6) Immunoglobulinen en humorale immuniteit.pdf

# Structuur en indeling van immunoglobulinen Immunoglobulinen, ook wel antistoffen of antilichamen genoemd, zijn glycoproteïnen met een essentiële rol in de humorale immuniteit. Ze worden ingedeeld op basis van structurele kenmerken zoals isotypen, subklassen en hun monomere of polymere vorm, alsook op functionele gronden [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.1 Basisstructuur van immunoglobulinen Immunoglobulinen (Ig) zijn glycoproteïnen die voor 80-90% uit polypeptiden en voor 10-20% uit koolhydraten bestaan. De basisstructuur kan worden geanalyseerd door middel van enzymatische digestie [1](#page=1). * **Papaïne digestie:** Dit resulteert in twee fragmenten die antigenen kunnen binden, Fab (Fragment antigen binding), en één fragment dat kristalliseert, Fc (Fragment crystallizable) [1](#page=1). * **Pepsine digestie:** Dit leidt tot het F(ab')₂ fragment, dat twee antigeenbindende armen bevat, terwijl het Fc fragment verder wordt afgebroken [1](#page=1). De algemene structuur van een immunoglobuline bevat een variabel deel, een hinge regio, en een constant deel. Immunoglobulinen maken deel uit van de grotere Ig superfamilie, die zeer heterogeen is maar centraal een immunoglobuline domein bevat. Voorbeelden van leden van de Ig superfamilie zijn T-celreceptoren, Fc-receptoren, MHC-moleculen, co-receptoren zoals CD4 en CD8, en adhesiemoleculen zoals ICAMs [1](#page=1). ### 1.2 Indeling van immunoglobulinen De indeling van immunoglobulinen kan op verschillende gronden plaatsvinden [1](#page=1). #### 1.2.1 Structurele indeling Structureel worden immunoglobulinen ingedeeld op basis van: * **Isotypen (klassen):** Er zijn vijf hoofdklassen: IgM, IgG, IgA, IgE en IgD. Deze klassen worden bepaald door de structuur van de H(eavy)-keten van het Fc-fragment [1](#page=1) [2](#page=2). * IgG is geassocieerd met de 𝛾-keten. * IgA is geassocieerd met de 𝛼-keten. * IgM is geassocieerd met de 𝜇-keten. * IgD is geassocieerd met de 𝛿-keten. * IgE is geassocieerd met de 𝜀-keten. * **Subklassen:** Binnen de IgG-klasse zijn er vier subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) en binnen de IgA-klasse zijn er twee subklassen (IgA1, IgA2) [2](#page=2). * **Allotypen:** Dit zijn genetische varianten binnen dezelfde klasse of subklasse [1](#page=1). * **Idiotypen:** Dit verwijst naar de unieke variabele regio's van de antigeenbindende site [1](#page=1). #### 1.2.2 Vorm: monomeer en polymeer Immunoglobulinen kunnen monomeer of polymeer voorkomen [2](#page=2). * **Monomeren:** IgG, IgE, IgD, IgA1 en membraangebonden IgM (mIgM) zijn monomeer en hebben twee antigeenbindingsplaatsen [2](#page=2). * **Dimeren:** Secretoir IgA (sIgA) is een dimeer en heeft vier antigeenbindingsplaatsen [2](#page=2). * **Pentameren:** IgM komt voornamelijk voor als een pentameer en heeft tien antigeenbindingsplaatsen [2](#page=2). De polymere vormen worden gestabiliseerd door een J-keten (junctie keten). Secretoir IgA bevat ook een secretory component, een eiwit dat het beschermt tegen proteolytische degradatie in de luminale omgeving. Immunoglobulinen kunnen zowel oplosbaar (solubel) als membraangebonden voorkomen, waarbij de laatste vaak door alternatieve mRNA-splitsing wordt gevormd [2](#page=2). #### 1.2.3 Functionele indeling De functionele eigenschappen van immunoglobulinen worden grotendeels bepaald door het Fc-fragment. Deze functies omvatten onder andere neutralisatie van pathogenen, activatie van het complementsysteem, bevordering van opsonisatie, en placentaire transfer [2](#page=2) [8](#page=8). ### 1.3 Anatomische en cellulaire expressie #### 1.3.1 Lichte keten Elk immunoglobuline molecuul bevat twee identieke lichte ketens (L-ketens). Deze lichte ketens, samen met de zware ketens, vormen de antigeenbindende Fab-fragmenten. De variabiliteit in de lichte keten, met name in de CDR-regio's, draagt bij aan de specificiteit van de antigeenbinding [3](#page=3). #### 1.3.2 Vormen van membraanbinding en secretie Immunoglobulinen kunnen op twee manieren in het lichaam voorkomen: * **Membraangebonden immunoglobulinen (mIg):** Deze zijn te vinden op het oppervlak van B-lymfocyten. Ze worden monoklonaal en monospecifiek geproduceerd door middel van allelexclusie. mIg speelt een cruciale rol bij de herkenning van antigenen en de daaropvolgende B-celactivatie. Naïeve B-cellen uiten IgM en IgD, terwijl geheugen B-cellen na class switching IgM, IgG, IgA, of IgE kunnen uiten. Er kunnen 10 tot 100.000 mIg moleculen per cel voorkomen, waarbij ze transmembranair zijn [3](#page=3). * **Gesecreteerde immunoglobulinen (sIg):** Deze worden geproduceerd door cellen zoals macrofagen, neutrofielen, basofielen en mestcellen. Ze binden aan specifieke Fc-receptoren (FcR) op andere immuuncellen. Na antigeenbinding (vooral met IgG) faciliteren ze opsonisatie en Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC). Voor IgE gebeurt de binding aan basofielen en mestcellen al vóór antigeenbinding, wat leidt tot deactivering van deze cellen na antigeencomplexvorming [3](#page=3). #### 1.3.3 Weefseldistributie van Ig isotypen De distributie van de verschillende Ig-isotypen in het lichaam varieert aanzienlijk [2](#page=2). * **IgG:** Voornamelijk aanwezig in serum en extracellulair weefselvocht. Belangrijk voor foetale immuniteit door transfer via de placenta via de FcRn receptor [2](#page=2) [4](#page=4). * **IgA:** In serum voornamelijk als monomeer IgA1. In secreten (zoals speeksel, melk, darmvocht) komt het voornamelijk voor als dimeer secretoir IgA (sIgA) . sIgA speelt een rol in de bescherming van epitheliale barrières [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgM:** Aantoonbaar in serum als pentameer. Verlaat het vaatbed enkel bij inflammatie naar het weefselvocht [2](#page=2). * **IgE:** In serum gebonden aan basofielen en in weefsels (subepitheel) gebonden aan mestcellen [2](#page=2). ### 1.4 Functionele onderverdeling: Fab en Fc De immunoglobuline molecule kan functioneel worden opgedeeld in het Fab- en het Fc-fragment [3](#page=3). #### 1.4.1 Fab fragment Het Fab-fragment is verantwoordelijk voor de antigeenbinding en bepaalt de specificiteit van het antilichaam [3](#page=3). * **Specificiteit:** Het Fab-deel, met name de variabele regio's, bindt aan het epitoop van het antigeen. De variabiliteit in aminozuursequenties in deze regio's, met name de drie hypervariabele regio's (Complementarity Determining Regions - CDRs), maakt een breed scala aan antigeenherkenning mogelijk. De CDRs worden gevormd door recombina- [3](#page=3). tie van V (variabele), D (diversity, enkel in H-keten) en J (join) gensegmenten. De framework regions (FRs) zijn relatief constant [3](#page=3). * **Diversiteit:** De enorme diversiteit aan antigeenspecificiteiten wordt gegenereerd door gensegmentherschikking in het DNA van lymfocyten, een proces dat bekend staat als V(D)J-recombinatie. Dit creëert miljarden verschillende specificiteiten vanuit een beperkt aantal genen. Elke lymfocyt produceert ongeveer 100.000 identieke receptoren, wat leidt tot monospecificiteit [4](#page=4). * **Antigeenherkenning:** Fab-fragmenten kunnen direct antigenen herkennen, in tegenstelling tot T-celreceptoren die antigenen na presentatie door antigenpresenterende cellen herkennen. Ze kunnen zowel lineaire (continue) als conformationele (discontinue) epitopen herkennen op eiwitten, koolhydraten, nucleïnezuren en lipiden. Somatische hypermutatie draagt verder bij aan de affiniteitsrijping van de antigeenbinding [4](#page=4). * **Functies:** De Fab-fragmenten zijn betrokken bij de neutralisatie van antigenen, zoals toxines en virussen, en kunnen de binding van pathogenen aan cellen voorkomen [3](#page=3) [8](#page=8). #### 1.4.2 Fc fragment Het Fc-fragment is het constante deel van het immunoglobuline molecule en is relatief vergelijkbaar in aminozuursequentie binnen dezelfde (sub)klasse. Het is betrokken bij diverse biologische functies [3](#page=3) [4](#page=4). * **Functies:** * **Membraanbinding:** Door interactie met Fc-receptoren op immuuncellen, faciliteert het Fc-fragment processen zoals opsonisatie, ADCC, en de activatie van mestcellen en basofielen [3](#page=3) [4](#page=4). * **Complementactivatie:** Met name IgG en IgM kunnen het complementsysteem activeren [4](#page=4) [8](#page=8). * **Transfer:** Via specifieke receptoren zoals FcRN vindt transfer van immunoglobulinen plaats, bijvoorbeeld de placentaire transfer van IgG naar de foetus [3](#page=3) [4](#page=4). * **Hinge regio:** Deze regio, gelegen tussen CH1 en CH2 in de zware keten, biedt flexibiliteit aan het molecuul door zijn proline-rijke structuur en bevat cysteïnen voor disulfidebruggen. Bij IgM en IgE ontbreekt de traditionele hinge regio, met een vergelijkbare structuur in het CH2 domein [4](#page=4). ### 1.5 Immunoglobuline IgA-subklassen IgA kent twee subklassen, IgA1 en IgA2, met belangrijke functionele en structurele verschillen [8](#page=8). * **sIgA functie:** Secretoir IgA (sIgA) speelt een cruciale rol in de bescherming van luminale oppervlakken [8](#page=8). * Het voorkomt de hechting en het binnendringen van pathogenen door complexvorming [8](#page=8). * Het neutraliseert toxines en virussen [8](#page=8). * In epitheelcellen draagt het bij aan virusneutralisatie [8](#page=8). * In de lamina propria complexeren IgA-moleculen met antigenen [8](#page=8). * Via de poly-Ig receptor wordt sIgA naar het lumen getransporteerd (trancytose) [8](#page=8). * De complexen kunnen worden opgenomen door fagocyten [8](#page=8). * sIgA kan ook bijdragen aan complementactivatie [8](#page=8). * **Verschillen IgA1 en IgA2:** * **J-keten:** Alleen sIgA bevat een J-keten [8](#page=8). * **Polymeer:** sIgA is een dimeer, terwijl serum IgA1 monomeer is [8](#page=8). * **Hinge regio:** De hinge regio van IgA1 en IgA2 bestaat uit 13 aminozuren [8](#page=8). ### 1.6 Overzicht van Ig eigenschappen en functies | Eigenschap/Functie | IgM | IgG1 | IgA | IgE | | :------------------------ | :----- | :----- | :----- | :----- | | Transport door epitheel | +/- | - | ++ | - | | Transport placenta | - | + | - | - | | Complementactivatie | ++ | + | +/- | - | | Opsonisatie | - | + | - | - | | Neutralisatie toxines/micro-organismen | +/- | + | + | - | | ADCC (NK-cellen) | - | + | - | - | | Mestcellen/basofielen activatie | - | +/- | - | + | [ ] [8](#page=8). --- # Functies en biologische rollen van immunoglobulinen Dit onderdeel van de studiehandleiding behandelt de diverse functies en biologische rollen van immunoglobulinen (antilichamen). ## 2. Functies en biologische rollen van immunoglobulinen Immunoglobulinen (Ig's) zijn glycoproteïnen die een cruciale rol spelen in het adaptieve immuunsysteem door de herkenning en neutralisatie van pathogenen en toxines. Hun functie wordt grotendeels bepaald door het Fc-deel van het antilichaam dat uiteenlopende biologische effecten teweegbrengt, zoals complementactivatie, binding aan celmembranen via Fc-receptoren, en transfer door barrières zoals de placenta [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4). ### 2.1 Structuur en diversiteit van immunoglobulinen Immunoglobulinen zijn opgebouwd uit zware (H) en lichte (L) ketens die via disulfidebruggen aan elkaar verbonden zijn. De constante regio van de zware keten bepaalt de klasse of het isotype van het immunoglobuline. Er zijn vijf klassen: IgG, IgA, IgM, IgD en IgE, met in totaal negen subklassen [2](#page=2). #### 2.1.1 Variabele Fab-regio: specificiteit en diversiteit De Fab-regio (Fragment antigen-binding) bevat de variabele delen van de zware en lichte ketens en is verantwoordelijk voor de antigeenbinding. Deze regio wordt gekenmerkt door drie hypervariabele regio's (Complementarity Determining Regions - CDR's) die de specificiteit van het antilichaam bepalen. De enorme diversiteit aan antigeenspecificiteiten (tot $10^{12}$) wordt bereikt door gensegmentherschikking (V(D)J-recombinatie) en somatische hypermutatie. In tegenstelling tot T-celreceptoren, kunnen immunoglobulinen directe antigeenbinding bewerkstelligen en zowel lineaire als conformationele epitopen herkennen [3](#page=3) [4](#page=4). #### 2.1.2 Constante Fc-regio: biologische effectorfuncties De Fc-regio (Fragment crystallizable) is relatief constant binnen een bepaalde klasse en subklasse en is verantwoordelijk voor de effectorfuncties van het antilichaam [3](#page=3) [4](#page=4). ##### 2.1.2.1 Complementactivatie IgG en IgM kunnen de klassieke route van het complementsysteem activeren. Dit leidt tot lysering van de doelwitcel (via MAC C5b-C9), opsonisatie (vooral via C3b), en pro-inflammatoire effecten [5](#page=5). ##### 2.1.2.2 Membraanbinding via Fc-receptoren Fc-receptoren (FcR) zijn eiwitten op de celmembraan van verschillende immuun- en somatische cellen, waaronder fagocyten, NK-cellen en mestcellen. Deze receptoren binden polyclonaal aan het Fc-deel van antilichamen, wat leidt tot functies zoals opsonisatie, Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), en activatie van mestcellen en basofielen. IgE bindt reeds vóór antigeenbinding aan Fc-receptoren op mestcellen en basofielen [3](#page=3) [5](#page=5) [7](#page=7). ##### 2.1.2.3 Placenta- en interstitiële transfer De Neonatale Fc receptor (FcRn) speelt een sleutelrol in de transfer van IgG door de placenta naar de foetus, en van het interstitium naar de bloedbaan. Dit mechanisme zorgt voor passieve immuniteit bij pasgeborenen [5](#page=5). ### 2.2 Specifieke rollen van Ig-klassen #### 2.2.1 IgG * **Functies:** IgG is de belangrijkste antilichaamklasse in het serum en het extracellulaire weefselvocht. Het is cruciaal voor opsonisatie, complementactivatie en ADCC [2](#page=2) [8](#page=8). * **Transfer:** Via FcRn worden IgG's naar de foetus getransporteerd [5](#page=5). * **Subklassen:** IgG1 is het meest voorkomend en meest efficiënt in het activeren van complement en opsonisatie [8](#page=8). #### 2.2.2 IgA * **Structuur:** Hoofdzakelijk aanwezig als een dimeer secretair IgA (sIgA) in secreties, en als monomeer IgA1 in het serum. De J-keten is essentieel voor de vorming van dimeer IgA. Het secretorische component beschermt IgA tegen proteolytische degradatie [2](#page=2) [7](#page=7). * **Functies sIgA:** SlsA voorkomt de hechting en het binnendringen van pathogenen in mucosale oppervlakken door neutralisatie van toxines en virussen. Het wordt via de poly-Ig receptor actief getransporteerd naar het lumen van epitheelcellen [7](#page=7) [8](#page=8). * **Complementactivatie:** sIgA activeert het complementsysteem beperkt [7](#page=7). #### 2.2.3 IgM * **Structuur:** Aanwezig als een pentameer in het serum, met 10 antigeenbindingsplaatsen [2](#page=2). * **Functies:** IgM is de eerste antistof die wordt geproduceerd tijdens een primaire immuunrespons. Het is zeer efficiënt in het activeren van complement. Het bereikt het weefselvocht enkel bij inflammatie [2](#page=2) [3](#page=3) [5](#page=5) [8](#page=8). #### 2.2.4 IgE * **Functies:** IgE speelt een rol bij weerstand tegen parasitaire infecties en is geassocieerd met allergische reacties [7](#page=7). * **Binding:** IgE bindt via zijn Fc-receptor aan mestcellen en basofielen, waarna antigeenbinding kan leiden tot degranulatie en vrijzetting van mediatoren zoals histamine [3](#page=3) [7](#page=7). * **Thermolabiliteit:** IgE is thermolabiel [7](#page=7). #### 2.2.5 IgD * **Functies:** IgD is voornamelijk aanwezig op het celmembraan van rijpe B-lymfocyten, waar het samen met IgM de B-celreceptor vormt. De precieze functies van circulerend IgD zijn minder duidelijk, maar het kan antilichaamactiviteit vertonen tegen diverse antigenen [3](#page=3) [7](#page=7). ### 2.3 Rollen bij specifieke immuunreacties #### 2.3.1 Allergische reacties IgE-gemedieerde allergieën zijn een direct gevolg van de binding van IgE aan mestcellen en basofielen, gevolgd door degranulatie na blootstelling aan een allergeen [7](#page=7). #### 2.3.2 Parasitaire infecties IgE speelt een rol in de bescherming tegen parasitaire infecties, mede door de activatie van eosinofielen die toxische degranulatieproducten vrijgeven [7](#page=7). > **Tip:** Vergelijk de effectorfuncties van de verschillende Ig-klassen en hun specifieke rol in diverse immuunresponsen (bv. complementactivatie, celbinding, transfer). Dit is een veelvoorkomend examenvraagonderwerp. --- # B-cel activatie en immuunrespons Dit deel behandelt het proces van B-cel activatie, van naïeve B-cellen tot de vorming van plasmacellen en geheugencellen, inclusief T-cel afhankelijke en onafhankelijke reacties, isotype switch, affiniteitsmaturatie en de verschillen tussen primaire en secundaire immuunresponsen. ### 3.1 B-cel activatie: van naïeve cel tot plasmacel De activatie van een naïeve B-cel, die IgM en IgD op het membraan draagt, is een complex proces dat leidt tot de vorming van plasmacellen en geheugencellen, wat essentieel is voor een effectieve immuunrespons. Dit proces vindt plaats in secundaire lymfoïde organen zoals de milt en lymfeklieren [9](#page=9). #### 3.1.1 Mechanismen van B-cel activatie B-cel activatie kan op twee manieren plaatsvinden: * **T-cel afhankelijke activatie:** Dit mechanisme is van toepassing op eiwitantigenen. Hierbij is de interactie met T-helpercellen cruciaal voor inductie en modulatie van de respons [11](#page=11) [9](#page=9). * **T-cel onafhankelijke activatie:** Dit mechanisme treedt op bij antigenen met repetitieve structuren, zoals polysachariden. Deze reactie vereist geen extra T-cel stimulus voor de productie van immunoglobulinen [11](#page=11) [9](#page=9). #### 3.1.2 Stappen in de activatie en differentiatie Het proces van B-cel activatie volgt een reeks stappen: 1. **Activatie van de naïeve B-cel:** Een naïeve B-cel (met IgM/IgD) herkent het antigeen via zijn membraangebonden immunoglobulinen (mIg), wat het eerste signaal levert. Vaak is een tweede signaal nodig via een cognitieve synaps [11](#page=11) [3](#page=3). 2. **Migratie en fagocytose:** Gelijktijdig met de activatie, fagocyteert de B-cel het antigeen voor presentatie aan T-cellen [9](#page=9). 3. **Communicatie en doorrijping:** De geactiveerde B-cel communiceert met geprimede T-cellen in een immunologische synaps. Interacties tussen CD40 en CD40L zijn hierbij cruciaal voor isotype switch en verdere differentiatie. Ook de interactie tussen CD80 en CD28 speelt een rol [9](#page=9). 4. **Terugkeer en verdere differentiatie in het kiemcentrum:** Een deel van de T-cel geactiveerde B-cellen keert terug naar de secundaire follikels en ondergaat verdere differentiatie in het kiemcentrum. Hier vindt proliferatie, isotype switch en affiniteitsmaturatie plaats [10](#page=10). #### 3.1.3 Gevolgen van activatie De activatie van een naïeve IgM/IgD B-cel leidt tot: * Verlengde overleving en proliferatie [10](#page=10). * Verhoogde expressie van MHC klasse II moleculen, waardoor de B-cel een effectievere antigeenpresenterende cel wordt [10](#page=10). * Verhoogde expressie van CD80/CD86, integrines, CD40 en interleukine receptoren, ter voorbereiding op communicatie met geactiveerde T-cellen [10](#page=10). * De vorming van kortlevende plasmacellen die voornamelijk IgM produceren en lokaal blijven [10](#page=10). * Migratie naar het kiemcentrum, waar ze differentiëren tot geheugen B-cellen en langlevende plasmacellen [10](#page=10). ### 3.2 Isotype switch en affiniteitsmaturatie Isotype switch en affiniteitsmaturatie zijn cruciale processen die plaatsvinden in het kiemcentrum en de kwaliteit van de immuunrespons verbeteren. #### 3.2.1 Isotype switch De isotype switch is een proces waarbij de B-cel de productie van immunoglobulinen verandert van IgM naar andere isotypes (IgG, IgA, IgE) door een verandering in de zware keten. De belangrijkste factor voor isotype switch is de interactie tussen CD40 en CD40L. Verschillende cytokines sturen de switch naar specifieke isotypes [10](#page=10): * IFN$\gamma$ induceert IgG [10](#page=10). * IL21 en IL6 induceren IgM [10](#page=10). * IL10 en TGF$\beta$ induceren IgA [10](#page=10). * IL4 en IL13 induceren IgE [10](#page=10). #### 3.2.2 Affiniteitsmaturatie Affiniteitsmaturatie, ook wel somatische hypermutatie genoemd, is het proces waarbij de bindingsaffiniteit van antilichamen voor het antigeen wordt verhoogd. Dit gebeurt door mutaties in de variabele regio's van de immunoglobuline genen, specifiek in de hypervariabele regio's (CDR's). Deze mutaties kunnen leiden tot veranderingen in de paratoop, waardoor deze beter past op het epitoop van het antigeen [10](#page=10) [12](#page=12) [3](#page=3). > **Tip:** Affiniteitsmaturatie is een selectief proces. B-cellen met mutaties die leiden tot hogere affiniteit worden gestimuleerd om te prolifereren en te overleven, terwijl B-cellen met lagere affiniteit afsterven. ### 3.3 Primaire en secundaire immuunrespons De B-cel respons op een eerste blootstelling aan een antigeen (primaire respons) verschilt significant van de respons op volgende blootstellingen (secundaire respons) [11](#page=11). #### 3.3.1 Primaire immuunrespons De primaire immuunrespons wordt gekenmerkt door: * Activatie van naïeve B-cellen die voornamelijk IgM produceren [10](#page=10) [11](#page=11). * Een langzamere opbouw van antilichaamconcentraties, die over het algemeen lager zijn [11](#page=11). * De noodzaak van T-cel hulp voor de meeste antigenen (T-cel afhankelijke respons) [11](#page=11). * Beperkte isotype switch en affiniteitsmaturatie in de initiële fase [10](#page=10) [11](#page=11). * De vorming van kortlevende plasmacellen en geheugencellen [10](#page=10). #### 3.3.2 Secundaire immuunrespons De secundaire immuunrespons, die optreedt na herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen, is: * Sneller en efficiënter [11](#page=11). * Gedreven door langlevende geheugencellen die al zijn gedifferentieerd en geprimed zijn [10](#page=10) [11](#page=11). * Kenmerkt zich door een hogere concentratie antilichamen met een hogere affiniteit en aviditeit [11](#page=11) [12](#page=12). * Produceert voornamelijk IgG, IgA of IgE, afhankelijk van de eerdere isotype switch [10](#page=10). * Vereist geen cognate synapse meer, wat de snelheid van de respons verklaart [11](#page=11). > **Tip:** Het verschil tussen primaire en secundaire respons is de basis van vaccinatie, waarbij het lichaam wordt voorbereid op een snellere en sterkere reactie bij een echte infectie. ### 3.4 Kenmerken van immunoglobulinen en interacties Immunoglobulinen (antilichamen) zijn eiwitten geproduceerd door B-cellen en plasmacellen met specifieke functies. #### 3.4.1 Structuur en specificiteit * **Fab-deel:** Dit deel van het antilichaam is verantwoordelijk voor de antigenbinding (paratoop) en bepaalt de specificiteit. Het bevat variabele regio's met hypervariabele regio's (CDR's) die de binding aan het epitoop van het antigeen bepalen [3](#page=3). * **Fc-deel:** Dit constante deel van het antilichaam is verantwoordelijk voor de biologische functies, zoals membraanbinding, opsonisatie, en activatie van het complementsysteem [3](#page=3). * **Idiotype:** Dit is een uniek kenmerk van een specifieke immunoglobuline, bepaald door de CDR en FR regio's [9](#page=9). * **Isotype:** Genetische merkers die gemeenschappelijk zijn voor een soort, vertegenwoordigen de subklassen van Ig [9](#page=9). * **Allotype:** Genetische merkers die aanwezig zijn op Ig van verschillende individuen van dezelfde soort [9](#page=9). #### 3.4.2 Affiniteit en aviditeit * **Affiniteit:** De bindingssterkte tussen één paratoop van een antilichaam en één epitoop van een antigeen. Deze wordt bepaald door niet-covalente bindingen [12](#page=12). * **Aviditeit:** De totale bindingssterkte tussen een antilichaam en een antigeen, wat de som is van de affiniteiten van alle interacties. Multivalente antilichamen hebben hierdoor een hogere aviditeit [12](#page=12). #### 3.4.3 Belangrijke concepten * **Immuuncomplexen:** Vormen zich wanneer antigenen en antilichamen in een perfect evenwicht zijn [12](#page=12). * **Kruisreactiviteit:** Een antilichaam kan binden aan epitoopen die vergelijkbaar zijn met het oorspronkelijke epitoop, zelfs op verschillende antigenen [12](#page=12). * **Hapteen en carrier:** Kleine antigenen (haptenen) activeren B-cellen alleen wanneer ze gebonden zijn aan een grotere drager (carrier), meestal een eiwit. De T-cel wordt geactiveerd tegen de carrier peptiden, en boost vervolgens de hapteen-specifieke B-cel [12](#page=12). | Kenmerk | T cel afhankelijk | T cel onafhankelijk | | :--------------------- | :---------------------------------------------- | :----------------------------------------- | | Type antigenen | Vooral eiwitten | Vooral polysachariden | | T cel nodig voor | Inductie en modulatie respons | Nee | | Geheugen B cel | Ja | Nee | | Isotype switch | Ja | Beperkt | | Verschijnen antilichamen | Weken | Dagen | | Concentratie antilichamen | Laag | Hoog | | Aviditeit antilichamen | Laag | Hoog | | Respons kinderen <2 jaar | Ja | Nauwelijks | | Primaire respons | Ja | Ja | | Secundaire respons | Ja | Ja | --- # Specificiteit en antigeenherkenning Dit onderwerp verklaart hoe de Fab-regio van immunoglobulinen specifieke antigenen herkent, inclusief de rol van hypervariabele regio's (CDR's) en gensegmentherschikking. ### 4.1 De Fab-regio: het antigeenbindende deel De Fab-regio van een immunoglobuline (antilichaam) is verantwoordelijk voor de specifieke herkenning van antigenen. Dit deel van het antilichaam wordt ook wel het paratoop genoemd, dat interageert met het epitop op het antigeen. De Fab-regio bestaat uit zowel de zware (H) als de lichte (L) keten van het immunoglobuline [11](#page=11) [3](#page=3). #### 4.1.1 Variabiliteit en specificiteit De specificiteit van de antigeenbinding wordt voornamelijk bepaald door de variabiliteit van de aminozuursequenties in het V-deel (variabel deel) van zowel de zware als de lichte keten [3](#page=3). * **Hypervariabele regio's (CDR's):** In het variabele deel bevinden zich drie hypervariabele regio's, de zogenaamde complementarity determining regions (CDR's) [3](#page=3). * Bij de zware keten zijn dit CDR1 en CDR2, die afkomstig zijn uit het V-intron, en CDR3, die gevormd wordt door de herschikking van VDJ-segmenten (Variable, Diversity, Joining) [3](#page=3). * Bij de lichte keten worden CDR1, CDR2 en CDR3 gevormd door de herschikking van VJ-segmenten (Variable, Joining) [3](#page=3). * **Framework regions (FR's):** Tussen de CDR's bevinden zich de framework regions, die een relatief constante aminozuursequentie hebben en geen significante variabiliteit vertonen [3](#page=3). Het is belangrijk te weten dat niet het gehele Fab-deel bindt met het antigeen, maar voornamelijk de CDR's vormen de bindingsplaats [3](#page=3). #### 4.1.2 Diversiteit door gensegmentherschikking De uitdaging in het immuunsysteem is om met een beperkt aantal genen een enorme diversiteit aan antigeenreceptoren te kunnen genereren. Elke lymfocyt produceert ongeveer 100.000 identieke receptoren, wat resulteert in monospecificiteit door middel van allelexclusie. Om miljarden verschillende antigenen te kunnen herkennen, met een genoom dat 'slechts' 25.000 genen telt, maakt het immuunsysteem gebruik van gensegmentherschikking (ook wel V(D)J recombinatie genoemd) van gekoppelde genen vanuit de kiemlijnconfiguratie. Dit proces, bestaande uit recombinatie- en junctiediversiteit, creëert een potentiële specificiteit van circa $10^{12}$ verschillende antigeenreceptoren [4](#page=4). #### 4.1.3 Antigeenherkenning door Fab De Fab-regio (paratoop) is in staat om direct antigenen te herkennen zonder dat deze gepresenteerd hoeven te worden door een antigeenpresenterende cel, zoals bij T-celreceptoren. Het kan zowel lineaire (continue) als conformationele (discontinue) epitopen herkennen. De herkenning is niet beperkt tot specifieke molecuultypen; Fab kan interageren met eiwitten, koolhydraten, nucleïnezuren en lipiden. Daarnaast kan somatische hypermutatie bijdragen aan de affiniteitsmaturatie van de antilichamen [12](#page=12) [4](#page=4). > **Tip:** De diversiteit in de antigeenherkenning is een cruciaal aspect van het adaptieve immuunsysteem. Het begrijpen van gensegmentherschikking en de rol van CDR's is essentieel voor het begrijpen van de specificiteit van antilichamen. ### 4.2 Verschillen met T-celreceptoren Hoewel zowel immunoglobulinen (B-celreceptoren) als T-celreceptoren (TcR) gericht zijn op antigeenherkenning, zijn er belangrijke verschillen [4](#page=4): * **Antigeenpresentatie:** T-celreceptoren vereisen antigeenpresentatie door een antigeenpresenterende cel (APC), terwijl B-celreceptoren antigenen direct kunnen binden [4](#page=4). * **Epitopen:** T-celreceptoren herkennen uitsluitend lineaire epitopen [4](#page=4). * αβ-T-celreceptoren herkennen peptiden en lipiden [4](#page=4). * γδ-T-celreceptoren herkennen voornamelijk lipiden [4](#page=4). * **Somatische hypermutatie:** T-celreceptoren ondergaan geen somatische hypermutatie, wat resulteert in een minder dynamische affiniteitsmaturatie in vergelijking met B-cellen. Dit heeft ook gevolgen voor de herkenning van MHC-moleculen [4](#page=4). ### 4.3 Functionele onderverdeling van immunoglobulinen: Fab en Fc Immunoglobulinen kunnen functioneel worden onderverdeeld in twee hoofdregio's: de Fab-regio en de Fc-regio [3](#page=3). * **Fab (Fragment antigen-binding):** Dit deel is verantwoordelijk voor de specificiteit van de antigeenbinding en speelt een rol bij neutralisatie en het verhinderen van antigeenbinding. Het paratoop op de Fab-regio bindt aan het epitop op het antigeen [3](#page=3). * **Fc (Fragment crystallizable):** Dit is het constante deel van het antilichaam en is verantwoordelijk voor de biologische functies, zoals membraanbinding via Fc-receptoren, complementbinding, en transfer via placentaire overdracht. Het Fc-deel interageert met verschillende cellulaire componenten en triggers effectorfuncties van het immuunsysteem [3](#page=3) [4](#page=4). #### 4.3.1 Hinge regio's De hinge regio's, die zich bevinden tussen de CH1 en CH2 domeinen van de zware keten, fungeren als een soort elastiek, waardoor de Fab-armen flexibel zijn. Deze regio's zijn rijk aan proline en cysteïne, wat bijdraagt aan hun flexibiliteit en de vorming van disulfidebruggen. Sommige isotypes, zoals IgM en IgE, missen een duidelijke hinge regio, wat hun functionele eigenschappen beïnvloedt [4](#page=4). ### 4.4 Concepten gerelateerd aan antigeenbinding #### 4.4.1 Affiniteit en aviditeit * **Affiniteit:** Dit is de bindingssterkte tussen één paratoop van een antilichaam en één epitop van een antigeen. De affiniteit wordt bepaald door de som van de interacties van vier niet-covalente bindingen tussen het paratoop en epitop. Een hoge affiniteit betekent een sterke, specifieke binding [12](#page=12). * **Aviditeit:** Dit is de totale bindingssterkte tussen een antilichaam en een antigeen, die voortkomt uit de som van de affiniteiten van alle paratoop-epitop interacties. Antilichamen die multivalent zijn (meerdere paratopen) hebben een hogere aviditeit dan monovalente antilichamen [12](#page=12). #### 4.4.2 Kruisreactiviteit Kruisreactiviteit treedt op wanneer een antilichaam dat specifiek is voor een bepaald epitop op het ene antigeen, ook bindt aan een vergelijkbaar epitop op een ander antigeen. Dit kan een zwakke binding zijn met een lagere affiniteit, of in sommige gevallen een sterke binding [12](#page=12). > **Example:** Een antilichaam dat is gemaakt tegen antigeen Y kan kruisreageren met epitopen op zowel antigeen A als antigeen B als deze structureel vergelijkbaar zijn [12](#page=12). #### 4.4.3 Hapteen en carrier Haptenen zijn kleine moleculen die zelf geen immuunrespons kunnen uitlokken, maar wel een B-cel kunnen activeren wanneer ze gebonden zijn aan een groter eiwitmolecuul, de 'carrier' [12](#page=12). * Het mechanisme hierachter is dat de B-cel het hapteen gebonden aan de carrier herkent [12](#page=12). * De B-cel neemt het complex op en presenteert peptiden van de carrier aan T-cellen [12](#page=12). * De geactiveerde T-cel kan vervolgens de hapteen-specifieke B-cel 'boosten', wat leidt tot een effectievere immuunrespons. Het is belangrijk op te merken dat de T-cel specifiek is gericht tegen dragerspecifieke peptiden, die kunnen afwijken van het oorspronkelijke hapteen. Albumine is een belangrijke carrier [12](#page=12). > **Example:** Medicijnen die klein zijn (haptenen) kunnen een immuunrespons uitlokken door te binden aan lichaamseigen eiwitten (carriers), wat leidt tot een auto-immuunreactie tegen het medicijn-carrier complex. ### 4.5 Samenvatting van kernconcepten * Immunoglobulinen (Ig) zijn eiwitten geproduceerd door B-cellen en plasmacellen [12](#page=12). * Specificiteit voor antigeenherkenning ligt in de Fab-regio (paratoop) [12](#page=12). * De biologische functie van antilichamen wordt voornamelijk bepaald door de Fc-regio, vaak afhankelijk van Fc-receptoren [12](#page=12). * Grote variabiliteit in antigeenherkenning wordt bereikt door gensegmentherschikking, gecombineerd met mutaties en junctiediversiteit [12](#page=12). * Affiniteitsmaturatie, het proces waarbij de bindingssterkte van antilichamen toeneemt, is gerelateerd aan (hyper)mutaties [12](#page=12). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immunoglobulinen | Glycoproteïnen geproduceerd door B-cellen en plasmacellen, die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem door het herkennen en neutraliseren van antigenen. Ze staan ook bekend als antistoffen of antilichamen. | | Glycoproteïnen | Moleculen bestaande uit een eiwitgedeelte en een koolhydraatgedeelte, die een breed scala aan biologische functies hebben, waaronder die van immunoglobulinen. | | Polypeptiden | Lange ketens van aminozuren die de eiwitcomponent van glycoproteïnen vormen en essentieel zijn voor de structuur en functie van immunoglobulinen. | | Papaïne | Een enzym dat wordt gebruikt om immunoglobulinen te verteren, wat resulteert in de vorming van twee Fab-fragmenten en één Fc-fragment, wat helpt bij het bestuderen van hun structuur en functie. | | Pepsine | Een ander enzym dat gebruikt kan worden voor de vertering van immunoglobulinen, wat leidt tot F(ab’)2-fragmenten en een volledig afgebroken Fc-gedeelte, wat inzicht geeft in de stabiliteit van verschillende delen. | | Fab-fractie | Het antigeenbindende deel van een immunoglobuline, bestaande uit delen van zowel de zware als de lichte keten, verantwoordelijk voor de specificiteit van de antigeenherkenning. | | Fc-fractie | Het constante, kristalliseerbare deel van een immunoglobuline, dat belangrijke biologische functies uitvoert, zoals het binden aan celreceptoren, complementactivatie en transfer door barrières. | | Ig-superfamilie | Een grote en diverse groep eiwitten die een gemeenschappelijke immunoglobuline-domeinstructuur delen, waaronder immunoglobulinen zelf, T-celreceptoren, MHC-moleculen en diverse celreceptoren en co-stimulatoren. | | Isotypen | Verschillende klassen van immunoglobulinen (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) die worden gedefinieerd door variaties in de constante regio van de zware keten (Fc-gedeelte) en die verschillende biologische functies hebben. | | Subklassen | Verdere onderverdelingen binnen de hoofdklassen van immunoglobulinen, zoals de vier subklassen van IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) en twee subklassen van IgA (IgA1, IgA2), die subtiele verschillen in structuur en functie vertonen. | | Allotypen | Genetische varianten van immunoglobulinen binnen een bepaalde soort, aanwezig op de H- of L-ketens, die kunnen worden gedetecteerd met specifieke antistoffen en die worden gebruikt voor genetisch onderzoek. | | Idiotypen | Unieke antigeenbindende kenmerken van een individueel immunoglobuline molecuul, bepaald door de variabele regio's van de zware en lichte ketens, die een specifieke determinant vormen voor dat specifieke antilichaam. | | Monomeer | Een immunoglobuline-eenheid die uit één enkele Y-vormige structuur bestaat, zoals IgG, IgE en IgD. Membraangebonden IgM is ook monomeer. | | Polymeer | Een immunoglobuline-structuur die bestaat uit meerdere eenheden, zoals de dimeer van secretoir IgA (sIgA) en het pentameer van IgM, wat resulteert in een verhoogd aantal antigenbindende plaatsen. | | J-keten (junctie keten) | Een eiwit dat essentieel is voor de assemblage van polymere immunoglobulinen, met name IgM en IgA, door disulfidebruggen te vormen en te binden aan de secretoire component. | | Secretoire component | Een eiwit dat wordt gesynthetiseerd door epitheelcellen en dat dimere IgA en pentamerische IgM omhult om ze te beschermen tegen proteolytische afbraak in secreties, zoals speeksel, tranen en moedermelk. | | Fab-fragment | De twee armen van de Y-vormige immunoglobuline-structuur, elk met een antigenbindend oppervlak, die de specificiteit van het antilichaam bepalen. | | Fc-receptor (FcR) | Receptoren op de oppervlakte van immuuncellen en sommige somatische cellen die specifiek binden aan het Fc-gedeelte van immunoglobulinen, waardoor celactivatie en fagocytose worden geïnitieerd. | | Complementactivatie | Een proces waarbij het complementsysteem, een reeks eiwitten in het bloed, wordt geactiveerd door de binding van immunoglobulinen aan antigenen, wat leidt tot de eliminatie van pathogenen door lysering, opsonisatie en ontsteking. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen zoals antistoffen en complementcomponenten, wat de herkenning en fagocytose door immuuncellen vergemakkelijkt. | | ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) | Een mechanisme waarbij immuuncellen, zoals NK-cellen, geactiveerd worden door antistoffen die gebonden zijn aan doelcellen, wat leidt tot de cytotoxiciteit van deze doelcellen. | | Neonatale Fc receptor (FcRn) | Een receptor die essentieel is voor de transfer van immunoglobulinen (vooral IgG) van de moeder naar de foetus via de placenta en in de pasgeboren periode, waardoor passieve immuniteit wordt geboden. | | Gensegmentherschikking | Een genetisch proces dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van B-cellen en T-cellen, waarbij verschillende DNA-segmenten worden gecombineerd om een grote diversiteit aan antigeenreceptoren te creëren. | | CDR (Complementarity Determining Regions) | De hypervariabele regio's binnen de variabele domeinen van de zware en lichte ketens van immunoglobulinen en T-celreceptoren, die direct de antigeenbindingsplaats vormen en zeer divers zijn. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat optreedt na de initiële activatie van B-cellen, waarbij mutaties worden geïntroduceerd in de variabele regio's van de immunoglobuline-genen, wat leidt tot verbeterde affiniteit van de antistoffen voor het antigeen. | | Affiniteit | De bindingssterkte tussen één enkele antigeenbindende plaats van een antilichaam (paratoop) en een epitoop van een antigeen. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte tussen een antilichaam en een antigeen, die het gevolg is van de som van de affiniteiten van alle individuele interacties tussen paratopen en epitopen. | | Immuuncomplexen | Complexen die worden gevormd wanneer antigenen en antilichamen in gelijke mate aanwezig zijn en aan elkaar binden, wat kan leiden tot de depositie ervan en ontsteking. | | Kruisreactiviteit | De capaciteit van een antilichaam om te binden aan antigenen die structureel vergelijkbaar zijn met het oorspronkelijke antigeen waarvoor het is gegenereerd. | | Hapteen | Een klein molecuul dat op zichzelf geen immuunrespons kan opwekken, maar dat, wanneer gebonden aan een drager (carrier), de productie van antistoffen tegen zowel de drager als de hapteen kan stimuleren. | | Carrier | Een groter molecuul, meestal een eiwit, waaraan een hapteen is gebonden, waardoor een immuunrespons kan worden opgewekt tegen het hapteen-dragercomplex. | | Kiemcentrum | Structuren in secundaire lymfoïde organen waar B-cellen prolifereren, muteren en affiniteitsrijping ondergaan, wat leidt tot de vorming van geheugen B-cellen en langlevende plasmacellen. | | Isotypeswitch | Een proces waarbij B-cellen hun productie van het ene immunoglobuline isotype (bv. IgM) kunnen veranderen naar een ander isotype (bv. IgG, IgA, IgE) door herrangschikking van genen in de constante regio van de zware keten. | | Plasmacel | Een gespecialiseerde, effector B-cel die grote hoeveelheden antistoffen produceert en secerneert. | | Geheugencel | Een langlevend B-cel die is gegenereerd na een primaire immuunrespons en die snel kan reageren bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen, wat resulteert in een snellere en sterkere secundaire respons. |