24 Cancer immunology 2025.pptx

# Ontwikkeling en evolutie van kanker Kankerontwikkeling is een complex proces dat wordt gekenmerkt door het accumuleren van mutaties en de Darwiniaanse evolutie van tumorcellen, waarbij het immuunsysteem een cruciale rol speelt in zowel de detectie als de onderdrukking van deze maligniteiten. ### 1.1 Het ontstaan van maligne tumoren Het ontstaan van een maligne tumor is een langdurig proces dat zich over meerdere jaren uitstrekt en vereist de accumulatie van diverse mutaties. Deze mutaties leiden uiteindelijk tot invasiviteit, waarbij de tumor gezonde weefsels binnendringt, en metastasering, waarbij de tumor zich op afstand verspreidt. Zodra tumor-suppressorgenen, zoals $tp53$, geïnactiveerd zijn, stapelen mutaties zich verder op. Dit resulteert in de ontwikkeling van subklonen die vervolgens worden geselecteerd op basis van hun groeigenschappen en immuuneigenschappen. #### 1.1.1 De rol van mutaties en genoominstabiliteit Kanker ontstaat ten gevolge van willekeurige mutaties die uniek zijn voor elke patiënt en tumor. Het proces begint met een enkele cel die voldoende mutaties heeft opgestapeld om te ontsnappen aan de regulerende mechanismen van het organisme, waarna deze cel zich ongecontroleerd blijft vermenigvuldigen. Het genoom van tumorcellen is niet stabiel; ze blijven muteren, wat vergelijkbaar is met de evolutie van virussen zoals HIV. Een sleutelrol wordt gespeeld door $tp53$, het gen dat het genoom beschermt. Inactivering of deletie van $tp53$ leidt tot een verlies van genoomstabiliteit, waardoor maligne cellen versneld muteren tot diverse subklonen. De subklonen die het snelst groeien en zich het beste kunnen verspreiden, zullen uiteindelijk de overhand krijgen. Dit voortdurende veranderen van de tumor gedurende zijn bestaan, en zeker onder behandeling, is een belangrijk aspect van gepersonaliseerde geneeskunde. > **Tip:** Het is cruciaal om te beseffen dat niet elke tumor ontstaat door een unieke set mutaties, en de evolutie ervan is patiënt-specifiek, afhankelijk van factoren zoals de immuniteit van de patiënt en de ondernomen behandelingen. #### 1.1.2 Kanker als ouderdomsziekte en klonale proliferaties Somatische mutaties staan niet gelijk aan kanker; kanker is in belangrijke mate een ouderdomsziekte. Dit wordt duidelijk geïllustreerd in hematologische maligniteiten. Met toenemende leeftijd neemt het aandeel van de bloedvorming dat wordt overgenomen door klonale proliferaties toe. Dit fenomeen is goed gedocumenteerd voor plasmacellen, waar op oudere leeftijd een monoklonale band op elektroforese kan wijzen op een dergelijke proliferatie, die potentieel kan leiden tot multipel myeloom. Hetzelfde fenomeen wordt waargenomen bij myeloïde bloedcellen. Bij oudere personen kan tot vijftig procent van de witte bloedcellen afkomstig zijn van één enkele kloon. Deze klonale proliferaties ontstaan door mutaties die zich in de loop van de tijd opstapelen. **Voorbeeld:** Een patiënt wordt gediagnosticeerd met acute myeloïde leukemie (AML). WGS-analyse van bloed van 34 maanden vóór de diagnose en op het moment van diagnose onthult een initiële mutatie in $tp53$. Deze kloon groeit uit tot een subkloon met een 5q-deletie, die verder muteert met twee additionele mutaties. In deze fase is de cel nog niet maligne. Verdere mutaties leiden echter tot ongecontroleerde proliferatie en uiteindelijk AML. Belangrijk is dat in oudere individuen vaak mutaties worden gevonden die ook bij maligniteiten bekend staan als "driver mutaties" (zoals TET2, DNMT3A), zonder dat er sprake is van kanker. Dit maakt het screenen op kanker middels mutatieanalyse zeer uitdagend. ### 1.2 Het immuunsysteem en kanker: immuno-editing en immunosurveillance Het immuunsysteem speelt een duale rol in de context van kanker: het kan maligne cellen herkennen en elimineren (immunosurveillance en immuno-editing), maar tumorcellen kunnen ook mechanismen ontwikkelen om immuunrespons te ontwijken. #### 1.2.1 Immunosuppressie en ontwijking Maligne tumoren kunnen groeionderdrukking door het immuunsysteem ondergaan. Ze kunnen worden afgestoten door een zeer specifieke immuunrespons, die bijvoorbeeld door vaccinatie kan worden geïnduceerd. Inflammatie is essentieel voor het adaptieve en specifieke immuunsysteem om effectief te kunnen opereren. Zonder inflammatie worden T- en B-cellen niet geactiveerd en blijven ze disfunctioneel. Inflammatie wordt geïnitieerd door schade geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) en pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs). Een bacteriële infectie veroorzaakt celdood en de vrijlating van DAMPs, terwijl bacteriën prolifereren en PAMPs (zoals lipopolysaccharide) vrijgeven. Deze lokale vrijlating van DAMPs en PAMPs stimuleert inflammatie. Virale infecties die weinig celdood veroorzaken, zoals hepatitis B of HIV, hebben vaak de neiging om chronisch te worden. Een tumor ontstaat uit een enkele getransformeerde cel die langzaam groeit. Naarmate de tumor groeit, kan deze anoxie en weefselschade veroorzaken, wat aanvankelijk weinig inflammatie opwekt en soms een immuunonderdrukkend herstelproces initieert. Dit kan een reden zijn waarom tumorcellen niet (altijd) door het immuunsysteem worden gedood. Het induceren van inflammatie op de tumorlocatie kan antitumorale responsen opwekken. **Voorbeeld:** Bij oppervlakkige blaaskanker wordt het BCG-vaccin in de blaas geïnstalleerd om inflammatie te induceren. BCG, een verzwakte stam van *Mycobacterium bovis*, is een krachtige inductor van inflammatie. Deze behandeling induceert inflammatie op de locatie van de maligne cellen, wat T-cellen in staat stelt een tumorspecifieke immuunrespons te induceren. #### 1.2.2 Immuno-editing Immuno-editing beschrijft het proces waarbij maligne cellen worden geselecteerd door het adaptieve en specifieke immuunsysteem, vergelijkbaar met de interactie met virussen zoals HIV. Natuurlijke killercellen (NK-cellen), macrofagen, B- en T-cellen zijn vaak actief binnen de tumor. Tumorcellen die door mutaties bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen, worden uitgeselecteerd. Dit betekent dat het immuunsysteem de tumor selecteert en vormgeeft. **Voorbeeld:** Twee nierpatiënten ontvingen transplantaten van dezelfde donor. Deze donor was 16 jaar eerder behandeld voor melanoom en werd als kankervrij beschouwd. Twee jaar na transplantatie ontwikkelden beide ontvangers melanoom. Dit suggereert dat de maligne cellen in controle werden gehouden door het immuunsysteem van de donor en "reactiveren" werden toen ze in patiënten werden getransplanteerd die immuunsuppressieve therapie ontvingen. Dit mechanisme is ook bekend bij EBV-geïnduceerde "maligne" proliferaties; patiënten met ernstige immuundeficiëntie kunnen een B-cel lymfoproliferatief syndroom ontwikkelen, geïnduceerd door EBV-transformatie van B-cellen. #### 1.2.3 Tumorspecifieke antigenen (TSA) en neoantigenen TSA's ontstaan als gevolg van mutaties in tumoren, die willekeurig en dus tumorspecifiek zijn. Afhankelijk van het tumortype kunnen er veel of weinig mutaties zijn. Tumoren met veel mutaties, zoals die geïnduceerd door UV-licht of sigarettenrook, hebben een grotere kans dat het immuunsysteem wordt geactiveerd door een mutatie die resulteert in een aminozuurwijziging die een peptide vormt dat in de HLA-groef past. Tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) zijn gericht tegen deze TSA's. Er is een sterk verband tussen het aantal mutaties, de aanwezigheid van CD8+ tumor-infiltrerende T-cellen, PD-1 expressie en de prognose. * **Neoantigenen:** Voortkomend uit genomische veranderingen, met name single-nucleotide varianten (SNVs), die leiden tot immuungeenlijke neoantigenen. Inserties/deleties (indels) of genfusies kunnen de immunogeniciteit verhogen door peptiden te genereren uit 'out-of-frame' translatie van coderende exons. * **Aberrant tot expressie gebrachte antigenen:** Epigenetische veranderingen kunnen leiden tot aberrante expressie van endogene retro-elementen die niet-gemuteerde, tumorspecifieke peptiden met een hoog immuunpotentieel genereren. Naast genomische veranderingen dragen post-translationele modificaties (PTMs), tumorspecifieke gebeurtenissen zoals aberrante splicing en ribosomale translatie bij aan de generatie van tumorspecifieke peptiden geassocieerd met MHC klasse I. Niet alle non-synonieme mutaties worden gepresenteerd aan T-cellen; het peptide moet in een van de zes HLA-moleculen passen. Tumoren met een hoog aantal mutaties hebben daarom een grotere kans om immuungeeniek te zijn. **Voorbeeld:** Het $bcr/abl$ fusie-eiwit in chronische myeloïde leukemie (CML) is een tumorspecifiek antigeen dat aanwezig is in alle maligne cellen van een patiënt en in alle patiënten met CML. Het is een 'driver' mutatie, hoewel het immuunsysteem dit fusiepeptide niet altijd efficiënt herkent. ### 1.3 Darwiniaanse evolutie van tumoren De evolutie van tumorcellen volgt Darwiniaanse principes van natuurlijke selectie. Mutaties leiden tot diversiteit binnen de tumor, en cellen met eigenschappen die gunstig zijn voor overleving en proliferatie in de tumoromgeving, zoals snelle groei of resistentie tegen therapie of immuunrespons, worden geselecteerd. **Voorbeeld:** In het geval van twee nierpatiënten die een melanoom-transplantaat ontvingen, suggereert het ontstaan van melanoom bij beide ontvangers na transplantatie dat de maligne cellen, aanvankelijk onder controle gehouden door het immuunsysteem van de donor, reactiveren wanneer de immuunsuppressie bij de ontvanger leidt tot selectiedruk voor overleving en proliferatie van deze cellen. #### 1.3.1 Immuun-gemedieerde selectie Het immuunsysteem oefent selectiedruk uit op tumorcellen. Tumorcellen die antigenen presenteren die herkenbaar zijn voor het immuunsysteem, worden geëlimineerd. Tumorcellen die echter mechanismen ontwikkelen om immuunherkenning te ontwijken, zoals het verlies van HLA-expressie, worden bevoordeeld en kunnen uitgroeien. Dit proces, ook wel 'immuno-editing' genoemd, is een dynamische interactie tussen de tumor en het immuunsysteem. #### 1.3.2 Selectie onder therapie Therapieën, zoals chemotherapie of doelgerichte therapieën, kunnen eveneens selectiedruk uitoefenen op tumorcellen. Cellen die resistent zijn tegen de behandeling, zullen overleven en prolifereren, wat leidt tot therapieresistentie en recidief. Dit is een ander aspect van Darwiniaanse evolutie, waarbij de 'fitness' van de tumorcel wordt bepaald door haar vermogen om aan de therapeutische druk te ontsnappen. > **Tip:** Begrip van de Darwiniaanse evolutie van tumoren is essentieel voor het ontwikkelen van effectieve en duurzame behandelstrategieën, met name voor therapieresistentie en recidief. --- # Immunologische aspecten van kanker Kanker is een ziekte die ontstaat door accumulatie van mutaties, wat leidt tot ongecontroleerde celgroei en potentieel tot metastasering. Het immuunsysteem speelt een complexe rol in deze ontwikkeling en kan zowel de groei van tumoren onderdrukken als getransformeerd worden door kankercellen. ### 2.1 De interactie tussen het immuunsysteem en kanker Het immuunsysteem is voortdurend in interactie met potentieel maligne cellen. Tumoren die erin slagen uit te groeien, zijn vaak tumoren die door het immuunsysteem worden genegeerd of waarbij de immuunrespons wordt onderdrukt. #### 2.1.1 Immuno-editing: de selectieve rol van het immuunsysteem Immuno-editing is een proces waarbij het adaptieve en specifieke immuunsysteem maligne cellen selecteert. Dit proces is vergelijkbaar met hoe het immuunsysteem omgaat met virale infecties zoals HIV. Cellen van het immuunsysteem, waaronder Natural Killer (NK) cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen, zijn vaak actief in en rond tumoren. Tumoren die bijvoorbeeld door mutaties bepaalde humaan leukocytenantigeen (HLA) allelen niet meer tot expressie brengen, kunnen hierdoor uitgeselecteerd worden. #### 2.1.2 Evolutie van tumoren en immuunontwijking Tumoren ontstaan door willekeurige mutaties, wat betekent dat de genetische samenstelling van tumoren per patiënt verschilt. In de loop van de tijd muteren tumorcellen verder, volgens Darwinistische principes van natuurlijke selectie. Genen die essentieel zijn voor genoomstabiliteit, zoals $p53$, zijn vaak geïnactiveerd in tumoren. Zodra $p53$ niet meer functioneert, versnelt de mutatiesnelheid, wat leidt tot de ontwikkeling van subclonen met diverse eigenschappen. De subclonen die het snelst groeien en zich het meest effectief kunnen verspreiden, zullen de overhand krijgen. Dit dynamische karakter van tumoren, waarbij ze veranderen onder invloed van de immuniteit van de patiënt en behandelingen, is een belangrijk aspect van personalized medicine (PM). > **Tip:** Somatische mutaties zijn niet per definitie gelijk aan kanker; veel oudere individuen hebben mutaties die ook in maligniteiten voorkomen, maar ontwikkelen geen kanker. Dit maakt screening op basis van mutatieanalyse complex. #### 2.1.3 Immunosuppressieve mechanismen en tumoroverleving Veel maligne tumoren zijn gevoelig voor immuunbemiddelde groeionderdrukking. Het immuunsysteem kan tumoren potentieel verwerpen door middel van specifieke immuunreacties, die bijvoorbeeld door vaccinatie geïnduceerd kunnen worden. Ontsteking speelt hierbij een cruciale rol; het is de reactie van het aangeboren immuunsysteem die het adaptieve immuunsysteem activeert om kankercellen te doden. Zonder ontsteking worden T- en B-cellen niet geactiveerd en blijven ze inactief. Ontsteking wordt geïnitieerd door een combinatie van "damage-associated molecular patterns" (DAMPs) en "pathogen-associated molecular patterns" (PAMPs). Bij bacteriële infecties leiden celbeschadiging en de vrijlating van DAMPs (zoals ATP en lysosomale enzymen) samen met bacteriële PAMPs (zoals lipopolysaccharide en DNA) tot ontsteking. Virale infecties die weinig celdood veroorzaken (zoals hepatitis B of HIV) ontwikkelen daarentegen vaker een chronisch beloop. Vergelijkbaar hiermee ontstaan tumoren vaak uit enkele getransformeerde cellen die langzaam groeien. Pas als de tumor groter wordt, zuurstoftekort krijgt en weefselschade veroorzaakt, ontstaat er aanvankelijk weinig ontsteking, en soms wordt een immuunonderdrukkend helingsproces geïnitieerd. Dit kan een reden zijn waarom tumorcellen niet altijd door het immuunsysteem worden gedood. Het induceren van ontsteking op de tumorlocatie kan daarom antitumoreuze reacties bevorderen. Een voorbeeld hiervan is de intravesicale toediening van BCG (een verzwakte bacteriestam) bij oppervlakkige blaaskanker, wat leidt tot lokale ontsteking en activering van T-cellen voor een tumorspecifieke immuunrespons. > **Voorbeeld:** Bij nierpatiënten die een nier van dezelfde donor ontvingen die eerder behandeld was voor melanoom, ontwikkelden beide ontvangers na transplantatie melanoom. Dit suggereert dat de maligne cellen in de donor in controle werden gehouden door het immuunsysteem van de donor en werden "gereactiveerd" na immuunsuppressieve therapie bij de ontvangers. Dit fenomeen is ook bekend bij EBV-geïnduceerde B-celproliferatiesyndromen bij patiënten met ernstige immuundeficiënties. #### 2.1.4 Tumor-specifieke antigenen (TSA) en neoantigenen Tumoren uiten antigenen die worden herkend door het immuunsysteem, de zogenaamde tumorspecifieke antigenen (TSA). Deze TSA's kunnen op twee manieren ontstaan: 1. **Neoantigenen door mutaties:** Somatische mutaties in het genoom van kankercellen kunnen leiden tot nieuwe peptiden die door het immuunsysteem als lichaamsvreemd worden herkend. Dit omvat puntmutaties (single-nucleotide variants, SNVs), inserties/deleties (indels) en genfusies. Deze neoantigenen worden gepresenteerd op het celoppervlak via HLA-moleculen. Hoe hoger het aantal mutaties in een tumor, hoe groter de kans op de productie van immunogene neoantigenen. 2. **Aberrant tot expressie gebrachte antigenen:** Epigenetische veranderingen kunnen leiden tot de abnormale expressie van endogene retroelementen of andere endogene genen die resulteren in kankerspecifieke peptiden. Ook post-translationele modificaties, zoals afwijkende splicing of modificaties na translatie, kunnen bijdragen aan de productie van TSA's. > **Tip:** Tumoren met een hoog aantal mutaties (bv. door UV-licht of roken geïnduceerd) hebben een grotere kans om immunogeen te zijn, omdat er meer potentiële neoantigenen kunnen ontstaan. ### 2.2 Immuuncellen en hun rol in kankerbestrijding Verschillende immuuncellen spelen een rol bij het herkennen en bestrijden van kankercellen. #### 2.2.1 Adoptieve celtherapie * **Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie (DLI):** Allogene stamceltransplantaties bevatten naast stamcellen ook T-cellen die een alloreactie kunnen induceren (Graft-versus-Host disease, GvHD), maar ook kankercellen kunnen doden (Graft-versus-Leukemia, GvL). DLI, waarbij enkel T-cellen van de donor worden geïnfuseerd, is een vorm van actieve immunotherapie. Het therapeutische venster tussen GvHD en GvL kan echter smal zijn. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL):** TILs zijn T-cellen die zich in de tumor hebben opgehoopt. Deze autologe (van de patiënt zelf afkomstige) TILs kunnen uit een chirurgisch verwijderde tumor worden geïsoleerd, *in vitro* worden vermeerderd en geactiveerd, en vervolgens teruggeïnfuseerd worden bij de patiënt. Dit proces vereist de aanwezigheid van immuuncellen in de tumor en een reactie tegen tumorspecifieke antigenen. Hoewel de logistiek complex is en niet bij alle tumortypes haalbaar, laten TIL-therapieën vaak betere resultaten zien dan klassieke chemotherapie voor bepaalde maligniteiten. * **Chimerische Antigeen Receptor (CAR) T-celtherapie:** Dit is een vorm van passieve immunotherapie waarbij de T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om een CAR-receptor tot expressie te brengen die specifiek bindt aan een tumorspecifiek antigen. #### 2.2.2 Checkpoint-inhibitoren Checkpoint-inhibitoren zijn therapieën die de remmende signalen op T-cellen blokkeren, waardoor de immuunrespons tegen tumoren wordt versterkt. * **CTLA-4 blokkade:** Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) is een remmende receptor op T-cellen die de activatiefase van de immuunrespons moduleert. Na activering brengen T-cellen CTLA-4 tot expressie om verdere activering te voorkomen. CTLA-4 concurreert met de co-stimulatoire receptor CD28 voor binding aan B7-moleculen (CD80/CD86). Blokkeren van CTLA-4 met een monoklonaal antilichaam, zoals ipilimumab, herstelt de T-celactivatie en kan leiden tot auto-immuunreacties. * **PD-1/PD-L1 blokkade:** Programmed cell death protein 1 (PD-1) is een receptor die de effectorfunctie van T-cellen moduleert door het T-celreceptor (TCR) signaal te verzwakken. PD-1-liganden, zoals PD-L1, komen tot expressie op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen. PD-1 wordt laat tot expressie gebracht na activatie en is een merker voor T-celuitputting. Het blokkeren van de interactie tussen PD-1 en PD-L1 met monoklonale antilichamen (anti-PD-1 of anti-PD-L1, zoals nivolumab) versterkt de T-celrespons tegen tumoren. In het geval van de ziekte van Hodgkin is de amplificatie van het CD274-gen (dat codeert voor PD-L1) of EBV-infectie, die de PD-L1 expressie verhoogt, een mechanisme voor tumoren om immuunontwijking te bewerkstelligen. Behandeling met anti-PD-1 antilichamen leidt in deze patiënten tot hoge responspercentages. > **Tip:** Bijwerkingen van checkpoint-inhibitoren, zoals zware auto-immuniteit (enterocolitis, hypophysitis, hepatitis), tonen aan dat het immuunsysteem, eenmaal geactiveerd, ook gezonde weefsels kan aanvallen. Dit benadrukt het belang van een uitgebalanceerde immuunrespons. #### 2.2.3 Kankervaccins Kankervaccins zijn ontworpen om het immuunsysteem te activeren tegen tumorspecifieke antigenen. Dit kan door vaccinatie met gemuteerde eiwitten of peptiden, of door *ex vivo* gemanipuleerde immuuncellen. Er wordt onderzoek gedaan naar het inzetten van dendritische cellen geladen met tumorspecifieke peptiden of het isoleren en uitbreiden van T-cellen die gericht zijn tegen neoantigenen. ### 2.3 Susceptibiliteit van tumoren voor immuunbemiddelde groei-onderdrukking Maligne tumoren zijn dus inherent gevoelig voor immuunbemiddelde groei-onderdrukking. Onder fysiologische omstandigheden kan het immuunsysteem de groei van tumorcellen voorkomen. Tumoren die uitgroeien, doen dit doordat ze genegeerd worden door het immuunsysteem of doordat de immuunrespons wordt onderdrukt. #### 2.3.1 Immuunactivatie strategieën De linkerzijde van de figuur (met veel mutaties, zoals bij melanoom en rokerslongkanker) kan vaak behandeld worden met immuunactivatie. Dit omvat strategieën zoals: * **Immune Checkpoint Blockade (ICB):** Reactivatie van uitgeputte T-cellen. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) + interleukine-2 (IL-2):** Reactivatie van cellen die resistent zijn tegen ICB. * **Vaccinatie:** Het opwekken van een immuunrespons tegen neoantigenen. Combinaties van PD-1 en CTLA-4 remmers kunnen leiden tot langdurige overleving bij een deel van de patiënten met een hoge mutatie-last. Deze reacties kunnen mogelijk worden versterkt door combinaties met chemotherapie, gerichte therapie of meer verfijnde immunotherapieën. #### 2.3.2 Passieve immunotherapie Voor maligniteiten met weinig mutaties (bv. kinderleukemieën) is een andere aanpak nodig, zoals passieve immunotherapie zoals CAR-T celtherapie. Het succes hiervan hangt af van de keuze van het juiste doelwit-antigeen. > **Voorbeeld:** De ontwikkeling van een strategie waarbij tumormateriaal wordt geanalyseerd op somatische mutaties om neoantigenen te identificeren. Deze neoantigenen worden vervolgens gebruikt om de T-celrespons van de patiënt te induceren of te versterken. Dit vereist een patiënt-specifieke aanpak, aangezien neoantigenen vaak uniek zijn voor elke tumor. --- # Therapeutische benaderingen van kanker Therapeutische benaderingen van kanker Kankerbehandeling omvat een reeks strategieën, variërend van klassieke methoden zoals chirurgie, radiotherapie en chemotherapie, tot modernere, gerichte en immuunmodulerende therapieën. ## 3. Klassieke therapeutische benaderingen De traditionele pijlers van kankerbehandeling zijn al tientallen jaren geoptimaliseerd en omvatten: ### 3.1 Chirurgie Chirurgie is gericht op het fysiek verwijderen van de tumor uit het lichaam. Het is vaak de primaire behandelingsmodaliteit voor solide tumoren, met als doel de gehele tumor, inclusief eventuele micro-uitzaaiingen, te excideren. ### 3.2 Radiotherapie Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende straling om kankercellen te doden of hun groei te vertragen. Dit kan extern worden toegediend (externe bestraling) of intern (brachytherapie). De straling beschadigt het DNA van kankercellen, wat leidt tot celdood. ### 3.3 Chemotherapie Chemotherapie maakt gebruik van medicijnen die cellen doden die snel delen, waaronder kankercellen. Het is een systemische behandeling die door het hele lichaam werkt. Hoewel effectief in het doden van kankercellen, kan chemotherapie ook gezonde, snel delende cellen beïnvloeden, wat leidt tot bijwerkingen. ## 4. Nieuwere therapeutische benaderingen De afgelopen decennia zijn er innovatieve behandelmethoden ontwikkeld die zich richten op specifieke moleculaire paden of het immuunsysteem activeren. ### 4.1 Doelgerichte therapie Doelgerichte therapieën zijn medicijnen die specifiek inwerken op moleculen die betrokken zijn bij de groei en overleving van kankercellen. In tegenstelling tot chemotherapie, dat niet-specifiek werkt, richten deze therapieën zich op specifieke mutaties of eiwitten die kenmerkend zijn voor kankercellen. Voorbeelden zijn: * Tyrosinekinase-remmers (bijv. imatinib) * BRAF-remmers * MEK-remmers * EGFR-remmers * ALK-remmers Een belangrijk aspect van doelgerichte therapie is de snelle ontwikkeling van resistentie, wat kan leiden tot een korte duur van remissie gevolgd door terugval. ### 4.2 Immunotherapie Immunotherapie maakt gebruik van het eigen immuunsysteem van de patiënt om kankercellen te bestrijden. De onderliggende gedachte is dat het immuunsysteem, indien adequaat geactiveerd, kankercellen kan herkennen en elimineren. #### 4.2.1 Basisprincipes van immunotherapie Het immuunsysteem speelt een cruciale rol bij het voorkomen van tumorgroei. Tumorcellen die door mutaties bepaalde antigenen niet meer tot expressie brengen, worden door het immuunsysteem uitgeselecteerd. Kanker evolueert echter, net als virussen zoals HIV, volgens de principes van Darwin: mutaties leiden tot subclonen die kunnen ontsnappen aan de immuunrespons. Het immuunsysteem werkt via: * **Immuno-editing:** Het adaptieve immuunsysteem selecteert maligne cellen. NK-cellen, macrofagen, B- en T-cellen zijn actief in de tumoromgeving. * **Ontstekingsreactie:** Ontstekingen, geïnitieerd door schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) en pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), zijn essentieel voor het activeren van het specifieke immuunsysteem. Inductie van ontsteking op de tumorlocatie kan antitumorale responsen opwekken (bijv. BCG bij blaaskanker). * **Tumor-specifieke antigenen (TSA):** Dit zijn antigenen die uniek zijn voor tumorcellen. Ze ontstaan door: * **Neoantigenen:** Gevormd door mutaties (single-nucleotide varianten, indels, genfusies) in het genoom van de tumorcel. Deze zijn patiënt-specifiek. * **Aberrant tot expressie gebrachte antigenen:** Veroorzaakt door epigenetische veranderingen of post-translationele modificaties, resulterend in de expressie van kanker-specifieke peptiden. #### 4.2.2 Werkzame immuuntherapieën Er zijn verschillende strategieën binnen de immuuntherapie: 1. **Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie (DLI):** * Allogene stamceltransplantaties bevatten T-cellen die allo-reacties kunnen veroorzaken (Graft-versus-Host Disease, GvHD), maar ook de leukemische cellen kunnen doden (Graft-versus-Leukemia, GvL). Het GvL-effect is essentieel voor de curatieve werking. * DLI omvat de infusie van gedoseerde T-cellen van de donor om het therapeutisch effect van stamceltransplantaties te versterken. Het risico op GvHD blijft hierbij echter een beperking. * Deze therapieën richten zich op maligne cellen op basis van de expressie van alloantigenen. 2. **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL):** * Dit is een vorm van adoptieve celtherapie waarbij T-cellen uit een chirurgisch verwijderde tumor van de patiënt worden geïsoleerd. * Deze TILs worden in vitro geëxpandeerd, vaak met behulp van interleukine-2 (IL-2), en getest op hun reactiviteit tegen de tumor. * De geëxpandeerde TILs worden vervolgens teruggeïnfundeerd aan de patiënt. * TIL-therapie is logistiek complex en werkt niet voor alle tumoren. Het succes is met name waargenomen bij melanoom. 3. **Checkpointremmers:** * Deze therapieën blokkeren negatieve feedbackmechanismen die de immuunrespons onderdrukken. De belangrijkste doelwitten zijn CTLA-4 en PD-1/PD-L1. * **CTLA-4:** Moduleert de initiële activatiefase van T-cellen. Blokkeren van CTLA-4 met bijvoorbeeld ipilimumab verhoogt de activatie van T-cellen. Bijwerkingen kunnen ernstige auto-immuunreacties zijn. * **PD-1/PD-L1:** PD-1 is een receptor op T-cellen die de immuunrespons dempt, vooral in de effectorfase. PD-L1 is de ligand hiervan en wordt tot expressie gebracht op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen. Blokkeren van de PD-1/PD-L1 interactie met middelen zoals nivolumab (anti-PD-1) of pembrolizumab (anti-PD-1) herstelt de T-cel activiteit. Dit is met name effectief bij tumoren met een hoge mutatiebelasting. * Bij de ziekte van Hodgkin kan amplificatie van het CD274 (PD-L1) gen of EBV-infectie leiden tot verhoogde PD-L1 expressie, waardoor anti-PD-1 therapie zeer effectief kan zijn. 4. **Kanker vaccins:** * Kanker vaccins zijn gericht op het stimuleren van een immuunrespons tegen tumor-specifieke antigenen. * Deze antigenen kunnen neoantigenen zijn, die ontstaan door mutaties in de tumor, of aberrante antigenen. * Omdat neoantigenen vaak patiënt-specifiek zijn, vereist dit een gepersonaliseerde aanpak, waarbij tumormutaties worden geïdentificeerd en specifieke peptiden worden gesynthetiseerd voor vaccinatie of om T-cellen te genereren. * Het identificeren van immunogene peptiden en het vergroten van hun immunogeniciteit, bijvoorbeeld door presentatie op dendritische cellen, zijn belangrijke aspecten. 5. **CAR-T celtherapie (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy):** * Dit is een vorm van passieve immunotherapie waarbij T-cellen genetisch worden gemodificeerd met een chimere antigenreceptor (CAR). * De CAR stelt de T-cel in staat om een specifiek tumorantigeen te herkennen en te binden, ongeacht de normale HLA-presentatie. * Na modificatie worden de CAR-T cellen geëxpandeerd en teruggeïnfundeerd aan de patiënt. * CAR-T celtherapie is zeer effectief gebleken bij hematologische maligniteiten, zoals bepaalde vormen van leukemie en lymfoom, waarbij de keuze van het doelwit antigen cruciaal is. Het is een krachtige benadering voor maligniteiten met een hoog mutatiegehalte. ### 4.3 Combinatietherapieën De trend is om verschillende therapeutische benaderingen te combineren om de effectiviteit te verhogen en resistentie te overwinnen. Dit kan variëren van combinaties van klassieke therapieën met nieuwe immunotherapieën, tot het combineren van verschillende vormen van immunotherapie (bijv. checkpointremmers met neoantigeenvaccins). > **Tip:** Begrijpen hoe kankercellen ontsnappen aan het immuunsysteem is cruciaal voor het ontwikkelen van effectieve immunotherapieën. Let op de rol van mutaties, antigenpresentatie (HLA) en immuunsuppressieve mechanismen. > **Voorbeeld:** Tumoren met een hoge mutatiebelasting (bijv. melanoom, rokerslongkanker) genereren vaak meer neoantigenen, waardoor ze gevoeliger zijn voor immunotherapie zoals checkpointremmers. Tumoren met weinig mutaties (bijv. bepaalde pediatrische maligniteiten) vereisen mogelijk andere benaderingen, zoals CAR-T celtherapie gericht op specifieke celoppervlakte-antigenen. --- # Tumor-specifieke antigenen en vaccinatie Tumor-specifieke antigenen (TSA's) zijn antigenen die uniek zijn voor tumorcellen en ontstaan door mutaties in het tumor-DNA, waardoor het immuunsysteem potentieel kan worden geactiveerd tegen de kanker. De ontwikkeling van kanker-vaccins richt zich op het stimuleren van deze immuunrespons tegen deze specifieke antigenen. ### 4.1 Tumor-specifieke antigenen (TSA's) TSA's zijn antigenen die alleen door tumorcellen worden uitgedrukt en derhalve nieuwe antigenen zijn, ontstaan door mutaties die inherent zijn aan het maligne proces. Een uitzondering hierop zijn de B- en T-celmaligniteiten, die een uniek antigeen vormen door DNA-herschikkingen die nodig zijn voor de generatie van hun receptor. #### 4.1.1 Neoantigenen door mutaties * **Ontstaan door mutaties:** Kanker ontstaat door de accumulatie van somatische mutaties. Deze mutaties zijn willekeurig en verschillend per patiënt en per tumor. Tumoren met een hoog aantal mutaties, zoals die geïnduceerd door UV-licht of sigarettenrook, hebben een grotere kans om immunogeen te zijn. * **Soorten mutaties:** * **Single-nucleotide variants (SNVs):** Deze vertegenwoordigen een bron van immunogene neoantigenen. * **Inserties/deleties (indels) en genfusies:** Deze kunnen de tumorimmunogeniciteit verhogen door peptiden te genereren die voortkomen uit out-of-frame translatie van coderende exons. * **Presentatie aan het immuunsysteem:** * **Membraaneiwitten:** Een minderheid van de TSA's zijn membraaneiwitten en zijn toegankelijk voor antilichamen. * **Intracellulaire eiwitten:** Gemuteerde intracellulaire eiwitten worden afgebroken door het proteasoom, verwerkt tot kleine peptiden, getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum en vervolgens gepresenteerd in de groeven van HLA-moleculen voor T-celherkenning. * **Selectie van immunogene peptiden:** Niet alle niet-synonieme mutaties (die leiden tot een aminozuurverandering) worden door T-cellen gepresenteerd. Het peptide moet in een van de beschikbare HLA-moleculen passen. Dit verklaart waarom maligniteiten met een hoog aantal mutaties een goede kans hebben om immunogeen te zijn, terwijl maligniteiten met beperkte mutaties (10-100) over het algemeen slecht immunogeen zijn. Een typisch voorbeeld van een TSA is het bcr/abl fusie-eiwit in chronische myeloïde leukemie (CML). Hoewel deze mutatie aanwezig is in alle maligne cellen van een patiënt en in alle CML-patiënten, wordt het fusiepeptide niet efficiënt herkend door het immuunsysteem. #### 4.1.2 Aberrant tot expressie gebrachte antigenen Naast genomische alteraties, dragen ook post-translationele modificaties (PTM's), kanker-specifieke gebeurtenissen zoals aberrante splicing en ribosomale translatie, bij aan de generatie van kanker-specifieke MHC klasse I (MHC I)-geassocieerde peptiden. Epigenetische veranderingen induceren de aberrante expressie van endogene retro-elementen (ERE's), die niet-gemuteerde kanker-specifieke peptiden met een hoog immunogeen potentieel genereren. ### 4.2 Kanker-vaccins Kanker-vaccins zijn een vorm van actieve immunotherapie waarbij het immuunsysteem wordt gestimuleerd om tumor-specifieke antigenen te herkennen en aan te vallen. #### 4.2.1 Ontwikkeling en principes * **Doel:** Het stimuleren van een antitumorale immuunrespons door het presenteren van TSA's aan het immuunsysteem. * **Neoantigeen-gebaseerde vaccinatie:** Het realiseren dat neoantigenen een solide immuunrespons kunnen induceren, in tegenstelling tot 'tumor-geassocieerde antigenen' (TAA's), is een belangrijke doorbraak in kanker-immunotherapie. De immuunrespons tegen deze neoantigenen wordt gemaximaliseerd met checkpoint-inhibitoren. * **Patiënt-specifieke aanpak:** Aangezien mutaties meestal patiënt-specifiek zijn (met bcr-abl als uitzondering), heeft elke patiënt verschillende T-cellen nodig voor behandeling. Daarom zal immunotherapie voor melanoom, longcarcinoom (door roken), tumoren met meerdere mutaties, significant verschillen van immunotherapie voor pediatrische maligniteiten en leukemieën, tumoren met zeer weinig mutaties. * **Productie van vaccins:** * **Exoom-sequencing:** Op het moment van diagnose wordt de primaire tumor verwijderd of een biopsie genomen van de primaire tumor of een metastatische uitgroei. Dit wordt gebruikt om exoom-sequencing uit te voeren om alle niet-synonieme mutaties die coderen voor eiwitten te karakteriseren. * **Peptide-synthese:** Deze data, samen met het HLA-type van de patiënt, worden ingevoerd in een computer-algoritme om immunogene peptiden te selecteren. * **Dendritische cel-gebaseerde vaccinatie:** Monocyten worden geïsoleerd van de patiënt en gedifferentieerd tot monocyt-afgeleide dendritische cellen (DC's). Deze DC's kunnen worden beladen met de geselecteerde peptiden en intraveneus worden geïnjecteerd om specifieke T-cellen te induceren. * **Alternatieve benadering:** Alternatief kunnen deze DC's in vitro worden gebruikt om T-cellen te isoleren die gericht zijn tegen deze peptiden en deze in vitro uit te breiden. In plaats van DC's toe te dienen, kunnen de T-cellen worden geïnfuseerd. * **Klinische studies:** De MIDRIXNEO-studie heeft veelbelovende resultaten laten zien voor vaccinatie van patiënten met neo-epitopen. #### 4.2.2 Immuunactivatie strategieën Voor immunogene tumoren met een hoge mutatiegraad zijn er momenteel drie benaderingen beschikbaar: 1. **Checkpoint inhibitors (ICB):** Reactiveren van reeds uitgeputte T-cellen. 2. **Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) + IL-2:** Reactiveren van cellen die resistent zijn tegen ICB. 3. **Vaccinatie:** Eerste gecontroleerde studies worden gepubliceerd. Deze benaderingen zijn typisch voor melanoom en longcarcinoom veroorzaakt door roken. > **Tip:** Het is cruciaal om te beseffen dat de effectiviteit van T-cel-gebaseerde therapieën sterk afhangt van de presentatie van tumor-specifieke antigenen. Voor een succesvolle immuunrespons moeten de neoantigenen zowel door de tumor geproduceerd als efficiënt door het immuunsysteem herkend worden. > **Voorbeeld:** De bcr/abl fusie-eiwit in CML is een tumor-specifiek antigeen, maar wordt ondanks de duidelijk aanwezigheid niet altijd efficiënt herkend door het immuunsysteem. Dit illustreert dat het simpelweg hebben van een unieke mutatie niet automatisch leidt tot immuunherkenning. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Maligne transformatie | Het proces waarbij normale cellen zich ontwikkelen tot kankercellen, gekenmerkt door ongecontroleerde groei, invasiviteit en de mogelijkheid tot metastasering. Dit proces vereist doorgaans meerdere genetische mutaties. | | Invasiviteit | Het vermogen van kankercellen om gezonde omliggende weefsels binnen te dringen en te beschadigen, een kenmerk van maligne tumoren dat bijdraagt aan hun destructieve aard. | | Metastase | Het proces waarbij kankercellen zich verspreiden vanuit de primaire tumor naar andere delen van het lichaam, waar ze nieuwe tumoren kunnen vormen. Dit is de belangrijkste oorzaak van mortaliteit bij kankerpatiënten. | | Tumor-suppressorgenen | Genen die normaal gesproken de celgroei reguleren en DNA-schade herstellen. Inactivatie van deze genen, zoals p53, kan leiden tot ongecontroleerde celproliferatie en kankerontwikkeling. | | Subclonen | Populaties van tumorcellen binnen een primaire tumor die genetisch van elkaar verschillen door accumulatie van aanvullende mutaties, wat leidt tot heterogeniteit en evolutie van de tumor. | | Darwiniaanse evolutie (in kanker) | Het principe van natuurlijke selectie toegepast op tumorcellen, waarbij cellen met gunstige mutaties (zoals snellere groei of resistentie tegen therapie) beter overleven en zich voortplanten, leidend tot tumorprogressie en therapieresistentie. | | Immuno-editing | Een immunologisch proces waarbij het immuunsysteem kankercellen elimineert of onderdrukt. Dit proces kan bestaan uit eliminatie, ontsnapping of equilibre. | | HLA-allelen | Moleculen op het oppervlak van cellen die het immuunsysteem helpen om "zelf" van "vreemd" te onderscheiden. Tumoren kunnen deze moleculen downreguleren om herkenning door T-cellen te ontlopen. | | Somatische mutaties | Genetische veranderingen die optreden in lichaamscellen gedurende het leven en niet erfelijk zijn. Hoewel belangrijk voor kanker, zijn niet alle somatische mutaties direct de oorzaak van kanker. | | Klonale proliferatie | De ongecontroleerde celdeling van een enkele cel die zich vermenigvuldigt, wat kan leiden tot de vorming van een goedaardige tumor, een voorloper van kanker, of een premaligne conditie. | | Myeloïde bloedcellen | Een type bloedcel dat zich ontwikkelt uit myeloïde stamcellen in het beenmerg, waaronder granulocyten, monocyten, erytrocyten en megakaryocyten. | | Acute myeloïde leukemie (AML) | Een agressieve vorm van bloedkanker die ontstaat uit abnormale myeloïde voorlopercellen in het beenmerg. | | Graft versus host disease (GvHD) | Een complicatie van allogene stamceltransplantatie waarbij de getransplanteerde immuuncellen (graft) het lichaam van de ontvanger (host) aanvallen. | | Graft versus leukemia (GvL) | Het gunstige effect van getransplanteerde T-cellen die de leukemische cellen van de ontvanger aanvallen en vernietigen, een mechanisme dat cruciaal is voor het succes van stamceltransplantatie bij leukemie. | | Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) | Lymfocyten (T-cellen en B-cellen) die vanuit het bloed de tumor zijn binnengedrongen. Deze cellen kunnen een belangrijke rol spelen in de immuunrespons tegen de tumor. | | Checkpointremmers | Een klasse van immunotherapie die de "remmen" op het immuunsysteem, zoals CTLA-4 en PD-1, blokkeert, waardoor T-cellen effectiever kankercellen kunnen aanvallen. | | CTLA-4 | Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4, een immuuncheckpointmolecuul dat de activatie van T-cellen moduleert, voornamelijk tijdens de initiële activeringsfase. | | PD-1 | Programmed cell death protein 1, een immuuncheckpointmolecuul dat de effectorfunctie van T-cellen moduleert en vaak wordt geassocieerd met "uitputting" van T-cellen in de tumoromgeving. | | PD-L1 | Programmed death-ligand 1, een ligand voor PD-1 dat op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen, tot expressie komt en een rol speelt bij het onderdrukken van de immuunrespons. | | Tumor-specifieke antigenen (TSA) | Antigenen die exclusief door kankercellen worden geproduceerd, vaak als gevolg van genetische mutaties. Deze zijn ideale doelwitten voor immuuntherapie omdat ze geen expressie vertonen op normale cellen. | | Neoantigenen | Tumor-specifieke antigenen die ontstaan uit mutaties in het tumor-DNA. Deze nieuwe antigenen kunnen een sterke immuunrespons opwekken. | | Aberrant expressie van antigenen | Antigenen die normaal gesproken niet of nauwelijks tot expressie komen in gezonde cellen, maar wel in kankercellen, bijvoorbeeld door epigenetische veranderingen. | | Kanker-vaccins | Therapeutische middelen die ontworpen zijn om het immuunsysteem te stimuleren om kankercellen te herkennen en te elimineren, vaak door te focussen op tumor-specifieke antigenen. | | Actieve immunisatie | Een vorm van immunotherapie waarbij het lichaam wordt gestimuleerd om zelf een immuunrespons te genereren, bijvoorbeeld door vaccinatie met tumorantigenen. | | Passieve immunisatie | Een vorm van immunotherapie waarbij effectieve immuunmoleculen, zoals antilichamen of effectorcellen, direct aan de patiënt worden toegediend. | | CAR-T celtherapie | Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy. Een vorm van celtherapie waarbij T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om een receptor te dragen die specifiek kankercellen herkent. |