INF 3 Antibiotica

# Inleiding tot antibiotica en virostatica Dit deel introduceert de fundamentele concepten van antibiotica en virostatica, waaronder hun selectieve toxiciteit, moleculaire aangrijpingspunten, spectrum en historische ontwikkeling. ### 1.1 Antibiotica: algemene principes Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, en worden strikt genomen gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door bacteriën. Kenmerkend voor antibiotica zijn hun selectieve toxiciteit, wat betekent dat ze toxisch zijn voor bacteriën maar in principe niet voor menselijke cellen. Ze hebben een specifiek moleculair aangrijpingspunt in het micro-organisme, wat resulteert in een bepaald spectrum van activiteit, oftewel klinische bruikbaarheid tegen specifieke bacteriële klassen. Zelfs antibiotica met een nauw spectrum kunnen de normale flora beïnvloeden, wat kan leiden tot bijwerkingen en complicaties. Antibiotica zijn potentieel levensreddende middelen en vereisen zorgvuldig gebruik om hun effectiviteit in de toekomst te waarborgen. De werking van antibiotica berust op een specifieke interactie met de bacterie, wat verschilt van middelen voor desinfectie en sterilisatie die algemene schade toebrengen [4](#page=4). > **Tip:** Het onderscheid tussen antibiotica en desinfectantia is cruciaal; desinfectantia zijn niet-selectief en kunnen daarom niet veilig in het lichaam worden gebruikt [4](#page=4). #### 1.1.1 Historische ontwikkeling en chemische versus natuurlijke middelen De geschiedenis van antibacteriële middelen begon met chemotherapeutica, stoffen waarmee men experimenteerde. Paul Ehrlich legde het principe van selectieve toxiciteit vast en ontwikkelde chemicaliën die toxisch waren voor micro-organismen maar minder voor mensen, zoals arsenicumverbindingen (Salvarsan) voor de behandeling van syfilis in 1910. Bayer AG introduceerde in 1935 sulfonamiden als de eerste synthetische ‘antibiotica’ \] [5](#page=5). Natuurlijke antibiotica werden ontdekt in schimmels en andere micro-organismen, die deze stoffen al miljoenen jaren produceerden om te concurreren met andere microbiota. Later werden ook nieuwe chemicaliën met antibiotische eigenschappen gesynthetiseerd, zoals chinolonen. Alexander Fleming ontdekte per toeval penicilline in 1928, afkomstig van de schimmel \_Penicillium sp., en het eerste gebruik ervan was vanaf 1942. De term 'antibioticum' wordt doorgaans strikt toegepast op antibacteriële middelen; analoge middelen zijn antimycotica (tegen schimmels), antivirale middelen of virostatica (tegen virussen), en antiprotozoaire en antiparasitaire middelen (tegen protozoa en wormen) \] [6](#page=6). > **Voorbeeld:** Alexander Fleming waarschuwde reeds in 1945 voor het gevaar van onjuist gebruik van penicilline, waarbij onderdosering kon leiden tot resistentieontwikkeling bij bacteriën. Hij benadrukte het belang van adequate dosering om effectiviteit te garanderen [7](#page=7). #### 1.1.2 Moleculaire aangrijpingspunten en spectrum Antibiotica werken door specifieke interactie met de bacterie, wat leidt tot remming van hun vermenigvuldiging of celdood. Het moleculaire aangrijpingspunt bepaalt het spectrum van het antibioticum, dat wil zeggen welke bacteriën het effectief bestrijdt [4](#page=4). #### 1.1.3 Belang van oordeelkundig gebruik De driehoeksverhouding tussen mens, bacterie en antibioticum vormt de basis voor oordeelkundige antibiotherapie. Het is essentieel voor artsen om de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica te testen. Het correcte en terughoudende gebruik van antibiotica is cruciaal om hun effectiviteit te behouden voor toekomstig gebruik [1](#page=1) [4](#page=4). ### 1.2 Virostatica: algemene principes Virostatica zijn medicijnen die gebruikt worden om virale infecties te behandelen. Net als antibiotica werken ze via specifieke principes. Hoewel de documentatie geen gedetailleerde informatie over virostatica bevat, wordt gesuggereerd dat ook hier algemene principes en voorbeelden van veelgebruikte middelen besproken zullen worden [1](#page=1). * * * # Interactie tussen gastheer, bacterie en antibioticum Dit onderwerp verkent de dynamiek van infecties, de relatie tussen patiënt en antibioticum (farmacokinetiek) en de relatie tussen antibioticum en bacterie (farmacodynamiek), met de nadruk op het belang van het begrijpen van deze interacties voor een effectieve behandeling. ### 2.1 Het infectieproces Een infectie treedt op wanneer een micro-organisme het lichaam rechtstreeks beschadigt, bijvoorbeeld door het afscheiden van toxines of door fysieke schade aan te richten. Als reactie hierop ontwikkelt het lichaam een inflammatoire en immuunrespons. Hoewel deze reacties het micro-organisme kunnen vernietigen, kunnen ze ook schade aan het lichaam zelf toebrengen. Het goed toepassen van antibiotica is cruciaal, aangezien deze gericht zijn op het ingrijpen in de complexe driehoeksverhouding tussen de gastheer (patiënt), de bacterie en het antibioticum [9](#page=9). **Historisch perspectief:** Voor de Tweede Wereldoorlog maakten mensen infecties door zonder antibiotica. De toename in levensverwachting vóór die periode was voornamelijk te danken aan verbeterde hygiëne, niet aan antibiotica. Een bacteriële infectie impliceert niet automatisch de noodzaak van antibiotica; het menselijk lichaam is geëvolueerd om hiermee om te gaan [10](#page=10). **Indicatie voor antibiotica:** Antibiotica zijn alleen geïndiceerd bij ernstige infecties waarbij het risico op significante schade zonder behandeling aanzienlijk is [10](#page=10). Om antibiotica effectief te kunnen gebruiken, is het essentieel om de fenomenen binnen de patiënt-bacterie-antibioticum driehoeksverhouding te begrijpen. Deze fenomenen omvatten [10](#page=10): 1. De invloed van de infectie: de aard van de gastheer-kiem relatie (natuurlijk beloop) en de lokalisatie van de infectie [10](#page=10). 2. De interactie tussen patiënt en antibioticum: de relatie tussen de toegediende dosis en de bereikte concentratie op de infectielocatie, wat wordt aangeduid als farmacokinetiek (PK). Dit omvat de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van het medicijn [10](#page=10) [12](#page=12). 3. De interactie tussen antibioticum en bacterie: het biologische effect van de antibioticumconcentraties over tijd op de bacterie, wat farmacodynamiek (PD) wordt genoemd. Dit betreft de activiteit van het antibioticum op de bacterie en de gevoeligheid van de bacterie ervoor [10](#page=10) [13](#page=13). #### 2.1.1 De gastheer-kiem relatie Het correcte gebruik van antibiotica vereist inzicht in de aard van de infectie (de interactie tussen mens en bacterie) en de locatie ervan. Dit omvat ook het actief opsporen van de verwekker middels het afnemen van geschikte monsters voor microbiologisch onderzoek, inclusief gevoeligheidstesten voor antibiotica [11](#page=11). * **Natuurlijk beloop:** In veel gevallen is ingrijpen met antibiotica niet direct aangewezen en kan men beter het natuurlijke beloop van de infectie afwachten [11](#page=11). * **Aanvullende maatregelen:** Soms is antibiotische behandeling alleen onvoldoende en zijn aanvullende maatregelen noodzakelijk, zoals het draineren van abcessen [11](#page=11). * **Individuele aanpassing:** Specifieke kenmerken van de infectie, de patiënt of de verwekker kunnen ertoe leiden dat de keuze en dosering van het antibioticum afwijken van de standaardvoorschriften. Dit heeft ook implicaties voor de interpretatie van laboratoriumresultaten [11](#page=11). * **Lichaamseigen verdediging:** Het lichaam beschikt over eigen verdedigingsmechanismen tegen infecties. Veel infecties, zoals keelontstekingen, genezen spontaan zonder antibiotica. In bepaalde situaties, zoals bij een blaasontsteking, heeft het lichaam slechts een "kleine duw" nodig, bijvoorbeeld door veel te drinken, eventueel aangevuld met een korte antibioticakuur. Echter, bij ernstige infecties zoals meningitis of endocarditis kan de normale lichaamsverdediging tekortschieten (bijvoorbeeld door doorbroken barrières, aanwezigheid van vreemde lichamen, of immuundeficiëntie), waardoor een adequaat en krachtig antibioticum essentieel is, soms gedurende langere perioden [11](#page=11). #### 2.1.2 Antibiotica en het menselijk lichaam De fysiologie van het menselijk lichaam bepaalt hoe medicatie wordt opgenomen, hoe het zich verspreidt over weefsels en lichaamsvloeistoffen, en hoe het wordt afgebroken of uitgescheiden. Deze processen definiëren de farmacokinetiek. Hoewel antibiotica selectief gericht zijn op bacteriën, kunnen ze ook ongewenste effecten veroorzaken, zoals toxiciteit, bijwerkingen en interferenties [12](#page=12). * **Farmacokinetiek (PK):** Beschrijft wat het lichaam met het medicijn doet (absorptie, distributie, metabolisme, excretie). Dit beïnvloedt de medicijnconcentraties in het lichaam over tijd [12](#page=12) [13](#page=13). * **Bijwerkingen:** Ongewenste effecten die het medicijn kan veroorzaken [12](#page=12). #### 2.1.3 Antibiotica en bacteriën Antibiotica hebben specifieke aangrijpingspunten op bacteriën, wat hun activiteit bepaalt. De aard van deze werking varieert, en bacteriën kunnen gevoelig of ongevoelig zijn voor een bepaald antibioticum, wat het spectrum van het antibioticum bepaalt. De wijze van blootstelling aan het antibioticum kan ook van invloed zijn; soms is een hoge piekconcentratie effectiever dan langdurig lagere concentraties. Dit zijn de farmacodynamische (PD) kenmerken [13](#page=13). De gevoeligheid van een bacterie voor een specifiek antibioticum kan laboratoriummatig worden bepaald. Echter, in de patiënt zijn de antibioticumconcentraties variabel (PK-kenmerk). Een accurate voorspelling van de behandelingseffectiviteit kan alleen worden gedaan door rekening te houden met de farmacokinetische en farmacodynamische (PK/PD) kenmerken [13](#page=13). Onvoldoende kennis of onjuist gebruik van deze interacties kan leiden tot verminderde werkzaamheid van de behandeling, behandelingsfalen en de bevordering van resistentieontwikkeling [13](#page=13). * **Activiteit:** Het specifieke aangrijpingspunt en effect van het antibioticum op de bacterie [13](#page=13). * **Resistentie:** De ongevoeligheid van bacteriën voor antibiotica, die kan worden bevorderd door suboptimale behandelingen [13](#page=13). > **Tip:** Het integreren van zowel farmacokinetische (hoe het lichaam het antibioticum verwerkt) als farmacodynamische (hoe het antibioticum de bacterie beïnvloedt) principes is cruciaal voor een optimaal antibioticagebruik en het voorkomen van resistentie [13](#page=13). > **Voorbeeld:** Een antibioticum met een bactericide werking (doodt bacteriën) kan baat hebben bij hoge piekconcentraties (PD-karakteristiek), terwijl een bacteriostatisch antibioticum (remt bacteriegroei) mogelijk beter presteert bij langdurig voldoende hoge concentraties (PK/PD-integratie). De specifieke PK-profiel van het antibioticum bepaalt hoe deze concentraties bereikt worden [13](#page=13). * * * # Voorspellen van de werkzaamheid van antibiotica en klinische breekpunten Dit gedeelte beschrijft de laboratoriummethoden voor het testen van antibiotica-gevoeligheid, introduceert het concept van klinische breekpunten en legt uit hoe farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) kenmerken de werkzaamheid van antibiotica voorspellen [14](#page=14). ### 3.1 Gevoeligheidstesten in het laboratorium Gevoeligheidstesten in het laboratorium helpen bij het interpreteren van de effectiviteit van antibiotica, waarbij rekening wordt gehouden met de PK/PD-kenmerken van het antibioticum bij standaarddosering. De grens tussen gevoelig en resistent wordt het klinische breekpunt genoemd [14](#page=14). #### 3.1.1 Dilutie-antibiogram De basistest voor het meten van de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat aan een antibioticum is het dilutie-antibiogram. Hierbij wordt de bacterie gekweekt in een reeks culturen met een dilutiereeks van het antibioticum. De minimaal inhiberende concentratie (MIC) is de eerste concentratie die de groei van de bacterie remt, en bij deze concentratie wordt de bacterie meestal ook gedood. Sommige antibiotica worden bacteriostatisch genoemd als de concentratie die nodig is om te doden duidelijk boven de MIC ligt [15](#page=15). #### 3.1.2 Diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram, ook wel schijfjes- of disk-antibiogram genoemd, is een afgeleide techniek van het dilutie-antibiogram en wordt door sommige diagnostische laboratoria gebruikt. Het is flexibel, goedkoop en maakt het testen van extra antibiotica mogelijk. Het antibioticum diffundeert uit een schijfje, waardoor een gradiënt ontstaat. De bacterie groeit tot de kritische concentratie; een grotere diameter van de inhibitiezone duidt op een hogere gevoeligheid van de bacterie. Deze techniek kan ook interacties tussen verschillende antibiotica visualiseren. Er bestaat een goede omgekeerde correlatie tussen de inhibitiezone en de MIC, waardoor het diffusie-antibiogram een goede voorspelling geeft van de gevoeligheid [16](#page=16) [17](#page=17). > **Tip:** Een antibiogram, het rapport van de gevoeligheidstest, rapporteert zelden MIC-waarden of inhibitiezones, maar geeft een interpretatie van de bruikbaarheid: Resistent (R), Intermediair (I) of Sensitief (S) [17](#page=17). #### 3.1.3 Voorbeeld van een antibiogram Een typisch antibiogram voor \_E. coli kan de volgende resultaten tonen [18](#page=18): BacterieMIC (mg/L)RapportE. coliAmoxycilline16Cefuroxim4Ofloxacin0.5Cotrimoxazole156Amox/clav2Cefotaxim0.5Ceftazidime0.5Gentamicine16Amikacine2Meropenem0.0125 \*De MIC-waarden worden doorgaans niet gerapporteerd in het uiteindelijke verslag. \* [18](#page=18). ### 3.2 Klinisch breekpunt Het klinische breekpunt definieert het in-vitro gevoeligheidsniveau van een bacteriesoort aan een antibioticum, waarbij de grens ligt tussen klinisch bruikbaarheid en onbruikbaarheid [19](#page=19). Belangrijke overwegingen bij klinische breekpunten zijn: * Ze komen niet noodzakelijk overeen met de antibioticumconcentratie ter plaatse van de infectie [19](#page=19). * Ze zijn bepaald op basis van dierproeven en klinische studies, en kunnen onderwerp zijn van discussie en correctie [19](#page=19). * De waarden zijn vastgelegd voor een standaarddosering en gaan ervan uit dat de concentraties in het plasma ook ter plaatse van de infectie worden gehaald, wat niet altijd voorspelbaar is. Voor bepaalde kiemen kan het breekpunt variëren afhankelijk van de lokalisatie van de infectie [19](#page=19). * Internationaal worden breekpunten vastgelegd als basis voor therapeutische richtlijnen. De gemeten MIC of inhibitiezone kan echter evolueren onder therapie, wat duidt op het ontstaan van resistentie [19](#page=19). #### 3.2.1 PK/PD kenmerken van het antibioticum Omdat de farmacokinetiek van een antibioticum dynamisch is, is het moeilijk om de activiteit \_in vivo te voorspellen op basis van een test met een constante antibioticumconcentratie (MIC). Door analyse van dierproeven en studies bij mensen zijn wetmatigheden vastgesteld die de eliminatie van een infectie door antibiotherapie kunnen voorspellen: de PK/PD-kenmerken. Drie parameters zijn nuttig om te correleren met effectiviteit [20](#page=20): 1. Tijd boven de MIC ($Time > MIC$). 2. AUC/MIC ratio. 3. Cmax/MIC ratio. Deze PK/PD-kenmerken worden gebruikt om standaarddoseringen en breekpunten te optimaliseren [20](#page=20). ##### 3.2.1.1 Beste effect op basis van ‘tijd boven de M.I.C.’ Voor antibiotica waarbij de werking tijdsafhankelijk is (time dependent), zoals de β-lactams, is de 'tijd boven de MIC' de belangrijkste parameter. Een goede werking wordt waargenomen als de spiegel meer dan 40-60% van de tijd boven de MIC ligt, afhankelijk van de specifieke β-lactamklasse (40% voor carbapenems, 50% voor penicillines, 60% voor cefalosporines). Een langere duur boven de MIC geeft vaak geen significant extra voordeel meer. Doseringsaanpassingen richten zich op het optimaliseren van deze tijdsduur, bijvoorbeeld door continu infuus toe te passen in plaats van meerdere doses [21](#page=21) [22](#page=22) [28](#page=28). > **Voorbeeld:** Voor cefalosporines moet de %Tijd > MIC minstens 60% zijn. Bij een dosering van 500 mg IV driemaal daags ceftazidime, wordt dit target bereikt voor bacteriën met een MIC van 4 mg/L en lager. 4 mg/L is daarmee het breekpunt voor gevoeligheid. Door de dosering te verhogen naar 1 gram IV driemaal daags, wordt het target bereikt voor bacteriën met een MIC van 8 mg/L en lager, waardoor het breekpunt verschuift [23](#page=23) [24](#page=24). ##### 3.2.1.2 Beste effect op basis van Cmax/M.I.C. Bij antibiotica waarbij de piekconcentratie (Cmax) belangrijk is voor de werkzaamheid (concentratie-afhankelijk), zoals aminoglycosiden, is de Cmax/MIC ratio de beste voorspeller. Een gevoelige bacterie wordt geacht als de Piek/MIC concentratie hoog genoeg is (minimum 3, soms 10). Doseringsaanpassingen zijn gericht op het verhogen van de piekconcentratie, bijvoorbeeld door de gehele dagdosis in één keer toe te dienen [26](#page=26) [28](#page=28). ##### 3.2.1.3 Beste effect op basis van AUC/M.I.C. Voor antibiotica met een gemengd PK/PD-gedrag, zoals glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolonen, levert de AUC/MIC ratio de beste voorspelling van de activiteit. De targetwaarden moeten afhankelijk van de bacteriegroep hoger zijn dan 30 of 100. Doseringsaanpassingen zijn hierbij gericht op een voldoende hoge dagdosis, waarbij de piekconcentratie minder belangrijk is [26](#page=26). > **Tip:** Voor β-lactams (bv. ceftazidime) is 'Time above MIC' de beste parameter, terwijl voor chinolonen (bv. levofloxacine) de AUC/MIC ratio de beste voorspeller is [27](#page=27). #### 3.2.2 Gevoelig, resistent, en intermediair Het concept 'intermediair' (I) beschrijft een 'grijze zone' tussen duidelijk gevoelig (S) en duidelijk resistent (R). Dit betekent dat klinisch succes moeilijk te voorspellen valt en afhankelijk kan zijn van factoren zoals patiëntvariabiliteit en testmethoden. Een intermediair resultaat kan betekenen dat het antibioticum wel bruikbaar is, maar dan mogelijk in een verhoogde dosering. Voor sommige antibiotica wordt geen intermediaire gevoeligheid gerapporteerd [14](#page=14) [25](#page=25). ### 3.3 Invloed van lokale omstandigheden, bijzondere eigenschappen van de patiënt en de bacterie Het antibiogram is voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening. Situaties met afwijkende farmacokinetiek, zoals lage concentraties in specifieke weefsels (bv. prostaat, abces, hersenen) of bij ernstig zieke patiënten, kunnen de voorspellende waarde van het antibiogram verminderen. Dit kan leiden tot minder goede eliminatie van de bacterie en selectie van resistente mutanten [30](#page=30). > **Tip:** Het is cruciaal voor artsen om het antibiogram te interpreteren in de context van de individuele patiënt, de specifieke infectiehaard en de bacteriesoort. Bij twijfel is consultatie met infectiologen of microbiologen essentieel [30](#page=30). #### 3.3.1 Voorbeelden van dosisaanpassingen Dosisaanpassingen op basis van PK/PD-overwegingen komen in de praktijk voor [28](#page=28) [29](#page=29). * Continu infuus met een β-lactam kan leiden tot langere concentraties boven de MIC dan bij afzonderlijke toedieningen [28](#page=28). * Toediening van een aminoglycoside in één dagdosis resulteert in een hogere piekconcentratie en dus meer werkzaamheid, met tegelijkertijd verminderde toxiciteit vergeleken met verdeling over meerdere giften [28](#page=28). * Bij minder gevoelig wordende pneumokokken voor amoxicilline wordt een hogere dosering aanbevolen om het antibioticum bruikbaar te houden, tot op het punt waarop verdere dosisverhogingen niet meer effectief zijn door bijwerkingen [29](#page=29). Het inzicht in PK/PD-karakteristieken heeft geleid tot de bepaling van S/I/R-breekpunten en de optimale dosering van antibiotica [28](#page=28). * * * # Klassen van antibiotica en hun werkingsmechanismen Dit deel van de studiehandleiding geeft een gedetailleerd overzicht van de verschillende klassen antibiotica, hun specifieke aangrijpingspunten binnen bacteriën en hun werkingsmechanismen, gebaseerd op de documentatie van pagina 31 tot 44. ### 4.1 Aangrijpingspunt 1: Celwand synthese Antibiotica die aangrijpen op de celwandsynthese werken op diverse stappen van de peptidoglycaansynthese. Twee belangrijke groepen hierin zijn glycopeptiden en β-lactams. Fosfomycine is een urinair antisepticum dat eveneens de peptidoglycaansynthese inhibeert met een breed spectrum en weinig resistentie, effectief bij urineweginfecties. Nitrofurantoïne is een alternatief urinair antisepticum dat het metabolisme en de synthese in bacteriën remt, breed spectrum heeft en weinig resistentie vertoont, maar niet gebruikt mag worden bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). #### 4.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeren een inbouwstap van precursoren in peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Omdat er geen absorptie uit de darm is, moet het parenteraal worden toegediend. Orale toediening kan nuttig zijn voor de hoge darmconcentratie bij Clostridioides difficile diarree [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch. Dosering is kritisch en vereist spiegelbepalingen, wat het een ziekenhuisantibioticum maakt [33](#page=33). * **Spectrum:** Alleen werkzaam op grampositieven, aangezien de buitenste membraan van gramnegatieven een barrière vormt [33](#page=33). * **Toepassing:** Essentieel voor resistente grampositieven, zoals Methicilline-resistente \_S. aureus (MRSA) [33](#page=33). #### 4.1.2 De β-lactam groep De β-lactam antibiotica zijn de meest frequent gebruikte [34](#page=34). * **Werking:** Blokkeren de opbouw van peptidoglycaan door remming van penicilline-binding proteins (PBPs), die de laatste stap van de peptidoglycaansynthese uitvoeren. Dit leidt tot een verstoorde celwand en indirect autolyse van de bacterie. De bacteriële PBPs zijn ook geëvolueerd tot enzymes die β-lactams afbreken: β-lactamasen . Allerlei β-lactams zijn ontwikkeld om het spectrum uit te breiden, perorale en parenterale vormen te verkrijgen en resistentiemechanismen te overwinnen. Een strategie om het spectrum te verbreden is de toevoeging van een β-lactamase remmer, zoals clavulaanzuur, aan het β-lactam antibioticum. Een voorbeeld hiervan is de combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar met lage intracellulaire concentraties en weinig activiteit in hersenvocht en prostaat (tenzij bij acute inflammatie). Sommige β-lactams zijn oraal en parenteraal beschikbaar, terwijl de meest recente breedspectrum β-lactams uitsluitend parenteraal worden geformuleerd [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Over het algemeen veilig, met allergische reacties, waaronder zeldzame anafylactische shock, als belangrijkste bijwerkingen [35](#page=35). * **Spectrum:** Verschilt per product. Geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand (zoals Chlamydia en Mycoplasma) [35](#page=35). * **Toepassingen:** Zeer veel gebruikt. De voorkeur gaat uit naar oudere β-lactams met een nauwer spectrum om resistentiedruk en kosten te beperken [35](#page=35). ##### Kort overzicht van β-lactams: * **Penicilline:** Beperkte toepassingen vandaag de dag [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum (ampicilline/amoxicilline):** Nog voor veel routine-toepassingen [36](#page=36). * **Penicillinase-resistente penicillines (methicilline, oxacilline, cloxacilline):** Actief tegen bacteriën met penicillinase, vooral voor stafylokokkeninfecties [36](#page=36). * **Amoxicilline + clavulaanzuur:** Bescherming tegen penicillinase en andere β-lactamasen, breder spectrum dan amoxicilline, omvat ook stafylokokken. Grens tussen eerste lijn en ziekenhuis [36](#page=36). * **Cefalosporines 1e en 2e generatie:** Spectrum vergelijkbaar met amoxicilline + clavulaanzuur. Gevoelig voor bepaalde β-lactamasen (bv. cephalosporinasen) [36](#page=36). * **Cefalosporines 3e generatie:** Breed spectrum, worden door weinig β-lactamasen afgebroken, maar wel door extended spectrum β-lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (meropenem):** Breedste spectrum, vaak laatste redmiddel, maar niet op alles werkzaam. Recente dreiging zijn carbapenemasen [36](#page=36). ### 4.2 Groep 2: antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze groep omvat diverse antibiotica met verschillende aangrijpingspunten op het ribosoom, zoals de 50S of 30S subunit, of de tRNA-ribosoom interactie. Besproken worden onder meer aminoglycosiden, macroliden, clindamycine en tetracyclines [37](#page=37). #### 4.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototypes:** Gentamycine, amikacine, tobramycine, streptomycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal (tenzij lokaal gebruik), vanwege de slechte absorptie uit de darm. Ze hebben een snelle bactericide werking en een goede postantibiotische werking. Slechte penetratie in hersenvocht en prostaat. Lang halfwaardetijd maakt eenmaal daagse toediening mogelijk [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge. Spiegelbepalingen zijn nodig. Tegenstrijdig bij zwangeren [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieven. Geen activiteit tegen anaëroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica vanwege toxiciteit. Worden meer en meer vervangen door minder toxische chinolonen en nieuwere β-lactams, maar blijven een belangrijk reserve-assortiment [38](#page=38). #### 4.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede penetratie in de meeste weefsels, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven en Neisseriae. Spectrum grotendeels dat van penicilline, maar resistentie neemt toe. Ook actief tegen \_Campylobacter, \_Legionella en celwandloze bacteriën zoals Chlamydia en Mycoplasma. Niet actief tegen gramnegatieve staven, Enterobacterales en anaëroben [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie, hoewel er 10-20% resistentie is. Gebruikt bij respiratoire infecties en SOA's [39](#page=39). ##### Neomacroliden * **Prototypes:** Azitromycine, claritromycine [40](#page=40). * **Werking:** Zelfde als erytromycine; ook gebruikt als immunomodulator (bv. bij chronische bronchitis) [40](#page=40). * **Farmacokinetiek:** Analoog aan, maar beter dan erytromycine [40](#page=40). * **Toxiciteit:** Gering [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als erytromycine [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, maar door betere farmacokinetiek de voorkeur bij sommige indicaties. Vanwege de hoge intracellulaire activiteit een optie voor (chinolon-resistente) buiktyfus, waar de verwekker \_Salmonella typhi zich intracellulair in macrofagen bevindt [40](#page=40). #### 4.2.3 Clindamycine * **Prototype:** Clindamycine [40](#page=40). * **Werking, Farmacokinetiek en Toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, maar ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties met mengsels van aëroben en anaëroben [40](#page=40). #### 4.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren tRNA-ribosoom interactie [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand bij jonge kinderen en zwangere vrouwen na het eerste trimester. Maag-darmklachten, foto-allergie, candidiase [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: grampositieven, gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata en malaria. Ook anaeroben, maar met een hoog percentage verworven resistentie [41](#page=41). * **Gebruik:** Chlamydia-infecties, spirocheten- en leptospireninfecties (syfilis, ziekte van Lyme). Meestal doxycycline (eenmaal daags). Minocycline wordt gebruikt bij acne. Tigecycline is een nieuwe variant voor ziekenhuisgebruik [41](#page=41). ### 4.3 Groep 3: antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese #### 4.3.1 Chinolonen (of quinolones) * **Prototypes:** Oud: nalidixinezuur; nieuw: ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine [42](#page=42). * **Werking:** Inhibitie van bacteriële topoisomerase, enzymen die het supercoilen van bacterieel DNA ontspannen door het creëren van dubbelstrengs breuken noodzakelijk voor replicatie en transcriptie. Chinolonen zijn synthetische antibiotica [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur bereikt geen werkzame bloed- en weefselconcentraties en wordt enkel als urinair antisepticum en tegen darmpathogenen gebruikt. Nieuwere chinolonen zoals ciprofloxacine hebben werkzame weefselspiegels en zijn als antibioticum bruikbaar. Hoge concentraties in de meeste weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, soms pees- en spierontsteking). Niet aangewezen bij zwangeren en vrouwen die borstvoeding geven vanwege mogelijke aantasting van het gewrichtskraakbeen van de foetus/baby [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel grampositieven en gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata en \_Legionella. Nieuwere moleculen zoals moxifloxacine zijn actief tegen pneumokokken en anaëroben. Er ontstaat toenemende resistentie [42](#page=42). * **Gebruik:** Zeer veel gebruikt vanwege hun spectrum en beperkte bijwerkingen voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 4.3.2 Metronidazol * **Prototype:** Metronidazol [43](#page=43). * **Werking:** Metronidazol zelf is niet direct werkzaam; het wordt omgezet tot metabolieten (radicalen) die directe schade aan het bacteriële DNA veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in diverse organen. Zowel oraal als parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaërobe bacteriën. Veel protozoa (bv. \_Trichomonas, \_Entamoeba, \_Giardia lamblia). Een zeer klein aantal aerobe bacteriën, zoals \_Helicobacter pylori [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, trichomoniasis. Infecties met anaëroben (vaak gecombineerd met een antibioticum voor aëroben). Enkele bijzondere bacteriële infecties zoals \_Helicobacter pylori en bacteriële vaginose [43](#page=43). ### 4.4 Groep 4: inhibitie van metabole ‘pathways’ #### 4.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazol [44](#page=44). * **Werking:** Producten die inwerken op opeenvolgende stappen van de purine-pyrimidinesynthese. Sulfonamiden worden niet meer apart gebruikt; trimetoprim wordt enkel voor urineweginfecties ingezet. Frequentst worden beide producten samen gebruikt als cotrimoxazol. Ze zijn geen 'echte' antibiotica omdat ze niet van micro-organismen afkomstig zijn [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen. Tegenstrijdig bij zwangeren in het eerste trimester [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar door veelvuldig gebruik is er frequente resistentie ontstaan. Niet werkzaam tegen anaëroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Klein aantal indicaties voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde. Meer gebruikt na documentatie van gevoeligheid van de bacterie (antibiogram). Behandeling van \_Pneumocystis jirovecii (een fungus) en \_Toxoplasma gondii (een protozoön) [44](#page=44). * * * # Antibioticaresistentie: mechanismen, kinetiek en preventie Dit onderwerp verkent de dynamische evolutie van bacteriële resistentie tegen antibiotica, de onderliggende mechanismen, de kinetiek van hun ontstaan en verspreiding, en essentiële strategieën voor preventie en beheersing [45](#page=45) [46](#page=46). ### 5.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter antibioticaresistentie is de darwiniaanse evolutie, waarbij individuen met genetische aanpassingen die hen beter doen overleven in een omgeving met antibiotica, worden geselecteerd. Dit wordt versterkt door de toenemende 'antibioticumdruk' sinds 1942, veroorzaakt door een grotere aanwezigheid van antibiotica in de mens en de omgeving. Daarnaast leidt de aanwezigheid van antibiotica tot de verdwijning van de normale flora, wat de kolonisatieresistentie vermindert en ruimte creëert voor de kolonisatie door 'vreemde' bacteriën. Slechte hygiëne faciliteert bovendien de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). ### 5.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistentie ontwikkelen tegen antibiotica [48](#page=48): #### 5.2.1 Neutralisatie Hierbij neutraliseert de bacterie het antibioticum, vaak door afbraak of inactivatie. Een bekend voorbeeld is β-lactamase, dat de β-lactamring van β-lactamantibiotica opent, waardoor het antibioticum inactief wordt. β-lactamasen zijn zeer divers, en er zijn steeds nieuwe, efficiëntere vormen ontstaan zoals ESBLs (extended spectrum β-lactamasen) die een breder spectrum afbreken, en carbapenemasen, wat de aanhoudende strijd tussen mens en bacterie illustreert. Clavulaanzuur kan sommige β-lactamasen neutraliseren [48](#page=48). #### 5.2.2 Verminderde opname De opname van het antibioticum in de bacterie kan worden verminderd door gemodificeerde porines, of door het volledig wegvallen van porines [49](#page=49). #### 5.2.3 Efflux-resistentie Membraanpompen in de bacterie die moleculen, waaronder antibiotica, naar buiten transporteren, worden efficiënter of talrijker, wat leidt tot resistentie [49](#page=49). #### 5.2.4 Alternatieve metabole weg (bypass) De bacterie kan een andere metabole route volgen om zijn fysiologische functies voort te zetten wanneer zijn normale metabolisme door het antibioticum wordt geblokkeerd. Voorbeelden hiervan zijn [50](#page=50): * Cotrimoxazol: de opbouw van purine- en pyrimidineprecursoren verloopt via andere enzymen [50](#page=50). * Methicilline-resistente \_Staphylococcus aureus (MRSA): een alternatief penicilline-bindend eiwit (PBP) wordt overgenomen [50](#page=50). * Ribosomale wijziging bij \_Streptococcus pneumoniae tegen tetracycline [50](#page=50). #### 5.2.5 Combinaties Vaak is resistentie het gevolg van een combinatie van meerdere veranderingen, zoals een gewijzigd target in combinatie met een gewijzigde permeabiliteit, of geringe afbraak gecombineerd met verminderde permeabiliteit. Een spectaculair voorbeeld is de ophoping van meerdere resistentiegenen op plasmiden via horizontale gentransfer, wat de bacterie resistent maakt tegen diverse klassen antibiotica [50](#page=50). ### 5.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie De snelheid van het ontstaan en de verspreiding van resistentie kent een variabele dynamiek en kan gebaseerd zijn op verschillende genetische gronden. Het ontstaan is vaak traag en geleidelijk, maar kan leiden tot robuuste resistentie die zich razendsnel verspreidt [51](#page=51). #### 5.3.1 Natuurlijke resistentie Dit betreft bacteriën die van nature ongevoelig zijn voor bepaalde antibiotica, zoals \_Klebsiella pneumoniae voor ampicilline, of schimmels (\_Candida sp.) voor alle antibiotica. Gevolgen zijn dat het antibioticum deze resistente soorten kan uitselecteren en laten toenemen. Dit kan leiden tot nieuwe infecties, zoals candidiase of diarree door \_Clostridioides difficile, na antibioticagebruik [51](#page=51). #### 5.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie Wanneer de normale, vaak antibiotica-gevoelige, microflora door antibioticagebruik wordt gereduceerd, neemt de kolonisatieresistentie af. Hierdoor kunnen exogene bacteriën, ziekteverwekkend of niet, gemakkelijker een niche koloniseren [51](#page=51). #### 5.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Dit mechanisme kenmerkt zich door een geleidelijke toename van de Minimale Inhibitoire Concentratie (MIC). Een eerste mutatie verhoogt de MIC enigszins, waarna verdere mutaties de resistentie versterken totdat de MIC de klinische resistentiegrens overschrijdt. Dit proces is gebaseerd op puntmutaties die worden geselecteerd. De distributie van MIC-waarden binnen een populatie verschuift hierdoor geleidelijk naar hogere waarden [52](#page=52). > **Tip:** Dit proces kan worden gevisualiseerd door de distributie van MIC-waarden over de tijd te plotten; de curve verschuift steeds verder naar rechts richting het breekpunt [52](#page=52) [53](#page=53). #### 5.3.4 Resistentie in 1 stap: aan (of uit-)schakelen Hierbij ontstaat resistentie snel, in één stap, op één locatie of bij één patiënt. Een gevoelige stam transformeert direct tot een stam met een zeer hoge MIC, die onbehandelbaar is. Dit betreft vaak regulatiemutaties (up- of down-regulatie) of het verkrijgen/verliezen van een factor, zoals het wegvallen van porines of het 'aanzetten' van effluxpompen. Het verwerven van resistentiegenen via horizontale gentransfer, zoals plasmiden, is ook een belangrijk mechanisme [53](#page=53). #### 5.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen of delen daarvan kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie en transformatie. Plasmiden zijn de meest efficiënte manier om volledige genen uit te wisselen. Grote plasmiden, die veel resistentiegenen bevatten, kunnen zichzelf kopiëren en via conjugatie (seksueel contact) overdragen naar andere stammen. Hierdoor kan een bacterie resistent worden tegen vele soorten antibiotica na het opnemen van zo'n plasmide. Het gebruik van één antibioticum kan zo de resistentie voor meerdere soorten antibiotica onderhouden of uitselecteren [54](#page=54). > **Tip:** Het mechanisme van plasmide-overdracht toont aan hoe de evolutie van resistentie zich niet beperkt tot één bacterie, maar zich snel kan verspreiden binnen en tussen soorten [54](#page=54). #### 5.3.6 Verspreiding van stammen Resistente stammen verspreiden zich via klonale spreiding tussen personen, wat kan gebeuren in huisgezinnen, ziekenhuizen, via voeding of door contact met dieren. Besmette personen kunnen zich verplaatsen, wat leidt tot internationale verspreiding. Voedingsproducten met resistente bacteriën en trekvogels zijn voorbeelden van intercontinentale transportmiddelen [55](#page=55). > **Voorbeeld:** In België was in 1985 vrijwel elk \_Streptococcus pneumoniae isolaat gevoelig voor penicilline. Tegen 2002 steeg het aantal stammen met verminderde gevoeligheid tot ongeveer 15%, wat nog steeds relevant is voor de behandeling van meningitis [56](#page=56). #### 5.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Resistentie heeft directe gevolgen voor de keuze van een antibioticum. Zo kan meningitis veroorzaakt door pneumokokken niet meer blind met amoxicilline behandeld worden, terwijl luchtweginfecties dat nog wel kunnen met een voldoende hoge dosering. Spanje toont vergelijkbare, soms hogere, resistentiecijfers van pneumokokken voor penicilline en erytromycine dan België [56](#page=56). ### 5.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) Naast resistentie-mutanten bestaan er ook 'persisters', een tijdelijke, puur fenotypische vorm van ongevoeligheid [57](#page=57). * **Mutanten:** * Darwiniaans uitgeselecteerd tijdens behandeling [57](#page=57). * Irreversibel en een definitieve eigenschap van de bacterie [57](#page=57). * Ontdekt in het laboratorium door veranderde MIC-waarden (S wordt R) [57](#page=57). * **Persisters:** * Reversibel, het gevolg van fenotypische, fysiologische aanpassing zonder mutatie [57](#page=57). * Niet ontdekt in standaard laboratoriumcondities (dezelfde MIC) omdat ze afwijken van de 'planktonische vorm' [57](#page=57). * Kunnen passief zijn (niet metabool actief) of actief, met mechanismen zoals biofilms, quorum sensing, small-colony varianten, of gemengde populaties die beschikken over alternatieve enzymsystemen [57](#page=57). * De reden waarom bepaalde antibioticabehandelingen langdurig moeten worden aangehouden (bv. osteomyelitis) ondanks snelle afdoding in vitro [57](#page=57). > **Belangrijk:** Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces. Persisters zijn cellen die door een andere metabole toestand ongevoelig zijn, overleven, en weer metabool actief kunnen worden [58](#page=58). ### 5.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? Het voorkomen en inperken van antibioticaresistentie vereist een veelzijdige aanpak [59](#page=59): * **Niet onnodig gebruiken:** Weersta de druk om antibiotica te gebruiken bij virale infecties (griep, verkoudheid), of bij aandoeningen zoals acute angina, oorontsteking, bronchitis of gastro-enteritis, tenzij in ernstige gevallen of bij risicogroepen [59](#page=59). * **Goede individuele therapie:** * Juiste dosering en therapietrouw (compliance) [59](#page=59). * Niet te lange duur om selectie van resistente flora te vermijden, maar ook niet te kort om uitselectie in de infectiehaard te voorkomen [59](#page=59). * Gebruik antibiotica met een smal spectrum en lage selectiedruk, die vaak ook goedkoper zijn [59](#page=59). * **Voorkomen van resistentie bij dieren en in de landbouw:** Geen onnodige antibiotica in de landbouw, viskwekerij en veeteelt. Vermijd het gebruik van met menselijke en dierlijke fecaliën besmet water voor irrigatie [59](#page=59). * **Algemene hygiëne:** Goede hand- en keukenhygiëne is cruciaal [59](#page=59). * **Bewustwording:** Opleiding, sensibilisatieacties (ook voor het publiek) en samenwerking met experts zijn essentieel [59](#page=59). * **Infectiepreventie:** Vermijden van infecties, vaccineren waar mogelijk, en het niet overdragen van resistente stammen zijn belangrijke aanvullende elementen [59](#page=59). * * * # Profylactisch gebruik en praktijk van antibiotherapie Dit deel bespreekt het preventieve gebruik van antimicrobiële middelen, zowel pre- als post-exposure profylaxe, met voorbeelden voor bacteriële, parasitaire en virale infecties, evenals de praktische aspecten van antibiotherapie, zoals de keuze, dosering, toediening en het gebruik van hulpmiddelen [61](#page=61) [62](#page=62). ### 6.1 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen, zoals antibiotica, kunnen preventief worden ingezet wanneer er nog geen sprake is van een infectie. Dit wordt profylaxe genoemd en is gebaseerd op een afweging waarbij het infectierisico zeer hoog is of de gevolgen van een infectie zeer ernstig zijn [61](#page=61). #### 6.1.1 Pre-exposure versus post-exposure profylaxe * **Pre-exposure profylaxe:** Hierbij is er nog geen contact geweest met een mogelijke ziekteverwekker. Een voorbeeld is het innemen van medicatie voor een reis naar een malariagebied om besmetting met Plasmodia te voorkomen [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe:** Dit vindt plaats na een mogelijke blootstelling aan een ziekteverwekker. Voorbeelden zijn het innemen van antivirale middelen na een prikaccident met een potentieel besmette naald ter preventie van HIV, of behandeling na seksueel contact met een besmet persoon om infecties zoals gonorroe te voorkomen [61](#page=61). #### 6.1.2 Indicaties voor profylaxe Profylaxe kan worden toegepast bij verschillende soorten infecties: * **Bacteriële infecties:** [62](#page=62). * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij gecontamineerde wonden na trauma, dieren- of mensenbeten [62](#page=62). * Ter preventie van recidiverende infecties, zoals urineweginfecties (UWI) [62](#page=62). * Bij intens contact met patiënten met meningokokkeninfecties [62](#page=62). * Preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Preventie van postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditisprofylaxe bij patiënten met hartklepletsels vóór ingrepen zoals tandextracties om bacteriëmie te voorkomen [62](#page=62). * **Parasitaire infecties:** [62](#page=62). * Preventie van malaria bij reizen naar endemische gebieden [62](#page=62). * **Virale infecties:** [62](#page=62). * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-patiënt [62](#page=62). * **Fungiële infecties:** [62](#page=62). * Bij hematologische patiënten in neutropene fase ter preventie van infecties met o.a. Aspergillus [62](#page=62). * Bij recidiverende candida vaginitis [62](#page=62). #### 6.1.3 Chirurgische profylaxe Chirurgische profylaxe heeft als doel wondinfecties te voorkomen bij chirurgische ingrepen. Wonden worden ingedeeld in vier categorieën op basis van infectierisico [63](#page=63): 1. **Clean (schoon):** Ingrepen waarbij de tractus digestivus, respiratoir of genito-urinair niet geopend wordt, het gebied niet ontstoken is en de aseptische techniek tijdens de ingreep niet geschonden wordt [63](#page=63). 2. **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Opening van een tractus zonder lekken [63](#page=63). 3. **Contaminated (gecontamineerd):** Openen van de darm met lekken [63](#page=63). 4. **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Bij reeds aanwezige darmperforatie en etter in de buikholte [63](#page=63). Kenmerken van chirurgische profylactische antibiotherapie zijn: * **Kort:** Meestal één dosis, tenzij de procedure langdurig is [63](#page=63). * **Timing:** Start één uur vóór de insnijding om maximale concentratie te bereiken tijdens het vrijkomen van bacteriën [63](#page=63). * **Keuze antibioticum:** Afhankelijk van de locatie, het type ingreep en de te verwachten verwekkers (vaak een eerste generatie cefalosporine) [63](#page=63). * **Indicatie:** Bij 'schone' ingrepen wordt geen profylaxe gegeven, tenzij de infectie desastreuze gevolgen kan hebben, zoals bij gewrichtsprotheses [63](#page=63). ### 6.2 Praktische aspecten van antibiotherapie #### 6.2.1 Keuze van antibiotherapie Bij het starten van antibiotherapie zijn diverse factoren van belang [64](#page=64): * **Noodzaak:** Eerst nagaan of antibiotherapie wel noodzakelijk is [64](#page=64). * **Keuze antibioticum:** * **Spectrum:** Rekening houden met de verwachte verwekkers [64](#page=64). * **Orgaanconcentratie:** De concentratie van het antibioticum in verschillende organen (urine, long, hersenen) kan variëren [64](#page=64). * **Kweek en antibiogram:** * **Empirisch starten:** Vaak wordt begonnen met een behandeling op basis van de verwachte verwekkers en hun gevoeligheid, omdat resultaten van kweek en antibiogram pas dagen later beschikbaar zijn en er geen tijd te verliezen is. In veel gevallen is een kweek niet nodig [64](#page=64). * **Noodzaak:** Hoe ernstiger de infectie en hoe minder voorspelbaar de verwekker en gevoeligheid, hoe belangrijker een kweek en antibiogram [64](#page=64). * **Aanpassing behandeling:** Indien de patiënt niet verbetert en resistentie blijkt, wordt de behandeling aangepast volgens het antibiogram [64](#page=64). * **De-escalatie:** Bij start met een breedspectrum antibioticum kan worden overgeschakeld naar een nauwer spectrum antibioticum, wat kostenbesparend is en resistentieontwikkeling tegengaat [64](#page=64). #### 6.2.2 Details van gebruik * **Toediening:** * **Oraal:** Gemakkelijk en patiëntvriendelijk, maar minder controle op therapietrouw [65](#page=65). * **Parenteraal (IM, IV):** Indien oraal niet mogelijk, ter zekerheid van farmacokinetiek, of als de patiënt niet kan slikken. Kan als bolus of continu infuus worden toegediend [65](#page=65). * **Dosering:** De dosering verschilt afhankelijk van de infectie (bv. wondinfectie versus osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur:** De duur van de behandeling varieert sterk per infectie. Voorbeelden zijn 3 dagen voor cystitis bij vrouwen, 2 weken voor pyelonefritis, minimaal 6 maanden voor tuberculose en 6 weken voor osteomyelitis. "Minute behandeling" (alles in één spuit of orale toediening) is een concept bij de behandeling van seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA) [65](#page=65). * **Combinaties:** Combinaties zijn niet altijd beter en kunnen interacties hebben die het effect verminderen. Combinaties worden wel vaak gebruikt bij ernstige infecties om het spectrum te verbreden [65](#page=65). #### 6.2.3 Andere aspecten * **Drainage en verwijdering:** Essentieel is het draineren van abcessen, verwijderen van vreemd materiaal en het chirurgisch herstellen van anatomie, anders kan re-infectie optreden of eliminatie van bacteriën onmogelijk worden [65](#page=65). * **Opvolging:** Klinische en biochemische opvolging van complicaties is belangrijk [65](#page=65). * **Spiegelbepaling:** Soms worden bloedspiegels gemeten om een goede concentratie te garanderen of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 6.2.4 Hulpmiddelen voor keuze van antibioticum Diverse bronnen ondersteunen de keuze van een antibioticum: * **Informatiebronnen:** Boeken, tijdschriften, ziekenhuispublicaties en lokale richtlijnen bieden informatie over infectiologie en resistentiecijfers [66](#page=66). * **Praktische gidsen:** * **Formularia:** Gidsen per land, streek, ziekenhuis of voor huisartsen. Voorbeelden zijn de Antibioticagids van UZ Gent en het BAPCOC-document voor ambulante praktijken en infecties in instellingen [66](#page=66). #### 6.2.5 Opstellen van steekkaarten en kruistabellen Het opstellen van steekkaarten en het gebruik van kruistabellen helpt bij de keuze van een antibioticum, rekening houdend met verschillende niveaus van kennis en expertise [67](#page=67) [68](#page=68) [69](#page=69). * **Basisprincipes voor een steekkaart:** Werkingsmechanisme, spectrum, aantasting flora, farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD), resistentiebepaling en -interpretatie, en resistentiecijfers [67](#page=67) [69](#page=69). * **Kruistabellen:** Tonen de gevoeligheid van diverse bacteriën voor verschillende antibiotica [68](#page=68). * **Toepassing in klinische casussen:** De theorie wordt toegepast op concrete patiëntscenario's [69](#page=69) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). **Voorbeelden van casussen en overwegingen:** * **Casus 1 (Acute middenoorontsteking):** Antibiotica zijn niet altijd geïndiceerd. Ze kunnen de duur van pijn en koorts verkorten bij specifieke indicaties zoals bilaterale otitis media bij jonge kinderen of loopoor bij trommelvliesperforatie. Eerste keuze is vaak amoxicilline [70](#page=70) [71](#page=71). * **Casus 2 (COPD-patiënt met luchtweginfectie):** De keuze van antibioticum hangt af van de ernst van de symptomen en eventuele penicilline-allergieën [72](#page=72). * **Casus 3 (Erysipelas):** Bij een huidinfectie zoals erysipelas is de keuze afhankelijk van de verwekker, ook bij resistentie (bv. MRSA) [73](#page=73). * **Casus 4 (Gonokokken urethritis):** Behandeling van gonorroe vereist specifieke antibiotica [74](#page=74). * **Casus 5 (Chlamydia trachomatis):** Bij seksueel overdraagbare aandoeningen is de diagnostiek (bv. PCR) en behandeling cruciaal [75](#page=75). > **Tip:** Het is cruciaal om de meest recente richtlijnen en lokale resistentiepatronen te raadplegen bij het kiezen van een antibioticum, aangezien deze de effectiviteit en veiligheid van de behandeling sterk beïnvloeden [66](#page=66) [67](#page=67) [69](#page=69). * * * # Antivirale middelen (Virostatica) Antivirale medicatie werkt door specifiek in te grijpen op de virale levenscyclus, met het doel virale infectie en replicatie te remmen zonder significante schade aan het cellulaire metabolisme [76](#page=76). ### 7.1 Algemene principes van antivirale middelen Het gebruik van antivirale medicatie is momenteel voornamelijk gericht op ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarbij de behandeling vaak maanden tot levenslang per orale toediening vereist is. De effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties is ter discussie, en voor sommige andere virussen die ernstige ziekten veroorzaken, bestaat er geen medicamenteuze therapie, hoewel vaccinatie soms een alternatief biedt. Net als bij antibiotica is waakzaamheid voor het ontstaan van resistentie bij virostatica cruciaal. Een oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw zijn essentieel. Resistentie kan doorgaans worden vastgesteld door het sequencen van het virale genoom. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt minder vaak gebruikt bij chronische virale hepatitis en zal waarschijnlijk worden vervangen door specifieke HBV- of HCV-antivirale middelen vanwege bijwerkingen [76](#page=76). Virostatica grijpen in op verschillende stadia van de virale levenscyclus. Deze stadia omvatten receptie en binding, fusie, uncoating, expressie, replicatie (polymerase- en integrase-inhibitie), en release [77](#page=77). > **Tip:** De keuze van antivirale middelen is afhankelijk van het specifieke virus en het stadium van de virale replicatie waarop het middel aangrijpt. ### 7.2 Indeling naar aangrijpingspunt in de virale levenscyclus Antivirale middelen kunnen worden ingedeeld op basis van hun aangrijpingspunt in de virale levenscyclus [77](#page=77). * **Receptor- en fusie-inhibitoren:** Deze middelen blokkeren de interactie tussen het virus en de gastheercel of de fusie van virale en cellulaire membranen. Voorbeelden zijn antilichamen tegen receptoren zoals palivizumab voor RSV, receptor antagonisten zoals maraviroc voor HIV, en fusie-inhibitoren zoals enfuvirtide voor HIV [77](#page=77). * **Uncoating-inhibitoren:** Deze remmen het vrijkomen van het virale genetisch materiaal in de cel. Een voorbeeld is amantadine, dat de door zuur geactiveerde ionkanalen geblokkeerd die gevormd worden door het M2 eiwit van influenza. Amantadine wordt vanwege de bijwerkingen echter nog weinig gebruikt [77](#page=77) [80](#page=80). * **Expressie-inhibitoren:** Deze middelen beïnvloeden de expressie van virale genen. Interferon-geïnduceerde genproducten zijn hier een voorbeeld van [77](#page=77). * **Replicatie-inhibitoren:** Dit is een grote groep middelen die de virale replicatie remmen, voornamelijk door het blokkeren van virale enzymen zoals polymerases. * **Nucleoside/nucleotide analogen:** Deze worden gefosforyleerd tot actieve trifosfaatvormen en ingebouwd in het virale DNA of RNA, wat leidt tot kettingterminatie of dysfunctie van het polymerase. Voorbeelden zijn zidovudine, abacavir, tenofovir en lamivudine (voor HIV/HBV), acyclovir (voor herpes), sofosbuvir (voor HCV), en ribavirine (voor HCV en andere RNA-virussen) [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen:** Deze remmen virale polymerases zonder zelf te worden ingebouwd. Voorbeelden zijn nevirapine en efavirenz (voor HIV), en foscarnet en cidofovir (voor herpes) [77](#page=77). * **Integrase-inhibitoren:** Deze remmen het integreren van viraal DNA in het genoom van de gastheercel. Raltegravir voor HIV is een voorbeeld [77](#page=77). * **Protease-inhibitoren:** Deze remmen virale proteases, enzymen die nodig zijn voor de verwerking van virale eiwitten. Voorbeelden zijn ritonavir en darunavir (voor HIV), en boceprevir en telaprevir (voor HCV) [77](#page=77). * **Release-inhibitoren:** Deze middelen belemmeren de vrijgave van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel. Oseltamivir en zanamivir, neuraminidase-inhibitoren voor influenza, vallen hieronder [77](#page=77) [80](#page=80). > **Voorbeeld:** Oseltamivir en zanamivir zijn neuraminidase (NA) inhibitoren die de activiteit van NA remmen. Dit leidt tot aggregatie van virussen aan het celoppervlak en beperkt de loslating van virussen van de geïnfecteerde cel. De effectiviteit hiervan staat ter discussie [80](#page=80). ### 7.3 Specifieke antivirale middelen #### 7.3.1 Anti-herpes middelen: acyclovir en valacyclovir Acyclovir is een antiviraal middel dat structureel lijkt op het natuurlijke nucleoside 2’-deoxyguanosine. Het wordt specifiek geactiveerd door viraal thymidine kinase (bij HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (bij CMV) tot acyclovir monofosfaat. Deze intracellulaire activatie vindt niet plaats door cellulaire enzymen, wat de specificiteit voor herpes-geïnfecteerde cellen verklaart. Verdere fosforylatie tot acyclovir trifosfaat, weliswaar door cellulaire enzymen, resulteert in de inbouw in viraal en cellulair DNA, wat leidt tot kettingterminatie en stopzetting van zowel virale als cellulaire DNA-synthese. Cellulair DNA polymerase wordt ongeveer 30 keer minder geremd door acyclovir trifosfaat [78](#page=78) [79](#page=79). * **Indicaties voor HSV1 en HSV2:** * Lokaal: Herpes labialis en eventueel genitalis. Snelle start van de behandeling is vereist [78](#page=78). * Systemisch: Bij ernstige infecties zoals neonatale infecties, encephalitis, en oculaire infecties, en bij opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **Indicaties voor VZV (varicella-zoster virus):** * Herpes zoster (gordelroos): Behandeling binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het effect op pijn in de eerste weken na het verdwijnen van de huidletsels en op de duur van postherpetische neuralgie is beperkt, maar het wordt aangeraden bij ouderen en immuungedeprimeerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophthalmica (oogherpes zoster) [78](#page=78). * Varicella (waterpokken): Bij hoog risico op complicaties zoals encefalitis en pneumonie. Aangeraden bij immuungedeprimeerde personen, eventueel bij zwangeren, en bij volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). Valacyclovir is een valylester prodrug van acyclovir, wat resulteert in een hogere orale biobeschikbaarheid [78](#page=78). #### 7.3.2 Antivirale middelen tegen influenza Amantadine remt de replicatie van het influenzavirus door het blokkeren van de door zuur geactiveerde ionkanalen gevormd door het M2 eiwit van het virus. Het middel heeft veel bijwerkingen en wordt daardoor nog weinig gebruikt [80](#page=80). Zanamivir (Relenza) en oseltamivir (Tamiflu) zijn neuraminidase (NA) inhibitoren. Deze middelen remmen de NA-activiteit, wat leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en een beperking van het aantal virussen dat zich losmaakt van de geïnfecteerde cel. De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie. In 2009 had de Belgische overheid een voorraad oseltamivir van 3 miljoen doses, die na 10 jaar verviel en vervangen moest worden. Oseltamivir is in 2022 afgeschaft [80](#page=80). #### 7.3.3 Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV De behandeling van HIV is een succesverhaal dankzij antivirale medicatie. cART omvat cocktails van reverse transcriptase en protease inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen. Deze therapie vereist nauwgezette en gespecialiseerde opvolging van bijwerkingen, virale load, en eventuele sequentiebepalingen voor resistentiedetectie en patiënt compliance. Bij de meeste patiënten kan de virale load tot een nauwelijks detecteerbaar niveau worden teruggebracht, waardoor de infectie onder controle blijft. Dit voorkomt de evolutie naar aids en vermindert de seksuele overdracht van het virus. Genezing treedt echter niet op omdat het virus geïntegreerd blijft in het DNA van de patiënt. Voor HCV is een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal beschikbaar dat kan leiden tot definitieve genezing [81](#page=81). * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, voornamelijk voor de behandeling van infecties door bacteriën, met een selectieve toxiciteit voor bacteriën en (in principe) niet voor menselijke cellen. | | Virostatica | Middelen die gericht zijn op de behandeling van infecties veroorzaakt door virussen, door in te grijpen op de virale levenscyclus. | | Selectieve toxiciteit | Het principe waarbij een geneesmiddel toxisch is voor specifieke micro-organismen (zoals bacteriën) maar minimale of geen toxische effecten heeft op de gastheercellen (menselijke cellen). | | Spectrum (van antibiotica) | Het bereik van bacteriële soorten waartegen een antibioticum effectief is; dit kan nauw of breed zijn, afhankelijk van het specifieke moleculaire aangrijpingspunt in de bacterie. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van de opname, verdeling, metabolisme en uitscheiding van een geneesmiddel in het menselijk lichaam, wat de concentratie van het medicijn in de tijd en in verschillende weefsels bepaalt. | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van het biologische effect van een geneesmiddel op het lichaam en de relatie tussen de concentratie van het medicijn en het veroorzaakte effect, inclusief de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica. | | Minimum Inhibiting Concentration (MIC) | De laagste concentratie van een antibioticum in een laboratoriumtest die de zichtbare groei van een bacterie significant remt na een specifieke incubatietijd. | | Antibiogram | Een testresultaat dat de gevoeligheid van een geïsoleerde bacterie voor verschillende antibiotica aangeeft, meestal gerapporteerd als "gevoelig" (S), "intermediair" (I) of "resistent" (R). | | Klinisch breekpunt | Het niveau van in vitro gevoeligheid van een bacteriesoort voor een bepaald antibioticum, dat de grens vormt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar. | | Tijd boven MIC (Time > MIC) | Een farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) parameter die aangeeft hoe lang de concentratie van een antibioticum boven de MIC blijft, belangrijk voor tijdsafhankelijke antibiotica zoals β-lactams. | | Cmax/MIC ratio | Een PK/PD-parameter die de verhouding tussen de maximale piekconcentratie (Cmax) van een antibioticum en de MIC van de bacterie aangeeft, relevant voor concentratie-afhankelijke antibiotica zoals aminoglycosiden. | | AUC/MIC ratio | Een PK/PD-parameter die de totale blootstelling aan het antibioticum (Area Under the Curve, AUC) deelt door de MIC van de bacterie, nuttig voor antibiotica met een gemengd PK/PD-gedrag. | | Peptidoglycaan | Een essentieel bestanddeel van de celwand van bacteriën, cruciaal voor hun structurele integriteit; veel antibiotica werken door de synthese ervan te remmen. | | β-lactamase | Een enzym geproduceerd door sommige bacteriën dat de β-lactam ring van β-lactam antibiotica kan afbreken, wat resulteert in resistentie tegen deze klasse van medicijnen. | | Resistentiegenen | Genen die bacteriën de mogelijkheid geven om resistent te worden tegen antibiotica, bijvoorbeeld door de productie van enzymen die het antibioticum afbreken of door veranderingen in de celstructuur die de opname van het antibioticum belemmeren. | | Horizontale gentransfer | Het proces waarbij genetisch materiaal, zoals resistentiegenen, van de ene bacterie naar de andere wordt overgedragen, zelfs tussen verschillende soorten, vaak via plasmiden. | | Plasmiden | Kleine, circulaire stukken DNA die buiten het chromosoom van een bacterie bestaan en resistentiegenen kunnen bevatten, die efficiënt kunnen worden overgedragen tussen bacteriën. | | Persisters | Cellen van een bacteriële populatie die tijdelijk ongevoelig zijn voor antibiotica door een fenotypische, fysiologische aanpassing, in tegenstelling tot resistente mutanten. Deze toestand is reversibel en wordt niet altijd gedetecteerd in standaard laboratoriumtests. | | Profylaxe | Het gebruik van medicijnen (zoals antibiotica of virostatica) om een infectie te voorkomen voordat deze optreedt, gebaseerd op een hoog risico op blootstelling of ernstige gevolgen. | | De-escalatie (antibiotica) | Het proces waarbij een breed-spectrum antibioticum dat aan het begin van een behandeling is gestart, wordt omgeschakeld naar een smaller-spectrum antibioticum zodra de gevoeligheid van de bacterie bekend is, om onnodige blootstelling aan breed-spectrum middelen te verminderen. | | Viraal genoom | Het complete genetische materiaal van een virus, bestaande uit DNA of RNA, dat essentiële instructies bevat voor de replicatie en overleving van het virus. | | Nucleoside/nucleotide analogen | Een klasse van antivirale middelen die structureel lijken op de natuurlijke nucleosiden en nucleotiden die nodig zijn voor de synthese van viraal DNA of RNA, en die door hun inbouw in het virale genetisch materiaal de replicatie ervan remmen of stoppen. | | Protease-inhibitoren | Een klasse van antivirale middelen die enzymen remmen die cruciaal zijn voor de verwerking van virale eiwitten na replicatie, wat de vorming van nieuwe, functionele virussen belemmert. |