05_Virulentie_en_vatbaarheid (1).pdf

# De relatie tussen kiem en gastheer Dit onderwerp verkent de dynamische interactie tussen micro-organismen en hun gastheren, waarbij de nadruk ligt op de factoren die bepalen of een infectie leidt tot ziekte. ### 1.1 Kiem-gastheer relatie: begrippen De relatie tussen een gastheer en een micro-organisme is complex en kan variëren van harmonisch tot ziekteverwekkend. Deze interactie wordt bepaald door de eigenschappen van zowel de kiem als de gastheer. Een arts dient deze relatie te begrijpen en waar nodig in te grijpen, met het besef dat micro-organismen zich voortdurend aanpassen [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.1.1 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie Een infectie, gedefinieerd als het zich vermenigvuldigen van een micro-organisme in een gastheer, leidt niet altijd tot ziekte. Ziekte ontstaat vaak door de reactie van de gastheer op de aanwezigheid van de kiem, zoals een immuunrespons. Het "ijsbergconcept" van infectieziekten illustreert dit: de symptomatische presentatie is slechts het zichtbare deel, terwijl veel infecties asymptomatisch verlopen [1](#page=1) [5](#page=5). De uitkomst van de interactie wordt bepaald door: * **De kiem:** specifieke stam, adaptief vermogen en virulentie [5](#page=5). * **De gastheer:** individuele vatbaarheid, genetische variabiliteit en algemene eigenschappen [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.1.2 Partner 1: de kiem Vanuit een evolutionair perspectief (Darwiniaans) planten succesvolle kiemen zich voort door gebruik te maken van de faciliteiten van de gastheer, zoals voedingstoffen en energie. Excessieve schade aan de gastheer (bvb gastheren doden) kan het voortbestaan van de kiem bedreigen. Kiemen die weinig tot geen ziekte veroorzaken, of ziekte die overdracht faciliteert, zijn vaak het meest succesvol. Sommige kiemen integreren zelfs in het genoom van de gastheer [6](#page=6). Kiemen evolueren doorgaans sneller dan gastheren, wat hen in staat stelt zich aan te passen aan veranderende omstandigheden. Kiemen die wel ziekte veroorzaken, worden pathogenen genoemd. Deze pathogenen induceren vaak symptomen die de verspreiding naar nieuwe gastheren bevorderen, zoals niezen, hoesten of diarree. Er is aanzienlijke variabiliteit tussen stammen van dezelfde micro-organisme [6](#page=6). > **Tip:** Soms kunnen subpopulaties van kiemen (persisters) plotseling reageren op veranderende omgevingsomstandigheden [6](#page=6). #### 1.1.3 Virulentie Virulentie is het vermogen van een micro-organisme om ziekte te veroorzaken bij een gastheer. Pathogene bacteriën verschillen van niet-pathogene door de expressie van **virulentiefactoren**; genen die hun pathogene levensstijl mogelijk maken [4](#page=4) [7](#page=7). *Een schoolvoorbeeld* is urineweginfectie-veroorzakende Escherichia coli (UPEC) . Hoewel E. coli deel kan uitmaken van de normale darmflora, kunnen specifieke stammen virulentiefactoren tot expressie brengen. UPEC kan bijvoorbeeld hechten aan epitheelcellen van de blaas en nieren, intracellulair overleven, en latentie vertonen, wat een bron kan zijn voor terugkerende infecties [7](#page=7) [8](#page=8). Voorbeelden van virulentiefactoren bij UPEC omvatten: * Type I pili (FimH gen) voor hechting en intracellulair leven [7](#page=7). * Genen betrokken bij motiliteit [7](#page=7). * Genen die celdeling reguleren [7](#page=7). * Genen die betrokken zijn bij immuunontwijking, zoals het remmen van TLR-signalering [7](#page=7). > **Voorbeeld:** UPEC kan zich na opname in een gastheercel onttrekken aan fagocytose door neutrofielen, intracellulaire gemeenschappen vormen en filamentachtige structuren aannemen. Deze intracellulaire levensstijl kan leiden tot exfoliatie van epitheelcellen en dient als bron voor latentie en heropflakkering van infecties [8](#page=8). #### 1.1.4 Partner 2: de gastheer De mens leeft in symbiose met een breed scala aan micro-organismen, die al vroeg in het leven worden verkregen. Een gezond leven vereist vaak de aanwezigheid van deze micro-organismen, bijvoorbeeld in de darm. Het menselijk lichaam en immuunsysteem zijn geëvolueerd om samen te leven met micro-organismen, waarbij het interne milieu grotendeels bacterievrij wordt gehouden, terwijl externe oppervlakken wel gekoloniseerd worden [9](#page=9). Harmonieuze relaties kunnen verstoord worden door factoren zoals de neonatale periode (getemperde respons), lichamelijke schade (trauma of iatrogeen), uitputting (door ondervoeding, ziekte, ouderdom), de aanwezigheid van vreemde voorwerpen, avasculaire zones, of een verstoorde microflora (door antibiotica, hygiëne) . Medische handelingen kunnen soms zelf bijdragen aan het ontstaan van infecties [9](#page=9). #### 1.1.5 Vatbaarheid Vatbaarheid is de mate waarin een gastheer gevoelig is voor kolonisatie door een micro-organisme. Dit wordt beïnvloed door individuele genetische variabiliteit en specifieke eigenschappen [4](#page=4). #### 1.1.6 Variabiliteit in kiem-gastheer relatie op individueel niveau De ruimte die een gastheer "geeft" aan een kiem kan individueel sterk variëren, wat leidt tot uiteenlopende klinische gevolgen [11](#page=11). > **Voorbeeld:** Het Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin tegen tuberculose werd ontwikkeld door \_M. bovis te verzwakken (attenuatie) . De Lubeck-ramp in 1930, waarbij baby's \_M. bovis per os kregen, resulteerde in sterfte, ziekte, of immuniteit, afhankelijk van de blootstelling. Een ander voorbeeld is de injectie van militairen met Gele Koorts-vaccin dat besmet was met Hepatitis B Virus (HBV), wat leidde tot variërende graden van hepatitis [11](#page=11). De relatie tussen kiem en gastheer kan tijdelijk zijn, al dan niet met ziekte (pathogenese), of uitmonden in een langdurige persistentie [11](#page=11). > **Tip:** De ontwikkeling van ziekte of zelfs dood kan afhangen van de snelheid waarmee gastheer-afweermechanismen worden gemobiliseerd [11](#page=11). #### 1.1.7 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie op populatieniveau: myxomatose story Op populatieniveau kan de relatie tussen kiem en gastheer evolueren naar een meer gebalanceerde pathogeniciteit. Overlevenden van epidemieën bezitten vaak genetische voordelen. Kiemen met lagere virulentie kunnen voordeel hebben omdat hun gastheer langer leeft en dus langer verspreiding kan faciliteren. Dit leidt tot wederzijdse aanpassing [12](#page=12) [13](#page=13). * **Kiem evolutie:** Virussen kunnen bijvoorbeeld hun reproductieve vermogen verliezen, wat leidt tot een lagere fitness [13](#page=13). * **Gastheer populatie evolutie:** Genetische selectie kan leiden tot resistentie (bv. CCR5-mutanten bij HIV-infectie) . Dit is ook zichtbaar bij populaties die bottleneck-evenementen hebben meegemaakt (bv. Scandinavië na de pest) of door introductie van nieuwe ziekten (bv. mazelen bij indianen) \] [13](#page=13). > **Voorbeeld:** De prevalentie van sikkelcelanemie in malariagebieden is een klassiek voorbeeld van co-evolutie \] [13](#page=13) [14](#page=14). #### 1.1.8 Co-evolutie kiem - gastheer Co-evolutie beschrijft het wederzijdse evolutionaire proces tussen kiemen en gastheren [13](#page=13). > **Voorbeeld:** Sikkelcelanemie (hemoglobine S) is een puntmutatie die heterozygoten beschermt tegen malaria. Bij lage zuurstofspanning of tijdens malariainfectie verandert de celvorm naar een sikkel, waardoor deze door de milt wordt verwijderd. Homozygoten ontwikkelen ernstige anemie en verhoogd risico op infecties (bv. met \_S. pneumoniae) \] [14](#page=14). ### 1.2 Verloop van een infectie Een infectie verloopt doorgaans via verschillende stappen, waarbij de kiem natuurlijke weerstanden overwint en de gastheer reageert [15](#page=15). a. Aanhechting +/- invasie: entry -- Natuurlijke weerstand overwinnen -- Aanslaan van infectie b. Vermenigvuldiging -- Meer overleving dan afsterven van kiem -- Toename aantal c. Lokale of gegeneraliseerde verspreiding -- Ontwijken natuurlijke barrières, aanpassen aan de host -- Verspreiding d. Ontwijken verdediging -- Lang genoeg ontwijken immuun- en andere respons -- Antwoord van kiem op afweer e. Vrijkomen uit lichaam: exit -- In voldoende aantallen vrijkomen zodat kiem nieuwe gastheren vindt -- Transmissie f. Schade aan gastheer, immuunrespons inflammatie -- Niet noodzakelijk, per definitie wel bij pathogenen -- Ziekte * * * # Virulentie en vatbaarheid van de gastheer Dit deel behandelt de specifieke eigenschappen van kiemen die bijdragen aan hun ziekteverwekkend vermogen (virulentie) en de factoren van de gastheer die de gevoeligheid voor infectie bepalen (vatbaarheid) [4](#page=4). ### 2.1 De kiem-gastheer relatie: infectie versus ziekte De relatie tussen een gastheer en een micro-organisme kan harmonisch verlopen of leiden tot ziekte, afhankelijk van de interactie tussen de eigenschappen van de kiem en de vatbaarheid van de gastheer. Infectie, het duurzaam aanwezig zijn van een micro-organisme, is niet synoniem met ziekte, aangezien veel infecties asymptomatisch kunnen verlopen. De uitkomst van deze ontmoeting, gemarkeerd door symptomen die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden, bepaalt of we van ziekte spreken. Het ziekmakend vermogen van een isolaat bij een standaard gastheer wordt virulentie genoemd [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** Beschouw de arts als een "relatietherapeut" die de infectieziekte behandelt, niet primair de microbe zelf [4](#page=4). #### 2.1.1 De rol van de kiem Kiemen evolueren om zich succesvol voort te planten door gebruik te maken van de faciliteiten van de gastheer. Echter, een te grote schade aan de gastheer kan de voortplanting van de kiem bemoeilijken. Succesvolle kiemen veroorzaken daarom vaak geen of slechts minimale ziekte. Sommige kiemen, pathogenen genoemd, veroorzaken wel ziekte, vaak met symptomen die verspreiding bevorderen, zoals niezen of diarree. Variabiliteit tussen stammen van micro-organismen is wijdverbreid, met stochastische fenotypische variaties die adaptatie aan veranderende omgevingsomstandigheden mogelijk maken [6](#page=6). #### 2.1.2 Virulentie: de eigenschappen van de kiem Virulentie verwijst naar de eigenschappen van een kiem die het ziekmakend vermogen mogelijk maken, vaak door de expressie van virulentiefactoren. Een schoolvoorbeeld hiervan is urineweginfectie-veroorzakende \_Escherichia coli (UPEC). UPEC kan zich hechten aan het epitheel van de blaas en nieren, intracellulair groeien, en mechanismen voor immuunontwijking bezitten [7](#page=7). > **Voorbeeld:** Virulentiefactoren van UPEC omvatten type I pili voor adhesie, genen betrokken bij motiliteit, regulatie van celdeling, en immuunontwijking zoals het afremmen van TLR-signalering. UPEC kan intracellulaire kolonies vormen, zich filamenteren en een latente intracellulaire vorm aannemen, wat kan leiden tot recidiverende infecties [7](#page=7) [8](#page=8). #### 2.1.3 De rol van de gastheer Individuen leven samen met een complex ecosysteem van micro-organismen. Het lichaam en immuunsysteem zijn aangepast om met deze micro-organismen samen te leven, waarbij het interne milieu vrij gehouden wordt van bacteriën en virussen onder controle gehouden worden. Bepaalde situaties kunnen deze harmonieuze relatie verstoren, zoals de neonatale periode, schade aan het lichaam, uitputting, de aanwezigheid van vreemde voorwerpen of avasculaire zones, en een verstoorde darmflora. Medische handelingen kunnen soms bijdragen aan het ontstaan van infecties [9](#page=9). #### 2.1.4 Vatbaarheid: de gevoeligheid van de gastheer Vatbaarheid is de gevoeligheid van de gastheer voor infectie, beïnvloed door individuele factoren. Genetische variaties in receptoren zoals TLR4 en de expressie van receptoren voor bijvoorbeeld IL-8 kunnen de vatbaarheid voor infecties, zoals urineweginfecties (UWI), beïnvloeden [10](#page=10) [4](#page=4). > **Tip:** Verschillen in vatbaarheid tussen mannen en vrouwen voor UWI zijn reeds gekend [10](#page=10). #### 2.1.5 Attenuatie en incidenten De virulentie van een kiem kan verminderd worden door bijvoorbeeld langdurige kweek, een proces dat attenuatie wordt genoemd. Een tragisch voorbeeld hiervan is de Lubeck-ramp uit 1930, waarbij baby's BCG-vaccin kregen dat gecontamineerd was met wild-type \_M. bovis, wat resulteerde in ziekte en sterfgevallen. Een ander incident was in 1942, toen het Amerikaanse leger meer dan 45.000 soldaten injecteerde met gele koorts vaccin gecontamineerd met HBV, wat leidde tot 914 gevallen van hepatitis [11](#page=11). > **Tip:** Elke infectie is een race; vertragingen in de mobilisatie van adaptieve afweer kunnen leiden tot ziekte of overlijden [11](#page=11). ### 2.2 Specifieke gastheersituaties en vatbaarheid #### 2.2.1 Sikkelcelanemie en malaria Sikkelcelanemie, veroorzaakt door een puntmutatie in hemoglobine (Hemoglobine S), resulteert in onoplosbaar hemoglobine onder gereduceerde zuurstofomstandigheden, bijvoorbeeld wanneer malaria-merozoïeten hemoglobine metaboliseren. Dit leidt tot celvormverandering (sikkelen) en eliminatie door de milt. Heterozygoten voor sikkelcelanemie zijn relatief beschermd tegen massale parasitaemie omdat besmette cellen vaker worden geëlimineerd, wat leidt tot een hoger percentage heterozygoten in gebieden waar malaria endemisch is. Homozygoten zijn anemisch en kunnen infarcten ontwikkelen, wat hun vatbaarheid voor infecties zoals \_S. pneumoniae kan verhogen [14](#page=14). > **Voorbeeld:** Sikkelcelanemie illustreert een genetische factor die de vatbaarheid voor infectie, in dit geval malaria, beïnvloedt [14](#page=14). * * * # Het verloop van een infectie Dit onderwerp beschrijft de opeenvolgende stadia van een infectie, van aanhechting en vermenigvuldiging tot verspreiding, het ontwijken van de afweer, exit en de uiteindelijke schade aan de gastheer [2](#page=2). ### 3.1 De stadia van een infectie Een infectie doorloopt verschillende stadia, waarbij elke stap voorwaarden en gevolgen heeft voor zowel de kiem als de gastheer [15](#page=15). #### 3.1.1 Aanhechting en invasie (entry) Dit is de eerste stap waarbij de kiem de natuurlijke weerstand (barrières) van de gastheer moet overwinnen om zich te kunnen vestigen. Dit kan door middel van actieve penetratie van barrières zoals de huid hetzij door specifieke aanhechtingsmechanismen. Beschadigde gastheren zijn vatbaarder voor infecties omdat natuurlijke barrières al zijn aangetast. Staphylococcus aureus maakt bijvoorbeeld gebruik van factoren die adhesie aan gastheercellen bevorderen, zoals het binden aan fibrinogeen [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18). > **Tip:** Het overwinnen van barrières is cruciaal voor het "aanslaan" van een infectie [15](#page=15). #### 3.1.2 Vermenigvuldiging Om zich te kunnen verspreiden, moet de kiem in aantal toenemen door replicatie. Dit kan lokaal gebeuren. Staphylococcus aureus interageert bijvoorbeeld met prothrombine (via coagulase op membraan) om fibrinogeen om te zetten in fibrine, wat lokale replicatie bevordert door bescherming tegen fagocyten en verminderde microcirculatie. Virussen zoals HPV kunnen ook repliceren en wratten vormen [20](#page=20) [21](#page=21). > **Voorbeeld:** De verdwijning van wratten na blootstelling aan het immuunsysteem illustreert het effect van de afweer op replicerende virussen [20](#page=20). #### 3.1.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding Na vermenigvuldiging kan de kiem zich verder verspreiden, zowel lokaal als door het hele lichaam. Dit kan via het lymfestelsel (bv. lymfangitis) systemisch via bloed of bloedcellen (viremie, bacteriëmie) of via zenuwbanen (bv. herpes simplex). De reden voor diepere verspreiding is niet altijd duidelijk en kan soms dienen om doelwitcellen te bereiken of kan een gevolg zijn van opportuniteiten. Staphylococcus aureus gebruikt cytotoxines en enzymen om weefsels af te breken en zo voedingsstoffen te verkrijgen. Sommige verspreidingen, zoals in het centrale zenuwstelsel (CNS) door meningokokken of poliovirus, lijken niet nodig te zijn voor transmissie [15](#page=15) [22](#page=22) [23](#page=23). > **Tip:** Tijdens verspreiding wordt de kiem blootgesteld aan het immuunsysteem, waardoor virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismen essentieel zijn voor succes [22](#page=22). Oppervlakkige infecties blijven vaak beperkt en zijn "hit-and-run", terwijl systemische verspreidingen trager kunnen verlopen en chronisch kunnen worden, wat vaak verworven immuniteit vereist voor eliminatie. De rationale voor verspreiding kan zijn dat de kiem op een andere plaats dan het initiële contact wordt uitgescheiden [27](#page=27). #### 3.1.4 Ontwijken van de afweer Om succesvol te zijn, moet de kiem de afweer van de gastheer, inclusief het immuunsysteem, ontwijken. Staphylococcus aureus bezit hier specifieke virulentiefactoren voor, zoals Protein A (SpA), dat bindt aan het Fc-deel van IgG, vWF en C3, waardoor hun antibacteriële werking wordt geïnhibeerd. SpA kan ook polyklonale B-celactivatie veroorzaken, wat de vorming van specifieke antistoffen tegen S. aureus belemmert. Sommige cytotoxines zijn gericht tegen granulocyten (leucocidines), wat leidt tot ettervorming door dode granulocyten [15](#page=15) [29](#page=29) [30](#page=30). > **Voorbeeld:** Het toxic shock syndrome toxin-1 van S. aureus werkt als een superantigeen, wat leidt tot shock, koorts en capillaire lekkage, en kan tevens immunosuppressief werken [24](#page=24). Virussen produceren vaak geen toxines en veroorzaken geen directe celschade, waardoor symptomen pas optreden bij de immuunrespons [28](#page=28). #### 3.1.5 Vrijkomen uit het lichaam (exit) Om nieuwe gastheren te vinden, moet de kiem zich in voldoende aantallen uit het lichaam van de besmette gastheer vrijgeven. Dit proces, transmissie, wordt bepaald door diverse factoren [15](#page=15) [31](#page=31). * **Aantal kiemen vrijgesteld:** Niezen leidt tot meer uitscheiding van kiemen dan hoesten. Spreken, vooral bij bepaalde medeklinkers, kan ook bijdragen aan de verspreiding van kleine druppeltjes [31](#page=31). * **Stabiliteit van de kiemen buiten het lichaam:** Sommige kiemen zijn gespecialiseerd in het overleven buiten het lichaam door middel van structuren zoals sporen (bv. tetanus) of cysten (bv. amoeben). Gevoeligheid voor uitdroging beperkt transmissie tot vochtige omstandigheden [32](#page=32). * **Aantal kiemen nodig voor infectie van de volgende host:** Dit aantal kan sterk variëren per kiem. Bijvoorbeeld, slechts 10 kiemen van Shigella dysenteriae zijn nodig voor infectie, terwijl Salmonella typhi er 10^4 vereist [31](#page=31). * **Stam van de kiem:** Verschillende stammen kunnen variërende transmissie-eigenschappen hebben [31](#page=31). > **Tip:** Factoren zoals hoesten, niezen en diarree bevorderen de expulsie van kiemen, wat de transmissie significant verhoogt [32](#page=32). Staphylococcus aureus produceert enterotoxines die braken en diarree kunnen veroorzaken, waardoor de kiem de darm kan verlaten [33](#page=33). #### 3.1.6 Schade aan de gastheer, immuunrespons en inflammatie Schade aan de gastheer is niet strikt noodzakelijk voor een infectie, maar is wel per definitie aanwezig bij pathogenen. De pathogeniciteit verwijst naar het ziekmakend vermogen van een kiem, terwijl virulentie een kwantificering is van dit vermogen, vaak vergeleken tussen isolaten van dezelfde kiem (bv. LD50). De symptomen van een infectie zijn vaak het gevolg van de reactie van de gastheer zelf, zoals inflammatie en koorts [15](#page=15) [34](#page=34). Schade kan direct optreden door de kiem, bijvoorbeeld mechanisch door wormen, of indirect via overactivatie van natuurlijke of adaptieve immuunmechanismen. Exotoxines kunnen directe schade veroorzaken door vitale functies te verstoren. Endotoxines, zoals lipopolysaccharide (LPS), activeren vele immuunmechanismen en de stolling pathway, wat leidt tot krachtige immuunstimulatie [25](#page=25) [26](#page=26) [35](#page=35). > **Voorbeeld:** Bij een verzwakt immuunsysteem kunnen infecties minder symptomen veroorzaken omdat de immuunrespons van de gastheer beperkter is [34](#page=34). Infecties kunnen ook optreden zonder symptomen, wat het belang van screening benadrukt, zeker indien de infectie tijdelijk is en behandelbaar (bv. HIV). De incubatietijd is de periode tussen infectie en symptomen, waarbij shedding (infectieus zijn) vaak al vóór de symptomen begint [34](#page=34). * * * # Mechanismen van schade en immuunrespons Dit onderwerp verkent hoe pathogenen directe of indirecte schade aanrichten via toxines en hoe de immuunrespons van de gastheer, inclusief inflammatie, bijdraagt aan of de ziekte beïnvloedt. ### 4.1 Schade veroorzaakt door pathogenen #### 4.1.1 Directe schade Pathogenen kunnen direct schade aanrichten door middel van: * **Mechanische effecten:** Dit is met name van toepassing bij grotere parasieten zoals wormen [35](#page=35). * **Enzymen:** Bacteriën produceren enzymen die de verspreiding bevorderen, zoals collagenasen, DNase en streptokinase. Deze enzymen kunnen op zichzelf weefselschade veroorzaken. Staphylococcus aureus produceert bijvoorbeeld enzymen zoals proteases en lipases die weefsel afbreken als bron van voedingsstoffen [23](#page=23) [25](#page=25). * **Toxines:** Dit zijn giftige stoffen geproduceerd door micro-organismen. #### 4.1.2 Indirecte schade via toxines Toxines zijn een belangrijke factor in de pathogeniteit van veel micro-organismen. Ze kunnen verschillende mechanismen van schade veroorzaken: * **Exotoxines:** Dit zijn eiwittoxines die door bacteriën worden uitgescheiden. * **Werking:** Vaak bestaan exotoxines uit twee ketens; één voor de opname in cellen en één met een remmende activiteit tegen vitale functies [25](#page=25). * **Immunogeniciteit:** Exotoxines zijn niet antigenisch variabel, wat betekent dat ze een robuuste immuunrespons opwekken die bescherming kan bieden tegen herinfectie met hetzelfde toxine. Vaccins die gebaseerd zijn op geattenueerde toxines (toxoïden), zoals bij tetanus en difterie, maken hier gebruik van. Een infectie met streptokokken veroorzaakt bijvoorbeeld slechts eenmaal roodvonk (scarlatina, veroorzaakt door erythrotoxine), waarna men immuun is tegen het toxine, maar niet tegen de infectie door de streptokokken zelf [25](#page=25). * **Schade aan de gastheer:** Sommige exotoxines veroorzaken diarree, wat kan leiden tot snelle verspreiding (minder dan 24 uur na inname, in tegenstelling tot infectieuze diarree die langer duurt) via de fecaal-orale route. Voorbeelden van exotoxines die directe schade aanrichten zijn onder andere de cytotoxines van Staphylococcus aureus, zoals α-toxine. Leucocidines, zoals Panton–Valentine leukocidin, zijn specifiek gericht tegen granulocyten en dragen bij aan de vorming van etter (dode granulocyten) in purulente infecties veroorzaakt door S. aureus [23](#page=23) [25](#page=25) [30](#page=30). * **Superantigens:** Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) van \_Staphylococcus aureus is een voorbeeld van een superantigeen. Het induceert een niet-specifieke stimulatie van T-cellen, wat leidt tot shock, koorts en capillair lek syndroom (historisch de tamponziekte). Hoewel het bijdraagt aan verspreiding, is het ook immunosuppressief [24](#page=24). * **Endotoxines:** Dit zijn componenten van de celwand van gramnegatieve bacteriën, voornamelijk lipopolysaccharide (LPS). * **Werking:** LPS is een krachtige stimulus voor het immuunsysteem en kan bijna alle immuunmechanismen activeren, evenals de bloedstolling (coagulatie cascade) [26](#page=26). * **Schade aan de gastheer:** De schade die door endotoxines wordt veroorzaakt, is nauw verbonden met de ontstekingsreactie, zoals besproken in de les over inflammatie [26](#page=26) [35](#page=35). #### 4.1.3 Virulentiefactoren Virulentiefactoren zijn genen die de pathogene levensstijl van een micro-organisme mogelijk maken. Deze factoren bepalen de mate van ziekmakend vermogen (virulentie) [34](#page=34) [7](#page=7). * **Voorbeelden bij urropathogene \_Escherichia coli (UPEC):** * Type I pilus (FimH gen): essentieel voor hechting aan epitheelcellen van de blaas en nieren, en speelt ook een rol in intracellulair leven [7](#page=7). * Genen die betrokken zijn bij motiliteit [7](#page=7). * Genen betrokken bij de regulatie van celdeling [7](#page=7). * Genen die betrokken zijn bij immuunontwijking, zoals het remmen van TLR-signalering [7](#page=7). > **Tip:** Virulentie is een kwantificering van het ziekmakend vermogen, vaak vergeleken tussen verschillende isolaten van dezelfde kiem (bijvoorbeeld gemeten met de letale dosis 50, LD50) [34](#page=34). ### 4.2 Immuunrespons van de gastheer De immuunrespons van de gastheer kan zowel bijdragen aan het bestrijden van de infectie als aan de ziekteverschijnselen zelf. De ziekte is niet altijd een direct gevolg van de kiem, maar vaak een gevolg van de reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts [34](#page=34). #### 4.2.1 Rol van inflammatie Inflammatie is een cruciale component van de immuunrespons tegen infecties [15](#page=15) [35](#page=35). * **Mechanismen:** De verdediging tegen pathogenen zoals UPEC vindt plaats via receptoren zoals TLR4 in epitheelcellen, wat leidt tot de productie van cytokinen zoals IL-8. IL-8 rekruteert neutrofielen naar de infectiehaard, een belangrijk onderdeel van de aangeboren immuunrespons [10](#page=10). * **Schade:** Overmatige of dysregulerende immuunreacties, waaronder intense inflammatie, kunnen leiden tot aanzienlijke schade aan de gastheer. Dit kan resulteren in symptomen zoals koorts en weefselschade [35](#page=35). #### 4.2.2 Ontwijken van de immuunrespons door pathogenen Pathogenen hebben diverse strategieën ontwikkeld om de immuunrespons van de gastheer te ontwijken, wat essentieel is voor het succes van een infectie en de transmissie [15](#page=15) [29](#page=29). * **Voorbeelden bij \_Staphylococcus aureus:** * **Protein A (SpA):** Bindt aan het Fc-deel van IgG, von Willebrand factor (vWF) en C3. Hierdoor worden deze factoren functioneel geïnhibeerd in hun antibacteriële werking [29](#page=29). * **Polyklonale B-cel activatie:** Veroorzaakt B-cel activatie zonder specificiteit voor antigenen van \_S. aureus, wat de vorming van effectieve antistoffen tegen de bacterie belemmert [29](#page=29). * **Intracellulair overleven:** UPEC kan epitheelcellen binnendringen en intracellulair groeien, waar het relatief resistent is tegen fagocytose. Deze intracellulaire vorm kan een bron zijn van terugkerende infecties [7](#page=7). #### 4.2.3 Vatbaarheid van de gastheer Individuele verschillen in de immuunrespons kunnen de vatbaarheid voor infecties beïnvloeden [10](#page=10). * **Genetische factoren:** Polymorfismen in genen voor immuunreceptoren zoals TLR4, of in genen voor receptoren zoals CXCR1 (voor IL-8), en polymorfismen in het IL-8 gen zelf, zijn geassocieerd met een verhoogd incidentie van urineweginfecties (UWI) [10](#page=10). #### 4.2.4 Gastheerrespons en symptoomexpressie De aanwezigheid en intensiteit van symptomen zijn niet altijd direct gecorreleerd aan de bacteriële belasting, maar vaak aan de reactie van de gastheer [34](#page=34). * **Immuundaling:** Bij een verzwakt immuunsysteem (bv. bij HIV-patiënten) kunnen infecties met schijnbaar onschadelijke pathogenen mild verlopen of asymptomatisch zijn, omdat de immuunrespons geremd is. Wanneer de immuunfunctie verbetert (bv. door behandeling van HIV), kan de versterkte immuunrespons juist leiden tot symptomen (cave immuunreconstitutie syndroom) [34](#page=34). * **Afname van weerstand:** Bij terminale patiënten kan een tijdelijke "verbetering" optreden doordat de weerstand instort, wat resulteert in minder inflammatie en daardoor minder symptomen [34](#page=34). ### 4.3 Verloop van een infectie en ziekte Het verloop van een infectie omvat meerdere stappen die leiden tot schade aan de gastheer en mogelijk ziekte [15](#page=15). StapVoorwaardeGevolga. Aanhechting +/- invasie: entryNatuurlijke weerstand overwinnenAanslaan van infectieb. VermenigvuldigingMeer overleving dan afsterven van de kiemToename aantalc. Lokale of gegeneraliseerde verspr.Ontwijken natuurlijke barrières, aanpassen aan de hostVerspreidingd. Ontwijken verdedigingLang genoeg ontwijken immuun- en andere responsAntwoord van kiem op afweere. Vrijkomen uit lichaam: exitIn voldoende aantallen vrijkomen zodat kiem nieuwe gastheren vindtTransmissief. Schade aan gastheer, immuunresp.Niet noodzakelijk, per definitie wel bij pathogenen (zie les 17)Ziekte > **Tip:** Een infectie kan optreden zonder symptomen. Screening is dan noodzakelijk indien de infectie tijdelijk is en behandelbaar, zoals bij HIV, om verspreiding te remmen [34](#page=34). De schade aan de gastheer kan zowel direct door de kiem (of diens producten zoals toxines) als indirect veroorzaakt worden door de overmatige activering van natuurlijke of adaptieve immuunmechanismen [35](#page=35). #### 4.3.1 Incubatietijd en shedding De incubatietijd is de periode tussen infectie en het optreden van symptomen. Vaak vindt er al shedding (het verspreiden van infectieus materiaal) plaats vóór het optreden van symptomen [34](#page=34).

| Term | Definition | |------|------------| | Virulentie | Het ziekmakend vermogen van een micro-organisme-isolaat bij een standaard gastheer, vaak gekwantificeerd met de letale dosis 50 (LD50). | | Vatbaarheid | De mate waarin een gastheer gevoelig is voor kolonisatie door een micro-organisme, bepaald door genetische eigenschappen, immunologische respons en individuele factoren. | | Kiem | Een algemene term voor een micro-organisme, zoals een bacterie of virus, dat een infectie kan veroorzaken. | | Gastheer | Het organisme dat geïnfecteerd wordt door een kiem. | | Infectie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van een kiem in of op een gastheer. | | Ziekte | Een toestand waarin de infectie met een kiem leidt tot symptomen die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat ziekte kan veroorzaken. | | Commensaal | Een micro-organisme dat samenleeft met de gastheer zonder deze te schaden, en er soms zelfs voordeel uit haalt. | | Adaptief vermogen | Het vermogen van een kiem om zich aan te passen aan veranderende omstandigheden in de gastheer, wat kan leiden tot resistentie tegen afweermechanismen of medicatie. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem van de gastheer tegen een binnendringende kiem, die zowel beschermend als schadelijk kan zijn. | | Inflammatie | Een lokale reactie van het lichaam op letsel of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn, die helpt bij het bestrijden van de agressor maar ook weefselschade kan veroorzaken. | | Virulentiefactoren | Specifieke genen of eiwitten die een micro-organisme in staat stellen ziekte te veroorzaken, zoals toxines, adhesines of enzymen die weefsels afbreken. | | Colonisatie | Het duurzaam aanwezig zijn van een micro-organisme op of in de gastheer, zonder noodzakelijkerwijs ziekte te veroorzaken. | | Attenuatie | Het proces waarbij de virulentie van een micro-organisme wordt verminderd, bijvoorbeeld door langdurige kweek in een laboratoriumomgeving, vaak gebruikt bij de productie van vaccins. | | Exotoxinen | Toxines die door bacteriën worden afgescheiden in de omgeving en schade kunnen veroorzaken door specifieke cellulaire functies te verstoren. | | Endotoxinen | Toxines die deel uitmaken van de celwand van Gram-negatieve bacteriën en vrijkomen wanneer de bacterie sterft; ze kunnen een krachtige immuunreactie opwekken. | | Co-evolutie | Het proces waarbij twee soorten (bijvoorbeeld een kiem en een gastheer) zich wederzijds beïnvloeden en zich parallel aan elkaar ontwikkelen over lange periodes. | | Latentie | Een periode waarin een infectie aanwezig is maar geen symptomen veroorzaakt, waarbij de kiem zich kan handhaven en later opnieuw actief kan worden. |