03_antibiotica (3).pdf

# Interactie tussen antibiotica, bacteriën en de gastheer Dit onderwerp bespreekt de complexe interacties tussen de gastheer, bacteriën en antibiotica, en de factoren die de effectiviteit van antibiotische behandelingen beïnvloeden. ### 1.1 De basisprincipes van antibioticagebruik Voor de Tweede Wereldoorlog maakten mensen infecties door zonder antibiotica. De levensverwachting steeg toen vooral door betere hygiëne, niet door antibiotica. Een bacteriële infectie betekent niet altijd dat antibiotica nodig zijn; het lichaam is geëvolueerd om hiermee om te gaan. Antibiotica zijn alleen geïndiceerd bij ernstige infecties die zonder behandeling ernstige schade kunnen veroorzaken. Het goed gebruiken van antibiotica vereist begrip van de driehoeksverhouding patiënt-bacterie-antibioticum [10](#page=10) [9](#page=9). * invloed van infectie: aard van de gastheer-kiem relatie (natuurlijk verloop), lokalisatie van de infectie * invloed van de interactie patiënt- antibioticum: realtie tss toegediende dosis en bereikte concentratie thv infectie site (realtiedosis en timing tot de behaalde concentratie: farmacokinetiek) * invloed van interactie antibioticum-bacterie: biologisch effect van de behaalde antibioticumspiegels over de tijd op de bacterie (realtie concentratie tot biologisch effect: farmacodynamiek) De interactie kan worden beschouwd als een cyclus waarbij bacteriën schade kunnen veroorzaken, het lichaam reageert met inflammatie en immuunrespons, en antibiotica proberen in te grijpen [9](#page=9). ### 1.2 Factoren die de effectiviteit beïnvloeden Om antibiotica effectief te gebruiken, moeten de volgende fenomenen worden begrepen: #### 1.2.1 De invloed van de infectie (gastheer-kiem relatie) De aard van de infectie, de relatie tussen gastheer en bacterie, en de lokalisatie van de infectie zijn cruciaal [10](#page=10). * **Natuurlijk verloop:** In veel gevallen is ingrijpen met antibiotica niet nodig en kan men afwachten, aangezien infecties spontaan kunnen genezen (bijvoorbeeld een keelontsteking) [11](#page=11). * **Ondersteuning van de gastheer:** Soms heeft het lichaam slechts een lichte ondersteuning nodig, zoals veel drinken bij een blaasontsteking, eventueel in combinatie met korte antibiotica [11](#page=11). * **Ernstige infecties:** Bij levensbedreigende situaties zoals meningitis of endocarditis, waarbij de natuurlijke verdediging tekortschiet (bijvoorbeeld door doorbroken barrières, aanwezigheid van vreemd materiaal of immuundeficiëntie), is een krachtig en gepast antibioticum essentieel, soms met langdurige therapie [11](#page=11). * **Diagnostische microbiologie:** Actieve opsporing van de verwekker door middel van goede monstername en analyse, inclusief het bepalen van de gevoeligheid voor antibiotica, is belangrijk [11](#page=11). * **Aanvullende maatregelen:** Soms is antibiotica alleen onvoldoende en zijn extra maatregelen nodig, zoals het draineren van abcessen [11](#page=11). * **Individuele aanpassingen:** Specifieke kenmerken van de infectie, de patiënt of de bacterie kunnen aanleiding geven tot afwijkende keuzes en doseringen van antibiotica ten opzichte van standaardprotocollen, wat ook de interpretatie van laboratoriumresultaten kan beïnvloeden [11](#page=11). #### 1.2.2 De invloed van de interactie patiënt-antibioticum (farmacokinetiek) Dit betreft de relatie tussen de toegediende dosis en de concentratie van het antibioticum ter plaatse van de infectie [10](#page=10). * **Farmacokinetiek (PK):** De fysiologie van het menselijk lichaam bepaalt hoe een antibioticum wordt opgenomen, verdeeld over weefsels en lichaamsvloeistoffen, en hoe het wordt afgebroken of uitgescheiden. Dit bepaalt de concentratie van het antibioticum over tijd [10](#page=10) [12](#page=12). * **Bijwerkingen en toxiciteit en interferenties:** Hoewel antibiotica selectief op bacteriën gericht zijn, kunnen ze ongewenste effecten hebben zoals toxiciteit en bijwerkingen, of interfereren met andere medicatie [12](#page=12). #### 1.2.3 De invloed van de interactie antibioticum-bacterie (farmacodynamiek) Dit betreft het biologische effect van de bereikte antibioticumspiegels over de tijd op de bacterie [10](#page=10). * **Activiteit en spectrum:** Antibiotica hebben specifieke aangrijpingspunten op bacteriën. De gevoeligheid van bacteriën voor een antibioticum verschilt; dit wordt het spectrum genoemd [13](#page=13). * **Blootstellingsduur en concentratie:** De aard van de blootstelling speelt een rol; soms is een hoge piekconcentratie effectiever dan langdurig lagere concentraties. Dit zijn farmacodynamische kenmerken [13](#page=13). * **Gevoeligheid testen:** De gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum kan in het laboratorium worden gemeten [13](#page=13). * **PK/PD-integratie:** In de patiënt zijn de antibioticumconcentraties wisselend (PK). Een goede voorspelling van de effectiviteit van een behandeling vereist het meenemen van zowel farmacokinetische (PK) als farmacodynamische (PD) kenmerken [13](#page=13). * **Gevolgen van onvoldoende kennis:** Onvoldoende kennis of onjuist gebruik kan leiden tot verminderde werkzaamheid, falen van de behandeling en bevordering van resistentieontwikkeling [13](#page=13). > **Tip:** Het begrijpen van de wisselwerking tussen patiënt, bacterie en antibioticum is essentieel voor rationeel antibioticagebruik om de effectiviteit te maximaliseren en resistentie te minimaliseren. > **Tip:** Controleer altijd of antibiotica echt geïndiceerd zijn en overweeg eerst niet-medicamenteuze opties, met name bij milde infecties. > **Tip:** De combinatie van farmacokinetiek (hoe het lichaam het medicijn verwerkt) en farmacodynamiek (hoe het medicijn de bacterie beïnvloedt) is cruciaal voor succesvolle antibiotische therapie. * * * # Bepaling van antibioticumgevoeligheid en voorspelling van werkzaamheid Dit gedeelte behandelt laboratoriumtests voor het bepalen van antibioticumgevoeligheid, het concept van klinische breekpunten, en de integratie van farmacokinetiek (PK) en farmacodynamie (PD) voor het voorspellen van therapeutisch succes. ### 2.1 Laboratoriumbepaling van antibioticumgevoeligheid In het laboratorium worden gevoeligheidstesten uitgevoerd om de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat aan een antibioticum te meten. Deze testen worden geïnterpreteerd als 'gevoelig' (S) of 'resistent' (R), waarbij voor sommige antibiotica ook een intermediaire (I) categorie bestaat [14](#page=14) [15](#page=15). * **Gevoelig (S):** klinisch nog bruikbaar [14](#page=14). * **Intermediair (I):** Enkel bruikbaar in verhoogde dosering [14](#page=14). * **Resistent (R):** Niet meer klinisch bruikbaar [14](#page=14). #### 2.1.1 Dilutie-antibiogram De basistest voor het meten van de intrinsieke gevoeligheid is het dilutie-antibiogram (statische omstandigheden). Hierbij groeit de bacterie in reeksen culturen met verschillende concentraties van het antibioticum. De laagste concentratie die de groei van de bacterie afremt, wordt de minimaal inhiberende concentratie (MIC) genoemd. Sommige antibiotica worden bacteriostatisch genoemd als de concentratie die nodig is om de bacterie te doden, duidelijk boven de MIC ligt [15](#page=15). #### 2.1.2 Diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram (ook schijfjes- of disk-antibiogram genoemd) is een afgeleide techniek van het dilutie-antibiogram. Hierbij diffundeert het antibioticum vanuit een schijfje en vormt een concentratiegradiënt. De bacterie groeit tot op de kritische concentratie; een grotere diameter van de inhibitiezone duidt op een gevoeliger bacterie. Deze methode laat ook interactie tussen verschillende antibiotica toe. Er bestaat een goede omgekeerde correlatie tussen de inhibitiezone en de MIC: een hoge MIC correspondeert met een kleine inhibitiezone, en vice versa [16](#page=16) [17](#page=17). > **Tip:** De M.I.C.-waarden of inhibitiezones zelf worden zelden gerapporteerd; in plaats daarvan wordt de interpretatie naar bruikbaarheid (R, I, of S) meegedeeld [17](#page=17). Een voorbeeld van een antibiogram: > **Example:** E. coli M.I.C. (mg/L) \* rapport > > Amoxycilline 16 R > > Cefuroxim 4 S > > Ofloxacine 0.5 S > > Cotrimoxazole 156 R > > Amox/clav 2 S > > Cefotaxim 0.5 S > > Ceftazidime 0.5 S > > Gentamycine 16 R > > Amikacine 2 S > > Meropenem 0.0125 S > > \*De M.I.C. wordt doorgaans niet gerapporteerd (hier wel) [18](#page=18). ### 2.2 Klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt definieert het in vitro gevoeligheidsniveau van een bacteriesoort aan een bepaald antibioticum, dat het kantelpunt markeert tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar [19](#page=19). Belangrijke overwegingen met betrekking tot klinische breekpunten zijn: * Ze vertegenwoordigen niet per se de concentratie antibioticum die lokaal op de infectieplaats wordt bereikt [19](#page=19). * Ze zijn bepaald op basis van dierproeven en aangevuld met klinische studies, en kunnen onderhevig zijn aan discussie en correctie [19](#page=19). * De waarden zijn vastgelegd voor een standaard doseringsschema (hoeveelheid en frequentie), met de aanname dat de concentraties op de infectieplaats overeenkomen met plasmastromen. Dit is echter niet altijd voorspelbaar, afhankelijk van het antibioticum en de aard van de infectie/locatie [19](#page=19). * Breekpunten kunnen variëren per kiem en lokalisatie (bv. pneumokokken meningeaal versus niet-meningeaal)[19](#page=19). * Internationaal vastgelegde breekpunten vormen de basis voor therapeutische richtlijnen. De gemeten MIC of diameter kan echter evolueren tijdens therapie, wat kan leiden tot het optreden van resistentie [19](#page=19). ### 2.2.1 Farmacokinetiek (PK) en Farmacodynamie (PD) bij het voorspellen van werkzaamheid Gezien de dynamische aard van de farmacokinetiek van een antibioticum, is het voorspellen van in vivo activiteit op basis van statische tests zoals de MIC moeilijk. Wetmatigheden, de zogenaamde PK/PD kenmerken, zijn vastgesteld op basis van dierproeven en studies bij mensen om de eliminatie van infecties door antibiotherapie te voorspellen [20](#page=20). Er zijn drie parameters die nuttig zijn om te correleren met de effectiviteit van antibiotica: 1. **Time > MIC** (tijd boven de MIC) [20](#page=20) [21](#page=21). 2. **AUC/MIC ratio** (Area Under the Curve gedeeld door de MIC) [20](#page=20) [26](#page=26). 3. **Cmax/MIC ratio** (maximale concentratie gedeeld door de MIC) [20](#page=20) [26](#page=26). Uit dierproeven blijkt welke van deze drie PK/PD parameters de activiteit het best voorspelt. Deze kennis wordt gebruikt om standaarddoseringen en breekpunten te optimaliseren [20](#page=20). #### 2.2.1.1 Beste effect op basis van "tijd boven de MIC" (Time > MIC) * De werking is tijdsafhankelijk (time dependent) [22](#page=22). * Gevoeligheid wordt bereikt als de concentraties ongeveer 50% van de tijd boven de MIC liggen [22](#page=22). * De belangrijkste groep antibiotica die hieronder valt zijn de **β-lactams** [21](#page=21) [22](#page=22). * Voor de meeste β-lactams met een korte halfwaardetijd, worden doseringsaanpassingen gedaan door de toediening te spreiden (meerdere doses per dag) of via continu infuus toe te dienen [22](#page=22). * Voor β-lactams zoals ceftazidime is een %Time > MIC van minstens 60% vereist. Een hogere dosering, bijvoorbeeld 1 gram IV driemaal daags in plaats van 500 mg, kan het doel van 60% tijd boven MIC bereiken voor hogere MIC-waarden, waardoor het breekpunt verschuift. Dit toont aan hoe breekpunten kunnen wijzigen door dosisaanpassingen, wat kan leiden tot een classificatie als 'gevoelig' onder een nieuw doseringsschema terwijl het met het oude als 'resistent' werd beschouwd [23](#page=23) [24](#page=24). #### 2.2.1.2 Beste effect op basis van Cmax/MIC ratio * Hoe hoger de piekconcentratie (Cmax), hoe beter de werking; deze is concentratie-afhankelijk [26](#page=26). * Gevoeligheid wordt bereikt als de Piek/MIC concentratie hoog genoeg is (minimum 3, in sommige situaties 10) [26](#page=26). * De belangrijkste groep antibiotica hiervoor zijn de **aminoglycosiden** [26](#page=26). * Doseringsaanpassingen zijn gericht op het bereiken van hoge piekconcentraties [26](#page=26). > **Example:** Met een aminoglycoside wordt een veel hogere eenmalige piek bereikt wanneer de dosis in één dagdosis wordt toegediend, wat resulteert in meer werkzaamheid dan wanneer de dosis over drie giften wordt verdeeld. Bovendien vermindert deze werkwijze de toxiciteit [28](#page=28). #### 2.2.1.3 Beste effect op basis van AUC/MIC ratio * Dit vertegenwoordigt een gemengd PK/PD gedrag en levert de beste voorspelling van activiteit [26](#page=26). * De AUC/MIC ratio moet, afhankelijk van de bacteriegroep, hoger zijn dan 30 of hoger dan 100 [26](#page=26). * Belangrijke groepen zijn **glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolonen** [26](#page=26). * Doseringsaanpassingen richten zich op een voldoende grote dagdosis, waarbij de piekconcentratie minder belangrijk is [26](#page=26). > **Example:** Voor chinolonen zoals levofloxacine is de AUC/MIC ratio de beste parameter van activiteit [27](#page=27). ### 2.4 Het concept "intermediair" Het intermediaire resultaat (I) duidt op een "grijze zone" op de grens tussen duidelijk gevoelig (S) en duidelijk resistent (R). Klinisch succes is hierbij moeilijker te voorspellen, mede door variabiliteit tussen patiënten en testmethodes. Voor sommige antibiotica wordt geen intermediaire gevoeligheid gerapporteerd [25](#page=25). ### 2.5 Implicaties voor de praktijk en de rol van de arts * Het antibiogram is voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening [30](#page=30). * In specifieke situaties, zoals bij infecties in de prostaat, abcessen, hersenen, of bij ernstig zieke patiënten (IC, brandwonden), kan de farmacokinetiek afwijken, wat de voorspellende waarde van het antibiogram kan verminderen. Dit kan leiden tot minder goede eliminatie van bacteriën en selectie van resistente mutanten [30](#page=30). * De voorschrijvende arts dient inzicht te hebben in de PK/PD parameters (niet noodzakelijk om ze te berekenen, maar om de implicaties op dosering te begrijpen) [26](#page=26). * De arts moet de relativiteit van de gevoeligheidsrapportage kunnen inschatten voor de individuele patiënt [26](#page=26) [30](#page=30). * Bij twijfel is het raadzaam om advies in te winnen bij specialisten, zoals infectiologen en microbiologen [26](#page=26) [30](#page=30). > **Tip:** Het is cruciaal om het laboratoriumresultaat van het antibiogram te interpreteren in de context van de individuele patiënt, de specifieke bacterie en de infectielokalisatie. Kennis en ervaring zijn essentieel voor een deskundig gebruik van antibiotica [14](#page=14) [30](#page=30). * * * # Klassen van antibiotica en hun werkingsmechanismen Dit onderwerp biedt een overzicht van de verschillende groepen antibiotica, ingedeeld naar hun specifieke aangrijpingspunten binnen bacteriële cellen. * celwand structuur en -synthese * proteïne synthese * nucleïnezuursynthese * metabole 'pathways' ### 3.1 Aangrijpingspunt 1: Celwand synthese Antibiotica die de celwandsynthese beïnvloeden, richten zich op verschillende stappen in de synthese van peptidoglycaan, een essentieel component van de bacteriële celwand [32](#page=32). #### 3.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeert een inbouwstap van precursoren in peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Wordt parenteraal toegediend omdat het niet uit de darm wordt geabsorbeerd; orale toediening is wel nuttig bij Clostridioides difficile diarree vanwege de hoge darmconcentratie [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch. Spiegelbepalingen zijn noodzakelijk vanwege de beperkte therapeutische marge, wat het een ziekenhuisantibioticum maakt [33](#page=33). * **Spectrum:** Alleen werkzaam op grampositieve bacteriën; de buitenste membraan van gramnegatieven vormt een barrière [33](#page=33). * **Toepassing:** Essentieel voor de behandeling van resistente grampositieve bacteriën, zoals Methicilline-Resistente Staphylococcus aureus (MRSA) [33](#page=33). #### 3.1.2 De β-lactam groep Dit is de meest frequent gebruikte groep antibiotica [34](#page=34). * **Prototype:** Penicilline is het oorspronkelijke β-lactam; andere voorbeelden zijn cefalosporines en carbapenems [34](#page=34). * **Werking:** Remmen penicilline-bindende proteïnen (PBPs), die betrokken zijn bij de laatste stap van peptidoglycaansynthese. Dit leidt tot een verstoorde celwand en autolyse van de bacterie. Bacteriële PBPs kunnen ook β-lactamasen produceren, enzymen die β-lactams afbreken [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Over het algemeen goed, maar lage intracellulaire concentraties en beperkte penetratie in hersenvocht en prostaat. Sommige zijn oraal en parenteraal beschikbaar; de nieuwste breed-spectrum β-lactams zijn enkel parenteraal [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Over het algemeen veilig; de belangrijkste bijwerkingen zijn van allergische aard, met anafylactische shock als zeldzame, ernstige vorm [35](#page=35). * **Spectrum:** Varieert per product; geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand (bv. \_Chlamydia, \_Mycoplasma) [35](#page=35). * **Toepassingen:** Veel gebruikt. De voorkeur gaat uit naar oudere β-lactams met een nauwer spectrum om resistentieontwikkeling te beperken en kosten te drukken [35](#page=35). ##### Overzicht van β-lactams: * **Penicillines:** Beperkte toepassingen (nu), breder spectrum (ampicilline/amoxicilline) voor routine-toepassingen. Penicilline-resistente penicillines (bv. methicilline, oxacilline, cloxacilline) zijn actief tegen bacteriën met penicillinase [36](#page=36). * **Combinaties met β-lactamase remmers:** Toevoeging van een remmer (bv. clavulaanzuur) aan een β-lactam (bv. amoxicilline) verbreedt het spectrum en beschermt tegen β-lactamasen [34](#page=34) [36](#page=36). * **Cefalosporines:** 1e en 2e generatie hebben een spectrum vergelijkbaar met amoxicilline + clavulaanzuur en worden door bepaalde β-lactamasen afgebroken. 3e generatie heeft een breed spectrum, wordt door minder β-lactamasen afgebroken, maar wel door extended spectrum β-lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (bv. meropenem):** Breedste spectrum, vaak een laatste redmiddel, maar niet op alles werkzaam. Recente dreiging zijn carbapenemasen [36](#page=36). #### 3.1.3 Buitenbeentjes in celwandsynthese-inhibitoren * **Fosfomycine:** Een urinair antisepticum dat peptidoglycaansynthese remt. Zeer breed spectrum (Gram+, Gram-) met weinig resistentie, effectief in urine [32](#page=32). want vnl in urine worden na orale inname effectieve concnetraties bereikt * **Nitrofurantoïne:** Alternatief urinair antisepticum dat metabolisme en synthese remt. Breed spectrum (Gram+, Gram-, incl. anaëroben), weinig resistentie, niet gebruiken bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). ### 3.2 Groep 2: Antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze groep antibiotica interfereert met de bacteriële eiwitsynthese door de 50S of 30S subunit van het ribosoom te blokkeren, of door interactie met tRNA [37](#page=37). * op 50S: macroliden, clindamycine * op 30S: aminoglycosiden * op tRNA: tetracyclines #### 3.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototypes:** Gentamicine, amikacine, tobramycine, streptomycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal (tenzij lokaal gebruik) vanwege slechte orale absorptie. Snelle bactericide werking en goede postantibiotische werking. Slechte penetratie in weefsels zoals hersenvocht en prostaat. Lange halfwaardetijd maakt eenmaal daagse toediening mogelijk [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een beperkte therapeutische marge. Spiegelbepalingen zijn noodzakelijk. contra-indicatie bij zwangeren [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieven, maar niet tegen anaëroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica vanwege toxiciteit. Worden meer vervangen door minder toxische alternatieven, maar blijven een belangrijk reserve-assortiment [38](#page=38). #### 3.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven, Neisseriae, sommige bacteriën waartegen β-lactams niet actief zijn (bv. Campylobacter, Legionella), en bacteriën zonder celwand (Chlamydia, Mycoplasma). Niet actief tegen gramnegatieve staven, anaëroben [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie, maar met toenemende resistentie. Indicaties omvatten respiratoire infecties en SOA's [39](#page=39). ##### Neomacroliden * **Prototypes:** Azitromycine, claritromycine [40](#page=40). * **Werking:** Gelijk aan erytromycine; ook gebruikt als immunomodulator [40](#page=40). * **Farmacokinetiek:** Analoog aan, maar beter dan erytromycine [40](#page=40). * **Toxiciteit:** Gering [40](#page=40). * **Spectrum:** Identiek aan erytromycine [40](#page=40). * **Gebruik:** Vergelijkbaar met erytromycine, maar met voorkeur voor sommige indicaties vanwege betere farmacokinetiek [40](#page=40). #### 3.2.3 Clindamycine * **Prototype:** Clindamycine [40](#page=40). * **Werking, Farmacokinetiek, Toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Identiek aan macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Vergelijkbaar met erytromycine, maar ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties met mengsels van aeroben en anaeroben [40](#page=40). #### 3.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren tRNA [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand (niet toedienen bij zwangeren na het 1e trimester en jonge kinderen). Maag-darmklachten, fotosensitiviteit, candidiase [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: grampositieven, gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata, en malaria. Ook anaëroben, maar met hoog percentage verworven resistentie [41](#page=41). * **Gebruik:** Chlamydia-infecties, spirocheten- en leptospiren-infecties (bv. syfilis, ziekte van Lyme). Doxycycline is het meest gebruikte. Minocycline wordt gebruikt bij acne. Tigecycline is een nieuwe variant voor ziekenhuisgebruik [41](#page=41). ### 3.3 Groep 3: Antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese #### 3.3.1 Chinolonen (of quinolonen) * **Prototypes:** Nalidixinezuur (oud), ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine (nieuw) [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerases, enzymen die supercoiling van bacterieel DNA ontspannen door het creëren van dubbelstrengs breuken die essentieel zijn voor replicatie en transcriptie. Chinolonen zijn synthetisch [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur heeft onvoldoende bloed- en weefselconcentraties voor systemisch gebruik; enkel als urinair antisepticum en tegen darmpathogenen. Nieuwere chinolonen (bv. ciprofloxacine) bereiken werkzame weefselspiegels. Hoge concentraties in de meeste weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, pees- en spierontstekingen). Niet aangewezen bij zwangeren en borstvoeding [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel grampositieven en gramnegatieven, \_Chlamydia, \_Mycoplasmata en \_Legionella. Nieuwere moleculen (bv. moxifloxacine) zijn ook actief tegen pneumokokken en anaëroben. Er is toenemende resistentie [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 3.3.2 Metronidazol * **Prototype:** Metronidazol [43](#page=43). * **Werking:** Metronidazol wordt omgezet in actieve metabolieten (radicalen) die rechtstreeks schade toebrengen aan bacterieel DNA [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen. Oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaërobe bacteriën, veel protozoa (bv. \_Trichomonas, \_Entamoeba, \_Giardia lamblia), en een klein aantal aerobe bacteriën (bv. \_Helicobacter pylori) [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, Trichomoniasis, infecties met anaëroben (vaak gecombineerd met een antibioticum voor aeroben), en specifieke bacteriële infecties (bv. maag \_Helicobacter pylori, bacteriële vaginose) [43](#page=43). ### 3.4 Groep 4: Inhibitoren van metabole 'pathways' #### 3.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazol [44](#page=44). * **Werking:** Producten die op opeenvolgende stappen van de purine-pyrimidinesynthese werken. Sulfonamiden worden zelden alleen gebruikt; trimetoprim wel voor urineweginfecties. Cotrimoxazol (een combinatie) is het meest frequent gebruikt. Het zijn geen 'echte' antibiotica omdat ze niet van micro-organismen afkomstig zijn [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen. Tegen-aangewezen bij zwangeren in het eerste trimester [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar frequent resistentie door veelvuldig gebruik. Niet werkzaam tegen anaëroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Beperkte indicaties voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde. Vaker na documenteren van gevoeligheid (antibiogram). Behandeling van \_Pneumocystis jirovecii (een fungus) en \_Toxoplasma gondii (een protozoön) [44](#page=44). * * * # Antibioticaresistentie: mechanismen, kinetiek en preventie Antibioticaresistentie is een dynamisch proces waarbij bacteriën mechanismen ontwikkelen om de activiteit van antibiotica te weerstaan, wat leidt tot een voortdurende evolutionaire strijd tussen mens en bacterie. * drijvende kracht van resistentie * mechanismen van resistentie * kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie * persisters * resistentie voorkomen/inperken ### 4.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter antibioticaresistentie is darwiniaans: selectie van de best aangepaste individuen ('survival of the fittest'). In een omgeving met antibiotica overleven bacteriën met een hogere minimale inhibitoire concentratie (MIC) beter. Deze verhoging van de MIC ontstaat door willekeurige mutaties en biedt pas voordeel in de aanwezigheid van antibiotica. Sinds de introductie van antibiotica in de jaren '40 is de "antibioticumdruk" en daarmee de selectiedruk significant toegenomen door het grootschalige gebruik ervan in mens en omgeving [47](#page=47). Daarnaast leiden antibiotica in een omgeving tot het verdwijnen van de normale bacteriële flora, wat de kolonisatieresistentie vermindert en 'vreemde' bacteriën, waaronder resistente stammen, een kans geeft om te gedijen. Slechte hygiëne vergemakkelijkt de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). ### 4.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistentie ontwikkelen: #### 4.2.1 Neutralisatie Bacteriën kunnen antibiotica modificeren naar een inactieve vorm, bijvoorbeeld door hydrolyse of blokkade. Het meest bekende voorbeeld is het enzym $\\beta$\-lactamase, dat de $\\beta$\-lactam ring van $\\beta$\-lactam antibiotica opent, waardoor het antibioticum inactief wordt. $\\beta$\-lactamasen zijn divers in kwantiteit en kwaliteit, en hun effect op klinische resistentie kan variëren. Nieuwe, efficiëntere antibiotica verschijnen voortdurend. Clavulaanzuur kan sommige $\\beta$\-lactamasen neutraliseren, maar niet alle. Extended-spectrum $\\beta$\-lactamasen (ESBLs) hebben een breed afbraak-spectrum, inclusief derde generatie cefalosporines, en recentelijk zijn ook carbapenemasen verschenen, waartegen carbapenems initieel ongevoelig waren [48](#page=48). #### 4.2.2 Vermindering van opname Resistentie kan ontstaan door gemodificeerde porines in de bacteriële celmembraan, waardoor de opname van het antibioticum vermindert. Soms kunnen porines ook volledig wegvallen [49](#page=49). #### 4.2.3 Efflux-resistentie Membraanpompen kunnen efficiënter worden of talrijker aanwezig zijn, waardoor ze antibiotica en andere moleculen actief uit de bacterie pompen [49](#page=49). #### 4.2.4 Alternatieve metabole weg (bypass) Bacteriën kunnen reageren op de blokkade van een metabolisme door het antibioticum door een alternatieve metabole pathway te gebruiken om fysiologische functies voort te zetten. Voorbeelden hiervan zijn [50](#page=50): * Gebruik van andere enzymen voor de opbouw van purine- en pyrimidineprecursoren bij resistentie tegen cotrimoxazol [50](#page=50). * De acquisitie van een alternatief penicilline-bindend eiwit (PBP) bij methicilline-resistente \_Staphylococcus aureus (MRSA) [50](#page=50). * Ribosomale wijziging bij resistentie tegen tetracycline in \_Streptococcus pneumoniae [50](#page=50). #### 4.2.5 Combinaties Vaak is resistentie het gevolg van een combinatie van meerdere veranderingen, zoals een gewijzigd target in combinatie met verminderde permeabiliteit of geringe afbraak. Plasmide-uitwisseling is een spectaculair voorbeeld, waarbij meerdere resistentie-genen op een plasmide accumuleren en de bacterie resistent maken tegen meerdere klassen antibiotica [50](#page=50). > **Tip:** Het begrijpen van deze verschillende mechanismen is cruciaal, omdat de keuze van een antibioticum afhangt van het specifieke resistentiemechanisme van de pathogenen. ### 4.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie De snelheid van het ontstaan en de verspreiding van resistentie varieert en kent verschillende genetische basissen. Het ontstaan is vaak traag en geleidelijk, maar de resistentie kan uiteindelijk robuust worden en zich razendsnel uitbreiden [51](#page=51). #### 4.3.1 Natuurlijke resistentie Sommige bacteriën zijn van nature resistent tegen bepaalde antibiotica, zoals Klebsiella pneumoniae tegen ampicilline, of schimmels zoals Candida sp. tegen alle antibiotica. Dit kan leiden tot selectie van deze resistente soorten, die de normale flora kunnen domineren, met als gevolg nieuwe infecties zoals candidiase of diarree door Clostridioides difficile. Bovendien kunnen deze relatief resistente bacteriën zich via de stoelgang en urine verspreiden, wat bijdraagt aan ziekenhuisinfecties [51](#page=51). #### 4.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie De normale microflora, die vaak gevoelig is voor antibiotica, wordt gedecimeerd. Dit vermindert de kolonisatieresistentie, waardoor exogene bacteriën (pathogeen of niet, resistent of minder resistent) gemakkelijker een niche kunnen koloniseren [51](#page=51). #### 4.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Resistentie kan geleidelijk ontstaan door opeenvolgende mutaties die leiden tot een incrementele toename van de MIC. Een eerste mutatie kan de MIC licht verhogen, gevolgd door nieuwe mutaties die de MIC verder verhogen totdat de bacterie klinisch resistent wordt (MIC hoger dan het breekpunt). Dit proces wordt geïllustreerd door de veranderende distributie van MIC-waarden over tijd, waarbij de grens van de populatie dichter bij het breekpunt komt [52](#page=52). #### 4.3.4 Resistentie in 1 stap: aan (of uit-) schakelen Resistentie kan ook snel, in één stap, ontstaan door bijvoorbeeld regulatie-mutaties of het verkrijgen of verliezen van een factor. Voorbeelden hiervan zijn het wegvallen van porines, het "aanzetten" van effluxpompen, of het verwerven van resistentie-genen via horizontale gentransfer. Dit resulteert in een stam met een zeer hoge MIC die onbehandelbaar is met het betreffende antibioticum [53](#page=53). #### 4.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen of delen daarvan kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie en transformatie, maar plasmiden zijn de meest efficiënte manier voor de uitwisseling van volledige genen. Grote plasmiden kunnen vele resistentie-genen bevatten en coderen voor sexpili, wat conjugatie (een vorm van "seksueel" contact tussen bacteriën) faciliteert. Dit proces maakt het mogelijk dat resistentiegenen zich snel verspreiden binnen een bacteriepopulatie en zelfs tussen verschillende soorten bacteriën. Het gebruik van één antibioticum kan daardoor de resistentie voor meerdere soorten antibiotica onderhouden of uitselecteren [54](#page=54). > **Tip:** Plasmiden spelen een cruciale rol in de snelle verspreiding van meervoudige resistentie, wat de complexiteit van antibioticumkeuze vergroot. #### 4.3.6 Verspreiding van stammen Resistente stammen kunnen klonaal verspreid worden tussen personen, via het huishouden, het ziekenhuis, voeding of via contact met dieren. Ook intercontinentaal transport via voedingsproducten of trekvogels is mogelijk [55](#page=55). > **Voorbeeld:** De verspreiding van penicilline-resistente pneumokokken in België illustreert hoe geleidelijk de gevoeligheid afneemt en hoe deze stammen klinische implicaties kunnen hebben voor de behandelingsstrategie [56](#page=56). #### 4.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze De toenemende resistentie van bacteriën, zoals pneumokokken tegen penicilline, heeft directe gevolgen voor de empirische keuze van antibiotica. Behandelingen die voorheen als standaard golden, zijn mogelijk niet meer effectief en vereisen aanpassing van de therapie [56](#page=56). ### 4.4 Persisters Naast resistentie-mutanten, die genetisch aangepast zijn, bestaan er ook persisters: cellen die tijdelijk ongevoelig zijn door een puur fenotypische, fysiologische aanpassing, zonder mutatie [57](#page=57). * **Mutanten:** Darwiniaans geselecteerd, irreversibel, detecteerbaar door het laboratorium (andere MIC) [57](#page=57). * **Persisters:** Reversibel, gevolg van fenotypische aanpassing, niet detecteerbaar in standaard laboratoriumcondities (zelfde MIC). Ze kunnen ontstaan door passieve fenomenen (niet metabool actief) of actieve mechanismen zoals biofilms, quorum sensing, small-colony varianten of gemengde populaties met verschillende enzym-arsenalen [57](#page=57). > **Tip:** Persisters verklaren waarom bepaalde antibioticabehandelingen langdurig moeten duren (weken tot maanden), zelfs als de bacteriën in vitro snel gedood lijken te worden. Een 'lege artis' uitgevoerde antibiotherapie verkleint de kans op persisters. Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces, waarbij persisters, door hun andere metabole toestand, overleven en na de behandeling weer actief kunnen worden [57](#page=57) [58](#page=58). ### 4.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? Preventie en inperking van antibioticaresistentie vereisen een veelzijdige aanpak: * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Weersta de druk van onzekerheid, patiënten of farmaceutische bedrijven. Antibiotica werken niet bij virale infecties (griep, verkoudheid) en bieden bij veel bacteriële infecties (angina, oorontsteking, bronchitis, gastro-enteritis) geen significant voordeel, tenzij in ernstige gevallen of bij risicogroepen [59](#page=59). * **Goede individuele therapie:** * Juiste dosering en therapietrouw van de patiënt [59](#page=59). * Niet te lange duur om flora niet onnodig uit te selecteren, maar ook niet te kort om resistentie in de infectiehaard te vermijden [59](#page=59). * Gebruik van antibiotica met weinig selectiedruk, dus een smal spectrum, wat vaak ook goedkoper is [59](#page=59). * **Beperken van antibioticagebruik in dieren en omgeving:** * Geen onnodige antibiotica in landbouw, viskwekerij en veeteelt [59](#page=59). * Voorkomen van besmetting van water dat gebruikt wordt voor irrigatie met dierlijke en menselijke fecaliën [59](#page=59). * **Algemene hygiëne:** Hand- en keukenhygiëne zijn essentieel [59](#page=59). * **Bewustwording:** Opleiding, sensibilisatieacties (ook voor het publiek) en samenwerking met experts zijn cruciaal [59](#page=59). **Belangrijke bijkomende elementen:** * Voorkomen van overdracht van resistente stammen (conform de lessen infectiepreventie) [59](#page=59). * Infecties vermijden door middel van vaccinatie waar mogelijk [59](#page=59). * * * # Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen en praktijkgerichte antibiotherapie Dit gedeelte behandelt het preventieve gebruik van antimicrobiële middelen en de praktische aspecten van antibiotherapie, inclusief hulpmiddelen voor de keuze van antibiotica en casuïstiek [3](#page=3). ### 3.7 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen worden naast de behandeling van infecties ook preventief ingezet wanneer er nog geen infectie aanwezig is. Het opvolgen van aanbevelingen is cruciaal voor efficiëntie en het voorkomen van bijwerkingen en resistentie. Indicaties voor profylaxe zijn gebaseerd op een afweging van een zeer hoog infectierisico of een hoog risico op ernstige gevolgen van een infectie [61](#page=61). Er wordt onderscheid gemaakt tussen: * **Pre-exposure profylaxe:** Geen contact met de ziekteverwekker geweest [61](#page=61). * Voorbeeld: Malariapreventie voor een reis naar een endemisch gebied [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe:** Er heeft reeds een blootstelling plaatsgevonden [61](#page=61). * Voorbeeld: Antivirale middelen na een prikaccident met risico op HIV-besmetting [61](#page=61). #### 3.7.1 Indicaties voor profylaxe Profylaxe kan worden toegepast voor bacteriële, parasitaire, virale en fungale infecties [62](#page=62). * **Bacteriële infecties:** * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij een gecontamineerde wonde na trauma, dieren- of mensenbeet [62](#page=62). * Bij recidiverende urineweginfecties (UWI) [62](#page=62). * Bij intens contact met een patiënt met meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditisprofylaxe bij patiënten met hartklepletsels voorafgaand aan tandextracties of andere ingrepen [62](#page=62). * **Parasitaire infecties:** * Preventie van malaria bij reis naar een endemisch gebied [62](#page=62). * **Virostatica:** * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na prikaccident of seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-patiënt [62](#page=62). * **Antifungale middelen:** * Bij hematologische patiënten in neutropene fase ter preventie van vooral aerogeen overgedragen Aspergillus [62](#page=62). * Bij recidiverende candida vaginitis [62](#page=62). #### 3.7.2 Chirurgie en wondinfectieprofylaxe Profylactische antibiotherapie wordt ingezet om wondinfecties na heelkunde te voorkomen. Kenmerken van profylactische antibiotherapie bij chirurgie zijn: * **Duur:** Meestal één dosis, tenzij bij zeer langdurige procedures [63](#page=63). * **Timing:** Starten één uur vóór de incisie om maximale concentratie te bereiken op het moment van bacteriële blootstelling [63](#page=63). * **Keuze antibioticum:** Afhankelijk van de locatie/type ingreep en de verwachte verwekkers; vaak een eerste generatie cefalosporine [63](#page=63). * **Uitzondering:** Bij 'schone' ingrepen wordt doorgaans geen profylaxe gegeven, tenzij de infectie desastreuze gevolgen kan hebben (bv. gewrichtsprothese) [63](#page=63). ### 3.8 Antibiotherapie in de praktijk #### 3.8.1 Naar een concrete antibiotherapie: wat komt er zoal bij kijken? Het starten van een antibiotherapie omvat verschillende overwegingen [64](#page=64). **a. Keuze van de behandeling:** * **Noodzaak:** Is antibiotische behandeling wel geïndiceerd? [64](#page=64). * **Welk antibioticum:** * Spectrum van de verwachte verwekkers [64](#page=64). * Concentratie in het aangedane orgaan (bv. urine, long, hersenen) [64](#page=64). * **Kweek en antibiogram:** * Antibiotica worden vaak **empirisch** gestart, zonder te wachten op laboratoriumresultaten, omdat er geen tijd te verliezen is. De behandeling is gebaseerd op verwachte verwekkers en hun gevoeligheid [64](#page=64). * Kweken zijn niet altijd nodig [64](#page=64). * Bij ernstigere infecties en minder voorspelbare verwekkers/gevoeligheden is een kweek met antibiogram noodzakelijk [64](#page=64). * Bij een gunstig resultaat na enkele dagen: * Patiënt is beter: resultaat niet meer relevant [64](#page=64). * Patiënt doet het niet goed en bacterie is resistent: behandeling aanpassen volgens antibiogram [64](#page=64). * Gestart met breedspectrum-antibioticum (duur, toxisch, resistentiedruk) -> **de-escalatie** naar een nauwer spectrum antibioticum [64](#page=64). **b. Details van gebruik:** * **Toediening:** Oraal (gemakkelijk, patiëntvriendelijk, minder controle op compliance) of parenteraal (indien oraal niet mogelijk, zekerder van farmacokinetiek, patiënt kan niet slikken) via IM of IV (bolus of continu infuus) [65](#page=65). * **Dosering:** Afhankelijk van de infectie (bv. wondinfectie vs. osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur:** Varieert van enkele dagen (bv. cystitis vrouw: 3 dagen) tot maanden (bv. tuberculose: minstens 6 maanden). Korte behandelingen (bv. alles in 1 spuit of orale toediening) worden gebruikt voor SOA's (met moderne concepten) [65](#page=65). * **Combinaties:** Weinig indicaties voor combinatiebehandeling (bv. tuberculose). Combinatie wordt vaak gebruikt bij ernstige infecties om het spectrum te verbreden, maar interacties die het effect verminderen zijn mogelijk [65](#page=65). **c. Andere aspecten:** * **Essentieel:** Abcessen draineren, vreemd lichaam verwijderen, anatomie herstellen om re-infectie, resistentie en eliminatie te voorkomen [65](#page=65). * **Monitoring:** Klinische en biochemische opvolging van complicaties [65](#page=65). * **Spiegelbepaling:** Soms meten van spiegels voor adequate concentratie of om toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 3.8.2 Keuze van een antibioticum: hulpmiddelen Voor de keuze van een antibioticum worden verschillende bronnen geraadpleegd [66](#page=66): * **Bronnen met infectiologie en resistentiecijfers:** Boeken, tijdschriften, pamfletten, nieuwsbrieven, lokale richtlijnen [66](#page=66). * **Praktische hulpmiddelen:** * **Formularia:** Beschikbaar per land, streek, ziekenhuis of huisartsenpraktijk. Voorbeelden zijn de lokale formularium van UZ Gent ([https://antibioticagids.uzgent.be/](https://antibioticagids.uzgent.be/)) en de Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk (BAPCOC) ([https://www.bcfi.be/nl/chapters/12](https://www.bcfi.be/nl/chapters/12)) [66](#page=66). * **BAPCOC document/site:** Voor infecties in instellingen [66](#page=66). #### 3.8.3 Keuze van een antibioticum: steekkaart en kruistabellen Steekkaarten en kruistabellen zijn nuttige instrumenten voor het maken van antibioticumkeuzes Kruistabellen bieden een overzicht van de gevoeligheid van verschillende bacteriële groepen voor diverse antibiotica [68](#page=68). * * * # Antivirale middelen (virostatica) Antivirale middelen grijpen specifiek in op de virale levenscyclus om de replicatie en verspreiding van virussen te remmen, met minimale effecten op de gastheercellen [76](#page=76). ### 6.1 Algemene principes van antivirale middelen * Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen [76](#page=76). * Het gebruik is momenteel voornamelijk een gespecialiseerde interventie voor ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarbij de medicatie maanden tot levenslang oraal ingenomen dient te worden [76](#page=76). * De effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties staat ter discussie [76](#page=76). * Voor sommige virussen die ernstige ziekten veroorzaken, is er geen medicamenteuze therapie beschikbaar, maar wel vaccinatie [76](#page=76). * Net als bij antibiotica is er bij virostatica bedachtheid op het ontstaan van resistentie, wat een oordeelkundig gebruik en goede compliance vereist. Resistentie kan meestal worden vastgesteld door het sequencen van het virale genoom [76](#page=76). * Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt zelden nog gebruikt bij chronische virale hepatitis en zal waarschijnlijk worden vervangen door specifieke HBV- of HCV-antivirale middelen vanwege bijwerkingen [76](#page=76). ### 6.2 Ingrepen op de virale levenscyclus Antivirale middelen kunnen op verschillende stadia van de virale levenscyclus ingrijpen [77](#page=77): * **Receptor binding en penetratie:** * Antireceptor antilichamen (bijv. palivizumab voor RSV) [77](#page=77). * Receptor antagonisten (bijv. maraviroc voor HIV) [77](#page=77). * Fusie-inhibitoren (bijv. enfuvirtide voor HIV) [77](#page=77). * **Uncoating (ontmanteling):** * Uncoating-inhibitoren (bijv. amantadine voor influenza) [77](#page=77). * **Expressie van virale genen:** * Inhibitoren van genexpressie (bijv. interferon-geïnduceerde genproducten) [77](#page=77). * **Replicatie van viraal genetisch materiaal:** * **Polymerase-inhibitoren:** * Nucleoside/nucleotide analogen * **Integrase-inhibitoren:** * **Proteïnase-inhibitoren:** * **Vrijgave uit de cel:** * Release-inhibitoren (bijv. oseltamivir, zanamivir voor influenza) [77](#page=77). ### 6.3 Anti-herpes middelen #### 6.3.1 Acyclovir en valacyclovir Acyclovir is sterisch vergelijkbaar met het natuurlijke nucleoside 2'-deoxyguanosine [78](#page=78). * **Activatie:** Acyclovir wordt door viraal thymidine kinase (HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (CMV) omgezet tot acyclovir monofosfaat. Dit gebeurt selectief in geïnfecteerde cellen, omdat cellulaire enzymen dit niet efficiënt doen [78](#page=78). * **Fosforylatie en werking:** Verdere fosforylatie door cellulaire enzymen leidt tot acyclovir trifosfaat. Dit wordt vervolgens ingebouwd door virale en cellulaire polymerases, wat leidt tot kettingterminatie en stopzetting van zowel virale als cellulaire DNA-synthese. Cellulair DNA-polymerase wordt 30 maal minder geremd dan viraal DNA-polymerase [78](#page=78) [79](#page=79). * **Valacyclovir:** Dit is een valylester prodrug van acyclovir, wat de orale biologische beschikbaarheid verbetert [78](#page=78). #### 6.3.2 Indicaties * **HSV1 en HSV2:** * Lokaal: Herpes labialis, eventueel genitalis (snel starten is cruciaal) [78](#page=78). * Systemisch: Ernstige infecties zoals neonatale herpes, encefalitis, oftalmologische infecties, en bij opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV (Varicella Zoster Virus):** * Herpes zoster: Behandeling binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het effect op pijn in de weken na het verdwijnen van de huidletsels en op de duur van postherpetische neuralgie is beperkt, maar het wordt aangeraden bij ouderen en immuungedeprimeerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophthalmica [78](#page=78). * Varicella (waterpokken): Bij hoog risico op complicaties (encefalitis, pneumonie), bij immuungedeprimeerde personen, eventueel bij zwangeren, en volwassenen met ernstige presentatie [78](#page=78). ### 6.4 Antivirale middelen tegen influenza * **Amantadine:** Remt virusreplicatie door het blokkeren van zuur-geactiveerde ionkanalen gevormd door het virale M2-eiwit. Het heeft veel bijwerkingen en wordt nog weinig gebruikt [80](#page=80). * **Neuraminidase (NA) inhibitoren:** * Zanamivir (Relenza) en oseltamivir (Tamiflu) [80](#page=80). * **Werkingsmechanisme:** Inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt het aantal virussen dat loskomt van de geïnfecteerde cel [80](#page=80). * **Gebruik:** De effectiviteit staat ter discussie. Een grote voorraad oseltamivir, aangelegd door de Belgische overheid, verviel na 10 jaar. Oseltamivir is in 2022 afgeschaft [80](#page=80). ### 6.5 Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV De behandeling van HIV is een succesverhaal van antivirale medicatie [81](#page=81). * **Samenstelling:** Cocktails van reverse transcriptase en protease-inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen [81](#page=81). * **Vereisten:** Vereist nauwkeurige gespecialiseerde opvolging van bijwerkingen, virale load, eventuele sequencing voor resistentiedetectie, en patiëntcompliance [81](#page=81). * **Effectiviteit:** Bij de meeste patiënten kan de virale load teruggebracht worden tot een nauwelijks detecteerbaar niveau, wat de infectie onder controle houdt. Dit voorkomt evolutie naar aids en verdere seksuele overdracht [81](#page=81). * **Genezing:** Genezing treedt niet op omdat het virus ingebouwd blijft in het DNA van de patiënt [81](#page=81). > **Vergelijking met HCV:** Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor HCV, met de mogelijkheid tot definitieve genezing [81](#page=81).

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, met name voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze onderscheiden zich door selectieve toxiciteit voor bacteriën en specifieke moleculaire aangrijpingspunten. | | Virostatica | Middelen die specifiek gericht zijn op het remmen van virale infecties en replicatie, vaak door in te grijpen op de virale levenscyclus of specifieke virale enzymen. | | Resistentie | Het vermogen van bacteriën om ongevoelig te worden voor de werking van antibiotica, waardoor de behandeling minder effectief of zelfs onmogelijk wordt. Dit kan ontstaan door genetische mutaties of verwerving van resistentiegenen. | | Werkingsmechanisme | De specifieke manier waarop een antibioticum of ander antimicrobieel middel zijn effect uitoefent op het micro-organisme, bijvoorbeeld door de celwandsynthese te remmen of eiwitsynthese te verstoren. | | Antibiotherapie | De behandeling van bacteriële infecties met antibiotica, waarbij de keuze van het antibioticum, de dosering en de duur van de behandeling cruciaal zijn voor het succes en het voorkomen van resistentie. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van wat het lichaam met een geneesmiddel doet: de opname, distributie, metabolisme en uitscheiding ervan. Dit bepaalt de concentratie van het medicijn in het bloed en weefsels over tijd. | | Farmacodynamie (PD) | De studie van het effect van een geneesmiddel op het lichaam, oftewel de relatie tussen de concentratie van het antibioticum en het biologische effect ervan op de bacterie. | | M.I.C. (Minimaal Inhiberende Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum in vitro die nodig is om de zichtbare groei van een bacterie te remmen. Dit is een belangrijke parameter in gevoeligheidstesten. | | Klinisch breekpunt | Het niveau van in vitro gevoeligheid van een bacterie aan een antibioticum, waarbij de grens ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar voor de behandeling van een infectie. | | Antibiogram | Een laboratoriumtest die de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica bepaalt, resulterend in een rapport met interpretaties als gevoelig (S), resistent (R) of intermediair (I). | | Profylaxe | Het gebruik van antimicrobiële middelen ter preventie van infecties, wanneer er nog geen infectie aanwezig is, maar wel een verhoogd risico bestaat. Dit kan pre- of post-exposure zijn. | | Virostatica | Zie "Virostatica". | | Celwandsynthese | Het proces waarbij bacteriën hun celwand opbouwen, een essentieel proces voor hun overleving. Verschillende antibiotica remmen specifieke stappen in deze synthese. | | Eiwitsynthese | Het proces waarbij bacteriën eiwitten produceren, cruciaal voor hun functioneren. Sommige antibiotica belemmeren dit proces door in te grijpen op de ribosomen. | | Nucleïnezuursynthese | Het proces van aanmaak van DNA en RNA, essentieel voor de replicatie en expressie van genetisch materiaal in bacteriën. Bepaalde antibiotica remmen dit proces. | | Metabole 'pathways' | Biochemische routes die essentieel zijn voor het metabolisme van bacteriën. Sommige antibiotica verstoren deze pathways, wat leidt tot remming van groei of celdood. | | Persisters | Een fenotypische vorm van tijdelijke ongevoeligheid voor antibiotica bij bacteriën, die niet het gevolg is van een mutatie maar van een fysiologische aanpassing, waardoor ze in vivo behandelingen kunnen overleven. |