15._Acute_virale_infectie.pdf

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Dit hoofdstuk beschrijft de overdracht, incubatieperiode, aangeboren immuniteit, symptomatologie, laboratoriumonderzoek, het natuurlijke verloop, complicaties en de rol van specifieke immuniteit bij acute virale infecties, met specifieke focus op het influenzavirus en de redenen voor zijn jaarlijkse heropkomst. ## 1. Natuurlijk verloop van een infectie in het algemeen ### 1.1 Kenmerken van een acute virale infectie Acute virale infecties kenmerken zich door een "hit and run"-mechanisme, waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal afsterven of er beperkte verspreiding plaatsvindt dankzij de verworven afweer. Als gevolg hiervan herstelt de gastheer (met potentieel langdurige immuniteit) of overlijdt de patiënt. Dit patroon is typisch voor naakte virussen die de gastheercel doden, maar kan ook voorkomen bij omhulde virussen zoals het influenzavirus [5](#page=5). De eerste interactie tussen een kiem en de gastheer is cruciaal en behelst het bewaken van de grens tussen het interne en externe milieu. Wanneer deze grens wordt overschreden, treedt een onmiddellijke aangeboren respons op via receptoren voor pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), zoals Toll-like receptoren, het complementsysteem en serumproteïnen, evenals granulocyten en NK-cellen. Cytopathogene effecten of schade (DAMPs) activeren eveneens de aangeboren immuniteit. Deze responsen zijn zeer effectief tegen niet-virale indringers [4](#page=4). Virale infecties kunnen legio en vaak asymptomatisch zijn, wat wijst op een zwakke of afwezige gastheerrespons bij gebrek aan schade, wat kan leiden tot chroniciteit. Wanneer er echter schade optreedt of er afweerreactie plaatsvindt, ontstaan symptomen en een acuut ziektebeeld. Zowel PAMPs als DAMPs leiden tot een acuut ziektebeeld, terwijl enkel PAMPs zonder DAMPs kunnen leiden tot een chronisch verloop [4](#page=4). ### 1.2 Voorbeelden van influenzavirussen * **Influenza A-virussen:** Deze infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder vogels, mensen en vele andere zoogdieren zoals varkens en paarden [5](#page=5). * **Influenza B-virus:** Infecteert waarschijnlijk alleen de mens [5](#page=5). * **Influenza C-virus:** Wordt voornamelijk bij mensen gevonden, maar soms ook bij varkens in China [5](#page=5). Influenza A- en B-virussen bevatten elk 8 RNA-segmenten, terwijl influenza C-virussen er 7 hebben. Transcriptie en replicatie vinden plaats in de celkern, en het virus ontluikt (budding) aan het celmembraan, waarbij gastheer- en virale eiwitten in de enveloppe terechtkomen, wat resulteert in polymorfe virionen [5](#page=5). ## 2. Eigenschappen van een acute virale infectie ### 2.1 Kenmerken * **Hit and run:** Het virus is slechts tijdelijk aantoonbaar [5](#page=5). * **Reden:** Geïnfecteerde cellen zijn meestal niet chronisch besmet, vaak omdat ze afsterven, of de verspreiding is beperkt dankzij de verworven afweer [5](#page=5). * **Gevolg:** Gastheer herstelt (met mogelijke langdurige immuniteit) of sterft [5](#page=5). * **Typisch:** Naakte virussen die de gastheercel noodzakelijkerwijs doden (bv. hepatitis A virus), maar ook omhulde virussen zoals influenza virus en coronavirus [5](#page=5). ## 3. Influenza A virus Influenza A-virussen hebben een diameter van 80-120 nm [6](#page=6). ### 3.1 Overdracht De overdracht vindt plaats via druppelinfectie, niet via aerosolen. Er is dicht (< 1,5 m) contact nodig, waarbij het virus wordt overgedragen via besmette en recent gevormde druppeltjes. Dit kan gebeuren door het aanraken van deurklinken, in het openbaar vervoer, of door handen te geven en vervolgens slijmvliezen aan te raken (bv. neuspeuteren, ogen wrijven). Goede handhygiëne is essentieel tijdens influenzapandemieën [7](#page=7). ### 3.2 Binding en entree Op de slijmvliezen ontmoet het virus een barrière (slijmlaag, IgA). Het virus moet binden aan een levende cel via hemagglutinine (HA), dat sialzuurresiduen herkent [7](#page=7). #### 3.2.1 Hemagglutinine (HA) * HA bindt aan sialzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak, waardoor het viruspartikel aan de cel hecht. Het kan rode bloedcellen laten aggregeren, wat verklaart waarom het hemagglutinine heet [7](#page=7). * HA is verantwoordelijk voor de penetratie van het virus in het cytoplasma van de cel door fusie mogelijk te maken tussen de membraan van het geëndocyteerde viruspartikel en de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside in het cytoplasma vrijkomt [7](#page=7). * HA is het belangrijkste antigeen van het virus, waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd, en influenzaviruspandemieën hangen samen met veranderingen in de antigeenstructuur [7](#page=7). * Bij endocytose ontsnapt het virus uit het lysosoom dankzij membraanfusie; een conformationele verandering van HA wordt getriggerd door een lage pH. Hierna kan de replicatie beginnen [7](#page=7). ### 3.3 Gastheerreactie * **Aangeboren immuniteit:** Activering van PAMP-receptoren leidt tot interferonvrijgave, bescherming van naburige cellen en NK-celactivatie [7](#page=7). * **Verworven immuniteit:** Mucosale dendritische cellen (DC's) pikken antigenen/virussen op en migreren naar lymfoïde weefsel voor T-celpriming in de drainerende lymfeknopen [7](#page=7). ## 4. Influenza A virus: aangeboren immuniteit Het genoom repliceert in de kern van epitheelcellen, monocyten, macrofagen en andere witte bloedcellen. De infectie wordt waargenomen door receptoren zoals TLR3 (dat dubbelstrengs RNA herkent, endosomaal) en cytoplasmatische RNA-sensoren (die de afwezigheid van een 5'-cap detecteren). Deze herkenning induceert NF-κB (voor IL-1, IL-6, TNF) en IRF3 (voor type-I interferon, IFN-α en IFN-β) [8](#page=8). ## 5. RNA en DNA sensors: Pathogeenherkenningsreceptoren (PRRs) voor virussen en bacteriën Naast membraangebonden RNA-receptoren (TLR3) zijn er ook cytoplasmatische receptoren (bv. RIG-I, inflammasomen). Er zijn eveneens membraangebonden (TLR9) en cytoplasmatische DNA-receptoren (DNA-sensor, inflammasomen). Bacteriële infecties (mycobacteriën, Listeria), malaria-parasieten en DNA-virussen kunnen DNA in het cytoplasma vrijgeven. De herkenning van endogeen versus vreemd DNA door DNA-receptoren is nog niet volledig gekend. Schade kan leiden tot de vrijstelling van endogeen DNA, wat bij auto-immuunziekten zoals lupus kan resulteren in anti-DNA-responsen en antistoffen [10](#page=10). Viraal RNA, met name dubbelstrengs RNA (dsRNA) en niet-gecapte RNA, wordt herkend door PAMP-receptoren. Dit leidt tot de activatie van IL-1, IRF3/7 en NF-κB, wat resulteert in de productie van IL-1, IL-6, TNF en IFN. Caspase-1 kan ook geactiveerd worden, leidend tot IL-1-productie [10](#page=10). > **Tip:** Het onderscheid tussen aangeboren en verworven immuniteit is essentieel voor het begrijpen van de respons op virale infecties. De aangeboren immuniteit biedt een snelle, niet-specifieke eerste verdediging, terwijl de verworven immuniteit een langzamere, maar zeer specifieke en langdurige bescherming biedt. ## 6. Oplosbare antivirale factor: Interferon De typische inductie van type I interferon (bv. IFN-α en -β) gebeurt door dsRNA, wat voorkomt tijdens virale replicatie. Deze interferonen worden vrijgegeven in de omgeving en triggeren specifieke receptoren, leidend tot JAK-STAT-signalering. Dit induceert de aanmaak van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) met een antiviraal effect, zoals RNA-afbraak (Rnase L), remming van eiwitsynthese (PKR) en afbraak van het capside (Mx). Interferonen werken tegen virussen door verschillende mechanismen, waaronder het blokkeren van inductie, het produceren van virale decoy-interferonreceptoren, het verstoren van intracellulaire signalering en het blokkeren van ISGs [11](#page=11). ## 7. Innate immune effector mechanisme: Interferon-gestimuleerde genen (ISG) ISGs worden geïnduceerd door type I en type III interferonen en omvatten ongeveer 300 genen gericht op het blokkeren van virusreplicatie. Ze zijn actief tegen zowel RNA- als DNA-virussen. Voorbeelden zijn [12](#page=12): * **Interferon-induceerbare transmembraaneiwitten (IFITM):** Blokkeren virusbinding en de loslating van het virus uit het endosoom [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig proteïne dat zich bindt aan andere proteïnen (ISG-ylering), waardoor hun omlooptijd verkort wordt [12](#page=12). * **Tetherin:** Voorkomt de loslating van virussen van het membraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA-sensor die de replicatie van RNA- en DNA-virussen blokkeert [12](#page=12). * **RNAseL:** Klieft viraal en cellulair RNA [12](#page=12). * **PKR:** Fosforyleert de eukaryotische translatie-initiatiefactor EIF2A, waardoor eiwitsynthese stilgelegd wordt [12](#page=12). ## 8. De balans tussen de respons van de gastheer en de interferentie door het virus Influenza-infectie induceert een antivirale respons (interferon) en een pro-inflammatoire respons (NF-κB). De pro-inflammatoire respons ondersteunt replicatie, maar induceert ook cytokines/chemokines die inflammatie en de rekrutering van de verworven immuniteit bevorderen. Excessieve cytokinevrijlating kan leiden tot een "cytokine storm", met capillaire lekkage, multi-orgaanfalen (MOF) en mogelijk overlijden, zoals waargenomen bij aviaire influenza-infecties (vogelgriep bij de mens) [13](#page=13). De virale polymerasen kapen de gastheer-machinerie en degraderen gastheer-mRNA. Het influenza-eiwit NS1 remt splicing en de nucleaire export van gastheer-RNA. In het cytoplasma wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd (door sequenties in de 5'-UTR), aangezien virale mRNA's minder gevoelig zijn voor translatieremming door PKR-activatie. Dit resulteert in een stop van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, wat leidt tot een verminderde antivirale respons en apoptose binnen 40 uur na infectie. Ondanks dat het een ontluikend virus is, is influenza-infectie dus lytisch voor de cel [13](#page=13). Naast de aangeboren afweer (interferon, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op, waarbij virusneutraliserende antilichamen en cytotoxische T-cellen belangrijk zijn. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren op cellulair niveau (bv. interferonrespons) of op het niveau van het immuunsysteem (bv. invloed op het type immuunrespons) [13](#page=13). ## 9. Respons op infectie: opstarten verworven immuunrespons Dendritische cellen (DC's) nemen antigenen op in de weefsels, migreren naar perifere lymfoïde organen en presenteren vreemde antigenen aan naïeve T-cellen. Primaire lymfoïde organen zijn verantwoordelijk voor de productie van B- en T-cellen, terwijl secundaire lymfoïde organen zorgen voor activatie door antigenen en effectorfuncties. Op de plaats van infectie of inflammatie vinden effectorfuncties plaats [14](#page=14). Antigenen worden opgenomen en gepresenteerd door DC's en macrofagen op de plaats van infectie. Deze cellen fungeren als bewakers die verspreid zijn over het lichaam. Infectie stimuleert de migratie en maturatie van DC's, wat leidt tot T-celactivatie; de cellen migreren naar de secundaire lymfoïde organen. Lokale macrofagen blijven ter plaatse en spelen een rol in de immuunrespons en wondherstel [14](#page=14). ## 10. Levenscyclus influenza virus De levenscyclus van het influenzavirus is complex en omvat de interactie met de gastheercel voor replicatie en verspreiding [15](#page=15). ## 11. Pathogenese Influenza veroorzaakt een acute infectie waarbij geïnfecteerde cellen afsterven en lokale inflammatoire reacties optreden, leidend tot oedeem en mogelijk pijn in de larynx, trachea en bronchiën. Een bacteriële superinfectie is een mogelijke complicatie. Cytokinevrijlating veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). Virusuitscheiding (shedding) vindt meestal plaats vóór het begin van de symptomen (24 uur ervoor) tot enkele dagen erna, met een piek tot ongeveer een week na het begin van de symptomen. Dit kan langer duren bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties (bv. bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben). De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). Bij het intreden van effectieve verworven immuniteit is het ergste vaak al achter de rug. Dit is vooral belangrijk voor het voorkomen van toekomstige infecties, maar het virus kan tegenspel ondervinden door antigene drift en shift [18](#page=18). > **Illustratie:** > * Patiënten zonder cellulaire immuniteit (bv. chemotherapie, AIDS) kunnen een influenza-infectie klaren, maar hebben een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van hart en longen; vaccinatie wordt daarom aanbevolen [18](#page=18). > * Tijdens de Spaanse Griep stierven voornamelijk jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met vergelijkbare virussen [18](#page=18). ## 12. Bloedbeeld bij een virale infectie Bij een virale infectie is er geen duidelijke acute fase respons zoals bij een bacteriële infectie. Er wordt geen neutrofilie, linksverschuiving of stijging van acute fase-eiwitten (zoals CRP) waargenomen. Wel kan er een lymfocytose optreden door de verworven immuunreactie, soms aangevuld met neutropenie, mogelijk door systemische effecten van interferon. Lymfocytose kan ook direct worden uitgelokt door virale eiwitten, zoals bij EBV en CMV [20](#page=20). Deze bevindingen zijn weinig specifiek en bieden diagnostisch weinig houvast, behalve het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Een lymfocytose kan echter ook voorkomen bij bacteriële infecties, zoals kinkhoest, waar het pertussis toxine de instroom van lymfocyten naar de lymfeklieren remt en zo tot een forse lymfocytose kan leiden [20](#page=20). Diagnostisch belangrijker is het detecteren van een specifieke serologische respons (detectie van specifieke IgM, toename van specifieke IgG of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus. De diagnostiek bij acute virale infecties is doorgaans meer klinisch (anamnese, lichamelijk onderzoek, symptomen) dan gebaseerd op laboratoriumonderzoek [20](#page=20). ## 13. Kliniek en diagnostiek Een influenza-infectie belet normaal functioneren en werken, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel "ad integrum" (zonder blijvende schade) is de regel [21](#page=21). ### 13.1 Complicaties * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële superinfectie (van de bovenste en soms onderste luchtwegen) [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met cardiovasculaire belasting (door koorts, cytokines), diabetici, 60-plussers, kinderen jonger dan 2 jaar, en (hoog)zwangeren [21](#page=21). Daarom wordt vaccinatie sterk aanbevolen voor deze risicogroepen, evenals voor gezondheidswerkers, dierenartsen en pluimveehouders, en ook om economische redenen voor de werkende bevolking [21](#page=21). ### 13.2 Diagnostiek Snelle diagnostiek omvat antigenendetectie op nasofarynxmonsters (vooral nuttig bij hoge virusuitscheiding kort na het begin van de symptomen). RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk is de diagnose vaak klinisch, ondersteund door epidemiologische gegevens (rapportages van peilpraktijken, referentielaboratoria) [21](#page=21). ## 14. Influenza monitoring Influenza monitoring gebeurt via wekelijkse rapportages en monsters van peilpraktijken, aangevuld met analyses van sociale media en datamining (bv. Google Flu Trends). Het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid publiceert hierover wekelijkse rapporten [22](#page=22). --- # Mechanismen van de immuunrespons tegen virussen Dit deel beschrijft de aangeboren en verworven immuunreacties tegen virale infecties, inclusief pathogen recognition, interferonen, en virusinterferentie. ### 2.1 Aangeboren immuunrespons tegen virussen De aangeboren immuunrespons is de eerste verdedigingslinie tegen virale infecties en wordt gekenmerkt door de activatie van specifieke receptoren die virale componenten herkennen. #### 2.1.1 Pathogen recognition receptors (PRRs) Verschillende receptoren herkennen moleculaire patronen die geassocieerd zijn met pathogenen (PAMPs) [10](#page=10). * **Herkenning van viraal RNA:** * Membraan-gebonden receptoren zoals TLR3 herkennen dubbelstrengs RNA (dsRNA) in endosomen [10](#page=10) [8](#page=8). * Cytoplasmatische RNA-sensoren, zoals RIG-I, detecteren dsRNA of RNA zonder 5'-cap [10](#page=10) [8](#page=8). * **Herkenning van viraal DNA:** * Membraan-gebonden receptoren zoals TLR9 en cytoplasmatische DNA-sensoren herkennen DNA. Dit is relevant voor DNA-virussen, maar ook voor bacteriën zoals mycobacteriën en Listeria, en parasieten zoals malaria. Het onderscheid tussen endogeen en vreemd DNA door deze receptoren is nog onbekend [10](#page=10). Deze herkenning door PRRs activeert signaalcascades die leiden tot de productie van cytokines en interferonen [10](#page=10). #### 2.1.2 De rol van interferonen (IFN) Interferonen zijn een cruciale klasse van oplosbare antivirale factoren die een sleutelrol spelen in de aangeboren immuniteit. * **Inductie van Type I Interferonen:** Viraal dsRNA is een sterke inductor van type I interferonen, zoals IFN-α en IFN-β. Na detectie wordt IFN-α/β vrijgegeven in de omgeving [11](#page=11). * **Signaaltransductie en ISGs:** IFN-α/β bindt aan specifieke receptoren op naburige cellen, wat de JAK-STAT signaaltransductie activeert. Dit leidt tot de inductie van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) [11](#page=11). * **Antivirale effecten van ISGs:** ISGs vormen een reeks van ongeveer 300 genen die gericht zijn op het blokkeren van virusreplicatie en zijn actief tegen zowel RNA- als DNA-virussen. Voorbeelden zijn [11](#page=11) [12](#page=12): * **IFITM (Interferon Inducible Transmembrane Proteins):** Blokkeren virusbinding en de vrijlating van virussen uit endosomen [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat de omlooptijd van andere eiwitten verkort via ISG-ylatie [12](#page=12). * **Tetherin:** Voorkomt de loslating van virussen van het celmembraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA-sensor die virusreplicatie blokkeert [12](#page=12). * **RNAseL:** Knipt viraal en cellulair RNA [12](#page=12). * **PKR:** Fosforyleert de eukaryote translatie-initiatiefactor EIF2A, wat eiwitsynthese stillegt [12](#page=12). * **Virusinterferentie met interferonen:** Virussen hebben strategieën ontwikkeld om de interferonrespons te omzeilen, waaronder het blokkeren van de inductie, het produceren van virale decoy IFN-receptoren, het verstoren van intracellulaire signalisatie, en het blokkeren van ISGs [11](#page=11). #### 2.1.3 Inflammatie en cytokine storm De interactie tussen virussen en de gastheer kan ook leiden tot een pro-inflammatoire respons via signalen zoals NF-κB, wat de productie van cytokines en chemokines induceert. Dit proces is essentieel voor het rekruteren van immuuncellen en het ondersteunen van de replicatie, maar een excessieve respons, bekend als een "cytokine storm", kan leiden tot ernstige complicaties zoals capillaire lekkage, multi-orgaanfalen (MOF) en zelfs de dood [10](#page=10) [13](#page=13) [8](#page=8). #### 2.1.4 Rol van NK-cellen Natuurlijke Killercellen (NK-cellen) worden geactiveerd door interferonen en dragen bij aan de aangeboren antivirale respons [7](#page=7). ### 2.2 Verworven immuunrespons tegen virussen De verworven immuniteit bouwt voort op de aangeboren respons en biedt een meer specifieke en langdurige bescherming. #### 2.2.1 Antigenpresentatie en T-cel priming * Dendritische cellen (DC's) spelen een centrale rol bij het starten van de verworven immuunrespons. Ze pikken antigenen en virussen op bij de plaats van infectie of op slijmvliezen [14](#page=14) [7](#page=7). * Na antigenopname migreren DC's naar perifere lymfoïde organen waar ze de antigeenpresentatie uitvoeren aan naïeve T-cellen. Dit proces, bekend als T-cel priming, is cruciaal voor de activatie van specifieke T-cel responsen [14](#page=14) [7](#page=7). * Macrofagen blijven ter plaatse van infectie en dragen bij aan de effectorfunctie en wondherstel [14](#page=14). #### 2.2.2 Humorale immuniteit (antilichamen) Virusneutraliserende antilichamen, geproduceerd door B-cellen, zijn essentieel voor de verworven immuniteit. Ze kunnen de binding van virussen aan celreceptoren voorkomen of de virussen neutraliseren. Vaccinaties zijn gebaseerd op het induceren van zulke antilichaamresponsen. Het hemagglutinine (HA) eiwit van het influenzavirus is een belangrijk antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd [13](#page=13) [7](#page=7). #### 2.2.3 Cellulaire immuniteit (cytotoxische T-cellen) Cytotoxische T-cellen spelen ook een rol in de verworven immuunrespons tegen virussen [13](#page=13). ### 2.3 Balans tussen gastheerrespons en virusinterferentie Virussen hebben geëvolueerde mechanismen om de immuunrespons van de gastheer te omzeilen en hun eigen replicatie te maximaliseren. #### 2.3.1 Virusstrategieën ter modulatie van de gastheerrespons * **Gijzelen van gastheermachinerie:** Virale polymerasen kunnen de replicatiemachinerie van de gastheer overnemen en gastheer-mRNA degraderen [13](#page=13). * **Inhibitie van gastheer-eiwitsynthese:** Influenza-eiwit NS1 kan splicing en nucleaire export van gastheer-RNA remmen. In het cytoplasma wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd, omdat virale mRNA's minder gevoelig zijn voor PKR-activatie. Dit leidt tot een "shut-off" van eigen eiwitsynthese van de gastheercel, verminderde antivirale respons en apoptose [13](#page=13). * **Modulatie op celniveau en immuunsysteemniveau:** Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de interferonrespons op cellulair niveau moduleren, of de aard van de immuunrespons op het niveau van het immuunsysteem beïnvloeden [13](#page=13). #### 2.3.2 Infectie door influenza als voorbeeld * Influenza-infectie induceert zowel een antivirale respons (interferon) als een pro-inflammatoire respons (NF-κB) [13](#page=13). * Hoewel influenza een "buddend" virus is, leidt de infectie uiteindelijk tot lytische celdood binnen ongeveer 40 uur na infectie [13](#page=13). * Antigeenvariaties in het hemagglutinine (HA) van influenza zijn gerelateerd aan epidemieën [7](#page=7). > **Tip:** Begrijpen hoe virussen de gastheerrespons manipuleren is cruciaal voor het ontwikkelen van effectieve antivirale therapieën en vaccins. > **Voorbeeld:** De mechanismen die influenza-eiwit NS1 gebruikt om de gastheercel-eiwitsynthese te onderdrukken, tonen aan hoe een virus zijn overlevingskansen kan vergroten door de eigen afweer van de cel te saboteren. --- # Antigene variabiliteit van het influenzavirus en historische pandemieën Dit onderwerp behandelt de mechanismen waarmee influenzavirussen veranderen, zoals antigene drift en shift, en hun rol bij het ontstaan van epidemieën en pandemieën, met specifieke aandacht voor de epidemiologie van vogelgriep A-virussen en historische pandemische gebeurtenissen. ### 3.1 Antigene variabiliteit: drift en shift Influenza virussen kunnen op twee fundamentele manieren veranderen, wat de basis vormt voor hun epidemische en pandemische potentieel. Deze veranderingen stellen het virus in staat om immunologische geheugen te ontwijken [24](#page=24) [25](#page=25) [33](#page=33). #### 3.1.1 Antigene drift Antigene drift betreft kleine, continue wijzigingen in het virus, voornamelijk door puntmutaties. Wanneer een individu geïnfecteerd raakt met een bepaald griepvirus, vormt het lichaam antilichamen daartegen. Als er een nieuwe, licht gewijzigde stam opduikt, worden deze antilichamen mogelijk niet meer optimaal herkend, wat een nieuwe infectie kan veroorzaken. Dit verklaart waarom mensen meerdere keren door griep besmet kunnen raken en waarom de samenstelling van het jaarlijkse griepvaccin aangepast moet worden. Informatie over de virusstammen uit het ene halfrond wordt gebruikt voor de samenstelling van het vaccin tegen het winterseizoen in het andere halfrond, aangevuld met gegevens van het voorgaande jaar. Oudere individuen hebben doorgaans een breder repertoire aan virus-neutraliserende antilichamen, wat hen mogelijk beter beschermt; dit was een factor bij de H1N1-pandemie, waar voornamelijk jongeren slachtoffer waren [24](#page=24). #### 3.1.2 Antigene shift Antigene shift is een plotselinge en ingrijpende verandering in influenza A-virussen. Dit leidt tot de verschijning van een nieuw hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwit in de griepvirussen die menselijke infecties veroorzaken. Bij een shift hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen het nieuwe virus, wat leidt tot pandemieën [24](#page=24). > **Tip:** De genetische variabiliteit van het virus, zowel door drift als shift, is essentieel voor het voortbestaan van jaarlijkse griepepidemieën [25](#page=25). ### 3.2 Epidemiologie van vogelgriep A-virussen Influenza A-virussen zijn veelzijdig en kunnen een breed scala aan gastheren infecteren, waaronder varkens, paarden, zeehonden, veel vogelsoorten en ook de mens [26](#page=26). #### 3.2.1 Reservoir in watervogels en genetische uitwisseling Alle bekende subtypes van influenza A-virussen, met de 15 HA- (hemagglutinine) en 9 NA- (neuraminidase) subtypes, zijn aangetoond bij watervogels. Watervogels fungeren als een natuurlijk reservoir waar genetische uitwisseling (reassortment) van de gesegmenteerde genomen van influenza virussen kan plaatsvinden. Dit proces draagt bij aan de evolutie en potentiële vorming van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). #### 3.2.2 Receptorbinding en infectiepatronen Virussen die menselijke infecties veroorzaken (humane virussen) binden preferentieel aan $\alpha$2-6-gebonden sialinezuur bevattende receptoren, die voornamelijk in de bovenste luchtwegen voorkomen. Vogelvirussen daarentegen, binden voornamelijk aan $\alpha$2-3-gebonden sialine residuen, welke zich dieper in de luchtwegen van de mens bevinden. Infectie van deze diepere luchtwegen kan leiden tot virale pneumonie, zoals bij aviaire influenza. Varkens zijn bijzonder interessant omdat ze beide receptortypen bezitten, waardoor ze als 'mengvat' kunnen dienen waar vogel- en humane influenzavirussen kunnen recombineren [26](#page=26). ### 3.3 Historische pandemieën en circulerende stammen #### 3.3.1 De Spaanse Griep . De pandemie van 1918, bekend als de Spaanse Griep, was een van de dodelijkste in de geschiedenis. In de Verenigde Staten alleen al stierven 675.000 Amerikanen aan de griep, wat meer is dan het aantal Amerikanen dat in alle oorlogen van de 20e eeuw omkwam. Wereldwijd eiste deze pandemie naar schatting 40 tot 50 miljoen levens [27](#page=27). #### 3.3.2 Pandemieën in de 20e eeuw De 20e eeuw kende meerdere griep pandemieën die werden veroorzaakt door de evolutie van influenza stammen [29](#page=29). * **1918: Spaanse Griep (H1N1)** Veroorzaakte 50-100 miljoen doden wereldwijd [29](#page=29). * **1957: Aziatische Griep (H2N2)** Resulteerde in ongeveer 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * **1968: Hong Kong Griep (H3N2)** Leidde tot naar schatting 1 miljoen doden [29](#page=29). * **2009: Mexicaanse Griep (H1N1)** Vergezeld van ongeveer 0,25 miljoen doden [29](#page=29). Deze pandemieën werden aangedreven door de antigene shifts die nieuwe virale varianten introduceerden [24](#page=24) [25](#page=25). ### 3.4 Humane besmetting door vogelgriepvirussen Hoewel influenza A-virussen een breed spectrum aan gastheren infecteren, is humane besmetting door vogelgriepvirussen een zorgpunt vanwege het potentieel voor nieuwe pandemieën [26](#page=26). #### 3.4.1 Vroege humane besmettingen Een opmerkelijke uitbraak vond plaats in Hong Kong in de tweede helft van 1997, waarbij 18 personen werden geïnfecteerd door het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, afkomstig van besmette kippen. Sinds 1997 hebben vogelgriepvirussen die humane besmettingen veroorzaakten, zich echter nog niet gehandhaafd als blijvende mens-tot-mens besmettingen [31](#page=31). #### 3.4.2 Adaptatie en transmissiepotentieel In 2012 publiceerden twee laboratoria bevindingen over de adaptatie van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren, met behulp van fretten als model. Sleutelmutaties in het HA-eiwit (voor andere sialinezuur receptoren) en het PB2-eiwit (dat een aanpassing aan lichaamstemperaturen van zoogdieren mogelijk maakt, in tegenstelling tot de hogere temperatuur in de darm van vogels) werden geïdentificeerd. Deze aanpassingen zijn cruciaal voor het potentieel van vogelgriepvirussen om efficiënter tussen mensen te circuleren [31](#page=31). #### 3.4.3 Gevalsregistratie van humane vogelgriepinfecties De volgende tabel illustreert het aantal bevestigde humane gevallen en sterfgevallen door verschillende vogelgriepstammen, met data tot januari 2014 [31](#page=31): | Jaar | Stam | Land | Aantal bevestigde humane gevallen | Aantal bevestigde humane sterfgevallen | | :------------ | :-------- | :--------- | :------------------------------- | :------------------------------------ | | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Nederland | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Vietnam, Indonesië, Egypte, Cambodja, China | 648 | 384 | | 2013-2014 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-2014 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | > **Example:** De adaptatie van vogelgriepvirussen voor zoogdiertransmissie, zoals onderzocht in 2012, is een cruciaal gebied van onderzoek omdat het de kans op een nieuwe pandemie vergroot [31](#page=31). ### 3.5 Immuunrespons en "original antigenic sin" Influenza virussen veranderen voortdurend, waardoor ze immuunresponsen kunnen ontwijken zonder een compenserende immuunrespons te stimuleren. Het virus bevat acht eiwitten die kunnen muteren. Wanneer reeds gevormde antistoffen primaire responsen verhinderen, leidt dit tot weinig of geen nieuwe immuniteit tegen de nieuwe antigenen. Dit fenomeen wordt "original antigenic sin" genoemd [33](#page=33). > **Tip:** Begrip van "original antigenic sin" is essentieel om te begrijpen waarom het immuunsysteem soms ineffectief is tegen nieuwe griepvarianten, zelfs na eerdere blootstelling [33](#page=33). --- # Kliniek, diagnostiek, behandeling en preventie van influenza Dit deel behandelt de klinische manifestaties, diagnostische methoden, behandelingen en preventieve maatregelen van influenza, met de nadruk op het onderscheid tussen virale en bacteriële infecties en het belang van monitoring. ### 4.1 Pathogenese van influenza Influenza veroorzaakt een acute infectie met celdood van geïnfecteerde cellen en lokale inflammatoire reacties, wat kan leiden tot oedeem en pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een mogelijke complicatie is bacteriële surinfectie. Cytokinevrijlating resulteert in systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virusuitscheiding (shedding) begint doorgaans 24 uur voor de symptomen en kan enkele dagen tot maximaal een week aanhouden, langer bij verminderde immuniteit of bij jonge kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen. Effectieve verworven immuniteit is cruciaal voor het vermijden van volgende infecties en helpt het virus tegen te gaan via antigene drift en shift [18](#page=18). > **Tip:** Patiënten met een verzwakt immuunsysteem (bv. door chemotherapie of aids) hebben een verhoogd risico op gecompliceerde, diepe infecties van het hart en de longen, zelfs als ze de influenza-infectie kunnen klaren. Vaccinatie is daarom aanbevolen [18](#page=18). > > **Voorbeeld:** De Spaanse griep eiste vooral veel slachtoffers onder jongeren; ouderen waren relatief beschermd door eerdere infecties met vergelijkbare virussen [18](#page=18). De symptomen van een influenzavirusinfectie lijken sterk op de zogenaamde "bijwerkingen" die werden waargenomen bij interferonbehandeling voor chronische hepatitis C [19](#page=19). ### 4.2 Bloedbeeld bij een virale infectie Bij een virale infectie is er geen duidelijke acute fase respons zoals bij een bacteriële infectie; er is geen neutrofilie, linksverschuiving of significante stijging van acute fase eiwitten in het serum (zoals CRP). Wel kan er een lymfocytose optreden door de verworven immuunreactie, soms samen met neutropenie, vergelijkbaar met systemische effecten van interferon. Lymfocytose kan ook direct worden uitgelokt door virale eiwitten zoals bij EBV en CMV. Deze bevindingen zijn weinig specifiek en helpen voornamelijk bij het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen viraal en bacterieel is niet altijd zwart-wit; lymfocytose kan ook voorkomen bij bacteriële infecties, zoals kinkhoest (pertussis toxine remt de instroom van lymfocyten in lymfeklieren) [20](#page=20). Diagnostisch belangrijker is het detecteren van een specifieke serologische respons, zoals de aanwezigheid van specifieke IgM, een stijging van specifieke IgG, of complementfixatie, en indien nodig het aantonen van het virus zelf. De diagnostiek bij acute virale infecties is in de praktijk vaak klinisch (anamnese, lichamelijk onderzoek en symptomen) en minder afhankelijk van laboratoriumonderzoek [20](#page=20). ### 4.3 Kliniek en diagnostiek van influenza Influenza is een ziekte die het normale functioneren belemmert, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel "ad integrum" (volledig herstel) is de regel. Complicaties kunnen bestaan uit virale pneumonie, bacteriële surinfectie in de bovenste en soms onderste luchtwegen, en systemische complicaties bij personen met cardiovasculaire aandoeningen, diabetes, personen ouder dan 60 jaar, jonger dan 2 jaar, zwangeren, en andere risicogroepen [21](#page=21). > **Tip:** Vaccinatie wordt ten zeerste aanbevolen voor risicogroepen, gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers en om economische redenen ook voor de werkende bevolking [21](#page=21). Snelle diagnostiek kan plaatsvinden door antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is bij hoge virusuitscheiding kort na aanvang van de symptomen. RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk wordt de diagnose vaak klinisch gesteld, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). Influenza wordt gemonitord door middel van wekelijkse rapportages gebaseerd op de meldingen en samples van peilpraktijken, uitgevoerd door het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. Tegenwoordig worden ook sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends, gebruikt voor influenza monitoring [22](#page=22). ### 4.4 Behandeling en preventie van influenza De primaire aanpak bij influenza is uitzieken. Symptomatische therapie kan bestaan uit paracetamol als koortswerend middel, met name bij cardiovasculaire belasting. Salicylaten (zoals aspirine) dienen te worden vermeden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). Etiologische therapie omvat neuraminidase remmers zoals oseltamivir en zanamivir, hoewel hun effect beperkt is en resistentie kan optreden tijdens de behandeling. M2 blokkers (amantadine, rimantadine) worden vanwege snel optredende resistentie nauwelijks meer gebruikt [23](#page=23). Preventie is effectiever dan genezen, wat gebeurt door middel van een jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep. Het vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de WHO wordt bepaald [23](#page=23). > **Tip:** Artsen wordt geadviseerd influenza nooit te onderschatten; het virus wordt wel eens de "vriend van de begrafenisondernemer" genoemd [23](#page=23). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een specifiek pathogeen, waarbij het immuunsysteem nog geen specifieke weerstand heeft opgebouwd. | | Incubatieperiode | De tijdsspanne tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen. | | Aangeboren immuniteit | De niet-specifieke afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers, die direct na blootstelling actief is en niet afhankelijk is van eerdere blootstelling. | | Specifieke immuniteit | De adaptieve immuunrespons die zich richt op specifieke antigenen van een pathogeen en leidt tot immunologisch geheugen. | | Symptomatologie | De verzameling van alle waarneembare symptomen en tekenen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte. | | Cytopathogeen effect | Schade aan of dood van gastheercellen veroorzaakt door de replicatie van een virus. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die aanwezig zijn op veel pathogenen, maar niet op gastheercellen, en die herkend worden door receptoren van de aangeboren immuniteit. | | DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen en die een ontstekingsreactie kunnen uitlokken. | | Lytisch virus | Een virus dat zich vermenigvuldigt in een gastheercel en uiteindelijk leidt tot de lysis (afbraak) van deze cel. | | Naakte virussen | Virussen zonder een lipide envelop, die vaak de gastheercel direct doden na replicatie. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van influenzavirussen dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuurreceptoren op gastheercellen en voor de fusie van virale en cellulaire membranen. | | Siaalzuur | Een type suiker dat voorkomt op de oppervlakken van veel cellen en dat dient als bindingsplaats voor bepaalde virussen, waaronder influenza. | | Endocytose | Het proces waarbij een cel de buitenkant van het membraan naar binnen vouwt om deeltjes van buitenaf op te nemen in de cel. | | Nucleocapside | Het complex van het virale genoom (RNA of DNA) en de eiwitten die eraan gebonden zijn. | | Mucosale DCs (Dendritische Cellen) | Gespecialiseerde immuuncellen die zich bevinden in slijmvliezen en een belangrijke rol spelen bij het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | Lymfoïd weefsel | Weefsels die betrokken zijn bij de productie, rijping en activering van immuuncellen, zoals lymfeklieren en milt. | | T-cel priming | Het proces waarbij naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigeenpresenterende cellen. | | Drainerende lymfeknopen | Lymfeknopen die lymfevocht uit een specifiek gebied van het lichaam ontvangen en waar immuunreacties vaak plaatsvinden. | | dsRNA (double-stranded RNA) | Dubbelstrengs RNA, een molecuul dat vaak voorkomt in virussen en herkend wordt door het immuunsysteem. | | TLR3 (Toll-like Receptor 3) | Een patroonherkenningsreceptor die dsRNA detecteert, voornamelijk in endosomen. | | NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) | Een transcriptiefactor die een sleutelrol speelt in de immuunrespons en inflammatie. | | IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) | Een transcriptiefactor die de productie van type I interferonen stimuleert na herkenning van virale nucleïnezuren. | | Type-I interferon (IFN-α en IFN-β) | Cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale afweer door het induceren van een antivirale staat in naburige cellen. | | Solubele antivirale factor | Moleculen die in de lichaamsvloeistoffen aanwezig zijn en de replicatie van virussen remmen, zoals interferonen. | | JAK-STAT signalisatie | Een signaaltransductieroute die wordt geactiveerd door veel cytokinen en groeifactoren, inclusief interferonen, en leidt tot genexpressie. | | IFN-stimulated genes (ISGs) | Genen die worden geïnduceerd door interferonen en die betrokken zijn bij de antivirale respons. | | RNAse L (Ribonuclease L) | Een enzym dat viraal en cellulair RNA kan afbreken, en zo de virusreplicatie belemmert. | | PKR (Protein Kinase R) | Een enzym dat de eiwitsynthese in geïnfecteerde cellen kan remmen door de fosforylering van eiwittranslatiefactoren. | | Mx (Myxoma resistance) | Een eiwit dat geïnduceerd wordt door interferonen en antivirale activiteit bezit, met name tegen influenzavirussen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines die kan leiden tot systemische ontsteking en orgaanfalen. | | Cytopathogeen effect | Schade aan of dood van gastheercellen veroorzaakt door de replicatie van een virus. | | Viraal nucleocapside | Het complex van het virale genoom (RNA of DNA) en de eiwitten die eraan gebonden zijn. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een mechanisme dat door virussen kan worden gemanipuleerd of geïnduceerd. | | Antilichamen | Eiwitten geproduceerd door B-cellen die specifiek binden aan antigenen en zo pathogenen neutraliseren of markeren voor vernietiging. | | Dendritische cel (DC) | Een gespecialiseerde immuuncel die antigenen opneemt en presenteert aan T-cellen, wat een cruciale stap is in het opstarten van de verworven immuunrespons. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals lymfeknopen en milt waar immuuncellen worden geactiveerd door antigenen. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van influenzavirussen dat helpt bij het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen door sialzuur te verwijderen. | | Mucine | Een groep glycoproteïnen die slijm vormen en als beschermende laag dienen op veel epitheliale oppervlakken. | | Zelfaggregatie | Het spontaan samenklonteren van moleculen of deeltjes. | | Sialyl Lewis-x | Een suikerstructuur die een rol speelt bij celadhesie en interacties tussen cellen en pathogenen. | | Oedeem | Zwelling veroorzaakt door de ophoping van overtollig vocht in de weefsels. | | Surinfectie | Een infectie met een ander micro-organisme dan het oorspronkelijke pathogeen, vaak optredend tijdens of na een eerdere infectie. | | Shedding | Het uitscheiden van virusdeeltjes door een geïnfecteerd individu. | | Verworven immuniteit | Immuniteit die wordt ontwikkeld gedurende het leven door blootstelling aan ziekteverwekkers of door vaccinatie. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een virus, meestal door puntmutaties, die kunnen leiden tot nieuwe epidemieën. | | Antigene shift | Plotselinge, ingrijpende veranderingen in de antigenen van een virus, meestal door genetische recombinatie, die kunnen leiden tot pandemieën. | | Hemagglutinine (H) en Neuraminidase (N) | De twee belangrijkste glycoproteïnen op het oppervlak van influenzavirussen, die worden gebruikt om ze te classificeren (bv. H1N1). | | Immuunevasie | Het vermogen van een virus om te ontsnappen aan de detectie en eliminatie door het immuunsysteem van de gastheer. | | Immuunselectie | Het proces waarbij de selectieve druk van het immuunsysteem leidt tot de evolutie van virusvarianten die beter bestand zijn tegen immuunrespons. | | Epidemiologie | De studie van de verspreiding, oorzaken en effecten van ziekten in populaties. | | Sialyl-residuen | Einde van ketens van sialzuur op glycoproteïnen. | | Mengvat | Een organisme dat als tussengastheer kan dienen voor verschillende stammen van een virus, waardoor genetische uitwisseling en de vorming van nieuwe stammen mogelijk is. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die voornamelijk kinderen en adolescenten treft en geassocieerd wordt met het gebruik van aspirine tijdens virale infecties zoals griep. | | Etiologische therapie | Behandeling gericht op het bestrijden van de oorzaak van de ziekte. | | Neuraminidase remmers | Medicijnen die de activiteit van het neuraminidase-enzym van het influenzavirus blokkeren, waardoor de verspreiding van het virus wordt beperkt. | | M2 blokkers | Medicijnen die de M2 ionenkanaal van het influenzavirus blokkeren, wat de virale replicatie remt. | | Seizoensgriep | Jaarlijkse griepepidemieën die worden veroorzaakt door circulerende influenzavirussen. | | WHO (World Health Organization) | De Wereldgezondheidsorganisatie, een gespecialiseerd agentschap van de Verenigde Naties dat zich bezighoudt met internationale volksgezondheid. | | Puntmutaties | Veranderingen in een enkel nucleotide in het DNA of RNA van een gen. | | Genetische recombinatie | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen twee verschillende DNA- of RNA-moleculen, wat kan leiden tot de vorming van nieuwe virusvarianten. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van ziekteverwekkers of vreemde stoffen. | | Immuun geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om zich "te herinneren" eerdere blootstelling aan pathogenen, wat leidt tot een snellere en effectievere respons bij herinfectie. | | Original antigenic sin | Een fenomeen waarbij het immuunsysteem na een eerste infectie met een griepvirus een sterke immunologische herinnering vormt, die de respons op latere infecties met antigenisch verschillende varianten kan beïnvloeden. |