Deel 4 Neurotransmitters_tekst_DEF.PDF

# Glutamaat als neurotransmitter en de tripartiete synaps Glutamaat is de voornaamste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, en de tripartiete synaps benadrukt de actieve rol van astrocyten in synaptische communicatie. ## 1. Glutamaat als excitatoire neurotransmitter Glutamaat is de meest voorkomende neurotransmitter in de hersenen en speelt een cruciale rol als excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel [1](#page=1). ### 1.1 Synaptische activiteit en glutamaat verwijdering In een glutamaterge synaps wordt glutamaat door neuronen vrijgesteld in de synaptische spleet. Snelle verwijdering uit de synaptische spleet is essentieel en vindt plaats via [1](#page=1): * Opname in het postsynaptische compartiment (minimaal) [1](#page=1). * Heropname in het presynaptische compartiment (minder belangrijk dan astrocytair transport) [1](#page=1). * Opname door astrocyten (meest belangrijk) [1](#page=1). Astrocyten spelen een sleutelrol in de glutamaat homeostase. Ze kunnen glutamaat omzetten in glutamine met behulp van het enzym glutaminesynthetase. Dit glutamine wordt vervolgens afgegeven aan de extracellulaire ruimte en opgenomen door presynaptische terminals. In de presynaptische terminals wordt glutamine door het mitochondriale enzym glutaminase gemetaboliseerd tot glutamaat. Het gesynthetiseerde glutamaat wordt in synaptische vesikels verzameld door de vesiculaire glutamaat transporter, VGLUT [1](#page=1). De verwijdering van glutamaat uit de synaptische spleet geschiedt door excitatory amino acid transporters (EAAT's), die zowel op neuronen als op astrocyten aanwezig zijn. Er worden EAAT-subtypes 1 en 2 op astrocyten gevonden, en subtype 3 op de postsynaptische membraan. Pre-synaptische heropname via EAAT subtype 3 is ook mogelijk, maar minder significant dan bij bijvoorbeeld serotonine en noradrenaline [2](#page=2) [6](#page=6). Astrocyten kunnen glutamaat ook *de novo* synthetiseren door transaminering van alfa-ketoglutaraat, een intermediair in de citroenzuurcyclus [2](#page=2). ### 1.2 Glutamaaterge neuronen in de cerebrale cortex Meerderheid van de excitatoire synapsen in de cerebrale cortex is glutamaterg [3](#page=3). * **Pyramidale neuronen:** Gevonden in laag II, III en V van de neocortex, stellen glutamaat vrij. Ze projecteren naar verschillende hersengebieden, waaronder de hersenstam (corticobulbair), pons (corticopontien), striatum (corticostriataal), de thalamus (thalamocorticaal) en andere corticale gebieden (cortico-corticaal) [3](#page=3). * **Modified pyramidal cells (mPy):** Gevonden in laag VI, zijn glutamaterg [3](#page=3). * **Spiny stellate neuronen:** Gevonden in laag IV, zijn glutamaterg en ontvangen sensorische informatie van de thalamus [3](#page=3) [4](#page=4). Niet-pyramidale neuronen zoals aspiny stellate cells, basket cells en chandelier cells zijn lokale inhibitoire interneuronen die GABA als neurotransmitter gebruiken [4](#page=4). ### 1.3 Dendritische spines Dendritische spines zijn kleine uitsteeksels op dendrieten die de primaire sites vormen voor excitatoire glutamaterge synapsen in de hersenen. Ze zijn cruciaal voor neuronale plasticiteit, geheugen en leerprocessen. Leeftijdsgebonden veranderingen, zoals afname in complexiteit, verlies van spines en veranderingen in hun vorm en grootte, kunnen leiden tot cognitieve achteruitgang [4](#page=4). ### 1.4 Glutamaatreceptoren Glutamaat werkt in op twee hoofdtypen receptoren: ionotrope en metabotrope receptoren [5](#page=5). #### 1.4.1 Ionotrope glutamaatreceptoren Dit zijn ligand-gestuurde ionkanalen die verantwoordelijk zijn voor snelle excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's) met een tijdsorde van milliseconden. Er zijn drie subtypen [5](#page=5): * **AMPA-receptoren:** Verantwoordelijk voor de primaire instroom van $\text{Na}^+$ en uitstroom van $\text{K}^+$ [5](#page=5). * **Kaïnaat-receptoren:** Weinig over bekend in de hersenen [5](#page=5). * **NMDA-receptoren:** Naast $\text{Na}^+$ instroom en $\text{K}^+$ uitstroom, maken ze ook de instroom van aanzienlijke hoeveelheden $\text{Ca}^{2+}$ mogelijk. Deze $\text{Ca}^{2+}$ influx is cruciaal voor neuronale plasticiteit en geheugen [11](#page=11) [5](#page=5). Deze receptoren zijn tetrameren, samengesteld uit meerdere subunits [5](#page=5). ##### 1.4.1.1 NMDA-receptor detail De NMDA-receptor is een tetrameer bestaande uit ten minste één GluN1- en één GluN2-subeenheid, die samen een centraal ionenkanaal vormen. De subunits zijn GluN1, GluN2 (A-D) en GluN3 (A-B) [8](#page=8). Drie voorwaarden moeten voldaan zijn voor kanaalopening van de NMDA-receptor: 1. **Glutamaat binding:** Glutamaat bindt aan de GluN2-subeenheid. Binding is noodzakelijk voor kanaalopening [9](#page=9). 2. **Glycine binding:** De GluN1-subeenheid heeft een bindingsplaats voor glycine (of D-serine, de natuurlijke ligand in de hersenen). Bezettingsgraad van deze site is vereist [9](#page=9). 3. **Depolarisatie:** Centraal in het kanaal bevindt zich een magnesium block site. Depolarisatie van de cel verwijdert de $\text{Mg}^{2+}$ blokkade, waardoor het kanaal geopend kan worden. Dit is een spanningsgevoelig mechanisme [9](#page=9). De NMDA-receptor kan ook gemoduleerd worden op andere sites, zoals de polyamine site (spermine, spermidine) en de zink site. Bij acidose sluit het kanaal door proton binding, wat beschermend werkt [9](#page=9). Verschillende stoffen kunnen het NMDA-kanaal blokkeren als niet-competitieve antagonisten: * **Ketamine:** Anesthesiemiddel, hallucinogeen, wordt gebruikt voor anesthesie, pijnbestrijding en heeft antidepressieve werking [9](#page=9). * **Amantadine:** Gebruikt bij de ziekte van Parkinson [9](#page=9). * **Memantine:** Ontwikkeld voor de ziekte van Alzheimer, heeft een therapeutisch potentieel tegen excitotoxiciteit [9](#page=9). Ethanol heeft een complexe interactie met NMDA-receptoren: acute blootstelling remt de werking, terwijl chronisch gebruik leidt tot "opregulatie" en ontwenningsverschijnselen [10](#page=10). #### 1.4.2 Metabotrope glutamaatreceptoren Deze receptoren zijn gelinkt aan langzamere (honderden milliseconden) inhibitoire en excitatoire responsen. Ze moduleren voornamelijk de snelle netwerkactiviteit die via ionotrope receptoren verloopt. Metabotrope receptoren bevinden zich pre- en postsynaptisch, en ook op astrocyten [5](#page=5) [6](#page=6). ### 1.5 De tripartiete synaps De tripartiete synaps is de structurele en functionele eenheid van synaptische communicatie die het presynaptische neuron, het postsynaptische neuron en een nabijgelegen astrocyt omvat. Dit concept erkent de actieve deelname van astrocyten aan synaptische functies, in tegenstelling tot de traditionele tweeledige visie [2](#page=2). Astrocyten nemen actief deel aan de regulatie van de synaptische spleet door glutamaat op te nemen en om te zetten en kunnen zelfs glutamaat *de novo* synthetiseren. Ze bezitten ook metabotrope glutamaatreceptoren [1](#page=1) [2](#page=2) [6](#page=6). ## 2. Glutamaat en excitotoxiciteit ### 2.1 Excitotoxiciteit in de penumbra Excitotoxiciteit speelt een belangrijke rol in de fysiopathologie van beroertes (cerebrovasculair accident - CVA). Bij een CVA, zowel een herseninfarct (ischemische stroke) als een hersenbloeding (hemorrhagic stroke), stopt de aanvoer van zuurstof en nutriënten in de kernzone, wat leidt tot snelle celdood (necrose) [11](#page=11). Rondom de kernzone bevindt zich de penumbra, een gebied met relatieve ischemie waar vertraagde celdood kan optreden, deels door excitotoxiciteit. Er is een tijdsvenster om weefsel in de penumbra te redden van uitbreiding van de infarctzone. Indien ischemie kortdurend is, kan een TIA (transient ischemic attack) optreden zonder blijvende infarcering [11](#page=11) [12](#page=12) [13](#page=13). #### 2.1.1 Mechanismen van excitotoxiciteit bij CVA Bij ischemie komt intracellulair glutamaat vrij, evenals intracellulair kalium (K+) [14](#page=14). * **Extracellulaire K+ stijging:** Leidt tot depolarisatie van overlevende cellen (neuronen en astrocyten) [14](#page=14). * Dit stimuleert exocytose vanuit presynaptische terminals, wat leidt tot verdere glutamaat vrijstelling [14](#page=14). * Depolarisatie van astrocyten vermindert hun glutamaatopnamecapaciteit, aangezien deze via een electrogeen mechanisme verloopt (3 Na+ binnen voor 1 glutamaat) [14](#page=14). * **Postsynaptische depolarisatie:** De hoge concentratie extracellulair glutamaat (door vrijgekomen pools, presynaptische vrijlating en verminderde astrocytaire opname) opent AMPA-kanalen. Dit verwijdert de $\text{Mg}^{2+}$ blokkade, waardoor NMDA-kanalen openen mits D-serine aanwezig is [14](#page=14). De resulterende $\text{Ca}^{2+}$ influx via NMDA-kanalen initieert excitotoxiciteit [14](#page=14). #### 2.1.2 Gevolgen van excitotoxiciteit Excitotoxiciteit leidt tot verdere celdood in de penumbra via verschillende mechanismen: * Calcium overload [15](#page=15). * Mitochondriale dysfunctie [15](#page=15). * Oxidatieve stress [15](#page=15). * Activatie van enzymsystemen zoals proteasen (eiwitten), lipasen (membraan) en endonucleasen (DNA-schade) [15](#page=15). Therapeutische targetting van excitotoxiciteit bij de mens is tot op heden nog niet zeer succesvol gebleken, ondanks positieve resultaten in diermodellen [15](#page=15). ### 2.2 Andere aandoeningen met excitotoxiciteit Excitotoxiciteit is ook een relevant mechanisme bij andere aandoeningen [16](#page=16): * Traumatisch hersenletsel (naast beroerte) [16](#page=16). * Neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en motorneuronziekte (ALS) [16](#page=16). * Hyperexcitabiliteit gerelateerd aan epilepsie en neuropathische pijn [16](#page=16). * Psychiatrische aandoeningen zoals angststoornissen, depressie en schizofrenie [16](#page=16). --- # Glutamaatreceptoren en hun functie Glutamaat is een excitatoire neurotransmitter die werkt via twee hoofdtypen receptoren: ionotrope en metabotrope receptoren. Dit document focust voornamelijk op de ionotrope AMPA- en NMDA-receptoren, die essentieel zijn voor snelle synaptische signalering en neuronale plasticiteit [5](#page=5) [6](#page=6). ### 2.1 Ionotrope glutamaatreceptoren Ionotrope glutamaatreceptoren zijn ligand-gated ionkanalen en worden ingedeeld in drie subtypen, vernoemd naar hun selectieve agonisten: AMPA-, kaïnaat- en NMDA-receptoren. Deze receptoren zijn tetrameren, samengesteld uit meerdere subunits. AMPA- en NMDA-receptoren zijn direct gekoppeld aan snelle (milliseconde orde) excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's) [5](#page=5) [7](#page=7). De binding van glutamaat aan AMPA- (en kaïnaat-) receptoren faciliteert voornamelijk de instroom van natriumionen ($Na^+$) en de uitstroom van kaliumionen ($K^+$). AcƟvatie van de NMDA-receptor staat naast $Na^+$ influx en $K^+$ efflux ook de instroom van aanzienlijke hoeveelheden calciumionen ($Ca^{2+}$) toe, wat relevant is voor excitotoxiciteit [5](#page=5). ### 2.2 AMPA- en NMDA-receptoren #### 2.2.1 Structuur en functie AMPA- en NMDA-receptoren spelen een cruciale rol in neuronale plasticiteit, zoals in verband met Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Ze bevinden zich niet alleen op de postsynaptische membraan, maar ook extrasynaptisch, wat relevant is voor de potentiële schadelijke effecten van glutamaat (excitotoxiciteit) [6](#page=6). De NMDA-receptor is een tetrameer bestaande uit verschillende subunits, voornamelijk GluN1, GluN2 (A-D) en GluN3 (A-B). De functionele receptor bevat ten minste één GluN1- en één GluN2-subeenheid die samen een centraal ionenkanaal vormen. Een belangrijk kenmerk van NMDA-kanalen, in tegenstelling tot AMPA-kanalen, is hun inherente calciumpermeabiliteit [8](#page=8). #### 2.2.2 Voorwaarden voor NMDA-receptor kanaalopening Om het NMDA-kanaal te openen, moeten aan drie voorwaarden worden voldaan [9](#page=9): 1. **Glutamaatbinding:** De glutamaat bindingssite bevindt zich op de GluN2-subeenheid. Binding van glutamaat is essentieel voor kanaalopening. Experimentele agonisten en competitieve antagonisten kunnen aan deze site binden [9](#page=9). 2. **Glycinebinding:** De GluN1-subeenheid heeft een bindingsplaats voor glycine. Deze site moet ook bezet zijn voor kanaalopening. D-serine is geïdentificeerd als de natuurlijke ligand in de hersenen voor deze site. D-serine is een rechtsdraaiend aminozuur, gevormd door de omzeƫng van L-serine naar D-serine door het enzym serine racemase [9](#page=9). 3. **Depolarisatie:** Centraal in het ionenkanaal bevindt zich een magnesium blokkerende site waar magnesiumionen ($Mg^{2+}$) gemakkelijk binden en het kanaal blokkeren. Wanneer de cel depolariseert en het intracellulaire membraanpotentiaal negatiever wordt, wordt $Mg^{2+}$ uit het kanaal geduwd. Dit magnesiumblok is dus spanningsgevoelig [9](#page=9). #### 2.2.3 Modulatie van de NMDA-receptor Het NMDA-kanaal kan op diverse plaatsen worden gemoduleerd [9](#page=9): * **Polyamine site:** Polyamines zoals spermine en spermidine kunnen de NMDA-receptor moduleren. Onderzoek naar therapeutische toepassingen van polyamine antagonisten, bijvoorbeeld in neuroprotectie, is gaande [9](#page=9). * **Zink site:** Zinkionen kunnen het kanaal beïnvloeden. Zinkdeficiëntie kan daarom relevant zijn [9](#page=9). * **Proton site:** Bij acidose sluit het kanaal, wat een beschermend mechanisme voor de cel kan zijn [9](#page=9). #### 2.2.4 NMDA-receptor antagonisten Verschillende stoffen kunnen het NMDA-kanaal blokkeren als niet-competitieve antagonisten voor glutamaat. Voorbeelden hiervan zijn [9](#page=9): * **Ketamine:** Ontwikkeld als anestheticum, heeft het hallucinogene eigenschappen en wordt momenteel medisch gebruikt voor anesthesie en pijnbestrijding, met ook een antidepressieve werking [9](#page=9). * **PCP (phencyclidine):** Afgeleid van ketamine, is PCP ook hallucinogeen [9](#page=9). * **Amantadine:** Gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson [9](#page=9). * **Memantine:** Ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer, hoewel de effectiviteit ter discussie staat [9](#page=9). Zowel amantadine als memantine hebben therapeutisch potentieel in het tegengaan van excitotoxiciteit die een rol speelt bij neurodegeneratie [9](#page=9). #### 2.2.5 Interactie met ethanol Er bestaat een complexe relatie tussen ethanol en NMDA-receptoren. Acute blootstelling aan ethanol remt de NMDA-receptorfunctie, wat bijdraagt aan effecten zoals geheugenverlies. Chronisch ethanolgebruik kan leiden tot een "upregulatie" van NMDA-receptoren, wat ontwenningsverschijnselen zoals epileptische aanvallen kan bevorderen [10](#page=10). #### 2.2.6 Geconcerteerde actie van AMPA en NMDA kanalen AMPA en NMDA kanalen vertonen een gecoördineerde werking (zie figuur op [page 10](#page=10)). * Bij een rustpotentiaal van -80 mV opent glutamaat vlot de AMPA kanalen, wat leidt tot EPSP's en depolarisatie. Het NMDA kanaal blijft gesloten door het magnesiumblok [10](#page=10). * Bij depolarisatie (-40 mV) wordt het $Mg^{2+}$ uit het NMDA kanaal geduwd. Indien D-serine aanwezig is, kan het NMDA kanaal ook openen bij glutamaatvrijstelling, hoewel met iets tragere kanaalkinetiek vergeleken met AMPA kanalen. In deze gedepolariseerde toestand stromen $Na^+$ door AMPA kanalen en $Na^+$ en $Ca^{2+}$ door NMDA kanalen de cel binnen, terwijl $K^+$ via beide kanalen de cel uitstroomt [10](#page=10). ### 2.3 Metabotrope glutamaatreceptoren Metabotrope glutamaatreceptoren vormen een grote familie, ingedeeld in drie groepen. Ze worden niet gedetailleerd besproken in dit document, maar hun functie is gelinkt aan tragere (honderd milliseconde orde) inhiberende en excitatoire responsen. Metabotrope receptoren moduleren de snelle netwerkactiviteit via ionotrope receptoren en bevinden zich pre- en postsynaptisch, alsook ter hoogte van astrocyten [5](#page=5) [6](#page=6). ### 2.4 Glutamaattransport Glutamaat wordt uit de synaptische ruimte verwijderd door excitatory amino acid transporters (EAAT's). EAAT subtypes 1/2 bevinden zich op astrocyten, en EAAT subtype 3 bevindt zich op de postsynaptische membraan. Hoewel presynaptische reuptake via EAAT subtype 3 ook bij glutamaat bestaat, is deze veel minder belangrijk dan de opname door astrocyten, in tegenstelling tot bij serotonine en noradrenaline [6](#page=6). > **Tip:** Het onderscheid tussen ionotrope (snelle transmissie) en metabotrope (trage modulatie) receptoren is fundamenteel voor het begrip van neuronale communicatie. Verdiep je in de specifieke ionen die door AMPA en NMDA receptoren worden getransporteerd. > **Tip:** De drie voorwaarden voor NMDA-receptor opening (glutamaatbinding, glycine/D-serine binding, en depolarisatie) zijn cruciaal voor examens. Begrijp de rol van het magnesiumblok in detail. > **Tip:** De verschillende modulerende sites (polyamine, zink, proton) en de niet-competitieve antagonisten (ketamine, amantadine, memantine) van de NMDA-receptor zijn belangrijke details voor klinische toepassingen en neuroprotectie. --- # Glutamaat en de fysiopathologie van beroerte Glutamaat speelt een cruciale rol in de fysiopathologie van beroertes, waarbij excitotoxiciteit leidt tot celdood in de penumbra en uitbreiding van het infarct [11](#page=11). ### 3.1 Beroertes: oorzaken en gevolgen Een beroerte, ook wel CVA (cerebrovasculair accident) of 'stroke' genoemd, kan twee vormen aannemen: een herseninfarct (ischemische stroke) of een hersenbloeding (hemorragische stroke). Bij beide subtypes leidt de onderbreking van de bloedtoevoer tot ischemie, wat resulteert in een tekort aan zuurstof en nutriënten, en een ophoping van metabolieten [11](#page=11). #### 3.1.1 De ischemische kern (core) In de kern van het ischemische gebied treedt absolute ischemie op. Hierdoor stopt de ATP-productie, vallen essentiële pompen uit, en ontstaat er zeer snel celdood [11](#page=11). #### 3.1.2 De penumbra Rondom de kern bevindt zich de penumbra, ook wel de halfschaduwzone genoemd. Dit gebied ontvangt nog enige toevoer via collaterale bloedvaten en ervaart relatieve ischemie. In de penumbra bestaat de mogelijkheid om hersenweefsel te redden van vertraagde celdood, waarbij excitotoxiciteit een belangrijke rol speelt [11](#page=11) [12](#page=12). #### 3.1.3 Tijdsvensters en behandeling bij ischemisch CVA Bij een herseninfarct (ischemisch CVA) is het cruciaal om zo snel mogelijk te handelen, aangezien 'tijd brein is' ('time is brain'). Er zijn twee hoofdbehandelingen [13](#page=13): * **Trombolyse met tPA:** Tissue plasminogeen activator kan worden gebruikt om een bloedklonter op te lossen. Deze behandeling moet zo snel mogelijk worden gestart, idealiter binnen 4,5 uur na het begin van de symptomen, om de kans op een positieve uitkomst te vergroten [13](#page=13). * **Mechanische trombectomie:** Bij geselecteerde patiënten kan de bloedklonter mechanisch worden verwijderd met behulp van een katheter. Het gebruikelijke tijdvenster hiervoor is minimaal 6 uur na het begin van de symptomen, maar dit kan worden uitgebreid met gespecialiseerde beeldvormingstechnieken die de aanwezigheid van penumbra aantonen [13](#page=13). Een TIA (transient ischemic attack) is een zeer kortdurende ischemie (maximaal enkele minuten) waarbij geen permanente infarcering optreedt [13](#page=13). ### 3.2 Glutamaat en excitotoxiciteit in de penumbra Bij een ischemisch CVA komt bij necrose in de kernzone de intracellulaire glutamaatpool vrij. Glutamaat is niet alleen een neurotransmitter, maar ook een aminozuur dat aanwezig is in neuronen en astrocyten. Daarnaast komt ook intracellulair kalium (K+) vrij [14](#page=14). #### 3.2.1 Gevolgen van verhoogd extracellulair K+ en glutamaat De verhoogde concentraties van extracellulair K+ en glutamaat hebben diverse gevolgen in de penumbra [14](#page=14): * **Depolarisatie van overlevende cellen:** De stijging van extracellulair K+ veroorzaakt depolarisatie van zowel overlevende neuronen als astrocyten [14](#page=14). * Dit stimuleert de exocytose van nog meer glutamaat uit presynaptische neuronale terminals, aangezien de meeste synapsen glutamaterg zijn [14](#page=14). * De depolarisatie van astrocyten vermindert de opname van glutamaat. De heropname in astrocyten verloopt via een elektrogeen mechanisme waarbij drie natriumionen (Na+) worden opgenomen voor één glutamaatmolecule [14](#page=14). * **Post-synaptische depolarisatie en excitotoxiciteit:** De hoge concentratie extracellulair glutamaat (afkomstig van de vrijgekomen intracellulaire pool, presynaptische vrijlating en verminderde opname door astrocyten) leidt tot het openen van AMPA-kanalen. Wanneer D-serine aanwezig is, wordt het magnesiumblok (Mg2+) van NMDA-kanalen opgeheven, waardoor ook deze kanalen openen [14](#page=14). De resulterende instroom van calcium (Ca2+) via de NMDA-kanalen markeert het begin van excitotoxiciteit [14](#page=14). #### 3.2.2 Mechanismen van celdood door excitotoxiciteit Excitotoxiciteit induceert bijkomende celdood in de penumbra via diverse mechanismen [15](#page=15): * Calciumoverload [15](#page=15). * Mitochondriale dysfunctie [15](#page=15). * Oxidatieve stress [15](#page=15). * Activatie van enzymsystemen zoals proteasen (die eiwitten afbreken), lipasen (die plasmamembranen aantasten) en endonucleasen (die DNA beschadigen) [15](#page=15). > **Tip:** Ondanks veelbelovende resultaten in diermodellen van ischemische hersenschade, is de therapeutische targeting van excitotoxiciteit bij mensen tot op heden nog niet zeer succesvol gebleken [15](#page=15). ### 3.3 Breder perspectief op excitotoxiciteit Excitotoxiciteit is een pathologisch mechanisme dat niet alleen bij beroertes een rol speelt, maar ook relevant is bij andere aandoeningen [16](#page=16): * Traumatisch hersenletsel [16](#page=16). * Neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en ALS (amyotrofische laterale sclerose) [16](#page=16). * Hyperexcitabiliteit geassocieerd met epilepsie en neuropathische pijn [16](#page=16). * Psychiatrische aandoeningen waaronder angststoornissen, depressie en schizofrenie [16](#page=16). --- # Energiemetabolisme en neuronale koppelingen Energiemetabolisme en neuronale koppelingen verklaart hoe neuronale activiteit, de glutamaat/glutamine cyclus en energievoorziening van zenuwcellen (neurometabole koppeling) met elkaar verbonden zijn, evenals de neurovasculaire koppeling die zorgt voor een verhoogde hersendoorbloeding bij toegenomen neuronale activiteit. ## 4. Energiemetabolisme en neuronale koppelingen Functionele beeldvormingstechnieken zoals fMRI meten indirecte gevolgen van neuronale activiteit, met name veranderingen in lokale hoeveelheden deoxyhemoglobine, die gerelateerd zijn aan lokale bloedflow en zuurstofextractie. Om dit te begrijpen, is kennis van het cerebrale energiemetabolisme essentieel, specifiek de koppeling tussen neuronale activiteit en energievoorziening [17](#page=17) [18](#page=18). ### 4.1 De glutamaat-glutamine cyclus en energiebehoefte Wanneer neuronen veel glutamaat vrijstellen in de synaptische spleet, neemt hun energiebehoefte toe. Glutamaat wordt voor een belangrijk deel opgenomen door astrocyten, waar het wordt omgezet naar glutamine. Dit glutamine wordt vervolgens teruggeleverd aan de neuronen [18](#page=18). * **Ionentransport en energieverbruik:** Voor elke glutamaatmolecule die een astrocyt opneemt, komen drie natriumionen ($Na^+$) de cel binnen. Het natrium-kalium ATPase ($Na^+/K^+$ ATP-ase) pompt deze ionen naar buiten, wat een energieverbruik van één ATP-molecule per cyclus vereist (drie natriumionen worden extern gepompt per ATP-hydrolyse) [18](#page=18). * **Energiemetabolisme in astrocyten:** In astrocyten vindt voornamelijk anaerobe glycolyse plaats, waarbij glucose wordt afgebroken tot lactaat. Dit proces levert twee ATP-moleculen per glucosemolecule op. Eén ATP wordt gebruikt door het $Na^+/K^+$ ATP-ase en de andere voor de omzetting van glutamaat naar glutamine. De glutamaat-glutamine omzetting is dus direct gekoppeld aan de glycotische afbraak van glucose [18](#page=18) [19](#page=19). > **Tip:** Onthoud de compartimentalisatie van energiemetabolisme: astrocyten gebruiken primair anaerobe glycolyse, terwijl neuronen aeroob metabolisme toepassen om zoveel mogelijk ATP uit glucose te halen [19](#page=19). #### 4.1.1 Lactaattransport en neuronale energievoorziening Lactaat is het eindproduct van het energiemetabolisme in astrocyten. Het wordt via monocarboxylaat transporters (MCTs) in de plasmamembraan van astrocyten en neuronen getransfereerd naar de presynaptische neuronen. In de zenuwcellen wordt lactaat oxidaatief afgebroken, wat een aanzienlijk hogere ATP-productie oplevert dan glycolyse. Neuronen vereisen absoluut zuurstof voor hun energiemetabolisme [19](#page=19). * **Glucose transport:** Glucose wordt in astrocyten gepompt via de GLUT-1 transporter, met name ter hoogte van de bloed-hersenbarrière en de astrocyten zelf. In neuronen gebeurt dit transport via de GLUT-3 transporter [19](#page=19). > **Example:** Decoupled energy supply and demand in brain cells. During periods of high neuronal activity, more glutamate is released. This triggers a cascade of events: astrocytes take up glutamate, convert it to glutamine, and use glucose to produce ATP for this process and ion pumping. They then supply lactate to neurons, which use it aerobically to generate the bulk of ATP needed for sustained neuronal firing [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). ### 4.2 Neurometabole koppeling Er bestaat een directe koppeling tussen de oxidatieve afbraak van glucose (van lactaat naar CO2 en H2O) in zenuwcellen en de glutamaat/glutamine cyclus. Deze koppeling is nagenoeg één-op-één lineair. De energievoorziening van neuronen is dus afhankelijk van de hoeveelheid vrijgesteld glutamaat. Hoe hoger de neuronale activiteit ('werk'), hoe meer energie er nodig is, wat leidt tot meer lactaatvorming in astrocyten en toelevering aan de neuronen. Dit fenomeen wordt neurometabole koppeling genoemd [20](#page=20). ### 4.3 Neurovasculaire koppeling Neurovasculaire koppeling beschrijft de toename van regionale hersendoorbloeding als reactie op verhoogde neuronale activiteit. Deze toename in doorbloeding wordt veroorzaakt door vasodilatatie van arteriolen, waardoor meer zuurstof ($O_2$) en glucose beschikbaar komen voor oxidatieve fosforylatie. Dit proces is vergelijkbaar met functionele hyperemie in spieren, waarbij bloedvaten zich verwijden tijdens activiteit. fMRI-beelden weerspiegelen de hoeveelheid deoxyhemoglobine, wat een gevolg is van zowel de verwijding van bloedvaatjes als de lokale zuurstofextractie [21](#page=21). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Glutamaat | De belangrijkste excitatoire neurotransmitter van het centrale zenuwstelsel en de meest voorkomende neurotransmitter in de hersenen, essentieel voor synaptische transmissie en plasticiteit. | | Synaptische spleet | De minuscule ruimte tussen het presynaptische en postsynaptische neuron waar neurotransmitters worden vrijgegeven en waar ze binden aan receptoren. | | Astrocyten | Een type gliacel in het centrale zenuwstelsel dat een cruciale rol speelt in de ondersteuning, regulatie en bescherming van neuronen, inclusief de opname en recycling van neurotransmitters zoals glutamaat. | | Tripartiete synaps | Een model van synaptische communicatie dat de actieve rol van astrocyten, naast het presynaptische en postsynaptische neuron, in de synaptische functie erkent. | | Excitatoire neurotransmitter | Een neurotransmitter die de waarschijnlijkheid van het genereren van een actiepotentiaal in het postsynaptische neuron vergroot door depolarisatie te veroorzaken. | | Neuronale depolarisatie | Een verandering in de membraanpotentiaal van een neuron waarbij de binnenkant van de cel minder negatief wordt, wat kan leiden tot het vuren van een actiepotentiaal. | | Glutamaat-glutamine cyclus | Een biochemisch proces waarbij glutamaat door astrocyten wordt opgenomen, omgezet in glutamine, en vervolgens terug naar neuronen wordt getransporteerd om daar weer te worden omgezet in glutamaat. | | Ionotrope receptoren | Transmembraaneiwitten die, na binding van een ligand zoals een neurotransmitter, een ionenkanaal openen of sluiten, wat resulteert in snelle veranderingen in de ionenpermeabiliteit van de celmembraan. | | Metabotrope receptoren | Transmembraaneiwitten die, na binding van een ligand, intracellulaire signaalcascades activeren via G-proteïnen, wat leidt tot langzamere en meer gemoduleerde cellulaire responsen. | | AMPA-receptor | Een type ionotrope glutamaatreceptor die voornamelijk verantwoordelijk is voor snelle excitatoire postsynaptische potentialen door de instroom van natriumionen mogelijk te maken. | | NMDA-receptor | Een type ionotrope glutamaatreceptor die calciumionen kan geleiden en belangrijk is voor synaptische plasticiteit, leren en geheugen, maar ook betrokken is bij excitotoxiciteit. | | Excitotoxiciteit | Schade aan neuronen veroorzaakt door overmatige excitatie, vaak als gevolg van een abnormaal hoge concentratie van excitatoire neurotransmitters zoals glutamaat, leidend tot neuronale dysfunctie en celdood. | | Penumbra | Het gebied rondom de kern van een ischemisch infarct in de hersenen, waar de bloedtoevoer beperkt is, maar nog voldoende om celdood op korte termijn te voorkomen, wat een therapeutisch venster biedt. | | Neurometabole koppeling | Het mechanisme dat de energiebehoefte van neuronen koppelt aan hun neuronale activiteit, waarbij neuronale activiteit een toename van de metabole processen en energietoevoer triggert. | | Neurovasculaire koppeling | Het proces waarbij neuronale activiteit leidt tot een verhoogde regionale hersendoorbloeding, waardoor de toevoer van zuurstof en glucose wordt verhoogd om te voldoen aan de verhoogde metabole eisen van actieve neuronen. | | fMRI | Functionele Magnetische Resonantie Beeldvorming, een techniek die hersenactiviteit meet door veranderingen in de bloedtoevoer en zuurstofextractie te detecteren, die gerelateerd zijn aan neuronale activiteit. |