AFW9 Specifieke immuniteit

# Principes van adaptief immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem, gekenmerkt door specificiteit en geheugen, genereert een breed scala aan receptoren voor het herkennen van een diversiteit aan antigenen, waarbij nauwkeurige selectieprocessen essentieel zijn voor de functionele integriteit. ### 1.1 Kenmerken van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem verschilt fundamenteel van het aangeboren immuunsysteem. Waar het aangeboren systeem snel reageert op algemene moleculaire patronen en geen geheugen bezit, kenmerkt het adaptieve systeem zich door een tragere initiële respons (ongeveer een week), de aanmaak van geheugencellen, en een vrijwel onbeperkt aantal specificiteiten. Het aangeboren immuunsysteem speelt een cruciale rol in het activeren van B- en T-cellen door middel van inflammatie, cytokinen en co-stimulatoire moleculen. Het adaptieve immuunsysteem optimaliseert de effectorfuncties van het aangeboren systeem, zoals fagocytose en complementactivatie. ### 1.2 Lymfocyten en hun receptoren * **Aangeboren immuunsysteem:** Lymfocyten hebben meerdere receptoren met verschillende specificiteiten op één cel. Pathogenen, met name virussen, vermijden vaak herkenning door het aangeboren systeem. * **Adaptief immuunsysteem:** Elke lymfocyt (B-cel of T-cel) draagt meerdere receptoren van *exact dezelfde specificiteit*. Het geheel van deze unieke specificiteiten per lymfocyt vormt het lymfocytenrepertoire. ### 1.3 Generatie van receptor-diversiteit De enorme diversiteit in receptoren wordt niet veroorzaakt door een extreem aantal genen, zoals bij reukreceptoren. In plaats daarvan wordt deze gerealiseerd door de recombinatie van verschillende genfragmenten. Dit proces is echter inherent gevaarlijk en kan leiden tot celdood of maligniteiten, wat de noodzaak van strenge selectieprocessen onderstreept. ### 1.4 Selectieprocessen voor lymfocyten Om te zorgen dat alleen functionele en niet-autoreactieve receptoren aanwezig zijn, vinden selectieprocessen plaats: * **Positieve selectie:** Zorgt voor het behoud van functionele receptoren. * T-cellen: in de thymus. * B-cellen: in de lymfeklieren. * **Negatieve selectie:** Verwijdert schadelijke (autoreactieve) receptoren. * T-cellen: in de thymus. * B-cellen: in het beenmerg en de lymfeklieren. ### 1.5 Genetische mechanismen achter receptor-diversiteit De unieke receptoren van B- en T-cellen ontstaan door een proces van genherschikking, een fenomeen dat uniek is voor deze celtypen en niet voorkomt in de kiembaan. Dit proces is waarschijnlijk geëvolueerd uit transposons (springende genen), die DNA-fragmenten kunnen verplaatsen. * **RAG-genen (Recombination Activating Genes):** Deze genen, afgeleid van transposon-enzymen, zijn cruciaal voor het herschikken van de genen die coderen voor B-celreceptoren (immunoglobulinen) en T-celreceptoren. Deficiënties in RAG-genen leiden tot ernstige gecombineerde immuundeficiënties (SCID). * **Rearrangement Signal Sequences (RSS):** Specifieke DNA-sequenties die de RAG-enzymen herkennen om genfragmenten te knippen en te herschikken. ### 1.6 Immunoglobulinen (Ig) en B-celreceptoren (BCR) * **BCR:** Membraangebonden immunoglobulinen op het oppervlak van B-cellen. Elke B-cel produceert BCR's met een specifieke antigeenbindingsplaats. * **Antilichamen (Ab):** Gesecreteerde immunoglobulinen door plasmacellen (gedifferentieerde B-cellen). Antilichamen hebben dezelfde antigeenspecificiteit als de BCR van de oorspronkelijke B-cel. * **Antigeen (Ag):** Een macromolecuul (meestal een eiwit of koolhydraat) dat door antilichamen wordt herkend en gemarkeerd voor vernietiging. #### 1.6.1 Structuur van antilichamen Antilichamen hebben een Y-vormige structuur, bestaande uit: * **Twee zware ketens (Heavy chains - H):** Bepalen het isotype van het antilichaam (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). * **Twee lichte ketens (Light chains - L):** Hebben twee isotypes (lambda - $\lambda$, kappa - $\kappa$). Elke keten is opgebouwd uit Ig-domeinen. De variabiliteit in de antigeenbindingsplaats is geconcentreerd in de variabele (V) domeinen van zowel de lichte als de zware keten. #### 1.6.2 Variabele regio en antigeenbinding De variabele regio bevat: * **Hypervariabele regio's (HV):** Ongeveer 10 aminozuren lange lussen die de meest variabele delen zijn. De drie HV-regio's van de lichte en zware keten vormen samen de antigeenbindingsplaats. Ze worden ook wel **Complementary-Determining Regions (CDR)** genoemd, omdat ze complementair zijn aan het epitoop van het antigeen. * **Framework regio's (FR):** Minder variabele gebieden die de HV-regio's stabiliseren. Een antilichaam herkent slechts een klein specifiek gebied op een antigeen, het **epitoop**. Dit epitoop kan conformationeel (driedimensionaal) of lineair (opeenvolgende aminozuren) zijn. De interactie tussen antilichaam en antigeen is een omkeerbare, niet-covalente binding, afhankelijk van elektrostatische krachten, waterstofbruggen, Van der Waals-krachten en hydrofobe interacties. #### 1.6.3 Functies van antilichamen * **Variabele regio (V-domein):** Verantwoordelijk voor antigeenbinding en draagt bij aan de enorme diversiteit. * **Constante regio (C-domein):** Bepaalt de effectorfunctie en het isotype. De Fc-regio (staart van het Y-vormige molecuul) interageert met: * **Fc-receptoren (FcR):** Op immuuncellen (bv. fagocytose, activatie van mestcellen). * **Complement:** Activering van de complementcascade. De constante regio bepaalt ook de distributie van antilichamen in het lichaam, zoals de transplacentaire overdracht van IgG en de aanwezigheid van IgA in secreties. * **IgM en IgA:** Kunnen polymeren vormen (pentameer voor IgM, dimeer voor IgA) door disulfidebruggen en de J-keten. Polymerisatie verhoogt de **aviditeit** (totale bindingssterkte) van het antilichaam. Dimerisatie van IgA is cruciaal voor transport door epithelia. ### 1.7 De B- en T-celreceptor Beide receptoren zijn heterodimeren die, na antigeenbinding, signalen doorgeven aan de cel via geassocieerde eiwitten. * **B-celreceptor (BCR):** * Is een membraangebonden immunoglobuline. * Vereist de associatie met de Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ eiwitten voor signaaltransductie. * B-cellen kunnen zowel membraangebonden als gesecreteerde vormen (antilichamen) produceren. * Herkent natieve antigenen, waaronder eiwitten, suikers en haptenen. * **T-celreceptor (TCR):** * Bestaat uit twee typen heterodimeren: $\alpha\beta$ of $\gamma\delta$. * Associëert met het CD3-complex voor signaaltransductie. * Herkent peptidefragmenten gepresenteerd door MHC-moleculen (HLA bij mensen). Dit is **MHC-restrictie**. * TCR's zijn altijd membraangebonden; er bestaat geen gesecreteerde vorm. ### 1.8 Genereren van de miljarden verschillende receptoren (T en B) De V(D)J-recombinatie is een cruciaal proces voor het creëren van de enorme diversiteit in zowel B-cel- als T-celreceptoren. * **Combinatorische diversiteit:** Willekeurige combinaties van V-, (D)-, en J-genfragmenten. * Lichte keten: V-J recombinatie. * Zware keten (Ig en TCR $\beta, \delta$): V-D-J recombinatie. * TCR $\alpha, \gamma$: V-J recombinatie. * **Junctionele diversiteit:** Ontstaat door de willekeurige toevoeging van nucleotiden (N-nucleotiden door TdT) en het verwijderen van nucleotiden aan de junctionele overgangen van de genfragmenten. Dit is vooral belangrijk voor de variabiliteit van CDR3. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Vindt plaats in mature, geactiveerde B-cellen na blootstelling aan antigeen. Hierbij worden punctuele mutaties geïntroduceerd in de variabele regio's van de Ig-genen, wat leidt tot affiniteitsmaturatie (verbetering van de bindingsaffiniteit van het antilichaam). Dit proces is **niet** aanwezig bij T-cellen. ### 1.9 Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA Het MHC (humaan **HLA** - Human Leukocyte Antigen) complex is een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die cruciaal zijn voor antigeenpresentatie aan T-cellen. * **Polymorfisme:** MHC-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen in de populatie voorkomen. Dit zorgt ervoor dat een diverse reeks peptiden kan worden gepresenteerd. * **Polygenie:** Individuen hebben meerdere MHC-genen (isotypes) van klasse I en klasse II, die allemaal tot expressie komen. * **Class I MHC (HLA-A, -B, -C):** Worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht en presenteren peptiden van intracellulaire pathogenen (bv. virussen) aan CD8+ T-cellen. * **Class II MHC (HLA-DP, -DQ, -DR):** Worden voornamelijk gepresenteerd op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden van extracellulaire pathogenen die zijn opgenomen door fagocytose aan CD4+ T-cellen. * **Antigeenpresentatie:** MHC-moleculen presenteren peptidefragmenten van eiwitten aan T-cellen. * **Klasse I pathway:** Cytosolische peptiden worden via TAP naar het ER getransporteerd en geladen op MHC klasse I moleculen. * **Klasse II pathway:** Antigenen die via fagocytose of pinocytose worden opgenomen, worden afgebroken in endosomen/lysosomen en geladen op MHC klasse II moleculen. De **invariante keten (Ii)** blokkeert de peptidebindingsgroeve van MHC klasse II in het ER en wordt pas verwijderd in zure endosomen. ### 1.10 Alloreactiviteit en Autoimmuniteit * **Alloreactiviteit:** De immuunreactie tegen vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) van individuen van dezelfde soort. Deze reactie is zeer krachtig en wordt deels verklaard doordat allo-MHC moleculen een totaal andere set peptiden presenteren dan zelf-MHC, waardoor veel T-cellen kunnen reageren. Dit is de basis voor transplantaatafstoting. * **Autoimmuniteit:** Ontstaat wanneer het immuunsysteem lichaamseigen componenten aanvalt. Genetische factoren, met name bepaalde HLA-allelen, spelen een belangrijke rol in de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Specifieke HLA-allelen kunnen bepaalde peptiden beter binden en presenteren, wat kan leiden tot een immuunrespons tegen lichaamseigen eiwitten. Factoren zoals genpolymorfismen (bv. PTPN22) en omgevingsfactoren (bv. infecties) dragen bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten. --- # Structuur en functie van antilichamen en T-celreceptoren Hier is de samenvatting van "Structuur en functie van antilichamen en T-celreceptoren" als een examengeklaarde studiehandleiding. ## 2. Structuur en functie van antilichamen en T-celreceptoren Dit onderdeel beschrijft de gedetailleerde structuur van antilichamen (immunoglobulines) en T-celreceptoren, inclusief hun variabele en constante regio's, isotypes, en hoe deze structuren bijdragen aan hun specifieke functies in het immuunsysteem. ### 2.1 Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door geheugen en een trage initiële respons, maar met een nagenoeg onbeperkt aantal specificiteiten. In tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem, waar één cel meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengt, brengt een individuele lymfocyt in het adaptieve systeem meerdere receptoren met *dezelfde* specificiteit tot expressie. Elke lymfocyt heeft een uniek receptorrepertoire dat ontstaat door genherschikking. Selectieprocessen, zowel positief als negatief, in de thymus en lymfeklieren bepalen welke T- en B-cellen met functionele en niet-autoreactieve receptoren de perifere circulatie betreden. De enorme diversiteit aan receptoren, noodzakelijk om elk denkbaar antigeen te herkennen, wordt gerealiseerd door de combinatie van genfragmenten, een proces dat afwijkt van de simpele 1-receptor-1-gen-benadering die bijvoorbeeld bij reukreceptoren wordt gezien. Dit proces is uniek voor B- en T-cellen en vereist specifieke genen zoals RAG-1 en RAG-2, die afgeleid zijn van transposons. ### 2.2 Structuur van antilichamen (immunoglobulines, Ig) Immunoglobulines (Ig) kunnen membraangebonden voorkomen op B-cellen, waar ze functioneren als B-celreceptor (BCR), of gesecreteerd worden door plasmacellen als antilichamen (Ab). Elke B-cel produceert Ig van een specifieke affiniteit voor een antigeen. Het totale repertoire aan Ig in een individu vormt het immunoglobuline repertoire. **Algemene structuur:** Antilichamen hebben een karakteristieke Y-vormige structuur bestaande uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens, verbonden door disulfidebruggen. * **Zware keten (H-keten):** Er zijn vijf types zware ketens ($\mu$, $\delta$, $\gamma$, $\alpha$, $\epsilon$), die de vijf Ig-klassen (isotypes) definiëren: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. Het IgG-isotype is het meest voorkomende en kent vier subklassen bij de mens (IgG1-4). Functionele verschillen tussen isotypes worden bepaald door de constante regio van de zware keten. * **Lichte keten (L-keten):** Er zijn twee isotypes van lichte ketens: kappa ($\kappa$) en lambda ($\lambda$). Er zijn geen significante functionele verschillen tussen deze twee. De verhouding $\kappa/\lambda$ is ongeveer 2:1 bij gezonde individuen. **Ig-domeinen:** Zowel de zware als de lichte ketens zijn opgebouwd uit een aantal vergelijkbare sequenties die Ig-domeinen worden genoemd. Deze domeinen zijn stabiele eiwitstructuren. * **Variabele domeinen (V-domeinen):** Het eerste domein van zowel de lichte (V$_{L}$) als de zware (V$_{H}$) keten vertoont aanzienlijke sequentievariabiliteit. Deze regio is verantwoordelijk voor de antigeenbinding. * **Constante domeinen (C-domeinen):** De overige domeinen van de lichte (C$_{L}$) en zware (C$_{H}$) ketens vertonen weinig variatie en vormen de constante regio's. De constante regio's van de zware keten zijn cruciaal voor de effectorfuncties van het antilichaam. **Hypervariabele regio's (HV) en Complementary-Determinin g Regions (CDR):** Binnen de variabele domeinen bevinden zich drie hypervariabele regio's (HV1, HV2, HV3), met name HV3 als meest variabel. Deze HV-regio's vormen lussen die zich aan één uiteinde van het Ig-domein bevinden. De drie hypervariabele lussen van de lichte keten liggen dicht bij de drie hypervariabele lussen van de zware keten, en samen vormen zij de antigeenbindingsplaats. Deze lussen worden ook wel 'complementary-determining regions' (CDR) genoemd, omdat hun driedimensionale structuur complementair is aan het epitoop (het specifieke deel van het antigeen dat wordt herkend). De antigeenbindingsplaats wordt dus gevormd door zes CDRs. **Epitoopherkenning:** Een antilichaam herkent een specifiek, klein oppervlaktegebied op een macromolecuul, het zogenaamde epitoop. Epitopen kunnen conformationeel (discontinu, gevormd door aminozuren die in de primaire sequentie niet naast elkaar liggen maar wel in de driedimensionale structuur samenkomen) of lineair (continu, een aaneengesloten segment van de polypeptideketen) zijn. Antistoffen kunnen ook nucleïnezuren en suikerketens herkennen. Haptenen, kleine moleculen die op zichzelf geen immuunrespons kunnen opwekken, kunnen wel een epitoop vormen wanneer ze gebonden zijn aan een groter molecuul zoals een eiwit, wat essentieel is voor de effectiviteit van geconjugeerde vaccins. **Polymerisatie van IgM en IgA:** IgM en IgA kunnen polymeriseren tot grotere structuren. Bij IgM gebeurt dit door cysteïneresidu's in de staartregio, geholpen door de J-keten, tot een pentameer. Bij IgA kan dit leiden tot dimeren. Polymerisatie verhoogt de aviditeit (totale bindingssterkte) van het antilichaam voor het antigeen, wat belangrijk is voor de herkenning van repetitieve epitopen. Dimerisatie van IgA is essentieel voor transport door epithelia. ### 2.3 Functie van antilichamen Antilichamen hebben twee hoofdfuncties: 1. **Antigeenbinding:** De variabele regio's (V-domeinen) zorgen voor de specifieke binding aan pathogenen of hun producten. 2. **Recrutering van immuuncellen en moleculen:** De constante regio's (C-domeinen) van de zware keten zijn verantwoordelijk voor de effectorfuncties. **Effectorfuncties van het C-domein:** * **Interactie met Fc-receptoren (FcR):** Binding aan Fc-receptoren op immuuncellen kan leiden tot activatie van fagocytose (bijvoorbeeld via FcR$\gamma$) of activatie van mestcellen en basofielen (bijvoorbeeld via FcR$\epsilon$). * **Interactie met complement:** De constante regio kan het complement systeem activeren, wat leidt tot lytische activiteit, opsonisatie en ontsteking. * **Verdeling over het lichaam:** De Fc-regio bepaalt de distributie van antilichamen. Zo wordt IgA gesecreteerd in lichaamsvloeistoffen zoals slijm, traanvocht en moedermelk, terwijl IgG de placenta kan passeren, wat passieve immuniteit aan de foetus verleent. Micro-organismen hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorfuncties van antilichamen te omzeilen, bijvoorbeeld door eiwitten te produceren die de Fc-regio neutraliseren (zoals proteïne A en G van *Staphylococcus* sp.). ### 2.4 De B- en T-celreceptor * **B-celreceptor (BCR):** De BCR is een membraangebonden immunoglobuline (IgM of IgD bij naïeve B-cellen) dat geassocieerd is met de Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ signaaltransductiemoleculen. Deze laatste eiwitten, niet de Ig-moleculen zelf, geven het signaal door aan het cytoplasma na antigeenbinding aan de BCR. * **T-celreceptor (TCR):** De TCR is een membraangebonden heterodimeer, bestaande uit een $\alpha$- en $\beta$-keten (in $\alpha\beta$ T-cellen) of een $\gamma$- en $\delta$-keten (in $\gamma\delta$ T-cellen). Elke T-cel tot expressie brengt één type TCR tot expressie met een uniforme specificiteit. De TCR-ketens zelf kunnen geen signaal doorgeven; dit gebeurt via het geassocieerde CD3-complex, dat vergelijkbaar is met de Ig$\alpha$/Ig$\beta$ moleculen van de BCR. **Vergelijking Ig en TCR:** | Kenmerk | Immunoglobuline (BCR) | T-celreceptor (TCR) | | :------------------- | :----------------------------------------- | :------------------------------------------------ | | Antigeenherkenning | Oppervlakte-antigenen, extracellulair | Peptide-MHC complex, HLA-afhankelijk | | Gekend antigeen | Suikers, eiwitten, modificaties (haptenen) | Alleen eiwitten (als peptidefragmenten) | | Globale functie | Humorale immuniteit | Cellulaire immuniteit | | Effectoren | Macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, C | T-cellen | | Ziektebehandeling | Bacteriën (genezing), virussen (preventief) | Virussen, intracellulaire bacteriën (genezing) | | Binding aan cel | Membraangebonden (BCR) | Membraangebonden | | Vorming | V(D)J recombinatie, SHM, isotype switch | V(D)J recombinatie (junctionele diversiteit) | | Isotypen | Ja (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) | Nee | | Somatische hypermutatie | Ja | Nee | | V-domein | Combinatie van V-(D)-J gensegmenten | Combinatie van V-J (voor $\alpha$) of V-D-J (voor $\beta$) gensegmenten | | Structuur | Y-vormig, 2 H en 2 L ketens | Heterodimeer ($\alpha\beta$ of $\gamma\delta$) | | Associatie | Ig$\alpha$/Ig$\beta$ | CD3-complex | ### 2.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren (B en T) De enorme diversiteit van de BCR en TCR repertoires wordt bereikt door drie mechanismen: 1. **Combinatoire diversiteit:** Willekeurige combinatie van V-, (D)-, en J-gensegmenten voor de variabele domeinen van de zware en lichte ketens (Ig) of $\alpha$/$\beta$/$\gamma$/$\delta$-ketens (TCR). 2. **Junctionele diversiteit:** Introductie van willekeurige nucleotiden (N-nucleotiden) en palindromische nucleotiden (P-nucleotiden) op de junctionele overgangen tijdens de V(D)J recombinatie, met name bij de vorming van CDR3. Dit draagt significant bij aan de diversiteit van TCRs. 3. **Somatische hypermutatie (SHM):** Alleen bij B-cellen. Na activatie ondergaan de V-domeinen van Ig-genen gerichte mutaties, wat leidt tot affiniteitsmaturatie en de selectie van B-cellen met een hogere bindingsaffiniteit voor het antigeen. **V(D)J Recombinatie:** Dit proces, gemedieerd door de RAG-1 en RAG-2 eiwitten, vindt plaats in de lymfocyten tijdens hun ontwikkeling. RAG-eiwitten herkennen en knippen DNA sequenties bij de 'recombination signal sequences' (RSS). De tussenliggende DNA-fragmenten worden verwijderd, en de V-, (D)-, en J-segmenten worden aan elkaar geligeerd om een functioneel V-domein te vormen. De genen voor de zware keten van Ig bevinden zich op chromosoom 14 en bevatten V, D, en J segmenten. De genen voor de lichte ketens ($\kappa$ en $\lambda$) bevatten V en J segmenten. Bij de TCRs zijn de genen ook georganiseerd in loci met V, (D), en J segmenten. De TCR $\alpha$-locus heeft echter geen D-segmenten. **AID-gemedieerde processen:** Activation-induced cytidine deaminase (AID) is een enzym dat betrokken is bij somatische hypermutatie (SHM) en klasse-switch recombinatie (CSR) in B-cellen. SHM introduceert puntmutaties in de V-domeinen, terwijl CSR de constante regio van de zware keten verandert, wat leidt tot isotype switching (bijvoorbeeld van IgM/IgD naar IgG, IgA, of IgE). Deze processen vinden plaats na initiële antigen-expositie en zijn cruciaal voor de adaptieve immuunrespons. ### 2.6 Veranderen van Ig-isotype en somatische hypermutatie **Isotype Switching (Klasse-switch Recombinatie, CSR):** Na V(D)J recombinatie binden naïeve B-cellen zich meestal aan IgM en IgD. Onder invloed van T-cel cytokines ondergaat de B-cel klasse-switch recombinatie (CSR), waarbij het DNA tussen het herschikte VDJ-segment en een ander constant $(\text{C}_{\text{H}})$ gen wordt verwijderd. Dit resulteert in de productie van antilichamen van een ander isotype (IgG, IgA, IgE) met dezelfde antigeen-specificiteit. Het $\text{C}_\mu$ en $\text{C}_\delta$ genen liggen het dichtst bij de J-genen, waardoor IgM en IgD eerst worden geproduceerd. Het proces van CSR vindt plaats in de switch-regio's binnen de intronen van de zware-keten locus en is irreversibel. **Somatische Hypermutatie (SHM):** Dit proces, ook AID-gemedieerd, vindt plaats in de V-domeinen van de herschikte Ig-genen van geactiveerde B-cellen. AID deamineert cytidines naar uridines, wat tijdens DNA-replicatie leidt tot de introductie van puntmutaties. Mutaties in de framework regio's leiden vaak tot structurele problemen en worden geselecteerd tegen. Mutaties in de CDR's die de affiniteit verhogen, worden positief geselecteerd. Dit proces, 'affiniteitsmaturatie' genoemd, resulteert in de productie van antilichamen met een sterk verbeterde bindingsaffiniteit voor het antigeen. **Repertoire Diversiteit:** Hoewel de combinatorische en junctionele diversiteit een gigantisch potentieel repertoire genereren (tot $10^{13}$-$10^{18}$), is het effectieve repertoire in een individu kleiner (ongeveer $10^7$-$10^8$) en wordt het beperkt door selectie en de aantal B- en T-cellen. Het aangesproken repertoire van geheugencellen is nog kleiner. ### 2.7 Majeur Histocompatibiliteitslocus (MHC) of HLA Het Majeur Histocompatibiliteitscomplex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een groep genen op chromosoom 6 die cruciaal zijn voor immuunherkenning. MHC-moleculen presenteren peptiden aan T-cellen. Afstoting van transplantaten wordt sterk bepaald door verschillen in HLA-genen tussen donor en ontvanger. **Klassen van MHC-moleculen:** * **Klasse I MHC-moleculen (HLA-A, -B, -C):** Deze moleculen presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma van de cel (bv. virale eiwitten) aan CD8$^+$ T-cellen. Ze worden tot expressie gebracht op bijna alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen). * **Klasse II MHC-moleculen (HLA-DR, -DQ, -DP):** Deze moleculen presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire structuren (bv. bacteriën die zijn gefagocyteerd) aan CD4$^+$ T-cellen. Ze worden voornamelijk tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeen-presenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, maar hun expressie kan geïnduceerd worden door interferonen. **Polymorfisme en Polygenie:** HLA-genen zijn extreem polymorf (veel verschillende allelen in de populatie) en polygenisch (meerdere genen per klasse). Elk individu erft twee sets van HLA-genen (één van elke ouder), wat resulteert in een brede reeks peptide-bindingsmogelijkheden en een verhoogde kans om pathogenen te kunnen presenteren aan T-cellen. Dit polymorfisme is een evolutionaire adaptatie om de populatie weerbaarder te maken tegen diverse pathogenen. **HLA-restrictie:** T-cellen herkennen peptiden alleen wanneer deze gebonden zijn aan een MHC-molecuul van het juiste type. Dit fenomeen wordt MHC-restrictie genoemd. CD8$^+$ T-cellen zijn MHC klasse I-gerecycled, terwijl CD4$^+$ T-cellen MHC klasse II-gerecycled zijn. ### 2.8 Antigeenpresentatie en herkenning door TCR T-cellen herkennen geen native eiwitten, maar peptidefragmenten die door MHC-moleculen op het celoppervlak worden gepresenteerd. Dit proces omvat antigen-processing (afbraak van het antigeen in peptiden) en antigeenpresentatie (laden van peptiden op MHC-moleculen). * **Klasse I presentatie:** Cytoplasmatische eiwitten (bv. virale eiwitten) worden afgebroken door het proteasoom tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP (transporters associated with antigen processing) getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum, waar ze binden aan klasse I MHC-moleculen. Het MHC-peptidecomplex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **Klasse II presentatie:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose of fagocytose en afgebroken in endosomen/lysosomen. Klasse II MHC-moleculen worden in het endoplasmatisch reticulum gevormd en geassocieerd met de invariante keten (Ii), die de peptide-bindingsgroef blokkeert. In de zure omgeving van endosomen/lysosomen wordt de invariante keten (behalve een klein fragment, CLIP) verwijderd, waarna extracellulaire peptiden kunnen binden aan de klasse II MHC-moleculen. **Cross-presentation:** Sommige APC's, zoals dendritische cellen, kunnen ook extracellulaire antigenen via de klasse I-route presenteren. Dit proces, cross-presentation genoemd, is belangrijk voor het genereren van CD8$^+$ T-celresponsen tegen pathogenen die niet direct de cel infecteren. De TCR op een T-cel herkent specifieke aminozuurresidu's op zowel het peptide als het MHC-molecuul. De peptide-bindingsgroeve van MHC-moleculen is ontworpen om een brede reeks peptiden te kunnen binden door middel van niet-covalente interacties. Het polymorfisme van MHC-moleculen zorgt ervoor dat verschillende individuen verschillende sets peptiden kunnen presenteren. ### 2.9 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de immuunrespons tegen weefsels of cellen van een ander individu. Deze reactie wordt voornamelijk gedreven door verschillen in HLA-moleculen. De allorespons kan duizendmaal krachtiger zijn dan een respons tegen een viraal antigeen, omdat vreemde MHC-moleculen een breed spectrum aan peptiden presenteren die door de T-cellen als 'vreemd' worden herkend. Dit is een cruciaal aspect bij orgaantransplantaties en transplantatie-afstoting. ### 2.10 MHC en auto-immuniteit HLA-genen spelen een belangrijke rol in de genetische predispositie voor auto-immuunziekten. Bepaalde HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van specifieke auto-immuunziekten. Dit komt doordat deze allelen mogelijk bepaalde lichaamseigen peptiden (zelf-antigenen) op een manier presenteren die een auto-immuunrespons opwekt. Veranderingen in het peptide-bindingsprofiel van bepaalde HLA-allelen, zoals bij reumatoïde artritis geassocieerd met DRB1*04-allelen, kunnen leiden tot de presentatie van auto-antigenen en de activatie van autoreactieve T-cellen. Omgevingsfactoren (zoals infecties) en andere genetische factoren (bv. genen die T-celactivatie reguleren) interageren met deze HLA-geassocieerde predispositie om auto-immuniteit te bewerkstelligen. > **Tip:** Begrijp de verschillen tussen de antigeenherkenning door B-cellen (native antigenen) en T-cellen (peptide-MHC complexen). Dit is fundamenteel voor het begrip van vaccins, kankertherapie en immunodeficiënties. > > **Tip:** Focus op de rol van RAG-eiwitten in V(D)J recombinatie en AID in somatische hypermutatie en isotype switching bij B-cellen, aangezien dit de bronnen zijn van de enorme diversiteit van antilichamen. > > **Tip:** Herken de verschillende presentatiepaden voor klasse I en klasse II MHC en de bijbehorende celtypen en CD4/CD8 T-celtypen. Dit is essentieel voor het begrijpen van cellulaire versus humorale immuniteit. --- # Antigeenpresentatie en MHC-moleculen Antigeenpresentatie via MHC-moleculen is een essentieel mechanisme waarbij peptiden aan T-cellen worden getoond, wat cruciaal is voor de adaptieve immuunrespons. ### 3.1 Inleiding tot MHC-moleculen De Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen, ook wel bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA) bij mensen, spelen een centrale rol in de herkenning van antigenen door T-cellen. Ze presenteren peptidische fragmenten van pathogenen of eigen eiwitten aan T-celreceptoren (TCRs). Dit proces is fundamenteel voor het onderscheiden van zelf versus niet-zelf en het initiëren van een specifieke immuunrespons. ### 3.2 Structuur en functie van MHC-moleculen Er zijn twee hoofdklassen van MHC-moleculen, Klasse I en Klasse II, die verschillen in hun structuur, expressiepatroon en de oorsprong van de gepresenteerde peptiden. #### 3.2.1 MHC klasse I moleculen * **Structuur:** MHC klasse I moleculen bestaan uit een $\alpha$-keten (een membraangebonden glycoproteïne) en een $\beta_{2}$-microglobuline ($\beta_{2}$m) keten. De $\alpha$-keten heeft drie extracellulaire domeinen ($\alpha_{1}$, $\alpha_{2}$, $\alpha_{3}$), een transmembraan segment en een intracellulaire staart. De $\alpha_{1}$ en $\alpha_{2}$ domeinen vormen de peptide-bindingsgroeve. * **Functie:** MHC klasse I moleculen presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma, meestal van intracellulaire pathogenen zoals virussen of tumorale eiwitten, aan CD8$^{+}$ T-cellen (cytotoxische T-lymfocyten). * **Expressie:** MHC klasse I moleculen worden in principe op alle somatische cellen in het lichaam tot expressie gebracht, met uitzondering van rode bloedcellen. Interferon-gamma (IFN-$\gamma$) kan de expressie verhogen. #### 3.2.2 MHC klasse II moleculen * **Structuur:** MHC klasse II moleculen bestaan uit twee niet-covalent gebonden membraangebonden glycoproteïnen: een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten. Beide ketens bevatten twee Ig-achtige domeinen. De $\alpha_{1}$ en $\beta_{1}$ domeinen vormen de peptide-bindingsgroeve. * **Functie:** MHC klasse II moleculen presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire pathogenen die door de cel zijn opgenomen via fagocytose of endocytose. Deze peptiden worden gepresenteerd aan CD4$^{+}$ T-cellen (helper T-lymfocyten). * **Expressie:** MHC klasse II moleculen worden voornamelijk tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APCs), zoals dendritische cellen (DCs), macrofagen en B-cellen. IFN-$\gamma$ kan de expressie van MHC klasse II moleculen induceren op cellen die het normaal gesproken niet tot expressie brengen. #### 3.2.3 Het MHC-complex Het menselijke MHC-complex, gelegen op chromosoom 6, omvat meer dan 200 genen, onderverdeeld in drie regio's: klasse I, klasse II en klasse III. * **Klasse I genen:** Coderen voor HLA-A, HLA-B en HLA-C moleculen. Het gen voor $\beta_{2}$m is op een ander chromosoom gelokaliseerd. * **Klasse II genen:** Coderen voor de $\alpha$- en $\beta$-ketens van HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR moleculen. * **Klasse III genen:** Coderen voor diverse eiwitten met immunologische functies, waaronder complementfactoren (C2, C4) en TNF. #### 3.2.4 Polymorfisme en polygenie van MHC Het MHC-complex is extreem polymorf en polygenisch: * **Polymorfisme:** Binnen de populatie bestaan er vele verschillende allelen voor elk MHC-gen. Dit betekent dat verschillende individuen verschillende MHC-eiwitten tot expressie brengen. Dit hoge polymorfisme zorgt ervoor dat de populatie in staat is om een breed scala aan pathogenen te bestrijden. * **Polygenie:** Elk individu heeft meerdere genen voor klasse I en klasse II moleculen (isotypen), die allemaal tot expressie komen. Bijvoorbeeld, een individu heeft genen voor HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR. #### 3.2.5 Haplotypes MHC-genen worden vaak samen overgeërfd als een haplotype. De kans op recombinatie tijdens de meiose binnen het MHC-complex is relatief laag (ongeveer 2%). Dit verklaart waarom het vinden van een HLA-identieke donor het meest waarschijnlijk is bij broers en zussen (25% kans per broer/zus). Haplo-identieke donoren delen één haplotype met de ontvanger. ### 3.3 Antigeenverwerking en -presentatie pathways De weg die een antigeen aflegt en hoe het wordt verwerkt, bepaalt of het wordt gepresenteerd via MHC klasse I of klasse II moleculen. #### 3.3.1 MHC klasse I pathway (Endogene pathway) 1. **Eiwitdegradatie:** Cytoplasmatische eiwitten, inclusief die van intracellulaire pathogenen (zoals virussen), worden afgebroken tot peptiden door het proteasoom. 2. **Peptidetransport:** Deze peptiden worden via de 'Transporters Associated with Antigen Processing' (TAP) moleculen actief getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER). 3. **MHC klasse I synthese en peptidebinding:** In het ER worden MHC klasse I $\alpha$-ketens gesynthetiseerd en geassembleerd met $\beta_{2}$m. Onbeladen MHC klasse I moleculen zijn instabiel en worden snel afgebroken. De peptide-bindingsgroeve wordt gevuld met de getransporteerde peptiden. 4. **Transport naar celoppervlak:** Het MHC klasse I-peptide complex wordt naar het Golgi-apparaat getransporteerd en vervolgens naar het celoppervlak voor presentatie aan CD8$^{+}$ T-cellen. #### 3.3.2 MHC klasse II pathway (Exogene pathway) 1. **Antigeenopname:** Extracellulaire antigenen worden opgenomen door APCs via fagocytose (macrofagen, DCs) of endocytose (B-cellen). 2. **Peptidegeneratie:** Deze opgenomen antigenen komen terecht in endosomen, die fuseren met lysosomen. De zure omgeving en de proteasen in deze compartimenten breken de eiwitten af tot peptiden. 3. **MHC klasse II synthese en peptidebinding:** In het ER worden $\alpha$- en $\beta$-ketens van MHC klasse II moleculen gesynthetiseerd. Een invariante keten (Ii) bindt aan de bindingsgroeve om te voorkomen dat deze voortijdig wordt gevuld met cytosolaire peptiden. Het MHC klasse II-Ii complex wordt naar het endosomale compartiment getransporteerd. 4. **Vervanging van CLIP:** In het endosoom wordt de invariante keten afgebroken tot CLIP (Class II Associated Invariant chain Peptide). CLIP wordt uiteindelijk verwijderd door het HLA-DM molecuul, waardoor de bindingsgroeve vrijkomt voor peptiden. 5. **Transport naar celoppervlak:** Het MHC klasse II-peptide complex wordt naar het celoppervlak getransporteerd voor presentatie aan CD4$^{+}$ T-cellen. #### 3.3.3 Cross-presentatie Een speciaal mechanisme, 'cross-presentation' genoemd, stelt bepaalde APCs (met name dendritische cellen) in staat om extracellulaire antigenen via de MHC klasse I pathway te presenteren. Dit is belangrijk voor het induceren van CD8$^{+}$ T-celresponsen tegen pathogenen die niet intracellulair repliceren, maar wel antigeen van buiten de cel kunnen leveren. ### 3.4 T-celreceptoren en MHC-restrictie T-celreceptoren (TCRs) herkennen niet het volledige antigeen, maar een peptidefragment dat gebonden is aan een MHC-molecuul. Dit concept wordt **MHC-restrictie** genoemd. * **TCR-MHC-peptide interactie:** De TCR interageert met zowel het gepresenteerde peptide als met delen van het MHC-molecuul. * **CD4/CD8 co-receptoren:** CD4$^{+}$ T-cellen binden aan MHC klasse II moleculen, terwijl CD8$^{+}$ T-cellen binden aan MHC klasse I moleculen. Dit zorgt ervoor dat CD4$^{+}$ T-cellen voornamelijk reageren op extracellulaire pathogenen, en CD8$^{+}$ T-cellen op intracellulaire pathogenen. * **MHC-restrictie bij virale infecties:** T-cellen van een geïnfecteerd individu zijn specifiek voor zowel het virale peptide als voor het MHC-molecuul van dat individu. Een T-cel die getraind is om een viraal peptide gepresenteerd door MHC klasse I van individu A te herkennen, zal niet reageren op hetzelfde peptide gepresenteerd door MHC klasse I van individu B, tenzij de MHC moleculen identiek zijn. ### 3.5 Alloreactiviteit en Auto-immuniteit #### 3.5.1 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de immuunrespons die optreedt wanneer cellen van verschillende individuen elkaar ontmoeten, met name tijdens transplantaties. Dit wordt grotendeels gedreven door verschillen in MHC-moleculen. * **Oorzaak:** Vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) worden door T-cellen herkend als 'vreemd'. Bovendien presenteren allo-MHC moleculen een andere set peptiden dan zelf-MHC, wat leidt tot een krachtige immuunrespons. * **Intensiteit:** Alloreacties zijn doorgaans veel sterker dan responsen tegen virale antigenen, omdat 'vreemde' peptiden in combinatie met 'vreemd' MHC worden gepresenteerd, wat leidt tot een grote hoeveelheid antigeen-specifieke T-cellen die kunnen reageren. #### 3.5.2 MHC en Auto-immuniteit MHC-genen spelen een belangrijke rol in de genetische aanleg voor auto-immuunziekten. * **Associatie met specifieke allelen:** Bepaalde MHC-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten zoals diabetes mellitus type 1 of reumatoïde artritis. * **Mechanismen:** Dit kan te wijten zijn aan: * De neiging van specifieke MHC-moleculen om peptiden te binden die op lichaamseigen eiwitten lijken of die gemodificeerd zijn (bijvoorbeeld citrullinering bij reumatoïde artritis). * Onvolledige negatieve selectie van autoreactieve T-cellen tijdens de ontwikkeling in de thymus, waardoor T-cellen die lichaamseigen peptiden presenteren op zelf-MHC toch het immuunsysteem kunnen activeren. * Verschillen in peptidebindingsmotieven die de presentatie van autoreactieve peptiden kunnen faciliteren. > **Tip:** Het hoge polymorfisme van het MHC-complex is een evolutionaire aanpassing die de overlevingskansen van de populatie vergroot door de diversiteit van de immuunrespons te maximaliseren. Voor individuele transplantaties is dit echter een uitdaging, omdat een HLA-match cruciaal is om afstoting te voorkomen. > **Voorbeeld:** Bij reumatoïde artritis (RA) is er een sterke associatie met specifieke HLA-DRB1-allelen, zoals *DRB1*0401 en *DRB1*0404. Deze allelen hebben specifieke aminozuren in de peptide-bindingsgroeve die de binding van bepaalde peptiden (zoals gecitrullineerde eiwitten) kunnen bevorderen, wat leidt tot een auto-immuunrespons. --- # Genetische mechanismen voor receptordiversiteit en immuunrespons Dit deel behandelt de genetische mechanismen die leiden tot de enorme diversiteit van B- en T-celreceptoren, inclusief V(D)J-recombinatie, somatische hypermutatie en isotype switching, evenals de rol van AID en APOBEC enzymen. ### 4.1 Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door geheugen en een trage eerste respons, maar kan een onbeperkt aantal specificiteiten ontwikkelen. Dit staat in contrast met het aangeboren immuunsysteem dat snel reageert, PAMPs/DAMPs herkent, maar geen geheugen heeft. Het aangeboren immuunsysteem faciliteert de opzet van de adaptieve respons door middel van cytokinen en costimulatoire moleculen. De specificiteit van elke lymfocyt wordt bepaald door de receptoren die deze tot expressie brengt. Elke B- of T-cel draagt receptoren met één specifieke affiniteit. Dit enorme repertoire aan receptoren ontstaat door genetische herschikking. Selectieprocessen in de thymus en andere lymfoïde organen zorgen ervoor dat enkel functionele en niet-autoreactieve lymfocyten overleven. Het genereren van deze diversiteit met een beperkt aantal genen wordt bereikt door de combinatie van genfragmenten. ### 4.2 Structuur van antilichamen (Immunoglobulinen - Ig) Immunoglobulinen (Ig) kunnen membraangebonden zijn (B-celreceptor, BCR) op B-cellen, of gesecreteerd worden door plasmacellen als antilichamen (Ab). Elke B-cel produceert Ig van één specifieke affiniteit. Het immunoglobuline repertoire van een individu is de verzameling van alle verschillende Ig-specificiteiten. Antilichamen herkennen antigenen (Ag), wat meestal macromoleculen zoals eiwitten of koolhydraten zijn, en markeren deze voor vernietiging. De Ig-structuur is Y-vormig en bestaat uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens, verbonden door disulfidebruggen en een scharnierregio. De armen van het Y-vormige molecuul bevatten de variabele (V) regio, die verantwoordelijk is voor de enorme diversiteit en antigenbinding. Het lichaam van het Y bevat de constante (C) regio, die bepaalt tot welke van de vijf Ig-klassen (isotypen) het antilichaam behoort: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. De functie van de zware keten bepaalt het isotype; de lichte keten kent twee typen: lambda ($\lambda$) en kappa ($\kappa$). De variabele regio is verder onderverdeeld in framework regio's (FR) en hypervariabele regio's (HV), ook wel complementary-determining regions (CDR) genoemd. De CDR's (drie op de lichte keten en drie op de zware keten) vormen samen de antigenbindingsplaats en bepalen de specificiteit door hun complementaire structuur aan het epitoop (het specifieke deel van het antigeen dat wordt herkend). Diversiteit ontstaat door de willekeurige combinatie van verschillende V, (D) en J genfragmenten (combinatorische diversiteit) en door variaties in de overgangspunten tijdens de recombinatie (junctionele diversiteit). Antilichamen herkennen specifieke epitopen. Een antigeen kan meerdere epitopen dragen, die conformationeel (discontinu) of lineair (continu) kunnen zijn. De interactie tussen antilichaam en antigeen is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit en niet-covalente bindingen. Polymere Ig-klassen zoals IgM (pentameer) en IgA (dimeer) hebben verhoogde aviditeit (totale bindingssterkte) door de aanwezigheid van een J-keten en disulfidebruggen, wat belangrijk is voor de efficiënte binding aan repetitieve epitopen op pathogenen. ### 4.3 Functie van antilichamen Het V-domein van een antilichaam is verantwoordelijk voor antigeenbinding, terwijl het C-domein (effectorfunctie) interageert met andere immuuncellen of moleculen. Belangrijke effectorfuncties omvatten: 1. **Interactie met Fc-receptoren (FcR)**: Dit leidt tot activatie van fagocytose (via Fc$\gamma$R) of activatie van mestcellen en basofielen (via Fc$\epsilon$R). 2. **Interactie met complement**: Activatie van de complementcascade. 3. **Specifieke distributie**: IgA wordt gevonden in mucus, tranen en melk, terwijl IgG transplacentair kan worden overgedragen. Verschillende micro-organismen hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorfuncties van Fc-fragmenten te neutraliseren. ### 4.4 De B- en T-celreceptor De B-celreceptor (BCR) is een membraangebonden immunoglobuline dat, samen met de Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ signaaltransductie-eiwitten, het signaal na antigeenbinding doorgeeft aan het cytoplasma. De T-celreceptor (TCR) is een heterodimeer van $\alpha$/$\beta$ of $\gamma$/$\delta$ ketens, die nauw geassocieerd is met het CD3-complex voor signaaltransductie. Beide receptoren hebben vergelijkbare Ig-achtige domeinen en een variabele regio die antigeenbinding faciliteert. Terwijl B-cellen en Ig's intacte eiwitten, suikers en andere macromoleculen herkennen, herkennen T-cellen peptidefragmenten gepresenteerd door MHC-moleculen. ### 4.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren (T en B) De immense diversiteit van T- en B-celreceptoren wordt primair gegenereerd door genetische herschikking. Dit proces, bekend als V(D)J-recombinatie, vindt plaats in lymfocyten tijdens hun ontwikkeling. #### 4.5.1 V(D)J-recombinatie De variabele regio's van de Ig- en TCR-ketens worden gecodeerd door meerdere genfragmenten: V (variabel), (D) (diversity), en J (joining). In de immunoglobuline-locus bevinden zich vele V-genen, meerdere J-genen, en bij de zware keten ook D-genen. De herschikking van deze segmenten, gemedieerd door de lymfocyt-specifieke enzymen RAG-1 en RAG-2 (afgeleid van transposase-achtige elementen), creëert unieke V-domeinen. Recombinatie vindt plaats bij specifieke Recombination Signal Sequences (RSS) die naast de V, D, en J segmenten liggen. Tijdens V(D)J-recombinatie worden DNA-strengen op specifieke plaatsen geknipt en geligeerd. De junctionele diversiteit wordt verder vergroot door de willekeurige toevoeging van nucleotiden door het enzym terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) (N-nucleotiden) en door de aanwezigheid van palindromische sequenties (P-nucleotiden) die ontstaan na het knippen door RAG-enzymen. Deze processen zijn essentieel voor de vorming van de CDR3-regio, een cruciaal deel van de antigeenbindingsplaats. De RAG-geïnduceerde dubbelstrengsbreuken worden hersteld via non-homologous end joining (NHEJ), wat kan leiden tot verdere mutaties. #### 4.5.2 TCR genen en diversiteit De organisatie en herschikking van TCR-genen ($\alpha$, $\beta$, $\gamma$, $\delta$) zijn vergelijkbaar met die van Ig-genen, inclusief het gebruik van RSS, P- en N-nucleotiden, en RAG-1/RAG-2 enzymen. Echter, TCR's kennen geen isotype switching en geen somatische hypermutatie, wat de diversiteit van de CDR1 en CDR2 beperkt tot de kiembaan V-segmenten, terwijl CDR3 voornamelijk wordt gegenereerd door junctionele diversiteit. De potentiële diversiteit van het TCR-repertoire is enorm, deels dankzij de grotere bijdrage van junctionele diversiteit bij T-cellen vergeleken met B-cellen. ### 4.6 Veranderen van Ig isotype en somatische hypermutatie (AID-gemedieerd) Naast V(D)J-recombinatie kunnen B-cellen twee additionele mechanismen ondergaan om hun receptoren te diversifiëren en te optimaliseren: Class Switch Recombination (CSR) en Somatic Hypermutation (SHM). Beide processen worden gemedieerd door het enzym Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID). #### 4.6.1 Isotype switching (CSR) Tijdens de ontwikkeling van een B-cel in het beenmerg worden altijd IgM en IgD geproduceerd. Na activatie van een perifere B-cel, en onder invloed van T-cel cytokinen, kan het isotype van het antilichaam veranderen door middel van Class Switch Recombination (CSR). Hierbij wordt een DNA-segment dat de vroege C-genen (C$\mu$ en C$\delta$) bevat, verwijderd door recombinatie tussen specifieke switch-regio's. Dit resulteert in de expressie van een ander C-domein (bv. C$\gamma$, C$\alpha$, of C$\epsilon$), wat leidt tot de productie van IgG, IgA, of IgE. De variabele (V(D)J) regio blijft behouden, maar de effectorfunctie van het antilichaam verandert. Dit proces is irreversibel. Geheugen B-cellen dragen dan ook een BCR van een ander isotype dan naïeve B-cellen. #### 4.6.2 Somatische hypermutatie (SHM) Somatische hypermutatie (SHM) is een proces dat optreedt in reeds herschikte Ig-genen van geactiveerde B-cellen, voornamelijk in de variabele regio. AID zet cytidines (C) om in deoxy-uridines (U). Tijdens DNA-replicatie wordt deze U vaak vervangen door thymine (T), wat leidt tot puntmutaties. Deze mutaties worden vooral geïntroduceerd in de CDR's, wat leidt tot veranderingen in de affiniteit van de BCR voor het antigeen. B-cellen met gemuteerde receptoren die een hogere affiniteit hebben voor het antigeen, worden selectief bevorderd (affiniteitsmaturatie). Mutaties in framework regio's veranderen de structuur van het antilichaam en worden meestal geselecteerd tegen. SHM draagt significant bij aan de efficiëntie van de immuunrespons tegen pathogenen en is cruciaal voor het genereren van hoog-affiene antilichamen. ### 4.7 Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een set genen die coderen voor eiwitten die cruciaal zijn voor het presenteren van peptiden aan T-cellen. De diversiteit binnen het MHC-complex is extreem hoog (polymorfisme) en polygenisch (meerdere genen), wat leidt tot aanzienlijke verschillen tussen individuen. Dit polymorfisme is geconcentreerd in de peptide-bindende groeve van de MHC-moleculen, wat de sequentie van peptide-ankeraminozuren beïnvloedt en dus bepaalt welke peptiden door een bepaald MHC-allel kunnen worden gebonden. Er zijn twee hoofdklassen MHC-moleculen: * **MHC klasse I**: Gevonden op vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen). Ze presenteren peptiden die afkomstig zijn uit het cytoplasma (bv. virale eiwitten, tumorantigenen) aan CD8+ T-cellen. * **MHC klasse II**: Normaal gesproken aanwezig op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden van geëxternaliseerde of gefagocyteerde antigenen aan CD4+ T-cellen. De codominante expressie van MHC-genen en de genetische variatie maken orgaantransplantatie complex vanwege potentiële afstoting, aangezien verschillen in MHC-moleculen sterke immuunresponsen kunnen uitlokken (alloreactiviteit). ### 4.8 Antigenpresentatie en herkenning door TCR T-cellen herkennen geen intacte eiwitten, maar peptidefragmenten die gebonden zijn aan MHC-moleculen op het celoppervlak. Dit proces omvat twee stappen: antigeenverwerking (afbraak van eiwitten in peptiden) en antigeenpresentatie (binding van peptiden aan MHC-moleculen en transport naar het celoppervlak). * **MHC klasse I pathway**: Cytoplasmatische eiwitten worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP (transporters associated with antigen processing) naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd, waar ze binden aan nieuw gesynthetiseerde MHC klasse I moleculen. Dit complex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd. * **MHC klasse II pathway**: Extracellulaire antigenen worden opgenomen via endocytose of fagocytose. In endosomen en fagolysosomen worden deze eiwitten afgebroken tot peptiden. MHC klasse II moleculen, gevormd in het ER en getransporteerd via het Golgi-apparaat, wisselen hun invariante keten uit met de peptiden in de endosomen/fagolysosomen. Het resulterende complex wordt naar het celoppervlak getransporteerd. De TCR herkent zowel specifieke residuen van het peptide als delen van het MHC-molecuul (MHC-restrictie). #### 4.8.1 Cross-presentatie Een uitzondering op de standaard MHC-pathways is cross-presentatie, waarbij dendritische cellen extracellulaire antigenen via de MHC klasse I pathway presenteren. Dit stelt hen in staat CD8+ T-celresponsen op te wekken tegen antigenen van pathogenen die ze hebben gefagocyteerd, zonder zelf geïnfecteerd te zijn. ### 4.9 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de immuunrespons van een individu tegen de MHC-moleculen van een ander individu. Dit is inherent aan de T-cel filosofie, aangezien vreemde MHC-moleculen, zelfs beladen met eigen peptiden, als "vreemd" kunnen worden herkend. De interactie van TCR met allogene MHC-moleculen kan duizend maal krachtiger zijn dan een respons tegen een specifiek viraal peptide, mede door het grote aantal verschillende peptiden dat door de vreemde MHC-moleculen kan worden gepresenteerd. ### 4.10 MHC en autoimmuniteit Auto-immuunziekten hebben een sterke genetische component, waarbij HLA-genen een belangrijke rol spelen. Bepaalde HLA-allotypes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis. Variaties in de peptide-bindende groeve van specifieke HLA-moleculen kunnen ertoe leiden dat lichaamseigen peptiden, die post-translationeel gemodificeerd zijn (bv. citrullinering), worden gepresenteerd en een immuunrespons uitlokken. Naast HLA zijn ook andere genen, zoals die coderen voor tyrosine kinases en fosfatases, betrokken bij de vatbaarheid voor auto-immuniteit. > **Tip:** De enorme diversiteit van B- en T-celreceptoren is een cruciaal aspect van het adaptieve immuunsysteem. Begrijp goed hoe V(D)J-recombinatie, junctionele diversiteit, isotype switching en somatische hypermutatie bijdragen aan deze diversiteit, en hoe deze processen verschillen tussen B- en T-cellen. > **Tip:** De rol van MHC-moleculen in antigeenpresentatie is fundamenteel voor T-celherkenning. Concentreer je op de verschillen tussen MHC klasse I en II pathways en hun respectievelijke CD4/CD8 T-cel populaties. De genetische variatie in MHC (polymorfisme) is essentieel voor populatie-immuniteit, maar kan ook predisponeren voor auto-immuniteit. --- # Alloreactiviteit en autoimmuniteit Hier is de studiehandleiding voor "Alloreactiviteit en auto-immuunziekten", gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 5 Alloreactiviteit en auto-immuniteit Dit onderdeel behandelt alloreactiviteit, de immuunreactie tussen individuen die voornamelijk wordt aangedreven door MHC-verschillen, en de link tussen MHC-polymorfisme en de ontwikkeling van auto-immuunziekten, zoals Reumatoïde Artritis. ### 5.1 Alloreactiviteit Alloreactiviteit verwijst naar de immuunreactie die optreedt wanneer cellen van verschillende individuen met elkaar in contact komen. Deze reactie wordt voornamelijk gedreven door verschillen in de Major Histocompatibility Complex (MHC)-moleculen, die bij mensen bekend staan als Human Leukocyte Antigen (HLA). #### 5.1.1 Oorzaken van alloreactiviteit De kern van alloreactiviteit ligt in de genetische verschillen tussen individuen, met name op het MHC-locus. MHC-moleculen zijn zeer polymorf, wat betekent dat er in de populatie veel verschillende allelen (vormen) van deze genen bestaan. * **MHC-polymorfisme:** Elk individu heeft meerdere genen voor MHC klasse I (HLA-A, -B, -C) en klasse II (HLA-DR, -DQ, -DP). Deze genen worden aan beide ouders geërfd, resulterend in een haplotype van elk chromosoom. Al deze genen worden op het celoppervlak tot expressie gebracht. * **Peptide-bindingsgroeve:** De verschillen tussen MHC-allotypen bevinden zich voornamelijk in de peptide-bindingsgroeve. Deze variaties beïnvloeden welke peptiden (fragmenten van eiwitten) door het MHC-molecuul kunnen worden gebonden. Elk MHC-allotype heeft een specifiek bindingsmotief, wat betekent dat het voorkeur heeft voor peptiden met bepaalde aminozuursequenties. * **Presentatie van "vreemde" peptiden:** Wanneer een individu een orgaan ontvangt van een donor, presenteert de donorcel de "vreemde" MHC-moleculen (allo-MHC). Deze allo-MHC-moleculen zijn beladen met peptiden die de ontvangende T-cellen als vreemd kunnen herkennen. Zelfs peptiden van lichaamseigen eiwitten kunnen door allo-MHC's anders worden gepresenteerd dan door self-MHC's, waardoor ze immunogeen worden. * **MHC-restrictie:** T-cellen herkennen antigenen in de context van MHC-moleculen. Dit fenomeen wordt MHC-restrictie genoemd. Normaal gesproken herkennen T-cellen peptiden die gebonden zijn aan self-MHC. Bij alloreactiviteit herkennen T-cellen echter peptiden gebonden aan allo-MHC. #### 5.1.2 Gevolg van alloreactiviteit De immuunreactie tegen allo-MHC is zeer krachtig, duizend maal sterker dan een antivirale respons. Dit komt doordat een groot aantal T-cellen gereactiveerd kan worden door de vele "vreemde" peptiden die door de allo-MHC-moleculen worden gepresenteerd. Dit leidt tot snelle en hevige afstotingsreacties bij orgaantransplantaties. #### 5.1.3 Minor histocompatibiliteit antigenen Naast de major histocompatibiliteitsantigenen (MHC/HLA) zijn er ook minor histocompatibiliteitsantigenen. Dit zijn polymorfe peptiden die gebonden zijn aan MHC-moleculen en die een immuunrespons kunnen opwekken. Een voorbeeld zijn de H-Y antigenen, die door verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke eiwitten worden veroorzaakt. Alloresponsen tegen minor histocompatibiliteitsantigenen zijn over het algemeen zwakker dan die tegen HLA-mismatched donortissuel. ### 5.2 MHC en auto-immuniteit MHC-polymorfisme speelt ook een cruciale rol in de ontwikkeling van auto-immuunziekten. Genetische aanleg, met name bepaalde HLA-allotypen, correleert sterk met een verhoogde vatbaarheid voor auto-immuunziekten. #### 5.2.1 Genetische predispositie * **Associatie met HLA-allotypen:** Studies hebben aangetoond dat specifieke HLA-allotypen significant geassocieerd zijn met verschillende auto-immuunziekten. Een bekend voorbeeld is de associatie tussen Reumatoïde Artritis (RA) en bepaalde DRB1*04-allotypen, zoals DRB1*0401, *0404, *0405 en *0408. * **Peptidebinding en auto-immuniteit:** De genetische verschillen die geassocieerd zijn met ziektegevoeligheid bevinden zich vaak in het peptide-bindende gedeelte van het MHC-molecuul. Dit suggereert dat de binding van specifieke peptiden aan deze vatbare MHC-eiwitten cruciaal is voor het ontstaan van de auto-immuunreactie. * Bij RA is er een sterke associatie met aminozuurresiduen 67, 70 en 71 in de DRB1*04-sequentie. Deze residuen, die zich in de alfa-helix bevinden en naar de peptide-bindingsgroeve wijzen, beïnvloeden de binding van peptiden. Individuen met DRB1*0402 (een niet-vatbaar allotype) verschillen slechts in 2-3 aminozuren van vatbare allotypen. * Een hypothese is dat bepaalde gemodificeerde peptiden, zoals gecitrullineerde eiwitten, efficiënt kunnen binden aan specifieke HLA-DR-eiwitten (zoals DR4). Dit kan een T-cel immuunrespons uitlokken die bijdraagt aan de pathogenese van RA, bijvoorbeeld door hulp te bieden voor antistofproductie tegen deze gemodificeerde eiwitten. * **Andere genen:** Naast HLA-genen dragen ook andere genen bij aan de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Polymorfismen in genen die betrokken zijn bij T-celactivatie en -regulatie, zoals PTPN22 (een fosfatase dat T-celactivatie remt) en CTLA4 (een kostimulatoire receptor), spelen ook een rol. #### 5.2.2 Pathogenese van auto-immuniteit De ontwikkeling van auto-immuniteit is een multifactorieel proces waarbij genetische aanleg, omgevingsfactoren en de immuunrespons samenkomen. * **Verlies van zelf-tolerantie:** Het immuunsysteem verliest zijn tolerantie voor lichaamseigen structuren. Dit kan komen door: * **Moleculaire mimicry:** Een pathogeen bevat antigenen die lijken op lichaamseigen antigenen, waardoor de immuunrespons tegen het pathogeen ook lichaamseigen structuren aanvalt. * **Blootstelling aan verborgen antigenen:** Beschadiging van weefsels kan leiden tot blootstelling van lichaamseigen antigenen die normaal gesproken niet zichtbaar zijn voor het immuunsysteem. * **Verandering van lichaamseigen antigenen:** Post-translationele modificaties, zoals citrullinering, kunnen lichaamseigen eiwitten veranderen, waardoor ze als vreemd worden herkend. * **Omgevingsfactoren:** Factoren zoals infecties (bijvoorbeeld door bacteriën zoals *Porphyromonas gingivalis* die peptidylargininedeaminase induceert, een enzym dat betrokken is bij citrullinering) en roken kunnen de ontwikkeling van auto-immuunziekten bevorderen. * **Immuunrespons:** Eenmaal geactiveerd, leiden T-cellen en B-cellen tot immuunreacties die weefselschade veroorzaken. > **Tip:** Begrijpen hoe MHC-polymorfisme zowel alloreactiviteit als auto-immuniteit beïnvloedt, is essentieel. De sleutel ligt in de manier waarop MHC-moleculen peptiden binden en presenteren, en hoe deze presentatie de interactie met T-cellen stuurt. > **Voorbeeld:** Bij orgaantransplantatie leidt een mismatch in HLA-genen tot een sterke alloreactie. Bij auto-immuunziekten kan een specifiek HLA-allotype de presentatie van bepaalde lichaamseigen peptiden zodanig beïnvloeden dat een auto-immuunreactie wordt opgewekt. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Een gespecialiseerd onderdeel van het immuunsysteem dat is ontworpen om specifieke ziekteverwekkers te herkennen en te elimineren door middel van een geheugenrespons. Het kenmerkt zich door een langzamere initiële respons, maar biedt een langdurige immuniteit door de vorming van geheugencellen. | | Alloreactiviteit | De immuunreactie die optreedt wanneer cellen van verschillende individuen met elkaar interageren, voornamelijk als gevolg van verschillen in de Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. Dit is een sterke immuunreactie die een belangrijke rol speelt bij orgaantransplantaties. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een eiwit of koolhydraat, dat wordt herkend door antilichamen of T-celreceptoren en een immuunrespons kan opwekken. Het kan afkomstig zijn van pathogenen, lichaamsvreemde structuren of zelfs lichaamseigen moleculen. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwit (immuunglobuline) dat wordt geproduceerd door plasmacellen als reactie op een antigeen. Antilichamen binden specifiek aan antigenen en spelen een cruciale rol bij het neutraliseren van pathogenen en het markeren ervan voor vernietiging door andere immuuncellen of het complement systeem. | | Autoimmuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem lichaamseigen cellen en weefsels aanvalt, alsof het lichaamsvreemd is. Dit wordt vaak veroorzaakt door een verlies van tolerantie voor zelf-antigenen en kan leiden tot chronische ontstekingen en schade aan diverse organen. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte van één antilichaammolecuul aan een antigeen, wat het gevolg is van de gecombineerde affiniteit van alle bindingsplaatsen van het antilichaam. Polymerisatie van antilichamen, zoals bij IgM en IgA, verhoogt de aviditeit aanzienlijk. | | B-celreceptor (BCR) | Een membraangebonden immuunglobuline op het oppervlak van B-cellen die specifiek een antigeen kan binden. De BCR is essentieel voor de activatie van B-cellen en het initiëren van een humorale immuunrespons. | | CDR (Complementary Determining Region) | De hypervariabele regio's van de variabele domeinen van zowel de lichte als de zware keten van antilichamen en T-celreceptoren. Deze regio's vormen de antigeenbindingsplaats en bepalen de specificiteit van de interactie met het antigeen. | | Celautonoom mechanisme | Een mechanisme dat binnen een cel plaatsvindt en zelfstandig werkt, zonder directe invloed van externe signalen. In de context van immunologie kunnen AID/APOBEC cytidine deaminasen beschouwd worden als celautonome enzymen die mutaties in-bouwen. | | Combinatoire diversiteit | Een proces waarbij de enorme diversiteit aan B- en T-celreceptoren wordt gecreëerd door de willekeurige combinatie van verschillende V (variabele), (D) (diversity) en J (joining) gensegmenten. Dit mechanisme draagt significant bij aan het lymfocytenreceptorrepertoire. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die deel uitmaken van het aangeboren immuunsysteem. Complementfactoren kunnen de fagocytose versterken, celmembranen direct lyseren en ontstekingen induceren, vaak geactiveerd door de binding van antilichamen aan pathogenen. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen en andere cellen worden uitgescheiden om de communicatie en coördinatie van immuunresponsen te reguleren. Ze beïnvloeden de groei, differentiatie, activatie en migratie van immuuncellen. | | Cytosol | Het vloeibare deel van het cytoplasma van een cel, waarin de organellen zich bevinden. In de context van antigeenpresentatie is het cytosol de locatie waar intracellulaire eiwitten worden afgebroken tot peptiden die via MHC klasse I moleculen worden gepresenteerd. | | Effector functie | De specifieke taak die een immuuncel of -molecuul uitvoert om een immuunrespons te bewerkstelligen. Bij antilichamen omvatten effector functies het activeren van fagocytose, het rekruteren van immuuncellen en het activeren van het complement systeem. | | Epiblast | De binnenste laag van de blastocyste die zich ontwikkelt tot het embryo. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) afkomstig van volwassen cellen kunnen, wanneer ingebracht in een embryo, uitgroeien tot een volledig individu, wat de potentie van deze stamcellen aantoont. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen waaraan een antilichaam of T-celreceptor bindt. Een antigeen kan meerdere verschillende epitopen bevatten, wat leidt tot de herkenning door verschillende antilichamen of receptoren. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, lichaamsvreemde deeltjes, pathogenen of celresten insluiten en verteren. Dit is een belangrijk mechanisme voor de klaring van infecties en het opruimen van dode cellen. | | Geheugencellen | Een populatie van lang levende lymfocyten (B- en T-cellen) die na een eerste infectie of vaccinatie worden gevormd. Bij een herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen leiden deze cellen tot een snellere en krachtigere secundaire immuunrespons. | | Gensegment | Een specifiek deel van het DNA dat codeert voor een deel van een gen. Bij de vorming van receptoren zoals immunoglobulines en T-celreceptoren worden V-, D- en J-gensegmenten gecombineerd om diversiteit te creëren. | | Genoom | Het volledige DNA van een organisme, inclusief alle genen. Het E. coli genoom bevat ongeveer 5000 genen, terwijl het pangenoom, dat alle genen omvat die in ten minste één E. coli stam aanwezig zijn, tot 13.000 genen kan bevatten. | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | De menselijke benaming voor de Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. Deze moleculen spelen een cruciale rol bij de presentatie van peptiden aan T-cellen en zijn van groot belang voor weefselcompatibiliteit bij transplantaties. | | Humorale immuniteit | Een tak van het immuunsysteem die wordt gemedieerd door antilichamen, geproduceerd door B-cellen. Het richt zich voornamelijk op extracellulaire pathogenen, zoals bacteriën, en op moleculen in de lichaamsvloeistoffen. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen aan een antilichaam of een B-celreceptor. Grote immuuncomplexen kunnen worden verwijderd door macrofagen en spelen een rol bij de klaring van infecties en soms bij auto-immuunziekten. | | Immuunrespons | De gecoördineerde reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen. Dit kan variëren van de productie van antilichamen tot de activatie van cytotoxische T-cellen en ontstekingsreacties. | | Immuunsysteem | Een complex netwerk van cellen, weefsels en organen die samenwerken om het lichaam te beschermen tegen infecties en ziekten. Het omvat zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem. | | Immunoglobuline (Ig) | De moleculaire naam voor antilichamen. Deze eiwitten hebben een Y-vormige structuur en spelen een centrale rol in de humorale immuniteit door specifieke antigenen te binden. | | Inflammatie | Een beschermende reactie van het lichaam op weefselbeschadiging of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. Het immuunsysteem faciliteert inflammatie door de aanvoer van immuuncellen en moleculen naar het getroffen gebied. | | Isotype | Een klasse van antilichamen (immunoglobulines) die wordt bepaald door verschillen in de constante regio van de zware keten. De vijf humane isotypes zijn IgM, IgD, IgG, IgA en IgE, elk met specifieke functies en distributies in het lichaam. | | Junctionele diversiteit | De variabiliteit die ontstaat tijdens de V(D)J-recombinatie door de willekeurige toevoeging (N-nucleotiden) of verwijdering (P-nucleotiden) van nucleotiden op de verbindingspunten tussen de V, D en J gensegmenten. Dit draagt bij aan de diversiteit van de CDR3-regio. | | Kiembaan DNA | Het DNA dat wordt doorgegeven aan de volgende generatie, dat wil zeggen, het DNA in de geslachtscellen (sperma en eicellen). In tegenstelling tot somatische cellen, ondergaat kiembaan DNA geen herschikkingen zoals V(D)J-recombinatie. | | Macropinocytose | Een vorm van endocytose waarbij de cel grote hoeveelheden extracellulaire vloeistof en opgeloste stoffen opneemt door de vorming van grote vesikels. Dit kan een manier zijn waarop virussen worden opgenomen, ook al worden ze niet direct door macrofagen herkend. | | MHC klasse I | Een type MHC-molecuul dat op het oppervlak van vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen) wordt aangetroffen. Het presenteert peptiden afkomstig uit het cytosol, zoals virale eiwitten, aan CD8+ T-cellen. | | MHC klasse II | Een type MHC-molecuul dat voornamelijk wordt aangetroffen op antigeenpresenterende cellen, zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. Het presenteert peptiden afkomstig uit extracellulaire componenten, die via endocytose zijn opgenomen, aan CD4+ T-cellen. | | MHC-restrictie | Het fenomeen waarbij een T-celreceptor alleen een antigeen kan herkennen wanneer dit antigeen wordt gepresenteerd in combinatie met een specifiek MHC-molecuul. Dit is essentieel voor de specificiteit van T-celgemedieerde immuunresponsen. | | Natief eiwit | Een eiwit in zijn natuurlijke, driedimensionale structuur zoals het functioneert in het lichaam. B-cellen en immunoglobulines herkennen vaak natieve eiwitten, terwijl T-cellen verwerkte peptidefragmenten in de context van MHC-moleculen herkennen. | | NHEJ (Non-homologous end joining) | Een DNA-reparatiemechanisme dat dubbelstrengige breuken in het DNA herstelt door de directe ligatie van de twee breuk-eindes. Dit proces kan fouten introduceren en wordt geassocieerd met mutaties, in tegenstelling tot homologe recombinatie. | | Nomenclatuur | Het systeem van benamingen en termen dat wordt gebruikt om organismen, ziekten, moleculen en andere entiteiten te classificeren en te beschrijven. In de immunologie is de nomenclatuur van genen, eiwitten en celtypen van groot belang. | | Nucleïnezuur | Een macromolecuul dat is opgebouwd uit nucleotiden. De twee belangrijkste typen nucleïnezuren zijn DNA (deoxyribonucleïnezuur) en RNA (ribonucleïnezuur). | | P-nucleotiden (Palindroomsequenties) | Sequenties van nucleotiden die symmetrisch zijn, leesbaar van links naar rechts en van rechts naar links hetzelfde zijn. Ze spelen een rol bij de junctionele diversiteit tijdens V(D)J-recombinatie. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander agens dat ziekte kan veroorzaken, zoals bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren, meestal minder dan 50 aminozuren lang. Peptiden vormen de bouwstenen van eiwitten en zijn cruciaal voor de antigeenpresentatie aan T-cellen. | | Peptide-bindingsgroeve | Een sleuf op het oppervlak van MHC-moleculen waarin peptidefragmenten worden gebonden voor presentatie aan T-cellen. De structuur van deze groeve is sterk polymorf en bepaalt welke peptiden kunnen binden. | | Polymorfisme | De aanwezigheid van meerdere varianten (allelen) van een gen binnen een populatie. Genetisch polymorfisme, met name in de MHC-genen, zorgt voor een brede respons op verschillende pathogenen binnen een populatie. | | Pluripotente stamcel | Een stamcel die het potentieel heeft om zich te differentiëren tot elk type cel in het lichaam, met uitzondering van de placenta. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) kunnen worden gemaakt uit volwassen cellen. | | Proteasoom | Een complex eiwitcomplex in de cel dat verantwoordelijk is voor de afbraak van ongewenste of beschadigde eiwitten in peptiden. Deze peptiden kunnen vervolgens worden gepresenteerd via MHC klasse I moleculen. | | Recombinatie | Een proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen verschillende DNA-moleculen. V(D)J-recombinatie is een cruciaal proces voor de diversificatie van B- en T-celreceptoren. | | Receptoren | Moleculen, meestal op het celoppervlak, die specifieke signalen of moleculen kunnen binden en zo een cellulaire respons initiëren. Voorbeelden zijn B-celreceptoren, T-celreceptoren en cytokine receptoren. | | Rood bloedcel (RBC) | Een cel in het bloed die verantwoordelijk is voor het transport van zuurstof. RBC's missen MHC klasse I moleculen op hun oppervlak. | | RSS (Recombination Signal Sequence) | Specifieke DNA-sequenties die de herkenningsplaatsen vormen voor de RAG-enzymen tijdens de V(D)J-recombinatie, essentieel voor het genereren van diversiteit in B- en T-celreceptoren. | | SCID (Severe Combined Immunodeficiency) | Een groep zeldzame genetische aandoeningen die leiden tot een ernstig defect in de ontwikkeling en functie van zowel B- als T-lymfocyten, wat resulteert in een verhoogde vatbaarheid voor infecties. | | Seroconversie | Het punt waarop een infectie wordt gedetecteerd door de aanwezigheid van specifieke antistoffen (meestal IgG) in het bloed, nadat deze voorheen afwezig waren. Dit duidt op een recente infectie. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat plaatsvindt in volwassen B-cellen, waarbij mutaties worden geïntroduceerd in de variabele regio's van immunoglobulines om hun affiniteit voor het antigeen te verbeteren. Dit proces wordt gemedieerd door het AID-enzym. | | Somatische mutaties | Mutaties die optreden in niet-kiembaan cellen (somatische cellen) gedurende het leven van een individu. Deze mutaties worden niet doorgegeven aan de volgende generatie. | | Specificiteit | De mate waarin een immuunreceptor of antilichaam specifiek bindt aan een bepaald antigeen en niet aan andere. Dit wordt bepaald door de structuur van de variabele regio's van de receptor/antilichaam. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en waar selectie plaatsvindt om te zorgen dat T-cellen niet reageren tegen lichaamseigen antigenen (negatieve selectie) en wel een functionele receptor hebben (positieve selectie). | | T-celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-lymfocyten die specifiek peptiden presenteert in de context van MHC-moleculen. TCR's zijn essentieel voor cellulaire immuniteit en de regulatie van immuunresponsen. | | Transposon | Een DNA-segment dat het vermogen heeft om zichzelf te verplaatsen binnen het genoom. In de evolutie van immuunreceptoren hebben transposons een rol gespeeld bij de vorming van genen zoals RAG. | | V(D)J-recombinatie | Een genetisch recombinatieproces dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van B- en T-lymfocyten om de variabele domeinen van hun receptoren te creëren. Het combineert willekeurig V-, D- en J-gensegmenten, wat leidt tot een enorme diversiteit aan receptoren. | | V-regio (Variabele regio) | Het deel van een immuunglobuline- of T-celreceptor-gen dat codeert voor de variabele domeinen van de receptor. Deze regio is verantwoordelijk voor de specifieke binding aan het antigeen. |