasedeficiëntie (crises uitgelokt door hypoxie of medicatie). * **Verworven vormen:** * **Niet-immuun:** Mechanische schade (bv. hartkleppen), marshemoglobinurie, paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). * **Immuun:** Allo-antistoffen (transfusie), auto-antistoffen (auto-immuun), drug-induced, neonataal door bloedgroep-incompatibiliteit. Diagnostiek: Coombs-test (antiglobulinetest). **Behandeling van hemolytische anemie:** * Aangeboren: Splenectomie kan overwogen worden bij ernstige gevallen. * Verworven: Behandeling van de onderliggende oorzaak, immuunsuppressie (corticosteroïden, IVIg, rituximab). ### 1.15 Macrocytaire anemie Macrocytose treedt op bij problemen in de kernuitrijping. * **Vitamine B12 tekort:** * **Oorzaak:** Pernicieuze anemie (auto-immuun tegen pariëtale cellen of intrinsieke factor) is de meest voorkomende niet-chirurgische oorzaak. * **Diagnostiek:** Zeer uitgesproken macrocytose (MCV > 115-120 fl), soms pancytopenie, lage B12-spiegels, neurologische symptomen. * **Behandeling:** Intramusculaire B12-injecties (levenslang). * **Foliumzuurtekort:** * **Oorzaken:** Nutritioneel tekort, alcoholisme, malabsorptie, medicatie, verhoogde behoefte. * **Kliniek:** Macrocytose (minder uitgesproken dan bij B12-tekort), soms mondulcera. * **Behandeling:** Orale foliumzuursuppletie. * **Non-vitamine macrocytaire anemie:** * Alcoholisme. * Beenmerginfiltratie. * Chemotherapie. * Myelodysplasie. * Valse macrocytose door agglutinatie (bv. bij koude agglutinines). --- # Uitscheuringsafwijkingen en bloedziekten Verstoringen in de balans tussen celinstroom en -uitstroom of differentiatiestoornissen leiden tot bloedziekten, gekenmerkt door tekorten (cytopenieën) of overgroei van bloedcellijnen. ### 2.1 Basisprincipes van bloedcelvorming en uitrijping De normale bloedaanmaak vindt plaats in het beenmerg, waar multipotente stamcellen zich ontwikkelen tot gespecialiseerde bloedcellijnen. #### 2.1.1 Stamcellen en voorlopercellen * **Pluripotente stamcellen:** Deze jongste stamcellen zijn in staat tot zelfvernieuwing en kunnen alle bloedcellijnen genereren. Ze worden gekenmerkt door het membraanantigeen CD34. * **Committed progenitor cells:** Deze voorlopercellen zijn niet meer tot zelfvernieuwing in staat en kunnen nog slechts één specifieke cellijn vormen. Ze kunnen getransplanteerd worden, maar genereren slechts tijdelijk bloedcellen. * **Bloedcellijnen:** De belangrijkste lijnen zijn de myeloïde reeks (erythroïde, granulocytaire, monocytaire, megakaryocytaire-trombocytaire) en de lymfoïde lijn (T-, NK- en B-cellen). #### 2.1.2 Differentiatie en uitrijping * De evolutie van stamcel naar rijpe bloedcel verloopt via tussenstadia die gekenmerkt worden door celdelingen, differentiatie en uitrijping. * **Kenmerken van uitrijping:** Toenemende grootte en differentiatie van het cytoplasma (bv. hemoglobineproductie in rode bloedcellen, vorming van fagocytaire lysosomen in witte bloedcellen), en condensatie van het kernchromatine. * Bij rode bloedcellen (RBC) wordt de kern pyknotisch en wordt deze uitgestoten, wat resulteert in kernloze erytrocyten. * Deze stadia zijn morfologisch, immunofenotypisch en moleculair te onderscheiden. #### 2.1.3 Colony-forming units (CFU's) * Vroege voorlopercellen, die onder stimulatie met groeifactoren kolonies kunnen vormen, worden aangeduid als CFU's. Voorbeelden zijn: * CFU-E (erythroïde) * CFU-GM (granulocytaire/monocytaire) * CFU-G (granulocytaire) * CFU-Meg (megakaryocytaire) #### 2.1.4 Myelogram * Het myelogram is een procentuele telling van de verschillende rode en witte voorlopers in het beenmerg, wat informatie geeft over de uitrijping. * De myeloïde/erythroïde verhouding geeft inzicht in de dominantie van een bepaalde lijn. ### 2.2 Uitscheuringsafwijkingen: de basis van bloedziekten Bloedziekten ontstaan door verstoringen in de balans tussen celinstroom en -uitstroom tijdens de uitrijping, of door differentiatiestoornissen. #### 2.2.1 De balans van celinstroom en -uitstroom * **Instroom:** Celdeling en differentiatie vanuit minder rijpe stadia. * **Uitstroom:** Transport naar het perifeer bloed, geprogrammeerde celdood (apoptose). * **Pyramidale uitrijping:** Vroege, snel delende voorlopers zijn minder vertegenwoordigd dan meer uitgerijpte precursoren. #### 2.2.2 Differentiatiestoornissen * **Differentiatiestop:** Leidt tot sterke overgroei van jonge precursoren (bv. acute leukemie). * **Verstoorde compartimentsovergang:** Geregeld door epigenetische factoren, beenmerg micro-omgeving en groeifactoren. * **Oorzaken van verstoring:** Schade aan het genoom van stam- of voorlopercellen, of epigenetische deregulatie. #### 2.2.3 Gevolgen van verstoringen * **Tekorten (cytopenieën):** Ontstaan door verminderde instroom (bv. beenmergdepressie) en/of verhoogde afbraak (bv. apoptose). * **Pancytopenie:** Tekort in alle drie de cel-lijnen (erythroïde, witte, trombocytaire), bv. bij hypersplenisme. * **Aplasie:** Tekort aan voorlopers in het beenmerg. * **Overgroei:** Ontstaat door verhoogde instroom en/of verminderde uitstroom. * **Acute leukemie:** Rijpingsstop op zeer vroeg niveau met snelle proliferatie van myeloblasten. * **Indolente lymfomen:** Accumulatie van B-cellen door mutaties in apoptose-regulerende genen. * **Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN):** Gezamenlijke beelden van overgroei in meerdere lineages. * **Myelofibrose:** Overgroei van fibroblasten in het beenmerg. * **Compartimentsverschuivingen in differentiatie:** * **Myelodysplasie:** Niet uitrijpen van jonge myeloïde voorlopers. * **Acute leukemie:** Overmatige proliferatie zonder differentiatie van jonge myeloïde voorlopers. * **Agressieve lymfomen:** Overmatige proliferatie van differentiërende lymfocyten. * **Indolente lymfomen:** Onvoldoende apoptose van differentiërende lymfocyten. * **Myeloom:** Overgroei van plasmacellen in het beenmerg. ### 2.3 Specifieke bloedziekten en afwijkingen #### 2.3.1 Anemie (bloedarmoede) * **Definitie:** Een tekort aan rode bloedcelmassa. * **Parameters:** Aantal RBC/µl, hemoglobineconcentratie (Hb), hematocriet (Hct). * **Indices:** Mean Cellular Volume (MCV), Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH), Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration (MCHC). * **Oorzaken:** Verminderde aanmaak, verhoogde afbraak (hemolyse), of verlies (bloeding). * **Diagnostiek:** Gebaseerd op MCV en reticulocytose. ##### 2.3.1.1 Microcytaire anemie * **Kenmerken:** Rode bloedcellen zijn kleiner dan normaal (laag MCV), vaak door problemen in de hemoglobinesynthese. * **Oorzaken:** * **IJzertekort (ferriprieve anemie):** Onvoldoende ijzer beschikbaar voor hemoglobineproductie. Dit kan veroorzaakt worden door bloedverlies (GI, gynaecologisch, urinair), verhoogde behoefte (zwangerschap, groei), verminderde absorptie (gastrectomie, darmresectie), of onvoldoende inname. * **Anemie van chronische ziekte:** IJzer is wel aanwezig, maar wordt vastgehouden in het reticulo-endotheliaal systeem door verhoogd hepcidine, wat de aanmaak van erytropoëtine (Epo) remt. * **Sideroblastenanemie:** IJzer is aanwezig, maar kan niet ingebouwd worden in de rode voorlopercellen door een defect in de mitochondriën (vorming van ringsideroblasten). Dit kan veroorzaakt worden door loodintoxicatie, isoniazide, vitamine B6-tekort of myelodysplasie. * **Hemoglobinopathieën:** Aangeboren afwijkingen in de hemoglobinesamenstelling of -sequentie. * **Thalassemie:** Defect in de tetrameer samenstelling van hemoglobine (bv. tekort aan alfa- of bèta-ketens). Gekenmerkt door diep microcytair bloedbeeld en hoge reticulocytose. Variërend van mild (thalassemia minor) tot ernstig (thalassemia major) met transfusiebehoefte en botafwijkingen. * **Structuur hemoglobinopathieën:** Puntmutaties met substitutie van aminozuren. De meest voorkomende is sikkelcelanemie (HbS). ##### 2.3.1.2 Normocytaire anemie * **Kenmerken:** Rode bloedcellen hebben een normaal volume (normaal MCV). * **Oorzaken:** * **Acute bloeding:** Verlies van bloedvolume. * **Hemolyse:** Verhoogde afbraak van rode bloedcellen (intra- of extravasculair). Gekenmerkt door verhoogd reticulocyten, bilirubine en LDH. Kan aangeboren (bv. sferocytose, enzymdefecten zoals G6PDH-deficiëntie) of verworven (bv. mechanisch, immunogemedieerd) zijn. * **Gebrek aan algemene groeifactor voor RBC:** * **Tekort aan Epo:** Bij nierfalen of door chemotherapie. Kan aangevuld worden met recombinante Epo. * **Hypothyroïdie, hypogonadisme.** ##### 2.3.1.3 Macrocytische anemie * **Kenmerken:** Rode bloedcellen zijn groter dan normaal (hoog MCV), vaak door problemen in de kernrijping of DNA-synthese. * **Oorzaken:** * **Vitamine-afhankelijke macrocytaire anemie:** * **Vitamine B12-tekort:** Essentieel voor DNA-synthese. Oorzaken zijn o.a. dieet (veganisten), pernicieuze anemie (auto-immuniteit tegen pariëtale cellen of intrinsic factor), gastrectomie, ileumresectie, of bacteriële overgroei. Kan ernstige neurologische symptomen veroorzaken. * **Foliumzuurtekort:** Ook essentieel voor DNA-synthese. Oorzaken zijn o.a. voeding, alcoholisme, malabsorptie, antifolaat medicatie, of verhoogde behoefte (zwangerschap). Neurologische symptomen zijn minder uitgesproken dan bij B12-tekort. * **Vitamine-onafhankelijke macrocytose:** * **Myelodysplasie:** Desynchronisatie van de kern- en cytoplasma-uitrijping in het beenmerg. * **Beenmerginfiltratie:** Door maligne cellen (hematologisch of niet-hematologisch). * **Chemotherapie.** * **Alcoholisme:** Kan diverse mechanismen hebben, waaronder effecten op DNA-synthese en foliumzuurmetabolisme. #### 2.3.2 Verstoringen in de witte bloedcellijn * **Leukocyten (witte bloedcellen):** Verzameling van celtypes, waaronder myeloïde granulocyten (neutrofielen, eosinofielen, basofielen), monocyten, en lymfoïde cellen (B-, T-, NK-lymfocyten). * **Verlaagd aantal (leukopenie):** Meestal door granulopenie (neutropenie). * **Verhoogd aantal (leukocytose):** Kan verschillende celtypen betreffen (neutrofilie, lymfocytose, monocytose). * **Acute leukemie:** Gekenmerkt door een differentiatiestop van jonge myeloïde voorlopers, leidend tot overmatige proliferatie en overwoekering van het beenmerg. #### 2.3.3 Verstoringen in de trombocytaire cellijn * **Trombocyten (bloedplaatjes):** Ontstaan uit megakaryocyten. * **Verlaagd aantal (trombocytopenie):** Kan leiden tot verhoogde bloedingsneiging. * **Verhoogd aantal (trombocytose):** Kan geassocieerd zijn met myeloproliferatieve aandoeningen. ### 2.4 Behandeling en aanpak De behandeling van bloedziekten is afhankelijk van de specifieke diagnose en oorzaak. Dit kan variëren van substitutietherapie (bv. ijzer, vitamine B12, foliumzuur, Epo), immuunsuppressie (corticoïden, Rituximab), tot stamceltransplantatie of gen-therapie. Bij bloedverlies zijn ook diagnostische procedures zoals endoscopie en colonoscopie van belang. De behandeling van ijzertekort vereist eerst het opsporen van de oorzaak, gevolgd door orale of intraveneuze ijzertoediening. Bij thalassemie en sikkelcelanemie is transfusie- en chelatie-therapie essentieel. Splenectomie kan overwogen worden bij specifieke aandoeningen zoals sferocytose of hypersplenisme, met aandacht voor postoperatieve infectiepreventie. ### 2.5 Belang van laboratoriumonderzoek * **Beenmergpunctie en biopsie:** Essentieel voor de evaluatie van beenmergarchitectuur, fibrose, en infiltratie, en voor cytologisch, flowcytometrisch, cytogenetisch en moleculair onderzoek. * **Myelogram:** Geeft inzicht in de procentuele verdeling van beenmergcellen en de myeloïde/erythroïde verhouding. * **Bloedbeeld:** Gedetailleerde analyse van rode bloedcellen (MCV, MCH, MCHC, reticulocyten), witte bloedcellen (differentiatie) en trombocyten. * **IJzerstatus:** Serum ijzer, TIBC, ferritine. * **Hemoglobine-elektroforese:** Diagnostiek van thalassemieën en hemoglobinopathieën. * **Coombs-test:** Diagnostiek van immuunhemolytische anemie. * **Vitamine B12 en foliumzuur spiegels:** Diagnostiek van macrocytaire anemie. * **Flowcytometrie:** Diagnostiek van PNH en leukemieën. --- # Anemieën: oorzaken, diagnostiek en typen Anemieën, of bloedarmoede, worden gekenmerkt door een tekort aan rode bloedcelmassa, resulterend in een verminderd zuurstoftransport. De diagnostiek en classificatie van anemieën is gebaseerd op de grootte van de rode bloedcellen (gemeten via het MCV) en de hoeveelheid reticulocyten, die de beenmergactiviteit weerspiegelen. ### 3.1 Algemene principes van anemie Anemie ontstaat door een verminderde aanmaak, verhoogde afbraak (hemolyse) of door verlies van rode bloedcellen. De hoofdfunctie van rode bloedcellen is zuurstoftransport via hemoglobine. Bij anemie is er een tekort aan deze rode bloedcelmassa. Dit wordt in de praktijk beoordeeld aan de hand van drie parameters: het aantal rode bloedcellen, de hemoglobineconcentratie (Hb) en het hematocriet (Hct). Hieruit worden indices berekend zoals het Mean Cellular Volume (MCV), Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) en MCH/MCV (MCHC). #### 3.1.1 Klinische presentatie van anemie De symptomen van anemie zijn direct gerelateerd aan de verminderde zuurstoflevering aan weefsels en omvatten moeheid, algemene zwakte, duizeligheid, kortademigheid, hartkloppingen, hoofdpijn, kouwelijkheid en, bij reeds bestaande vasculaire beperkingen, angor, claudicatio of hartfalen. Ziektetekens die wij observeren zijn bleekheid (let op handpalm, conjunctiva, mondmucosa), tachycardie en, afhankelijk van de oorzaak, broze haren en nagels (bij ijzertekort), ragaden, scheurmond, icterus (bij hemolyse), botafwijkingen of botulcera. #### 3.1.2 Diagnostische benaderingen Bij anemie wordt gezocht naar de oorzaak. Dit kan pathofysiologisch (tekort in aanmaak, verlies, of afbraak) of praktisch op basis van het celvolume (microcytair, normocytair, macrocytair). De absolute reticulocytose is een belangrijke parameter om de differentiaaldiagnose te verfijnen: * **Tekort in aanmaak:** Gedaald aantal reticulocyten. * **Verlies:** Acute bloeding. * **Afbraak (hemolyse):** Verhoogd aantal reticulocyten. Het MCV van de rode bloedcellen is het uitgangspunt. * **Microcytaire anemie:** Ontstaat wanneer de ontwikkeling van het cytoplasma achterblijft op de ontwikkeling van de kern, wat duidt op een probleem in de hemoglobinesynthese (bv. ijzertekort, thalassemie). * **Normocytaire anemie:** Ontstaat door problemen die niet specifiek cytoplasmatisch of nucleair zijn, zoals acuut bloedverlies, hemolyse of gebrek aan een algemene groeifactor voor rode bloedcellen. * **Macrocytaire anemie:** Treedt op wanneer er een probleem is in de kernuitrijping van de rode bloedcelvoorlopers, vaak door stoornissen in de nucleotidesynthese of verworven genetische schade (bv. vitamine B12- of foliumzuurtekort). De Red Cell Distribution Width (RDW) is een maat voor de heterogeniteit van de rode bloedcelpopulatie en kan helpen bij de differentiatie. ### 3.2 Typen anemieën #### 3.2.1 Microcytaire anemie Microcytaire anemie wordt veroorzaakt door een tekort aan iets dat nodig is voor normale hemoglobinesynthese of door aangeboren afwijkingen in het hemoglobine zelf. ##### 3.2.1.1 IJzertekort (ferriprieve anemie) IJzer is essentieel voor hemoglobineproductie. Een tekort kan ontstaan door: * **Bloedverlies:** Acuut of chronisch (gastro-intestinaal, gynaecologisch, urinair). * **Verhoogde behoefte:** Zwangerschap, groei. * **Verminderde absorptie:** Gastrectomie, achlorhydrie, darmresectie. * **Onvoldoende inname:** Vegetarisme, anorexia. **Kliniek:** Algemene anemieklachten, koilonychia (lepeltjesnagels), glositis, ragaden, angulaire stomatitis, broos haar. **Laboratorium:** Microcytaire, hypochrome anemie (laag MCV en MCHC). Karakteristiek zijn ‘target cells’. De ijzerstatus (serum ijzer, TIBC, ferritine) is verlaagd. Ferritine is een acute fase-eiwit en kan stijgen bij inflammatie. **Behandeling:** Oorzaak opsporen, orale of intraveneuze ijzersuppletie. ##### 3.2.1.2 Anemie van chronische ziekte Bij chronische inflammatie (infectie, maligniteit, auto-immuunziekte) wordt hepcidine gestimuleerd, wat de ijzeropname belemmert en ijzer terughoudt in het reticulo-endotheliaal systeem. Ondanks adequate ijzerreserves kan ijzer niet naar de beenmergvoorlopers. **Laboratorium:** Vaak microcytair, serum ijzer is laag, ferritine is normaal tot verhoogd. **Behandeling:** Behandeling van de onderliggende ziekte, soms intraveneus ijzer. ##### 3.2.1.3 Sideroblastenanemie IJzer wordt opgenomen en bereikt het beenmerg, maar kan door een defect in de voorlopercellen niet ingebouwd worden in hemoglobine. Dit leidt tot ijzerstapeling in de mitochondria rond de kern van erythroblasten, wat resulteert in ringsideroblasten bij beenmergkleuring. **Oorzaken:** Loodintoxicatie, isoniazide, vitamine B6-tekort, myelodysplasie. **Behandeling:** Afhankelijk van de oorzaak; proeftherapie met vitamine B6. ##### 3.2.1.4 Thalassemieën Aangeboren afwijkingen in de samenstelling van hemoglobine (defecte alfa- of bèta-globineketens). Kenmerkend zijn een diep microcytair bloedbeeld (lager MCV dan bij ijzertekort) en een hoge reticulocytose. **Gradaties:** * **Minor (heterozygoot):** Vaak oligosymptomatisch, zonder transfusiebehoefte. * **Intermedia (heterozygoot met alfa 2/4):** Matige transfusiebehoefte. * **Major (bv. Cooley anemia):** Transfusieafhankelijk, met botafwijkingen door hyperstimulatie van het beenmerg en ijzeroverstapeling. **Diagnostiek:** Vermoeden bij etnische context, bevestiging met Hb-elektroforese. **Complicaties:** Ijzeroverstapeling door inefficiënte erytropoëse en transfusies. **Behandeling:** Transfusies, ijzerchelatie, soms stamceltransplantatie. ##### 3.2.1.5 Hemoglobinopathieën (structuurdefecten) Puntmutaties in de eiwitsequentie van de globineketens. De meest klinisch belangrijke is sikkelcelanemie. **Sikkelcelanemie (drepanocytose):** Mutatie in de bèta-keten leidt tot sikkelvormige rode bloedcellen onder hypoxie, wat microcirculatieblokkades en schade veroorzaakt. **Kliniek:** Wisselende mate van anemie, crises met pijn, icterus, orgaaninfarcten, chronische schade (infecties, ulcera, nierfalen). **Diagnostiek:** Hb-elektroforese. **Behandeling:** Vermijden van uitlokkende factoren (hypoxie, infectie), hydratie, pijnstilling, hydroxy-ureum, crizanlizumab. #### 3.2.2 Normocytaire anemie Normocytaire anemie kan ontstaan door acuut verlies, hemolyse, of gebrek aan algemene groeifactoren voor rode bloedcellen. ##### 3.2.2.1 Acute bloeding Snelle afname van rode bloedcelmassa door verlies van bloed. De reticulocytose is aanvankelijk laag en stijgt later om de verliezen te compenseren. ##### 3.2.2.2 Gebrek aan een algemene groeifactor * **Tekort aan erytropoëtine (EPO):** Vooral bij nierfalen, waar de nier onvoldoende EPO aanmaakt bij hypoxie. Kan aangevuld worden met recombinante EPO. * **Hypothyreoïdie, hypogonadisme.** ##### 3.2.2.3 Hemolytische anemie Verhoogde afbraak van rode bloedcellen (intra- of extravasculair). **Kliniek:** Anemieklachten, icterus (door indirect bilirubine), verkleurde urine (hemoglobinurie bij intravasculaire hemolyse), lendenpijn. **Diagnostiek:** Verhoogde reticulocyten, verhoogd indirect bilirubine en LDH, gedaald haptoglobine. De Coombs-test onderscheidt immuun-geïnduceerde hemolyse. **Aangeboren hemolytische anemieën:** * **Corpusculair:** Afwijkingen in de celmembraan of cytoskelet (bv. sferocytose, elliptocytose). * **Hemoglobinopathieën:** Hoewel microcytair, kunnen ze ook hemolytisch zijn (thalassemie, sikkelcelanemie). * **Enzymdefecten:** Stoornissen in de glycolyse of Krebs-cyclus (bv. G6PD-deficiëntie, pyruvaatkinasedeficiëntie), vaak uitgelokt door medicatie of voedsel (favisme). **Verworven hemolytische anemie:** * **Niet-immuun:** Mechanisch (hartkleppen, marshemoglobinurie), paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) met complement-geïnduceerde hemolyse. * **Immuun:** Door allo-antistoffen (transfusie), auto-antistoffen, of medicatie-geïnduceerd. Getest met de Coombs-test. Warme auto-antistoffen (IgG) komen meer voor bij auto-immuniteit, koude auto-antistoffen (IgM) vaak bij infecties. **Behandeling:** Afhankelijk van de oorzaak: transfusies, splenectomie (bij sferocytose na 6 jaar), immuunsuppressie (corticosteroïden, IVIg, rituximab), behandeling van de onderliggende oorzaak. Bij PNH anti-complementtherapie. #### 3.2.3 Macrocytarie anemie Macrocytose duidt op een probleem in de kernuitrijping van rode bloedcelvoorlopers. ##### 3.2.3.1 Vitamine-afhankelijke macrocytaire anemie * **Vitamine B12-tekort:** Essentieel voor DNA-synthese en myelinebescherming. Oorzaken zijn dieet (veganisten), pernicieuze anemie (auto-immuniteit tegen pariëtale cellen of intrinsic factor), gastrectomie, ileumresorptie stoornissen. **Kliniek:** Macrocytose (MCV > 115-120 fl), pancytopenie, neurologische symptomen (paresthesie, ataxie, dementie). **Diagnostiek:** Laag vitamine B12, soms verhoogd LDH en bilirubine. Bevestigd met antilichamen tegen pariëtale cellen/intrinsic factor, of Schillingtest. **Behandeling:** Intramusculaire B12-injecties (levenslang). * **Foliumzuurtekort:** Belangrijk voor DNA-synthese. Oorzaken zijn dieet, alcoholisme, malabsorptie, medicatie (methotrexaat), verhoogde behoefte (zwangerschap). **Kliniek:** Macrocytose (MCV rond 110 fl), minder uitgesproken neurologische symptomen dan bij B12-tekort, mondulcera. **Diagnostiek:** Laag foliumzuur in bloed. **Behandeling:** Orale foliumzuursuppletie, oorzaak aanpakken. ##### 3.2.3.2 Vitamine-onafhankelijke macrocytose * **Myelodysplasie:** Desynchronisatie van uitrijping in het beenmerg. * **Beenmerginfiltratie:** Door maligne cellen. * **Chemotherapie.** * **Alcoholisme:** Buiten foliumzuurtekort, kan ook direct macrocytose veroorzaken. * **Valse macrocytose:** Door agglutinatie in de proefbuis (bv. bij koude agglutinines). --- # Hemolytische anemieën Hemolytische anemieën zijn een groep aandoeningen die worden gekenmerkt door een verhoogde afbraak van rode bloedcellen, wat leidt tot anemie. ## 4.1 Introductie tot hemolytische anemieën Hemolytische anemieën ontstaan wanneer de afbraak (hemolyse) van rode bloedcellen sneller plaatsvindt dan de productie ervan in het beenmerg. De symptomen variëren afhankelijk van de snelheid en ernst van de hemolyse, maar omvatten typisch vermoeidheid, kortademigheid, hartkloppingen, icterus (geelzucht) en donker gekleurde urine. De differentiaaldiagnose van anemieën richt zich op de oorzaak van de anemie, waarbij de celgrootte (MCV) en het reticulocytengetal belangrijke aanwijzingen geven. Hemolytische anemieën worden gekenmerkt door een verhoogd aantal reticulocyten, gestegen indirect bilirubine en verhoogd LDH. Haptoglobine is verlaagd. ## 4.2 Classificatie van hemolytische anemieën Hemolytische anemieën kunnen worden onderverdeeld in aangeboren en verworven vormen. ### 4.2.1 Aangeboren hemolytische anemieën Aangeboren hemolytische anemieën zijn het gevolg van genetische defecten die de structuur of functie van rode bloedcellen aantasten. Ze kunnen worden onderverdeeld in: #### 4.2.1.1 Corpusculaire defecten Deze defecten betreffen intrinsieke afwijkingen van de rode bloedcel zelf, zoals: * **Membraan defecten:** Afwijkingen in cytoskeletproteïnen leiden tot veranderde celvorm, waardoor de cellen niet goed door de milt passeren en hemolyse optreedt. * **Sferocytose:** De meest voorkomende vorm, veroorzaakt door defecten in proteïnen zoals band 3, ankyrine, pallidine en spectrine. De ronde cellen (sferocyten) raken vast in de milt, stapelen lactaat op, verminderen ATP-productie, waardoor Na/K pompen falen en de cel zwelt en fragiel wordt. * **Elliptocytose en Stomatocytose:** Minder voorkomende vormen met andere afwijkende celvormen. * **Enzymdefecten:** Deficiënties in enzymen die cruciaal zijn voor de energiehuishouding van de rode bloedcel. * **Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) deficiëntie:** Leidt tot crises van hemolyse, vaak uitgelokt door bepaalde medicatie, voedsel (tuinbonen - favisme) of infecties. G6PD-deficiëntie biedt bescherming tegen malaria. * **Pyruvaatkinase deficiëntie:** Een ander defect in de glycolyse. * **Hemoglobinopathieën:** Defecten in de structuur of aanmaak van hemoglobine. Hoewel vaak geclassificeerd als microcytaire anemieën, hebben deze ook een hemolytisch component. * **Thalassemieën:** Defecten in de productie van alfa- of bèta-globineketens, leidend tot inefficiënte hemoglobineproductie en instabiele hemoglobine-aggregaten. Dit veroorzaakt zowel anemie als hemolyse, met name door de vorming van auto-tetrameren en intra- en extramedullaire hemolyse. * **Sikkelcelanemie (drepanocytose):** Een puntmutatie in de bèta-globineketen zorgt ervoor dat hemoglobine onder hypoxie kristalliseert tot sikkelvormige structuren, wat leidt tot occlusie van bloedvaten en weefselschade. #### 4.2.1.2 Hemoglobinopathieën Deze vallen onder de corpusculaire defecten en omvatten structurele afwijkingen van hemoglobine (zoals sikkelcelanemie) en kwantitatieve defecten in de synthese van globineketens (zoals thalassemieën). Deze leiden tot instabiele hemoglobine, vervorming van rode bloedcellen en verhoogde hemolyse. #### 4.2.1.3 Enzymdefecten Deficiënties in enzymen binnen de rode bloedcel, zoals G6PD of pyruvaatkinase, compromitteren de celoverleving en leiden tot hemolyse, vaak in reactie op specifieke triggers. ### 4.2.2 Verworven hemolytische anemieën Verworven hemolytische anemieën ontstaan later in het leven en kunnen worden onderverdeeld op basis van de oorzaak: #### 4.2.2.1 Immuun gemedieerde hemolytische anemieën Deze vormen van hemolyse worden veroorzaakt door antistoffen die gericht zijn tegen de eigen rode bloedcellen (auto-antistoffen) of tegen antigenen die door transfusies of zwangerschap zijn geïntroduceerd (allo-antistoffen). De diagnose wordt gesteld met de Coombs-test (antiglobulinetest). * **Auto-immune hemolytische anemie (AIHA):** * **Warme AIHA:** Meestal veroorzaakt door IgG-antistoffen die optimaal werken bij lichaamstemperatuur. Veroorzaakt extravasculaire hemolyse. Vaak geassocieerd met auto-immuunziekten (bv. lupus), lymfomen of medicatie. * **Koude AIHA:** Meestal veroorzaakt door IgM-antistoffen die optimaal werken bij lagere temperaturen. Geassocieerd met infecties (bv. Mycoplasma pneumoniae,EBV). Veroorzaakt meestal extravasculaire hemolyse. * **Paroxysmale koude hemoglobinurie (PCH):** Een zeldzame vorm van koude hemolyse, veroorzaakt door de Donath-Landsteiner antistof (een bifasische IgG), die leidt tot intravasculaire hemolyse bij blootstelling aan koude. * **Allo-immune hemolytische anemie:** * **Na transfusie:** Reactie op donor bloedgroepantigenen. * **Neonatale hemolytische ziekte (erythroblastosis fetalis):** Allo-antistoffen van de moeder die de rode bloedcellen van de foetus aanvallen, meestal door ABO- of Rhesus-incompatibiliteit. Preventie geschiedt met anti-D immunoglobulinen. * **Drug-induced hemolytische anemie:** Geïnduceerd door medicatie, via verschillende mechanismen zoals hapteenvorming of als 'innocent bystander'. #### 4.2.2.2 Niet-immuun gemedieerde hemolytische anemieën Bij deze vormen is de hemolyse niet direct gerelateerd aan antistoffen. * **Mechanische hemolyse:** Schade aan rode bloedcellen door mechanische krachten. * **Prothesen van hartkleppen:** Continue mechanische stress kan leiden tot fragmentatie van rode bloedcellen. * **Marshemoglobinurie:** Hemolyse en hemoglobinurie na extreme fysieke inspanning, met name door druk op bloedvaten. * **Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH):** Een zeldzame verworven aandoening waarbij rode bloedcellen deficiënt zijn in GPI-verankerde eiwitten, wat leidt tot verhoogde gevoeligheid voor complement-gemedieerde lysis, vooral 's nachts. Dit verhoogt ook het trombose risico. * **Micro-angiopathische hemolytische anemie (MAHA):** Verwijst naar hemolyse die optreedt in kleine bloedvaten, vaak geassocieerd met aandoeningen zoals TTP (trombotische trombocytopenische purpura) en HUS (hemolytisch uremisch syndroom), waarbij fibrine-afzettingen de rode bloedcellen fragmenteren. ## 4.3 Diagnose van hemolytische anemieën De diagnostiek richt zich op het bevestigen van hemolyse en het identificeren van de onderliggende oorzaak. * **Algemeen bloedonderzoek:** Hemoglobine concentratie, MCV, MCH, MCHC, reticulocytengetal. * **Perifere bloeduitstrijkje:** Identificatie van morfologische afwijkingen (sferocyten, sikkelcellen, fragmenten). * **Biochemische parameters:** * Gestegen indirect bilirubine (product van hemolyse). * Verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) (marker van celafbraak). * Verlaagd haptoglobine (bindt vrij hemoglobine). * Hemoglobinurie (indien intravasculaire hemolyse). * Hemopexine (verlaagd bij intravasculaire hemolyse). * **Immunologische tests:** * **Directe antiglobulinetest (DAT) / Coombs-test:** Detecteert antistoffen of complement gebonden aan rode bloedcellen (positief bij immuun gemedieerde hemolyse). * **Indirecte antiglobulinetest (IAT):** Detecteert antistoffen in het serum van de patiënt. * **Specifieke tests:** * **Hemoglobine-elektroforese:** Voor het diagnosticeren van hemoglobinopathieën (thalassemieën, sikkelcelziekte). * **Enzymassays:** Voor het detecteren van enzymdefecten (bv. G6PD-activiteit). * **Osmotische fragiliteitstest:** Voor het diagnosticeren van sferocytose. * **Flowcytometrie:** Voor PNH (FLAER-test). * **Genetische testen:** Voor specifieke aangeboren afwijkingen. * **Beenmergonderzoek:** Kan nuttig zijn om de productiecapaciteit te beoordelen en andere oorzaken van anemie uit te sluiten. ## 4.4 Behandeling en beleid Het behandelingsbeleid is gericht op het stoppen van de hemolyse, het corrigeren van de anemie en het behandelen van de onderliggende oorzaak. * **Algemene maatregelen:** * **Ondersteunende transfusies:** Indien de anemie ernstig is en de symptomen significant zijn. Transfusies dienen CMV-negatief te zijn bij immuun gemedieerde hemolyse. * **Foliumzuursuppletie:** Vaak nodig vanwege de verhoogde celproductie en hemolyse. * **Specifieke behandelingen:** * **Corticosteroïden:** Eerste keuze bij auto-immune hemolytische anemieën (AIHA). * **Immunosuppressiva:** Bij falen van corticosteroïden (bv. azathioprine, mycophenolaatmofetil). * **Intraveneuze immunoglobulines (IVIg):** Kan worden gebruikt bij ernstige AIHA, vooral wanneer snel effect gewenst is. * **Rituximab:** Een anti-CD20 antistof, effectief bij sommige vormen van AIHA, met name bij lymfocytaire maligniteiten. * **Splenectomie:** Kan overwogen worden bij chronische, refractaire hemolytische anemieën (vooral bij sferocytose) indien medicamenteuze therapie faalt. De milt is een belangrijk orgaan voor de afbraak van rode bloedcellen, met name die met defecten. Post-splenectomie patiënten hebben verhoogd risico op infecties en vereisen preventieve maatregelen (vaccinaties, profylaxe antibiotica). * **Behandeling van hemoglobinopathieën:** * **Thalassemieën:** Regelmatige transfusies, ijzerchelatie (om ijzerstapeling te voorkomen), en in selecte gevallen stamceltransplantatie. * **Sikkelcelanemie:** Hydratie, zuurstof, pijnstilling tijdens crises. Hydroxy-ureum kan de frequentie van crises verminderen door de productie van foetaal hemoglobine (HbF) te stimuleren. Recente ontwikkelingen omvatten crizanlizumab (een antistof die vasculaire occlusie voorkomt). * **Behandeling van enzymdefecten:** Vooral bij G6PD-deficiëntie is het vermijden van triggerende factoren essentieel. * **Behandeling van PNH:** Eculizumab (anti-C5 antistof) kan de complement-gemedieerde hemolyse blokkeren en het trombose risico verminderen. * **Chirurgische correctie:** Bij mechanische oorzaken zoals hartklepproblemen. * **Bloedgroep-incompatibiliteit:** Transfusie van compatibel bloed, en preventie bij Rhesus-negatieve moeders. * **Voorkomen van complicaties:** Patiënten met hemolytische anemie, met name aangeboren vormen of na splenectomie, hebben een verhoogd risico op infecties, trombose (vooral bij PNH en sikkelcelanemie), galstenen (door chronische hemolyse), en ijzeroverstapeling (bij frequente transfusies of ernstige thalassemie). Adequate monitoring en profylaxe zijn cruciaal. > **Tip:** Het onderscheid tussen aangeboren en verworven hemolytische anemie is essentieel voor de diagnostische aanpak. Familiale anamnese is hierbij van groot belang. > **Tip:** De Coombs-test is een sleutelonderzoek bij het vermoeden van een immuun gemedieerde hemolytische anemie. Een positieve DAT wijst sterk in deze richting. > **Tip:** Bij sikkelcelanemie is het cruciaal om triggers voor crises te vermijden, zoals hypoxie, infectie en dehydratie. > **Tip:** Na splenectomie is vaccinatie tegen gekapselde bacteriën (pneumokokken, meningokokken, Haemophilus influenzae) essentieel. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over het verhoogde infectierisico en de noodzaak voor snelle antibiotische behandeling bij koorts. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Stamcellen | Ongedifferentieerde cellen die het vermogen hebben om zich te vernieuwen en te differentiëren tot verschillende celtypen, in dit geval alle bloedcellijnen. | | Pluripotent | Het vermogen van een cel om te differentiëren tot alle celtypen van de kiemlagen, of in een bredere zin, tot alle celtypen van een organisme. | | CD34 | Een membraanantigeen dat tot expressie komt op hematopoëtische stamcellen en voorlopercellen, gebruikt als marker voor deze celpopulaties. | | Progenitorcellen (voorlopercellen) | Cellen die afstammen van stamcellen en die al een bepaalde richting hebben gekregen in hun differentiatie, waardoor ze nog maar een beperkt aantal celtypen kunnen vormen. | | Myeloïde reeks | De bloedlijn die leidt tot de vorming van rode bloedcellen, granulocyten, monocyten en megakaryocyten (waaruit trombocyten ontstaan). | | Lymfocytaire lijn | De bloedlijn die leidt tot de vorming van T-cellen, B-cellen en NK-cellen. | | Erythroïde lijn | De bloedlijn die leidt tot de vorming van rode bloedcellen (erytrocyten). | | Granulocytaire lijn | De bloedlijn die leidt tot de vorming van granulocyten, waaronder neutrofielen, eosinofielen en basofielen. | | Monocytaire lijn | De bloedlijn die leidt tot de vorming van monocyten, die zich in het weefsel ontwikkelen tot macrofagen. | | Megakaryocytaire-trombocytaire lijn | De bloedlijn die leidt tot de vorming van megakaryocyten, grote cellen in het beenmerg die fragmenteren om trombocyten (bloedplaatjes) te vormen. | | T-NK cel | Een sublijn van de lymfocytaire lijn die T-lymfocyten en Natural Killer (NK)-cellen produceert. | | B-cel | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de productie van antistoffen (immuunglobulinen). | | Plasmacellen | Gevorderde stadium van B-cellen die grote hoeveelheden antistoffen produceren. | | Multipotente progenitorcellen | Cellen die zich kunnen differentiëren tot meerdere, maar niet alle, celtypen van een specifiek weefsel of orgaan. | | Committed progenitor cells | Voorlopercellen die zich nog maar tot een specifiek celtype of een beperkte groep celtypen kunnen differentiëren. | | Colony forming units (CFU) | In vitro tests die het vormingsvermogen van bloedcelkolonies uit voorlopercellen meten, vaak aangeduid met de type cel die ze vormen (bv. CFU-E voor erytrocyten). | | Beenmerg | Het sponsachtige weefsel in de botten waar hematopoëse (bloedcelvorming) plaatsvindt. | | Beenmergpunctie (aspiraat) | Het verkrijgen van een vloeibaar monster van beenmerg met een naald voor diagnostisch onderzoek. | | Botbiopt | Het verkrijgen van een klein stukje botweefsel met beenmerg voor histologisch onderzoek. | | Myelogram | Een kwantitatieve analyse van de verschillende celtypen in het beenmerg, meestal uitgedrukt als percentages van de totale witte bloedcellen. | | Erytrocyten (rode bloedcellen) | Cellen die zuurstof transporteren van de longen naar de weefsels en kooldioxide van de weefsels terug naar de longen. | | Hemoglobine (Hb) | Het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof bindt en transporteert. | | Hematocriet (Hct) | Het percentage van het bloedvolume dat wordt ingenomen door rode bloedcellen. | | Reticulocyten | Onrijpe rode bloedcellen die nog RNA-resten bevatten en kort na hun vorming uit het beenmerg in de bloedbaan terechtkomen. | | Microcytaire anemie | Een type anemie gekenmerkt door rode bloedcellen die kleiner zijn dan normaal. | | Macrocytose | Een verhoogd gemiddeld celvolume van rode bloedcellen. | | Leukocyten (witte bloedcellen) | Cellen die deel uitmaken van het immuunsysteem en het lichaam beschermen tegen infecties en ziekten. | | Granulocyten | Een type witte bloedcel met korrels in het cytoplasma, waaronder neutrofielen, eosinofielen en basofielen. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat betrokken is bij de immuunrespons, inclusief B-cellen, T-cellen en NK-cellen. | | Trombocyten (bloedplaatjes) | Kleine bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de bloedstolling. | | Trombocytopenie | Een tekort aan trombocyten in het bloed. | | Trombocytose | Een verhoogd aantal trombocyten in het bloed. | | Myeloïde/erythroïde verhouding | De relatieve verhouding van voorlopers van myeloïde cellen ten opzichte van voorlopers van rode bloedcellen in het beenmerg. | | Differentiatie | Het proces waarbij een cel evolueert naar een meer gespecialiseerd celtype. | | Proliferatie | De snelle celdeling die leidt tot een toename van het aantal cellen. | | Apoptose (geprogrammeerde celdood) | Een gecontroleerd proces van celdood dat essentieel is voor de ontwikkeling en het behoud van weefsels. | | Cytopenie | Een tekort aan cellen in het bloed, zoals anemie (tekort aan rode bloedcellen), leukopenie (tekort aan witte bloedcellen) of trombocytopenie (tekort aan trombocyten). | | Pancytopenie | Een tekort aan alle drie de hoofdlijnen van bloedcellen: rode bloedcellen, witte bloedcellen en trombocyten. | | Acute leukemie | Een agressieve vorm van kanker van het beenmerg en bloed, gekenmerkt door een snelle toename van onrijpe witte bloedcellen. | | Indolente lymfomen | Langzaam groeiende vormen van lymfekanker. | | Epigenetische factoren | Factoren die de genexpressie beïnvloeden zonder de DNA-sequentie zelf te veranderen. | | Genoom | Het volledige genetische materiaal van een organisme. | | Anemie | Een tekort aan rode bloedcellen of hemoglobine, wat leidt tot verminderde zuurstoftransportcapaciteit van het bloed. | | Polyglobulie / Polycythemie | Een teveel aan rode bloedcellen in het bloed. | | Myelodysplasie | Een groep beenmergaandoeningen waarbij het beenmerg niet effectief voldoende gezonde bloedcellen produceert. | | Essentiële trombocytose | Een bloedaandoening gekenmerkt door een overproductie van trombocyten in het beenmerg. | | Myelofibrose | Een zeldzame beenmergkanker waarbij abnormaal veel bindweefsel (fibrose) in het beenmerg wordt gevormd. | | Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) | Een groep chronische kankers van het bloed waarbij het beenmerg te veel van één of meer bloedceltypen produceert. | | Myeloom | Kanker van plasmacellen in het beenmerg. | | MCV (Mean Cellular Volume) | Het gemiddelde volume van een individuele rode bloedcel. | | MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) | De gemiddelde hoeveelheid hemoglobine in een individuele rode bloedcel. | | MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) | De gemiddelde concentratie hemoglobine in een rode bloedcel. | | Reticulocytose | Een verhoogd aantal reticulocyten in het bloed, wat wijst op een verhoogde aanmaak van rode bloedcellen. | | MCV (Mean Corpuscular Volume) | Gemiddeld volume van de rode bloedcel, een maat voor de grootte van de rode bloedcellen. | | Ferritine | Een eiwit dat ijzer opslaat in het lichaam en een indicator is van de ijzervoorraden. | | Transferrine | Het transporteiwit in het bloed dat ijzer bindt en transporteert naar de weefsels. | | Sideroblasten | Voorlopercellen van rode bloedcellen waarin ijzer zich ophoopt in de mitochondriën rond de kern. | | Ringsideroblasten | Sideroblasten waarbij het ijzer zich als een ring rond de kern heeft afgezet, zichtbaar met speciale kleuringen. | | Thalassemie | Een groep erfelijke bloedaandoeningen die de productie van hemoglobine aantasten, leidend tot anemie. | | Hemoglobinopathieën | Erfelijke afwijkingen in de structuur van hemoglobine, zoals sikkelcelanemie. | | Alfa-thalassemie | Thalassemie veroorzaakt door een defect in de aanmaak van alfa-globineketens. | | Bèta-thalassemie | Thalassemie veroorzaakt door een defect in de aanmaak van bèta-globineketens. | | Thalassemia minor | Een milde vorm van thalassemie, meestal heterozygoot, met weinig of geen symptomen. | | Thalassemia intermedia | Een intermediaire vorm van thalassemie die soms transfusies vereist. | | Thalassemia major (Cooley-anemie) | Een ernstige vorm van thalassemie die transfusies nodig heeft voor overleving. | | Hb elektroforese | Een laboratoriumtest die de verschillende soorten hemoglobine in het bloed kan identificeren en kwantificeren. | | Sikkelcelanemie (drepanocytose) | Een erfelijke bloedaandoening waarbij de rode bloedcellen een sikkelvorm aannemen, wat leidt tot verstopping van bloedvaten en orgaanschade. | | Sickle cell trait | De heterozygote vorm van sikkelcelanemie, waarbij dragers meestal asymptomatisch zijn. | | Howell-Jolly bodies | Kleine restanten van de celkern in rode bloedcellen, die normaal worden verwijderd door de milt. | | Hemolyse | De afbraak van rode bloedcellen. | | Normocytaire anemie | Een type anemie waarbij de rode bloedcellen een normale grootte hebben. | | Erytropoëtine (Epo) | Een hormoon geproduceerd door de nieren dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. | | Hypothyreoïdie | Een tekort aan schildklierhormonen. | | Hypogonadisme | Een tekort aan geslachtshormonen. | | RDW (Red Cell Distribution Width) | Een maat voor de variatie in grootte van rode bloedcellen. | | Intravasculaire hemolyse | Hemolyse die optreedt binnen de bloedvaten. | | Extravasculaire hemolyse | Hemolyse die optreedt buiten de bloedvaten, voornamelijk in de milt en lever. | | Bilirubine | Een afbraakproduct van hemoglobine dat, bij verhoogde waarden, geelzucht kan veroorzaken. | | LDH (Lactaatdehydrogenase) | Een enzym dat vrijkomt bij weefselschade, waaronder de afbraak van rode bloedcellen. | | Urobilinurie | De aanwezigheid van urobiline in de urine, een indicator van hemolyse. | | Hemoglobinurie | De aanwezigheid van vrije hemoglobine in de urine, wat duidt op intravasculaire hemolyse. | | Haptoglobine | Een eiwit dat vrij hemoglobine bindt in het bloed; lage waarden wijzen op hemolyse. | | Coombs-test (antiglobulinetest) | Een laboratoriumtest om antistoffen tegen rode bloedcellen te detecteren. | | Sferocytose | Een aangeboren hemolytische anemie waarbij rode bloedcellen een bolvormige ("sferische") vorm hebben. | | Elliptocytose | Een aangeboren hemolytische anemie waarbij rode bloedcellen een elliptische vorm hebben. | | Stomatocytose | Een aangeboren hemolytische anemie waarbij rode bloedcellen een mondvormige inkeping hebben. | | G6PDHase-deficiëntie | Een genetisch defect in het enzym glucose-6-fosfaatdehydrogenase, dat rode bloedcellen beschermt tegen oxidatieve stress. | | Pyruvaatkinase-deficiëntie | Een genetisch defect in het enzym pyruvaatkinase, betrokken bij de energieproductie in rode bloedcellen. | | Favisme | Een hemolytische reactie na het eten van tuinbonen, vaak geassocieerd met G6PDHase-deficiëntie. | | Splenectomie | Chirurische verwijdering van de milt. | | Howell-Jolly bodies | Kleine restanten van de celkern in rode bloedcellen, normaal gefilterd door de milt. | | Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) | Een zeldzame verworven beenmergaandoening waarbij rode bloedcellen gevoeliger zijn voor complement-gemedieerde lysis, vooral 's nachts. | | Complement | Een complex systeem van eiwitten in het bloed dat een rol speelt bij de immuunrespons en de vernietiging van pathogenen en abnormale cellen. | | GPI-ankers | Glycosylphosphatidylinositol-ankers die verschillende eiwitten aan het celmembraan binden, en deficiënt kunnen zijn bij PNH. | | Allo-antistoffen | Antistoffen gericht tegen antigenen van andere individuen, bijvoorbeeld na een bloedtransfusie. | | Auto-antistoffen | Antistoffen gericht tegen eigen lichaamseigen antigenen, leidend tot auto-immuunziekten. | | Hapteen | Een kleine molecule die een immuunreactie kan uitlokken wanneer deze gebonden is aan een groter molecuul, zoals een medicijn. | | Innocent bystander | Een mechanisme waarbij een medicijn een immuunreactie veroorzaakt door te binden aan een cel, waardoor de cel als "vreemd" wordt herkend. | | Neonatale bloedgroepincompatibiliteit | Een immunologische reactie waarbij antistoffen van de moeder rode bloedcellen van de foetus afbreken. | | ABO-systeem | Het belangrijkste bloedgroepsysteem, gebaseerd op de aanwezigheid van A- en B-antigenen op rode bloedcellen. | | Rhesusfactor (Rh) | Een ander belangrijk bloedgroepsysteem, met name het D-antigeen, dat belangrijk is bij transfusies en zwangerschappen. | | Duffy, Kell, Kidd, I | Andere bloedgroepsystemen met specifieke antigenen op rode bloedcellen. | | Agglutinines | Antistoffen die rode bloedcellen aan elkaar kunnen laten klonteren. | | Induceerbare antistoffen | Antistoffen die pas worden aangemaakt na blootstelling aan een specifiek antigeen. | | Anemie van chronische ziekte | Anemie die optreedt bij patiënten met chronische ontstekingsziekten, infecties of maligniteiten. | | Vitamine B12 (Cobalamine) | Een essentiële vitamine die betrokken is bij de DNA-synthese en de functie van het zenuwstelsel. | | Foliumzuur | Een essentiële vitamine die betrokken is bij de DNA-synthese en de celdeling. | | Pernicieuze anemie | Een auto-immuunziekte die leidt tot een tekort aan intrinsieke factor, waardoor vitamine B12 niet goed wordt opgenomen. | | Intrinsieke factor (IF) | Een glycoproteïne geproduceerd door de pariëtale cellen van de maag, essentieel voor de opname van vitamine B12. | | Pariëtale cellen | Cellen in de maagwand die maagzuur en intrinsieke factor produceren. | | Achlorhydrie | Afwezigheid van maagzuur. | | Methylmalonzuur | Een stof die toeneemt in het bloed bij een vitamine B12-tekort en kan bijdragen aan neurologische symptomen. | | Schillingtest | Een diagnostische test om de absorptie van vitamine B12 te evalueren. | | Foliniumzuur (leucovorin) | Een actieve vorm van foliumzuur die gebruikt wordt als antidotum of als therapeutisch middel. | | Chemo-therapie | Behandeling met geneesmiddelen die kankercellen doden. | | Folfox, Folfiri | Chemotherapieprotocollen die foliumzuur of zijn derivaten bevatten. | | Ethylisme | Chronisch alcoholgebruik. | | Alcoholische cirrose | Leverbeschadiging veroorzaakt door langdurig alcoholgebruik. | | Koude agglutinines | Antistoffen (meestal IgM) die rode bloedcellen aggregeren bij lage temperaturen. | | Cryoglobulinemie | Aanwezigheid van cryoglobulines in het bloed, die kunnen neerslaan bij lage temperaturen en bloedvataandoeningen kunnen veroorzaken. | | Donath-Landsteiner antilichamen | Antistoffen die koude hemolytische anemie veroorzaken, met name paroxysmale koude hemoglobinurie. | | Paroxysmale koude hemoglobinurie (PCH) | Een zeldzame vorm van hemolytische anemie die wordt uitgelokt door koude en gekenmerkt wordt door hemoglobinurie. | | Cryoglobulines | Abnormale eiwitten die neerslaan bij lage temperaturen en kunnen leiden tot vasculitis. | | Vasculitis | Ontsteking van de bloedvaten. | | Eculizumab | Een monoklonaal antilichaam dat het C5-complementeiwit blokkeert en wordt gebruikt bij de behandeling van PNH en atypisch hemolytisch-uremisch syndroom. | | FLAER-test | Een flowcytometrische test die GPI-ankers op celmembranen detecteert, gebruikt voor de diagnose van PNH. | | Mycoplasma | Een type bacterie dat infecties kan veroorzaken, soms geassocieerd met verworven hemolytische anemie. | | Auto-immuunziekte | Een ziekte waarbij het immuunsysteem per ongeluk gezonde lichaamscellen aanvalt. | | Lymfoïde maligniteit | Kanker van het lymfestelsel, zoals lymfomen en leukemieën. | | AID (Auto-immune disease) | Auto-immuunziekte. | | Rituximab | Een monoklonaal antilichaam dat wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde auto-immuunziekten en kankers. | | Mycophenolaat mofetil | Een immunosuppressief medicijn. | | Hypoxie | Een tekort aan zuurstof in de weefsels. | | Priapisme | Een langdurige, pijnlijke erectie van de penis die niet gerelateerd is aan seksuele stimulatie. | | Hyposplenisme | Een verminderde werking van de milt. | | Aseptische necrose | Afsterven van botweefsel door gebrek aan bloedtoevoer. | | Sikkelcelcrises | Episoden van acute pijn en orgaanschade bij patiënten met sikkelcelanemie. | | Crizanlizumab | Een medicijn dat de vorming van sikkelcellen kan helpen voorkomen door interactie met endotheliale cellen. | | Hydroxy-urea | Een medicijn dat de aanmaak van foetaal hemoglobine (HbF) stimuleert, gebruikt bij sikkelcelanemie en thalassemie. |

# De normale bloedaanmaak in het beenmerg De bloedcellen ontwikkelen zich uit stamcellen in het beenmerg, die zowel tot zelfvernieuwing als tot differentiatie in alle bloedcellijnen in staat zijn. ### 1.1 Stamcellen en voorlopercellen De jongste beenmergstamcellen zijn multipotent en dragen het membraanantigeen CD34. Ze kunnen zichzelf vernieuwen en zijn in staat alle bloedcellijnen te vormen. Na transplantatie in een proefdiermodel kunnen deze stamcellen meerdere keren worden doorgetransplanteerd. Hieruit ontstaan *committed progenitor cells*, ook wel *colony-forming units* (CFU's) genoemd. Deze voorlopercellen zijn niet meer in staat tot zelfvernieuwing en kunnen slechts tot één specifieke cellijn differentiëren. Ze kunnen weliswaar bloedcellen genereren na transplantatie, maar niet meer doorgetransplanteerd worden. ### 1.2 Bloedcel lijnen De bloedcellen worden onderverdeeld in twee hoofdlijnen: * **Myeloïde lijn:** * Erythroïde lijn (rode bloedcellen) * Granulocytaire lijn (neutrofiele, eosinofiele en basofiele granulocyten) * Monocytaire lijn * Megakaryocytaire-trombocytaire lijn (bloedplaatjes) * **Lymfoïde lijn:** * T-NK cel lijn (T-cellen ontwikkelen zich in de thymus) * B-cel lijn (vormt plasmacellen die immunoglobulines produceren) ### 1.3 Differentiatie en uitrijping Het proces van stamcel tot rijpe bloedcel verloopt via verschillende tussenstadia, gekenmerkt door celdelingen met differentiatie en uitrijping. * **Kenmerken van differentiatie:** * Toenemende grootte en differentiatie van het cytoplasma (bv. hemoglobineproductie in rode bloedcellen, vorming van granules in witte bloedcellen). * Condensatie van het kernchromatine, naarmate de cel zich specialiseert en minder genexpressie nodig heeft. * Bij rode bloedcellen leidt dit tot een pyknotische kern die uiteindelijk wordt uitgestoten. De verschillende stadia zijn morfologisch, immunofenotypisch en moleculair te onderscheiden. Alleen de rijpe cellen komen in normaal bloed voor; de voorlopers stadia bevinden zich in het beenmerg. ### 1.4 Identificatie van voorlopers In het vroegste stadium zijn voorlopercellen onderling niet te onderscheiden. Hun potentieel wordt bepaald door hun vermogen om *in vitro* onder stimulatie met groeifactoren kolonies te vormen. Men spreekt hierbij van: * CFU-E (Colony Forming Unit - Erythroid) * CFU-GM (Colony Forming Unit - Granulocyte/Monocyte) * CFU-G (Colony Forming Unit - Granulocyte) * CFU-Meg (Colony Forming Unit - Megakaryocyte) Deze vroege voorlopers zijn cruciaal voor de diagnostiek van beenmergafwijkingen. ### 1.5 Beenmergpunctie en biopsie Diagnostisch onderzoek naar de bloedaanmaak omvat vaak beenmergpunctie en/of -biopsie. * **Beenmergpunctie (aspiratie):** Wordt uitgevoerd na lokale verdoving ter hoogte van het sternum of de crista iliaca. Vloeibaar beenmerg wordt geaspireerd voor cytologisch onderzoek, flowcytometrie, cytogenetica en moleculaire diagnostiek. * **Botbiopsie:** Kan enkel ter hoogte van de crista iliaca worden uitgevoerd. Geeft meer informatie bij een "dry tap" (geen opzuigbaar beenmerg), over de mate van fibrose en de architectuur van het merg. Beide procedures kunnen als onaangenaam tot pijnlijk worden ervaren. Antistollings- en antiplaatjesaggregatiemedicatie dienen tijdelijk onderbroken te worden wegens een nabloedingsrisico. ### 1.6 Het myelogram Het myelogram is een procentuele telling van de verschillende rode en witte voorlopers in het beenmerg op basis van uitstrijkjes na kleuring. Het geeft inzicht in de uitrijping in het beenmerg en de myeloïd/erythroïde verhouding. Hoewel er meer rode bloedcellen in het bloed circuleren, zijn er procentueel meer witte bloedcelvoorlopers in het beenmerg, vanwege hun kortere levensduur. ### 1.7 Uitzonderingen en abnormaliteiten in de bloedaanmaak Normaal gesproken komen enkel rijpe bloedcellen in het bloed. Afwijkingen in de bloedaanmaak kunnen leiden tot: * **Tekorten (cytopenieën):** Bijvoorbeeld anemie (tekort rode bloedcellen), leukopenie (tekort witte bloedcellen), trombocytopenie (tekort bloedplaatjes). Een tekort in alle drie lijnen wordt pancytopenie genoemd. * **Overgroei:** Bijvoorbeeld leukocytose (te veel witte bloedcellen) of polycythemie (te veel rode bloedcellen). * **Compartimentsverschuivingen in differentiatie:** Zoals myelodysplasie (stoornis in uitrijping) of acute leukemie (onrijpe cellen die het merg overwoekeren). Deze verstoringen ontstaan door schade aan het genoom, epigenetische deregulatie, verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of verlies van cellen. --- ### Tip: Myelogram versus perifeer bloedbeeld Het myelogram in het beenmerg toont de voorlopers, terwijl het perifeer bloedbeeld de rijpe cellen toont. Het aantal voorlopers in het beenmerg kan sterk verhoogd zijn, terwijl het aantal rijpe cellen in het bloed nog normaal kan zijn, bijvoorbeeld bij een compensatoire reactie op verlies of afbraak. --- ### 1.8 Specifieke bloedcel lijnen #### 1.8.1 De rode bloedcel lijn * **Uitrijpingsstadia:** Pro-erythroblast, basofiele erythroblast, polychromatofiele en acidofiele erythroblast, reticulocyt, en uiteindelijk de volwassen rode bloedcel (erytrocyt). * **Rode bloedcellen (RBC):** Worden per 24 uur in grote aantallen aangemaakt (meer dan 100 miljard). Hun levensduur bedraagt ongeveer 120 dagen, wat betekent dat ongeveer 1% per dag wordt vervangen. * **Reticulocyten:** Jongste erytrocyten met RNA-resten, herkenbaar gedurende ongeveer 24 uur. Een normaal aantal is ongeveer 1%. * **Hemoglobine (Hb):** Cruciaal voor zuurstoftransport. * **Microcytaire anemie:** Ontstaat bij defecten in de Hb-synthese (bv. ijzertekort, thalassemie), waardoor RBC kleiner blijven. * **Macrocytare anemie:** Ontstaat bij stoornissen in de DNA-synthese (bv. foliumzuur-, B12-tekort), waardoor RBC groter worden. * **Hematocriet (Hct):** Het volumepercentage van RBC in het bloed. Verlaagd bij anemie, verhoogd bij polyglobulie. #### 1.8.2 De witte bloedcel lijn * **Leukocyten (WBC):** Omvat myeloïde (granulocyten, monocyten) en lymfoïde (B-, T-, NK-lymfocyten) cellen. * **Granulocyten uitrijping:** Myeloblast, promyelocyt, myelocyt, metamyelocyt, staafkernige, segmentkernige. Alleen staafkernige en segmentkernige komen normaal in het bloed voor. * **Waarden:** * **Leukopenie:** Verlaagd aantal WBC, vaak door granulocytopenie (neutropenie). * **Leukocytose:** Verhoogd aantal WBC (bv. neutrofilie, lymfocytose). Het totale aantal WBC moet altijd samen met de procentuele differentiatie worden geïnterpreteerd. #### 1.8.3 De trombocytaire cellijn * **Trombocyten (bloedplaatjes):** Ontstaan door fragmentering van megakaryocyten. * **Waarden:** * **Trombocytopenie:** Verlaagd aantal trombocyten. * **Trombocytose:** Verhoogd aantal trombocyten. --- ### Tip: Pyramidale uitrijping De vroeg gedeelde voorlopers zijn minder vertegenwoordigd dan de meer uitgerijpte precursoren, wat leidt tot een piramidale uitrijping. Een differentiatiestop op een vroeg stadium kan snel leiden tot een overgroei van jonge precursoren (bv. acute leukemie). --- ### 1.9 Uitzonderlijke bloedaanmaak: oorzaken van bloedziekten Bloedziekten ontstaan vaak door verstoringen in de balans tussen aanmaak, uitrijping, uitstroom en geprogrammeerde celdood (apoptose). * **Tekorten (cytopenieën):** Verlaagde instroom (bv. mergdepressie) en/of verhoogde afbraak. * **Overgroei:** Verhoogde instroom en/of verminderde uitstroom/apoptose. * **Compartimentsverschuivingen in differentiatie:** * **Myelodysplasie:** Verstoring in de differentiatie van myeloïde voorlopers. * **Acute leukemie:** Overmatige proliferatie van onrijpe myeloïde voorlopers zonder differentiatie. * **Lymfomen:** Proliferatie van differentiërende lymfocyten. * **Regulatie:** De compartimentsovergang wordt geregeld door epigenetische factoren, de beenmerg micro-omgeving en groeifactoren. Bij verhoogde stimulatie kan de productie tot 8-10 keer hoger zijn dan normaal. --- ### Voorbeeld: Pancytopenie Een pancytopenie, een tekort in alle drie bloedlijnen, kan bijvoorbeeld ontstaan bij hypersplenisme, waarbij de milt te veel bloedcellen afbreekt, of bij een algemene beenmerginsufficiëntie. --- ### 1.10 Specifieke afwijkingen en ziektebeelden * **Anemie:** Een tekort aan rode bloedcellen. Oorzaken kunnen verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of verlies zijn. De diagnose wordt mede gesteld op basis van het MCV (mean corpuscular volume) en het aantal reticulocyten. * **Microcytaire anemie:** Kleine rode bloedcellen, vaak door ijzertekort, thalassemie of sideroblastenanemie. * **Normocytaire anemie:** Normaal formaat rode bloedcellen, o.a. bij acuut bloedverlies, hemolyse of gebrek aan groeifactoren. * **Macrocytare anemie:** Grote rode bloedcellen, vaak door vitamine B12- of foliumzuurtekort, myelodysplasie of alcoholisme. * **Hemolytische anemie:** Verhoogde afbraak van rode bloedcellen, aangeboren of verworven, immuun of niet-immuun gemedieerd. De verdere hoofdstukken bespreken deze ziektebeelden in detail. --- # Methoden voor beenmergonderzoek Dit deel behandelt de procedures voor beenmergpunctie en biopsie, inclusief de locaties, technieken, de informatie die verkregen kan worden, en specifieke procedures zoals sternumpunctie en cristapunctie. ### 2.1 Beenmergpunctie en biopsie: algemene principes Beenmergonderzoek omvat zowel aspiratie van vloeibaar beenmerg (punctie) als het verkrijgen van een klein stukje bot met daarin beenmerg (biopsie). Deze procedures worden uitgevoerd onder lokale verdoving. #### 2.1.1 Indicaties en locaties * **Beenmergpunctie (aspiratie):** * Kan plaatsvinden ter hoogte van het sternum (borstbeen) of de crista iliaca (darmbeen). * Geeft informatie over de cellulaire samenstelling van het beenmerg (myelogram), flowcytometrie, cytogenetica en moleculaire diagnostiek. * **Botbiopsie:** * Kan *enkel* plaatsvinden ter hoogte van de crista iliaca. * Is nuttig bij een 'dry tap' (droge punctie) in het sternum. * Geeft meer informatie over de architectuur van het beenmerg, zoals de mate van fibrose (littekenweefsel) of infiltratie door maligniteiten. Dit is met name relevant bij indolente lymfomen. #### 2.1.2 Procedure en ervaring * Beide procedures worden onder lokale verdoving uitgevoerd. * Het aspireren van beenmerg kan een kortdurend, wisselend onaangenaam tot pijnlijk vacuümgevoel in het bot veroorzaken. * Bij een botbiopsie komt daar nog het ongemak bij van het "botgeleidingsgevoel" tijdens de manipulatie, vergelijkbaar met een tandextractie. #### 2.1.3 Specifieke locaties * **Sternumpunctie:** * Wordt uitgevoerd in het manubrium sterni (bovenste deel van het borstbeen). * De procedure omvat lokale verdoving, punctie, verwijdering van de mandrin (de kern van de naald) en aspiratie. * **Cristapunctie (iliacale punctie):** * Wordt uitgevoerd in de spina iliaca posterior superior (achterbovenste punt van het darmbeen). * Bij een klassieke punctie met botbiopsie wordt vloeibaar merg geaspireerd. #### 2.1.4 Verkregen informatie en overwegingen * **Vloeibare fractie (aspiraat):** Gebruikt voor uitstrijkjes (cytologisch onderzoek), flowcytometrie, cytogenetica en eventuele moleculaire diagnostiek. * **Botbiopt:** Vereist voor beoordeling van de mergarchitectuur (fibrose, infiltratie). * **Antistolling en antiplaatjesaggregatiemedicatie:** Deze dienen tijdig te worden onderbroken vanwege het nabloedingsrisico bij een botbiopsie. ### 2.2 Het myelogram: analyse van het beenmergaspiraat Het myelogram is een essentieel onderdeel van het beenmergonderzoek, waarbij een procentuele telling van verschillende bloedcelvoorlopers in het beenmerg wordt uitgevoerd. #### 2.2.1 Definitie en doel * Het myelogram is een procentuele telling van alle rode en witte bloedcelvoorlopers in het beenmerg, tot een totaal van 100%. * Het geeft inzicht in de uitrijping van bloedcellen en de balans tussen de verschillende bloedlijnen. #### 2.2.2 Informatie verkregen uit het myelogram * **Cellulaire samenstelling:** Geeft een gedetailleerd beeld van de verdeling van myeloblasten, promyelocyten, myelocyten, metamyelocyten, staafkernigen, segmentkernigen (witte bloedcellen), pro-erythroblasten, erythroblasten (rode bloedcellen) en megakaryocyten (voor trombocyten). * **Myeloïd/erythroïde verhouding:** Een cruciale parameter die de relatieve dominantie van de myeloïde of erytroïde lijn aangeeft. Normaal zijn er meer witte bloedcelvoorlopers in het beenmerg dan rode bloedcelvoorlopers, ondanks dat er meer rode bloedcellen in het bloed circuleren. Dit komt door de kortere levensduur van de witte bloedcelvoorlopers. * **Uitrijpingsstoornissen:** Een afwijkend myelogram kan duiden op stoornissen in de bloedcelvorming, zoals een differentiatiestop (leidend tot acute leukemie) of verhoogde proliferatie zonder differentiatie. #### 2.2.3 Context van myelogramresultaten * De interpretatie van het myelogram gebeurt altijd in combinatie met klinische gegevens en bevindingen uit het perifere bloed. * Verstoringen in de uitrijping en proliferatie van bloedcellen in het beenmerg liggen vaak aan de basis van bloedziekten. ### 2.3 Informatie verkregen uit beenmergonderzoek Beenmergonderzoek levert diverse soorten informatie op, afhankelijk van de specifieke analysetechnieken. #### 2.3.1 Cytologisch onderzoek (uitstrijkjes) * **Morfologie:** Beoordeling van de grootte, vorm en structuur van individuele bloedcellen en hun voorlopers. Dit is de basis voor het myelogram. * **Differentiatie:** Het identificeren en kwantificeren van de verschillende celtypen en hun rijpingsstadia. * **Afwijkingen:** Detectie van abnormale celmorfologieën, zoals atypische cellen, blasten (ongekende cellen) of infiltraten. #### 2.3.2 Flowcytometrie * **Immunofenotypering:** Identificatie van cellen op basis van de aanwezigheid van specifieke oppervlakte- of intracellulaire antigenen (markers). * **Celpopulaties:** Kwantificeren van specifieke celpopulaties, zoals B-lymfocyten, T-lymfocyten, monocyten of blasten. * **Diagnostiek:** Cruciaal voor de diagnose en classificatie van leukemieën, lymfomen en andere hematologische maligniteiten. #### 2.3.3 Cytogenetica en moleculaire diagnostiek * **Chromosomale analyse (karyotypering):** Identificatie van chromosomale afwijkingen, zoals translocaties, deleties of aneuploïdie, die kenmerkend kunnen zijn voor bepaalde bloedziekten. * **Moleculaire technieken (bv. PCR, FISH):** Detectie van specifieke genmutaties, fusiegenen of andere moleculaire markers die geassocieerd zijn met hematologische maligniteiten. * **Prognostische en voorspellende waarde:** Deze analyses kunnen belangrijke informatie geven over de prognose en de respons op therapie. ### 2.4 Belang van beenmergarchitectuur bij biopsie Een beenmergbiopsie is essentieel voor het beoordelen van de microscopische structuur van het beenmerg. #### 2.4.1 Evaluatie van fibrose * De mate van fibrose (bindweefselvorming) in het beenmerg kan sterk variëren en is een belangrijke indicator voor bepaalde aandoeningen, zoals myelofibrose. #### 2.4.2 Detectie van infiltratie * Een biopsie kan infiltratie door maligniteiten, zoals lymfomen, meta-stasen van andere tumoren of myelodysplastische syndromen, aantonen, zelfs als dit niet duidelijk is uit het beenmergaspiraat. #### 2.4.3 Beoordeling van de architectuur * De algemene organisatie en samenstelling van het beenmerg, inclusief de verhouding tussen bloedvormend weefsel en vetweefsel, kan beoordeeld worden. Dit is relevant bij diverse myeloproliferatieve en myelodysplastische aandoeningen. > **Tip:** Overweeg altijd de combinatie van een beenmergpunctie en een biopsie, vooral bij verdenking op aandoeningen waarbij de mergarchitectuur een belangrijke diagnostische rol speelt, zoals myelofibrose of bij een onduidelijke 'dry tap' bij de punctie. --- **Opmerkingen:** * De rode bloedcel- en witte bloedcelvoorlopers worden niet allemaal individueel uitgewerkt in termen van specifieke morfologische kenmerken, aangezien dit gedetailleerder aan bod komt in andere secties van de cursus (bv. die over anemie, leukemie). De focus hier ligt op de *methoden* van onderzoek. * De informatie over de aanmaak van bloedcellen uit stamcellen (CD34+, multipotente en committed progenitor cells) is opgenomen als context voor de beoordeling van de voorlopers in het beenmerg. * Specifieke diagnostische parameters zoals MCV, MCH, MCHC, Hct, Hb en reticulocyten zijn kort vermeld als indicatoren die verder onderzoek van het beenmerg kunnen rechtvaardigen, maar worden hier niet in detail besproken omdat hun analyse niet de kern van "methoden voor beenmergonderzoek" vormt. --- # De rode, witte en trombocytaire bloedcellijnen Dit onderwerp behandelt de kenmerken, uitrijpingsstadia en normale waarden van erytrocyten, leukocyten en trombocyten, met aandacht voor afwijkingen. ### 3.1 Algemene principes van bloedcelvorming Bloedcellen ontstaan in het beenmerg uit multipotente stamcellen die zich kunnen vernieuwen en differentiëren tot alle bloedcellijnen (pluripotent). Deze stamcellen uiten CD34 en andere antigenen. Uit deze stamcellen ontstaan 'committed progenitor cells' die niet meer kunnen vernieuwen en zich slechts tot één cellijn kunnen ontwikkelen. De belangrijkste cellijnen zijn: * **Myeloïde reeks:** Erythroïde (rode bloedcellen), granulocytaire (neutrofielen, eosinofielen, basofielen), monocytaire, megakaryocytaire-trombocytaire (bloedplaatjes). * **Lymfoïde reeks:** T- en NK-cellen (rijpen in de thymus) en B-cellen (produceren immunoglobulinen, differentiëren tot plasmacellen). De evolutie van stamcel tot rijpe bloedcel verloopt via verschillende differentiatie- en uitrijpingsstadia. Deze stadia zijn morfologisch, immunofenotypisch en moleculair te onderscheiden. Alleen de rijpe cellen komen in het perifere bloed. De voorlopers hiervan zijn in het beenmerg te vinden in compartimenten. Vroege voorlopers zijn moeilijk te onderscheiden en worden gekenmerkt door hun potentieel om in vitro kolonies te vormen (Colony Forming Units - CFU), zoals CFU-E (erytroïde), CFU-GM (granulocyt-monocyt), CFU-G (granulocyt) en CFU-Meg (megakaryocyt). Tijdens uitrijping neemt de celgrootte en cytoplasmadifferentiatie toe (bv. hemoglobineproductie in rode cellen, vorming van fagocytaire granules in witte cellen), terwijl de kernchromatine condenseert. Bij rode bloedcellen wordt de kern uiteindelijk pyknotisch en uitgestoten. Deze veranderingen zijn zichtbaar onder de microscoop en vormen de basis van het myelogram. **Beenmergpunctie en biopsie:** * **Aspiratie:** Vloeibaar beenmerg wordt verkregen voor cytologisch onderzoek, flowcytometrie en moleculaire diagnostiek. * **Biopsie:** Een weefselmonster voor beoordeling van de mergarchitectuur (bv. fibrose, infiltratie). * Locaties: Sternum of crista iliaca. * Voorbereiding: Onderbreken van antistollings- en antiplaatjesmedicatie. Het **myelogram** is een procentuele telling van de voorlopers in het beenmerg en geeft inzicht in de uitrijping. De myeloïde/erythroïde verhouding geeft de dominantie van een lijn aan. Procentueel zijn er meer WBC-voorlopers in het beenmerg dan RBC-voorlopers vanwege hun kortere levensduur. ### 3.2 De rode bloedcellijn (Erytrocyten) * **Uitrijpingsstadia:** Pro-erythroblast, basofiele erythroblast, polychromatofiele en acidofiele erythroblast, reticulocyt, erytrocyt. * **Productie:** Meer dan 100 miljard erytrocyten per 24 uur. * **Reticulocyten:** Jongste erytrocyten met RNA-resten; herkenbaar gedurende ± 24 uur. Normaal aantal is ± 1% van het totale aantal rode bloedcellen. * **Levensduur:** Ongeveer 120 dagen. * **Anemie:** Verlaagd aantal rode bloedcellen/hemoglobine. * **Polyglobulie/Polycythemie:** Verhoogd hematocriet. * **MCV (Mean Corpuscular Volume):** Geeft celvolume aan. Bij defecte hemoglobinesynthese (bv. ijzertekort) delen cellen langer door, wat leidt tot microcytose (kleine cellen). Bij DNA-synthesestoornissen (bv. foliumzuur, B12 tekort) bereiken cellen de hemoglobineconcentratie eerder, wat leidt tot macrocytose (grote cellen). * **Hb (Hemoglobine):** Zuurstoftransporteiwit. * **Hematocriet (Hct):** Procentueel volume van rode bloedcellen in vol bloed. ### 3.3 De witte bloedcellijn (Leukocyten) * **Celtypen:** Myeloïde granulocyten (neutrofielen, basofielen, eosinofielen), monocyten, lymfoïde cellen (B-, T-, NK-lymfocyten). * **Uitrijpingsstadia granulocyt:** Myeloblast, promyelocyt, myelocyt, metamyelocyt, staafkernige, segmentkernige. * **Perifeer bloed:** Alleen staafkernige en segmentkernige granulocyten komen normaal voor. Ze verblijven enkele uren (7-10) in het bloed; er is een continue aanvoer uit het merg (meer dan 100 miljard per 24 uur). * **Leukopenie:** Verlaagd aantal witte bloedcellen, vaak door tekort aan granulocyten (neutropenie) of lymfocyten (lymfopenie). De procentuele differentiatie ('formule') is cruciaal voor interpretatie. * **Leukocytose:** Verhoogd aantal witte bloedcellen (bv. neutrofilie, lymfocytose, monocytose). ### 3.4 De trombocytaire cellijn (Trombocyten/Bloedplaatjes) * **Ontstaan:** Fragmentatie van cytoplasma van rijpe megakaryocyten in het beenmerg. * **Trombocytopenie:** Verlaagd aantal bloedplaatjes. * **Trombocytose:** Verhoogd aantal bloedplaatjes. ### 3.5 Uitrijpingsafwijkingen: basis van bloedziekten De hoeveelheid cellen in een uitrijpingsstadium wordt bepaald door de balans tussen aanmaak (celdeling/differentiatie) en uitstroom (naar bloed, apoptose). De vroege voorlopers zijn minder talrijk dan de meer uitgerijpte; dit wordt piramidale uitrijping genoemd. * **Differentiatiestop:** Leidt tot overgroei van jonge precursoren (bv. acute leukemie). * **Compartimentsverschuivingen:** Verstoringen in de doorstroming liggen vaak aan de basis van bloedziekten. * **Tekorten (cytopenie):** Door verminderde instroom (bv. toxische onderdrukking beenmerg) en/of verhoogde afbraak (bv. HIV-gerelateerde lymfopenie). * **Pancytopenie:** Tekort in alle drie de cellijnen (bv. hypersplenisme). * **Overgroei:** Door verhoogde instroom en/of verminderde uitstroom (bv. acute leukemie door rijpingsstop, indolente lymfomen door defecte apoptose). * **Genoomschade of epigenetische deregulatie:** Oorzaken van verstoringen in stam- of voorlopercellen. **Samenvattend ontstaan bloedziekten door:** 1. **Tekort** in één of meerdere cellijnen (anemie, leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie). Bij aplasie is er ook een tekort aan voorlopers in het beenmerg. Oorzaken: verminderde productie, verhoogde afbraak, verlies. 2. **Teveel** in één of meer lijnen (polycythemie, leukocytose, essentiële trombocytose). Myelofibrose ontstaat door teveel fibroblasten. Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) betreffen meerdere lineages. 3. **Compartimentsverschuivingen** in differentiatie: * Myelodysplasie: myeloïde jonge voorlopers rijpen niet uit. * Acute leukemie: myeloïde jonge voorlopers prolifereren overmatig zonder differentiatie. * Agressieve lymfomen: differentiërende lymfocyten prolifereren overmatig. * Indolente lymfomen: lymfocyten gaan onvoldoende in apoptose. * Myeloom: overgroei van plasmacellen. ### 3.6 Anemie * **Functie RBC:** Zuurstoftransport via hemoglobine (Hb) en ijzer. * **Parameters:** Aantal RBC/µl, Hb (g/dl), hematocriet (Hct). * **Indices:** MCV (Mean Cellular Volume), MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin), MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration). * **Oorzaken:** Verminderde aanmaak, verhoogde afbraak, verlies. * **MCV en reticulocytose:** Belangrijk voor differentiaaldiagnose. * Microcytose (laag MCV): Ontstaat door defecte Hb-synthese of ijzertekort. Cellen delen langer door. * Macrocytose (hoog MCV): Ontstaat door stoornissen in kernrijping (DNA-synthese), bv. B12- of foliumzuurtekort. Cellen bereiken Hb-concentratie eerder. * **Kliniek:** Moeheid, zwakte, duizeligheid, kortademigheid, hartkloppingen, bleekheid, tachycardie. * **Pathofysiologische benadering:** * Aanmaak tekort (laag reticulocyten). * Verlies (bloeding). * Afbraak (hemolyse, hoog reticulocyten). * **Praktische benadering (celvolume):** Microcytair, normocytair, macrocytair. #### 3.6.1 Microcytaire anemie Ontstaat als de ontwikkeling van het cytoplasma achterblijft op de kernontwikkeling. * **Ijzerproblemen:** * **Ferriprieve anemie (ijzertekort):** Onvoldoende ijzer. Behandeling vereist oorzaakonderzoek (bv. GI bloedverlies) en ijzersuppletie (oraal of intraveneus). * **Anemie van chronische ziekte:** IJzer is beschikbaar maar opgeslagen in het reticulo-endotheliaal systeem door verhoogd hepcidine (geïnduceerd door inflammatie). * **Sideroblastenanemie:** IJzer komt in beenmerg, maar kan niet ingebouwd worden in rode voorlopers door defecten, wat leidt tot ijzerstapeling rond de kern (ringsideroblasten). * **Hemoglobineproblemen (aangeboren):** * **Thalassemieën:** Defecten in de tetrameer samenstelling (bv. alfa- of bèta-ketens ontbreken). Gekenmerkt door diep microcytair bloedbeeld en hoge reticulocytose. Variërend van minor (oligosymptomatisch) tot major (ernstige anemie, botafwijkingen). * **Hemoglobinopathieën (structuur):** Puntmutaties in eiwitsequentie, bv. HbS (sikkelcelanemie), HbC, D, E. **Ijzerregulatie:** * Ijzeropname via enterocyten (HCP-1 voor haem-ijzer, DMT-1 voor non-haem ijzer). * Opslag als ferritine. * Mobilisatie via ferroportine, gereguleerd door hepcidine (geproduceerd in lever). * IJzer wordt niet actief uitgescheiden; overmatige opname leidt tot hemochromatose. * Hepcidine wordt gestimuleerd door ijzerreserves en inflammatie. * Erythropoëtische factor (erythroferrone) remt hepcidine bij massale aanmaak van rode bloedcellen. **Ferriprieve anemie - diagnose en behandeling:** * **Anamnese:** Voeding, bloedverlies (occult bloedverlies test, gastro/colonoscopie). * **Laboratorium:** Laag MCV en MCHC, laag serumijzer, lage TIBC, laag ferritine (maat voor ijzerreserve). Ferritine stijgt bij inflammatie. * **Beenmergkleuring (Perl's reactie):** Verlaagd of afwezig ijzer. * **Behandeling:** Oorzaak aanpakken. IJzersuppletie oraal (bv. ijzergluconaat, sulfaat) of intraveneus. Vitamine C verbetert absorptie. Behandeling voortzetten tot ferritine > 50 µg/l. **Functioneel ijzertekort:** * Laag serumijzer, normaal tot verhoogd ferritine. * Bij anemie van chronische ziekte (verhoogd hepcidine remt ijzeropname en -mobilisatie). * Bij sideroblastenanemie (inbouwprobleem ijzer in rode voorlopers). **Sideroblastenanemie:** * Ringen van ijzer rond de kern van erythroblasten bij beenmergkleuring. * Oorzaken: Loodintoxicatie, Isoniazide, Vitamine B6 tekort, Myelodysplasie. * Behandeling: Oorzakelijk, proeftherapie met vitamine B6. **Microcytaire anemie - non-ferro:** * **Thalassemieën:** * Defect in tetrameer samenstelling (bv. alfa- of bèta-ketens). * Dosisafhankelijk (bv. 3 van 4 alfa-genen intact = HbH ziekte; 1 van 4 intact = hydrops foetalis). * Kliniek: Wisselende anemische klachten, botmisvormingen (expansie rood beenmerg), aangezichtsvervormingen, extramedullaire hematopoëse (hepato-/splenomegalie). * Diagnose: Afwijkende Hb-elektroforese. * Ijzeroverstapeling: Door verhoogde erythroferrone productie en bloedtransfusies. Leidt tot orgaanfalen (hart, lever, endocriene klieren). Behandeling: ijzerchelatoren (po of IV). * Behandeling: Transfusies, ijzerchelatie, multidisciplinaire zorg. Stamceltransplantatie is curatief. * **Sikkelcelanemie (drepanocytose):** * Puntmutatie in bèta-keten (HbS). * Vervorming van RBC tot sikkelvorm onder hypoxie, wat leidt tot microcirculatie-occlusies en schade. * Kliniek: Wisselende crises (pijn, icterus, orgaaninfarcten) en chronische schade (infecties, ulcera, nierfalen). * Diagnose: Hb-elektroforese. * Behandeling: Vermijden van uitlokkende factoren (hypoxie, infectie). Hydroxy-urea (verhoogt HbF), crizanlizumab. #### 3.6.2 Normocytaire anemie Ontstaat door problemen die niet specifiek cytoplasmatisch of nucleair zijn. * **Acute bloeding:** Snel verlies van bloedvolume. * **Gebrek aan groeifactor (Epo):** Gevonden bij nierfalen, hypothyreoïdie, hypogonadisme. * **Hemolyse:** Verhoogde afbraak van rode bloedcellen. * **Hemolytische anemie:** * Intravasculair of extravasculair. * Kenmerken: Verhoogd aantal reticulocyten, verhoogd indirect bilirubine en LDH, verlaagd haptoglobine. * **Aangeboren:** * Corpusculair: Sferocytose (meest frequent), elliptocytose, stomatocytose (defecten in cytoskelet). * Hemoglobinopathieën (bv. thalassemie, sikkelcelanemie). * Enzymdefecten: G6PDHase, pyruvaatkinase (tekorten in glycolyse, leiden tot hemolyse bij hypoxie/medicatie). * **Verworven:** * Niet-immuun: Mechanisch (hartkleppen), marshemoglobinurie, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). * Immuun: Allo-antistoffen (transfusie), auto-antistoffen, drug-induced, neonatale incompatibiliteit. * **Diagnose immuun hemolyse:** Coombs-test (direct en indirect). * **Kliniek:** Wisselend van asymptomatisch tot levensbedreigend, icterus, verkleurde urine. * **Behandeling:** Oorzaak aanpakken. Immuunsuppressie (corticosteroïden, IVIg, Rituximab). Splenectomie bij ernstige sferocytose. **Splenectomie:** * Verhoogde kans op infecties (vooral pneumokokken). * Vaccinatiepreparaten essentieel (pneumokokken, meningokokken, H. influenzae, influenza). * Profylactisch antibiotica bij koorts. #### 3.6.3 Macrocytaire anemie Ontstaat door problemen in de kernuitrijping. * **Vitamine-afhankelijke macrocytaire anemie:** * **Vitamine B12 tekort:** * Oorzaken: Dieet (veganisme), pernicieuze anemie (auto-immuniteit tegen pariëtale cellen of intrinsic factor), gastrectomie, ileumresectie, bacteriële overgroei. * Kliniek: Macrocytose, pancytopenie, neurologische symptomen (paresthesie, ataxie, dementie), glossitis. * Diagnose: Laag B12, MCV > 115-120 fl. * Behandeling: Intramusculaire B12-suppletie (levenslang). * **Foliumzuurtekort:** * Oorzaken: Nutritioneel (eenzijdige voeding, alcoholisme), verhoogde nood (zwangerschap), antifolaat medicatie. * Kliniek: Macrocytose (minder uitgesproken dan bij B12 tekort), mondulcera. Pancytopenie zeldzaam. * Diagnose: Laag foliumzuur. * Behandeling: Voedingsadvies, orale foliumzuursuppletie. * **Vitamine-onafhankelijke macrocytose:** * Myelodysplasie: Desynchronisatie van uitrijping (kern/cytoplasma). * Beenmerginfiltratie: Door maligne cellen. * Chemotherapie. * Alcoholisme. * **Valse macrocytose:** Door agglutinatie in het reageerbuisje (bv. bij koude agglutinines). ### 3.7 Witte bloedcelprecursoren en myelogram Het myelogram is een kwantitatieve analyse van de voorlopers van rode en witte bloedcellen in het beenmerg. Het geeft informatie over de uitrijping van de myeloïde en erytroïde lijnen. De verhouding tussen myeloïde en erytroïde voorlopers is normaal gesproken rond 1:1 tot 3:1. Het is cruciaal om de celpopulaties in het beenmerg te beoordelen in relatie tot de aantallen in het perifere bloed. Bij afwijkingen in de uitrijping, zoals bij myelodysplastisch syndroom, kan de verhouding verstoord zijn met een toename van jonge, onrijpe myeloïde cellen die niet goed differentiëren. ### 3.8 Trombocytaire cellijn uitrijping Trombocyten ontstaan uit megakaryocyten. Afwijkingen kunnen leiden tot trombocytopenie (te weinig) of trombocytose (te veel). Deze cellen spelen een cruciale rol in de bloedstolling. Verstoringen kunnen leiden tot bloedingsneiging of trombose. ### 3.9 Normale waarden in perifeer bloed Hoewel specifieke numerieke waarden niet in detail worden uitgewerkt voor elke celtype, wordt benadrukt dat de interpretatie van witte bloedcellen altijd samen moet gaan met de procentuele differentiatie (de 'formule'). Verhoogde of verlaagde waarden van specifieke celtypen (leukocytose, leukopenie, trombocytopenie, trombocytose) moeten altijd in context worden geplaatst met de klinische presentatie en andere laboratoriumbevindingen. ### 3.10 Hematopoëtische groeifactoren en regulatie De beenmergproductie en -afgifte van cellijnen worden gereguleerd door groeifactoren, de beenmergmicro-omgeving, en reacties op verhoogde of verlaagde behoeften. Bij verhoogde stimulatie kan de productie tot 8-10 keer hoger zijn dan normaal. Epigenetische factoren spelen een rol in de compartimentsovergang door differentiatie. **Tip:** De interactie tussen ijzerregulatie, hepcidine, inflammatie en erytropoëtische factor is complex en essentieel voor het begrijpen van verschillende anemieën. Begrijp de rol van hepcidine bij zowel ijzeropname als bij anemie van chronische ziekte. **Tip:** De klinische presentatie van verschillende bloedziekten kan overlappen. Een gedegen laboratoriumonderzoek, inclusief morfologische beoordeling van bloeduitstrijkjes en beenmerg, is cruciaal voor de juiste diagnose. **Tip:** Bij het interpreteren van bloedwaarden, onthoud dat celgrenzen niet absoluut zijn. Een normocytaire anemie kan bijvoorbeeld een mix zijn van microcytaire en macrocytaire cellen, wat de RDW (Red Cell Distribution Width) kan meten. --- # Uitraipingsafwijkingen en bloedziekten Verstoringen in de balans tussen aanmaak, differentiatie en uitstroom van bloedcellen vormen de basis van diverse bloedziekten, resulterend in zowel tekorten (cytopenieën) als overgroei (leukemieën, lymfomen). ### 4.1 Normal bloed aanmaak in het beenmerg Bloedcellen ontstaan uit pluripotente stamcellen in het beenmerg. Deze jonge stamcellen kunnen zichzelf vernieuwen en differentieren tot alle bloedlijnen. Ze worden gekenmerkt door het CD34 membraan-antigeen. Hieruit ontstaan voorlopercellen (progenitor cells) die nog slechts één cellijn kunnen vormen en niet meer zelf kunnen vernieuwen. Deze cellijnen omvatten de myeloïde reeks (erytrocytaire, granulocytaire, monocytaire, megakaryocytaire-trombocytaire) en de lymfocytaire lijn. De granulocytaire lijn splitst verder in neutrofiele, eosinofiele en basofiele cellen, benoemd naar de kleuring van hun cytoplasmatische granules. De evolutie van stamcel tot rijpe cel verloopt via tussenstadia (myeloblast, promyelocyt, myelocyt, metamyelocyt, staafkernige, segmentkernige voor granulocyten; pro-erythroblast, basofiele erythroblast, polychromatofiele en acidofiele erythroblast voor rode bloedcellen). Tijdens dit proces neemt de celgrootte en cytoplasmatische differentiatie toe, terwijl het kernchromatine condenseert en de kern uiteindelijk wordt uitgestoten (bij rode bloedcellen). Deze stadia zijn morfologisch, immunofenotypisch en moleculair te onderscheiden. #### 4.1.1 Colony forming units (CFU) Vroege voorlopercellen, die onderling moeilijk te onderscheiden zijn, worden gekenmerkt door hun vermogen om in vitro kolonies te vormen onder stimulatie met groeifactoren. Men spreekt van CFU-E (erytrocyten), CFU-GM (granulocyten en monocyten), CFU-G (granulocyten) en CFU-Meg (megakaryocyten). #### 4.1.2 Beenmergpunctie en biopsie * **Beenmergaspiraat:** Verkregen via lokale verdoving uit het sternum of de crista iliaca. Gebruikt voor cytologisch onderzoek (myelogram), flowcytometrie, cytogenetica en moleculaire diagnostiek. * **Botbiopt:** Enkel mogelijk ter hoogte van de crista iliaca. Biedt meer informatie over fibrose en mergarchitectuur, nuttig bij indolente lymfomen of bij een 'dry tap' van het sternumaspiraat. Beide procedures worden onder lokale verdoving uitgevoerd. Aspiratie kan kortdurend onaangenaam tot pijnlijk zijn. Bij een botbiopt kan een botsensatie optreden. Antistollings- en antiplaatjesaggregatiemedicatie dienen tijdelijk onderbroken te worden. #### 4.1.3 Myelogram Een myelogram is een procentuele telling van de verschillende rode en witte bloedcelvoorlopers in het beenmerg. Het geeft inzicht in de uitrijping en de verhouding tussen de myeloïde en erytroïde lijnen. Hoewel er meer rode bloedcellen in het bloed circuleren, zijn er procentueel meer witte bloedcelvoorlopers in het beenmerg vanwege hun kortere levensduur. ### 4.2 De rode bloedcellijn De uitrijpingsstadia zijn pro-erythroblast, basofiele erythroblast, polychromatofiele en acidofiele erythroblast, die uiteindelijk de kern afstoten en erytrocyten worden. Dagelijks worden meer dan 100 miljard erytrocyten aangemaakt. De jongste zijn reticulocyten, herkenbaar aan RNA-resten. Hun overleving bedraagt ongeveer 120 dagen, wat betekent dat circa 1% van de rode bloedcellen dagelijks wordt vervangen. * **Normaal aantal reticulocyten:** ± 1% (7-15 ‰) of 25-100 x 10³/µl. Defecten in de hemoglobinesynthese (Hb-opathie, ijzertekort) leiden tot voortdurende celdeling, resulterend in kleinere rode bloedcellen (microcytose). Stoornissen in de DNA-synthese (foliumzuur, B12-tekort) leiden tot macrocytose doordat de Hb-concentratie eerder bereikt wordt. * **Anemie:** Verlaagd aantal rode bloedcellen. * **Polyglobulie/Polycythemie:** Verhoogd aantal rode bloedcellen. ### 4.3 De witte bloedcellijn Leukocyten (witte bloedcellen) omvatten myeloïde granulocyten (neutrofielen, basofielen, eosinofielen) en monocyten, alsook lymfoïden (B-, T-, NK-lymfocyten). De uitrijpingsstadia van granulocyten lopen van myeloblast tot segmentkernige. Enkel de laatste en sporadisch staafkernige komen in het bloed voor en hebben een levensduur van enkele uren. * **Leukopenie:** Verlaagd aantal witte bloedcellen, vaak door granulocytopenie (neutropenie) of lymfopenie. * **Leukocytose:** Verhoogd aantal witte bloedcellen (bv. neutrofilie, lymfocytose, monocytose). Het totale aantal witte bloedcellen moet altijd samen met de procentuele differentiatie (de 'formule') geïnterpreteerd worden. ### 4.4 De trombocytaire cellijn Trombocyten (bloedplaatjes) ontstaan door fragmentatie van megakaryocyten in het beenmerg. * **Trombocytopenie:** Verlaagd aantal trombocyten. * **Trombocytose:** Verhoogd aantal trombocyten. ### 4.5 Uitraipingsafwijkingen: de basis van bloedziekten De celpopulatie in een uitrijpingsstadium wordt bepaald door de balans tussen instroom (deling, differentiatie) en uitstroom (naar perifeer bloed, apoptose). Een piramidale uitrijping kenmerkt de normale situatie, met minder vroege, snel delende voorlopers dan rijpere precursoren. Een differentiatiestop leidt tot overgroei van jonge precursoren (bv. acute leukemie). Dagelijks worden enorme hoeveelheden bloedcellen geproduceerd. Verstoringen in de doorstroming leiden snel tot compartimentsverschuivingen die aan de basis liggen van bloedziekten. * **Tekorten (cytopenieën):** Ontstaan door verminderde instroom (bv. mergdepressie) en/of verhoogde afbraak (bv. apoptose van lymfocyten bij HIV). * **Pancytopenie:** Tekort in alle drie de cellijnen (bv. bij hypersplenisme). * **Aplasie:** Tekort aan voorlopers in het beenmerg. * **Overgroei:** Ontstaat door verhoogde instroom en/of verminderde uitstroom. * **Acute leukemie:** Differentiatiestop op myelo-blastniveau, gevolgd door snelle proliferatie. * **Indolente lymfomen:** Accumulatie van B-cellen door mutaties in apoptose-regulerende genen. De compartimentsovergang wordt gereguleerd door epigenetische factoren, de beenmergmicro-omgeving en groeifactoren. Verstoringen zijn vaak het gevolg van genoomschade of epigenetische deregulatie. Samenvattend ontstaan bloedziekten door: 1. **Tekorten:** In één of meerdere cellijnen (anemie, leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie). Gevolg van verminderde productie, verhoogde afbraak of verlies. 2. **Teveel:** In één of meerdere lijnen (polycythemie, leukocytose, essentiële trombocytose). Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) omvatten samengestelde beelden van meerdere lineages. 3. **Compartimentsverschuivingen in differentiatie:** * **Myelodysplasie:** Jonge myeloïde voorlopers rijpen niet uit. * **Acute leukemie:** Jonge myeloïde voorlopers prolifereren overmatig zonder te differentiëren. * **Agressieve lymfomen:** Differentiërende lymfocyten prolifereren overmatig. * **Indolente lymfomen:** Lymfocyten gaan onvoldoende in apoptose. * **Myeloom:** Overgroei van plasmacellen in het beenmerg. #### 4.5.1 Anemie Anemie is een tekort aan rode bloedcelmassa, gekenmerkt door verminderd zuurstoftransport. Klinisch worden gemeten: aantal RBC/µl, hemoglobineconcentratie (Hb) en hematocriet (Hct). Hieruit worden indices berekend: MCV (mean cellular volume), MCH (mean corpuscular Hb) en MCHC. * **Oorzaken anemie:** Verminderde aanmaak, verhoogde afbraak (hemolyse) of verlies (bloeding). * **MCV als leidraad:** * **Microcytair (laag MCV):** Probleem in hemoglobinesynthese (bv. ijzertekort, thalassemie). Cellen delen langer door. * **Normocytair (normaal MCV):** Acute bloeding, hemolyse, gebrek aan groeifactor. * **Macrocytair (hoog MCV):** Probleem in kernrijping/DNA-synthese (bv. B12/foliumzuurtekort, myelodysplasie). De reticulocytose geeft informatie over de beenmergactiviteit: laag bij verminderde aanmaak, hoog bij verhoogde afbraak of verlies. **Kliniek van anemie:** * **Symptomen (patiënt ervaart):** Moeheid, zwakte, duizeligheid, kortademigheid, hartkloppingen, hoofdpijn, kouwelijkheid. * **Ziektetekens (arts ziet):** Bleekheid, tachycardie, broos haar/nagels, ragaden, icterus (bij hemolyse), botafwijkingen. ##### 4.5.1.1 Microcytaire anemie Ontstaat door achterblijvende cytoplasmatische ontwikkeling ten opzichte van de kern. Dit is vaak gerelateerd aan een tekort aan ijzer of een aangeboren afwijking in het hemoglobine. **IJzergerelateerd:** * **Ferriprieve anemie (ijzertekort):** Onvoldoende ijzer in het lichaam. Oorzaken zijn bloedverlies (GI, gynaecologisch, urinair), verhoogde behoefte (zwangerschap, groei), verminderde absorptie of onvoldoende inname. * **Anemie van chronische ziekte:** IJzer is aanwezig, maar wordt tegengehouden in het reticulo-endotheliaal systeem door verhoogde hepcidine, waardoor het niet beschikbaar is voor de rode voorlopers. Inflammatie stimuleert hepcidine. * **Sideroblastenanemie:** IJzer komt in het beenmerg, maar kan door een defect in de voorlopercellen niet worden ingebouwd, leidend tot ijzerophoping in de mitochondria (ringsideroblasten). **Hemoglobineproblemen (aangeboren):** * **Thalassemie:** Genetische afwijkingen in de - of -globineketens, resulterend in een verstoorde tetrameer-samenstelling van hemoglobine. Leidt tot microcytaire anemie met hoge reticulocytose. Er zijn verschillende gradaties: thalassemia minor (heterozygoot, weinig klachten), intermedia en major (ernstige anemie, transfusiebehoefte, botafwijkingen). * **Hemoglobinopathieën (structuurdefecten):** Puntmutaties in de -keten, zoals HbS (sikkelcel Hb), HbC, D, E. * **Sikkelcelanemie (drepanocytose):** Puntmutatie in de -keten leidt tot sikkelvormige rode bloedcellen onder hypoxie, met microcirculatieproblemen, infarceringen, crises en chronische orgaanschade. Vaak geassocieerd met (micro)infarcten, icterus, pijncrises, infecties door hyposplenisme. **IJzer metabolisme:** Het lichaam heeft ijzerreserves, voornamelijk in rode bloedcellen en de lever. IJzer wordt opgenomen via de voeding en via recycling uit afbraak van rode bloedcellen. Er is geen actief uitscheidingsmechanisme. Regulatie van opname geschiedt via hepcidine, dat de ferroportine-uitvoer uit enterocyten en RES-cellen reguleert. Bij ijzertekort daalt hepcidine, bij overmaat stijgt het. **Diagnose en behandeling ferriprieve anemie:** Oorzaak achterhalen (anamnese, feces-occult bloedtest, endoscopie). Behandeling met orale ijzersupplementen (2-waardig Fe), vaak in combinatie met vitamine C. Intraveneus ijzer is geïndiceerd bij intolerantie, malabsorptie of persisterend bloedverlies. ##### 4.5.1.2 Normocytaire anemie Ontstaat bij problemen die niet specifiek cytoplasmatisch of nucleair zijn. * **Acute bloeding:** Verlies van bloedmassa. * **Gebrek aan algemene groeifactor:** * **Tekort aan erytropoëtine (Epo):** Aangemaakt in de nieren, cruciaal bij nierfalen of chemotherapie-geïnduceerde anemie. Kan worden aangevuld met recombinante Epo. * **Hypothyroïdie, hypogonadisme.** * **Hemolytische anemie:** Afbraak van rode bloedcellen, intra- of extravasculair. Gekenmerkt door verhoogde reticulocyten, gestegen indirect bilirubine en LDH, en verlaagd haptoglobine. **Hemolytische anemie:** * **Aangeboren:** * **Corpusculair:** Afwijkingen in cytoskelet van RBC (bv. sferocytose, elliptocytose) door defecten in eiwitten als spectrine, ankyrine. * **Hemoglobinopathieën:** Thalassemieën en sikkelcelanemie (hoewel microcytair, ook hemolytisch). * **Enzymdefecten:** G6PD-deficiëntie, pyruvaatkinase-deficiëntie. Crises kunnen worden uitgelokt door hypoxie, medicatie of voeding (favisme bij G6PD). * **Verworven:** * **Niet-immuun:** Mechanisch (hartkleppen, marshemoglobinurie), paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) door complement-binding. * **Immuun:** Allo-antistoffen (transfusie), auto-antistoffen, drug-induced. Vastgesteld met de Coombs-test. Warme antistoffen (IgG) bij auto-immuniteit, koude antistoffen (IgM) bij infecties. **Behandeling sferocytose:** Vaak conservatief, bij ernstige anemie splenectomie. Post-splenectomie zijn vaccinaties cruciaal. **Behandeling verworven immuun hemolyse:** Immuunsuppressie (corticosteroïden, IVIg, Rituximab), soms splenectomie. ##### 4.5.1.3 Macrocytiare anemie Treedt op bij problemen in de kernrijping van rode bloedcelvoorlopers, meestal door stoornissen in nucleotidesynthese of verworven genetische schade. * **Vitamine-afhankelijk:** * **Foliumzuurtekort:** Thermolabiel, relatief kleine reserve, tekort ontstaat snel. Oorzaken: nutritioneel, malabsorptie, antifolaat medicatie, verhoogde nood (zwangerschap). Behandeling: orale substitutie, oorzakelijke aanpak. * **Vitamine B12-tekort (cobalamine):** Opname via intrinsic factor in het ileum. Lange reserve (3 jaar). Oorzaken: dieet (veganisten), pernicieuze anemie (auto-immuun tegen pariëtale cellen of intrinsic factor), gastrectomie, ileumresectie, bacteriële overgroei. Pernicieuze anemie gaat gepaard met achlorhydrie en verhoogd risico op maagkanker. Kliniek omvat neurologische symptomen. Behandeling: intramusculaire injecties levenslang. * **Vitamine-onafhankelijk:** * **Myelodysplasie:** Desynchronisatie van merg- en cytoplasma-uitrijping. * **Merginfiltratie:** Door maligne cellen. * **Chemotherapie.** * **Alcoholisme:** Multifactoriële effecten op bloedaanmaak. **Valse macrocytose:** Door agglutinatie van rode bloedcellen in de proefbuis (bv. bij koude agglutinines). ### 4.6 Bloedziekten als gevolg van uitraipingsafwijkingen * **Cytopenieën:** Tekorten in één of meerdere cellijnen (anemie, leukopenie, trombocytopenie). Oorzaken zijn verminderde productie (bv. aplastische anemie, mergdepressie) of verhoogde afbraak/verlies. * **Overgroei (proliferaties):** * **Leukemieën:** Maligne proliferatie van onrijpe bloedcellen in het beenmerg en perifeer bloed. Acute leukemieën kenmerken zich door een differentiatiestop van jonge voorlopers. Chronische leukemieën zijn vaak geassocieerd met een verhoogd aantal rijpe of semi-rijpe cellen. * **Lymfomen:** Maligne proliferatie van lymfocyten, die kunnen optreden in lymfeklieren, milt, beenmerg of andere organen. Agressieve lymfomen ontstaan door snelle proliferatie van differentiërende lymfocyten, indolente lymfomen door accumulatie van B-cellen met defecte apoptose. * **Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN):** Groep van aandoeningen gekenmerkt door een overmatige aanmaak van één of meerdere bloedcellijnen. Deze afwijkingen in de balans tussen aanmaak, differentiatie en uitstroom van bloedcellen leiden tot diverse pathologische toestanden die de functie van het bloed en het immuunsysteem ernstig kunnen beïnvloeden. --- # Anemie: oorzaken, diagnose en behandeling Anemie is een tekort aan rode bloedcelmassa, wat leidt tot een verminderde zuurstoftransportcapaciteit van het bloed. De diagnose en behandeling van anemie vereisen een systematische aanpak die begint met de classificatie op basis van de morfologie van de rode bloedcellen en de reticulocytenproductie, gevolgd door onderzoek naar de onderliggende oorzaak. ### 5.1 Classificatie van anemie Anemie kan worden geclassificeerd op basis van het gemiddelde celvolume (MCV) en de reticulocytenproductie. #### 5.1.1 Indeling op basis van MCV * **Microcytaire anemie**: Rode bloedcellen zijn kleiner dan normaal. Dit wijst meestal op een probleem met de hemoglobinesynthese, zoals ijzertekort of thalassemie. * **Normocytaire anemie**: Rode bloedcellen hebben een normaal volume. Dit kan voorkomen bij acuut bloedverlies, hemolyse of een gebrek aan groeifactoren. * **Macrocytische anemie**: Rode bloedcellen zijn groter dan normaal. Dit duidt vaak op problemen met de kernrijping of DNA-synthese, zoals een tekort aan vitamine B12 of foliumzuur. #### 5.1.2 Reticulocytose als indicator van beenmergactiviteit Het aantal reticulocyten (jonge rode bloedcellen) geeft informatie over de activiteit van het beenmerg. * **Lage reticulocytenproductie**: Suggestief voor een probleem met de aanmaak in het beenmerg (bv. beenmergsuppressie, tekort aan groeifactoren). * **Hoge reticulocytenproductie**: Geeft aan dat het beenmerg reageert op een tekort aan rode bloedcellen, wijzend op verhoogde afbraak (hemolyse) of bloedverlies. ### 5.2 Oorzaken van anemie Anemie ontstaat door een disbalans tussen aanmaak, afbraak en verlies van rode bloedcellen. #### 5.2.1 Verminderde aanmaak Dit kan het gevolg zijn van: * **Beenmergproblemen**: * Aplastische anemie (tekort aan voorlopers in het merg). * Beenmerginfiltratie (door maligniteiten of andere ziekten). * Myelodysplastische syndromen (desynchronisatie van uitrijping). * **Tekort aan bouwstenen**: * **IJzertekort**: Essentieel voor hemoglobinesynthese. * **Vitamine B12-tekort**: Nodig voor DNA-synthese en kernrijping. * **Foliumzuurtekort**: Ook cruciaal voor DNA-synthese en kernrijping. * **Gebrek aan groeifactoren**: * Erytropoëtine (EPO) tekort (bv. bij nierfalen). * Hypothyreoïdie. * Hypogonadisme. #### 5.2.2 Verhoogde afbraak (hemolyse) Hemolyse kan intra- of extravasculair plaatsvinden. * **Intravasculaire hemolyse**: Directe lyse van rode bloedcellen, bv. bij sikkelcelanemie, malaria, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). * **Extravasculaire hemolyse**: Rode bloedcellen worden herkend en verwijderd door het reticulo-endotheliaal systeem (RES), vaak door auto-antistoffen. #### 5.2.3 Bloedverlies * **Acuut bloedverlies**: Veroorzaakt acute, meestal normocytaire anemie. * **Chronisch bloedverlies**: Leidt vaak tot ijzertekort en microcytaire anemie (bv. gastro-intestinaal, gynaecologisch). ### 5.3 Specifieke vormen van anemie #### 5.3.1 Microcytaire anemieën Kenmerkend is een probleem met de hemoglobinesynthese. * **Ferriprieve anemie (ijzertekort)**: * **Oorzaak**: Onvoldoende ijzeropname, verhoogde behoefte (zwangerschap, groei), of chronisch bloedverlies. * **Kliniek**: Algemene anemieklachten, koilonychia (lepeltjesnagels), gladde tong, glossitis, ragaden. * **Diagnose**: Laag serumijzer, laag ferritine, verhoogde TIBC (totale ijzerbindende capaciteit). Beenmergkleuring toont weinig ijzer. * **Behandeling**: IJzersuppletie (oraal of intraveneus), opsporen en behandelen van de oorzaak van verlies. * **Anemie van chronische ziekte**: * **Oorzaak**: Ontregeling van ijzerstofwisseling door inflammatie (verhoogd hepcidine remt ijzeropname uit RES). * **Kliniek**: Vaak milde tot matige anemie, kan microcytair zijn. * **Diagnose**: Laag serumijzer, normaal tot verhoogd ferritine. * **Sideroblasten anemie**: * **Oorzaak**: Probleem met de inbouw van ijzer in hemoglobine in de rode voorlopers. * **Diagnose**: Ringvormige sideroblasten in beenmerg (ijzerophoping rond de kern van erythroblasten). * **Thalassemieën**: * **Oorzaak**: Aangeboren afwijkingen in de globinemakersynthese (alfa- of bèta-ketens). * **Kliniek**: Fors microcytair bloedbeeld met hoge reticulocytose. Ernst varieert van mild (minor) tot transfusie-afhankelijk (major). * **Diagnose**: Afwijkende Hb-elektroforese. * **Hemoglobinopathieën (structuurafwijkingen)**: * **Sikkelcelanemie (drepanocytose)**: * **Oorzaak**: Puntmutatie in de bèta-globineketen leidt tot abnormaal HbS dat kristalliseert bij hypoxie, waardoor rode bloedcellen sikkelvormig worden. * **Kliniek**: Wisselende crises van pijn door vaatocclusies, hemolyse, icterus, orgaanschade. * **Diagnose**: Hb-elektroforese, sikkelcelprovocatietest. * **Behandeling**: Hydratie, pijnstilling, zuurstoftoediening, antibiotica bij infecties, hydroxy-ureum, en recente ontwikkelingen zoals crizanlizumab. #### 5.3.2 Normocytaire anemieën * **Acute bloeding**: Snel verlies van bloedvolume, leidt tot tijdelijke normocytaire anemie. * **Hemolytische anemieën**: Afbraak van rode bloedcellen. * **Aangeboren**: * **Corpusculair**: Afwijkingen in rode bloedcelmembraan (sferocytose, elliptocytose) of enzymen (bv. G6PD-deficiëntie, pyruvaatkinasedeficiëntie). * **Hemoglobinopathieën**: Thalassemieën en sikkelcelanemie hebben ook een hemolytisch component. * **Verworven**: * **Niet-immuun**: Mechanische schade (hartkleppen), marshemoglobinurie, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). * **Immuun**: Veroorzaakt door allo-antistoffen (na transfusie) of auto-antistoffen (auto-immuunhemolytische anemie, medicamenteus geïnduceerd). * **Diagnose hemolytische anemie**: Verhoogde reticulocyten, verhoogd LDH, verhoogd indirect bilirubine, verlaagd haptoglobine. Coombs-test (direct en indirect) voor immuunhemolyse. * **Behandeling hemolytische anemie**: Afhankelijk van de oorzaak: transfusies, steroïden, immunoglobulines, splenectomie (bij sferocytose), behandeling van onderliggende ziekte. #### 5.3.3 Macrocytische anemieën Problemen met kernrijping of DNA-synthese. * **Vitamine B12-tekort**: * **Oorzaak**: Onvoldoende inname (veganisten), absorptieproblemen (pernicieuze anemie, gastrectomie, darmziekten), bacteriële overgroei. * **Kliniek**: Macrocytose, neurologische symptomen (paresthesie, ataxie, dementie), glossitis. * **Diagnose**: Laag vitamine B12, vaak met macrocytose en pancytopenie. Antistoffen tegen pariëtale cellen of intrinsieke factor bij pernicieuze anemie. * **Behandeling**: Intramusculaire vitamine B12-injecties, levenslang. * **Foliumzuurtekort**: * **Oorzaak**: Onvoldoende inname (voeding, alcoholisme), malabsorptie, verhoogde behoefte (zwangerschap), medicatie (methotrexaat). * **Kliniek**: Macrocytose, mucosale afwijkingen, minder uitgesproken neurologische symptomen dan bij B12-tekort. * **Diagnose**: Laag foliumzuur. * **Behandeling**: Orale foliumzuursuppletie, aanpakken van de oorzaak. * **Andere oorzaken van macrocytose**: * Myelodysplasie. * Beenmerginfiltratie. * Chemotherapie. * Alcoholisme. * Hypothyreoïdie. ### 5.4 Kliniek en diagnose van anemie De klinische presentatie van anemie varieert afhankelijk van de oorzaak, de ernst en de snelheid waarmee de anemie ontstaat. #### 5.4.1 Symptomen van anemie * Moeheid, zwakte bij inspanning. * Duizeligheid, kortademigheid. * Hartkloppingen, hoofdpijn, oorsuizen. * Sneller koud hebben, koude extremiteiten. * Bij reeds bestaande cardiovasculaire problemen: angor, claudicatio, hartfalen. #### 5.4.2 Ziektetekens bij anemie * Bleekheid (handpalmen, conjunctiva, mondmucosa). * Tachycardie. * Broos haar, nagelafwijkingen (bij ijzertekort). * Ragaden, scheurmond. * Icterus (bij hemolyse). * Botafwijkingen (bij aangeboren anemieën). * Botulcera (bij sikkelcelanemie). #### 5.4.3 Diagnostisch proces 1. **Anamnese en lichamelijk onderzoek**: Vaststellen van symptomen, risicofactoren (dieet, medicatie, bloedverlies, familiegeschiedenis). 2. **Laboratoriumonderzoek**: * Volledig bloedbeeld (aantal rode bloedcellen, hemoglobine, hematocriet). * MCV, MCH, MCHC (indices van rode bloedcellen). * RDW (Red Cell Distribution Width) voor heterogeniteit. * Reticulocytenaantal. * Ijzerstatus (serumijzer, ferritine, TIBC). * Vitamine B12 en foliumzuur spiegels. * LDH, bilirubine, haptoglobine bij verdenking op hemolyse. * Coombs-test bij verdenking op immuunhemolyse. * Hb-elektroforese bij verdenking op hemoglobinopathieën of thalassemie. 3. **Aanvullend onderzoek**: Beenmergpunctie en biopsie (bij twijfel over beenmergfunctie, diagnostiek van leukemie, myelodysplasie). ### 5.5 Behandeling van anemie De behandeling is gericht op de onderliggende oorzaak. * **IJzersuppletie**: Bij ferriprieve anemie. * **Vitamine B12/Foliumzuursuppletie**: Bij deficiënties. * **EPO-therapie**: Bij nierfalen. * **Bloedtransfusies**: Bij ernstige anemie, bij grote bloedverliezen of hoge afbraak. * **Chelatie-therapie**: Bij ijzeroverstapeling (bv. bij ernstige thalassemie). * **Immunosuppressieve therapie**: Bij auto-immuunhemolytische anemie. * **Splenectomie**: Soms geïndiceerd bij ernstige hemolytische anemieën (bv. sferocytose) of hypersplenisme. * **Aanpak van onderliggende oorzaak**: Behandeling van bloedverlies, infecties, maligniteiten of auto-immuunziekten. * **Stamceltransplantatie**: Potentieel curatieve optie voor ernstige beenmerg- en bloedziekten zoals thalassemie major. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Stamcel | Een ongedifferentieerde cel die het vermogen heeft om zich te vernieuwen (zelfvernieuwing) en zich te ontwikkelen tot verschillende gespecialiseerde celtypen. In het beenmerg zijn hematopoëtische stamcellen de oorsprong van alle bloedcellen. | | Pluripotent | Het vermogen van een cel om zich te differentiëren tot elk celtype van de drie kiemlagen (ectoderm, mesoderm, endoderm) of in de context van hematopoëse, tot alle bloedcel-lijnen. | | CD34 | Een membraanantigeen dat voornamelijk wordt uitgedrukt op hematopoëtische stamcellen en voorlopercellen. Het wordt vaak gebruikt als een marker om deze cellen te identificeren en te isoleren voor stamceltransplantatie of onderzoek. | | Voorlopercellen (Progenitor cells) | Cellen die voortkomen uit stamcellen en al enigszins gespecialiseerd zijn in een bepaalde cellijn, maar nog wel kunnen delen. Ze zijn niet meer in staat tot zelfvernieuwing op lange termijn. | | Myeloïde reeks | Een van de twee hoofdcellijnen waaruit bloedcellen ontstaan. Dit omvat de aanmaak van rode bloedcellen, granulocyten (neutrofielen, eosinofielen, basofielen), monocyten en megakaryocyten (waaruit bloedplaatjes ontstaan). | | Lymfoïde lijn | De andere hoofdcellijn waaruit bloedcellen ontstaan. Dit leidt tot de vorming van B-lymfocyten, T-lymfocyten en Natural Killer (NK)-cellen, die betrokken zijn bij het immuunsysteem. | | CFU (Colony-Forming Unit) | Een term die wordt gebruikt om voorlopercellen aan te duiden die in staat zijn om in vitro, onder stimulatie van groeifactoren, kolonies van specifieke bloedceltypen te vormen. Voorbeelden zijn CFU-E (erytrocyten), CFU-GM (granulocyten en monocyten), etc. | | Differentiatie | Het proces waarbij een minder gespecialiseerde cel verandert in een meer gespecialiseerd celtype met specifieke functies, zoals de transformatie van een voorlopercel tot een volwassen rode bloedcel of witte bloedcel. | | Uitrijping (Maturation) | Het proces waarbij een cel door opeenvolgende delingen en veranderingen evolueert van een voorlopercel naar een functioneel volwassen cel, waarbij specifieke morfologische en moleculaire kenmerken worden ontwikkeld. | | Myelogram | Een cytologische analyse van beenmerguitstrijkjes die de procentuele verdeling en morfologie van de verschillende voorlopercellen in het beenmerg weergeeft. Het helpt bij het beoordelen van de gezondheid en functie van het beenmerg. | | Beenmergpunctie | Een diagnostische procedure waarbij een kleine hoeveelheid vloeibaar beenmerg wordt opgezogen met een naald, meestal uit het borstbeen (sternum) of de bekkenkam (crista iliaca), voor microscopisch onderzoek. | | Beenmergbiopsie (Botbiopt) | Een diagnostische procedure waarbij een klein cilindervormig stukje beenmergweefsel wordt verwijderd met een speciale naald, meestal uit de bekkenkam, om de architectuur en de celinhoud van het beenmerg te beoordelen, vooral bij verdenking op fibrose of infiltratie. | | Reticulocyt | Een jonge rode bloedcel die nog RNA-resten bevat in de vorm van een reticulum. Het is een voorlopercel van de erytrocyt die relatief kort circuleert voordat het transformeert tot een volwassen rode bloedcel. | | Hemoglobine (Hb) | Het eiwit in rode bloedcellen dat verantwoordelijk is voor het transport van zuurstof van de longen naar de weefsels en koolstofdioxide terug naar de longen. | | Hematocriet (Hct) | Het percentage van het bloedvolume dat wordt ingenomen door rode bloedcellen. Het is een maat voor de concentratie van rode bloedcellen in het bloed. | | Anemie | Een aandoening waarbij het aantal rode bloedcellen of de hoeveelheid hemoglobine in het bloed te laag is, wat leidt tot een verminderd zuurstoftransport naar de weefsels. | | Polyglobulie (Polycytemie) | Een aandoening waarbij het aantal rode bloedcellen in het bloed abnormaal hoog is, wat kan leiden tot bloedverdikking en verhoogd risico op trombose. | | Leukopenie | Een abnormaal laag aantal witte bloedcellen in het bloed, wat de vatbaarheid voor infecties kan verhogen. | | Leukocytose | Een abnormaal hoog aantal witte bloedcellen in het bloed, wat kan wijzen op een infectie, ontsteking of andere aandoeningen. | | Trombocytopenie | Een abnormaal laag aantal bloedplaatjes in het bloed, wat het risico op bloedingen verhoogt. | | Trombocytose | Een abnormaal hoog aantal bloedplaatjes in het bloed, wat het risico op trombose kan verhogen. | | Pancytopenie | Een aandoening waarbij de aantallen van alle drie de hoofd bloedceltypen (rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes) verlaagd zijn. | | Apoptose (Geprogrammeerde celdood) | Een natuurlijk proces waarbij cellen zichzelf vernietigen op een gecontroleerde manier. Dit is essentieel voor de weefselontwikkeling en het verwijderen van beschadigde of onnodige cellen. | | Epigenetische factoren | Veranderingen in genexpressie die niet worden veroorzaakt door veranderingen in de DNA-sequentie zelf, maar door modificaties van het DNA of de histonen, die invloed hebben op de celontwikkeling en -functie. | | Myelodysplasie | Een groep beenmergaandoeningen waarbij het beenmerg abnormale, dysplastische cellen produceert die niet goed uitrijpen, wat kan leiden tot cytopenieën en een verhoogd risico op acute leukemie. | | Acute leukemie | Een agressieve vorm van kanker van het beenmerg en bloed, gekenmerkt door de snelle proliferatie van onrijpe witte bloedcellen (blasten) die de normale bloedcelproductie verstoren. | | Indolente lymfomen | Langzaam groeiende vormen van lymfomen, een type kanker van het lymfestelsel, die vaak een gunstiger prognose hebben maar moeilijk volledig te genezen zijn. | | Myeloom (Multiple Myeloma) | Een kanker van plasmacellen, een type witte bloedcel dat antistoffen produceert. Het wordt gekenmerkt door de abnormale accumulatie van plasmacellen in het beenmerg, wat leidt tot botletsels, anemie en andere complicaties. | | MCV (Mean Corpuscular Volume) | Een bloedparameter die het gemiddelde volume van de rode bloedcellen weergeeft. Het helpt bij het classificeren van anemie (microcytair, normocytair, macrocytair). | | MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) | Een bloedparameter die de gemiddelde hoeveelheid hemoglobine in een enkele rode bloedcel weergeeft. | | MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) | Een bloedparameter die de gemiddelde concentratie van hemoglobine binnen een enkele rode bloedcel weergeeft. | | Reticulocytose | Een verhoogd aantal reticulocyten in het bloed, wat aangeeft dat het beenmerg intensief nieuwe rode bloedcellen aanmaakt als reactie op bloedverlies of verhoogde afbraak. | | Microcytaire anemie | Anemie gekenmerkt door rode bloedcellen met een verlaagd MCV, vaak veroorzaakt door ijzertekort of thalassemie. | | Normocytaire anemie | Anemie gekenmerkt door rode bloedcellen met een normaal MCV, vaak veroorzaakt door acuut bloedverlies, hemolyse of gebrek aan groeifactoren. | | Macrocytische anemie | Anemie gekenmerkt door rode bloedcellen met een verhoogd MCV, vaak veroorzaakt door tekorten aan vitamine B12 of foliumzuur, of door myelodysplasie. | | Ferriprieve anemie (Ijzertekort anemie) | Anemie veroorzaakt door een tekort aan ijzer in het lichaam, wat leidt tot verminderde hemoglobinesynthese en microcytaire, hypochrome rode bloedcellen. | | Transferrine | Het belangrijkste eiwit in het bloed dat ijzer transporteert van de opslagplaatsen (zoals de lever en het beenmerg) naar de plaatsen waar het nodig is, zoals het beenmerg voor de aanmaak van rode bloedcellen. | | Ferritine | Een eiwit dat ijzer opslaat in cellen. De serumferritineconcentratie is een belangrijke indicator van de totale ijzerreserves in het lichaam. | | Anemie van chronische ziekte | Een vorm van anemie die optreedt bij patiënten met chronische ontstekingsziekten, infecties, of maligniteiten. Hierbij wordt ijzer minder goed opgenomen en gemobiliseerd door een verhoogde productie van hepcidine. | | Sideroblastenanemie | Een zeldzame vorm van anemie waarbij ijzer zich ophoopt in de mitochondria van rode bloedcelvoorlopers (vorming van ringsideroblasten) omdat het niet correct kan worden ingebouwd in hemoglobine. | | Thalassemie | Een groep erfelijke bloedstoornissen die gekenmerkt worden door een verminderde of afwezige productie van bepaalde hemoglobineketens (alfa- of bèta-ketens), wat leidt tot microcytaire anemie. | | Hemoglobinopathie | Een verzamelnaam voor afwijkingen in de structuur of de productie van hemoglobine, waaronder thalassemieën en sikkelcelanemie. | | HbF (Foetaal hemoglobine) | Hemoglobine dat voornamelijk wordt geproduceerd tijdens de foetale periode, maar ook na de geboorte in kleinere hoeveelheden aanwezig kan zijn. Het heeft een hogere affiniteit voor zuurstof dan HbA. | | Sikkelcelanemie (Drepanocytose) | Een erfelijke bloedaandoening die wordt veroorzaakt door een puntmutatie in het bèta-globine-gen, wat leidt tot de productie van abnormaal hemoglobine (HbS). Rode bloedcellen met HbS kunnen sikkelvormig worden onder omstandigheden van zuurstoftekort, wat leidt tot vaso-occlusieve crises en orgaanschade. | | Howell-Jolly bodies | Kleine, donkere residuen van kernmateriaal die in rode bloedcellen voorkomen na splenectomie of bij hyposplenisme. | | Normocytaire anemie | Anemie met rode bloedcellen van normale grootte (normaal MCV). Oorzaken zijn onder meer acuut bloedverlies, hemolyse en tekorten aan groeifactoren zoals erytropoëtine. | | Erytropoëtine (Epo) | Een hormoon dat voornamelijk door de nieren wordt geproduceerd en de aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg stimuleert. | | Hemolytische anemie | Anemie veroorzaakt door een versnelde afbraak van rode bloedcellen. Dit kan aangeboren (bv. sferocytose, enzymdefecten) of verworven zijn (bv. auto-immuun hemolytische anemie). | | Coombs-test (Antiglobulinetest) | Een test die gebruikt wordt om antistoffen tegen rode bloedcellen te detecteren, wat wijst op auto-immune hemolytische anemie of allo-immune reacties na transfusie. | | Sferocytose | Een erfelijke aandoening waarbij rode bloedcellen een abnormaal ronde (sferische) vorm hebben, wat leidt tot verhoogde kwetsbaarheid en snellere afbraak, met hemolytische anemie tot gevolg. | | G6PD-deficiëntie (Glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie) | Een erfelijke enzymdeficiëntie die rode bloedcellen vatbaar maakt voor oxidatieve schade, vooral onder invloed van bepaalde medicijnen of voedingsmiddelen, wat kan leiden tot hemolyse. | | Splenectomie | Chirurgen verwijdering van de milt. Wordt soms gebruikt bij ernstige hemolytische anemie, vooral bij sferocytose, om de afbraak van rode bloedcellen te verminderen. | | PNH (Paroxysmale Nachtelijke Hemoglobinurie) | Een zeldzame verworven aandoening waarbij rode bloedcellen deficiënt zijn in bepaalde membraanproteïnen die gevoeligheid voor complement-gemedieerde lyses verminderen. Dit leidt tot hemolyse, vooral 's nachts. | | Cryoglobulinemie | Een aandoening waarbij abnormale eiwitten (cryoglobulines) neerslaan in de bloedvaten bij lagere temperaturen, wat kan leiden tot vasculitis en orgaanschade. | | Macrocytose | De aanwezigheid van grote rode bloedcellen in het bloed, wat een indicatie kan zijn van stoornissen in de nucleaire uitrijping, zoals tekorten aan vitamine B12 of foliumzuur. | | Pernicieuze anemie | Een specifieke vorm van macrocytaire anemie veroorzaakt door een auto-immune aanval op de pariëtale cellen van de maag, wat leidt tot een tekort aan intrinsieke factor en daarmee aan vitamine B12 absorptie. | | Intrinsieke factor | Een glycoproteïne geproduceerd door de pariëtale cellen van de maag, essentieel voor de absorptie van vitamine B12 in het ileum. | | Schillingtest | Een diagnostische test die wordt gebruikt om de oorzaak van vitamine B12-malabsorptie te bepalen, vaak gebruikt bij verdenking op pernicieuze anemie. | | Foliumzuur | Een essentieel B-vitamine dat betrokken is bij de DNA-synthese en celgroei. Tekorten kunnen leiden tot macrocytaire anemie en neurale buisdefecten bij foetussen. | | Myelodysplasie | Een groep beenmergaandoeningen waarbij het beenmerg abnormale, dysplastische cellen produceert die niet goed uitrijpen, wat kan leiden tot cytopenieën en een verhoogd risico op acute leukemie. | | Valse macrocytose | Een artefact waarbij het MCV (gemiddeld celvolume) van rode bloedcellen verhoogd lijkt door agglutinatie (klontering) van de cellen in de bloedafnamebuis, vaak veroorzaakt door koude agglutinines. |

# Normale bloedaanmaak en celverloop Bloedcellen ontwikkelen zich uit multipotente stamcellen in het beenmerg die zowel zelfvernieuwend als pluripotent zijn, wat betekent dat alle bloedlijnen eruit kunnen ontstaan. ### 1.1 Multipotente en commited progenitor cells * **Multipotente stamcellen:** * Kenmerken: zelfvernieuwend, pluripotent, expressie van CD34-antigeen met beperkte expressie van andere antigenen. * Transplantatie: kunnen meerdere malen worden doorgetransplanteerd in proefdiermodellen. * **Committed progenitor cells:** * Kenmerken: niet meer zelfvernieuwend, pluripotente stamcellen zijn hieruit ontstaan, slechts één cellijn kan hieruit ontstaan. * Transplantatie: kunnen bloedcellen genereren maar niet meerdere malen worden doorgetransplanteerd. * **Cellijnen:** * Myeloïde reeks: * Erytroïde lijn (rode bloedcellen) * Granulocytaire lijn (neutrofiele, eosinofiele, basofiele) * Monocytaire lijn * Megakaryocytaire-trombocytaire lijn * Lymfoïde lijn: * T-NK cellijn (T-cellen ontwikkelen in de thymus) * B-cellijn (B-cellen produceren immunoglobulinen en ontwikkelen zich tot plasmacellen) ### 1.2 Differentiatie en uitrijping van bloedcellen De evolutie van stamcel naar rijpe cel verloopt via celdelingen met differentiatie en uitrijping. * **Stadiumkenmerken:** Differentiatie- en uitrijpingsstadia hebben unieke morfologische, immunofenotypische en moleculaire kenmerken. * **Compartimenten:** Ontwikkelende bloedcellen evolueren door verschillende compartimenten in het beenmerg. * **Colony forming units (CFU):** Vroege voorlopercellen zijn onderling niet te onderscheiden en worden gekarakteriseerd door hun potentieel om in vitro kolonies aan te maken onder stimulatie met groeifactoren (bv. CFU-E voor erytrocyten, CFU-GM voor granulocyten en monocyten, CFU-Meg voor megakaryocyten). * **Morfologische veranderingen:** * Toenemende grootte en differentiatie van cytoplasma (bv. hemoglobineproductie bij rode cellen, fagocytaire lysosomen bij witte cellen). * Condensatie van kernchromatine (minder genexpressie). * Bij erytrocyten: kern wordt pyknotisch en wordt uitgestoten. * **Myelogram:** Een lichtmicroscopische telling van voorlopercellen in het beenmerg, gebaseerd op de zichtbare differentiatie van cytoplasma en kern. ### 1.3 Beenmergpunctie en biopsie * **Indicaties:** Onderzoek naar de cellen en architectuur van het beenmerg. * **Procedure:** Uitgevoerd na lokale verdoving. * **Beenmergaspiraat:** Vanuit het sternum (manubrium sterni) of de crista iliaca. Vloeibaar merg wordt geaspireerd voor cytologisch onderzoek, flow cytometrie, cytogenetica en moleculaire diagnostiek. * **Beenmergbiopt:** Vanuit de crista iliaca. Geeft informatie over fibrose en mergarchitectuur, nuttig bij 'dry tap' of verdenking op indolente lymfomen. * **Onderzoek:** * **Uitstrijkjes:** Na kleuring voor procentuele telling van voorlopers (myelogram). * **Biopsie:** Voor beoordeling van mergarchitectuur en infiltratie. * **Voorbereiding:** Antistolling en antiplaatjesaggregatiemedicatie dienen tijdelijk onderbroken te worden vanwege bloedingsrisico. ### 1.4 De rode bloedcel lijn (erytroïde lijn) * **Uitrijpingsstadia:** Pro-erythroblast, basofiele erythroblast, polychromatofiele erythroblast, acidofiele erythroblast, reticulocyt, erytrocyt. * **Productie:** Meer dan 100 miljard erytrocyten worden per 24 uur geproduceerd. * **Reticulocyten:** Jongste erytrocyten met RNA-resten, herkenbaar gedurende ±24 uur. Normaal aantal: ±1% (25-100 x 10³/µl). * **Levensduur:** Ongeveer 120 dagen. * **Regulatie van celdeling:** Erytroïde percusoren delen tot een bepaalde hemoglobine (Hb) concentratie is bereikt. * **Defecte Hb-synthese (bv. ijzertekort, Hb-opathie):** Verdere deling leidt tot kleinere rode bloedcellen (microcytose). * **DNA-synthesestoornissen (bv. foliumzuur-, B12-tekort):** Eerder bereiken van Hb-concentratie leidt tot grotere rode bloedcellen (macrocytose). * **Hematocriet (Hct):** Procentueel volume van rode bloedcellen in 100 ml bloed. * **Verlaagd:** Anemie. * **Verhoogd:** Polyglobulie of polycythemie. ### 1.5 De witte bloedcel lijn (leukocytaire lijn) * **Definitie:** Verzamelnaam voor diverse celtypes: myeloïde granulocyten (neutrofielen, basofielen, eosinofielen), monocyten, lymfoïede cellen (B-cellen, T-cellen, NK-cellen). * **Uitrijpingsstadia granulocyt:** Myeloblast, promyelocyt, myelocyt, metamyelocyt, staafkernige, segmentkernige. * **Perifeer bloed:** Alleen segmentkernige en sporadisch staafkernige komen in het bloed. * **Levensduur in bloed:** Enkele uren (7-10 uur). * **Productie:** Continue aanvoer uit beenmerg (>100 miljard cellen per 24 uur). * **Waarden:** * **Verlaagd (leukopenie):** Vaak door granulocytopenie (neutropenie) of lymfopenie. Moet altijd samen met procentuele differentiatie ('formule') geïnterpreteerd worden. * **Verhoogd (leukocytose):** Neutrofilie, lymfocytose, monocytose. ### 1.6 De trombocytaire cellijn * **Ontstaan:** Fragmentering van cytoplasma van rijpe megakaryocyten in het beenmerg. * **Waarden:** * **Verlaagd (trombocytopenie).** * **Verhoogd (trombocytose).** ### 1.7 Myelogram en normale waarden in het perifeer bloed * **Myelogram:** Procentuele telling van witte en rode voorlopers in het beenmerg (totaal 100%). Geeft informatie over de uitrijping in het beenmerg. * **Myeloïde/erytroïde verhouding:** Geeft dominantie van één lijn aan. * **Beenmerg vs. Perifeer bloed:** Meer WBC voorlopers in beenmerg dan RBC, ondanks hogere RBC-aantallen in bloed, vanwege kortere levensduur van WBC. ### 1.8 Uitrijpingsafwijkingen: de basis van bloedziekten * **Balans:** Aantal cellen in een stadium is afhankelijk van instroom (deling, differentiatie) en uitstroom (perifeer bloed, apoptose). * **Pyramidale uitrijping:** Vroege, snel delende voorlopers zijn minder vertegenwoordigd dan meer uitgerijpte precursoren. * **Differentiatiestop:** Leidt tot sterke overgroei van jonge precursoren (bv. acute leukemie). * **Compartimentsverschuivingen:** Verstoringen in de doorstroming leiden snel tot compartimentsverschuivingen, wat de basis is van veel bloedziekten. * **Cytopenie (tekort aan cellen):** * Oorzaken: Verminderde instroom (bv. toxische onderdrukking beenmerg) en/of verhoogde afbraak (bv. lymfopenie door HIV). * **Pancytopenie:** Tekort aan alle drie de cellijnen (bv. bij hypersplenisme). * **Overgroei (teveel aan cellen):** * Oorzaken: Verhoogde instroom en/of verminderde uitstroom. * **Acute leukemie:** Rijpingsstop op vroege myeloblastniveau met snelle proliferatie. * **Indolente lymfomen:** Accumulatie van B-cellen door mutaties in apoptose-regulerende genen. * **Regulatie:** Compartimentsovergang wordt geregeld door epigenetische factoren, beenmergmicro-omgeving en groeifactoren. Mergproductie kan tot 8-10 keer hoger zijn dan normaal bij verhoogde stimulatie. * **Verstoringen:** Vaak gevolg van schade aan het genoom van stam- of voorlopercellen of epigenetische deregulatie. * **Samenvatting bloedziekten:** 1. **Tekort in één of meerdere cellijnen:** Anemie (rode lijn), leukopenie (witte lijn), trombopenie (plaatjes). Pancytopenie (3 lijnen). **Aplasie:** tekort aan voorlopers in het merg. Oorzaken: verminderde productie, meer afbraak, verlies. 2. **Overmaat in één of meer lijnen:** Polycythemie (rode bloedcellen), leukocytose (witte bloedcellen), essentiële trombocytose (plaatjes). **Myelofibrose:** teveel fibroblasten in merg. **Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN):** samengestelde beelden van meerdere lineages. 3. **Compartimentsverschuivingen in differentiatie:** * **Myelodysplasie:** myeloïde jonge voorlopers rijpen niet uit. * **Acute leukemie:** myeloïde jonge voorlopers prolifereren overmatig zonder te differentiëren. * **Agressieve lymfomen:** differentiërende lymfocyten prolifereren overmatig. * **Indolente lymfomen:** differentiërende lymfocyten gaan onvoldoende in apoptose. * **Myeloom:** overgroei van plasmacellen in het merg. ### 1.9 Anemie * **Functie RBC:** Zuurstoftransport via hemoglobine. * **Parameters:** Aantal RBC/µl, Hb-concentratie (g/dl), hematocriet (Hct). * **Indices:** MCV (mean cellular volume), MCH (mean corpuscular Hb), MCHC (MCH/MCV). * **Oorzaken:** Verminderde aanmaak, verhoogde afbraak, verlies. * **Diagnostiek:** * **MCV en reticulocytose:** Bepalend voor differentiaaldiagnose. * **Microcytair:** Probleem in cytoplasma-ontwikkeling (Hb-synthese). * **Normocytair:** Probleem buiten specifieke cytoplasmatische of nucleaire factoren (acuut verlies, hemolyse, gebrek aan groeifactor). * **Macrocytair:** Probleem in kernuitrijping (nucleotidesynthese, verworven genetische schade). * **Kliniek:** Moeheid, zwakte, duizeligheid, kortademigheid, hartkloppingen, bleekheid, tachycardie. * **Microcytaire anemie:** * **Ferriprieve anemie (ijzertekort):** Onvoldoende ijzer. * **Anemie van chronische ziekte:** IJzer wordt weerhouden in reticulo-endotheliaal systeem. * **Sideroblastenanemie:** IJzer kan niet ingebouwd worden in voorlopercellen. * **Hemoglobineproblemen (thalassemie, hemoglobinopathieën):** Aangeboren afwijkingen in Hb-structuur. * **Ijzer:** * **Reserves:** Ongeveer 3 gram, verdeeld over lichaam. * **Opname:** Via voeding, gereguleerd door hepcidine. Geen actief uitscheidingsmechanisme. * **Ferriprieve anemie oorzaken:** Bloedverlies, verhoogde ijzernood, verminderde absorptie, onvoldoende inname. * **Behandeling:** Oorzaak opsporen, ijzersuppletie (oraal of intraveneus). * **Functioneel ijzertekort:** Serum Fe verlaagd, ferritine normaal/verhoogd. Komt voor bij anemie van chronische ziekte. * **Sideroblastenanemie:** IJzer stapelt in mitochondria rond kern erytroblasten (ringsideroblasten). Oorzaken: loodintoxicatie, INH, vitamine B6 tekort, myelodysplasie. * **Microcytaire anemie (non-ferro):** * **Thalassemie:** Aangeboren afwijking in tetramere samenstelling van Hb. Alfa- en beta-thalassemie, met variërende ernst (minor, intermedia, major). Diagnose met Hb-elektroforese. * **Structuur hemoglobinopathieën:** Puntmutaties met substitutie van aminozuur (bv. HbS - sikkelcelanemie). Geografisch en etnisch verspreid. * **Sikkelcelanemie (drepanocytose):** * **Oorzaak:** Puntmutatie in $\beta$-keten van Hb (HbS). * **Gevolgen:** Sikkelvormige rode bloedcellen, occlusie in microcirculatie, schade en infarcering. * **Kliniek:** Wisselende crises (pijn, icterus, orgaanschade), chronische schade (infecties, ulcera, nierinsufficiëntie). * **Diagnose:** Hb-elektroforese. * **Behandeling:** Vermijden van uitlokkende factoren, zuurstof, hydratie, pijnstilling, hydroxy-ureum, crizanlizumab. * **Normocytaire anemie:** * **Oorzaken:** Acuut verlies, hemolyse, gebrek aan algemene groeifactor (erytropoëtine). * **Gebrek aan erytropoëtine (Epo):** Nierfalen, behandeling met recombinant Epo. Hypothyreose, hypogonadisme. * **Hemolytische anemie:** Afbraak van rode bloedcellen (intra- of extravasculair). Kenmerken: verhoogd aantal reticulocyten, gestegen bilirubine en LDH. * **Aangeboren:** Corpusculair (sferocytose, elliptocytose), hemoglobinopathieën, enzymdefecten (bv. G6PDHase deficiëntie). * **Verworven:** Mechanisch (hartkleppen), marshemoglobinurie, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), immuun (allo-antistoffen, auto-antistoffen, drug-induced). * **Diagnose immuun hemolyse:** Coombs-test. * **Macrocytische anemie:** Probleem in kernuitrijping. * **Vitamine afhankelijke macrocytaire anemie:** Tekort aan foliumzuur of vitamine B12. * **Vitamine B12 metabolisme:** Opname via intrinsic factor in het ileum. Essentieel voor DNA-synthese. * **Vitamine B12 tekort oorzaken:** Dieet (veganisten), pernicieuze anemie, gastrectomie, ileumresectie, bacteriële overgroei. * **Pernicieuze anemie:** Auto-immuniteit tegen pariëtale cellen of intrinsic factor. Leidt tot achlorhydrie, glossitis, neurologische symptomen. * **Diagnose en aanpak B12 tekort:** Hoge MCV, pancytopenie, verhoogd LDH. Behandeling intramusculair. * **Foliumzuur:** Essentieel voor DNA-synthese. Lichaamsreserve 10 mg, tekort na 1 maand zonder inname. * **Foliumzuurtekort oorzaken:** Nutritioneel, malabsorptie, antifolaat medicatie, verhoogde nood (zwangerschap). * **Kliniek en behandeling:** Macrocytische anemie, mondulcera. Behandeling oraal. * **Vitamine onafhankelijke macrocytose:** Myelodysplasie, merginfiltratie, chemotherapie, alcoholisme. * **Valse macrocytose:** Door agglutinatie van rode bloedcellen (bv. koude agglutinines). ### 1.10 Bloedgroepen en neonatale bloedgroepincompatibiliteit * **Bloedgroepsystemen:** ABO, Rhesus (Rh), Duffy, Kell, I, Kidd. * **ABO-systeem:** Antistoffen (agglutinines) gevormd tegen bloedgroep die men zelf niet heeft (bv. O-drager vormt anti-A en anti-B). * **Rhesusfactor:** Peptide-antigeen, geen spontane, wel induceerbare antistoffen. Rh-negatieve moeder en Rh-positief kind kan leiden tot immunisatie en impact op volgende zwangerschap (anti-D profylaxe). * **Neonatale bloedgroepincompatibiliteit:** Kan leiden tot hemolytische ziekte van de pasgeborene. ### 1.11 Belang van beenmergonderzoek * **Myelogram:** Essentieel voor het diagnosticeren van stoornissen in de bloedaanmaak, zoals leukemie, myelodysplastisch syndroom, en de evaluatie van de verhouding tussen de myeloïde en erytroïde lijnen. * **Biopsie:** Biedt cruciale informatie over de architectuur van het beenmerg, fibrose en infiltratie door maligne cellen, wat niet altijd uit een aspiraat kan worden afgeleid. ### 1.12 Belang van reticulocyten en indices * **Reticulocyten:** Een maat voor de actuele aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg. Een verhoogd aantal duidt op een respons op anemie of bloedverlies, terwijl een laag aantal kan wijzen op een probleem in de beenmergstimulatie of -functie. * **Indices (MCV, MCH, MCHC):** Helpen bij het indelen van anemieën op basis van de grootte en hemoglobine-inhoud van de rode bloedcellen, wat leidt tot een gerichte differentiaaldiagnose. ### 1.13 Concept van compartimentsverschuivingen * **Fundamenteel principe:** Bloedziekten ontstaan vaak door verstoringen in de normale doorstroming en differentiatie van bloedcellen door de verschillende compartimenten in het beenmerg. * **Gevolgen:** Ophoping van jonge voorlopers (bv. bij leukemie), verminderde aanmaak van rijpe cellen (bv. bij myelodysplasie), of accumulatie van abnormale celpopulaties (bv. bij lymfomen). ### 1.14 De rol van groeifactoren en micro-omgeving * **Groeifactoren:** Cruciaal voor de regulatie van celproliferatie en differentiatie binnen de bloedlijnen. Verhoogde productie kan de mergproductie significant stimuleren. * **Micro-omgeving:** De niche van stamcellen en progenitorcellen in het beenmerg, inclusief stromacellen, matrixmoleculen en oplosbare factoren, speelt een vitale rol in het behoud van de hematopoëse en de regulatie van celdifferentiatie. > **Tip:** Begrip van de normale bloedaanmaak is essentieel om pathologische processen te kunnen herkennen en diagnosticeren. Visualiseer de verschillende stadia van celontwikkeling en de kenmerken van elke lijn. > **Tip:** De termen 'microcytair', 'normocytair' en 'macrocytair' zijn fundamenteel voor de classificatie van anemieën. Koppel deze termen aan de onderliggende oorzaken (Hb-synthese vs. kernrijping). > **Tip:** De ijzerstofwisseling is complex. Onthoud de belangrijkste regulatoire eiwitten zoals hepcidine en ferroportine, en de gevolgen van hun disfunctie. > **Tip:** Hemoglobinopathieën, zoals thalassemie en sikkelcelanemie, zijn wereldwijd belangrijke erfelijke bloedziekten met specifieke klinische presentaties en genetische achtergronden. > **Tip:** Verworven hemolytische anemieën vereisen een zorgvuldige analyse, inclusief immunologische tests (Coombs-test), om de oorzaak te achterhalen en de juiste behandeling in te stellen. --- # Beenmergpunctie en biopsie Beenmergpunctie en biopsie zijn diagnostische procedures die waardevolle informatie verschaffen over de bloemaanmaak en de architectuur van het beenmerg. ### 2.1 Indicaties en locaties Beenmergpunctie en biopsie worden uitgevoerd om verschillende redenen, waaronder het diagnosticeren van hematologische aandoeningen, het beoordelen van de mate van beenmergfibrose, en het evalueren van infiltratie door maligniteiten. * **Beenmergaspiraat:** * Kan worden verkregen uit het sternum (borstbeen) of de crista iliaca (heupkam). * Geeft informatie over de cellulaire samenstelling van het beenmerg, geschikt voor cytologisch onderzoek, flowcytometrie, cytogenetica en moleculaire diagnostiek. * **Botbiopt:** * Wordt uitsluitend verkregen uit de crista iliaca. * Is essentieel voor het beoordelen van de beenmergarchitectuur, de aanwezigheid van fibrose, en infiltratie door maligniteiten, met name bij een "dry tap" (geen aspiratie mogelijk) in het sternum. ### 2.2 Procedures en sensaties Beide procedures worden onder lokale verdoving uitgevoerd, wat het ongemak minimaliseert, hoewel het aspireren van beenmerg een kortdurend vacuümgevoel in het bot kan veroorzaken dat als onaangenaam tot pijnlijk wordt ervaren. Bij een botbiopt kan het geleidingsgevoel van de manipulatie van het bot eveneens ongemak veroorzaken. * **Sternumpunctie:** * Uitvoering: Na lokale verdoving wordt geprikt in het manubrium sterni. * Techniek: Na verdoving wordt een naald ingebracht, de mandrin wordt verwijderd en vervolgens wordt er geaspireerd. * **Cristapunctie (aspiraat en botbiopt):** * Uitvoering: De punctie wordt uitgevoerd bij de spina iliaca posterior superior. * Techniek: Zowel een beenmergaspiraat als een botbiopt kunnen hier worden verkregen. ### 2.3 Informatie verkregen Het geaspireerde beenmerg wordt gebruikt voor diverse onderzoeken: * **Uitstrijkjes:** Na kleuring wordt een procentuele telling van de verschillende rode en witte bloedcelvoorlopers uitgevoerd. Dit wordt het **myelogram** genoemd en geeft inzicht in de uitrijping van de bloedcellen. * **Flowcytometrie:** Gebruikt om celoppervlaktemarkers te analyseren en celpopulaties te kwantificeren. * **Cytogenetica:** Onderzoek naar chromosomale afwijkingen. * **Moleculaire diagnostiek:** Analyse van DNA en RNA voor specifieke genetische afwijkingen. Een botbiopt is cruciaal voor het beoordelen van de weefselarchitectuur, de mate van fibrose, en de aanwezigheid van infiltraten. ### 2.4 Risico's Bij een botbiopt is er een verhoogd risico op nabloedingen. Het gebruik van antistollings- en antiplaatjesaggregatiemedicatie dient daarom tijdelijk te worden onderbroken. --- # Uitraipingsafwijkingen en bloedziekten Verstoringen in de differentiatie en uitrijping van bloedcellen vormen de basis van diverse bloedziekten, gekenmerkt door tekorten (cytopenieën) of overgroei (proliferaties) in één of meerdere bloedcelcomponenten. ### 3.1 Basisprincipes van bloedcelvorming en uitrijping Bloedcellen ontstaan uit pluripotente stamcellen in het beenmerg. Deze stamcellen kunnen zichzelf vernieuwen en differentiëren tot alle bloedcel-lijnen, waaronder de myeloïde (erythroïde, granulocytaire, monocytaire, megakaryocytaire-trombocytaire) en de lymfoïde reeks. De differentiatie verloopt via voorlopercellen (committed progenitor cells) die niet meer tot zelfvernieuwing in staat zijn en zich slechts tot één specifieke cel-lijn kunnen ontwikkelen. De evolutie van stamcel naar rijpe bloedcel omvat meerdere uitrijpingsstadia. Deze stadia worden gekenmerkt door veranderingen in de celgrootte, de differentiatie van het cytoplasma (bijvoorbeeld toename van hemoglobine in erytroïde cellen) en de condensatie van het kernchromatine. Uiteindelijk wordt de kern, in het geval van rode bloedcellen, uitgestoten. Deze differentiatie- en uitrijpingsstadia kunnen morfologisch, immunofenotypisch en moleculair worden onderscheiden. Alleen de rijpe cellen bevinden zich onder normale omstandigheden in het bloed; de eerdere stadia zijn te bestuderen in het beenmerg. #### 3.1.1 Kolonie-vormende eenheden (Colony Forming Units - CFU) Vroege voorlopercellen, hoewel morfologisch niet te onderscheiden, kunnen in vitro onder invloed van groeifactoren kolonies van specifieke bloedcellen vormen. Men spreekt hierbij van: * **CFU-E**: Kolonies van rode bloedcellen. * **CFU-GM**: Kolonies van granulocyten en monocyten. * **CFU-G**: Kolonies van granulocyten. * **CFU-Meg**: Kolonies van megakaryocyten. #### 3.1.2 Myelogram Het myelogram is een kwantitatieve analyse van de verschillende voorlopercellen in het beenmerg, uitgedrukt als percentages. Het geeft inzicht in de mate van uitrijping en de verhoudingen tussen de verschillende bloedcel-lijnen (myeloïde/erythroïde verhouding). Hoewel er meer rode bloedcellen in het bloed zijn, zijn er procentueel meer witte bloedcel voorlopers in het beenmerg vanwege hun kortere levensduur. #### 3.1.3 Beenmergpunctie en biopsie Voor het verkrijgen van beenmergweefsel worden beenmergpunctie (aspiratie van vloeibaar merg) en botbiopsie (vast weefsel) uitgevoerd, meestal ter hoogte van het sternum of de crista iliaca. Deze procedures leveren diagnostische informatie op voor cytologisch, flowcytometrisch, cytogenetisch en moleculair onderzoek. Een botbiopsie is essentieel voor de beoordeling van de mergarchitectuur, bijvoorbeeld bij fibrose of infiltratie door maligniteiten. ### 3.2 Verstoorde uitrijping en bloedziekten De normale celproductie is een dynamisch proces waarbij de instroom uit minder rijpe stadia en de uitstroom naar meer gedifferentieerde compartimenten (bloed, geprogrammeerde celdood - apoptose) in balans zijn. De vroege, snel delende voorlopers zijn minder talrijk dan de meer uitgerijpte precursoren, wat resulteert in een piramidale uitrijpingsstructuur. #### 3.2.1 Differentiatiestoornissen Een stop in de differentiatie (differentiatiestop) kan leiden tot een sterke overgroei van jonge precursoren, zoals bij acute leukemie. Verstoringen in de doorstroming van cellen, gezien de enorme dagelijkse celproductie ($10^{11}$ rode of witte bloedcellen per 24 uur), leiden snel tot compartimentsverschuivingen en vormen de basis van veel bloedziekten. #### 3.2.2 Tekorten (Cytopenieën) Tekorten aan bloedcellen ontstaan door: * **Verminderde instroom**: Bijvoorbeeld door toxische onderdrukking van het beenmerg. * **Verhoogde afbraak**: Bijvoorbeeld door verhoogde apoptose van lymfocyten bij HIV. Wanneer alle drie de cel-lijnen zijn aangedaan, spreekt men van **pancytopenie**, wat kan voorkomen bij bijvoorbeeld hypersplenisme. #### 3.2.3 Overgroei (Proliferaties) Overgroei ontstaat door: * **Verhoogde instroom**: Meer celdeling. * **Verminderde uitstroom**: Minder celafvoer of celdood. Acute leukemie ontstaat bijvoorbeeld door een rijpingsstop op zeer vroege myeloïde voorlopers, gevolgd door snelle proliferatie die het beenmerg overwoekert. Indolente lymfomen kunnen ontstaan door accumulatie van B-cellen met mutaties in genen die apoptose reguleren. #### 3.2.4 Regulatie van celcompartimenten De overgang tussen celcompartimenten via differentiatie wordt geregeld door epigenetische factoren, de beenmergmicro-omgeving en groeifactoren. Verhoogde groeistimulatie kan de mergproductie en afgifte van een cellijn tot 8-10 keer verhogen. Verstoringen zijn vaak het gevolg van schade aan het genoom van stam- of voorlopercellen of van epigenetische deregulatie. #### 3.2.5 Samenvatting van bloedziekten door uitraipingsafwijkingen Bloedziekten kunnen samengevat worden als: 1. **Tekort in één of meerdere cellijnen**: * **Anemie**: Tekort aan rode bloedcellen. * **Leukopenie**: Tekort aan witte bloedcellen. * **Trombocytopenie**: Tekort aan trombocyten. * **Pancytopenie**: Tekort in alle drie de lijnen. * **Aplasie**: Tekort aan voorlopers in het beenmerg. Deze tekorten zijn gevolg van verminderde productie, verhoogde afbraak of verlies. 2. **Teveel in één of meerdere lijnen**: * **Polyglobulie/Polycythemie**: Teveel rode bloedcellen. * **Leukocytose**: Teveel witte bloedcellen (bv. chronische leukemie). * **Essentiële trombocytose**: Teveel trombocyten. * **Myelofibrose**: Teveel fibroblasten in het beenmerg. * **Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN)**: Aandoeningen met overgroei in meerdere lineages. 3. **Compartimentsverschuivingen in de differentiatie**: * **Myelodysplasie**: Onrijpe myeloïde voorlopers die niet uitrijpen. * **Acute leukemie**: Overmatige proliferatie van ongedifferentieerde myeloïde voorlopers. * **Agressieve lymfomen**: Overmatige proliferatie van differentiërende lymfocyten. * **Indolente lymfomen**: Lymfocyten die onvoldoende apoptose ondergaan. * **Myeloom**: Overgroei van plasmacellen in het beenmerg. ### 3.3 Anemie (bloedarmoede) Anemie is een tekort aan rode bloedcelmassa. De diagnose wordt gesteld op basis van het aantal rode bloedcellen, hemoglobineconcentratie ($Hb$) en hematocriet ($Hct$), aangevuld met indices zoals $MCV$ (mean corpuscular volume), $MCH$ (mean corpuscular hemoglobin) en $MCHC$ (mean corpuscular hemoglobin concentration). Anemie kan ontstaan door verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of bloedverlies. #### 3.3.1 Oorzaken en classificatie van anemie De oorzaak van anemie wordt vaak bepaald door de $MCV$ en de reticulocytose: * **Microcytaire anemie**: Kleine rode bloedcellen ($MCV$ verlaagd). Ontstaat door een tekort aan bouwstenen voor hemoglobine, zoals ijzertekort (ferriprieve anemie, anemie van chronische ziekte, sideroblasten anemie) of problemen met hemoglobinesynthese (thalassemie, hemoglobinopathieën). De reticulocytose is meestal verlaagd bij ijzertekort en verhoogd bij hemoglobine-afwijkingen. * **Normocytaire anemie**: Rode bloedcellen met een normaal volume ($MCV$ normaal). Ontstaat door acute bloeding, gebrek aan groeifactoren (bv. erytropoëtine, $EPO$) of hemolyse. Kenmerkend is een verhoogde reticulocytose bij bloeding en hemolyse, en een verlaagde reticulocytose bij gebrek aan $EPO$. * **Macrocytare anemie**: Grote rode bloedcellen ($MCV$ verhoogd). Ontstaat door stoornissen in de nucleïnsynthese (vitamine B12 of foliumzuur tekort) of door verworven genetische schade zoals bij myelodysplasie, beenmerginfiltratie, of alcoholisme. #### 3.3.2 Anemie door ijzertekort (Ferriprieve anemie) Ferriprieve anemie is de meest voorkomende oorzaak van microcytaire, hypochrome anemie. Het ontstaat door een tekort aan ijzer, wat leidt tot verminderde hemoglobinesynthese. * **Klinische presentatie**: Algemene anemie klachten (vermoeidheid, zwakte), koilonychia (lepeltjesnagels), gladde tong, glossitis, ragaden. * **Laboratoriumbevindingen**: Lage $MCV$ en $MCHC$, laag serumijzer, laag ferritine (indicatie van ijzervoorraad). Ferritine kan echter verhoogd zijn bij inflammatie (anemie van chronische ziekte). * **Behandeling**: Opsporen en behandelen van de oorzaak (bv. bloedverlies), ijzersuppletie per os of intraveneus. #### 3.3.3 Anemie door hemoglobineafwijkingen (Thalassemie en Sikkelcelanemie) * **Thalassemie**: Aangeboren afwijkingen in de aanmaak van hemoglobineketens (alfa- of bèta-ketens). Leidt tot microcytaire anemie met verhoogde reticulocytose. Ernst varieert van asymptomatisch (thalassemie minor) tot ernstige transfusie-afhankelijke anemie (thalassemie major). * **Sikkelcelanemie (drepanocytose)**: Een puntmutatie in de bèta-keten veroorzaakt hemoglobine S ($HbS$), dat onder hypoxie kristalliseert en rode bloedcellen sikkelvormig maakt. Dit leidt tot microcirculatoire occlusies, pijncrises, orgaanschade en hemolytische anemie. #### 3.3.4 Hemolytische anemie Hemolytische anemie is het gevolg van versnelde afbraak van rode bloedcellen, zowel intravasculair als extravasculair. Kenmerken zijn verhoogde reticulocytose, verhoogd indirect bilirubine, verlaagd haptoglobine en verhoogd $LDH$. * **Aangeboren hemolytische anemie**: * **Corpusculair**: Afwijkingen in de rode bloedcelmembraan (bv. sferocytose, elliptocytose) of enzymdefecten (bv. G6PDHase deficiëntie). * **Hemoglobinopathieën**: Thalassemie en sikkelcelanemie. * **Verworven hemolytische anemie**: * **Niet-immuun gemedieerd**: Mechanische schade (hartkleppen), marshemoglobinurie, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie ($PNH$). * **Immuun gemedieerd**: Door allo-antistoffen (transfusie, neonataal) of auto-antistoffen (auto-immuunziekten, medicatie-geïnduceerd). Diagnose met de Coombs-test. #### 3.3.5 Macrocytare anemie Macrocytose duidt op problemen in de kernuitrijping van rode bloedcelvoorlopers. * **Vitamine-afhankelijke macrocytare anemie**: Tekort aan vitamine B12 of foliumzuur. Beide vitaminen zijn cruciaal voor de nucleïnsynthese. * **Vitamine B12 tekort**: Kan ontstaan door dieet (veganisten), verminderde absorptie (pernicieuze anemie, gastrectomie, ileumresectie) of malabsorptie. Symptomen kunnen ook neurologisch zijn. * **Foliumzuurtekort**: Vaak door dieet, alcoholisme, verhoogde behoefte (zwangerschap) of medicatie. * **Vitamine-onafhankelijke macrocytose**: Myelodysplasie, beenmerginfiltratie, alcoholisme, chemotherapie. ### 3.4 Leukopenie en Leukocytose * **Leukopenie**: Een verlaagd aantal witte bloedcellen, vaak door tekort aan granulocyten (neutropenie) of lymfocyten (lymfopenie). * **Leukocytose**: Een verhoogd aantal witte bloedcellen (bv. neutrofilie, lymfocytose), wat kan wijzen op infectie, inflammatie of maligniteit. ### 3.5 Trombocytopenie en Trombocytose * **Trombocytopenie**: Een verlaagd aantal trombocyten, verhoogt het bloedingsrisico. * **Trombocytose**: Een verhoogd aantal trombocyten, kan wijzen op een myeloproliferatieve aandoening of reactief zijn. ### 3.6 Pancytopenie Pancytopenie is een combinatie van anemie, leukopenie en trombocytopenie, wat duidt op een ernstige disfunctie van het beenmerg. Oorzaken kunnen onder andere aplastische anemie, myelodysplastische syndromen, beenmerginfiltratie of hypersplenisme zijn. ### 3.7 Belang van Differentiatie en Uitrijping De processen van differentiatie en uitrijping zijn fundamenteel voor het behoud van een gezonde bloedcelpopulatie. Verstoringen op enig niveau van dit proces, of het nu gaat om de instroom, de proliferatie, de differentiatie zelf of de uitstroom (inclusief apoptose), kunnen leiden tot een breed scala aan hematologische ziekten. De analyse van de celvoorlopers in het beenmerg (myelogram) en de kenmerken van de bloedcellen in het perifere bloed zijn cruciaal voor de diagnose en het ophelderen van de pathofysiologie van deze aandoeningen. --- # Anemie: oorzaken en types Anemie, of bloedarmoede, is een tekort aan rode bloedcelmassa en ontstaat door verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of door verlies van rode bloedcellen. ### 4.1 Pathofysiologie van anemie De hoofdfunctie van rode bloedcellen (RBC) is het transport van zuurstof, gefaciliteerd door hemoglobine (Hb). Anemie wordt praktisch gemeten aan de hand van drie parameters: het aantal RBC/µl, de hemoglobineconcentratie (g/dl) en het hematocriet (Hct, procentueel volume van RBC in volbloed). Hieruit worden de indices MCV (mean cellular volume), MCH (mean corpuscular Hb) en MCHC (mean corpuscular Hb concentration) berekend. Het uitstoten van de kern door rode bloedcelvoorlopers, die zich in het beenmerg ontwikkelen, wordt bepaald door het bereiken van een adequate ijzerconcentratie in het cytoplasma. * Bij defecten in de hemoglobinesynthese (bv. ijzertekort, Hb-opathieën) delen de cellen langer door, wat resulteert in kleinere, **microcytaire** rode bloedcellen. * Bij stoornissen in de DNA-synthese (bv. foliumzuur-, B12-tekort) wordt de hemoglobineconcentratie vroeger bereikt, wat leidt tot grotere, **macrocytaire** rode bloedcellen. * Wanneer deze processen normaal verlopen, ontstaan **normocytaire** rode bloedcellen. Het aantal reticulocyten (jonge RBC met RNA-resten) is een belangrijke indicator van de beenmergactiviteit en helpt bij de differentiaaldiagnose op basis van MCV. ### 4.2 Kliniek van anemie De symptomen van anemie zijn gerelateerd aan een verminderde zuurstoftransport: * Moeheid bij inspanning * Algemeen zwaktegevoel * Duizeligheid bij rechtop komen * Kortademigheid bij inspanning * Hartkloppingen * Hoofdpijn, oorsuizen * Sneller koud hebben, koude handen * Verergering van bestaande cardiovasculaire beperkingen (bv. angina, claudicatio, hartfalen) De ziektetekens (wat de arts ziet) kunnen direct veroorzaakt zijn door de anemie (bv. bleekheid van huid, conjunctiva, mondmucosa; tachycardie) of door de onderliggende oorzaak van de anemie (bv. broos haar/nagels bij ijzertekort, icterus bij hemolyse, botafwijkingen bij aangeboren anemie). ### 4.3 Differentiaaldiagnose van anemie De differentiaaldiagnose van anemie kan op twee manieren benaderd worden: pathofysiologisch (aanmaaktekort, verlies, afbraak) of praktisch op basis van het celvolume (microcytair, normocytair, macrocytair). #### 4.3.1 Microcytaire anemie Microcytaire anemie ontstaat wanneer de ontwikkeling van het cytoplasma van rode voorlopers achterblijft op de kernontwikkeling, meestal door een probleem met de hemoglobinesynthese. **Oorzaken van microcytaire anemie:** * **Ijzertekort (ferriprieve anemie):** Onvoldoende ijzer beschikbaar voor de vorming van hemoglobine. * **Oorzaken:** Bloedverlies (acuut/chronisch GI, urinair, gynaecologisch), verhoogde ijzernood (zwangerschap, groei), verminderde absorptie (gastrectomie, malabsorptie), onvoldoende inname. * **Kliniek:** Algemene anemieklachten, koilonychia (lepeltjesnagels), gladde tong, ragaden. * **Lab:** Verlaagd MCV en MCHC (hypochroom), verlaagd serumijzer, verlaagde transferrinesaturatie, verlaagd ferritine (indicatie ijzerreserve, maar ook een acute fase-eiwit). Target cells (schietschijfcellen) kunnen zichtbaar zijn. * **Behandeling:** Opsporen en behandelen van de oorzaak; ijzersuppletie (oraal of intraveneus). * **Anemie van chronische ziekte (functioneel ijzertekort):** IJzer is aanwezig, maar wordt weerhouden in het reticulo-endotheliaal systeem door verhoogde hepcidineproductie, gestimuleerd door inflammatie. * **Oorzaken:** Chronische infecties, maligniteiten, auto-immuunziekten. * **Lab:** Verlaagd serumijzer, normaal tot verhoogd ferritine. * **Sideroblastenanemie:** IJzer kan de rode voorlopercellen bereiken, maar kan door een defect niet worden ingebouwd in hemoglobine, waardoor het zich ophoopt in de mitochondria. * **Lab:** Ringsideroblasten (ijzerkleuring van beenmerg toont ijzer rond de kern). * **Oorzaken:** Loodintoxicatie, medicatie (isoniazide), vitamine B6-tekort, myelodysplasie. * **Hemoglobinopathieën (met gestegen reticulocyten):** * **Thalassemie:** Aangeboren defecten in de - of -globineketens van hemoglobine. * **Kliniek:** Variërende graad van anemie, botmisvormingen (door expansie van rood beenmerg), hepatosplenomegalie, ijzeroverstapeling (door massieve erytropoëse en transfusies). * **Lab:** Fors microcytair bloedbeeld met hoge reticulocytose. Diagnose bevestigd met Hb-elektroforese. * **Structuur hemoglobinopathieën:** Puntmutaties in de globineketens. * **Sikkelcelanemie (drepanocytose):** Mutatie in de -keten (HbS). Gevoelig voor hypoxie, waardoor RBC sikkelvormig worden en de microcirculatie blokkeren. * **Kliniek:** Wisselende anemie, vaso-occlusieve crises (pijn, orgaaninfarcten), chronische schade (ulceraties, nierfalen, blindheid), hyposplenisme. * **Lab:** Diagnose bevestigd met Hb-elektroforese. * Andere varianten: Hb C, D, E. #### 4.3.2 Normocytaire anemie Normocytaire anemie treedt op wanneer de anemie niet specifiek gerelateerd is aan cytoplasmatische of nucleaire defecten, maar eerder aan algemene factoren. **Oorzaken van normocytaire anemie:** * **Acuut verlies:** Onmiddellijk na een bloeding voordat compensatiemechanismen van het beenmerg optreden. * **Gebrek aan algemene groeifactor (met lage reticulocyten):** * **Tekort aan erythropoëtine (Epo):** Onvoldoende Epo-productie bij nierfalen. * **Hypothyroïdie.** * **Hypogonadisme.** * **Hemolytische anemie (met verhoogde reticulocyten):** Verhoogde afbraak van rode bloedcellen. * **Intravasculaire hemolyse:** Directe lyseren van RBC (bv. malaria, sikkelcelanemie). Leidt tot hemoglobinurie en ijzerverlies. * **Extravasculaire hemolyse:** RBC met antilichamen worden herkend en verwijderd door het reticulo-endotheliaal systeem (RES). * **Lab (beide vormen):** Verhoogd aantal reticulocyten, verhoogd niet-geconjugeerd bilirubine en LDH, verlaagd haptoglobine. Urobilinurie (beide), hemoglobinurie (alleen intravasculair). #### 4.3.3 Macrocytaire anemie Macrocytose treedt op bij problemen in de kernrijping van rode bloedcelvoorlopers, door stoornissen in de nucleotidesynthese of verworven genetische schade. **Oorzaken van macrocytaire anemie:** * **Vitamine-afhankelijke macrocytaire anemie:** * **Vitamine B12-tekort:** Essentieel voor DNA-synthese. Kan ontstaan door tekort in dieet (veganisme), auto-immuunziekten (perniciosie), malabsorptie, gastrectomie, darmreseptie. * **Kliniek:** Macrocytose (MCV > 115-120 fl), soms pancytopenie, neurologische symptomen (paresthesie, ataxie, dementie). * **Diagnose:** Laag serumvitamine B12, anti-pariëtale cel en anti-intrinsic factor antistoffen (bij pernicieuze anemie). * **Behandeling:** Intramusculaire B12-injecties. * **Foliumzuurtekort:** Ook essentieel voor DNA-synthese. Kan ontstaan door nutritionele deficiëntie, verhoogde nood (zwangerschap), medicatie (antifolaten), malabsorptie. * **Kliniek:** Macrocytose (MCV 110 fl range), minder uitgesproken neurologische symptomen dan bij B12-tekort, mondulcera. * **Diagnose:** Laag serumfoliumzuur. * **Behandeling:** Orale foliumzuursuppletie. * **Vitamine-onafhankelijke macrocytose:** * **Myelodysplasie:** Desynchronisatie van de kern- en cytoplasma-uitrijping in het beenmerg. * **Beenmerginfiltratie:** Door maligne cellen (leukemie, lymfoom, metastasen). * **Chemotherapie.** * **Alcoholisme:** Multifactoriële effecten op bloedaanmaak, vaak met lever- en stollingsafwijkingen. * **Valse macrocytose:** Veroorzaakt door agglutinatie van rode bloedcellen in vitro (bv. bij koude-agglutininen). ### 4.4 Specifieke oorzaken van anemie #### 4.4.1 Hemolytische anemie Hemolytische anemie wordt gekenmerkt door verhoogde afbraak van rode bloedcellen. **Aangeboren hemolytische anemie:** * **Corpusculair:** Defecten in RBC-membraan/cytoskelet (bv. sferocytose, elliptocytose, stomatocytose). * **Hemoglobinopathieën:** Thalassemie, sikkelcelanemie. * **Enzymdefecten:** G6PD-deficiëntie, pyruvaatkinase-deficiëntie. **Verworven hemolytische anemie:** * **Niet-immuun-gemedieerd:** * **Mechanisch:** Kunsthartkleppen, marshemoglobinurie. * **Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH):** Defect in GPI-ankers leidt tot complement-gemedieerde lysen van RBC, met een verhoogd trombose-risico. * **Immuun-gemedieerd:** * **Allo-antistoffen:** Na transfusie, bloedgroep-incompatibiliteit (neonatale hemolytische ziekte). * **Auto-antistoffen:** Warme (IgG) of koude (IgM) antilichamen, geassocieerd met auto-immuunziekten of infecties. * **Drug-induced.** * **Diagnose:** Antiglobulinetest (Coombs-test). **Behandeling van hemolytische anemie:** Afhankelijk van de oorzaak; bij auto-immune hemolyse: immunosuppressiva (corticosteroïden, rituximab), splenectomie. #### 4.4.2 Anemie door ijzertekort (ferriprieve anemie) Zie sectie 4.3.1. #### 4.4.3 Anemie van chronische ziekte Zie sectie 4.3.1. #### 4.4.4 Macrocytaire anemie door B12/foliumzuur tekort Zie sectie 4.3.3. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Stamcellen | Pluripotente cellen in het beenmerg die in staat zijn tot zelfvernieuwing en de ontwikkeling van alle bloedceltypes. Ze worden gekenmerkt door de aanwezigheid van het membraanantigeen CD34. | | Pluripotent | De eigenschap van een cel om zich te kunnen differentiëren tot verschillende celtypen binnen een bepaald weefsel of orgaan. Hematopoëtische stamcellen zijn multipotent, wat betekent dat ze alle bloedceltypen kunnen vormen. | | Multipotente stamcellen | Cellen die zich tot verschillende celtypen kunnen ontwikkelen, maar de ontwikkeling is beperkt tot een specifieke reeks, zoals de verschillende bloedlijnen. | | Commited progenitor cells | Voorlopercellen die hun differentiatiepotentieel hebben beperkt tot één specifieke cellijn, zoals de erytroïde, granulocytaire, monocytaire of megakaryocytaire lijn. | | Erytroïde lijn | De cellijn die verantwoordelijk is voor de aanmaak van rode bloedcellen (erytrocyten). Dit proces verloopt via verschillende stadia zoals pro-erythroblast en erythroblast tot de uiteindelijke rode bloedcel. | | Granulocytaire lijn | De cellijn die verantwoordelijk is voor de aanmaak van granulocyten, een type witte bloedcel met korrels in het cytoplasma. Deze lijn omvat neutrofielen, eosinofielen en basofielen. | | Monocytaire lijn | De cellijn die verantwoordelijk is voor de aanmaak van monocyten, grote witte bloedcellen die zich in de weefsels kunnen ontwikkelen tot macrofagen. | | Megakaryocytaire-trombocytaire lijn | De cellijn die verantwoordelijk is voor de aanmaak van megakaryocyten, grote cellen in het beenmerg, en de daaruit voortkomende trombocyten (bloedplaatjes). | | Lymfocytaire lijn | De cellijn die verantwoordelijk is voor de aanmaak van lymfocyten, een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem. Deze lijn splitst zich verder in T-cellen, B-cellen en NK-cellen. | | CFU (Colony-Forming Unit) | Een type voorlopercel die in vitro, onder stimulatie met groeifactoren, kolonies van specifieke bloedcellen kan vormen. Voorbeelden zijn CFU-E (erytroïde), CFU-GM (granulocyten/monocyten) en CFU-Meg (megakaryocyten). | | Myelogram | Een procentuele telling van de verschillende rode en witte bloedcelvoorlopers in een monster van beenmerg, wat inzicht geeft in de uitrijping en differentiërende processen binnen het beenmerg. | | Beenmergpunctie | Een diagnostische procedure waarbij met een naald vloeibaar beenmerg wordt opgezogen, meestal uit het borstbeen (sternum) of het darmbeen (crista iliaca), voor cytologisch, immunofenotypisch en moleculair onderzoek. | | Beenmergbiopsie | Een diagnostische procedure waarbij een klein stukje botweefsel met beenmerg wordt verwijderd, meestal uit het darmbeen (crista iliaca), om de architectuur van het beenmerg en de aanwezigheid van fibrose of infiltraten te beoordelen. | | Erythroblast | Een voorlopercel van rode bloedcellen in het beenmerg, die zich in verschillende stadia (pro-, basofiel, polychromatofiel, acidofiel) ontwikkelt tot een volwassen erytrocyt. | | Reticulocyten | Jonge rode bloedcellen die nog RNA-resten bevatten en ongeveer 24 uur in het bloed circuleren voordat ze volledig rijpen tot erytrocyten. Het aantal reticulocyten is een indicator van de activiteit van de erytropoëse. | | Hemoglobine (Hb) | Het zuurstoftransporterende eiwit in rode bloedcellen, bestaande uit vier heemgroepen met elk een ijzeratoom. De concentratie hemoglobine is een belangrijke parameter voor de zuurstoftransportcapaciteit van het bloed. | | Hematocriet (Hct) | Het percentage van het bloedvolume dat ingenomen wordt door rode bloedcellen. Het is een maat voor de hoeveelheid rode bloedcellen in het bloed. | | Anemie | Een tekort aan rode bloedcellen of hemoglobine, wat resulteert in een verminderde zuurstofvoorziening van het lichaam. | | Polyglobulie / Polycythemie | Een verhoogd aantal rode bloedcellen in het bloed. | | Leukocyten (w.blc.) | Witte bloedcellen, een verzamelnaam voor verschillende celtypes die een rol spelen in het immuunsysteem, waaronder granulocyten, monocyten, lymfocyten en NK-cellen. | | Leukopenie | Een tekort aan witte bloedcellen, wat de vatbaarheid voor infecties kan verhogen. | | Granulopenie | Een tekort aan granulocyten, een specifiek type witte bloedcel. Neutropenie is een veelvoorkomende vorm van granulopenie. | | Lymfopenie | Een tekort aan lymfocyten. | | Leukocytose | Een verhoogd aantal witte bloedcellen, vaak als reactie op een infectie of ontsteking. | | Trombocyten | Bloedplaatjes, kleine fragmenten van megakaryocyten in het beenmerg, die een cruciale rol spelen bij de bloedstolling. | | Trombocytopenie | Een tekort aan trombocyten, wat de bloedingsneiging kan verhogen. | | Trombocytose | Een teveel aan trombocyten, wat het risico op trombose kan verhogen. | | Myeloïed/erythroïde verhouding | De verhouding tussen de voorlopers van myeloïde cellen (witte bloedcellen en trombocyten) en erytroïde cellen (rode bloedcellen) in het beenmerg. Deze verhouding geeft informatie over de dominante celproductie in het beenmerg. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces voor de normale ontwikkeling, weefselhomeostase en eliminatie van beschadigde of geïnfecteerde cellen. | | Pancytopenie | Een tekort aan alle drie de bloedcelcomponenten: rode bloedcellen, witte bloedcellen en trombocyten. | | Acute leukemie | Een agressieve vorm van kanker van het beenmerg waarbij jonge, onrijpe witte bloedcelvoorlopers (myeloblasten) zich ongecontroleerd vermenigvuldigen en de normale bloedcelproductie verstoren. | | Indolente lymfomen | Langzaam groeiende vormen van lymfomen, vaak veroorzaakt door accumulatie van B-cellen met mutaties in apoptose-regulerende genen. | | Epigenetische factoren | Factoren die de genexpressie beïnvloeden zonder de DNA-sequentie te veranderen, zoals DNA-methylering en histonmodificatie. Deze spelen een rol bij de differentiatie van bloedcellen. | | MCV (Mean Corpuscular Volume) | Het gemiddelde volume van een rode bloedcel, berekend uit Hct en het aantal rode bloedcellen. Een indicator voor celgrootte (microcytair, normocytair, macrocytair). | | MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) | De gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per rode bloedcel. | | MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) | De gemiddelde concentratie hemoglobine per rode bloedcel. | | Reticulocytose | Een verhoogd aantal reticulocyten in het bloed, wat wijst op een versnelde aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg. | | Microcytaire anemie | Anemie waarbij de rode bloedcellen kleiner zijn dan normaal, vaak veroorzaakt door problemen met de hemoglobinesynthese, zoals ijzertekort of thalassemie. | | Macrocytische anemie | Anemie waarbij de rode bloedcellen groter zijn dan normaal, vaak veroorzaakt door stoornissen in de nucleaire uitrijping, zoals tekorten aan vitamine B12 of foliumzuur. | | Normocytaire anemie | Anemie waarbij de rode bloedcellen een normaal volume hebben, wat kan wijzen op acuut bloedverlies, hemolyse, of gebrek aan groeifactoren. | | Ferriprieve anemie | Anemie veroorzaakt door een tekort aan ijzer, de meest voorkomende oorzaak van microcytaire anemie. | | Anemie van chronische ziekte | Anemie die optreedt bij chronische ontstekingen, infecties of maligniteiten, waarbij ijzer minder goed beschikbaar is voor de aanmaak van rode bloedcellen door verhoogde hepcidineproductie. | | Sideroblastenanemie | Een zeldzame vorm van anemie waarbij ijzer wel aanwezig is in de voorlopercellen van rode bloedcellen, maar niet efficiënt kan worden ingebouwd in hemoglobine, resulterend in ringvormige sideroblasten in het beenmerg. | | Thalassemie | Een groep erfelijke bloedziekten die worden gekenmerkt door een verminderde of afwezige synthese van hemoglobine, wat leidt tot microcytaire anemie. | | Hemoglobinopathieën | Een groep erfelijke bloedziekten die worden gekenmerkt door afwijkingen in de structuur van hemoglobine, zoals sikkelcelanemie. | | Sikkelcelanemie (drepanocytose) | Een erfelijke hemoglobinopathie waarbij een puntmutatie in de bèta-globineketen leidt tot de vorming van abnormaal hemoglobine (HbS) dat bij hypoxie kristalliseert, waardoor rode bloedcellen sikkelvormig worden en de microcirculatie kunnen blokkeren. | | Hemolytische anemie | Anemie die wordt veroorzaakt door een versnelde afbraak van rode bloedcellen (hemolyse), zowel intravasculair als extravasculair. | | Corpusculaire defecten | Afwijkingen in de rode bloedcel zelf, zoals veranderingen in het cytoskelet (sferocytose, elliptocytose) of enzymdefecten (G6PDHase deficiëntie), die leiden tot verhoogde hemolyse. | | Enzymdefecten in RBC | Genetische afwijkingen in enzymen die essentieel zijn voor de energieproductie en het onderhoud van rode bloedcellen, zoals G6PDHase en pyruvaatkinase, wat kan leiden tot hemolyse. | | Sferocytose | Een aangeboren hemolytische anemie waarbij rode bloedcellen een bolvorm (sfeer) hebben door defecten in het membraan-cytoskelet, waardoor ze minder flexibel zijn en sneller worden afgebroken in de milt. | | G6PDHase deficiëntie | Een genetisch defect in het enzym glucose-6-fosfaatdehydrogenase, dat rode bloedcellen beschermt tegen oxidatieve schade. Een tekort hieraan kan leiden tot hemolytische crises, vooral na blootstelling aan bepaalde medicijnen of voedingsmiddelen. | | Coombs-test (antiglobulinetest) | Een test die gebruikt wordt om de aanwezigheid van antistoffen of complementfactoren op rode bloedcellen te detecteren, wat helpt bij de diagnose van immuunhemolytische anemie. | | Auto-antistoffen | Antistoffen die gericht zijn tegen de eigen weefsels van het lichaam, in dit geval tegen rode bloedcellen, leidend tot auto-immuunhemolytische anemie. | | Allo-antistoffen | Antistoffen die worden gevormd tegen antigenen van een ander individu, bijvoorbeeld na bloedtransfusie of tijdens zwangerschap. | | Neonatale bloedgroepincompatibiliteit | Een aandoening waarbij antistoffen van de moeder tegen bloedgroepantigenen van de foetus worden overgedragen, wat kan leiden tot hemolyse bij de pasgeborene (erythroblastosis foetalis). | | Pernicieuze anemie | Een specifieke vorm van macrocytaire anemie veroorzaakt door een tekort aan vitamine B12, meestal als gevolg van auto-immuunverlies van intrinstieke factor of pariëtale cellen in de maag. | | Intrinsic factor | Een glycoproteïne dat door pariëtale cellen in de maag wordt geproduceerd en essentieel is voor de opname van vitamine B12 in het ileum. | | Vitamine B12 tekort | Een tekort aan cobalamine, wat kan leiden tot macrocytaire anemie en neurologische symptomen door stoornissen in de DNA-synthese en myelinisatie. | | Foliumzuurtekort | Een tekort aan folaat, wat kan leiden tot macrocytaire anemie door stoornissen in de DNA-synthese. Essentieel voor de neurale buisontwikkeling bij foetussen. | | Myelodysplasie | Een groep beenmergaandoeningen waarbij de bloedcelvorming verstoord is, leidend tot een afwijkende morfologie en functie van bloedcellen, en vaak een verhoogd risico op acute leukemie. | | Valse macrocytose | Een artefact waarbij rode bloedcellen aggregeren in het bloedmonster, wat leidt tot een verhoogde MCV-meting zonder dat de werkelijke celgrootte is toegenomen. Dit kan voorkomen bij koude agglutinines. | | Hepcidine | Een hormoon dat geproduceerd wordt door de lever en de ijzeropname en -mobilisatie reguleert door de interactie met ferroportine, de ijzeruitvoerder uit cellen. | | Ferroportine | Het belangrijkste ijzertransporterende eiwit aan de basolaterale membraan van enterocyten en macrofagen, dat ijzer de cel uit transporteert. | | Hemochromatose | Een erfelijke of verworven aandoening gekenmerkt door een overmatige ijzerstapeling in verschillende organen, zoals de lever, het hart en de pancreas, wat kan leiden tot orgaanschade. |

# Normale bloedaanmaak en celtypen Bloedcellen ontstaan uit pluripotente stamcellen in het beenmerg, die zich ontwikkelen tot verschillende gespecialiseerde bloedlijnen via voorlopercellen [2](#page=2). ### 1.1 Stamcellen en pluripotente voorlopers De jongste stamcellen in het beenmerg bezitten het vermogen tot zelfvernieuwing en zijn pluripotent, wat betekent dat zij de oorsprong zijn van alle bloedcellijnen. Deze cellen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van het CD34-membraanantigeen en een beperkte expressie van andere antigenen [2](#page=2). ### 1.2 Commited progenitor cells Uit de pluripotente stamcellen ontstaan voorlopercellen die niet meer tot zelfvernieuwing in staat zijn, maar nog slechts de potentie hebben om één specifieke bloedlijn te genereren. Deze 'committed progenitor cells' kunnen tijdelijk bloedcellen produceren, maar zijn niet meer geschikt voor herhaalde transplantatie [2](#page=2). ### 1.3 Bloedlijnen De bloedlijnen kunnen onderverdeeld worden in de myeloïde reeks en de lymfoïde lijn [2](#page=2). #### 1.3.1 De myeloïde reeks De myeloïde reeks omvat de volgende cellijnen: * Rode of erythroïde lijn * Granulocytaire lijn * Monocytaire lijn * Megakaryocytaire-trombocytaire lijn De granulocytaire lijn bestaat op haar beurt uit drie sublijnen: de neutrofiele, eosinofiele en basofiele lijn, benoemd naar de kleurkenmerken van de korrels in het cytoplasma [5](#page=5). #### 1.3.2 De lymfoïde lijn De lymfoïde lijn splitst verder in: * Een T-NK cellijn, waarvan de T-cellen hun ontwikkeling in de thymus doormaken [2](#page=2). * Een B-cellijn, die gekenmerkt wordt door immuunglobulineproductie en de aanwezigheid van immuunglobulinen op het celmembraan. Een deel van deze B-cellijn differentieert verder tot plasmacellen [2](#page=2). ### 1.4 Differentiatie en uitrijping De evolutie van een stamcel naar een rijpe bloedcel verloopt via een reeks tussenstadia, gekenmerkt door celdelingen met differentiatie en uitrijping. Celdelingen gaan door totdat de cel begint met haar specialisatie, bijvoorbeeld de aanmaak van hemoglobine door rode bloedcellen. Uit één rode voorlopercel ontstaan naar schatting 32 rode bloedcellen [5](#page=5). De verschillende differentiatie- en uitrijpingsstadia zijn onderscheidbaar op morfologisch, immunofenotypisch en moleculair niveau. Normaal gesproken bevinden zich alleen de rijpe bloedcellen in het bloed; de voorafgaande rijpingsstadia zijn bestudeerbaar in het beenmerg [5](#page=5). > **Tip:** De toenemende differentiatie van het cytoplasma en de involutie van de kern tijdens dit proces zijn lichtmicroscopisch zichtbaar en vormen de basis voor het uittellen van voorlopercellen in het beenmerg, het myelogram [5](#page=5). #### 1.4.1 Colony-forming units (CFU) In de vroegste stadia van ontwikkeling zijn voorlopercellen morfologisch niet direct te onderscheiden. Ze worden gekarakteriseerd op basis van hun potentieel om in vitro, onder stimulatie met groeifactoren, kolonies van specifieke bloedcellen te vormen. Dit leidt tot de benamingen zoals CFU-E (Colony-Forming Unit-Erythrocyte), CFU-GM (Colony-Forming Unit-Granulocyte/Monocyte), CFU-G (Colony-Forming Unit-Granulocyte) en CFU-Meg (Colony-Forming Unit-Megakaryocyte) [5](#page=5). #### 1.4.2 Kenmerken van uitrijping Tijdens de evolutie naar een rijpe bloedcel nemen de grootte en differentiatie van het cytoplasma toe. Bij rode bloedcellen is dit de toename van hemoglobineproductie, en bij witte bloedcellen de vorming van fagocytaire lysosomen die als granules zichtbaar zijn. Tegelijkertijd condenseert het kernchromatine, omdat de gespecialiseerde cel minder genetische informatie hoeft over te schrijven. Bij rode bloedcellen is deze kerncondensatie zo extreem dat de kern uiteindelijk pyknotisch wordt en wordt uitgestoten [5](#page=5). --- # Methoden voor beenmergonderzoek Deze sectie beschrijft de procedures voor beenmergpunctie en beenmergbiopsie, inclusief de locaties, indicaties en de informatie die uit deze onderzoeken verkregen kan worden. ### 2.1 Beenmergpunctie en biopsie procedures Beenmergonderzoek omvat doorgaans een beenmergpunctie (aspiraat) en/of een beenmergbiopsie. Beide procedures worden uitgevoerd onder lokale verdoving. #### 2.1.1 Locaties voor beenmergonderzoek De meest voorkomende locaties voor beenmergonderzoek zijn: * **Sternum (borstbeen):** Hier wordt een beenmergaspiraat verricht. De punctie vindt plaats in het manubrium sterni [7](#page=7). * **Crista iliaca (bekkenkam):** Zowel een beenmergaspiraat als een botbiopt kunnen hier worden afgenomen. De punctie bij de crista iliaca vindt plaats in de spina iliaca posterior superior [7](#page=7). > **Tip:** De crista iliaca is de voorkeurslocatie voor een botbiopt, vooral wanneer een "dry tap" (geen aspiraat) optreedt in het sternum, of wanneer de architectuur van het beenmerg, zoals de mate van fibrose of infiltratie door maligniteit, beoordeeld moet worden [7](#page=7). #### 2.1.2 Procedurele aspecten en sensaties * **Beenmergaspiraat:** Tijdens het aspireren van het beenmerg ontstaat een kortdurend vacuüm in het bot. Dit kan variëren van onaangenaam tot pijnlijk worden ervaren [7](#page=7). * **Botbiopt:** Bij een botbiopt komt het ongemak van het geleidingsgevoel door manipulatie van het bot, vergelijkbaar met een tandextractie [7](#page=7). * **Nabloedingsrisico:** Een botbiopt is een invasievere procedure dan een punctie en brengt een risico op nabloeding met zich mee. Medicatie die de bloedstolling of trombocytenaggregatie beïnvloedt, dient tijdelijk onderbroken te worden [7](#page=7). #### 2.1.3 Verkregen informatie Afhankelijk van de afgenomen fractie wordt verschillende informatie verkregen: * **Beenmergaspiraat (vloeibare fractie):** * **Cytologisch onderzoek:** Uitstrijkjes worden gemaakt en na kleuring wordt een procentuele telling van verschillende rode en witte voorlopers uitgevoerd. Dit wordt het myelogram genoemd [7](#page=7). * **Flowcytometrie:** Analyse van celoppervlaktemarkers [7](#page=7). * **Cytogenetica:** Onderzoek naar chromosoomafwijkingen [7](#page=7). * **Moleculaire diagnostiek:** Detectie van specifieke genetische mutaties of afwijkingen [7](#page=7). * Het myelogram en de cellulaire eigenschappen worden geanalyseerd op basis van de vloeibare fractie van het aspiraat [7](#page=7). * **Botbiopt (vaste fractie):** * **Architectuur van het merg:** Essentieel voor de beoordeling van de weefselstructuur, zoals de aanwezigheid van fibrose of infiltratie door maligniteiten (bijvoorbeeld indolente lymfomen) [7](#page=7). > **Example:** Een patiënt met een verdenking op myelodysplastisch syndroom zal baat hebben bij een beenmergaspiraat voor cytologische beoordeling van de celvorming en -rijping. Indien er echter een verdenking is op myelofibrose, zal een botbiopt noodzakelijk zijn om de graad van fibrose in het beenmerg vast te stellen [7](#page=7). #### 2.1.4 Illustraties * **Sternumpunctie:** Illustreert de locatie, verdoving, punctie, het verwijderen van de mandrin en de aspiratie [8](#page=8). * **Cristapunctie:** Toont zowel het aspiraat als het botbiopt [8](#page=8). --- # Hematologische aandoeningen: tekorten en excessen Bloedziekten ontstaan door verstoringen in de balans van bloedcelproductie en -afbraak, leidend tot tekorten of excessen in specifieke of alle bloedlijnen [15](#page=15) [17](#page=17). ### 3.1 Algemene principes van hematologische aandoeningen #### 3.1.1 Uitrijping en compartimenten Het aantal bloedcellen in een bepaald uitrijpingsstadium wordt bepaald door de instroom uit een minder rijp stadium en de uitstroom naar een meer gedifferentieerd compartiment, het perifeer bloed, of geprogrammeerde celdood (apoptose). De normale uitrijping verloopt piramidaal, waarbij vroege voorlopers minder talrijk zijn dan meer uitgerijpte precursoren. Een differentiatiestop op een vroeg niveau kan snel leiden tot overgroei van jonge precursoren, zoals bij acute leukemie. Verstoringen in deze doorstroming, die dagelijks enorme hoeveelheden cellen omvat (ongeveer $10^{11}$ rode bloedcellen of witte bloedcellen per 24 uur), liggen vaak aan de basis van bloedziekten [15](#page=15). De compartimentsovergang door differentiatie wordt gereguleerd door epigenetische factoren, de beenmerg micro-omgeving en groeifactoren die reageren op verlaagde of verhoogde behoeften. Bij verhoogde groeistimulatie kan de mergproductie en afgifte van een cellijn tot 8 à 10 keer hoger zijn dan normaal. Verstoringen zijn vaak het gevolg van schade aan het genoom van stam- of voorlopercellen of van epigenetische deregulatie [15](#page=15). > **Tip:** Begrip van de normale piramidale uitrijping is essentieel om te begrijpen hoe een differentiatiestop kan leiden tot ernstige ziektebeelden zoals acute leukemie. #### 3.1.2 Oorzaken van bloedziekten Bloedziekten ontstaan voornamelijk door twee mechanismen: tekorten of excessen in bloedlijnen, en compartimentsverschuivingen in de differentiatie [17](#page=17). ##### 3.1.2.1 Tekorten in bloedlijnen (cytopenieën) Tekorten in bloedlijnen ontstaan door verminderde instroom (bijvoorbeeld door toxische onderdrukking van het beenmerg) en/of verhoogde afbraak (bijvoorbeeld lymfopenie bij HIV door apoptose van lymfocyten) [15](#page=15). * **Anemie:** Een tekort aan rode bloedcellen [17](#page=17). * **Leukopenie:** Een tekort aan witte bloedcellen [17](#page=17). * **Trombocytopenie:** Een tekort aan bloedplaatjes [17](#page=17). * **Pancytopenie:** Een tekort dat alle drie de bloedlijnen treft, bijvoorbeeld bij hypersplenisme [15](#page=15) [17](#page=17). * **Aplasie:** Een tekort aan voorlopers in het beenmerg, naast een tekort in de bloedlijnen [17](#page=17). Deze tekorten zijn het gevolg van verminderde productie, verhoogde afbraak of verlies [17](#page=17). ##### 3.1.2.2 Excessen in bloedlijnen Overgroei ontstaat door verhoogde instroom en/of verminderde uitstroom [15](#page=15). * **Polycythemie:** Een teveel aan rode bloedcellen [17](#page=17). * **Leukocytose:** Een teveel aan witte bloedcellen, vaak geassocieerd met chronische leukemie [17](#page=17). * **Essentiële trombocytose:** Een teveel aan bloedplaatjes [17](#page=17). * **Myelofibrose:** Ontstaat door een teveel aan fibroblasten in het beenmerg [17](#page=17). > **Tip:** Het onderscheid tussen een tekort en een teveel in bloedlijnen is cruciaal voor de diagnostiek en behandeling van hematologische aandoeningen. ##### 3.1.2.3 Compartimentsverschuivingen in differentiatie Wanneer myeloïde jonge voorlopers niet uitrijpen, spreekt men van myelodysplasie [17](#page=17). * **Acute leukemie:** Ontstaat wanneer myeloïde jonge voorlopers overmatig prolifereren zonder te differentiëren. Dit komt door een rijpingsstop op het zeer vroege niveau van de myeloblast, die vervolgens door snelle proliferatie het beenmerg overwoekert [15](#page=15) [17](#page=17). * **Agressieve lymfomen:** Ontstaan als differentiërende lymfocyten overmatig prolifereren [17](#page=17). * **Indolente lymfomen:** Ontstaan wanneer differentiërende lymfocyten onvoldoende in apoptose gaan. Dit kan het gevolg zijn van accumulatie van B-cellen met een mutatie in apoptose-regulerende genen [15](#page=15) [17](#page=17). * **Myeloom:** Een overgroei van plasmacellen in het beenmerg [17](#page=17). Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) worden benoemd wanneer er sprake is van samengestelde beelden van meerdere lineages [17](#page=17). > **Example:** Een patiënt met een tekort aan rode bloedcellen (anemie) én een tekort aan witte bloedcellen (leukopenie) kan, afhankelijk van het wel of niet aangetast zijn van bloedplaatjes, lijden aan een cytopenie of pancytopenie. Als deze cytopenie gepaard gaat met een ernstig verminderde aanmaak van bloedcellen door het beenmerg, kan dit wijzen op aplasie. --- # Anemie: oorzaken, diagnostiek en types Anemie: oorzaken, diagnostiek en types Anemie, of bloedarmoede, is een tekort aan rode bloedcelmassa, wat leidt tot een verminderde zuurstoflevering aan de weefsels. De diagnose en classificatie van anemie worden voornamelijk gebaseerd op het celvolume (MCV) en de reticulocytose, wat helpt bij het differentiëren van de oorzaken, variërend van tekorten tot aangeboren afwijkingen. ## 4. Anemie: oorzaken, diagnostiek en types Anemie is een tekort aan rode bloedcelmassa, wat zich klinisch kan uiten via symptomen en ziektetekens gerelateerd aan een verminderde zuurstoflevering. De diagnostiek start met de analyse van de rode bloedcelmassa, gemeten via het aantal rode bloedcellen (RBC), hemoglobineconcentratie (Hb) en hematocriet (Hct). Hieruit worden de indices MCV, MCH en MCHC berekend. De oorzaak van anemie is divers en kan worden onderverdeeld in verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of verlies van bloed. De differentiaaldiagnose wordt primair gestuurd door het MCV van de rode bloedcellen en de absolute reticulocytose [19](#page=19) [21](#page=21). ### 4.1 Kliniek van anemie De klinische presentatie van anemie omvat symptomen die de patiënt ervaart en ziektetekens die door een arts worden waargenomen [21](#page=21). #### 4.1.1 Symptomen van anemie Symptomen die voortvloeien uit een verminderde zuurstoflevering omvatten: * Moeheid bij inspanning die snel verbetert met rust [21](#page=21). * Veralgemeend zwaktegevoel [21](#page=21). * Duizeligheid bij rechtop komen [21](#page=21). * Kortademigheid bij inspanning [21](#page=21). * Hartkloppingen [21](#page=21). * Hoofdpijn, oorsuizen [21](#page=21). * Vlugger kouwelijk, koude handen [21](#page=21). * Bij voorafbestaande vasculaire beperkingen: angor, claudicatio, hartfalen [21](#page=21). #### 4.1.2 Ziektetekens van anemie Direct gerelateerde ziektetekens zijn: * Bleekheid (let op handpalm, conjunctiva, mondmucosa) [21](#page=21). * Tachycardie [21](#page=21). Daarnaast kunnen er tekenen zijn die veroorzaakt worden door de gemeenschappelijke onderliggende oorzaak van de anemie: * Broos haar, nagelafwijkingen (bij ijzertekort) [21](#page=21). * Ragaden, scheurmond [21](#page=21). * Icterus (bij hemolyse) [21](#page=21). * Eventuele botafwijkingen (bij aangeboren anemie) [21](#page=21). * Botulcera (bij sikkelcelanemie) [21](#page=21). ### 4.2 Differentiaaldiagnose van anemie Bij anemie is het essentieel om de onderliggende oorzaak te achterhalen. De differentiaaldiagnose kan worden gestructureerd vanuit een pathofysiologisch perspectief of, pragmatischer, op basis van het celvolume [23](#page=23). #### 4.2.1 Pathofysiologische benadering van anemie 1. **Aanmaak tekort in het beenmerg:** Dit resulteert in een gedaald aantal reticulocyten [23](#page=23). 2. **Verlies:** Bijvoorbeeld door bloeding [23](#page=23). 3. **Afbraak (hemolyse):** Dit kan intravasculair of extravasculair zijn en gaat gepaard met een verhoogd aantal reticulocyten [23](#page=23). #### 4.2.2 Pragmatische benadering van anemie op basis van celvolume * Microcytaire anemie * Normocytaire anemie * Macrocytaire anemie Het is belangrijk te beseffen dat deze benaderingen elkaar overlappen; normocytaire en macrocytaire anemieën kunnen bijvoorbeeld een gemeenschappelijke oorzaak hebben [23](#page=23). ### 4.3 Microcytaire anemie Microcytaire anemie ontstaat wanneer de ontwikkeling van het cytoplasma van rode voorlopers achterblijft op de ontwikkeling van de kern. Dit duidt meestal op een probleem met de hemoglobineaanmaak, waarbij er iets ontbreekt voor een normale Hb-vorming [23](#page=23). #### 4.3.1 Oorzaken van microcytaire anemie 1. **Ijzergerelateerde anemieën:** * **Ferriprieve anemie (ijzertekort):** Onvoldoende ijzer in het lichaam [23](#page=23). * **Anemie van chronische ziekte:** IJzer is aanwezig maar wordt niet goed gemobiliseerd vanuit de opslagplaatsen (reticulo-endotheliaal systeem) naar het beenmerg [23](#page=23). * **Sideroblastenanemie:** IJzer bereikt het beenmerg, maar kan niet worden ingebouwd in de rode voorlopercellen [23](#page=23). 2. **Hemoglobineproblemen (aangeboren, met gestegen reticulocyten):** * **Hb tetrameer afwijkingen:** Tekort aan alfa- of beta-ketens, zoals bij thalassemie [23](#page=23). * **Hb eiwitsequentie afwijkingen:** Structuurafwijkingen van de Hb-ketens, zoals bij hemoglobinopathieën [23](#page=23). #### 4.3.2 IJzerstofwisseling en -opname Het lichaam bevat ongeveer 3 gram ijzer, verdeeld over verschillende compartimenten zoals rode bloedcelmassa, beenmerg, lever en het reticulo-endotheliaal systeem. Slechts een kleine hoeveelheid circuleert in het plasma, gebonden aan transferrine. Dagelijks is er 20 mg ijzer nodig voor bloedaanmaak, waarvan 2 mg uit voeding en 18 mg gerecycleerd wordt uit de afbraak van RBC. Er is geen actief uitscheidingsmechanisme voor ijzer; overmatige opname leidt tot hemochromatose. IJzeropname vindt plaats in de enterocyt, zowel gebonden (haem-ijzer) als ongebonden (non-haem ijzer). De opname wordt beïnvloed door fytaten, oxalaten en polyphenolen. Opgeslagen ijzer in de enterocyt wordt gemobiliseerd via ferroportine, gereguleerd door hepcidine, een levereiwit dat de ijzeruitvoer inhibeert [25](#page=25). **Regulatie van ijzeropname:** Hepcidine wordt aangestuurd door ijzerreserves en inflammatie. Bij inflammatie stijgt hepcidine, wat de ijzeropname beperkt en bijdraagt aan anemie van chronische ziekte. Erythroferrone, aangemaakt bij massale bloedaanmaak, inhibeert hepcidine, wat nuttig is bij herstel na bloeding, maar kan leiden tot ijzeroverstapeling bij ziekten met verhoogde bloedaanmaak [27](#page=27). #### 4.3.3 Ferriprieve anemie Ferriprieve anemie is het gevolg van een ijzertekort dat kan ontstaan door bloedverlies (gastro-intestinaal, urinair, gynaecologisch), verhoogde ijzernood (zwangerschap, groei), verminderde absorptie (gastrectomie, bypass) of onvoldoende inname. Het is nooit een einddiagnose en vereist altijd onderzoek naar de oorzaak [29](#page=29). * **Klinische presentatie:** Algemene anemieklachten, koilonychia (lepeltjesnagels), gladde tong, ragaden, broos haar. In ernstige gevallen: glossitis, slikstoornissen (Plummer-Vinson syndroom) [31](#page=31). * **Laboratoriumbevindingen:** Microcytaire, hypochrome anemie (lage MCV en MCHC). Vaak 'target cells' zichtbaar onder de microscoop. Ijzerstatus (serum Fe, TIBC, ferritine) is afwijkend. Ferritine is de belangrijkste indicator van ijzerreserve, maar kan stijgen bij inflammatie [33](#page=33). * **Behandeling:** Opsporen en behandelen van de oorzaak (anamnese, FOBT, gastro-/coloscopie). Behandeling met orale ijzersuppletie (bv. ijzergluconaat, sulfaat). Combinatie met vitamine C verbetert absorptie. Intraveneuze ijzertoediening is aangewezen bij intolerantie, malabsorptie of persisterende anemie. Substitutie wordt voortgezet tot ferritine > 50µg/l [35](#page=35). #### 4.3.4 Functioneel ijzertekort Functioneel ijzertekort treedt op wanneer serum Fe gedaald is, maar ferritine normaal of verhoogd is. Dit komt voor bij [37](#page=37): 1. **Anemie van chronische ziekte:** Inflammatie stimuleert hepcidine, wat ijzervrijgave belemmert [37](#page=37). 2. **Sideroblastenanemie:** Er is voldoende ijzer, maar de inbouw in rode voorlopercellen is defect, wat leidt tot ijzerstapeling in de mitochondria rond de kern (ringsideroblasten). Oorzaken kunnen zijn: loodintoxicatie, isoniazid, vitamine B6 tekort, ALA synthetase stoornis, myelodysplasie [37](#page=37). #### 4.3.5 Microcytaire anemie: non-ferro Microcytaire anemie kan ook veroorzaakt worden door problemen met het hemoglobine zelf [39](#page=39). 1. **Hb tetrameer samenstelling:** Thalassemie, waarbij er een tekort is aan alfa- of beta-globineketens [39](#page=39). 2. **Eiwitsequentie van subketens:** Structuur hemoglobinopathieën, zoals sikkelcelhemoglobine (HbS), HbC, HbD en HbE [39](#page=39). * **Thalassemie:** * **Diagnose en kliniek:** Aangeboren afwijkingen in Hb-samenstelling, gekenmerkt door diep microcytair bloedbeeld (MCV 50-65 fl) en hoge reticulocytose. Ernst varieert van minor (heterozygoot, oligosymptomatisch) tot major (Cooley-anemie, transfusiebehoefte, botafwijkingen). Diagnose via Hb-elektroforese [41](#page=41). * **Kliniek:** Algemene anemieklachten, botmisvormingen (expansie van rood beenmerg), inefficiënte erythropoiese met intra- en extramedullaire hemolyse, hepato- en splenomegalie, ijzeroverstapeling [43](#page=43). * **Ijzeroverstapeling:** Door opregulatie van erythroferrone en transfusies ontstaat ijzerstapeling, leidend tot secundaire hemochromatose met orgaanfalen. Behandeling met ijzerchelatoren [45](#page=45). * **Behandeling en begeleiding:** Transfusies, ijzerchelatie, multidisciplinaire opvang van complicaties. Curatieve behandeling is allogene stamceltransplantatie [47](#page=47). * **Sikkelcelanemie (drepanocytose):** * **Ontstaan:** Puntmutatie in de b-keten van Hb, waardoor Hb gevoelig wordt voor hypoxie en kristalliseert, wat leidt tot sikkelvormige RBC [49](#page=49). * **Kliniek:** Wisselende graad van endotheliale beschadiging en infarcering. Acute crises met icterus, pijn, papilnecrose, thoracale pijn, miltinfarct, botinfarcten, priapisme. Chronische schade met infecties, ulcera, galstenen, aseptische necrose, blindheid [49](#page=49). * **Diagnose:** Aanwezigheid van sikkelcellen onder microscoop na toevoeging van natriummetabisulfiet; bevestiging via Hb-elektroforese [51](#page=51). * **Behandeling:** O², hydratie, pijnstilling bij crises. Wisseltransfusie bij kinderen. Hydroxy-urea ter preventie van crises door stijging van HbF [51](#page=51). ### 4.4 Normocytaire anemie Normocytaire anemie ontstaat door problemen die niet specifiek zijn voor de cytoplasmatische of nucleaire ontwikkeling van de rode bloedcellen [53](#page=53). #### 4.4.1 Oorzaken van normocytaire anemie 1. **Acute bloeding** [53](#page=53). 2. **Gebrek aan een algemene groeifactor voor RBC:** Gekenmerkt door lage reticulocyten. Dit kan komen door [53](#page=53): * **Tekort aan erythropoietine (Epo):** Vooral bij nierfalen. Epo-tekort kan worden aangevuld met recombinante Epo [53](#page=53). * **Hypothyroïdie** [53](#page=53). * **Hypogonadisme:** Mannelijke steroïden stimuleren erythropoiese [53](#page=53). 3. **Hemolyse:** Afbraak van rode bloedcellen [53](#page=53). #### 4.4.2 Overlap met andere anemie types Bepaalde oorzaken kunnen zowel micro- of normocytaire als normo- of macrocytaire beelden geven, bijvoorbeeld anemie van chronische ziekte of merginfiltratie. De RDW (Red Cell Distribution Width) kan helpen de heterogeniteit van de rode bloedcelpopulatie aan te tonen [53](#page=53). #### 4.4.3 Hemolytische anemie Hemolytische anemie wordt veroorzaakt door de afbraak van rode bloedcellen, zowel intra- als extravasculair. Kenmerken zijn verhoogd aantal reticulocyten, gestegen indirect bilirubine en LDH [55](#page=55). * **Intravasculaire hemolyse:** Directe lysering, kan leiden tot ijzerverlies via hemoglobinurie [55](#page=55). * **Extravasculaire hemolyse:** RBC's worden herkend en gesequestreerd door het RES (bv. door antilichamen) [55](#page=55). Klinisch varieert het beeld van milde symptomen tot levensbedreigende anemie. Onderscheid wordt gemaakt tussen aangeboren en verworven, en bij verworven, immuun- of niet-immuun-gemedieerd (Coombs-test) [55](#page=55). #### 4.4.4 Aangeboren hemolytische anemie 1. **Corpusculair:** Afwijkingen in het cytoskelet van de RBC, zoals sferocytose, elliptocytose, stomatocytose. Dit leidt tot problemen met doorstroming in de milt en osmotische lyse [57](#page=57). 2. **Hemoglobinopathieën:** Thalassemie en sikkelcelanemie, hoewel microcytair, zijn ook hemolytisch [57](#page=57). 3. **Enzymdefecten:** Stoornissen in de glycolyse of Krebs-cyclus, zoals G6PDHase of pyruvaatkinase deficiëntie, leiden tot osmotische lyse. Crises kunnen uitgelokt worden door hypoxie of medicatie [57](#page=57). * **Sferocytose:** * **Behandeling en beleid:** Vaak subicterisch, met opstoten van hemolyse. Bij ernstige anemie wordt splenectomie overwogen. Post-splenectomie is aandacht voor preventie van infecties cruciaal (vaccinaties, antibiotica) [59](#page=59). #### 4.4.5 Verworven hemolytische anemie 1. **Niet-immuun:** Mechanisch (hartkleppen), marshemoglobinurie (extreem sporten), paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). PNH is een clonale aandoening met defecte GPI-ankers die leiden tot complement-gemedieerde hemolyse [61](#page=61). 2. **Immuun:** Veroorzaakt door allo-antistoffen (transfusie), auto-antistoffen, drug-induced (hapteen of bystander), of neonataal door bloedgroep-incompatibiliteit [63](#page=63). * **Immuun hemolyse:** * **Kliniek en aanpak:** Wisselend verloop, potentieel levensbedreigend. Behandeling is gericht op het stoppen van de hemolyse: immunosuppressieve therapie (corticosteroïden, IVIg, Rituximab), soms splenectomie [66](#page=66). #### 4.4.6 Bloedgroepen en neonatale bloedgroepincompatibiliteit Rode bloedcelantigenen vormen de basis van bloedgroepen (bv. ABO, Rhesus). Incompatibiliteit tussen moeder en foetus (bv. Rhesus-D negatieve moeder en Rhesus-D positief kind) kan leiden tot hemolytische ziekte van de pasgeborene [68](#page=68). ### 4.5 Macrocytaire anemie Macrocytose ontstaat door problemen in de kernuitrijping van rode bloedcelvoorlopers, vaak door stoornissen in de nucleotidesynthese of verworven genetische schade [70](#page=70). #### 4.5.1 Vitamine afhankelijke macrocytaire anemie Tekort aan foliumzuur of vitamine B12, beide essentieel voor de tetrahydrofolaatreductase pathway [70](#page=70). * **Vitamine B12 metabolisme:** Vitamine B12 wordt aangemaakt door dieren en opgenomen via een complex mechanisme met R-binder, intrinsic factor en transcobalamine. B12 is niet bruikbaar als geïsoleerde biomerker; een tekort manifesteert zich meestal met macrocytose en symptomen [72](#page=72). * **Vitamine B12 tekort:** Ontstaat door dieet (veganisten), pernicieuze anemie (auto-immuniteit tegen pariëtale cellen/intrinsic factor), gastrectomie, ileumresectie, bacteriële overgroei of parasieten. Pernicieuze anemie, vaak in combinatie met andere auto-immuunziekten, verhoogt het risico op maagkanker [74](#page=74). * **Kliniek:** Anemie, pancytopenie, verhoogd LDH en bilirubine door ineffectieve erytropoiese. Neurologische symptomen variërend van paresthesie tot dementie en paralyse. Mucosale veranderingen zoals glossitis [75](#page=75) [77](#page=77). * **Diagnose en aanpak:** Vermoeden bij uitgesproken macrocytose (MCV > 115-120 fl). Diagnose bevestigd door lage vitamine B12 spiegels, anti-pariëtaalcel- en anti-intrinsic factor antistoffen. Behandeling met intramusculaire vitamine B12 injecties, levenslang [77](#page=77). * **Foliumzuur:** Essentieel voor neurale buisanleg en RBC-aanmaak. Lichaamsreserve is beperkter dan bij B12, tekort treedt op na ongeveer 1 maand zonder inname [79](#page=79). * **Oorzaken:** Nutritioneel (eenzijdig dieet, alcohol), malabsorptie, antifolaat medicatie, verhoogde nood (zwangerschap), verhoogd verbruik (hemolyse, dialyse) [79](#page=79). * **Kliniek en behandeling:** Macrocytaire anemie (minder uitgesproken dan bij B12-tekort, MCV 110 fl range), mucosale storingen (mondulcera). Neurologische symptomen minder uitgesproken dan bij B12-tekort. Behandeling oorzakelijk, met orale foliumzuursuppletie (4 mg/dag) [81](#page=81). #### 4.5.2 Vitamine onafhankelijke macrocytose 1. **Myelodysplasie:** Desynchronisatie van merg- en cytoplasma-uitrijping [70](#page=70). 2. **Merginfiltratie:** Door maligne cellen [70](#page=70). 3. **Chemotherapie** [70](#page=70). 4. **Alcoholisme:** Multifactoriële effecten op bloedaanmaak en voeding. MCV kan discreet macrocytair zijn (100-105 fl) [70](#page=70) [81](#page=81). 5. **Valse macrocytose:** Kan optreden bij agglutinatie in de proefbuis, bv. bij koude agglutinines [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hematopoëse | Het proces waarbij bloedcellen worden gevormd en ontwikkeld uit stamcellen. Dit vindt plaats in het beenmerg. | | Stamcellen | Onge specialiseerde cellen die zichzelf kunnen vernieuwen en zich kunnen ontwikkelen tot verschillende celtypen, in dit geval alle bloedcellijnen. | | Pluripotent | Het vermogen van een cel om zich te differentiëren tot elk celtype in het lichaam, zoals hematopoëtische stamcellen die alle bloedcellijnen kunnen vormen. | | CD34 | Een membraanantigeen dat wordt gebruikt als marker voor hematopoëtische stamcellen en voorlopercellen. Het is kenmerkend voor de vroegste stadia van bloedcelontwikkeling. | | Voorlopercellen (Progenitor cells) | Cellen die zich verder ontwikkelen uit stamcellen. Deze cellen zijn al toegewezen aan een specifieke bloedlijn en kunnen zich niet meer zelf vernieuwen zoals stamcellen. | | Myeloïde reeks | Eén van de twee hoofdlijnen van bloedcelontwikkeling, waaruit rode bloedcellen, granulocyten, monocyten en megakaryocyten (die trombocyten produceren) ontstaan. | | Lymfoïde reeks | De andere hoofdlijn van bloedcelontwikkeling, waaruit B-lymfocyten, T-lymfocyten en NK-cellen ontstaan. | | T-cel | Een type lymfocyt dat zich ontwikkelt in de thymus en een cruciale rol speelt in de celgemedieerde immuniteit. | | B-cel | Een type lymfocyt dat betrokken is bij de humorale immuniteit door het produceren van antistoffen. | | Plasmacel | Een gedifferentieerde B-cel die gespecialiseerd is in de productie van grote hoeveelheden antistoffen. | | CFU (Colony Forming Unit) | Een in vitro assay die wordt gebruikt om de proliferatieve capaciteit van voorlopercellen van bloedcellen te meten. Specifieke CFU's (bv. CFU-E, CFU-GM) geven aan welke bloedlijnen kunnen worden gestimuleerd. | | Erytroïde lijn | De bloedlijn die leidt tot de vorming van rode bloedcellen (erytrocyten). | | Granulocytaire lijn | De bloedlijn die leidt tot de vorming van granulocyten (neutrofielen, eosinofielen, basofielen). | | Monocytaire lijn | De bloedlijn die leidt tot de vorming van monocyten, die in weefsels differentiëren tot macrofagen. | | Megakaryocytaire-trombocytaire lijn | De bloedlijn die leidt tot de vorming van megakaryocyten, de grote cellen waaruit bloedplaatjes (trombocyten) ontstaan. | | Beenmerg | Het sponsachtige weefsel in botten dat verantwoordelijk is voor de productie van bloedcellen. | | Myelogram | Een kwantitatieve analyse van de verschillende celtypen en hun rijpingsstadia in het beenmerg, meestal verkregen uit een beenmergaspiraat. | | Crista iliaca | De bovenste, bredere rand van het darmbeen, een veelgebruikte locatie voor beenmergpuncties en -biopsies. | | Sternum | Het borstbeen, ook een veelgebruikte locatie voor beenmergpuncties. | | Dry tap | Een beenmergpunctie waarbij geen voldoende vloeibaar beenmerg kan worden verkregen voor analyse, wat kan wijzen op fibrose of andere afwijkingen. | | Fibrose | De overmatige groei van bindweefsel (fibroblasten) in het beenmerg, wat de normale hematopoëse kan verstoren. | | Flowcytometrie | Een techniek die wordt gebruikt om de fysische en chemische kenmerken van cellen te meten en te sorteren, vaak gebruikt voor immunofenotypering van bloedcellen. | | Cytogenetica | Het onderzoek van de structuur en het aantal chromosomen, belangrijk voor de diagnose van bepaalde hematologische maligniteiten. | | Moleculaire diagnostiek | Technieken die worden gebruikt om genetische afwijkingen of expressiepatronen van genen te analyseren, cruciaal voor de diagnose en behandeling van bloedziekten. | | Erytroblast | Een voorlopercel van een rode bloedcel in het beenmerg, die verschillende rijpingsstadia doorloopt. | | Hemoglobine (Hb) | Het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof transporteert. | | Hematocriet (Hct) | Het percentage van het bloedvolume dat door rode bloedcellen wordt ingenomen. | | Anemie | Een aandoening waarbij er een tekort is aan rode bloedcellen of hemoglobine, wat resulteert in verminderd zuurstoftransport naar de weefsels. | | Polyglobulie / Polycythemie | Een aandoening waarbij er een teveel is aan rode bloedcellen. | | Reticulocyten | Jonge, nog niet volledig rijpe rode bloedcellen die RNA-resten bevatten. Hun aantal geeft een indicatie van de beenmergactiviteit voor de aanmaak van rode bloedcellen. | | MCV (Mean Corpuscular Volume) | De gemiddelde grootte van rode bloedcellen, een belangrijke index bij de classificatie van anemieën. | | MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) | De gemiddelde hoeveelheid hemoglobine in een rode bloedcel. | | MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) | De gemiddelde concentratie hemoglobine in een rode bloedcel. | | Microcytair | Rode bloedcellen die kleiner zijn dan normaal, vaak geassocieerd met ijzertekort of thalassemie. | | Normocytair | Rode bloedcellen met een normale gemiddelde grootte. | | Macrocytair | Rode bloedcellen die groter zijn dan normaal, vaak geassocieerd met tekorten aan vitamine B12 of foliumzuur. | | Leukocytose | Een verhoogd aantal witte bloedcellen in het bloed. | | Leukopenie | Een verlaagd aantal witte bloedcellen in het bloed. | | Trombocytopenie | Een verlaagd aantal bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed. | | Trombocytose | Een verhoogd aantal bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed. | | Myelodysplasie | Een groep aandoeningen waarbij het beenmerg niet effectief functioneert en onrijpe, abnormale bloedcellen produceert. | | Acute leukemie | Een agressieve vorm van kanker van het beenmerg en bloed, gekenmerkt door de snelle proliferatie van onrijpe witte bloedcellen. | | Indolente lymfomen | Langzaam groeiende vormen van lymfomen (kanker van lymfocyten). | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een normaal proces dat helpt bij het verwijderen van onnodige of beschadigde cellen. | | Pancytopenie | Een tekort in alle drie de bloedcellijnen: rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. | | Beenmerg micro-omgeving | De gespecialiseerde omgeving in het beenmerg die hematopoëtische stamcellen ondersteunt en reguleert. | | Epigenetische factoren | Veranderingen in genexpressie die niet worden veroorzaakt door veranderingen in de DNA-sequentie zelf, maar die wel erfelijk kunnen zijn. | | Erytropoëtine (Epo) | Een hormoon dat door de nieren wordt geproduceerd en de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. | | Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) | Een groep ziekten die worden gekenmerkt door de overproductie van één of meer bloedcellijnen in het beenmerg. | | Hemolyse | De afbraak van rode bloedcellen. | | Coombs-test (antiglobulinetest) | Een test die wordt gebruikt om de aanwezigheid van antilichamen of complement aan de oppervlakte van rode bloedcellen te detecteren, wat wijst op immunologische hemolyse. | | Sferocytose | Een aangeboren hemolytische anemie waarbij rode bloedcellen een bolvorm (sfeer) hebben in plaats van de normale biconcave schijfvorm, wat leidt tot verhoogde afbraak in de milt. | | G6PD-deficiëntie | Een enzymdefect waarbij het glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) enzym onvoldoende werkt. Rode bloedcellen zijn hierdoor gevoeliger voor oxidatieve schade en kunnen hemolyseren, vooral na blootstelling aan bepaalde medicijnen of voedingsmiddelen (zoals tuinbonen). | | Sikkelcelanemie (drepanocytose) | Een erfelijke bloedziekte waarbij abnormaal hemoglobine (HbS) ervoor zorgt dat rode bloedcellen bij zuurstoftekort een sikkelvorm aannemen, wat leidt tot vaatafsluitingen en orgaanschade. | | Thalassemie | Een groep erfelijke bloedziekten die worden gekenmerkt door een verminderde of afwezige productie van normale hemoglobineketens, wat leidt tot microcytaire hemolytische anemie. | | Hemoglobinopathieën | Een groep erfelijke bloedziekten die worden veroorzaakt door structurele afwijkingen in hemoglobine, zoals sikkelcelziekte. | | Foliumzuur | Een essentieel vitamine (vitamine B11) dat nodig is voor de DNA-synthese en celgroei, met name voor de aanmaak van rode bloedcellen. | | Vitamine B12 (Cobalamine) | Een essentieel vitamine dat nodig is voor DNA-synthese, de vorming van myeline en de normale werking van het zenuwstelsel. De absorptie ervan is complex en vereist intrinsic factor. | | Intrinsic factor | Een glycoproteïne geproduceerd door de pariëtale cellen van de maag, essentieel voor de absorptie van vitamine B12 in het ileum. | | Pernicieuze anemie | Een vorm van macrocytaire anemie veroorzaakt door een auto-immuunreactie tegen pariëtale cellen of intrinsic factor, leidend tot een vitamine B12-tekort. | | Cryoglobulines | Eiwitten die bij lage temperaturen neerslaan en kunnen leiden tot vasculitis. | | Macrocytaire anemie | Anemie gekenmerkt door abnormaal grote rode bloedcellen (hoog MCV), vaak gerelateerd aan stoornissen in de DNA-synthese. | | Microcytaire anemie | Anemie gekenmerkt door abnormaal kleine rode bloedcellen (laag MCV), vaak gerelateerd aan problemen met hemoglobinesynthese. | | Normocytaire anemie | Anemie gekenmerkt door rode bloedcellen van normale grootte (normaal MCV), vaak gerelateerd aan acuut bloedverlies, hemolyse of chronische ziekten. |

# Ontstaan en mechanismen van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ongeremde groei en deling van lymfocyten, vaak als gevolg van genetische veranderingen die de normale regulatie van celgroei en -dood verstoren. ## 1. Ontstaan en mechanismen van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfocyten spelen een cruciale rol in het immuunsysteem door het herkennen van antigenen en het uitvoeren van immuunresponsen. Om de immense diversiteit aan antigenen te kunnen waarnemen, ondergaan lymfocyten unieke genetische processen. Deze processen verhogen echter ook de kans op genetische fouten, wat kan leiden tot lymfoproliferatieve aandoeningen. ### 1.1 Genetische rearrangementen in lymfocyten * **DNA-knippen en plakken:** Lymfocyten beschikken over de capaciteit om hun eigen DNA te herschikken. Dit gebeurt door het combineren van verschillende DNA-fragmenten (V, D, J) om een breed scala aan receptoren te creëren, zoals immunoglobulinen op B-cellen en T-celreceptoren op T-cellen. * **Amplificatie van diversiteit:** * **TdT (terminal deoxynucleotidyltransferase):** Dit enzym voegt willekeurige nucleotiden toe tijdens het VDJ-rearrangement proces in het beenmerg, wat de diversiteit verder vergroot. * **AICD (activation-induced cytidine deaminase):** Dit enzym is betrokken bij somatische hypermutatie en klasse-switch in het kiemcentrum van lymfeklieren, en draagt bij aan de verdere modificatie en diversificatie van genen. * **Hoge mutatiekans:** Door deze intensieve genetische activiteit is de mutatiekans in lymfocyten significant hoger (tot 10$^6$x) dan in andere somatische cellen. ### 1.2 Verdedigingsmechanismen en risico's Om de potentiële gevaren van deze hoge mutatiekans te beperken, hebben lymfocyten twee belangrijke verdedigingsmechanismen: 1. **Apoptose (geprogrammeerde celdood):** De meeste lymfocyten hebben een korte levensduur (ongeveer 10 dagen, met uitzondering van geheugencellen) en sterven doelgericht af om de accumulatie van potentieel schadelijke cellen te voorkomen. 2. **Gecontroleerde omgeving (kiemcentrum):** Mutatieprocessen vinden plaats in een gecontroleerde omgeving, het kiemcentrum van de lymfeklier. Hier worden de permissieve mutatiestatus gereguleerd. ### 1.3 Ontregelingen na DNA-rearrangement Ondanks deze verdedigingsmechanismen kunnen fouten optreden tijdens het DNA-knippen en plakken, wat leidt tot drie hoofdtypen ontregelingen die ten grondslag liggen aan lymfoproliferatieve aandoeningen: * **Verhoogde overleving van lymfocyten:** * **Mechanisme:** Immunoglobulinedomeinen worden verlengd met de regulatoire domeinen van anti-apoptotische genen. Een voorbeeld hiervan is de translocatie tussen Ig-genen (chromosoom 14) en het $bcl-2$ gen (chromosoom 18) bij folliculair non-Hodgkin lymfoom. Dit leidt tot constante activatie van $bcl-2$, wat de overleving van geheugencellen verlengt. * **Gevolg:** Langlevende lymfocyten hopen zich op, wat de basis vormt voor indolente lymfomen (zoals folliculair NHL en CLL). Langlevende cellen zijn vatbaarder voor verdere genetische schade, wat kan leiden tot transformatie naar een agressievere vorm. * **Ongecontroleerde celproliferatie:** * **Mechanisme:** Immunoglobulinedomeinen worden verlengd met de regulatoire domeinen van proliferatieve genen, zoals het $c-Myc$ gen bij Burkitt lymfoom. * **Gevolg:** Dit leidt tot een ongecontroleerde celdeling en vormt de basis van agressieve lymfomen. * **Beschadiging van DNA-herstel- en regulatiemechanismen:** * **Mechanisme:** Genen die verantwoordelijk zijn voor DNA-herstel, of genen die het openen en sluiten van de kiemcentrumreactie reguleren, worden beschadigd of gerecombineerd. * **Gevolg:** Dit resulteert in therapie-resistente lymfomen. ### 1.4 Oorsprong van non-Hodgkin lymfomen * **B-cellen versus T-cellen:** B-cellen ondergaan meerdere rondes van DNA-knippen en plakken (somatische hypermutatie en klasse-switch) in het kiemcentrum, in tegenstelling tot T-cellen. Dit verklaart waarom 85% van de non-Hodgkin lymfomen van B-cel oorsprong is en 15% van T-cel oorsprong. ### 1.5 Historische context van lymfoomdiagnostiek * **Vroege beschrijvingen:** Klieropzetting kon infectieus, inflammatoir of maligne zijn. Vroeger was tuberculose een veelvoorkomende oorzaak van chronische klieropzetting. * **Thomas Hodgkin (1832):** Beschreef een lymfeklierziekte die zich van klier naar klier verspreidde, wat destijds niet paste bij tuberculose. * **Samuel Wilks (1865):** Maakte onderscheid tussen Amyloïdose en de "ziekte van Hodgkin", waarmee de naam van Hodgkin aan deze lymfoomvorm verbonden bleef. * **Sternberg en Reed (eind 19e/begin 20e eeuw):** Beschreven karakteristieke binucleaire cellen (Sternberg-Reed cellen), wat de weg vrijmaakte voor microscopische diagnostiek van de ziekte van Hodgkin. * **Classificatie van lymfomen:** De herkenning van de Sternberg-Reed cel leidde tot de indeling van maligne klieropzettingen in de ziekte van Hodgkin en de non-Hodgkin lymfomen (NHL), met uiteindelijk 18 erkende subtypes van NHL. ### 1.6 De ziekte van Hodgkin * **Epidemiologie:** Kenmerkend bifasisch leeftijdsverloop (20-30 jaar en boven 50 jaar), zeldzaam (1-2/10$^5$ per jaar), vaker bij mannen. * **Kliniek:** Begint meestal met traag groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren (vaak supra-diafragmatisch). Mediastinale klieren kunnen compressieverschijnselen veroorzaken. B-symptomen (vermagering, nachtzweten, koorts) komen frequent voor. * **Pathologie:** Gekenmerkt door maligne CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door lymfocyten en een inflammatoir infiltraat. Ontstaat vermoedelijk uit defectieve B-cellen, geïmmortaliseerd door EBV, met mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95 pathway en opregulatie van het PD1 gen. ### 1.7 Indeling van lymfoïde maligniteiten: de non-Hodgkin lymfomen (NHL) * **Historische classificaties (jaren '70):** Kiel, Lukes-Collins, Rappaport classificaties gebaseerd op morfologie. * **Working Formulation (1982):** Een poging om classificaties converteerbaar te maken, gebaseerd op celgrootte (klein/rustig versus groot/proliferatief) en klierarchitectuur (follikulair bewaard versus diffuus). Dit leidde tot gradaties zoals laaggradig, intermediair en hooggradig. * **Moderne classificatie (WHO):** Ontwikkeld vanaf de jaren '90, gebaseerd op het maturatiestadium van de oorsprongscel, met updates in 1997, 2008 en 2017. Deze omvat naast NHL ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemieën en plasmacelmaligniteiten. * **Belangrijke principes:** * Er zijn B-cel en T-cel lymfomen. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose. * Het maturatiestadium bepaalt de lokalisatie (beenmerg, klieren, milt, mucosaal lymfeweefsel) en het klinisch gedrag (nodale vs. extranodale lymfomen). * Lymfomen van kiemcentrum-oorsprong zijn frequent (bv. folliculair NHL, diffuus grootcellig NHL (DLBCL)). ### 1.8 Kliniek van lymfomen De kliniek wordt bepaald door: 1. **Klier-, milt- en orgaanopzetting:** Pijnloze, mals tot rubberachtige klieren; milt- of leververgroting; extranodale manifestaties. Groeisnelheid varieert, indolente lymfomen kunnen stabiel blijven. Snel groeiende tumoren kunnen compressieverschijnselen veroorzaken. 2. **Inflammatoire en metabole gevolgen:** Vermagering, koorts, nachtzweten (B-symptomen), moeheid, jeuk. Verhoogde CRP, BSE, LDH kunnen wijzen op een inflammatoire reactie. 3. **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie en trombopenie (door directe invasie, auto-immuunreacties of hypersplenisme). 4. **Specifieke extranodale presentaties:** * **Huidlymfomen:** Meestal T-cel oorsprong (bv. mycosis fungoides), presenteren als erytheem, plaques, nodulaire of excrescente massa's. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL, behandeling vereist door de bloed-hersenbarrière. * **MALT lymfomen:** Vaak indolent, in maag-darmtractus, bronchiën (BALT), speeksel- of traanklieren. ### 1.9 Aanpak van de patiënt met verdenking op lymfoom 1. **Type lymfoom:** Gerichte biopsie en pathologisch onderzoek (architectuur, immunochemie, flowcytometrie, moleculair/cytogenetisch onderzoek). 2. **Uitgebreidheid (stagering):** PET-CT scan is de gouden standaard. De Ann-Arbor classificatie wordt gebruikt (Stadium I-IV), met subcategorieën zoals 'E' voor extranodale invasie en 'S' voor miltinfiltratie. Beenmerginvasie wordt onderzocht met beenmergpunctie/biopt. 3. **Biologische impact:** Aan- of afwezigheid van B-symptomen, LDH, $\beta_2$-microglobuline. Algemeen klinisch-biologisch bilan (nier-, leverfunctie). 4. **Algemene conditie en comorbiditeit:** WHO of Karnofsky score. ### 1.10 Prognose en behandeling van lymfomen * **Prognostische scores:** * **IPI (International Prognostic Index) / NCCN-IPI:** Voor DLBCL, gebaseerd op stadium, leeftijd, LDH, extranodale lokalisatie en performance status. * **FLIPI:** Voor folliculair NHL. * **MIPI:** Voor mantelcellymfoom. * **Behandeling:** * **Ziekte van Hodgkin:** Goed behandelbaar met chemotherapie (ABVD of BEACOPP) en radiotherapie. Curatieve behandeling mogelijk, maar met risico op lange-termijn toxiciteit. Monoclonale antistoffen (anti-PD1, anti-CTLA4) en immunotoxines (brentuximab) worden in latere lijnen ingezet. * **Non-Hodgkin Lymfomen:** * **GELokaliseerde indolente NHL:** Lokale radiotherapie kan curatief zijn. Bij uitgebreidere ziekte, "watch and wait" tot er noodzaak is voor behandeling. * **Behandeling:** Vaak immunochemotherapie (bv. R-CHOP: rituximab + chemotherapie) gevolgd door onderhoudsbehandeling. * **Agressieve NHL (bv. DLBCL):** R-CHOP behandeling. Bij refractaire ziekte of recidief: hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie. * **Immunotherapie:** Een paradigmaverschuiving. Inclusief bispecifieke antistoffen, CART-cellen, inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen. Potentieel voor langdurige tumorcontrole maar met risico op cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS). ### 1.11 Monoklonale gammopathieën Dit zijn afwijkingen waarbij een enkele klonale plasmacel of B-cel een overmatige hoeveelheid immunoglobuline (M-piek) produceert. * **Oorsprong:** Verworven genetische afwijkingen in precursor B-cellen leiden tot onafhankelijkheid van micro-omgevingsfactoren. * **Spectrum:** Van MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) en smouldering myeloma tot multipel myeloom en plasmacelziekten zoals amyloïdose. Ook geassocieerd met B-cel lymfomen zoals Waldenström macroglobulinemie. * **Diagnostiek:** * **Serum eiwit elektroforese met densitometrie:** Opsporen van de M-piek. * **Immunofixatie:** Bepaling van het type immunoglobuline (IgG, IgA, IgM, kappa, lambda). * **Dosering lichte ketens (kappa/lambda):** Belangrijk bij hypogammaglobulinemie en amyloïdose. Bence-Jones proteïnurie bij overschrijding van de resorptiecapaciteit in de nieren. * **Beenmergonderzoek:** Beoordeling van het percentage plasmacellen. * **Cytogenetisch onderzoek:** Identificatie van prognostisch belangrijke afwijkingen. * **Beeldvorming:** RX totaal skelet, CT whole body, PET-CT, MRI voor detectie van botletsels en tumormassa. ### 1.12 Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) * **Definitie:** Multipele plasmacel proliferatie met aan- of afwezigheid van SLiM-CRAB criteria (Sixty percent plasma cells, Light Chain Ratio, MRI lesions, Calcium elevation, Renal failure, Anemia, Bone lesions). * **Kliniek:** Botpijn, anemie, infecties, hypercalcemie, nierfalen, extramedullaire lokalisaties. * **Prognose:** Bepaald door myeloommassa, nierfalen, groeisnelheid, therapiegevoeligheid en cytogenetische afwijkingen (R-ISS score). * **Behandeling:** Combinatie van systemische therapie (proteasoom-inhibitoren, immunomodulatoren, anti-CD38 antistoffen) en ondersteunende maatregelen (bisfosfonaten, radiotherapie). Autologe stamceltransplantatie is een optie bij fitte patiënten. ### 1.13 Macroglobulinemie van Waldenström * **Definitie:** Monoklonale proliferatie van Ig M producerende lymfoplasmocyten. * **Kliniek:** Lymfoom-achtige kenmerken (klier-, lever-, miltopzetting), moeheid, nachtzweten. Hoge IgM-spiegels leiden tot hyperviscositeitssyndroom (hoofdpijn, visusstoornissen, bloedingen) en neuropathie (Bing-Neel syndroom). * **Diagnostiek:** Hoog IgM paraproteïne, Bence-Jones proteïnurie, normochrome anemie met rouleaux-vorming, clonale lymfocytose/plasmocytose in beenmerg. MyD88 mutatie is frequent. * **Behandeling:** Afwachtend beleid, rituximab, Btk-inhibitoren (eerste lijn), chemo-immunotherapie, Imids/PI. Plasmaferese bij ernstige hyperviscositeit. ### 1.14 Amyloïdose * **Definitie:** Afzetting van fibrillaire eiwitaggregaten in diverse organen. * **AL-amyloïdose:** Veroorzaakt door foutief geplooide clonale immunoglobuline lichte ketens. Wordt beschouwd als een monoklonale gammopathie. * **Kliniek:** Afhankelijk van orgaanaantasting (hartfalen, nefrotisch syndroom, nierinsufficiëntie, hepatomegalie, glossomegalie, neuropathie). * **Behandeling:** Volgt de behandeling van multipel myeloom (stamceltransplantatie, combinatietherapie). Doel is het stillegen van de plasmacel kloon om orgaanherstel mogelijk te maken. Opgespeurd met lichte ketendosering en orgaanfunctieonderzoek. --- # Historische ontwikkeling en classificatie van lymfomen Dit deel behandelt de historische achtergrond van de diagnose en classificatie van lymfomen, van de vroege beschrijvingen tot moderne indelingen zoals de WHO-classificatie. ### 2.1 Ontstaan van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfocyten zijn cruciaal voor het immuunsysteem en ontwikkelen gespecialiseerde receptoren om antigenen te herkennen. Dit proces van receptorontwikkeling, met name bij B- en T-lymfocyten, omvat DNA-recombinatie (V(D)J-rearrangement) en somatische hypermutatie. Deze processen verhogen de kans op DNA-mutaties significant, waardoor lymfocyten gevoeliger zijn voor ontregelingen. Om dit risico te beperken, zijn lymfocyten kortlevend en onderhevig aan apoptose. Bovendien is het kiemcentrum van de lymfeklier een gecontroleerde micro-omgeving waar deze processen gereguleerd worden. Fouten tijdens het DNA-knip- en plakproces kunnen leiden tot: * **Indolente lymfomen:** Activering van anti-apoptose genen, zoals *bcl-2* door translocatie met Ig-genen. Dit resulteert in langlevende lymfocyten die zich ophopen. * **Agressieve lymfomen:** Verlenging van immunoglobuline-domeinen met regulatoire domeinen van proliferatieve genen, zoals *c-Myc*. * **Refractaire lymfomen:** Schade aan DNA-herstelmechanismen of genen die de kiemcentrum-reactie reguleren. B-cellen ondergaan meer rondes van DNA-aanpassingen in het kiemcentrum dan T-cellen, wat verklaart waarom de meeste non-Hodgkin-lymfomen (NHL) van B-celoorsprong zijn. ### 2.2 Historische context van lymfoomdiagnostiek Historisch werd klieropzetting vaak toegeschreven aan infecties, zoals tuberculose. * **1832:** Thomas Hodgkin beschreef een lymfeklieraandoening die zich van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, en die niet paste bij tuberculose. Zijn bevindingen werden aanvankelijk niet breed erkend. * **1865:** Samuel Wilks herkende de ziekte die hij later de "ziekte van Hodgkin" noemde, en onderscheidde deze van andere aandoeningen. * **1898/1902:** Sternberg en Dorothy Reed beschreven de karakteristieke binucleaire Sternberg-Reedcel, cruciaal voor de microscopische diagnose van de ziekte van Hodgkin. * **Vroege 20e eeuw:** De identificatie van de Sternberg-Reedcel leidde tot de opdeling van maligne lymfoïde maligniteiten in de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin-lymfomen (NHL). #### 2.2.1 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop, een zeldzame incidentie, en een specifieke histologie met Sternberg-Reedcellen omgeven door een inflammatoir infiltraat. De oorsprong van de Sternberg-Reedcel werd uiteindelijk teruggebracht tot defectieve B-cellen, mogelijk geïmmortaliseerd door het Epstein-Barr-virus (EBV). Belangrijke factoren in de pathogenese zijn mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95-pathway, en de opregulatie van het PD1-gen. ### 2.3 Classificatie van lymfoïde maligniteiten De classificatie van lymfoïde maligniteiten heeft een aanzienlijke evolutie doorgemaakt: * **Jaren '70:** Morfologische classificaties (Kiel, Lukes-Collins, Rappaport) gebaseerd op celkenmerken. Deze waren echter moeilijk onderling vertaalbaar. * **1982:** De **Working Formulation** werd geïntroduceerd om deze classificaties onderling converteerbaar te maken. Deze maakte onderscheid tussen grote (proliferatieve) en kleine (rustige) cellen, en behouden of diffuse folliculaire architectuur, wat leidde tot gradaties als laaggradig, intermediair of hooggradig. * **Jaren '90:** De opkomst van immunohistochemie (IHC) en flowcytometrie verbeterde het begrip van de oorsprongscel en onderliggende mutaties. Dit leidde tot de **REAL (Revised European American Lymphoma) classification**. * **Vanaf 1997:** De WHO-classificatie, met updates in 2008 en 2017, nam de REAL-classificatie over en breidde deze uit met de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemie (CLL) en plasmacelmaligniteiten. De WHO-classificatie is gebaseerd op het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom ontstaat. #### 2.3.1 Indeling binnen de WHO-classificatie * **B- en T-lymfomen:** Lymfomen worden onderverdeeld in B-cel- en T-cel-afgeleide tumoren. B-cel-lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose. * **Nodale en extranodale lymfomen:** Het maturatiestadium bepaalt de lokalisatie van het lymfoom (beenmerg, klieren, milt, mucosaal lymfeweefsel). Lymfomen van kiemcentrum-oorsprong zijn het meest frequent onder de nodale lymfomen, met folliculair NHL en diffuus grootcellig NHL (DLBCL) als prototypische voorbeelden. ### 2.4 Lymfoomkliniek De klinische presentatie van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Opzetting van klieren, milt, lever en extranodale locaties:** Vaak pijnloze, mals tot rubberachtige, opgezette klieren. Groeisnelheid varieert van dagen tot maanden. Indolente lymfomen kunnen lang stabiel blijven, terwijl snel groeiende tumoren compressiesymptomen kunnen veroorzaken. 2. **Inflammatoire en/of metabole gevolgen:** Vermagering, koorts, en nachtzweten (B-symptomen), die ook bij chronische infecties kunnen voorkomen. Vermoeidheid en jeuk zijn eveneens frequent. Biologische markers zoals verhoogd CRP, bezinking, en LDH kunnen wijzen op een inflammatoire reactie. 3. **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie en trombopenie, hetzij door directe invasie, auto-immune reacties, of hypersplenisme. 4. **Specifieke extranodale presentaties:** * **Huidlymfomen:** Meestal T-cel-oorsprong, zoals mycosis fungoides. Kliniek varieert van erytheem tot nodulaire massa's. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL. Behandeling is anders door de bloed-hersenbarrière. * **MALT-lymfomen:** Vaak indolent, voorkomend in de maag-darmtractus, bronchiën (BALT), speeksel- of traanklieren. ### 2.5 Aanpak van de patiënt met lymfoom De aanpak omvat: 1. **Precisering van het lymfoomtype:** Vereist gerichte biopsie en analyse door pathologen, geassisteerd door klinische biologie en cytogenetica (architectuur, IHC, flowcytometrie, moleculair en cytogenetisch onderzoek). 2. **Bepaling van de uitgebreidheid (stagering):** Met behulp van beeldvorming, met name PET-CT scans. De **Ann Arbor classificatie** wordt gebruikt voor stagering (Stadium I-IV). 3. **Evaluatie van de biologische impact:** Aan- of afwezigheid van B-symptomen, LDH, en $\beta_2$-microglobuline. 4. **Beoordeling van de algemene conditie en comorbiditeit:** WHO of Karnofsky score. ### 2.6 Prognose en behandeling De prognose en behandeling zijn afhankelijk van het specifieke lymfoomtype, de uitgebreidheid en de biologische kenmerken. * **Non-Hodgkin-lymfomen (NHL):** * **Agressieve lymfomen:** Kunnen curatief behandeld worden. * **Indolente lymfomen:** Meestal niet curatief, maar goed controleerbaar en recidieven kunnen vaak herbehandeld worden. * **Prognostische scores:** Zoals de **IPI (International Prognostic Index)** voor DLBCL, **FLIPI** voor folliculair NHL, en **MIPI** voor mantelcellymfoom, helpen bij het inschatten van de prognose. * **Ziekte van Hodgkin:** * Prognose wordt ingedeeld in early favourable, early unfavourable, en advanced disease. * Behandeling is evolueerd van radiotherapie en chemotherapie naar combinatieschema's (bv. ABVD, BEACOPP) gevolgd door gerichte therapieën zoals immunotherapie. * **Behandeling van NHL:** * **Folliculair NHL:** Gelokaliseerde ziekte kan lokaal behandeld worden met radiotherapie. Voor meer uitgebreide ziekte wordt vaak een "watch and wait" beleid gevolgd, met behandeling (bv. R-CHOP) indien klinische noodzaak ontstaat. * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL):** Behandeld met R-CHOP. Hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie is een optie voor refractaire of recidiverende ziekte bij fitte patiënten. * **Van chemotherapie naar immunotherapie:** De behandeling evolueert van chemotherapie naar immunotherapie met monoclonale antistoffen, bispecifieke antistoffen, en CAR T-celtherapie. Deze nieuwe modaliteiten bieden hoop voor patiënten met refractaire ziekte, maar brengen ook nieuwe uitdagingen met zich mee, zoals cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS). ### 2.7 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) B-CLL is de meest prevalente B-cel maligniteit, gekenmerkt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen. * **Diagnose:** Gekenmerkt door lymfocytose (>10.000/µl) en specifieke markers via flowcytometrie (bv. CD5+, CD23+, zwakke sIg, CD79b+, FMC7-, CD10-). Monoclonale B-lymfocytose (MBL) wordt beschouwd als een voorstadium. * **Kliniek:** Meestal traag verloop met lymfocytose, klieropzetting, miltvergroting en beenmerginvasie. Auto-immune complicaties (bv. immuun trombopenie) komen frequent voor. * **Behandeling:** Geen curatieve behandeling beschikbaar. Behandeling wordt gestart bij symptomatische ziekte of progressie. Nieuwe therapieën omvatten Btk-inhibitoren en BCL-2 antagonisten, vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. ### 2.8 Monoklonale Gammopathieën Dit zijn afwijkingen van plasmacellen of B-cellen die leiden tot de productie van een monoklonaal immunoglobuline (M-piek). * **Spectrum:** Variërend van Monoklonale Gammopathie van Onbepaalde Betekenis (MGUS) tot smouldering myeloma en multipel myeloom. * **Diagnose:** Serum eiwitelektroforese met immunofixatie om de M-piek te identificeren en kwantificeren. Lichte ketens en Bence Jones proteïnurie kunnen ook worden gedetecteerd. * **Fysiopathologie:** Verworven genetische afwijkingen leiden tot overleving en vermenigvuldiging van plasmacellen, met botdestructie, nierfalen, anemie en infecties als gevolg. * **Behandeling:** Afhankelijk van het stadium en de activiteit, met opties als chemotherapie, proteasoom-inhibitoren, immunomodulatoren en anti-CD38 antistoffen. ### 2.9 Macroglobulinemie (Ziekte van Waldenström) Een zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. * **Kliniek:** Kan gepaard gaan met klier-, lever- en miltopzetting, moeheid, nachtzweten, en hyperviscositeit van het plasma. * **Diagnose:** Hoge IgM paraproteïne, Bence Jones proteïnurie, en een clonale lymfocytose/plasmocytose in het beenmerg. Mutatie in *MyD88* is vaak geïmpliceerd. * **Behandeling:** Niet curatief, maar goed controleerbaar met een behandelingsstrategie die vergelijkbaar is met indolente lymfomen, met toenemend belang van Btk-inhibitoren. ### 2.10 Amyloïdose Depositie van fibrillaire eiwitten in diverse organen. * **AL-amyloïdose:** Veroorzaakt door fout geplooide clonale immunoglobuline lichte ketens en wordt beschouwd als een monoklonale gammopathie. * **Kliniek:** Afhankelijk van de orgaanaantasting (hart, nier, gastro-intestinaal, etc.). * **Behandeling:** Volgt de behandeling van multipel myeloom, gericht op het stilgelegd van de onderliggende plasmacel kloon. Herstel van eindorgaan schade is afhankelijk van de duur en ernst van de aantasting. --- # Ziekte van Hodgkin en Non-Hodgkin Lymfomen: Kliniek en Behandeling Dit onderwerp behandelt de klinische presentatie, prognose en behandelingsstrategieën voor zowel de ziekte van Hodgkin als de diverse subtypes van Non-Hodgkin lymfomen. ### 3.1 Pathogenese van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ontregelingen in de normale functies van lymfocyten. Lymfocyten hebben de unieke eigenschap om hun DNA te herschikken (VDJ-rearrangement) en te muteren (somatische hypermutatie en klasse-switch) om een breed scala aan antigenen te kunnen herkennen. Deze processen, hoewel essentieel voor een effectieve immuunrespons, verhogen de mutatiekans aanzienlijk. Om de risico's te beperken, zijn lymfocyten kortlevend en ondergaan ze geprogrammeerde celdood (apoptose). Dit proces vindt plaats in de gecontroleerde omgeving van het kiemcentrum in lymfeklieren. Fouten tijdens het DNA-rearrangements- en mutatieproces kunnen leiden tot ontregelingen: * **Indolente lymfomen:** De immunoglobuline-domeinen worden gekoppeld aan regulatoire domeinen van anti-apoptose-genen (bv. bcl-2). Dit resulteert in blijvende activatie en langdurig overleven van lymfocyten, wat leidt tot accumulatie en de vorming van indolente lymfomen. Verdere genetische schade kan leiden tot transformatie naar agressievere vormen. * **Agressieve lymfomen:** De immunoglobuline-domeinen worden gekoppeld aan regulatoire domeinen van proliferatieve genen (bv. c-Myc), wat leidt tot snelle celgroei. * **Refractaire lymfomen:** Schade aan DNA-herstelmechanismen of genen die de kiemcentrumreactie reguleren, resulteert in lymfomen die resistent zijn tegen behandeling. Non-Hodgkin lymfomen (NHL) zijn overwegend van B-cel oorsprong (85%), aangezien B-cellen meerdere cycli van knippen en plakken ondergaan in het kiemcentrum. #### 3.1.1 Historische context Historisch gezien werden lymfeklieropzettingen toegeschreven aan infecties, ontstekingen of maligniteiten. Tuberculose was een veelvoorkomende oorzaak van chronische klieropzetting. In 1832 beschreef Thomas Hodgkin een lymfeklierziekte die zich van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, wat afweek van tuberculose. Samuel Wilks publiceerde in 1865 een beschrijving die de ziekte koppelde aan de naam Hodgkin. De kenmerkende Sternberg-Reed cel werd later, in 1898 door Sternberg en in 1902 door Dorothy Reed, beschreven. Dit leidde tot de onderverdeling van maligne lymfeklieropzettingen in de ziekte van Hodgkin en de Non-Hodgkin lymfomen (NHL), waarbij laatstgenoemde meer dan 18 subtypes kent. ### 3.2 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop (pieken rond 20-30 jaar en vanaf 50 jaar) en een specifieke histologie. Het is zeldzaam, maar valt op door de presentatie op jonge leeftijd. Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. De ziekte begint meestal met traag tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren, vaak supra-diafragmatisch (hals, oksel, mediastinum). Abdominale of inguinale lymfeklieren worden in 20% van de gevallen aangetast. Grote mediastinale klieren kunnen leiden tot hoest, drukgevoel, of compressie van trachea (stridor) of vena cava superior syndroom. #### 3.2.1 Klinische presentatie Patiënten met de ziekte van Hodgkin kunnen asymptomatisch zijn of geleidelijk B-symptomen ontwikkelen (ongeveer 40% bij presentatie): * **Vermagering:** meer dan 10% gewichtsverlies over 6 maanden. * **Profuse nachtzweten:** 'drenching night sweats'. * **Koorts:** temperatuur boven 38°C zonder duidelijke oorzaak. Andere frequente symptomen zijn jeuk, vermoeidheid en pijn in de klieren na alcoholgebruik. De ziekte van Hodgkin is fataal zonder behandeling, maar is een van de eerste maligniteiten die curatief behandeld kon worden. #### 3.2.2 Pathologie Kenmerkend is de aanwezigheid van maligne CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door een 'krans' van normale lymfocyten en een inflammatoir infiltraat met bindweefsel en eosinofielen. Er zijn vier pathologische subtypes. De Sternberg-Reedcel is afkomstig van een defectieve B-cel, geïmmortaliseerd door EBV, wat vatbaarheid voor chromosomale schade vergroot. Factoren in de pathogenese van de ziekte van Hodgkin zijn: * Mutaties in Ig-genen met stopcodons, leidend tot afwezigheid van oppervlakte-Ig. * Verandering in de CD95-pathway, verantwoordelijk voor de 'uilenogen'-morfologie. * Opregulatie van het PD1-gen (een 'don't find me'-signaal) door EBV of translocatie. Normaal gesproken zouden EBV-geïnfecteerde cellen door CD8+ cytotoxische cellen worden geruimd, maar dit faalt bij de ziekte van Hodgkin, waardoor Sternberg-Reedcellen omgeven blijven door CD8+ cellen zonder eliminatie. ### 3.3 Non-Hodgkin lymfomen (NHL) #### 3.3.1 Classificatie Historisch werden lymfomen ingedeeld op basis van morfologie (Kiel, Lukes-Collins, Rappaport classificaties). De 'Working Formulation' (1982) creëerde convergentie door te differentiëren tussen grote (proliferatieve) en kleine (rustige) cellen, en behoud of diffusie van de folliculaire architectuur. Dit leidde tot gradaties: laaggradig, intermediair en hooggradig. Met de toegenomen kennis over de oorsprongscel (door IHC en flowcytometrie) en onderliggende mutaties, volgde de REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie, verfijnd door de WHO (1997, 2008, 2017). Deze classificaties omvatten ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemie (CLL) en plasmacelmaligniteiten. De indeling is gebaseerd op het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom ontstaat, wat het klinisch gedrag bepaalt. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cel lymfomen. Lymfomen kunnen nodale (kiemcentrum-origine, bv. folliculair NHL, DLBCL) of extranodale zijn. #### 3.3.2 Klinische presentatie De kliniek van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Lymfeklier-, milt- en leveropzetting, en extranodale locaties:** Vaak pijnloze, malle tot rubberachtige opgezette klieren. Milt, lever en extranodale locaties worden meestal in een later stadium aangetast, maar kunnen ook de primaire locatie zijn. Groeisnelheid varieert van dagen tot maanden. Indolente lymfomen kunnen jaren stabiel blijven. Snelgroeiende lymfomen kunnen compressie veroorzaken (trachea, ureter, darm). 2. **Inflammatoire en/of metabole gevolgen:** Vermagering (10% over 6 maanden), koorts en profuse nachtzweten (B-symptomen) komen voor bij 25-30% van de gevallen. Dit is geen uniek kenmerk van lymfomen en kan ook bij chronische infecties voorkomen. Verder kunnen jeuk en vermoeidheid optreden. Biologische B-symptomen (verhoogd CRP, ESR, LDH) hebben prognostische waarde. 3. **Mergpenetratie:** Leidt tot anemie en trombopenie, door directe invasie, auto-immune reacties of hypersplenisme. 4. **Specifieke extranodale presentaties:** * **Huidlymfomen:** Meestal T-cel origine (bv. mycosis fungoides). Presenteren als erytheem, plaques, nodulaire of excrescente massa's. Lokale behandeling is mogelijk zolang de huid beperkt is. Systemische uitzaaiing heeft een slechte prognose. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL (DLBCL). Behandeling is aangepast vanwege de bloed-hersenbarrière. * **MALT-lymfomen:** Vaak indolent, voorkomend in het maag-darmkanaal, bronchiën (BALT), speeksel- of traanklieren. #### 3.3.3 Aanpak van de patiënt met lymfoom De diagnostische aanpak omvat: 1. **Type lymfoom:** Gerichte biopsie en analyse door patholoog, klinisch bioloog en cytogeneticus (architectuur, IHC, flowcytometrie, CISH, moleculair en cytogenetisch onderzoek). Dunne naald aspiraten en tru-cut biopten leveren minder informatie. T-NHL heeft een slechtere prognose dan B-NHL. 2. **Uitbreiding (stagering):** Beeldvorming (PET-CT scan) om het aantal en de locatie van aangetaste klierstations en orgaaninvasie te bepalen. De **Ann-Arbor classificatie** wordt gebruikt: * Stadium I: 1 of meer aangrenzende klieren in 1 station aan één zijde van het diafragma. * Stadium II: Meerdere niet-aangrenzende klierstations aan één zijde van het diafragma. * Stadium III: Meerdere klierstations aan beide zijden van het diafragma. * Stadium IV: Orgaaninvasie (inclusief beenmerg). * 'E' voor solitaire extranodale lokalisatie, 'S' voor miltinname. Beenmergpunctie en botbiopt worden uitgevoerd bij verdenking op beenmerginvasie, wat zeldzaam is bij Hodgkin en DLBCL, maar frequent bij indolente lymfomen. 3. **Biologische impact:** Beoordeling van B-symptomen (stadium A/B), LDH en/of $\beta_2$-microglobuline. Algemeen klinisch en biologisch bilan voor nier- en leverfunctie. 4. **Algemene conditie en comorbiditeit:** WHO of Karnofsky score. #### 3.3.4 Prognose en behandeling van Non-Hodgkin lymfomen De stagering en prognostische indexen (bv. IPI voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL, MIPI voor mantelcellymfoom) helpen bij het inschatten van de prognose. Deze indexen houden rekening met factoren zoals leeftijd, LDH-niveau, extranodale lokalisaties en performance status. * **Agressieve lymfomen** kunnen curatief behandeld worden. * **Indolente lymfomen** zijn meestal niet curatief, maar recidieven zijn goed te behandelen. **Behandeling van Ziekte van Hodgkin:** * **Initieel (vóór 1990):** Hoge dosis radiotherapie (beperkt stadium) of systemische chemotherapie (uitgebreid stadium). Dit gaf echter veel late toxiciteit (hypothyreoidie, longfibrose, cardiovasculaire problemen, secundaire maligniteiten). * **Huidige strategie:** Korte duur combinatiechemotherapie (bv. ABVD) gevolgd door beperkte dosis radiotherapie in het vroege stadium, of langere duur chemotherapie (ABVD of BEACOPP) in het uitgebreide stadium. Dit resulteert in meer dan 90% overleving. Bij recidief: hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie. * **Biologische behandelingen:** Checkpoint-inhibitoren (anti-PD1, anti-CTLA4) en anti-CD30 immunotoxines (brentuximab) worden ingezet in latere lijnen. **Behandeling van Non-Hodgkin Lymfomen:** * **Folliculair NHL:** Curatieve behandeling is mogelijk bij gelokaliseerde ziekte met lokale radiotherapie (40% langdurig ziektevrij). Bij uitgebreide ziekte wordt vaak gewacht ('watch and wait') tot er een klinische noodzaak is (bv. symptomen, anemie, snelle groei). Indien behandeling nodig is: R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gedurende 6 maanden, gevolgd door 2 jaar onderhoudsbehandeling met rituximab. Negatieve PET-CT na 30 maanden geeft uitstekende prognose voor 80% van de patiënten. * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL):** Behandeling met R-CHOP (zonder onderhoud). Overlevingskansen variëren van 40% tot 85%, afhankelijk van leeftijd en IPI. Bij refractaire ziekte of recidief: hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie (bij patiënten <65-70 jaar). Voor oudere patiënten zijn er beperktere opties, met een 'unmet need' die wordt aangepakt met immunotoxines, CART-cellen en bispecifieke antilichamen. #### 3.3.5 Van chemotherapie naar immunotherapie: paradigmaverschuiving De behandeling van lymfomen evolueerde van radiotherapie (vanaf 1915) naar chemotherapie (vanaf 1960), intensivering en stamceltransplantatie (jaren '90). Moleculaire inzichten leidden tot specifieke inhibitoren. Monoclonale antilichamen hebben de overleving verbeterd. Passieve immunisatie, met name met CD20-antilichamen, is effectief. Nieuwe ontwikkelingen in cel- en antilichaamtherapie: * **Bispecifieke antilichamen en BiTEs:** Herkennen tumorantigenen (bv. CD19, CD20) en T-cellen (CD3), waardoor T-cellen naar de tumor worden gelokt. * **CAR T-cellen:** Genetisch gemodificeerde T-cellen die tumorantigenen (bv. CD19) herkennen. Ze fungeren als een 'living drug'. * **Inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen:** Blokkeren immuun checkpoints (bv. PD-1, CTLA-4) om herkenning en fagocytose te bevorderen. * **Combinaties:** Met small molecule inhibitoren of immuunmodulatoren. Deze therapieën kunnen leiden tot cytokine release syndrome (CRS) en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), die management vereisen. * **Immunotoxines / Antibody-Drug Conjugates (ADCs):** Antilichamen als dragers van chemotherapeutische toxines, gericht op tumorcellen (bv. brentuximab vedotin voor CD30, polatuzumab vedotin voor CD79b). ### 3.4 Chronische Lymfatische Leukemie (B-CLL) B-CLL is de meest prevalente B-cel maligniteit, gekenmerkt door de accumulatie van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. De diagnose wordt gesteld bij meer dan 10.000 circulerende lymfocyten/µl of meer dan 5.000 clonale B-cellen/µl. #### 3.4.1 Genetische kenmerken en pathogenese Genetisch wordt B-CLL gekenmerkt door deleties, mogelijk waaronder microRNA's die bcl-2 translatieregularie onderdrukken, wat leidt tot celoverleving. CLL-cellen prolifere in pseudofollikels en migreren tussen circulerende en niet-circulerende fracties. Circulerende CLL-cellen zijn kwetsbaarder en kunnen bij uitstrijken gemakkelijk fragmenteren tot zogenaamde Gumprechtse schaduwen. De diagnose kan worden bevestigd met flowcytometrie op basis van specifieke markers (CLL-score: CD5+/CD19+, CD23+, sIg zwak, CD79b+, FMC7-, CD10-). Dit heeft geleid tot de herkenning van Monoclonale B-lymfocytose (MBL), een voorstadium van CLL. #### 3.4.2 Kliniek van B-CLL B-CLL heeft typisch een traag verloop met lymfocytose, algemene klieropzetting, miltvergroting en beenmerginvasie. Dit kan leiden tot anemie of trombopenie. Compressie is minder frequent door de weke textuur van de klieren. Auto-immune hemopathieën (immuun trombopenie, hemolytische anemie) komen vaak voor. B-symptomen en vermoeidheid kunnen het dagelijks leven beïnvloeden. Stagering (Rai en Binet) is gebaseerd op klieropzetting, splenomegalie en cytopenieën. Veel patiënten worden gediagnosticeerd in een vroeg stadium (Binet A of Rai 0). In het laboratorium wordt een leuko-lymfocytose waargenomen, vaak met Gumprechtse schaduwen. Anemie en trombopenie kunnen auto-immuun van aard zijn. #### 3.4.3 Behandeling van B-CLL Niet alle patiënten met B-CLL hebben onmiddellijk behandeling nodig. Curatieve behandeling bestaat niet; vroegtijdige behandeling kan resistentie bevorderen. De standaardbehandeling was immuno-chemotherapie, nu vervangen door 'small molecules' en antilichamen. * **Huidige behandelingen:** Btk-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib) of Bcl-2 antagonisten (venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. * **Btk-inhibitoren:** Mobiliseren CLL-cellen uit klieren, milt en beenmerg naar bloed, waar ze afnemen maar niet volledig verdwijnen. Continue behandeling is nodig. * **Bcl-2 antagonisten met anti-CD20:** Leiden tot MRD-negativiteit en zijn tijdgebonden (momenteel 12 maanden). Behandelingsnood ontstaat bij symptomatische ziekte, snelle progressie, compressie, of significante anemie/trombopenie. ### 3.5 Monoclonale Gammopathieën Dit betreft afwijkingen van plasmacellen en hun immuunglobulineproductie. Ze variëren van goedaardige (MGUS) tot maligne vormen (multipel myeloom). #### 3.5.1 Indeling en diagnose * **Monoclonale Gammopathieën van plasmacel oorsprong:** MGUS, smoldering myeloma, multipel myeloom, light chain disease, heavy chain disease, amyloïdose. * **Monoclonale Gammopathieën van B-cel oorsprong:** Ziekte van Waldenström, CLL/B-NHL (minderheid). Secundaire monoclonale gammopathieën kunnen voorkomen bij carcinomen, koude agglutininen, cryoglobulinemie en auto-immuunziekten. **Diagnostische methoden:** * **Serum eiwit elektroforese:** Detecteert de M-piek (monoclonale immunoglobuline). * **Immuunfixatie elektroforese:** Bepaalt de aard van het monoklonale eiwit (IgG, IgA, IgM, kappa/lambda). * **Nefelometrische dosering:** Kwantificeert totale Ig G, A, M. * **Lichte keten dosering:** Meet specifieke kappa en lambda lichte ketens. * **Bence-Jones proteïnurie:** Lichte ketens in urine bij overschrijding van resorptiecapaciteit. * **Beenmergonderzoek:** Beoordeelt percentage plasmacellen en cytogenetische afwijkingen. * **Beeldvorming:** RX skelet, CT whole body, PET-CT, MRI voor botletsels. #### 3.5.2 Fysiopathologie en gradatie Monoclonale gammopathieën ontstaan door genetische afwijkingen in precursor B-cellen. * **MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance):** Laag percentage beenmergplasmacellen (<10%), lage M-piek (<30 g/l), geen anemie of botletsel. Risico op progressie naar myeloom is 1-2% per jaar. * **Smoldering Multiple Myeloma (SMM):** Hogere M-piek of beenmergplasmacellen (10-60%) dan MGUS, maar nog geen myeloom-definiërende criteria. * **Solitair plasmocytoom:** Unieke lokale plasmaceltumor. * **Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler):** Gedefinieerd door aanwezigheid van myeloom-definiërende SLiM-CRAB criteria (Sixty, Light Chain Ratio, MRI, Calcium, Renal failure, Anemia, Bone lesions). Kenmerkt zich door botdestructie, nierfalen, anemie, infecties, hypercalciëmie en extramedullaire lokalisaties. * **R-ISS (Revised International Scoring System):** Stadiëring gebaseerd op $\beta_2$-microglobuline, albumine, cytogenetica en LDH. #### 3.5.3 Behandeling van Multipel Myeloom De behandeling is afhankelijk van ziekte-activiteit, leeftijd en comorbiditeit: * **Systemische therapie:** Hoge dosis dexamethasone, chemotherapie (vooral voor stamceltransplantatie), proteasoom-inhibitoren (PIs), immuunmodulatoren (IMiDs), anti-CD38 antilichamen. * **Ondersteunende maatregelen:** Radiotherapie (antalgisch), bisfosfonaten (botprotectie, bv. zoledronaat), antibiotica, antivirale middelen, immunoglobuline-substitutie, erytropoëtine, dialyse. Myeloom is nog niet geneesbaar; het doel is langdurige, kwalitatieve overleving met minimale complicaties. Behandeling kan bestaan uit inductietherapie (bv. Dara-Len-Dexa) gevolgd door stamceltransplantatie bij fitte patiënten, of orale combinaties bij minder fitte/oudere patiënten. #### 3.5.4 Macroglobulinemie (Ziekte van Waldenström) Dit is een zeldzame, lymfoplasmocytaire maligniteit gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. Kenmerkend zijn klier-, lever- en miltopzetting, vermoeidheid, nachtzweten en beenmerginvasie. Hoog IgM kan leiden tot hyperviscositeit (hoofdpijn, oorsuizen, visusstoornissen) en bloedingsneigingen. Sensorische neuropathie kan voorkomen (Bing-Neel syndroom). De MyD88-mutatie is een belangrijke factor. Behandeling is niet curatief, maar langdurig controleerbaar met een prognose van >10 jaar mediaan. Behandeling lijkt op die van indolent lymfoom (bv. Btk-inhibitoren, rituximab). #### 3.5.5 Amyloïdose Dit is een ziekte waarbij fibrillaire eiwitdeposities in diverse organen optreden. * **AL amyloïdose:** Veroorzaakt door clonale immunoglobuline lichte ketens. Wordt beschouwd als een monoclonale gammopathie. * **Kliniek:** Wisselend, afhankelijk van orgaanaantasting (hart, nieren, lever, maag-darmkanaal, zenuwstelsel). * **Behandeling:** Volgt die van multipel myeloom (stamceltransplantatie, combinatietherapie). Spontaan herstel van eindorganen is mogelijk na stilleging van de clonale plasmacelpopulatie. Opvolging gebeurt via lichte keten dosering, GFR en NT-proBNP. --- # Chronische lymfatische leukemie (CLL) en monoclonale gammopathieën Dit deel gaat in op de kenmerken, diagnose, behandeling en prognose van chronische lymfatische leukemie en verschillende vormen van monoclonale gammopathieën. ## 4. Chronische lymfatische leukemie (CLL) en monoclonale gammopathieën ### 4.1 Inleiding tot lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ontregelingen in de ontwikkeling en functie van lymfocyten, cellen die cruciaal zijn voor het immuunsysteem. Het DNA van lymfocyten ondergaat door het knip- en plakproces van genen voor receptoren (immunoglobulinen en T-celreceptoren) een hogere mutatiekans dan andere lichaamscellen. Dit proces, geoptimaliseerd voor diversiteit, brengt risico's met zich mee. Twee belangrijke verdedigingsmechanismen zijn de korte levensduur van de meeste lymfocyten, die geprogrammeerd zijn voor apoptose, en de gecontroleerde omgeving van het kiemcentrum waar deze processen plaatsvinden. Fouten in het DNA-reparatie- of knip- en plakproces kunnen leiden tot: * **Langdurige activatie van anti-apoptotische genen**: Dit resulteert in langlevende lymfocyten, de basis van indolente lymfomen zoals folliculair NHL en CLL. Verdere genetische schade kan leiden tot transformatie naar een agressiever lymfoom. * **Verlenging van genen met proliferatieve domeinen**: Dit is de basis van agressieve lymfomen, zoals bij het Burkitt lymfoom met c-Myc. * **Beschadiging van DNA-herstelmechanismen of genen die de kiemcentrumreactie reguleren**: Dit leidt tot refractaire lymfomen. B-cellen ondergaan meer knip- en plakprocessen dan T-cellen, wat verklaart waarom 85% van de non-Hodgkin lymfomen van B-celafkomst is. #### 4.1.1 Historische context van lymfoïde maligniteiten Historisch werd klieropzetting vaak toegeschreven aan infecties zoals tuberculose. In 1832 beschreef Thomas Hodgkin een maligne aandoening van de lymfeklieren die zich verspreidde, verschillend van tuberculose. Samuel Wilks koppelde deze ziekte in 1865 aan Hodgkin's naam. Pas in 1898 en 1902 werden de karakteristieke Sternberg-Reedcellen beschreven door Sternberg en Dorothy Reed, wat leidde tot de indeling van lymfoïde maligniteiten in Hodgkin lymfoom en non-Hodgkin lymfomen (NHL). #### 4.1.2 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin is een zeldzaam lymfoom met een bifasisch verloop (pieken rond 20-30 jaar en vanaf 50 jaar). Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door een inflammatoir infiltraat. Minstens drie factoren spelen een rol in de pathogenese: mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95 pathway en opregulatie van het PD1-gen. Hoewel potentieel dodelijk, is het een van de eerste maligniteiten met curatieve behandelingsmogelijkheden. #### 4.1.3 Indeling van lymfoïde maligniteiten: non-Hodgkin lymfomen (NHL) Vroege classificaties waren gebaseerd op morfologie, wat leidde tot de Working Formulation in 1982, die uitging van celgrootte (klein vs. groot) en architectuur (folliculair vs. diffuus). Dit resulteerde in indelingen als laaggradig, intermediair en hooggradig. Met de verbeterde kennis van oorsprongscellen (immuunhistochemie, flowcytometrie) en onderliggende mutaties, ontwikkelde zich de REAL classificatie, later overgenomen door de WHO. De huidige WHO-classificatie (laatste updates in 2008 en 2017) deelt lymfomen in op basis van het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom ontstaat. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cel lymfomen. #### 4.1.4 Kliniek van lymfomen De klinische presentatie van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Opzetting van klieren, milt, lever en extranodale locaties**: Pijnloze, mals tot rubberachtige klieren zijn klassiek. Groeisnelheid varieert van dagen tot jaren. Indolente lymfomen kunnen lang stabiel blijven, terwijl snelle groei kan leiden tot compressie van organen. 2. **Inflammatoire en/of metabole gevolgen**: Vermagering, koorts en nachtzweten (B-symptomen) komen voor in 25-30% van de gevallen. Vermoeidheid en jeuk kunnen ook optreden. Biologische B-symptomen zoals verhoogd CRP, BSE of LDH zijn prognostisch relevant. 3. **Aan- of afwezigheid van beenmerginfiltratie**: Dit kan leiden tot anemie en trombopenie, mede door auto-immune reacties of hypersplenisme. 4. **Specifieke extranodale types**: Huidlymfomen (meestal T-cel), primaire hersenlymfomen en MALT-lymfomen (mucosa-associated lymphoid tissue). #### 4.1.5 Aanpak van de patiënt met lymfoom Bij verdenking op lymfoom zijn de volgende vragen cruciaal: 1. **Precisie type lymfoom**: Diagnose middels gerichte biopsie, immuunhistochemie, flowcytometrie, cytogenetica. 2. **Uitgebreidheid van het lymfoom (stagering)**: Volgens de Ann-Arbor classificatie (Stadium I-IV), met behulp van beeldvorming zoals PET-CT scans. Beenmerginvasie wordt onderzocht met beenmergpunctie en botbiopt. 3. **Biologische impact**: Aanwezigheid van B-symptomen, LDH, of $\beta_2$-microglobuline. 4. **Algemene conditie en comorbiditeit**: Beoordeeld met WHO of Karnofsky score. #### 4.1.6 Prognose en behandeling van non-Hodgkin lymfomen (NHL) De prognose wordt deels bepaald door stagering en risicoscores zoals de IPI (International Prognostic Index) voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL, en MIPI voor mantelcellymfoom. Agressieve lymfomen kunnen curatief behandeld worden, indolente meestal niet, maar recidieven kunnen vaak herbehandeld worden. * **Ziekte van Hodgkin**: Behandeling bestaat uit combinatiechemotherapie (bv. ABVD) en radiotherapie. Overleving kan meer dan 90% bedragen. Biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitoren worden in latere lijnen ingezet. * **Folliculair NHL**: Curatieve behandeling is mogelijk in gelokaliseerde stadia met radiotherapie. Bij uitgebreidere ziekte wordt vaak "watch and wait" toegepast tot er een behandelingsnood is. Indien behandeling nodig is, wordt immunochemotherapie (bv. R-CHOP) met onderhoudsbehandeling met anti-CD20 antistoffen (rituximab) gebruikt. * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL)**: Behandeling met R-CHOP. Bij refractaire of recidiverende ziekte kan hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie overwogen worden. Nieuwe behandelingen zoals immunotoxines, CART-cellen en bispecifieke antilichamen zijn in ontwikkeling. #### 4.1.7 Van chemotherapie naar immunotherapie: een paradigmaverschuiving De behandeling van lymfomen evolueerde van radiotherapie naar chemotherapie, intensivering van chemotherapie en stamceltransplantatie, en nu naar doelgerichte therapieën en immunotherapie. Monoclonale antistoffen spelen hierin een sleutelrol, met verbeterde overlevingskansen in combinatie met chemotherapie. Recente ontwikkelingen omvatten bispecifieke antistoffen, CART-cellen, en inhibitie van immuun checkpoints (PD-1, CTLA-4). Deze behandelingen kunnen echter gepaard gaan met het cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS). Combinaties met chemotherapie (immunochemotherapie) en immunotoxines (ADC's) worden ook toegepast. ### 4.2 Chronische lymfatische leukemie (CLL) Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een chronische, indolente maligniteit van B-lymfocyten die voornamelijk voorkomt op middelbare tot oudere leeftijd. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 72 jaar. Ondanks een relatief lage incidentie is B-CLL de meest prevalente B-cel maligniteit door de langdurige overleving van patiënten. #### 4.2.1 Kenmerken van CLL CLL wordt gekenmerkt door de opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. De diagnose wordt gesteld bij meer dan 10.000 circulerende lymfocyten of meer dan 5.000 clonale B-cellen per microliter. Genetisch wordt CLL gekenmerkt door deleties, waaronder microRNA's die de translatie van bcl-2 onderdrukken, wat bijdraagt aan de lange levensduur van de B-CLL cel. Deze cellen prolifereren in pseudofollikels in de lymfeklieren en migreren tussen circulerende en niet-circulerende fracties. Circulerende CLL-cellen zijn gevoeliger voor apoptose en kunnen in bloeduitstrijkjes leiden tot chromatinevlekken, bekend als Gumprechtse schaduwen. #### 4.2.2 Diagnostiek van CLL De diagnose wordt bevestigd met flowcytometrie, waarbij een specifieke reeks markers (CLL-score) wordt gebruikt: CD5-CD19 dubbel positief, CD23, surface Ig zwak, CD79b+, FMC7- en CD10 negatief. Een score van 4 of 5/5 duidt op typische CLL. Flowcytometrie heeft ook geleid tot de identificatie van Monoclonale B-lymfocytose (MBL), een voorstadium dat kan variëren van low count (<300/µl) tot waarschijnlijk premaligne high count MBL. #### 4.2.3 Kliniek van CLL CLL heeft typisch een traag verloop met: * Lymfocytose, veralgemeende, zachte klieropzetting. * Later splenomegalie en beenmerginvasie, wat leidt tot anemie of trombopenie door beenmerginvasie en hypersplenisme. * Compressieklachten bij zeer grote klieren, maar dit is minder frequent door de zachte textuur. * Orgaaninvasie, zoals het Mickulicz syndroom bij speekselklieraantasting. * Vaak geassocieerde auto-immune hemopathieën zoals immuuntrombopenie of hemolytische anemie. * B-symptomen en vermoeidheid. De stadiëring (Rai en Binet) is gebaseerd op klieropzetting, splenomegalie en cytopenieën. Vaak wordt de diagnose gesteld in een vroeg stadium (Binet A of Rai 0). Anemie of trombopenie kan ook wijzen op auto-immune fenomenen (Coombs test, beenmergonderzoek). #### 4.2.4 Behandeling van CLL Niet elke patiënt met CLL behoeft behandeling. Circa een derde evolueert nooit naar behandelingsnood. Er bestaat geen curatieve behandeling; vervroegde behandeling kan leiden tot resistente klonen. De standaardbehandeling is recent volledig verschoven van immunochemotherapie naar small molecules en antilichamen. Belangrijke behandelingsstrategieën zijn: * **Btk-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib)**: Remmen de signaaltransductie van de B-cel receptor. Mobiliseren CLL-cellen naar het bloed, waar ze gevoeliger zijn voor apoptose. Worden continu gegeven. * **Bcl-2 antagonisten (bv. venetoclax)**: In combinatie met anti-CD20 antilichamen kunnen deze leiden tot MRD-negativiteit en worden ze gedurende een beperkte tijd (momenteel 12 maanden) gegeven. * **Combinatieschema's**: Tijdgebonden combinaties met Btk-inhibitoren en bcl-2 antagonisten, al dan niet met anti-CD20 antilichamen, worden steeds meer standaard. * **Behandelingsnood**: Ontstaat bij symptomatische ziekte, snel evoluerende of compressieve klieren, forse anemie of trombopenie. * **Nieuwe ontwikkelingen**: Btk- en bcl-2 degraders die de oncogenen targeten voor proteasomale afbraak. ### 4.3 Monoclonale gammopathieën Monoclonale gammopathieën zijn een groep aandoeningen die gekenmerkt worden door de productie van een abnormaal hoge hoeveelheid van één specifiek immunoglobuline (M-piek) door een kloon van plasmacellen of B-cellen. #### 4.3.1 Oorsprong en classificatie Plasmacellen, de eindfase van B-celdifferentiatie, produceren grote hoeveelheden antistoffen. Maligne transformatie van een plasmacel kan leiden tot verschillende afwijkingen, waaronder: * **Monoclonale gammopathieën van plasmacel origine**: * Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) * Smouldering myeloma * Multipel myeloom (waaronder light chain disease, heavy chain disease) * Amyloidose (AL amyloidose) * **Monoclonale gammopathieën van B-cel origine**: * Ziekte van Waldenström * CLL of B-NHL (in een minderheid) Daarnaast kunnen monoclonale gammopathieën secundair voorkomen bij carcinomen, koude agglutinine, cryoglobulinemie en auto-immuunziekten. #### 4.3.2 Diagnostiek en kwantificatie van de M-piek * **Serum eiwit elektroforese (SPEP)**: Scheidt serumeiwitten en identificeert de M-piek in het gammaglobulinegebied. * **Immunofixatie elektroforese (IFE)**: Bepaalt het type van het monoclonaal immunoglobuline (IgG, IgA, IgM, kappa, lambda). * **Nefelometrie**: Meet de totale hoeveelheid IgG, IgA en IgM. * **Dosering van lichte ketens**: Essentieel bij hypogammaglobulinemie en amyloidose. Verhoogde monoclonale lichte ketens duiden op een verstoorde verhouding kappa/lambda. * **Bence-Jones proteïnurie**: Monoclonale lichte ketens in de urine, wijzend op overschrijding van de resorptiecapaciteit van de nieren. #### 4.3.3 Fysiopathologie van MGUS tot multple myeloom Monoclonale gammopathieën ontstaan door verworven genetische afwijkingen in B-cellen, waardoor ze minder afhankelijk worden van de micro-omgeving. * **MGUS**: Een frequent prekursorstadium met een laag risico op progressie naar myeloom (1-2% per jaar). Kenmerken: beenmergplasmocytose <10%, M-piek <30 g/l, geen anemie of botletsels. * **Smouldering multiple myeloma (SMM)**: Een tussenvorm met hogere M-piek of beenmergplasmocytose, maar zonder myeloma-definiërende criteria. * **Multipel myeloom (Ziekte van Kahler)**: Gedefinieerd door specifieke criteria (SLiM-CRAB: Sixty % plasmacellen in beenmerg, Light Chain Ratio >30, MRI lésions, Calcium stijging, Renal failure, Anemie, Bot lesions). Karakteristieken: botdestructie (punched-out lesions), botpijn, pathologische fracturen, anemie, trombopenie, hypercalcemie, nierinsufficiëntie, verhoogde vatbaarheid voor infecties. Maligne plasmacellen kunnen leiden tot plasmacelleukemie of extramedullaire plasmacytomen. #### 4.3.4 Beeldvorming bij monoclonale gammopathieën * **RX totaal skelet**: Toont lytische botafwijkingen ("punched out lesions") en spontane fracturen. * **CT whole body**: Gevoelig voor diagnose, minder voor follow-up activiteit. * **PET-CT en MRI**: Informeren over aanwezigheid en activiteit van letsels, maar PET-CT is minder gestandaardiseerd en MRI kan belastend zijn. #### 4.3.5 Gradatie en prognose van monoclonale gammopathieën * **MGUS**: Incidentie van 3% bij >70-jarigen, met een levenslang transformatierisico van 15-25%. Prognostische factoren zijn Ig-type, onderdrukking van niet-betrokken Ig's, en ratio lichte ketens. * **SMM**: Intermediaire prognose. * **Multipel myeloom**: Prognose afhankelijk van ziekteactiviteit, nierfalen, groeisnelheid en therapiegevoeligheid. De R-ISS (Revised International Scoring System) gebruikt $\beta_2$-microglobuline, albumine, cytogenetica en LDH voor stadiering. #### 4.3.6 Behandeling van multipel myeloom De behandeling is gericht op het controleren van de ziekteactiviteit en het verbeteren van de levenskwaliteit. De behandeling is multifactorieel en omvat: * **Systemische therapieën**: Hoge dosis dexamethason, chemotherapie (vooral voor stamceltransplantatie), proteasoom-inhibitoren (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), immuunmodulatoren (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide), en anti-CD38 antistoffen (daratumumab, isatuximab). * **Ondersteunende maatregelen**: Radiotherapie (antalgisch), bisfosfonaten (preventie botletsels), antibiotica/antivirale middelen, immunoglobuline-substitutie, erytropoëtine, anti-emetica, en dialyse bij nierinsufficiëntie. De aanpak is afhankelijk van de geschiktheid voor autologe stamceltransplantatie. Nieuwe therapieën zoals CART- en bispecifieke antistoffen winnen aan terrein. #### 4.3.7 De macroglobulinemie of Ziekte van Waldenström Een zeldzame lymfoplasmocytaire maligniteit gekenmerkt door de productie van monoclonaal IgM. Komt voor op iets jongere leeftijd dan myeloom (60-65 jaar). Klinische presentatie omvat klier-, lever- en miltopzetting, vermoeidheid, nachtzweten, beenmerginvasie, en hyperviscositeitssyndroom (hoofdpijn, oorsuizen, visusstoornissen) door het hoge IgM. Sensorische neuropathie (Bing-Neel syndroom) kan voorkomen. Behandeling is langdurig controleerbaar, met een redelijke prognose. De behandeling is vergelijkbaar met indolent lymfoom en omvat Btk-inhibitoren, rituximab, en eventueel Imids of PI's. #### 4.3.8 Amyloidose Een aandoening waarbij fibrillaire eiwitafzettingen in diverse organen ontstaan. Bij AL amyloidose zijn deze eiwitten clonale immunoglobuline lichte ketens. De kliniek is afhankelijk van de orgaanaantasting (hart, nieren, lever, gastro-intestinaal tractus, zenuwstelsel). Behandeling volgt die van multipel myeloom, met als doel de onderliggende plasmacel aan te pakken en orgaanherstel te stimuleren. Dit wordt gemonitord via lichte ketendosages, GFR en NT-proBNP. --- # Vooruitgang in immunotherapie voor lymfoombehandeling Dit onderdeel behandelt de vooruitgang in immunotherapie voor lymfoombehandeling, waarbij de evolutie van traditionele chemotherapie naar moderne immunotherapiën zoals monoklonale antistoffen en celtherapieën wordt belicht. ## 5. Vooruitgang in immunotherapie voor lymfoombehandeling De behandeling van lymfomen heeft een significante transformatie ondergaan, evoluerend van chemotherapie naar steeds specifiekere en effectievere immunotherapeutische benaderingen. Deze evolutie is gedreven door een dieper begrip van de moleculaire mechanismen achter lymfomen en het immuunsysteem. ### 5.1 Van chemotherapie naar gerichte therapie Traditionele behandelingsmodaliteiten voor lymfomen omvatten radiotherapie en chemotherapie. Hoewel deze effectief waren, brachten ze vaak aanzienlijke lange-termijn toxiciteit met zich mee, zoals hypothyreoïdie, longfibrose, cardiovasculaire problemen en een verhoogd risico op secundaire maligniteiten. De vooruitgang in het moleculair inzicht in de pathologie van lymfomen heeft geleid tot de ontwikkeling van meer gerichte therapieën. **Historische ontwikkeling:** * **Radiotherapie:** Werd vanaf 1915 toegepast, initieel met hoge doses die aanzienlijke bijwerkingen veroorzaakten. * **Chemotherapie:** Werd vanaf de jaren 1960 tot 1985 geïntroduceerd en werd later geïntensiveerd, gecombineerd met stamceltransplantatie in de jaren 90. * **Moleculaire inzichten:** Het begrijpen van de pathways die verantwoordelijk zijn voor oncogenese heeft de weg vrijgemaakt voor specifieke inhibitoren. In het geval van lymfomen zijn de onderliggende translocaties vaak geen fusiegenen, maar ontregelingen van intacte genen, wat de ontwikkeling van specifieke inhibitoren complexer maakt. ### 5.2 De opkomst van immunotherapie Immunotherapie vertegenwoordigt een paradigmaverschuiving in de behandeling van kanker, met als doel het immuunsysteem van de patiënt te activeren om de tumor aan te vallen. #### 5.2.1 Monoklonale antistoffen De ontwikkeling van (recombinante) monoklonale antistoffen heeft de immunotherapie revolutionair veranderd. Initiële muizenantistoffen waren vaak immunogeen, maar de introductie van chimere, gehumaniseerde en volledig humane antistoffen heeft dit probleem grotendeels opgelost. * **Chimere antistoffen:** Combineren humane Fc-sequenties met murien variabele delen. * **Gehumaniseerde antistoffen:** Bevatten enkel de bindende sequenties van muizenantistoffen in een humaan frame. * **Volledig humane antistoffen:** Geproduceerd in gehumaniseerde muizen. De aanwezigheid van het humane Fc-deel maakt complement-gemedieerde lyse en binding met NK-cellen en fagocyten mogelijk. De introductie van anti-CD20 antistoffen (zoals rituximab) heeft de overleving bij lymfomen, in combinatie met chemotherapie, significant verbeterd. #### 5.2.2 Passieve versus Actieve Immunisatie * **Passieve immunisatie:** Maakt gebruik van toegediende antistoffen om de tumor aan te vallen, maar activeert niet direct de krachtigere T-cellen van het immuunsysteem. * **Actieve immunisatie:** De droom om patiënten te immuniseren tegen tumoren, zoals bij infectieziekten, wordt bemoeilijkt doordat het immuunsysteem van nature tolerant is voor tumorantigenen. #### 5.2.3 Nieuwe technologische doorbraken in T-cel gerichte therapie Recente ontwikkelingen hebben de technologie voor T-celactivering en -productie aanzienlijk verbeterd: * **Bispecifieke antistoffen en BiTE's (Bispecific T-cell Enhancers):** Deze antistoffen herkennen twee epitopen: aan de ene zijde een tumordoelwit (bv. CD19 of CD20 bij lymfomen) en aan de andere zijde een T-cel (CD3) of NK-cel epitoop. Dit trekt niet alleen fagocyten, maar vooral T-cellen aan naar de tumor, wat leidt tot een significant beter effect. * **CAR-T celtherapie (Chimeric Antigen Receptor T-cellen):** Hierbij worden T-cellen van de patiënt afgenomen en genetisch gemodificeerd met een lentiviraal construct. Dit construct bevat een antilichaamdeel dat de tumor herkent (bv. CD19 bij lymfomen) gekoppeld aan de CD3ζ-keten en een costimulatoir domein (bv. CD28 of BB4.1). Het voordeel is dat er geen recombinatie met de eigen TCR plaatsvindt, waardoor een "levende therapie" ontstaat die de tumor duurzaam kan aanvallen. * **Inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen:** Tumoren worden soms niet herkend of gefagocyteerd door het immuunsysteem door specifieke signalen. Het blokkeren van 'don't find me' signalen (bv. PD-1/PD-L1, CTLA-4 checkpoints) met checkpoint-inhibitoren helpt de herkenbaarheid van tumoren te vergroten. 'Don't eat me' signalen (bv. CD47) worden nog onderzocht. * **Combinatie met small molecule inhibitoren of immuunmodulatoren:** Synergetische effecten worden bereikt door deze therapieën te combineren met klassieke chemotherapie (immunochemotherapie, bv. R-CHOP) of met immunotoxines. #### 5.2.4 Cytokine Release Syndrome (CRS) en ICANS Een belangrijke bijwerking van bispecifieke antistoffen en CAR-T celtherapie is het cytokine release syndrome (CRS), gekenmerkt door koorts, tachycardie, kortademigheid en bloeddrukdaling door cytokinevrijlating. Daarnaast kan immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) optreden, variërend van tremor tot bewustzijnsdaling. Beide syndromen kunnen vaak worden beheerst met anti-IL6 (tocilizumab), maar vereisen soms intensieve zorg. #### 5.2.5 Immunotoxines (Antibody-Drug Conjugates - ADCs) Immunotoxines, ook wel ADCs genoemd, koppelen antistoffen aan chemotherapeutische toxines die anders niet systemisch toegediend kunnen worden. Dit resulteert in een hoge concentratie chemotherapie direct in de tumorcel, met minder gegeneraliseerde bijwerkingen. Voorbeelden zijn brentuximab vedotin (anti-CD30) voor Hodgkinlymfoom en polatuzumab vedotin (anti-CD79b) voor DLBCL. ### 5.3 Toepassing in specifieke lymfomen en maligniteiten #### 5.3.1 Ziekte van Hodgkin Hoewel chemotherapie (ABVD of BEACOPP) en radiotherapie zeer effectief zijn voor de ziekte van Hodgkin, worden biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitoren (anti-PD-1 en anti-CTLA-4 antilichamen zoals pembrolizumab, nivolumab) en anti-CD30 immunotoxines (brentuximab vedotin) ingezet in latere lijnen van behandeling. #### 5.3.2 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) * **Folliculair NHL:** Lokale radiotherapie kan bij een gelokaliseerd stadium curatief zijn. Bij meer uitgebreide ziekte wordt vaak een "watch and wait" strategie gehanteerd tot er een klinische noodzaak is. Indien behandeling nodig is, is de standaard R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gedurende 6 maanden, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met rituximab. * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL):** Behandeling met R-CHOP, zonder onderhoudsbehandeling. Bij refractaire of recidiverende ziekte wordt hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie overwogen bij patiënten jonger dan 65-70 jaar. Voor oudere patiënten met een 'unmet need' zijn CAR-T cellen, bispecifieke antistoffen en immunotoxines veelbelovend. #### 5.3.3 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) De behandeling van CLL is recentelijk gedreven door de opkomst van targeted therapies. * **Btk-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib):** Remmen de signaaltransductie van de B-cel receptor. Deze therapie wordt vaak continu gegeven. * **Bcl-2 antagonisten (bv. venetoclax):** In combinatie met anti-CD20 antilichamen kunnen deze leiden tot MRD-negativiteit en een tijdgebonden behandeling van momenteel 12 maanden. #### 5.3.4 Monoklonale Gammopathieën en Multipel Myeloom Hoewel niet strikt lymfomen, delen deze plasmacel- en B-celafwijkingen mechanismen en behandelingsstrategieën. * **Nieuwe immunotherapeutische middelen:** Anti-CD38 antistoffen (daratumumab, isatuximab) worden nu routinematig ingezet bij de behandeling van multipel myeloom. * **CART- en bispecifieke antistoffen:** Worden ontwikkeld met doelwitten zoals GPRC5D of BCMA voor de behandeling van myeloom. #### 5.3.5 Macroglobulinemie van Waldenström Deze ziekte, gekenmerkt door de productie van monoclonaal IgM, wordt behandeld met een aanpak die lijkt op die van indolent lymfoom, met een afwachtend beleid indien asymptomatisch. Behandeling met Btk-inhibitoren is nu een eerstelijnsoptie geworden, mede door de implicatie van MyD88-mutaties. #### 5.3.6 Amyloïdose (AL-amyloïdose) De behandeling van AL-amyloïdose volgt die van multipel myeloom, aangezien de onderliggende plasmacelkloon de drijvende kracht is. Stamceltransplantatie bij fitte patiënten en combinatietherapie met proteasoom-inhibitoren en anti-CD38 antilichamen bij oudere patiënten zijn standaard. De focus ligt op het stilleggen van de kloon om spontaan herstel van eindorganen mogelijk te maken. > **Tip:** Het is cruciaal om de specifieke moleculaire kenmerken van een lymfoom te begrijpen, aangezien dit de keuze voor de meest effectieve immunotherapeutische benadering sterk kan beïnvloeden. > **Tip:** Houd rekening met de potentiële bijwerkingen van immunotherapie, met name cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS) bij CAR-T en bispecifieke antistoffen, en vereisen nauwkeurige monitoring. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lymfocyten | Witte bloedcellen die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem, betrokken bij zowel de aangeboren als de verworven immuniteit, en die specifieke antigenen herkennen. | | Antigenen | Moleculen die door het immuunsysteem worden herkend als lichaamsvreemd, wat leidt tot een immuunrespons, zoals de productie van antistoffen of de activatie van T-cellen. | | B-lymfocyten | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de humorale immuniteit, waarbij ze antistoffen produceren om specifieke antigenen te neutraliseren of te markeren voor vernietiging. | | T-helpercellen | Een type T-lymfocyt dat helpt bij het coördineren van de immuunrespons door cytokines te produceren en B-cellen en cytotoxische T-cellen te activeren. | | Cytotoxische T-lymfocyten | Een type T-lymfocyt dat geïnfecteerde of abnormale cellen direct kan herkennen en vernietigen door middel van cel-naar-celcontact. | | DNA-rearrangement | Een proces waarbij DNA-segmenten worden geknipt en geplakt, wat bij lymfocyten leidt tot de grote diversiteit aan receptoren die nodig zijn om een breed scala aan antigenen te herkennen. | | VDJ-rearrangement | Een specifiek type DNA-rearrangement dat optreedt in de genen voor T-celreceptoren (TCR) en B-celreceptoren (immunoglobulines) om een grote diversiteit aan receptoren te creëren. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat plaatsvindt in de kiemcentra van lymfeklieren waarbij de immunoglobuline-genen van B-cellen worden gemuteerd om de affiniteit van de antistoffen voor het antigeen te verbeteren. | | Klasse-switch | Een proces waarbij B-cellen de klasse van immunoglobulinen die ze produceren kunnen veranderen, bijvoorbeeld van IgM naar IgG, wat resulteert in verschillende functionele eigenschappen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces om overtollige of beschadigde cellen te verwijderen en de homeostase te handhaven, ook belangrijk bij de regulatie van lymfocytenpopulaties. | | Kiemcentrum | Een gespecialiseerd gebied in lymfeklieren waar B-cellen door middel van antigene stimulatie en selectie prolifereren, muteren en differentiëren tot plasmacellen en geheugen B-cellen. | | Translocatie | Een chromosomale afwijking waarbij een deel van een chromosoom wordt overgedragen naar een ander chromosoom, wat kan leiden tot de activering van oncogenen of de ontregeling van genexpressie. | | Indolente lymfomen | Lymfomen die langzaam groeien en vaak langdurig asymptomatisch blijven, kenmerkend voor bepaalde subtypes zoals folliculair lymfoom en chronische lymfatische leukemie. | | Agressieve lymfomen | Lymfomen die snel groeien en vaak ernstige symptomen veroorzaken, wat een snelle diagnose en behandeling vereist, zoals diffuus grootcellig B-cel lymfoom en Burkitt lymfoom. | | Refractaire lymfomen | Lymfomen die niet goed reageren op de standaardbehandeling of die na een initiële respons snel terugkomen. | | Sternberg-Reedcel | Een karakteristieke grote, binucleaire of multinucleaire maligniteits cel die kenmerkend is voor de ziekte van Hodgkin, en die oorspronkelijk werd beschouwd als een inflammatoire cel. | | Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) | Een heterogene groep maligniteiten die ontstaan uit B- of T-lymfocyten, gekenmerkt door diverse histologische subtypes, klinische presentaties en prognoses. | | Folliculair lymfoom | Een indolent type Non-Hodgkin Lymfoom dat ontstaat uit B-cellen in de kiemcentra van lymfeklieren, gekenmerkt door een folliculaire architectuur. | | Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) | Een agressief type Non-Hodgkin Lymfoom dat ontstaat uit grote B-cellen, gekenmerkt door een diffuse infiltratie van lymfeklieren en een snelle groeisnelheid. | | Mantelcellymfoom | Een agressief subtype van Non-Hodgkin Lymfoom dat ontstaat uit B-cellen van de mantelzone van lymfefollikels, gekenmerkt door specifieke genetische afwijkingen zoals t(11;14). | | REAL classificatie | De Revised European American Lymphoma classificatie, een systeem dat werd ontwikkeld om de indeling van lymfoide maligniteiten te harmoniseren en te verfijnen op basis van celherkomst en biologische kenmerken. | | WHO classificatie | De World Health Organization (WHO) classificatie van hematopoëtische en lymfoïde tumoren, die wordt beschouwd als de gouden standaard voor de diagnose en classificatie van lymfomen en leukemieën. | | B-symptomen | Een set van constitutionele symptomen die geassocieerd zijn met lymfomen en andere maligniteiten, bestaande uit onverklaarbaar gewichtsverlies, nachtzweten en koorts. | | PET-CT scan | Een gecombineerde beeldvormingstechniek die Positron Emissie Tomografie (PET) en Computertomografie (CT) integreert, gebruikt voor de diagnose, stagering en responsbeoordeling van lymfomen en andere kankers. | | Ann Arbor classificatie | Een classificatiesysteem dat wordt gebruikt om de uitgebreidheid (stadium) van Hodgkin lymfoom en Non-Hodgkin lymfoom te bepalen, gebaseerd op de locatie en het aantal aangetaste lymfeklierstations. | | IPI (International Prognostic Index) | Een score die wordt gebruikt om de prognose van patiënten met Non-Hodgkin Lymfomen te evalueren, gebaseerd op klinische en biologische factoren. | | FLIPI | Een prognostische index specifiek voor folliculair lymfoom, vergelijkbaar met de IPI voor andere NHL-typen. | | MIPI | Een prognostische index specifiek voor mantelcellymfoom. | | Immunotherapie | Een vorm van kankerbehandeling die gebruik maakt van het immuunsysteem van de patiënt om kankercellen te bestrijden, bijvoorbeeld door middel van monoklonale antistoffen, checkpoint-inhibitoren of celtherapie. | | Monoklonale antistoffen | Antistoffen die geproduceerd worden door één enkele kloon van B-cellen en die specifiek binden aan een bepaald antigeen op kankercellen, wat kan leiden tot hun vernietiging. | | CD20 | Een eiwit dat voorkomt op het oppervlak van B-cellen, en dat een belangrijk doelwit is voor de behandeling van B-cel lymfomen met monoklonale antistoffen zoals rituximab. | | Checkpoint-inhibitoren | Een klasse van immunotherapieën die de "remmen" op het immuunsysteem, zoals PD-1 en CTLA-4, blokkeren, waardoor T-cellen de tumor beter kunnen aanvallen. | | Bispecifieke antistoffen | Monoklonale antistoffen die twee verschillende epitopen kunnen binden, bijvoorbeeld aan een kankercel en aan een immuuncel (zoals een T-cel), wat de immuunrespons tegen de tumor versterkt. | | CAR T-cellen | Chimere Antigen Receptor T-cellen; T-cellen die genetisch gemanipuleerd zijn om een kunstmatige receptor (CAR) te produceren die specifieke tumoreiwitten herkent en aanvalt. | | Cytokine Release Syndrome (CRS) | Een potentieel levensbedreigende bijwerking van bepaalde immunotherapieën, met name CAR T-celtherapie, gekenmerkt door een overmatige immuunrespons en de vrijlating van grote hoeveelheden cytokines. | | ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) | Een neurologische bijwerking die kan optreden na immunotherapie, met name CAR T-celtherapie, variërend van lichte symptomen zoals tremor tot ernstige bewustzijnsdaling. | | Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) | Een veelvoorkomende, indolente vorm van leukemie die ontstaat uit B-lymfocyten, gekenmerkt door een opstapeling van functioneel incompetente B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. | | Gumprechtse schaduwen | Fragiele lymfocyten die gemakkelijk worden beschadigd tijdens het prepareren van bloeduitstrijkjes, kenmerkend voor CLL en ook wel schollen genoemd. | | Monoclonale B-lymfocytose (MBL) | Een aandoening waarbij een verhoogd aantal klonale B-lymfocyten in het bloed wordt aangetoond, maar die nog niet voldoet aan de diagnosecriteria voor CLL. | | Monoclonale gammopathie | Een groep bloedziekten die wordt gekenmerkt door de overmatige productie van een enkel type immunoglobuline (M-piek) door een klonale populatie van plasmacellen of B-cellen. | | Plasmacel | Een gedifferentieerde B-lymfocyt die gespecialiseerd is in de productie en secretie van grote hoeveelheden antistoffen. | | IgA, IgG, IgM | Verschillende klassen van immunoglobulinen (antistoffen) die verschillen in hun structuur, functie en distributie in het lichaam. | | Lichte ketens (kappa, lambda) | Kleinere polypeptideketens die, samen met zware ketens, de structuur van antistoffen vormen; hun overmatige productie kan wijzen op een monoclonale gammopathie. | | M-piek | Een scherpe piek in de eiwit-elektroforese curve die duidt op de aanwezigheid van een monoklonaal immunoglobuline, geproduceerd door een klonale populatie van B-cellen of plasmacellen. | | Immuunfixatie | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om de specifieke aard (isotype en lichte keten) van een monoklonaal eiwit te identificeren. | | Bence-Jones proteïnurie | De aanwezigheid van vrije lichte ketens (kappa of lambda) in de urine, wat kan wijzen op een maligniteit van plasmacellen of B-cellen. | | MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) | Een preklinisch stadium van monoclonale gammopathie waarbij een M-piek wordt gedetecteerd, maar zonder de kenmerken van een maligne aandoening zoals myeloom. | | Multipel myeloom | Een maligniteit van plasmacellen die wordt gekenmerkt door de infiltratie van het beenmerg door plasmacellen, botletsels, anemie, nierfunctiestoornissen en/of hypercalcemie. | | Ziekte van Waldenström | Een zeldzame lymfoplasmocytaire maligniteit die wordt gekenmerkt door de productie van een monoklonaal IgM paraproteïne, vaak geassocieerd met symptomen van hyperviscositeit en lymfadenopathie. | | Amyloidose | Een ziekte die wordt veroorzaakt door de afzetting van abnormaal gevouwen eiwitten (amyloïde fibrillen) in diverse weefsels en organen, leidend tot orgaandisfunctie. | | AL amyloidose | Een vorm van amyloidose die wordt veroorzaakt door de afzetting van amyloïde fibrillen die afkomstig zijn van monoklonale immunoglobuline lichte ketens, en die geassocieerd is met plasmacelafwijkingen. | | Proteasoom-inhibitoren (PI) | Een klasse van medicijnen die het proteasoom remmen, een complex in de cel dat verantwoordelijk is voor de afbraak van eiwitten; deze worden gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Immunomodulatoren (Imids) | Een klasse van medicijnen die de immuunrespons moduleren, zoals thalidomide en lenalidomide, die worden gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom en andere bloedkankers. | | Anti-CD38 antistoffen | Monoklonale antistoffen gericht tegen het CD38-eiwit op plasmacellen, gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. | | Bisfosfonaten | Medicijnen die de botafbraak remmen en worden gebruikt bij de behandeling van botletsels geassocieerd met multipel myeloom en andere botziekten. | | Stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij beschadigde hematopoëtische stamcellen worden vervangen door gezonde stamcellen, vaak na hoge dosis chemotherapie, gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom en lymfomen. | | MyD88 mutatie | Een genetische mutatie in het MyD88-gen die is geïmpliceerd in de pathogenese van de ziekte van Waldenström en die therapeutische mogelijkheden biedt met Btk-inhibitoren. | | Plasmaferese | Een procedure waarbij bloedplasma wordt gescheiden en afwijkende componenten, zoals een hoog gehalte aan IgM, worden verwijderd. |

# Ontstaan en classificatie van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ontregelingen in de normale werking van lymfocyten, met name tijdens het proces van DNA-manipulatie dat nodig is voor antigene herkenning, wat kan leiden tot een verhoogd mutatie- en transformatierisico [1](#page=1). ### 1.1 Mechanismen van lymfocytdifferentiatie en mutatie Lymfocyten spelen een cruciale rol in zowel de aangeboren als de verworven immuniteit door de ontwikkeling van receptoren die specifieke antigenen herkennen. B-lymfocyten ontwikkelen zich tot plasmacellen voor antistofproductie, terwijl T-helpercellen cytokines produceren en cytotoxische T-lymfocyten geïnfecteerde cellen vernietigen [1](#page=1). Om de enorme diversiteit aan antigenen te kunnen herkennen, ondergaan lymfocyten een uniek proces waarbij ze in hun DNA knippen en plakken. Dit proces maakt het mogelijk om uit een bibliotheek van subfragmenten (V, D, J en TCR-fragmenten, beiden op chromosoom 14) een veel groter aantal varianten van immunoglobuline- en T-celreceptorgen te genereren. Verdere amplificatie treedt op door de interpositie van nieuwe nucleotiden, gemedieerd door terminal deoxynucleotidyltransferase (TdT) in het beenmerg (tijdens VDJ-rearrangement) en door activation-induced cytidine deaminase (AICD) in het kiemcentrum van de lymfeklier (tijdens somatische hypermutatie en klasse-switch) [1](#page=1). Deze processen resulteren in een significant hogere mutatiekans (tot wel $10^6$ keer hoger) in lymfocyten in vergelijking met andere somatische cellen. Om de risico's hiervan te beperken, zijn twee verdedigingsmechanismen ingebouwd [1](#page=1): 1. Lymfocyten zijn kortlevend en geprogrammeerd voor apoptose (celdood) na ongeveer 10 dagen, met uitzondering van geheugencellen [1](#page=1). 2. Het mutatieproces vindt plaats in een gecontroleerde micro-omgeving, het kiemcentrum van de lymfeklier, waar de permissieve mutatiestatus aan- en uitgeschakeld kan worden [1](#page=1). ### 1.2 Ontregelingen en ontstaan van lymfomen Fouten tijdens het knip- en plakproces in het DNA kunnen leiden tot drie belangrijke ontregelingen die de basis vormen voor lymfoproliferatieve aandoeningen [1](#page=1): 1. **Verlenging van immunoglobuline-domeinen met regulatoire domeinen van anti-apoptose-genen:** Dit kan leiden tot permanente activering van genen die de celdood tegengaan, zoals *bcl-2*. Een klassiek voorbeeld is de translocatie tussen de Ig-genen op chromosoom 14 en *bcl-2* op chromosoom 18 bij folliculair non-Hodgkin lymfoom (NHL). Dit resulteert in lang levende lymfocyten, die zich opstapelen en indolente lymfomen vormen, zoals folliculair NHL en chronische lymfatische leukemie (CLL). Langdurig overleven van lymfocyten vergroot de vatbaarheid voor verdere genetische schade, wat kan leiden tot transformatie van een indolent naar een agressiever lymfoom [1](#page=1). 2. **Verlenging van immunoglobuline-domeinen met regulatoire domeinen van proliferatieve genen:** Dit is de basis voor agressieve lymfomen. Een voorbeeld hiervan is de betrokkenheid van het *c-Myc* gen bij Burkitt lymfoom [1](#page=1). 3. **Beschadiging of recombinatie van genen voor DNA-herstel of regulatie van het kiemcentrum-reactie:** Dit leidt tot refractaire lymfomen [1](#page=1). Omdat B-cellen in het kiemcentrum meerdere rondes van knippen en plakken ondergaan (voor somatische hypermutatie en klasse-switch), terwijl T-cellen dit niet doen, is 85% van de non-Hodgkin lymfomen van B-celorigine en 15% van T-celorigine [1](#page=1). ### 1.3 Historische indeling van lymfomen Historisch gezien werd lymfeklieropzetting onderverdeeld in infectieuze, inflammatoire (niet-infectieuze) en maligne oorzaken. Tot de 19e eeuw was tuberculose, veroorzaakt door *Mycobacterium tuberculosis* of atypische mycobacteriën, de meest prevalente oorzaak van chronische klieropzetting in Europa [3](#page=3). In 1832 beschreef Thomas Hodgkin een lymfeklieraandoening die zich van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, en die macroscopisch afweek van tuberculose. Hoewel zijn publicatie aanvankelijk onopgemerkt bleef, werd zijn naam in 1865 door Samuel Wilks vereeuwigd door deze ziekte "de ziekte van Hodgkin" te noemen [3](#page=3). De microscopische diagnose van de ziekte van Hodgkin kwam later. In 1898 beschreef Sternberg de karakteristieke binucleaire cellen, gevolgd door Dorothy Reed in 1902. De erkenning van de Sternberg-Reed cel leidde tot een eerste opdeling van maligne klieropzettingen in de ziekte van Hodgkin en de rest, de non-Hodgkin lymfomen (NHL), waarvan uiteindelijk 18 subtypes werden herkend [3](#page=3). ### 1.4 Moderne classificatie van non-Hodgkin lymfomen De classificatie van lymfomen is geëvolueerd van morfologische beoordeling naar een meer moleculair en celbiologisch gedreven benadering. #### 1.4.1 Vroege classificaties en de Working Formulation In de jaren '70 leidden morfologische criteria (grootte, kern-cytoplasma verhouding, kernklieving) tot drie niet direct onderling vertaalbare classificaties: de Kiel-, Lukes-Collins- en Rappaport-classificatie. Om deze converteerbaar te maken, werd in 1982 de Working Formulation opgesteld, gebaseerd op twee uitgangspunten: de grootte van de cellen (blastair/proliferatief versus rustig) en de architectuur van de klier (bewaard folliculair versus diffuus geïnfiltreerd). Dit maakte een indeling in laaggradige, intermediaire en hooggradige lymfomen mogelijk, met namen als "$[\text{folliculair kleincellig}]$" (laaggradig) en "diffuus grootcellig" (hooggradig) [7](#page=7). #### 1.4.2 De WHO-classificatie en evolutionaire stappen In de jaren '90 versnelde de kennis over de oorsprongscel van lymfomen door immunohistochemie (IHC) en flowcytometrie, evenals over de onderliggende mutaties. Dit leidde tot de herkenning van subgroepen die niet altijd pasten in de bestaande indelingen, zoals het mantelcellymfoom, dat diffuus kleincellig was maar zich gedroeg als een hooggradig lymfoom [7](#page=7). Dit was de aanleiding voor de ontwikkeling van de REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie, die verder verfijnd werd en door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) werd overgenomen, met updates in 1997, 2008 en 2017. De nieuwste WHO-classificaties omvatten niet alleen non-Hodgkin lymfomen, maar ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemieën en plasmacelmaligniteiten (inclusief myeloom) [7](#page=7). De leidraad in de huidige classificatie is het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom is ontstaan, wat mede het klinisch gedrag van het lymfoom bepaalt [7](#page=7). > **Tip:** Begrijpen van het maturatiestadium van de oorsprongscel is essentieel voor het voorspellen van het klinisch gedrag en de prognose van een lymfoom. Belangrijke aspecten binnen de WHO-classificatie zijn: * Er bestaan B- en T-cellymfomen; B-cellymfomen hebben over het algemeen een betere prognose [7](#page=7). * Het maturatiestadium bepaalt de voorkeurslokalisatie van het lymfoom (beenmerg, klieren, milt, mucosaal lymfeweefsel), wat leidt tot de termen nodale en extranodale lymfomen [7](#page=7). * Binnen nodale lymfomen zijn die van kiemcentrum-origine de meest frequente. Prototypische voorbeelden hiervan zijn folliculair NHL en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) [7](#page=7). --- # Ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen (NHL) Dit deel behandelt de kenmerken, diagnostiek en behandeling van de ziekte van Hodgkin en verschillende subtypes van non-Hodgkin lymfomen (NHL), met aandacht voor symptomen, risicofactoren en prognostische indicatoren. ### 2.1 Historische context en classificatie Lymfeklieropzetting kan infectieus, inflammatoir of maligne zijn. Tuberculose was historisch de meest voorkomende oorzaak van chronische klieropzetting. Thomas Hodgkin beschreef in 1832 een lymfeklieraandoening die van klier naar klier verspreidde en de milt kon aantasten, die niet paste bij tuberculose. Samuel Wilks vereeuwigde in 1865 Hodgkin's naam door te verwijzen naar 'de andere ziekte, die van Hodgkin'. De microscopische diagnose volgde later met de herkenning van de Sternberg-Reedcel. Deze cel leidde tot de opdeling van maligne klieropzettingen in de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen (NHL), met uiteindelijk 18 subtypes van NHL [3](#page=3). Historisch werden lymfomen ingedeeld op basis van morfologie, wat leidde tot verschillende classificaties (Kiel, Lukes-Collins, Rappaport). De Working Formulation maakte deze classificaties converteerbaar door te kijken naar celgrootte (klein vs. groot/blastair) en de architectuur van de klier (folliculair vs. diffuus), wat resulteerde in gradaties als laaggradig en hooggradig. Verdere kennis over de oorsprongscel en mutaties leidde tot de REAL classificatie, die door de WHO werd overgenomen en verfijnd. De huidige WHO classificatie (1997, 2008, 2017) neemt ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemie en plasmacelmaligniteiten op. De leidraad is het maturatiestadium van de lymfocyt, wat het klinisch gedrag bepaalt [7](#page=7). ### 2.2 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop (20-30 jaar en >50 jaar). Ze is zeldzaam (1-2 per 100.000 per jaar), komt vaker voor bij mannen en presenteert zich meestal met traag tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren, vaak supra-diafragmatisch (hals, oksel, mediastinum). Volumineuze mediastinale klieren kunnen compressie veroorzaken. Patiënten kunnen asymptomatisch zijn of B-symptomen ontwikkelen (vermagering >10% over 6 maanden, profuus nachtzweten, koorts >38°C). Jeuk, moeheid en pijn in de klieren na alcoholinname zijn verwante, maar geen officiële B-symptomen. Zonder behandeling is de ziekte dodelijk, maar ze is curatief behandelbaar [5](#page=5). Pathologisch wordt de ziekte van Hodgkin gekenmerkt door CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door normale lymfocyten en een inflammatoir infiltraat. De oorsprong van de Sternberg-Reedcel is een defectieve B-cel, mede door EBV-infectie. Factoren in de pathogenese zijn mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95 pathway en opregulatie van het PD1-gen. EBV-geïnfecteerde cellen worden niet geklaard door CD8+ cytotoxische cellen, waardoor de Sternberg-Reedcellen omgeven blijven door deze cellen [5](#page=5). ### 2.3 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) NHL omvat meer dan 18 subtypes. Belangrijke kenmerken zijn [3](#page=3): * **B- en T-lymfomen**: B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cel lymfomen [7](#page=7). * **Locatie**: Het maturatiestadium bepaalt de locatie van het lymfoom (beenmerg, klieren, milt, mucosaal lymfeweefsel). Men spreekt van nodale en extranodale lymfomen. Kiemcentrum-afgeleide nodale lymfomen zijn het meest frequent, met folliculair NHL en diffuus grootcellig NHL (DLBCL) als prototypische voorbeelden [7](#page=7). #### 2.3.1 Klinische presentatie van lymfomen De kliniek van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Lymfeklieropzetting**: Presentatie met één of meerdere pijnloze, zachte tot rubberachtige opgezette klieren in één of meerdere klierstations. Milt, lever en extranodale locaties kunnen ook worden aangetast. De groeisnelheid varieert, van indolent (stabiel voor maanden tot jaren) tot snel groeiend (compressie van organen) [9](#page=9). 2. **Inflammatoire en metabole gevolgen**: Vermagering, koorts en nachtzweten (B-symptomen) komen voor bij 25-30% van de patiënten. Deze symptomen zijn niet specifiek voor lymfomen en kunnen ook bij chronische infecties voorkomen. Verhoogde CRP, bezinking of LDH (biologische B-symptomen) hebben prognostische waarde [9](#page=9). 3. **Beenmerginfiltratie**: Kan leiden tot anemie en trombopenie, hetzij door directe invasie, auto-immune reacties, of hypersplenisme [9](#page=9). #### 2.3.2 Specifieke extranodale NHL types * **Huidlymfomen**: Meestal van T-cel origine (bv. mycosis fungoides). Presenteren zich als erytheem, plaques, noduli of excrescente massa's. Lokale behandeling is mogelijk zolang de ziekte beperkt is tot de huid. Systemische uitzaaiing heeft een slechte prognose [11](#page=11). * **Primaire hersenlymfomen**: Meestal DLBCL, met kliniek afhankelijk van de locatie. Behandeling wijkt af omdat standaard chemotherapie de bloed-hersenbarrière niet passeert [11](#page=11). * **MALT lymfomen**: Vaak indolent, voorkomend in het maag-darmkanaal, bronchiën (BALT), speekselklieren of traanklieren [11](#page=11). ### 2.4 Diagnostiek en stagering Bij verdenking op lymfoom zijn de volgende vragen cruciaal: 1. **Type lymfoom**: Dit wordt bepaald door gerichte biopsie, waarbij pathologie, klinische biologie en cytogenetica worden geanalyseerd (architectuur, immunohistochemie, flowcytometrie, CISH, moleculair/cytogenetisch onderzoek). De WHO classificatie wordt gehanteerd; T-NHL heeft een slechtere prognose dan B-NHL [13](#page=13). 2. **Uitgebreidheid (stagering)**: Bepaald door beeldvorming, met name PET-CT scan, die het beleid kan bijsturen. De **Ann-Arbor classificatie** wordt gebruikt [13](#page=13): * **Stadium I**: 1 of meer aanliggende klieren in 1 klierstation aan één zijde van het diafragma [13](#page=13). * **Stadium II**: Meerdere niet-aanliggende klierstations aan één zijde van het diafragma [13](#page=13). * **Stadium III**: Meerdere klierstations aan beide zijden van het diafragma [13](#page=13). * **Stadium IV**: Orgaaninvasie (incl. beenmerg) [13](#page=13). * Unieke extranodale lokalisatie is Stadium I E, miltinname is Stadium III S. Beenmerginfiltratie wordt onderzocht via beenmergpunctie en botbiopt; het is zeldzaam bij Hodgkin en DLBCL, maar frequent bij indolente lymfomen [13](#page=13). 3. **Biologische impact**: Beoordeeld via B-symptomen (stadium A/B), LDH, b2-microglobuline, en algemeen klinisch-biologisch bilan (nier-, leverfunctie) voor cytopenie en orgaanfunctiebeperking [13](#page=13). 4. **Algemene conditie en comorbiditeit**: Beoordeeld met WHO of Karnofsky score [13](#page=13). ### 2.5 Prognostische indicatoren Prognostische scores helpen bij het inschatten van de prognose: * **DLBCL**: De **IPI (International Prognostic Index)** score is gebaseerd op: 1. Stadium (I-II vs. III-IV) [15](#page=15). 2. Leeftijd >60 jaar [15](#page=15). 3. LDH > normaal [15](#page=15). 4. Extranodale lokalisatie [15](#page=15). 5. WHO performance status <2 [15](#page=15). De score is uitgebreid met moleculaire kenmerken (NCCN-IPI) [15](#page=15). * **Folliculair NHL**: FLIPI score [15](#page=15). * **Mantelcellymfoom**: MIPI score [15](#page=15). Deze scores maken vergelijkingen tussen patiëntengroepen mogelijk. NHL komt voor op alle leeftijden, met een piek bij middelbare tot oudere leeftijd (mediaan 65-72 jaar). Agressieve lymfomen kunnen curatief behandeld worden, indolente niet, hoewel recidieven van indolente lymfomen goed te herbehandelen zijn. Recidieven van agressieve lymfomen zonder chemotherapiegevoeligheid hebben een infauste prognose. De prognose van de ziekte van Hodgkin wordt ingedeeld in 'early favourable', 'early unfavourable' en 'advanced disease' [15](#page=15). ### 2.6 Behandeling #### 2.6.1 Behandeling van de ziekte van Hodgkin Historisch werd behandeld met radiotherapie (beperkt stadium) of chemotherapie (uitgebreid stadium), met significante long-term toxiciteit. De huidige strategie combineert korte duur chemotherapie (ABVD) met beperkte radiotherapie in beperkte stadia, en langere duur chemotherapie (ABVD of BEACOPP) in uitgebreide ziekte. Dit resulteert in een overleving van meer dan 90%, vaak na de eerste lijn, of na recidief met hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. Biologische behandelingen (checkpoint-inhibitors, anti-CD30 immunotoxines) worden in volgende lijnen ingezet [17](#page=17). #### 2.6.2 Behandeling van NHL * **Folliculair NHL**: Behandeling is curatief indien gelokaliseerd (lokale radiotherapie: 40% ziektevrij >10 jaar). Bij niet-gelokaliseerd ziekte wordt 'watch and wait' toegepast tot er een klinische noodzaak is (bv. anemie, trombopenie, snelgroeiende klieren, compressie, B-symptomen). Indien behandeling nodig is, volgt 6 maanden chemotherapie met anti-CD20 antilichamen (R-CHOP), gevolgd door 2 jaar onderhoudsbehandeling met anti-CD20 antistoffen (rituximab). Patiënten met een negatieve PET-CT na 30 maanden hebben een excellente prognose (80%). De overige 20% heeft een slechtere prognose [17](#page=17). * **Diffuus grootcellig NHL (DLBCL)**: Behandeld met R-CHOP, zonder onderhoudsbehandeling. Overleving varieert van 40% tot 85%, afhankelijk van leeftijd en IPI. Bij 10% is de ziekte refractair, bij 20% hervalt ze. Rescue behandeling omvat hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie (genezing bij 40% van deze subgroep onder de 65-70 jaar). Voor patiënten ouder dan 70 jaar zijn er minder performante behandelingen, met een 'unmet need' die evolueert met immunotoxines, CAR-T cellen en bispecifieke antilichamen [17](#page=17). --- # Chronische lymfatische leukemie (CLL) en plasmacelafwijkingen Dit onderwerp behandelt chronische lymfatische leukemie (B-CLL), genetische kenmerken, klinische presentatie en diagnostiek, evenals monoclonale gammopathieën van MGUS tot multipel myeloom en de ziekte van Waldenström, inclusief hun fysiopathologie, diagnose en prognose [25](#page=25) [32](#page=32). ### 3.1 Chronische lymfatische leukemie (CLL) Chronische lymfatische leukemie (CLL) kan zowel in T- als B-cellen voorkomen, maar B-CLL is de meest prevalente vorm in het Westen. Het treft voornamelijk middelbare tot oudere volwassenen, met een gemiddelde leeftijd van 72 jaar bij aanvang, en verloopt doorgaans indolent, waardoor patiënten langdurig leven. B-CLL wordt gekenmerkt door de accumulatie van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren [25](#page=25). #### 3.1.1 Genetische kenmerken en pathofysiologie Op genetisch vlak wordt B-CLL voornamelijk gekenmerkt door deleties, waaronder een rol voor de deletie van microRNA's die de translatie van bcl-2 onderdrukken, wat bijdraagt aan de lange levensduur van B-CLL cellen. Deze cellen prolifereren in lymfeklieren in zogenaamde pseudofollikels en migreren continu tussen circulerende en niet-circulerende fracties; de circulerende fractie is gevoeliger voor apoptose. Dit uit zich in de bloeduitstrijkjes door de verhoogde kwetsbaarheid van circulerende CLL-cellen, die gemakkelijk uitlopen tot Gumprechtse schaduwen of schollen [25](#page=25) [27](#page=27). #### 3.1.2 Diagnostiek De diagnose B-CLL wordt gesteld bij meer dan 10.000 circulerende lymfocyten of meer dan 5.000 clonale B-cellen per microliter. Flowcytometrie is essentieel voor de typering, waarbij een CLL-score van 4 of 5 van de volgende 5 markers duidt op typische CLL: CD5-CD19 dubbel positief, CD23, surface Ig zwak, CD79b+, FMC7- en CD10 negatief [25](#page=25). ##### Monoclonale B-lymfocytose (MBL) De typering met flowcytometrie heeft geleid tot de herkenning van monoclonale B-lymfocytose (MBL), een voorstadium dat voorkomt bij 3% van de algemene bevolking. MBL kan een lage (<300/µl) of een waarschijnlijk premaligne hoge count hebben. Recente studies tonen gelijkaardige genetische afwijkingen bij rustige CLL, low count en high count MBL [25](#page=25). #### 3.1.3 Klinische presentatie B-CLL kent typisch een traag verloop met lymfocytose, veralgemeende klieropzetting (meestal weke klieren), miltvergroting en beenmerginvasie. Beenmerginvasie en hypersplenisme kunnen leiden tot anemie of trombopenie. Compressie door sterk vergrote klieren is minder frequent gezien hun weke textuur. Orgaaninvasie, zoals in de speekselklier (Mickulicz syndroom), kan voorkomen [27](#page=27). CLL gaat vaak gepaard met auto-immuun hemopathieën zoals immuun trombopenie, hemolytische anemie of pure red cell aplasie, die niet altijd het gevolg zijn van beenmerginvasie of hypersplenisme. B-symptomen en vermoeidheid kunnen optreden door cytopenie en metabole/inflammatoire impact [27](#page=27). De stadiëring van B-CLL is gebaseerd op klieropzetting, splenomegalie en cytopenieën, met de Rai- en Binet-systemen. Tegenwoordig wordt de diagnose vaak toevallig gesteld in een vroeg stadium (Binet A of Rai 0). Laboratoriumonderzoek toont leuko-lymfocytose, vaak met Gumprechtse schollen [27](#page=27). #### 3.1.4 Behandeling De diagnose van B-CLL impliceert niet altijd directe behandeling; één derde van de patiënten heeft nooit therapie nodig, een derde heeft dit relatief snel nodig en het resterende derde evolueert traag. Er bestaat geen curatieve behandeling, en vervroegde behandeling kan leiden tot resistente clonen [29](#page=29). De standaardbehandeling is recentelijk verschoven van immuno-chemotherapie naar small molecules en antilichamen. Belangrijke behandelingen zijn Bruton tyrosine kinase (Btk)-inhibitoren (bv. ibrutinib, acalabrutinib) en Bcl-2 antagonisten (bv. venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. Btk-inhibitoren mobiliseren CLL-cellen naar het bloed, waar ze gevoeliger zijn voor apoptose, en worden continu gegeven. Bcl-2 antagonisten met anti-CD20 antilichamen kunnen leiden tot MRD-negativiteit en worden voor een beperkte duur (momenteel 12 maanden) gegeven [29](#page=29). Behandeling wordt geïndiceerd bij symptomatische ziekte, snel evoluerende of compressieve klieren, forse anemie of trombopenie. Combinatieschema's met Btk-inhibitoren en bcl-2 antagonisten worden steeds meer standaard. Nieuwe ontwikkelingen omvatten Btk- en bcl-2 degraders die de oncogenen gericht afbreken [29](#page=29). ### 3.2 Monoclonale Gammopathieën Monoclonale gammopathieën zijn afwijkingen die ontstaan wanneer een B-cel differentieert tot een plasmacel en grote hoeveelheden van één specifiek antistof (immunoglobuline) produceert. Dit resulteert in een verhoogd totaal eiwitgehalte in het bloed, met een scherpe piek op de elektroforese (M-piek) [32](#page=32) [34](#page=34). #### 3.2.1 Indeling van Monoclonale Gammopathieën Monoclonale gammopathieën worden ingedeeld in: 1. **Monoclonale gammopathieën van plasmacel origine**: * Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) [32](#page=32). * Smouldering myeloma [32](#page=32). * Multipel myeloom [32](#page=32). * Light chain disease [32](#page=32). * Heavy chain disease (Ziekte van Franklin) [32](#page=32). * Amyloidose [32](#page=32). 2. **Monoclonale gammopathieën van B-cel origine**: * Ziekte van Waldenström [32](#page=32). * CLL of B-NHL (in een minderheid) [32](#page=32). 3. **Secundaire monoclonale gammopathieën**: * Carcinomen [32](#page=32). * Koude agglutinine [32](#page=32). * Cryoglobulinemie [32](#page=32). * Auto-immuunziekten [32](#page=32). De belangrijkste vormen zijn MGUS, multipel myeloom (inclusief lichte ketenziekte) en de ziekte van Waldenström [32](#page=32). #### 3.2.2 Diagnostiek en Kwantificatie De kwantificatie van het monoclonaal aangemaakt eiwit (M-piek) gebeurt via serum eiwit elektroforese en densitometrie. Immunofixatie wordt gebruikt om het type immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) en de lichte keten (kappa, lambda) te bepalen. Nefelometrie kan de totale hoeveelheid IgG, IgA en IgM meten [34](#page=34). De aparte dosering van lichte ketens is cruciaal, met name de ratio kappa/lambda, omdat deze afwijkt bij monoclonale productie. Bij een productie van meer dan 200 milligram lichte ketens per dag, komen deze in de urine terecht als Bence-Jones proteïne, wat kan leiden tot tubulaire schade en nierinsufficiëntie [34](#page=34). #### 3.2.3 Fysiopathologie van MGUS tot Multipel Myeloom Monoclonale gammopathieën ontstaan door verworven genetische afwijkingen in precursor B-cellen. MGUS is een frequent precursorstadium met een progressierisico naar myeloom van 1 tot 2% per jaar [35](#page=35). Bij transformatie naar myeloom leidt interactie met de micro-omgeving tot autocriene IL-6 productie, wat botdestructie via osteoclast activating factor veroorzaakt. Dit kan leiden tot "punched out lesions" op röntgenfoto's, botpijn en pathologische fracturen. Toenemende productie van Ig en lichte ketens kan leiden tot nierschade door obstructie van distale tubuli. Beenmerginvasie door plasmacellen leidt tot anemie en trombopenie, en de osteolyse tot osteoporose en hypercalcemie. Plasmacellen kunnen ook extramedullaire tumoren vormen [35](#page=35). De ziekte evolueert van een preklinisch stadium (M-piek) naar smouldering myeloma of multipel myeloom, met symptomen als botpijn, anemie, infecties, hypercalcemie, nierfalen en extramedullaire lokalisaties [35](#page=35). #### 3.2.4 Diagnostische criteria en Beeldvorming **Labodiagnostiek**: * De extracellulaire fractie is meestal IgG, gevolgd door IgA, lichte ketens en IgM [36](#page=36). * Bence-Jones proteïnurie komt voor in 50% van de myeloomgevallen [36](#page=36). * Anemie kan voorkomen door nierinsufficiëntie, infecties of beenmerginvasie (meer macrocytair) [36](#page=36). * Meer dan 10% plasmacellen in het beenmerg [36](#page=36). * Cytogenetisch onderzoek kan hyperdiploidie (gunstiger) of translocaties van Ig-controlerende genen tonen. Prognostisch ongunstige afwijkingen zijn del1p32, t(4;14) en del17p [36](#page=36). **Beeldvorming**: * **RX totaal skelet**: "Punched out lesions" (lytische botafwijkingen) komen voor in 60% van de gevallen; spontane fracturen in 25%. Diffuse botinvasie met osteoporose in 20%. Soms geen afwijkingen zichtbaar [36](#page=36). * **CT whole body**: Gevoeliger, goed voor diagnose, minder voor follow-up [36](#page=36). * **PET-CT en MRI**: Informeren over aanwezigheid en activiteit van letsels. MRI is belastend voor de patiënt [36](#page=36). #### 3.2.5 Gradatie en Prognose * **MGUS**: Beenmergplasmocytose <10%, M-piek <30 g/l, geen anemie of botletsel [37](#page=37). * **Smouldering multiple myeloma (SMM)**: M-piek >30 g/l en/of 10-60% plasmacellen, maar voldoet nog niet aan myeloom-definiërende criteria [37](#page=37). * **Solitair plasmocytoom**: Unieke plasmaceltumor zonder veralgemeende beenmergaanwezigheid [37](#page=37). * **Multipel myeloom (Ziekte van Kahler)**: Gedefinieerd door ten minste één van de SLiM-CRAB criteria: * **S**ixty: 60% plasmacellen in beenmerg [37](#page=37). * **Li**ght Chain Ratio: >30 [37](#page=37). * **M**RI lesion: meer dan 5 mm [37](#page=37). * **C**alcium: stijging (>2.75 mM) [37](#page=37). * **R**enal failure: creatinine <2 mg/dl [37](#page=37). * **A**nemia: Hb <10 g/dl [37](#page=37). * **B**one lesion: botletsel [37](#page=37). De prognose hangt af van myeloommassa, nierfalen, groeisnelheid en therapiegevoeligheid, samengevat in de Revised International Scoring System (R-ISS) [37](#page=37). #### 3.2.6 Behandeling van Multipel Myeloom De behandeling is afhankelijk van ziekteactiviteit, leeftijd en comorbiditeit en omvat systemische en ondersteunende therapieën [38](#page=38). **Systemische behandelingspijlers**: 1. Hoge dosis dexamethasone [38](#page=38). 2. Chemotherapie (voornamelijk voor conditionering bij autologe transplantatie, bv. hoge dosis Melfalan) [38](#page=38). 3. Proteasoom-inhibitoren (PI): bortezomib, carfilzomib, ixazomib [38](#page=38). 4. Immuun modulatoren (Imids): thalidomide, lenalidomide, pomalidomide [38](#page=38). 5. Anti-CD38 antistoffen: daratumumab, isatuximab [38](#page=38). **Ondersteunende maatregelen**: * Radiotherapie (antalgisch) [38](#page=38). * Bisfosfonaten of denosumab (preventie botletsels, behandeling hypercalcemie; opletten voor osteonecrose kaakbeen) [38](#page=38). * Antibiotica, antivirale middelen [38](#page=38). * Immunoglobuline-substitutie [38](#page=38). * Erytropoietine bij nierinsufficiëntie [38](#page=38). * Anti-emetica [38](#page=38). * Dialyse bij nierinsufficiëntie [38](#page=38). Myeloom is momenteel niet geneesbaar, het doel is zo lang mogelijke kwaliteitsvolle overleving. Voor fitte patiënten start behandeling met een triple combinatie (Imid-PI-Dexa) gevolgd door stamceltransplantatie en onderhoud met lenalidomide. Bij minder fitte of oudere patiënten wordt vaker gestart met Dara-Lenalidomide-Dexa, gevolgd door PI bij recidief. CAR-T en bispecifieke antistoffen zijn in opkomst [38](#page=38). #### 3.2.7 Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie) De ziekte van Waldenström is een monoclonale proliferatie van lymfo-plasmacellen die IgM produceren. Het hoge moleculaire gewicht van IgM leidt tot een apart klinisch beeld. Het is zeldzaam en treft patiënten op iets jongere leeftijd dan myeloom (60-65 jaar) [39](#page=39). Het is meer een lymfoom dan een plasmacel dyscrasie, met mogelijke klier-, lever- en miltopzetting. Beenmerginvasie is frequent, maar osteolytische letsels komen bij diagnose zelden voor. Hoog IgM leidt tot hyperviscositeit met hoofdpijn, oorsuizen, visusstoornissen en mucosale bloedingen. Sensorische neuropathie kan optreden (Bing-Neel syndroom) [39](#page=39). **Labodiagnose**: Vaak hoog IgM paraproteïne, soms Bence Jones proteïnurie. Er is een IgM MGUS voorstadium. Normochrome anemie met rouleaux-vorming en hyperviscositeit van het serum komen voor. Beenmerg toont clonale lymfocytose of plasmocytose. Een gain-of-function mutatie in MyD88 is geïmpliceerd [39](#page=39). **Behandeling**: De ziekte is niet curatief, maar langdurig controleerbaar. De behandeling lijkt op die van indolent lymfoom, met initieel een afwachtend beleid. Rituximab en orale chemotherapie zijn matig gevoelig. Btk-inhibitoren worden steeds meer als eerstelijnsbehandeling ingezet. Bij uitgesproken hyperviscositeit kan plasmaferese worden overwogen [39](#page=39) [40](#page=40). #### 3.2.8 Amyloidose Amyloidose omvat fibrillaire eiwitdeposities in diverse orgaanstelsels, herkenbaar onder polarisatiemicroscoop met Congo rood. De meest voorkomende vormen zijn AA (acute fase eiwit SAA), ATTR (transthyretrine) en AL amyloidose (clonale immunoglobuline lichte ketens). AL amyloidose wordt gerekend tot de monoclonale gammopathieën [40](#page=40). **Kliniek van AL Amyloidose**: * **Hart**: In 75% van de gevallen, met hartfalen in 50%; karakteristiek concentrische hypertrofie en verdikking van het septum [40](#page=40). * **Nieren**: Nefrotisch syndroom en nierinsufficiëntie [40](#page=40). * **Lever**: Hepatomegalie [40](#page=40). * **Gastro-intestinaal**: Wandverdikking met malabsorptie [40](#page=40). * **Huid en weke delen**: Glossomegalie [40](#page=40). * **Zenuwstelsel**: Neuropathie, orthostatische hypotensie [40](#page=40). * **Longen en skeletspieren** kunnen ook aangedaan zijn [40](#page=40). AL amyloïdose verschilt van Light Chain Deposition Disease (LCDD) waarbij vooral kappa lichte ketens neerslaan in de nieren [40](#page=40). **Behandeling van AL Amyloidose**: Volgt de behandeling van multipel myeloom, met stamceltransplantatie bij fitte patiënten en combinatietherapie (bv. PI, chemo-dexa) bij ouderen. Anti-CD38 antilichamen verbeteren de kansen aanzienlijk. Herstel van eindorganen wordt verwacht bij langdurige stilleging van de plasmacel-kloon. Opvolging gebeurt via lichte keten-dosering, GFR en NT-proBNP [40](#page=40) [41](#page=41). --- # Moderne behandelstrategieën en immunotherapie Dit deel verkent de evolutie van lymfoombehandelingen, van chemotherapie naar immunotherapie, en beschrijft specifieke innovaties en hun toepassingen. ### 4.1 Evolutie van lymfoombehandelingen De behandeling van lymfomen heeft een aanzienlijke evolutie doorgemaakt [17](#page=17). * **Vroege stadia:** Initiële behandelingen voor de ziekte van Hodgkin in beperkte stadia maakten gebruik van hoge dosis radiotherapie. Uitgebreide stadia werden behandeld met systemische chemotherapie [17](#page=17). * **Langetermijn toxiciteit:** Hoge doses radiotherapie konden leiden tot hypothyreoïdie, longfibrose, cardiovasculaire pathologie en secundaire maligniteiten. Chemotherapie kon leiden tot myelodysplasie en secundaire AML [17](#page=17). * **Aanpassingen strategie:** Vanwege langetermijnneveneffecten werd de strategie aangepast naar een korte duur combinatiechemotherapie (ABVD) gevolgd door beperkte dosis radiotherapie voor beperkte stadia, en langere duur combinatiechemotherapie (ABVD of BEACOPP) voor uitgebreide ziekte [17](#page=17). * **Huidige resultaten:** Deze aanpak maakt overleving van meer dan 90% mogelijk, vaak na de eerste lijn, en bij recidief na hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie [17](#page=17). * **Introductie van biologische behandelingen:** Gezien de excellente resultaten van chemotherapie worden biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitoren (anti-PD-1 en anti-CTLA-4 antilichamen zoals pembrolizumab en nivolumab) en anti-CD30 immunotoxines (brentuximab) pas in volgende lijnen ingezet [17](#page=17). ### 4.2 Behandeling van Non-Hodgkin Lymfoom (NHL) #### 4.2.1 Folliculair NHL * **Curatieve intentie:** Behandeling is in principe enkel curatief indien het gelokaliseerd is. Lokale radiotherapie kan leiden tot minimaal 10 jaar ziektevrije overleving bij 40% van de patiënten [17](#page=17). * **Watch and wait:** Voorbij het stadium van mogelijk curatieve radiotherapie wordt een 'watch and wait' strategie gehanteerd tot er klinische noodzaak is, zoals anemie, trombopenie, snel groeiende klieren of milt, compressieve massa-effecten of hinderlijke B-symptomen. Soms kan lang gewacht worden met actieve therapie [17](#page=17). * **Standaardbehandeling indien nodig:** Indien behandeling nodig is, wordt een combinatie van zes maanden chemotherapie en monoclonale antilichamen tegen CD20 (R-CHOP) gevolgd door een onderhoudsbehandeling van twee jaar met anti-CD20 antistoffen (rituximab) gegeven [17](#page=17). * **Prognose na R-CHOP:** Patiënten met een negatieve PET-CT na 30 maanden behandeling hebben een excellente prognose. Dit geldt voor 80% van de folliculaire NHL patiënten die therapie nodig hebben. De overige 20% hebben een slechtere prognose met een 5-jaarsoverleving rond 50% [17](#page=17). #### 4.2.2 Diffuus grootcellig NHL (DLBCL) * **Initiële behandeling:** DLBCL wordt behandeld met R-CHOP, zonder onderhoudsbehandeling. Afhankelijk van leeftijd en IPI (International Prognostic Index), varieert de overleving tussen 40% en 85% [17](#page=17). * **Genezing en recidieven:** De meeste patiënten genezen met de eerste lijn R-CHOP. Echter, 10% is refractair en 20% hervalt [17](#page=17). * **Rescue behandeling:** Bij refractaire of recidiverende ziekte wordt een rescue behandeling ingezet. Voor patiënten onder de 65-70 jaar is dit hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie, waarmee 40% van deze subgroep geneest [17](#page=17). * **Onvervulde behoefte:** Boven de leeftijd van 70 jaar zijn de behandelingen minder effectief, wat leidt tot een 'unmet need'. Deze behoefte wordt aangepakt met de introductie van immunotoxines, CAR-T cellen en bispecifieke antilichamen [17](#page=17). ### 4.3 Van chemotherapie naar immunotherapie: een paradigma-shift De behandeling van lymfomen is geëvolueerd van radiotherapie (vanaf 1915) naar chemotherapie (vanaf 1960-1985) en intensivering van chemotherapie met stamceltransplantatie. Moleculair inzicht heeft geleid tot de ontwikkeling van specifieke inhibitoren, zoals tyrosine kinase-inhibitoren bij CML, die een uniek tumor-fusiegen blokkeren. Bij lymfomen leiden translocaties echter vaker tot ontregelingen van intacte genen, wat de ontwikkeling van specifieke moleculaire therapieën bemoeilijkt zonder algemene neveneffecten [19](#page=19). * **Actieve immunisatie:** Een oude droom is om tegen tumoren te kunnen immuniseren, vergelijkbaar met infectieziekten. Dit wordt belemmerd doordat het immuunsysteem doorgaans tolerant is voor de tumor [19](#page=19). * **Monoklonale antistoffen:** De ontwikkeling van (recombinante) monoklonale antistoffen heeft hierin verandering gebracht [19](#page=19). * **Muis-origine antistoffen:** Waren snel immunogeen [19](#page=19). * **Chimere, gehumaniseerde en volledig humane antistoffen:** Verminderen de immunogeniciteit [19](#page=19). * **Chimere antilichamen:** Gebruiken humane Fc-sequenties met een murien variabel deel [19](#page=19). * **Gehumaniseerde antilichamen:** Brengen enkel de bindende sequenties in [19](#page=19). * **Humane antistoffen:** Worden gegenereerd in gehumaniseerde muizen [19](#page=19). * **Werkingsmechanisme:** Het humane Fc-deel faciliteert complementlyse en binding met NK-cellen en fagocyten. CD-20 antistoffen hebben de overleving van lymfoom significant verbeterd, zowel in combinatie met als zonder chemotherapie [19](#page=19). * **Passieve immunisatie en T-cellen:** Passieve immunisatie met antistoffen activeert de sterkere T-cellen van het immuunsysteem onvoldoende. De technologie voor het inbrengen en kloneren van T-celreceptoren blijft achter op antilichaamtechnologie [19](#page=19). ### 4.4 Recente stappen voorwaarts in immunotherapie Er zijn vier belangrijke vooruitgangen geboekt in moderne immunotherapie: 1. Bispecifieke antistoffen en BiTEs (bispecific T-cell enhancers) [21](#page=21). 2. CAR-T cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cellen) [21](#page=21). 3. Inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen [21](#page=21). 4. Combinatie met small molecule inhibitoren of immuunmodulatoren [21](#page=21). #### 4.4.1 Bispecifieke antistoffen * **Mechanisme:** Bispecifieke antistoffen herkennen twee epitopen: aan de ene zijde het tumordoelwit (bv. CD19 of CD20 bij lymfoom) en aan de andere zijde een T-cel (CD3) of NK-cel epitoop [21](#page=21). * **Effect:** Dit trekt niet alleen fagocyten, maar vooral T-cellen aan naar de tumor, wat leidt tot een significant beter effect [21](#page=21). #### 4.4.2 CAR-T celtherapie * **Concept:** Chimeric Antigen Receptor T-cellen maken gebruik van monoklonale antilichaamtechnologie om een nieuwe gemengde receptor in T-cellen in te brengen [21](#page=21). * **Proces:** T-cellen worden afgenomen bij de patiënt en een lentiviraal construct wordt ingebracht. Dit construct bevat een antilichaamdeel dat de tumor herkent (bv. CD19 bij lymfomen), gekoppeld aan de CD3z-keten en een costimulatoir domein (CD28 of BB4.1) [21](#page=21). * **Voordeel:** Er is geen recombinatie met de eigen TCR (T-cell receptor), wat functieverlies bij celdeling voorkomt. De CAR-T cel fungeert als een 'living drug' die de tumor duurzaam kan aanvallen [21](#page=21). #### 4.4.3 Neveneffecten van CAR-T en bispecifieke antistoffen * **Cytokine Release Syndrome (CRS):** Beide therapieën kunnen een ontstekingsreactie veroorzaken met koorts, tachycardie, kortademigheid en bloeddrukval, door de afgifte van cytokines [21](#page=21). * **Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS):** Een neurologische reactie kan optreden, variërend van tremor en dysgrafie tot dysfasie en ernstige bewustzijnsdaling, meestal reversibel [21](#page=21). * **Behandeling:** CRS en ICANS kunnen worden gecoupeerd met anti-IL6 (tocilizumab) [21](#page=21). * **Impact:** Deze bijwerkingen leiden bij sommige patiënten tot intensieve zorgen opname en remmen de uitrol van deze behandelingen bij oudere patiënten, met name bij CAR-T therapie [21](#page=21). ### 4.5 Inhibitie van immuuncheckpoints en andere strategieën Tumoren kunnen ontkomen aan opruiming door het immuunstelsel doordat ze niet herkend worden (don't find me signalen) of niet gefagocyteerd worden (don't eat me signalen) [23](#page=23). * **'Don't find me' signalen:** De 'don't find me' signalen, zoals de immuuncheckpoint PD-1-PDL1, Lag3, TIM-1, en CTLA-4, zijn partieel gekarakteriseerd. Antistoffen hiertegen (checkpoint-inhibitoren zoals PD-1, CTLA-4) heffen deze niet-herkenbaarheid op. Deze worden toegepast bij o.a. Hodgkin, niercelkanker, longkanker en melanoom [23](#page=23). * **'Don't eat me' signalen:** De praktische toepasbaarheid van de 'don't eat me' signalen (bv. CD47) is nog in onderzoek [23](#page=23). * **Auto-immuunproblemen:** Een neveneffect van deze aanpak is het ontstaan van auto-immuunproblemen. Dit wordt gemakkelijker geaccepteerd bij longkanker met voorheen zeer weinig overleving, maar is minder evident bij Hodgkin waar chemotherapie 95% van jonge patiënten duurzaam geneest [23](#page=23). #### 4.5.1 Hybride systemen Naast specifieke immunotherapieën bestaan er hybride systemen: 1. **Immunochemotherapie:** Monoklonale antistoffen gecombineerd met klassieke chemotherapie, zoals R-CHOP [23](#page=23). 2. **Immunotoxines of Antibody-Drug Conjugates (ADCs):** Antistoffen worden gebruikt als gerichte dragers van chemotherapeutische toxines die niet voor systemische toediening geschikt zijn. Dit levert een zeer hoge concentratie chemotherapie af in de tumor, zonder veralgemeende nevenwerkingen [23](#page=23). * **Voorbeelden bij lymfoom:** * CD30 voor Hodgkin (brentuximab vedotin) [23](#page=23). * CD79b voor DLBCL (polatuzumab vedotin) [23](#page=23). * **Voorbeeld bij AML:** CD33 (gemtuzumab ozogamycin) [23](#page=23). #### 4.5.2 Toekomstige ontwikkelingen en uitdagingen Er is nog veel werk te verzetten om deze bewijzen van principe om te zetten naar een nieuw, niet-chemotherapeutisch paradigma. Hype, kosten, en vooroordelen (zowel positief als negatief) ten opzichte van chemo- en immunotherapie spelen hierin een rol. De ontwikkelingen gaan voort met multi-epitoop CAR-T's en bispecifieke antistoffen, cytokine- of antilichaam-secreterende CAR-T's, NK-CARs, en alloCARs. De balans tussen neveneffecten en duurzame winst is hierbij cruciaal. Het langetermijneffect van CAR-T therapie tegen B-cellen of plasmacellen op het immuunsysteem is momenteel nog onvoldoende bekend [23](#page=23). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lymfocyten | Dit zijn witte bloedcellen die een cruciale rol spelen in zowel de aangeboren als de verworven immuniteit. Ze ontwikkelen receptoren om specifieke antigenen te herkennen, wat essentieel is voor de productie van antistoffen of voor het bestrijden van geïnfecteerde cellen. | | Antigenen | Moleculen die door het immuunsysteem herkend kunnen worden, vaak afkomstig van lichaamsvreemde pathogenen of afwijkende lichaamseigen cellen. Lymfocyten ontwikkelen receptoren om deze specifieke antigenen te herkennen. | | B lymfocyten | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de humorale immuniteit. Na activering differentiëren B-cellen tot plasmacellen die antistoffen produceren tegen specifieke antigenen. | | T helper lymfocyten | Een type T-cel dat een centrale rol speelt in de regulatie van het immuunsysteem. Ze helpen B-cellen bij de antistofproductie en activeren cytotoxische T-cellen door het produceren van cytokines. | | Cytotoxische T-lymfocyten | Een type T-cel dat specifiek geïnfecteerde of tumorcellen kan herkennen en direct vernietigen. Ze spelen een belangrijke rol in de cellulaire immuniteit en het afweer tegen virale infecties. | | V,D,J fragmenten | Dit zijn subfragmenten van het DNA die gebruikt worden bij de recombinatie van genen voor de immunoglobuline- en T-celreceptor. Door de combinatie van deze fragmenten kan een enorme diversiteit aan receptoren worden gecreëerd. | | Somatische hypermutatie | Een proces waarbij de DNA-sequenties van de genen die coderen voor antistoffen (immunoglobulines) worden gemuteerd om hun affiniteit voor antigenen te verhogen. Dit vindt plaats in het kiemcentrum van lymfeklieren. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces voor het verwijderen van beschadigde, geïnfecteerde of onnodige cellen. Lymfocyten zijn kortlevend en geprogrammeerd voor apoptose om de ophoping van schadelijke cellen te voorkomen. | | Kiemcentrum | Een gespecialiseerde structuur in lymfeklieren waar B-lymfocyten worden geselecteerd en gemuteerd om effectieve antistoffen te produceren. Het biedt een gecontroleerde omgeving voor deze processen. | | Translocatie | Een chromosomale afwijking waarbij een deel van een chromosoom afbreekt en zich hecht aan een ander, niet-homoloog chromosoom. Dit kan leiden tot de activering van oncogenen of de disruptie van genfunctie. | | Folliculair NHL | Een type non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen in de follikels van lymfeklieren. Het wordt gekenmerkt door de translocatie tussen het Ig-gen en het bcl-2 gen, wat leidt tot langdurig overleven van de lymfocyten en de vorming van indolente lymfomen. | | Burkitt lymfoom | Een agressief non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen. Het wordt gekenmerkt door een translocatie waarbij het c-Myc gen wordt gekoppeld aan een Ig-gen, wat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie. | | Ziekte van Hodgkin | Een lymfoom met een karakteristieke histologie, gekenmerkt door de aanwezigheid van Sternberg-Reedcellen, omgeven door een inflammatoir infiltraat. Het heeft een bifasisch leeftijdsverloop en is een van de eerste maligniteiten waarvoor curatieve behandeling mogelijk was. | | Sternberg-Reedcel | De kenmerkende pathologische celcel die wordt aangetroffen bij de ziekte van Hodgkin. Deze grote, multinucleaire cellen zijn CD30-positief en worden verondersteld afkomstig te zijn van een defectieve B-cel. | | Non-Hodgkin lymfomen (NHL) | Een heterogene groep lymfomen die niet voldoen aan de definitie van de ziekte van Hodgkin. NHL's ontstaan uit B- of T-lymfocyten en kunnen variëren van indolent tot agressief in gedrag. | | B-symptomen | Een set van algemene symptomen die geassocieerd worden met lymfomen, waaronder onverklaarbaar gewichtsverlies, koorts en nachtelijk zweten. Ze duiden op een systemische impact van de ziekte. | | Folliculair kleincellig lymfoom | Een laaggradig non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen in de follikels van lymfeklieren. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van kleine lymfocyten en een bewaarde folliculaire architectuur. | | Diffuus grootcellig NHL (DLBCL) | Een agressief non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen. Het wordt gekenmerkt door de infiltratie van grote, blastaire cellen en de disruptie van de normale klierarchitectuur. | | Chronische lymfatische leukemie (CLL) | Een indolent B-cel non-Hodgkin lymfoom dat gekenmerkt wordt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. Het komt meestal voor op middelbare tot oudere leeftijd. | | Monoclonale gammopathieën | Een groep ziekten die worden gekenmerkt door de overmatige productie van een enkele immunoglobuline (M-piek) door een kloon van B-cellen of plasmacellen. Dit kan variëren van goedaardige aandoeningen tot agressieve maligniteiten. | | Multipel myeloom | Een maligniteit van plasmacellen die gekenmerkt wordt door de overmatige productie van een monoclonaal immunoglobuline, botlaesies, anemie, nierfalen en verhoogde vatbaarheid voor infecties. | | Ziekte van Waldenström | Een zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom gekenmerkt door de productie van een monoclonaal IgM paraproteïne. Het kan gepaard gaan met klier-, lever- en miltopzetting, hyperviscositeit van het plasma en neuropathie. | | Amyloidose | Een ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van abnormaal gevouwen eiwitfibrillen in diverse weefsels en organen, wat leidt tot orgaandisfunctie. AL-amyloidose wordt geassocieerd met plasmacelafwijkingen. | | Immunotherapie | Een behandelingsvorm die gebruik maakt van het immuunsysteem om kanker te bestrijden. Dit omvat onder andere antistoffen, checkpoint-inhibitoren en CAR-T celtherapie. | | Bispecifieke antistoffen | Antistoffen die twee verschillende epitopen kunnen binden, bijvoorbeeld een tumor-specifiek antigeen en een T-cel receptor component. Ze kunnen T-cellen direct naar de tumor leiden voor vernietiging. | | CAR-T celtherapie | Een vorm van immunotherapie waarbij de T-cellen van een patiënt genetisch worden gemanipuleerd om specifieke tumorantigenen te herkennen en te bestrijden. CAR staat voor Chimeric Antigen Receptor. | | Checkpoint-inhibitoren | Medicijnen die de 'remmen' op het immuunsysteem, zogenaamde checkpoints, blokkeren. Dit stelt het immuunsysteem in staat om kankercellen effectiever te herkennen en aan te vallen. Voorbeelden zijn anti-PD-1 en anti-CTLA-4 antistoffen. |

# Inleiding tot myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) kenmerken zich door een abnormale proliferatie van beenmergvoorlopers en hun afgeleide bloedcellen. ## 1. Classificatie van myeloproliferatieve ziekten MPN worden onderverdeeld op basis van het stadium van de betrokken bloedcellijnen en de aanwezigheid van differentiatiestoornissen. ### 1.1 Chronische myeloproliferatieve ziekten Deze ziekten zijn gekenmerkt door de overmatige productie van rijpe bloedcellen. #### 1.1.1 Polycythemia vera (PV) Gekenmerkt door een teveel aan rode bloedcellen. #### 1.1.2 Chronische myeloïde leukemie (CML) Gekenmerkt door een teveel aan voorloper- en rijpe witte bloedcellen. #### 1.1.3 Essentiële thrombocytemie (ET) Gekenmerkt door een teveel aan circulerende bloedplaatjes. #### 1.1.4 Myelofibrose (MF) Gekenmerkt door een toename van fibroblasten in het beenmerg, leidend tot de uitwijking van normale hematopoëse naar de lever en milt (myeloïde metaplasie). Dit kan leiden tot extramedullaire hematopoëse, zichtbaar als een leuco-erythroblastair bloedbeeld in het perifeer bloed. ### 1.2 Acute myeloproliferatieve ziekten Deze vormen worden gekenmerkt door een overgroei van vroege voorlopercellen en kunnen samenvallen met acute leukemie. ### 1.3 Myeloproliferatief-myelodysplastische ziektebeelden (MDS-MPN) Dit zijn overgangsvormen of mengvormen tussen myeloproliferatieve en myelodysplastische aandoeningen, waarbij naast proliferatie ook gestoorde uitrijping van bloedcellen optreedt. ## 2. Pathogenese van myeloproliferatieve ziekten MPN ontstaan door een stapsgewijze accumulatie van mutaties in stamcellen of vroege progenitorcellen. Deze mutaties geven de cellen een proliferatief voordeel, wat leidt tot klonale expansie. ### 2.1 "Double hit" hypothese bij acute leukemie Acute leukemie ontstaat door een combinatie van een differentiatie-stop en een proliferatieve mutatie. ### 2.2 Klonaliteit en veroudering MPN worden steeds meer gezien als afwijkingen van natuurlijke verouderingsprocessen in de clonale hematopoëse. Dit brengt uitdagingen met zich mee voor de opvolging van behandeling, aangezien het terugvinden van een driver-mutatie na remissie niet noodzakelijk wijst op resterende ziekte, en de leukemische stamcel mogelijk overblijft zelfs na verdwijning van de blasten. ## 3. Polycythemia vera (PV) PV is een chronische myeloproliferatieve ziekte gekenmerkt door een verhoogd aantal rode bloedcellen met een abnormaal hoog hemoglobinegehalte. ### 3.1 Oorzaken van polycythemie * **Secundaire polycythemie:** Fysiologische overproductie van erytropoëtine (Epo) door een zuurstoftekort in de nieren of algemene circulatie. * **Primaire polycythemie (Polycythemia vera):** Proliferatieve mutatie van de voorlopercellen. De meest voorkomende mutatie is in het Januskinase 2 (Jak-2) gen, dat betrokken is bij de signaaltransductie van de Epo-receptor. ### 3.2 Diagnostiek van PV De diagnose van primaire polycythemie wordt ondersteund door de aanwezigheid van een Jak-2 mutatie en een lage Epo-spiegel. ### 3.3 Differentiaaldiagnose van secundaire polycythemie * **Bij gedaalde O² saturatie:** Cardiale of pulmonale aandoeningen, hypoxie op grote hoogte, arterioveneuze aneurysmata of bypasses. * **Bij normale O² saturatie:** Overmaat aan androgenen of steroïden, afwijkingen van hemoglobine (bv. carboxyhemoglobine bij rokers, methemoglobine), inadequate stijging van Epo door renale arteriestenose of Epo-producerende tumoren. ### 3.4 Kliniek en laboratoriumbevindingen bij PV * **Symptomen:** Hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, visusstoornissen, neusbloedingen, blauwe plekken, jeuk (vooral na douchen), hypertensie, verhoogde trombose-neiging, cardiovasculair risico (coronaire en cerebrovasculaire accidenten, hartfalen), gastro-intestinale symptomen (meteorisme, maagzweren). * **Klinisch onderzoek:** Plethora facies (roodheid gezicht), conjunctivale injectie, hepatosplenomegalie, erythromelalgie (brandende pijn en roodheid in extremiteiten). * **Laboratorium:** Verhoogd aantal rode bloedcellen met verhoogde rode bloedcelmassa, hematocriet kan stijgen tot >70%, normale tot gestegen reticulocyten, vaak gestegen trombocyten (>450.000/µl), lage sedimentatie, hyperplastisch beenmerg met spontane uitgroei van erytroïde voorlopers in cultuur. Verhoogd urinezuur, met risico op jicht. * **Moleculair:** Vaak een activerende V617F puntmutatie in het Jak-2 gen. ### 3.5 Behandeling van PV * **Aderlating:** Eerste keuze therapie om hematocriet te verlagen tot een streefwaarde van 45%. * **Trombocytenaggregatieremming:** Aspirine (80 mg/dag) ter preventie van cardiovasculaire complicaties. * **Hyperuricemie:** Behandeling met allopurinol ter preventie van jicht en nierfalen. * **Celremmende medicatie:** Hydroxy-ureum (Hydrea) bij stijging van andere cel-lijnen, splenomegalie, of hoog-risico PV. Jak-2 inhibitoren (bv. ruxolitinib) bij resistentie of intolerantie aan Hydrea, vooral bij significante splenomegalie of overgang naar myelofibrose. ## 4. Idiopathische myelofibrose (IMF) IMF is een chronische myeloproliferatieve ziekte gekenmerkt door de proliferatie van abnormale megakaryocytaire precursoren die fibroblast growth factor afscheiden, leidend tot fibrose in het beenmerg. ### 4.1 Pathogenese en kliniek De fibrose verdringt de normale hematopoëse, die uitwijkt naar de lever en milt (extramedullaire hematopoëse). * **Perifeer bloedbeeld:** Leuco-erythroblastair bloedbeeld met aanwezigheid van rode en witte voorlopercellen. * **Presentatie:** Variabel, met enerzijds fibrose en cytopenie, en anderzijds extramedullaire hematopoëse met splenomegalie en hypersplenisme. * **Leeftijd:** Meestal op middelbare tot oudere leeftijd (mediaan diagnose op 65 jaar). * **Symptomen:** Vermoeidheid (door anemie), bloedingen (door trombopenie), vergrote milt (kan leiden tot portale hypertensie en ascites), botpijnen, algemene inflammatoire/metabole symptomen (B-symptomen: vermagering, koorts, nachtzweten). * **Laboratorium:** Vaak anemie, leukocytose, trombopenie. Rode en witte voorlopercellen aanwezig. Beenmergpunctie kan leiden tot een "dry tap"; botbiopt toont fibrose. ### 4.2 Moleculaire kenmerken In 90% van de gevallen zijn er mutaties in signaaltransductiewegen van de trombopoëtine receptor, met name Jak2 (50%), Mpl (5-10%), en Calreticuline (30-35%). "Triple negativiteit" is prognostisch ongunstig. ### 4.3 Prognose en behandeling * **Prognose:** Ongunstig, met een mediane overleving van ongeveer 5 jaar vanaf diagnose. Terminale fase wordt gedomineerd door infecties, orgaanfalen, en transformatie naar therapieresistente acute myeloïde leukemie (AML). * **Behandeling:** Afhankelijk van leeftijd en conditie. Hydroxy-ureum en Jak-2 inhibitoren (bv. ruxolitinib) kunnen worden ingezet bij celrijke stadia of evoluerende splenomegalie. Stamceltransplantatie is een optie bij jongere, fitte patiënten. Bij oudere patiënten is het beleid vaak ondersteunend. ## 5. Essentiële thrombocytemie (ET) ET is een van de minst bedreigende myeloproliferatieve aandoeningen, gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedplaatjes. ### 5.1 Pathogenese Ontstaat door verlies van normale negatieve feedback op trombopoëtine (Tpo)-productie. ### 5.2 Kliniek en diagnose * **Kliniek:** Sluipend, vaak een toevallige vondst. Kan zich uiten door arteriële trombose of paradoxaal door bloedingen. Microcirculatiestoornissen kunnen hoofdpijn of branderige gevoelens veroorzaken. Splenomegalie is zeldzaam. * **Leeftijd:** Op jongere leeftijd dan andere MPN (mediaan 55-60 jaar). * **Diagnose:** Persisterende trombocytose (>450.000/µl) na exclusie van andere oorzaken. Vaak aanwezigheid van Jak-2 (60%) of Calreticuline (20%) mutaties. ### 5.3 Behandeling Afhankelijk van leeftijd en cardiovasculair risico. Laag-gedoseerde aspirine volstaat bij patiënten onder de 60 jaar met een plaatjesaantal onder 1.000.000/µl en zonder trombose-incidenten. Hydroxy-ureum wordt gestart bij patiënten boven de 60 jaar, bij stijgende leukocytose of na trombose-incidenten. ## 6. Chronische myeloïde leukemie (CML) CML wordt gekenmerkt door een sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcelcompartiment, veroorzaakt door een reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22, resulterend in het Bcr-Abl fusiegen. ### 6.1 Pathogenese Het Bcr-Abl fusiegen codeert voor een constitutief actieve tyrosine kinase die zorgt voor een groeivoordeel van myeloïde progenitorcellen. ### 6.2 Kliniek en diagnose * **Kliniek:** Leukocytose (tot honderdduizenden) met alle voorlopercellen in het bloed, vaak trombocytose, splenomegalie, en in latere stadia anemie en metabole symptomen. Leucostase kan optreden bij zeer hoge witte bloedcelaantallen. * **Leeftijd:** Meestal tussen 40-60 jaar. * **Diagnose:** Vaststelling van leukocytose met voorlopercellen, en bevestiging van het Philadelphia-chromosoom (Ph-chromosoom) of de Bcr-Abl translocatie via cytogenetica, FISH of PCR. ### 6.3 Ziekteverloop en behandeling * **Ziekteverloop:** Natuurlijk verloop kent een chronische fase, acceleratiefase en blastencrisis (transformatie naar AML of ALL). * **Behandeling:** Tyrosine kinase inhibitoren (TKI's) zoals imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib. Deze hebben de prognose drastisch verbeterd, waardoor CML steeds meer als een chronische aandoening wordt behandeld. Allogene stamceltransplantatie wordt slechts in uitzonderlijke gevallen toegepast. * **Monitoring:** Behandeling kan worden gestopt bij patiënten die langdurig in diepe moleculaire remissie zijn, met potentieel voor genezing. ## 7. Acute leukemie Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen, met meer dan 20% blasten in het beenmerg. ### 7.1 Oorzaken en classificatie Ontstaat door een combinatie van een differentiatie-stop en een proliferatieve mutatie. Naargelang de lineage spreekt men van acute myeloïde leukemie (AML) of acute lymfatische leukemie (ALL). Secundaire acute leukemie, volgend op reeds bestaande MDS of chemotherapie, heeft een ongunstigere prognose dan primaire leukemie. ### 7.2 Kliniek Symptomen zijn het gevolg van pancytopenie en proliferatieve component: petechiën, hematomen, bloedingsneiging, bleekheid, vermoeidheid, koorts, infecties, lymfeklieropzetting, hepatosplenomegalie, botpijn, neurologische symptomen, huidinfiltratie, en symptomen door hyperleukocytose (leukostase). ### 7.3 Laboratorium en diagnose * **Bloedonderzoek:** Anemie, trombopenie, wisselend aantal witte bloedcellen met blasten. Vaak verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie. Auerstaafjes kunnen aanwezig zijn in blasten. * **Beenmergonderzoek:** Sterk verhoogd aantal blasten. * **Typering:** Gebaseerd op cytologie, flowcytometrie, array CGH en next generation sequencing (NGS). ### 7.4 Behandeling en prognose * **Intentie:** Curatief. Bij kinderen met ALL is de genezingskans >90%, bij volwassenen met AML variabel met de leeftijd. * **Behandeling:** Intensieve chemotherapie (inductie, consolidatie, intensificatie) met ondersteunende zorg. Allogene stamceltransplantatie en onderhoudsbehandeling zijn afhankelijk van prognostische factoren. * **Prognostische factoren:** Leeftijd, WBC-aantal, cytogenetische afwijkingen, moleculaire markers, respons op behandeling. * **Specifieke vormen:** Acute promyelocytenleukemie (APL) met translocatie t(15;17) wordt behandeld met ATRA en arseen trioxide. ## 8. Overgang en evolutie van myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve aandoeningen zijn onderhevig aan clonale evolutie. Zo kunnen PV en ET evolueren naar myelofibrose, en vervolgens naar therapieresistente AML. CML en PV kunnen ook direct transformeren naar AML, al dan niet via een MDS-tussenstadium. Dit leidt tot mengvormen of overlap-syndromen (MDS-MPN). De prognose van getransformeerde myeloproliferatieve ziekten is ongunstig. --- # Polycythemie vera Polycythemie vera is een myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een overmatige productie van rode bloedcellen in het beenmerg, wat leidt tot een verhoogde viscositeit van het bloed. ### 2.1 Definitie en kenmerken Polycythemie wordt gedefinieerd als een verhoogd aantal rode bloedcellen met een abnormaal hoog hemoglobinegehalte (Hb >16 g/dl bij vrouwen, >18.5 g/dl bij mannen). Dit kan primair zijn, veroorzaakt door een proliferatieve mutatie in beenmergvoorlopercellen, zoals bij polycythemia vera (PV, ziekte van Vaquez), of secundair door fysiologische overproductie van erytropoëtine (Epo) bij zuurstoftekort. #### 2.1.1 Oorzaak en diagnostiek van primaire polycythemie De meest frequente oorzaak van PV is een activerende mutatie in het Januskinase 2 (Jak-2) gen, specifiek de V617F puntmutatie. Deze mutatie bevindt zich in de signaaltransductieweg van de Epo-receptor, wat leidt tot onafhankelijke groei van erytroïde voorlopercellen. De diagnose van PV wordt gesteld op basis van: * Een polycythemisch bloedbeeld. * Een onderdrukte, lage Epo-spiegel. * Aanwezigheid van de Jak-2 mutatie. In afwezigheid van deze kenmerken dient onderscheid gemaakt te worden met secundaire polycythemie. #### 2.1.2 Differentiaaldiagnose van secundaire polycythemie **Bij gedaalde zuurstofsaturatie:** * Cardiaal of pulmonaal lijden. * Productie van Epo door hypoxie op grote hoogte. * Arterioveneuze aneurysmata of bypasses. **Bij normale zuurstofsaturatie:** * Overmaat aan androgenen of steroïden (Cushing). * Afwijkingen van het hemoglobine die de zuurstofbinding verminderen, zoals carboxyhemoglobine (rokers, CO-vergiftiging) of methemoglobine (aangeboren of medicatie). **Bij inadequate stijging van Epo in afwezigheid van hypoxie:** * Renale arteriestenose. * Epo-secreterende tumoren (bv. leiomyomen). ### 2.2 Klinische presentatie van Polycythemia Rubra Vera (PRV) / Ziekte van Vaquez PRV ontstaat meestal rond de leeftijd van 60 jaar, vaker bij mannen. Het begin is sluipend en symptomen worden gedreven door verhoogde bloedviscositeit en microcirculatiestoornissen. **Symptomen gerelateerd aan verhoogde bloedviscositeit:** * Hoofdpijn. * Duizeligheid. * Oorsuizen. * Visusstoornissen. * Neusbloedingen en/of blauwe plekken. * Jeuk, typisch na baden of douchen (aquagenic pruritus). * Hypertensie. * Verhoogde neiging tot trombose, leidend tot cardiovasculaire (coronaire, cerebrovasculaire accidenten) en cardiale decompensatie. **Symptomen gerelateerd aan splenomegalie en microcirculatiestoornissen:** * Gastro-intestinale symptomen, waaronder meteorisme, zwaartegevoel en maagulcera. * Splenomegalie (in 75% van de patiënten), wat kan leiden tot hypersplenisme. * Hepatomegalie (in 50% van de patiënten). * Erytromelalgie: (zwart)rode verkleuring van vingers of tenen met branderige pijn, kan leiden tot gangreen. **Overige bevindingen:** * Plethora facies (uitgesproken roodheid van het gelaat). * Conjunctivale injectie. * Verhoogd urinezuur door verhoogde aanmaak van rode bloedcellen, wat kan leiden tot jicht. ### 2.3 Laboratoriumbevindingen bij Polycythemia Vera * **Verhoogd aantal rode bloedcellen (erytrocytose)** met een verhoogde "red cell mass". * **Verhoogd hematocriet (Hct)**, kan stijgen tot boven de 70%. * Normaal tot gestegen aantallen reticulocyten. * Vaak gestegen trombocyten (> 10⁶/µl) in een vroege fase. * Zeer lage sedimentatiesnelheid door het hoge Hct. * Hyperplastisch beenmerg. * Spontane uitgroei van erytroïde voorlopers in vitro zonder toevoeging van Epo. * Onderdrukte Epo-spiegel. * Aanwezigheid van Jak-2 mutatie (meestal V617F). * Verhoogd urinezuur. ### 2.4 Behandelingsstrategieën voor Polycythemia Vera Het primaire doel van de behandeling is het voorkomen van trombose en het verminderen van de symptomen veroorzaakt door verhoogde bloedviscositeit. #### 2.4.1 Aderlating (venapunctie) * **Principe:** Het doel is om het ijzergehalte te reduceren, wat de proliferatie van het beenmerg remt. * **Procedure:** Initieel 300-400 ml bloed afnemen, indien nodig aangevuld met vocht. * **Frequentie:** Wekelijks tot een Hct van <45% is bereikt. Daarna aangepast naar 1 tot 3 maal per maand. * **Streefwaarde:** Hematocriet <45%. * **Belangrijk:** Geen ijzersupplementen geven tijdens aderlating, omdat dit juist de bedoeling is om een ijzertekort te induceren. * **Bijwerking:** Kan leiden tot een stijging van de plaatjes. #### 2.4.2 Medicatie * **Aspirine (80 mg/dag):** Profylaxe ter preventie van cardiovasculaire complicaties. * **Contra-indicatie:** Verworven tekort aan von Willebrandfactor (vWF), meetbaar door een verlengde aPTT. Dit kan ontstaan bij hoge plaatjesaantallen (>10⁶/µl). * **Allopurinol:** Bij hyperuricemie ter preventie van jicht en nierfalen. * **Celremmende medicatie:** Wordt geïndiceerd bij stijging van andere bloedcellijnen (trombocyten, leukocyten), splenomegalie, inadequate respons op aderlatingen, of bij hoog risico PV (patiënten >60 jaar met voorafgaande trombose). * **Hydroxy-ureum (Hydrea):** Eerste keuze. Een antimetaboliet die interferert met de beschikbaarheid van deoxy-ribonucleotiden (S-fase inhibitor). * *Bijwerkingen:* Slecht helende ulcera aan de benen, verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren (basocellulair epithelioom). * **Jak-2 inhibitoren (Ruxolitinib):** Alternatief bij resistentie of intolerantie aan Hydrea, vooral bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk of transformatie naar myelofibrose. * *Bijwerkingen:* Onderdrukking van normale erytroïde en trombopoëse met transiënte anemie en trombopenie. #### 2.4.3 Behandeling van complicaties * **Hyperuricemie:** Behandeling met allopurinol. * **Trombose:** Anticoagulatie. * **Jeuk:** Behandeling met antihistaminica, fototherapie, of specifieke medicatie zoals Jak-2 inhibitoren. --- > **Tip:** De behandeling met aderlatingen is gericht op het induceren van een ijzertekort. Dit verklaart waarom het hematocriet, en niet het aantal rode bloedcellen, de primaire streefwaarde is, aangezien bij ijzergebrek de rode bloedcellen kleiner worden. > **Voorbeeld:** Een patiënt met een hematocriet van 60% en een normaal aantal rode bloedcellen heeft meer bloedvolume per cel dan een patiënt met een hematocriet van 60% en een verhoogd aantal rode bloedcellen (wat duidt op kleinere cellen door ijzertekort). Het doel is om het totale volume aan rode bloedcellen te verminderen, ongeacht de celgrootte. --- # Idiopathische myelofibrose Idiopathische myelofibrose (IMF) is een chronische myeloproliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door progressieve fibrose (vervetting) van het beenmerg, resulterend in extramedullaire hematopoëse. ### 3.1 Pathogenese IMF ontstaat door de overmatige afscheiding van fibroblast groeifactor door klonale, afwijkende megakaryocytaire voorlopercellen. Dit leidt tot een toename van bindweefsel in het beenmerg, waardoor de normale bloedvorming (hematopoëse) wordt verdrukt. De normale hematopoëse moet hierdoor uitwijken naar andere, embryonale locaties voor bloedvorming, met name de lever en de milt. Dit fenomeen wordt extramedullaire hematopoëse genoemd en verklaart de oude benaming van deze ziekte: myelofibrose met myeloïde metaplasie (MMM). Moleculair gezien worden bij ongeveer 90% van de patiënten met IMF mutaties gevonden die gerelateerd zijn aan de signaaltransductieweg van de trombopoëtine receptor. Dit omvat: * **JAK2-mutaties:** komen voor bij ongeveer 50% van de patiënten. * **MPL-mutaties (TPO-receptor):** komen voor bij 5-10% van de patiënten. * **Calreticuline-mutaties:** komen voor bij 30-35% van de patiënten. Calreticuline is een chaperonne-eiwit dat cruciaal is voor de aanmaak van de MPL-receptor in het endoplasmatisch reticulum van megakaryocyten. De afwezigheid van al deze mutaties, de zogenaamde 'triple negativiteit', is een ongunstige prognostische factor. ### 3.2 Klinische presentatie IMF presenteert zich variabel. Twee hoofdbeelden worden onderscheiden: 1. **Dominant fibrotische vorm:** Hierbij staat de fibrose in het beenmerg op de voorgrond, wat kan leiden tot bot sclerose zichtbaar op röntgenfoto's en cytopenie (tekort aan bloedcellen). 2. **Dominant extramedullaire hematopoëse:** Dit leidt tot significante orgaanvergroting, met name splenomegalie (miltvergroting) en soms hepatomegalie (leververgroting). Hypersplenisme kan hierbij optreden, wat de bloedcel aantallen verder doet dalen. De ziekte begint sluipend en wordt meestal gediagnosticeerd bij mensen van middelbare tot oudere leeftijd, met een mediane leeftijd van diagnose rond 65 jaar. Echter, de ziekte kan al langer aanwezig zijn op het moment van diagnose. Mannen worden iets vaker getroffen dan vrouwen. De presentatie kan onder meer bestaan uit: * **Splenomegalie:** Dit kan leiden tot de grootste milten die de buikholte domineren, soms tot voorbij de navel of in de rechter flank. De massale miltvergroting kan leiden tot verhoogde bloedstroom in de milt en drukverhoging in het portale systeem, wat bijdraagt aan portale hypertensie en ascites (vochtophoping in de buik). * **Hypersplenisme:** Dit resulteert in anemie (bloedarmoede) met symptomen als vermoeidheid, en trombopenie (laag aantal bloedplaatjes) met verhoogd risico op bloedingen. * **Leukocytose:** Ondanks de algemene cytopenie is het aantal witte bloedcellen vaak verhoogd. * **Botpijnen:** Vooral bij de sclerotische vormen. * **Algemene inflammatoire of metabole symptomen (B-symptomen):** Deze kunnen in gevorderde stadia optreden en omvatten vermagering, koorts, aanhoudende vermoeidheid, jeuk en nachtzweten. ### 3.3 Laboratoriumbevindingen De laboratoriumbevindingen bij IMF zijn doorgaans: * **Bloedbeeld:** Meestal anemie, leukocytose en trombopenie. * **Perifeer bloed:** Aanwezigheid van rode én witte voorlopercellen (leuco-erythroblastair bloedbeeld). * **Beenmergpunctie:** Vaak is aspiratie van beenmerg onmogelijk ('dry tap') vanwege de fibrose. * **Beenmergbiopt:** Toont wisselende graden van vervezeling of fibrose. ### 3.4 Behandelingsopties De behandeling van IMF is afhankelijk van de leeftijd en het draagvermogen van de patiënt: * **Vroege fase en asymptomatische patiënten:** * Bij een celrijk stadium (hoge aantallen bloedcellen) kan hydroxy-ureum (Hydrea) worden overwogen. Hydrea is een antimetaboliet die de beschikbaarheid van deoxyribonucleotiden beïnvloedt. Bijwerkingen kunnen ulcusvorming aan de benen en een verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren zijn. * Bij symptomatische splenomegalie, ongecontroleerde jeuk, of overgang naar myelofibrose, kunnen JAK-2 inhibitoren, zoals ruxolitinib, worden ingezet. Deze medicatie onderdrukt de normale erytropoëse en trombopoëse, wat kan leiden tot tijdelijke anemie en trombopenie. * **Jongere, fitte patiënten:** Stamceltransplantatie is gericht op genezing. Voorafgaande miltbestraling kan nodig zijn. * **Oudere patiënten:** De behandeling is vaak meer ondersteunend, met transfusies en ascitespuncties indien klinische hinder optreedt, na het falen van of intolerantie voor Hydrea en JAK-2 inhibitoren. ### 3.5 Prognose De prognose van idiopathische myelofibrose is ongunstig. De mediane overleving na diagnose is ongeveer 5 jaar, maar gezien de late diagnose kan dit oplopen tot 10 jaar vanaf het begin van de ziekte. In de terminale fase domineren complicaties zoals infecties, cardiovasculaire en hepatische decompensatie met ascites. Vaak transformeert IMF naar therapieresistente acute myeloïde leukemie (AML). > **Tip:** Het onderscheid tussen de fibrotische en extramedullaire hematopoëse vormen van IMF is cruciaal voor de klinische presentatie en de daaruit voortvloeiende symptomen. Houd rekening met de variabele presentatie en de mogelijkheid van B-symptomen in gevorderde stadia. > **Tip:** De aanwezigheid van specifieke moleculaire mutaties (JAK2, MPL, CALR) is diagnostisch en prognostisch relevant. Triple-negatieve patiënten hebben een slechtere prognose. > **Voorbeeld:** Een patiënt presenteert zich met ernstige vermoeidheid, forse miltvergroting tot in de buikholte, en bloedonderzoek toont anemie, leukocytose en trombopenie met voorlopercellen. Dit beeld past bij idiopathische myelofibrose met dominante extramedullaire hematopoëse. Een beenmergbiopt toont wijdverbreide fibrose, wat de diagnose bevestigt. --- # Essentiële thrombocytose en chronische myeloïde leukemie Essentiële thrombocytose is een minder bedreigende myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een overmaat aan bloedplaatjes, terwijl chronische myeloïde leukemie een neoplastische ziekte is die wordt veroorzaakt door een specifieke moleculaire afwijking (Bcr-Abl) en behandeld kan worden met tyrosinekinase-inhibitoren. ## 4. Essentiële thrombocytose en chronische myeloïde leukemie ### 4.1 Essentiële thrombocytose (ET) Essentiële thrombocytose (ET) wordt beschouwd als de minst bedreigende myeloproliferatieve aandoening. De aandoening ontstaat door het verlies van normale negatieve feedbackmechanismen die de aanmaak van trombocyten reguleren. Normaal gesproken wordt trombopoëtine (Tpo), geproduceerd in de lever, gebonden door circulerende bloedplaatjes. Bij een laag aantal bloedplaatjes is er meer vrij Tpo beschikbaar om de megakaryocyten in het beenmerg te stimuleren tot productie van nieuwe bloedplaatjes. Bij een hoog aantal bloedplaatjes wordt Tpo gebonden, waardoor de productie wordt geremd. Bij ET is dit mechanisme verstoord. #### 4.1.1 Kliniek en diagnose van ET De kliniek van ET is vaak sluipend en de aandoening wordt frequent als een toevallige vondst ontdekt. Symptomatische manifestaties kunnen zich uiten in arteriële trombose. Paradoxaal genoeg kan ET ook leiden tot bloedingen, doordat de vergrote bloedplaatjes de von Willebrand factor kunnen binden, wat leidt tot plasmatische stollingsstoornissen. In ernstige gevallen kunnen microcirculatiestoornissen optreden, wat hoofdpijn of een brandend gevoel in handen en voeten kan veroorzaken. Splenomegalie is zeldzaam bij ET. ET komt vaker voor op jongere leeftijd dan andere myeloproliferatieve aandoeningen, met een mediane leeftijd van 55-60 jaar, maar de spreiding naar jonge leeftijd is breder. De incidentie bedraagt 0.5-2.5 per 100.000 personen per jaar, en door het indolente karakter is de prevalentie 30 per 100.000. ET komt tweemaal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen, in tegenstelling tot andere myeloïde aandoeningen. De diagnose wordt gesteld bij een persisterende trombocytose van meer dan 450.000 per microliter, na uitsluiting van andere oorzaken zoals polycythemia vera, CML, idiopathische myelofibrose (IMF), myelodysplastische syndromen (MDS) en reactieve trombocytose. Vaak zijn er bij patiënten met ET ook Jak-2 mutaties (in 60% van de gevallen) of calreticuline mutaties (in 20% van de gevallen) aanwezig. Calreticuline mutaties gaan vaak gepaard met een hogere trombocytose (tot 4-5 miljoen per microliter) en een verhoogde bloedingsneiging. #### 4.1.2 Behandeling van ET De behandeling van ET is afhankelijk van de leeftijd en het cardiovasculair risico van de patiënt. Bij patiënten onder de 60 jaar volstaan anti-aggregantia, zoals lage dosis aspirine, indien het bloedplaatjesaantal onder 1 miljoen per microliter blijft en er geen voorafgaande thrombotische incidenten zijn. Indien er wel thrombotische incidenten zijn, bij een concomitante stijging van de leukocyten, of bij patiënten boven de 60 jaar, wordt gestart met hydroxy-ureum (Hydrea). Het behoud van aspirine hangt af van de bepaling van de von Willebrand factor. Bij intolerantie of onvoldoende effect van Hydrea kan worden overgeschakeld op anagrelide. ET kan, net als andere myeloproliferatieve aandoeningen, evolueren naar myelofibrose en vervolgens naar een secundaire acute myeloïde leukemie (AML). ### 4.2 Chronische myeloïde leukemie (CML) Chronische myeloïde leukemie (CML) is een neoplastische ziekte die gepaard gaat met een sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcel compartiment, waarbij in principe de differentiatie behouden blijft. De oorzaak van CML is een specifieke moleculaire afwijking: een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22. Dit fenomeen werd in 1960 ontdekt en was een van de eerste tumoreigen genetische afwijkingen die zichtbaar waren met standaard karyotypering. #### 4.2.1 Moleculaire oorzaak (Bcr-Abl) Moleculair onderzoek heeft uitgewezen dat deze translocatie leidt tot het ontstaan van een fusiegen tussen het *Abl*-gen (Abelson leukemia virus oncogen) op chromosoom 9 en het *Bcr* (break cluster region) gen op chromosoom 22. Het c-Abl gen codeert voor een intracellulair tyrosine kinase. Fysiologisch speelt c-Abl een rol in het cytoskelet en de cyclusregulatie bij DNA-schade. Door de constitutionele activatie in het Bcr-Abl fusiegen fungeert het als een cytoplasmatische groeifactor (een zogenaamde non-receptor tyrosine kinase) voor de aangetaste cel. Bij CML zijn dit de vroege progenitors van de witte bloedlijn, met uitzondering van de T-lymfopoiese. CML-patiënten dragen dus geen Philadelphia-chromosoom in hun T-lymfocyten. > **Tip:** Het Philadelphia-chromosoom, ook wel aangeduid als het $\Phi$ of $\text{Ph}$ chromosoom, is de specifieke cytogenetische afwijking die wordt aangetroffen bij chronische myeloïde leukemie (CML). #### 4.2.2 Kliniek en diagnose van CML Door het groeivoordeel van de myeloïde witte bloedcellen met behoud van hun differentiatiepotentieel, ontstaat een leukocytose. Deze kan matig zijn, maar soms oplopen tot in de honderdduizenden. Vaak is er tevens sprake van trombocytose. Door ruimtegebrek in het beenmerg wijkt de hematopoiese uit naar de milt (splenomegalie) en eventueel de lever. In het beginstadium is deze evolutie traag, en CML wordt vaak bij routine bloedonderzoek toevallig ontdekt. Op de lange termijn ontstaat echter ook anemie, en metabole symptomen zoals koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. Bij een uitgesproken stijging van de witte bloedcellen kan leucostase optreden, met microcirculatiestoornissen, kortademigheid, visusstoornissen en hoofdpijn. Splenomegalie, afwezig in ongeveer 10% van de gevallen, kan soms gerefereerde pijn geven naar de linkerschouder. CML komt voor in de leeftijd van 40-60 jaar, en er bestaat een zeer zeldzame juveniele vorm. De diagnose berust op de vaststelling van leukocytose met het volledige spectrum van voorlopercellen, vaak gecombineerd met een beperkte trombocytose. Het diagnostisch definitieve onderzoek is de bepaling van het $\Phi$ chromosoom door cytogenetica van het beenmerg, of de bevestiging van de Bcr-Abl translocatie op bloed, hetzij met PCR of met interfase FISH. #### 4.2.3 Ziekteverloop en behandeling van CML Vóór de introductie van tyrosine kinase inhibitoren (TKI's) verliep de natuurlijke ziekte-evolutie van CML van een chronische fase, al dan niet over een acceleratiefase (toegenomen ziekte-activiteit onder ongewijzigde behandeling), naar een blastencrisis, wat transformatie naar AML of ALL betekent. De behandeling van CML is drastisch veranderd met de introductie van TKI's. CML was een van de eerste maligne aandoeningen waarbij de behandeling evolueerde van chemotherapie en transplantatie naar een gerichte, orale behandeling met meer succes. Dit is mogelijk door de unieke situatie waarin één driver-mutatie een grote rol speelt in de pathogenese, en doordat deze bovendien deel uitmaakt van een fusiegen dat farmacologisch kan worden getarget zonder interferentie met de normale biologie. Imatinib heeft de vooruitzichten van CML-patiënten getransformeerd van een verwachte overleving van 3-4 jaar naar die van een chronische conditie met levenslange onderhoudsmedicatie. Hoewel resistentie over de tijd kan optreden, wordt deze voor een groot deel onder controle gehouden met opvolgmoleculen zoals dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib. Allogene stamceltransplantatie wordt slechts in uitzonderlijke gevallen nog overwogen. CML is in veel opzichten een modelziekte geweest voor targeted treatment in de hematologische oncologie. Door het unieke fusiegen tussen twee chromosomen kan de ziekte niet alleen farmacologisch worden getarget, maar ook worden opgevolgd met interfase cytogenetica of PCR. Dit maakt het mogelijk om de respons te definiëren op hematologisch niveau (bloedbeeld niet te onderscheiden van normaal), cytogenetisch niveau (geen translocatie meer aantoonbaar met FISH) en moleculair niveau (logaritmische reductie op PCR). Hierdoor kan de behandeling bij patiënten die langdurig in diepe moleculaire remissie zijn, worden onderbroken zonder dat zij een recidief ontwikkelen. In tegenstelling tot de vroegere chemotherapeutische aanpak, maakt dit het mogelijk CML bij een aantal patiënten curatief te genezen. > **Example:** Een patiënt met CML die na twee jaar behandeling met imatinib een diepe moleculaire remissie bereikt, kan na zorgvuldige monitoring de behandeling eventueel stoppen, met een goede kans op langdurige ziektevrije overleving. ### 4.3 Evolutie van myeloproliferatieve aandoeningen Myeloproliferatieve aandoeningen zijn onderhevig aan clonale evolutie. Zo kunnen polycythemia vera en essentiële thrombocytose evolueren naar myelofibrose, en van daaruit mogelijk naar een therapieresistente AML. CML en polycythemia vera kunnen ook zonder transformatie naar fibrose zelf transformeren naar AML, al dan niet via een MDS tussenstadium. Dit verklaart de aanwezigheid van mengvormen of tussenvormen tussen de 'typische' myeloproliferatieve ziekten, die worden aangeduid als myeloproliferatief/myelodysplastisch overlap syndroom (MPN/MDS). De prognose van getransformeerde myeloproliferatieve ziekten is steevast infaust. --- # Acute leukemie Acute leukemie is een klonale maligniteit gekenmerkt door de accumulatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde voorlopercellen (blasten) in het beenmerg, wat leidt tot een snel optredende pancytopenie en proliferatieve component. ### 5.1 Definitie en voorkomen * **Definitie:** Een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde hemapoëtische voorlopercellen (blasten). Bij meer dan 20% blasten in het beenmerg wordt gesproken van acute leukemie. * **Pathogenese:** Ontstaat door een combinatie van een differentiatie-stop en een proliferatieve mutatie (een 'double hit'). Cytogenetische afwijkingen, opgespoord met next-generation sequencing (NGS), zijn cruciaal voor prognosebepaling. * **Classificatie:** * Acute myeloïde leukemie (AML) * Acute lymfatische leukemie (ALL) * **Secundaire versus primaire leukemie:** * **Secundaire leukemie:** Ontstaat na reeds bestaande myelodysplastisch syndroom (MDS) of volgend op chemotherapie. Heeft een ongunstiger prognose dan primaire leukemie. * **Primaire leukemie:** Ontstaat zonder voorafgaande risicofactoren. * **Hypercellulaire AML:** Gedefinieerd als een cel-aantal van meer dan 100.000 witte bloedcellen per microliter bloed. * **Leeftijdspreiding:** Kan op elke leeftijd voorkomen. ALL komt vooral voor op jonge kinderleeftijd, terwijl AML vaker voorkomt op oudere volwassen leeftijd. Mannen hebben een iets hogere incidentie dan vrouwen. ### 5.2 Kliniek De symptomen zijn het gevolg van een snel optredende pancytopenie gecombineerd met een proliferatieve component: * **Bloedingstendentie:** Petechiën, hematomen, neusbloedingen. Bij acute promyelocytenleukemie (APL) kan dit disproportioneel uitgesproken zijn door fibrinolyse. * **Anemie:** Bleekheid, uitgesproken vermoeidheid. * **Infecties:** Koorts, infecties die moeilijk overgaan. * **Lymfadenopathie en hepatosplenomegalie:** Vooral bij ALL of hypercellulaire AML. * **Symptomen door infiltratie van blasten:** * Neurologische symptomen bij centrale zenuwstelsel (CNS) lokalisatie. * Botpijn, manken, nachtelijke botpijn (vooral bij ALL). * Huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie. * Extramedullaire tumoren (chloromen). * **Hyperleukocytose:** Kan leiden tot leukostase met microcirculatiestoornissen en thrombi door aggregaten van witte bloedcellen. Dit kan resulteren in CNS symptomen (onrust, hoofdpijn, visusstoornissen, agitatie, verwardheid, stupor) of pulmonaire hypoxie en dyspnoe. Hyperleukocytose is een hematologische urgentie. ### 5.3 Laboratoriumonderzoek en diagnose * **Bloedonderzoek:** * Wisselende, vaak uitgesproken anemie en trombopenie. * Gedaald of (matig tot sterk) gestegen aantal witte bloedcellen met blasten in de differentiatie. * Bij secundaire AML is vaak sprake van leukopenie en neutropenie. * **Tumorlyse syndroom:** Vaak aanwezig met verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH), urinezuur, hyperkaliëmie en hyperfosfatemie, soms leidend tot acute nierinsufficiëntie. * **Auerstaafjes:** Kristallijne staafjes die in blasten kunnen voorkomen. * **Beenmergonderzoek:** Toont een sterk verhoogd aantal blasten. Het beenmerg kan hypo- of hypercellulair zijn. Soms is aspiratie niet mogelijk (dry tap). * **Diagnostische technieken:** * **Cytologie:** Morfologische classificatie van blasten. * **Flowcytometrie:** Immunofenotypering van blasten. * **Moleculair onderzoek (Array CHG, NGS):** Opsporen van specifieke genetische afwijkingen voor prognosebepaling. * **Lumbaalpunctie:** Uitgevoerd om CNS infiltratie uit te sluiten, vooral bij ALL. * **Röntgen thorax:** Bij ALL wordt dit gedaan om eventuele mediastinale massa's op te sporen, met name bij T-ALL. ### 5.4 Behandeling en prognose De behandeling van acute leukemie is gericht op curatie. * **Intensieve chemotherapie:** De basis van de behandeling, vaak met langdurige ziekenhuisopnames. Het doel is om de blasten te elimineren en herstel van normale bloedaanmaak vanuit gezonde stamcellen te bewerkstelligen. * **Ondersteunende zorg:** * Transfusies van erytrocyten en trombocyten ter correctie van anemie en trombopenie. * Antibiotica en antifungale middelen ter preventie en behandeling van infecties bij neutropenie. * **Fasen van de behandeling:** * **Inductiebehandeling:** Gericht op het terugdringen van blasten tot <5% in het beenmerg, resulterend in hematologische remissie. Bij ALL kan een prefase met corticosteroïden worden toegepast om de respons te beoordelen. * **Consolidatiebehandeling:** Versterkt het effect van de inductiebehandeling en dient om minimale ziekterest (MRD) te bestrijden. * **Intensificatie/Onderhoudsbehandeling:** Afhankelijk van prognostische factoren en respons. * **Allogene stamceltransplantatie:** Vooral bij AML en hoog-risico ALL. * **Onderhoudsbehandeling:** Vaker bij AML. * **Prognostische factoren (indicatief):** * **Voor ALL:** Leeftijd (<1 of >10 jaar), WBC >50.000/µl, CNS/testiculaire lokalisatie, T-cel fenotype, specifieke cytogenetische merkers (bv. t(9;22), t(4;11)), NGS bevindingen (bv. IKZF1). * **Voor AML:** Leeftijd >60 jaar, secundaire AML, bepaalde cytogenetische afwijkingen (bv. trisomie 5 of 7, del 5q-, 11q23, t(9;22)), complex karyotype, Flt3-ITD mutatie. * **Therapietrouw:** Onvoldoende respons op prefase corticosteroïden (ALL), meer dan 5% blasten na eerste kuur inductie (AML), of aanhoudende MRD binnen 90 dagen zijn ongunstig. * **Behandeling van specifieke vormen:** * **Philadelphia-chromosoom-positieve ALL (Ph+ ALL):** Behandeling met imatinib kan worden toegevoegd aan de chemotherapie. * **Acute promyelocytenleukemie (APL, AML M3):** Veroorzaakt door t(15;17). Behandeling met All-Trans Retinoinezuur (ATRA) en arseen trioxide kan de differentiatie van promyelocyten bevorderen. Chemotherapie wordt ingezet bij onvoldoende respons. APL gaat gepaard met aanzienlijke bloedingsneiging, wat een urgentie vormt. * **Behandeling bij oudere patiënten:** Bij patiënten >60-70 jaar is de balans tussen curatieve intentie en morbiditeit anders. Stabilisatie met hoge morbiditeit kan optreden. Minder ziekenhuisopname en bijwerkingen kunnen soms bereikt worden met de combinatie van epigenetische en pro-apoptotische medicatie (bv. azacitidine-venetoclax). * **Recidief of onvoldoende respons:** Is een indicatie voor allogene stamceltransplantatie, met toenemende concurrentie van nieuwe immunotherapieën (bv. CAR-T celtherapie). * **Prognose:** * Kinderen met ALL: Meer dan 90% genezing. * Volwassenen met AML: Variabel, 60% bij jonge volwassenen tot <25% bij 65-plussers. * APL: Gunstige vooruitzichten, met een 5-10% mortaliteit door bloedingen die door snelle behandeling voorkomen kan worden. ### 5.5 Hematologische urgenties bij acute leukemie Basisartsen dienen de volgende urgenties te herkennen en zo nodig spoed te verwijzen: * **Hyperleukocytose:** Meer dan 30.000 witte bloedcellen met blasten. * **Neurologische symptomen:** Recent opgekomen en/of evoluerende neurologische symptomen in de context van een gestoord bloedbeeld. * **Mediastinale massa:** Kan wijzen op T-ALL. * **Tumorlyse syndroom:** Met hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie, hyperuricemie en eventueel nierinsufficiëntie. * **Febriele neutropenie:** Verhoogd risico op sepsis. * **Hemodynamische instabiliteit.** * **Respiratoire insufficiëntie:** Toenemende dyspnoe. * **Bloedingen en stollingsproblemen:** Trombopenie bij alle acute leukemieën, en forse fibrinolyse specifiek bij APL. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) | Een groep beenmergaandoeningen die gekenmerkt worden door de overmatige aanmaak van voorlopercellen of bloedcellen in het beenmerg. | | Polycythemia vera | Een chronische myeloproliferatieve aandoening die primair wordt gekenmerkt door een overproductie van rode bloedcellen, maar vaak ook gepaard gaat met een verhoogd aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen. | | Chronisch myeloïde leukemie (CML) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening veroorzaakt door een specifieke genetische afwijking (het Philadelphia-chromosoom, Bcr-Abl fusiegen), leidend tot een overgroei van witte bloedcellen. | | Essentiële thrombocytose (ET) | Een myeloproliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door een significant verhoogd aantal bloedplaatjes in het bloed, met een laag risico op trombose vergeleken met andere MPN's. | | Myelofibrose | Een myeloproliferatieve aandoening waarbij bindweefsel (fibrose) zich ophoopt in het beenmerg, wat de normale bloedaanmaak verstoort en leidt tot extramedullaire hematopoiese in lever en milt. | | Myelodysplastische syndromen (MDS) | Een groep aandoeningen waarbij het beenmerg niet goed functioneert en onvoldoende gezonde bloedcellen aanmaakt, vaak gepaard gaand met dysplasie (afwijkende celvorming) en een verhoogd risico op transformatie naar acute myeloïde leukemie. | | Extramedullaire hematopoiese | De vorming van bloedcellen buiten het beenmerg, meestal in de lever en milt, wat kenmerkend is voor aandoeningen zoals myelofibrose. | | Hematopoiese | Het proces van bloedcelvorming in het beenmerg en andere hematopoietische organen. | | Progenitors | Voorlopercellen die zich nog kunnen ontwikkelen tot specifieke soorten bloedcellen. | | Clonale evolutie | Het proces waarbij mutaties zich ophopen in een specifieke celpopulatie, wat kan leiden tot de selectie en proliferatie van afwijkende cellen, zoals bij myeloproliferatieve ziekten. | | Januskinase (Jak-2) | Een intracellulair enzym dat een cruciale rol speelt in signaaltransductiewegen, waaronder die van de erytropoëtine-receptor, en waarvan mutaties vaak voorkomen bij myeloproliferatieve neoplasieën. | | Erytropoëtine (Epo) | Een hormoon dat wordt geproduceerd door de nieren en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. | | Leucostase | Een complicatie van ernstige leukocytose waarbij de witte bloedcellen aggregeren en de microcirculatie blokkeren, wat kan leiden tot orgaanschade. | | Trombose | De vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, wat de bloedstroom kan belemmeren of blokkeren. | | Stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij beschadigd beenmerg wordt vervangen door gezonde hematopoietische stamcellen, afkomstig van een donor of van de patiënt zelf. | | Tyrosinekinase-inhibitoren (TKI's) | Een klasse van medicijnen die specifiek de activiteit van tyrosinekinasen remmen, vaak gebruikt bij de behandeling van kanker, zoals bij CML. | | Minimale Residuele Ziekte (MRD) | De aanwezigheid van een zeer kleine hoeveelheid kankercellen die na behandeling niet detecteerbaar is met standaard diagnostische methoden, maar die wel een risico op terugval kan betekenen. | | Acute myeloïde leukemie (AML) | Een acute leukemie die ontstaat uit myelïde voorlopercellen in het beenmerg, gekenmerkt door een snelle proliferatie van onrijpe cellen (blasten). | | Acute lymfatische leukemie (ALL) | Een acute leukemie die ontstaat uit lymfoïde voorlopercellen, vaker voorkomend bij kinderen dan bij volwassenen. | | Blasten | Onrijpe, ongedifferentieerde bloedcellen die kenmerkend zijn voor acute leukemie. | | Cytogenetica | De studie van chromosomen en hun structuur, en hoe deze verband houden met ziekte. | | Next-Generation Sequencing (NGS) | Een geavanceerde technologie voor het sequencen van DNA en RNA, die wordt gebruikt om genetische mutaties te identificeren die verband houden met ziekten zoals kanker. | | Inductiebehandeling | De eerste fase van de behandeling van acute leukemie, gericht op het zo snel mogelijk elimineren van de meeste leukemische cellen en het bereiken van een hematologische remissie. | | Consolidatiebehandeling | De tweede fase van de behandeling van acute leukemie, gericht op het verder verminderen van eventuele resterende leukemische cellen en het voorkomen van terugval. | | Acute promyelocytenleukemie (APL) | Een specifieke subtype van AML die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van abnormale promyelocyten en vaak gepaard gaat met ernstige stollingsstoornissen. |