14 humorale immuniteit 2023.pptx

# Humorale immuunrespons en antilichaamfuncties Hier is een samenvatting van de humorale immuunrespons en antilichaamfuncties, opgesteld als een examenvoorbereidend studiemateriaal. ## 1. Humorale immuunrespons en antilichaamfuncties De humorale immuunrespons wordt voornamelijk gekenmerkt door de productie van antilichamen door B-cellen, die pathogenen neutraliseren, opsoniseren of het complementsysteem activeren. ### 1.1 B-cel activatie en de rol van het antigeen B-cel activatie begint met het kruislinken (cross-linking) van de B-cel receptor (BCR) door antigenen. Dit signaal wordt door de Ig-alfa en Ig-beta ketens doorgegeven aan het cytoplasma. Voor volledige B-cel activatie zijn additionele signalen nodig. #### 1.1.1 De B-cel co-receptor Een belangrijk secundair signaal wordt geleverd door de B-cel co-receptor, bestaande uit CR2, CD19 en CD81. Wanneer de BCR en de co-receptor tegelijkertijd binden aan een antigeen (met name aan C3d, een ligand voor CR2), wordt CD19 gefosforyleerd en versterkt dit het signaal aanzienlijk, tot wel duizend maal. #### 1.1.2 Signalering en verdere triggers Naast BCR- en co-receptor signalering is een derde signaal vereist voor actieve B-cel respons. Dit signaal kan afkomstig zijn van T-cellen (meestal via CD40L op T-helpercellen) of van het antigeen zelf, bijvoorbeeld via Toll-like receptoren (TLR's) die reageren op microbieel geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's). > **Tip:** De interactie tussen de BCR en de co-receptor kan vergeleken worden met de interactie tussen CD4/CD8 en de TCR bij T-cellen; ze versterken elkaar. ### 1.2 T-cel onafhankelijke (TI) respons Sommige antigenen, de zogenaamde thymus-onafhankelijke (TI) antigenen, kunnen B-cellen activeren zonder hulp van T-cellen. Dit is cruciaal voor een snelle respons tegen bepaalde pathogenen. #### 1.2.1 TI-1 antigenen TI-1 antigenen kunnen B-cellen activeren door naast BCR-binding ook een signaal te leveren via innate immuunreceptoren, zoals TLR's, op de B-cel zelf of op omringende cellen. Lipopolysaccharide (LPS) van gramnegatieve bacteriën bindt bijvoorbeeld aan TLR4 en kan als secundair signaal dienen, leidend tot IgM productie. Bacterieel DNA kan op een vergelijkbare manier werken. Deze respons is vaak kortdurend, produceert voornamelijk IgM van lage affiniteit en genereert weinig geheugen. Dit mechanisme is belangrijk voor de immuunrespons van pasgeborenen en bij auto-immuunziekten waarbij autoantistoffen tegen lichaamseigen DNA of RNA kunnen ontstaan. #### 1.2.2 TI-2 antigenen TI-2 antigenen kenmerken zich door repetitieve epitopen die in hoge dichtheid op pathogenen aanwezig zijn. Ze veroorzaken een sterke kruislinking van de BCR, waardoor B-cel activatie plaatsvindt zonder significante behoefte aan co-receptoren of T-cel hulp. De antistofproductie kan binnen twee dagen op gang komen. Deze respons wordt voornamelijk gegenereerd door B-1 cellen, produceert zowel IgM als IgG (voornamelijk IgM), maar leidt niet tot somatische hypermutatie of isotype switch, wat resulteert in antistoffen van relatief lage affiniteit. Dit type respons is essentieel voor de bescherming tegen gekapselde bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* en is minder efficiënt bij jonge kinderen wiens immuunsysteem nog in ontwikkeling is. ### 1.3 T-cel afhankelijke (TD) respons De meeste B-cel responsen, met name tegen proteïne-antigenen, zijn thymus-afhankelijk (TD) en vereisen de hulp van T-helpercellen (voornamelijk Tfh-cellen). #### 1.3.1 Rol van secundaire lymfoïde organen en FDC's TD-antigenen worden door antigen-presenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen (DC's), naar de T-cel zone van lymfeknopen, milt of Peyerse platen gebracht. B-cellen migreren naar de B-cel zone en kunnen antigenen opnemen via hun BCR. Folliculaire dendritische cellen (FDC's) spelen hierin een sleutelrol; zij vangen intacte antigenen op (vaak gecoat met complement of antistoffen via Fc- en complementreceptoren) en bewaren deze gedurende lange periodes op hun membraan, zonder interne opname. Dit is cruciaal voor de selectie van B-cellen met een hoge affiniteit voor het antigeen. #### 1.3.2 Interactie tussen B- en T-cellen Geactiveerde B-cellen presenteren verwerkte antigenen op hun MHC klasse II moleculen aan T-helpercellen. Tfh-cellen, die antigenen herkennen op APC's of B-cellen, bieden hulp aan de B-cellen via cel-cel interactie (CD40-CD40L) en door de afgifte van cytokines (zoals IL-21). Deze interactie is essentieel voor de overleving, proliferatie en differentiatie van de B-cellen. #### 1.3.3 Vorming van het kiemcentrum Na de initiële interactie vormen geactiveerde B- en T-cellen een primaire focus, voornamelijk in de medulla van lymfeknopen, waar vroege plasmacellen die IgM secreteren ontstaan. Later ontwikkelen zich in de cortex secundaire foci, of kiemcentra. In het kiemcentrum ondergaan B-cellen twee cruciale processen: affiniteitsmaturatie en isotype switch. ##### 1.3.3.1 Affiniteitsmaturatie Affiniteitsmaturatie vindt plaats via somatische hypermutatie, waarbij de genen van de variabele regio's van de immunoglobulines in de B-cellen worden gemuteerd. Deze mutaties worden geselecteerd op de FDC's; B-cellen met een BCR die sterk aan het antigeen bindt, worden gered van apoptose en krijgen verdere T-cel hulp. B-cellen met lage affiniteit sterven af. Dit proces leidt tot een respons met antistoffen van steeds hogere affiniteit. ##### 1.3.3.2 Isotype switch Isotype switch, gestuurd door cytokines van Tfh-cellen en interactie met CD40, zorgt ervoor dat B-cellen, die aanvankelijk IgM en IgD produceren, overschakelen naar de productie van IgG, IgA of IgE. De keuze van het isotype hangt af van het cytokine-milieu (bv. Interferon-gamma induceert IgG, TGF-bèta induceert IgA, IL-4 induceert IgE). > **Tip:** Kiemcentra zijn essentieel voor het genereren van hoge-affiniteit antistoffen en het vormen van immunologisch geheugen. #### 1.3.4 Differentiatie tot plasmacellen en geheugen B-cellen In het kiemcentrum differentieren centrocyten tot plasmablasten, die vervolgens naar het beenmerg migreren en daar uitrijpen tot plasmacellen. Plasmacellen zijn hooggespecialiseerd in de productie en secretie van grote hoeveelheden antilichamen en hebben een lange overlevingstijd, soms jaren. Een deel van de geactiveerde B-cellen differentieert ook tot geheugen B-cellen, die sneller kunnen reageren bij een herinfectie. ### 1.4 Mucosale immuniteit Mucosale oppervlakken (luchtwegen, maag-darmkanaal, urinewegen) zijn cruciaal voor de eerste interactie met veel pathogenen en zijn daarom rijkelijk voorzien van immuunweefsel (MALT, Mucosa-Associated Lymphoid Tissue). #### 1.4.1 De mucosale barrière De mucosale barrière bestaat uit een slijmlaag (mucus) rijk aan glycoproteïnen (mucines) die uitdroging voorkomt en adhesie van pathogenen aan epitheelcellen tegengaat. De darmflora (microbiota) speelt een belangrijke rol bij de bescherming door concurrentie met pathogenen en de productie van nuttige stoffen. #### 1.4.2 MALT en structuren MALT omvat structuren zoals Peyerse platen, geïsoleerde lymfoïde follikels en de ring van Waldeyer. Peyerse platen bevatten gespecialiseerde M-cellen die antigenen uit het darmlumen transporteren naar onderliggende APC's voor presentatie aan lymfocyten. #### 1.4.3 Anti-inflammatoir milieu Mucosale immuniteit wordt gekenmerkt door een anti-inflammatoir milieu, mede dankzij de rol van regulatoire T-cellen (Treg) en cytokines zoals TGF-bèta en IL-10. Dit is nodig om te voorkomen dat de voortdurende blootstelling aan commensalen en voedselantigenen leidt tot chronische inflammatie. #### 1.4.4 Homing naar de mucosa Geactiveerde lymfocyten, met name T-cellen en B-cellen, migreren naar de mucosa door expressie van specifieke adhesiemoleculen en chemokinereceptoren (bv. CCR9, CCL25). Aldaar differentiëren ze tot effectorcellen die bescherming bieden. ### 1.5 Effector functies van antilichamen Antilichamen (immunoglobulines, Ig) zijn eiwitten met diverse effectorfuncties die afhankelijk zijn van hun Fc-gedeelte. #### 1.5.1 Ig isotypes en distributie Er zijn vijf belangrijke isotypes: IgM, IgG, IgA, IgE en IgD, elk met specifieke eigenschappen en distributie: * **IgM:** Het eerste antistof dat geproduceerd wordt na activatie. Pentameer, bindt complement sterk maar heeft beperkte weefselpenetratie. Weinig geschikt voor neutralisatie door lage affiniteit. * **IgG:** Het dominante Ig in het bloed en extracellulaire vloeistoffen. Bindt complement en Fc-receptoren, en neutraliseert efficiënt door hoge affiniteit. Wordt via FcRn van moeder op kind overgedragen (tijdens zwangerschap). * **IgA:** Monomeer IgA bevindt zich in bloed en extracellulaire vloeistoffen voor neutralisatie. Dimeer IgA is het belangrijkste antistof op mucosale oppervlakken (darm, luchtwegen, etc.) en wordt getransporteerd via de poly-Ig receptor, wat resulteert in secretoir IgA. Wordt ook in moedermelk gevonden. * **IgE:** Bindt met hoge affiniteit aan Fc-epsilon receptoren op mestcellen en basofielen. Cruciaal voor de afweer tegen parasieten, maar ook betrokken bij allergische reacties. * **IgD:** Voornamelijk aanwezig op naïeve B-cellen en de functie ervan in serum is minder goed begrepen. > **Tip:** Kinderen onder de één jaar zijn kwetsbaarder voor infecties door afnemende passieve immuniteit (moederlijke IgG) en nog onvoldoende ontwikkelde actieve immuniteit. #### 1.5.2 Neutralisatie Antilichamen kunnen pathogenen (virussen, bacteriën) en hun toxines neutraliseren door binding aan essentiële structuren, waardoor deze hun vermogen tot infectie of schade verliezen. Voorbeelden zijn antistoffen tegen het hemagglutinine van influenzavirus of tegen difterietoxine. #### 1.5.3 Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) Bepaalde antilichamen (vooral IgM en IgG) kunnen het complementsysteem activeren, wat leidt tot lysering van de cel (complement-afhankelijke cytotoxiciteit) of opmerking voor fagocytose. #### 1.5.4 Opsonisatie Antilichamen (IgG) en complementfactoren (bv. C3b) werken als opsonines. Ze bedekken pathogenen, waardoor deze gemakkelijker herkend en gefagocyteerd worden door macrofagen en neutrofielen via Fc-receptoren en complementreceptoren. Dit is essentieel voor de klaring van gekapselde bacteriën. > **Voorbeeld:** Rode bloedcellen dragen CR1 en helpen zo bij het verwijderen van immuuncomplexen (antigeen-antilichaam-complement complexen) uit de circulatie. #### 1.5.5 Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) / fagocytose Immuuncellen zoals Natural Killer (NK) cellen, eosinofielen en neutrofielen kunnen via hun Fc-receptoren antilichaam-gecoate doelwitten (zoals tumorcellen of cellen geïnfecteerd met virussen) herkennen en doden (ADCC), of leiden tot de afgifte van toxische substanties. Eosinofielen spelen een belangrijke rol bij de bestrijding van parasitaire wormen, vaak via IgE. #### 1.5.6 Atopische respons IgE speelt een sleutelrol bij atopische (allergische) reacties. Binding van antigenen aan IgE op mestcellen en basofielen leidt tot degranulatie en de afgifte van inflammatoire mediatoren zoals histamine, wat symptomen van allergie veroorzaakt. > **Tip:** Een selectieve IgA-deficiëntie is de meest voorkomende immuundeficiëntie. Personen met deze aandoening zijn vaak asymptomatisch omdat de functie wordt overgenomen door IgM of IgG. Humorale immuunrespons samenvatting: * **Productie:** Antilichamen door plasmacellen (voornamelijk T-cel afhankelijk). * **Processen:** Somatische hypermutatie en affiniteitsmaturatie in kiemcentra, isotype switch. * **Voornamelijk IgM:** Eerste respons, belangrijk voor pathogenen in bloed. * **Later IgG, IgA, IgE:** Betere weefselpenetratie en specifieke functies. * **Functies:** Neutralisatie, complementbinding, verbeterde fagocytose (opsonisatie), ADCC, inductie van lokale inflammatie (vooral IgE via mestcellen). * **T-cel onafhankelijke respons:** Snelle, maar vaak laag-affiene IgM-productie (bv. bij repetitieve epitopen of TLR-activatie). --- # Activatie van B-cellen en T-celafhankelijke/onafhankelijke responsen Dit gedeelte van de studiegids behandelt de mechanismen achter de activatie van B-cellen, de rol van de B-celreceptor en co-receptor, en de verschillende routes van immuunrespons (T-celafhankelijk en T-celonafhankelijk). ## 2. Activatie van B-cellen en T-celafhankelijke/onafhankelijke responsen ### 2.1 Fase 5: Ontmoeten van het antigeen (B-cellen) #### 2.1.1 B-cel stimulatie De activatie van een B-cel wordt geïnitieerd door de binding van een antigeen aan de B-celreceptor (BCR). Dit proces is cruciaal voor de humorale immuunrespons, die uiteindelijk leidt tot de productie van antistoffen. Antistoffen zijn meetbaar en vormen een belangrijke indicator van humorale activiteit. ##### 2.1.1.1 BCR crosslinking Het activeren van B-cellen vereist een signaaltransductie die begint met de crosslinking van de BCR's op het celmembraan. Bij deze interactie binden antigenen aan meerdere BCR's, wat leidt tot de herverdeling van BCR's naar de interactieplaats met het pathogeen. Deze crosslinking initieert een cascade van intracellulaire signalen. De componenten Ig-alfa en Ig-beta, verankerd in het celmembraan, fungeren als signaaltransducers, analoog aan de CD3-moleculen bij T-cellen. Ze bevatten tyrosineringe (ITAM) sequenties in hun cytoplasmatische staart. Na fosforylering op tyrosine kunnen deze ITAMs specifieke tyrosinekinasen binden, die de verdere signaleringscascade naar de kern voortzetten en zo genexpressie beïnvloeden. > **Tip:** Beschouw Ig-alfa en Ig-beta als de 'startknop' voor de B-celrespons na antigeenbinding, vergelijkbaar met CD3 bij T-cellen. ##### 2.1.1.2 Co-receptor Voor een volledige B-celactivatie zijn naast het BCR-signaal additionele triggers nodig. Een belangrijke rol hierin speelt de B-cel co-receptor, die bestaat uit complement receptor 2 (CR2 of CD21), CD19 en CD81. CR2 bindt aan complementcomponenten (met name C3d) die aan het antigeen gebonden zijn. Dit signaal, afkomstig van het aangeboren immuunsysteem via complement, versterkt het signaal van de BCR aanzienlijk. De binding van C3d aan CR2 leidt tot de fosforylering van CD19, wat het signaal van de BCR versterkt. Dit mechanisme laat zien hoe het aangeboren en adaptieve immuunsysteem samenwerken. De interactie tussen de BCR en co-receptor is vergelijkbaar met de interactie tussen TCR en co-receptoren (zoals CD4 en CD8) bij T-cellen, wat aangeeft dat meerdere signalen noodzakelijk zijn voor optimale activatie. > **Voorbeeld:** De koppeling van C3d aan een antigeen kan de antistofproductie tot wel duizend keer verhogen door de interactie met de B-cel co-receptor. Een derde signaal is ook vereist voor volledige activatie: dit kan komen van T-cellen (meestal, via CD40L) of van het antigeen zelf, bijvoorbeeld via Toll-achtige receptoren (TLRs) die het aangeboren immuunsysteem activeren. #### 2.1.2 Thymus-onafhankelijke (TI) respons Thymus-onafhankelijke (TI) responsen laten B-cellen toe antistoffen te produceren zonder hulp van T-cellen. Dit is vooral belangrijk voor de snelle respons tegen bepaalde bacteriële pathogenen. Er zijn twee hoofdtypen: ##### 2.1.2.1 TI-1 antigenen TI-1 antigenen kunnen B-cellen direct activeren zonder T-celhulp. Ze doen dit door een extra signaal te leveren via innate immuunreceptoren, zoals TLRs, op de B-cel zelf of op naburige cellen. Een voorbeeld is lipopolysaccharide (LPS) van Gram-negatieve bacteriën, dat kan binden aan TLR4 op B-cellen en andere cellen. Dit kan dienen als secundair signaal voor de B-celrespons tegen LPS en andere bacteriële componenten. Bacterieel DNA kan op een vergelijkbare manier werken via TLRs. TI-1 antigenen leiden voornamelijk tot de productie van IgM-antilichamen en genereren weinig tot geen langdurig geheugen. Ze zijn belangrijk voor de immuunrespons bij patiënten zonder T-cellen en kunnen bij massale vrijgave (bv. bij weefseldestructie) leiden tot de vorming van auto-antilichamen tegen lichaamseigen DNA en RNA, aangezien B-cellen hier niet altijd tolerant voor zijn. > **Tip:** TI-1 antigenen bieden een snelle, niet-specifieke boost voor de immuunrespons door het combineren van BCR-signalering met PAMP-signalering (zoals via TLRs). ##### 2.1.2.2 TI-2 antigenen TI-2 antigenen hebben repetitieve suiker- of eiwitepitopen die in hoge dichtheid op pathogenen aanwezig zijn. Deze hoge dichtheid zorgt voor een sterke crosslinking van de BCR's, wat voldoende is voor B-celactivatie zonder significante co-receptor of T-celhulp. De antistofproductie is hierdoor snel, meestal binnen twee dagen. TI-2 antigenen leiden voornamelijk tot IgM-productie, maar kunnen ook andere isotypes maken, hoewel somatische hypermutatie en isotype switch meestal afwezig zijn, wat resulteert in antistoffen met lagere affiniteit. Dit systeem is volledig ontwikkeld bij mensen vanaf ongeveer vijf jaar en is typisch voor polysacchariden van bacteriële capsules, zoals die van *Streptococcus pneumoniae*. De respons hierop is bij jonge kinderen minder effectief, wat vaccinatie met deze antigenen bemoeilijkt. > **Voorbeeld:** Vaccins tegen pneumokokken zijn gebaseerd op TI-2 antigenen. Bij jonge kinderen is de B-celrespons hierop beperkter dan bij oudere kinderen en volwassenen. #### 2.1.3 Thymus-afhankelijke (TD) respons Thymus-afhankelijke (TD) responsen zijn de meest voorkomende en zorgen voor de productie van hoog-affiene antistoffen, geheugen B-cellen en isotype switching. Deze responsen vereisen de hulp van T-helpercellen (Th-cellen). ##### 2.1.3.1 Interactie tussen B- en T-cellen TD-antigenen worden door antigen-presenterende cellen (APC's), met name dendritische cellen (DC's), opgenomen, verwerkt en gepresenteerd in de T-celzones van lymfeknopen via MHC klasse II moleculen. B-cellen die een naïef antigeen binden, internaliseren dit, verwerken het en presenteren peptiden ervan op MHC klasse II moleculen op hun eigen oppervlak. De interactie vindt plaats in secundaire lymfoïde organen zoals lymfeknopen, de milt of Peyerse platen. Naïeve B- en T-cellen komen via hoog-endotheliale venules (HEVs) de lymfeknoop binnen. T-cellen migreren naar de T-celzone om APC's te scannen, terwijl B-cellen naar de B-celzone migreren om antigenen te ontmoeten die door folliculaire dendritische cellen (FDC's) worden vastgehouden. FDC's zijn gespecialiseerde bindweefselcellen die antigenen op hun membraan kunnen concentreren, vaak bedekt met complement en antistoffen, en deze langdurig kunnen bewaren zonder ze te internaliseren. Dit is cruciaal voor de selectie van hoog-affiene B-cellen. Wanneer een T-cel een antigeen-MHC complex herkent en geactiveerd wordt, wordt het een T-folliculaire helpercel (TFH). Deze TFH-cel migreert naar de grens van de T- en B-celzone, waar het een geactiveerde B-cel ontmoet die ditzelfde antigeen heeft gebonden. De interactie tussen de TFH-cel en de B-cel is essentieel: 1. **BCR-signalering:** De initiële binding van het antigeen aan de BCR op de B-cel zorgt voor activatie en internalisatie, gevolgd door presentatie op MHC klasse II. 2. **T-celhulp:** De geactiveerde TFH-cel interageert met de B-cel via de binding van CD40L (op de T-cel) aan CD40 (op de B-cel). Daarnaast secreteren TFH-cellen cytokines (zoals IL-21) die de proliferatie en differentiatie van de B-cel bevorderen. Deze interactie beschermt de B-cel tegen apoptose en stimuleert de B-cel om te prolifereren en te differentiëren. > **Voorbeeld:** Een B-cel die specifiek bindt aan een fragment van E. coli zal dit antigeen interniseren en presenteren. Een T-cel die een ander deel van hetzelfde E. coli-eiwit herkent (via DC's) zal geactiveerd worden en als TFH-cel de B-cel helpen. ##### 2.1.3.2 Kiemcentrumvorming, affiniteitsmaturatie en isotype switch Na interactie met TFH-cellen in een primair focus (vaak in de medulla), migreren B-cellen naar de cortex van de lymfeknoop. Hier ontstaat een secundair focus, het **kiemcentrum**. Dit kiemcentrum is de site van intense B-celproliferatie en humorale immuunresponsontwikkeling. Het kiemcentrum bestaat uit twee zones: * **Dark zone:** Hier vindt snelle proliferatie plaats van centroblasten (grote, snel delende B-cellen). In deze zone vindt ook **somatische hypermutatie** plaats in de V-genen van de immunoglobulinen. Dit proces introduceert willekeurige mutaties, wat leidt tot variaties in de affiniteit van de BCR voor het antigeen. Het AID-enzym (Activation-Induced Cytidine Deaminase) speelt hierin een sleutelrol. * **Light zone:** Hier komen de centroblasten tot rust en worden centrocyten. Centrocyten met een BCR die een hoge affiniteit voor het antigeen hebben, kunnen antigeen capteren van FDC's. Deze antigeen-bindende centrocyten kunnen vervolgens interageren met TFH-cellen. Succesvolle interactie met T-cellen leidt tot overleving en verdere rijping. Centrocyten met een lage affiniteit of zonder antigenbinding ondergaan apoptose. Dit proces van selectie op hoge affiniteit wordt **affiniteitsmaturatie** genoemd. Tijdens dit proces vindt ook **isotype switching** plaats. Onder invloed van T-cel cytokines en de CD40-CD40L interactie wisselen B-cellen de constante regio van hun zware keten uit, waardoor de antistofklasse verandert van IgM naar IgG, IgA of IgE. Dit proces vereist de interactie met T-cellen en wordt gestuurd door specifieke cytokines (bv. Interferon-gamma voor IgG, TGF-bèta voor IgA, IL-4 voor IgE). > **Tip:** Het kiemcentrum is essentieel voor het 'optimaliseren' van de immuunrespons door het selecteren van B-cellen die de meest effectieve antistoffen produceren en door het aanpassen van de antistofklasse aan de specifieke dreiging. Na affiniteitsmaturatie en isotype switch differentiëren de hoog-affiene B-cellen tot plasmablasten, die migreren naar het beenmerg om te rijpen tot langdurige plasmacellen die grote hoeveelheden hoog-affiene antistoffen produceren, of tot geheugen B-cellen die zorgen voor een snellere en sterkere respons bij een herinfectie. #### 2.1.4 Mucosale immuniteit Mucosale oppervlakken (ademhalingswegen, maag-darmkanaal, urinogenitaal systeem) zijn dun en kwetsbaar, maar hebben een enorm oppervlak. Ze zijn bekleed met slijmlaag (mucus) en worden bevolkt door een dichte microbiota. ##### 2.1.4.1 De mucosale barrière: mucus en microbiota Mucus, bestaande uit glycoproteïnen (mucines), vormt een fysieke barrière die uitdroging voorkomt en adhesie van pathogenen aan epitheelcellen tegengaat. Mucus concentreert ook antimicrobiële stoffen zoals defensines en IgA. De commensale microbiota in de darm speelt een cruciale rol: het verteert voedselvezels, produceert vitaminen (bv. vitamine K) en vetzuren (butyraat) die de darmepitheelcellen voeden. De dense, onderling afhankelijke flora voorkomt kolonisatie door pathogenen door concurrentie om voedingsstoffen. Bovendien trainen commensalen het immuunsysteem en dragen ze bij aan de ontwikkeling van het lymfoïde weefsel. ##### 2.1.4.2 Mucosa geassocieerd lymfoid weefsel (MALT) MALT omvat gespecialiseerde lymfoïde structuren in mucosa, zoals Peyerse platen, geïsoleerde lymfoïde follikels en de tonsillen (Ring van Waldeyer). Peyerse platen bevatten M-cellen, gespecialiseerde epitheelcellen die antigenen uit het darmlumen transporteren naar onderliggende DC's voor presentatie aan lymfocyten. Dit leidt tot de productie van dimeer IgA, de belangrijkste antistofklasse in mucosa. ##### 2.1.4.3 Anti-inflammatoir milieu In tegenstelling tot de huid, waar een infectie leidt tot duidelijke inflammatie, handhaven mucosa een relatief anti-inflammatoir milieu om de commensale microbiota te tolereren en continue schade aan de epitheliale barrière te voorkomen. Dit wordt bemiddeld door regulatoire T-cellen (Tregs) en cytokines zoals TGF-bèta en IL-10, die inflammatie onderdrukken. ##### 2.1.4.4 Homing naar mucosa Geactiveerde T- en B-cellen die in mucosale weefsels worden gegenereerd, hebben specifieke homing-moleculen (adhesiemoleculen en chemokinereceptoren) die hen naar deze weefsels leiden. Dit zorgt ervoor dat effectorcellen en plasmacellen zich lokaal vestigen, waardoor een snelle respons mogelijk is bij blootstelling aan pathogenen. ### 2.2 Fase 6: Effectorfunctie (antilichamen) Antilichamen hebben zelf geen directe effectorfunctie, maar merken pathogenen aan voor destructie, neutraliseren toxines, activeren complement en faciliteren fagocytose en cel-gemedieerde cytotoxiciteit. De effectorfuncties worden bepaald door het Fc-deel van het antilichaam. #### 2.2.1 Ig isotypes en verdeling over lichaam Verschillende Ig-isotypes hebben specifieke verdelingen en functies: * **IgM:** Een pentameer, eerst geproduceerd na antigenblootstelling. Het bindt complement zeer sterk, maar heeft een lage affiniteit en penetreert weefsels slecht. Er zijn geen celgebonden receptoren voor IgM. * **IgG:** Het dominante isotype in serum, gevormd tijdens de primaire en secundaire respons. IgG bindt complement, Fc-receptoren en neutraliseert pathogenen zeer effectief door hoge affiniteit. Het kan worden overgedragen van moeder op kind via de placenta (door FcRn). * **IgA:** Voornamelijk gesynthetiseerd als dimeer door plasmacellen in MALT en gesecreteerd in mucosa (darm, luchtwegen, speeksel, traanvocht) en moedermelk. Monomeer IgA is aanwezig in bloed voor neutralisatie. IgA is anti-inflammatoir en voorkomt pathogenen in de extracellulaire vloeistoffen. * **IgE:** Bindt aan mestcellen en basofielen via hoog-affiene FcεR. Antigeen binding leidt tot degranulatie en vrijlating van ontstekingsmediatoren, wat cruciaal is voor de verdediging tegen parasieten, maar ook ten grondslag ligt aan allergische reacties. > **Tip:** De verdeling van Ig-isotypes is cruciaal: IgG voor bloed en weefsels, IgA voor mucosa en IgE voor parasietenverdediging en allergieën. #### 2.2.2 Neutralisatie Neutralisatie is de blokkering van de infectieuze capaciteit van pathogenen of de schadelijkheid van toxines. Antilichamen (vooral IgG en IgA) kunnen binden aan virale hechtingseiwitten (bv. hemagglutinine van influenza) of bacteriële adhesines, waardoor ze zich niet aan cellen kunnen binden of de cel kunnen binnendringen. Ze kunnen ook toxines neutraliseren door binding aan de receptor-bindende subunit, waardoor de toxine zijn doelcel niet kan bereiken. > **Voorbeeld:** Antistoffen tegen het tetanus toxine voorkomen de binding ervan aan zenuwcellen. #### 2.2.3 Complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC) Wanneer IgM of IgG aan een pathogeen bindt, kan dit het complement-systeem activeren. De complementcomponent C1q bindt aan het Fc-deel van het antilichaam, wat leidt tot de vorming van het membraanaanvalscomplex (MAC) en directe lysis van de bacterie of virusenvelop. #### 2.2.4 Opsonisatie Opsonisatie is het coaten van pathogenen met antilichamen en/of complementcomponenten, wat de fagocytose door macrofagen en neutrofielen bevordert. Macrofagen en neutrofielen hebben Fc-receptoren voor IgG en complementreceptoren voor C3b. Binding van het opsonisede pathogeen aan deze receptoren leidt tot efficiëntere engulfment en vernietiging. Dit is met name belangrijk voor gekapselde bacteriën die zelf niet goed herkend worden door fagocyten. > **Voorbeeld:** BACTERIËN met een kapsel die gecoat zijn met IgG en C3b worden veel efficiënter gefagocyteerd door macrofagen. #### 2.2.5 Antibody-dependent cellular cytotoxicity / fagocytose (ADCC) Bij ADCC doden immuuncellen, met name Natural Killer (NK) cellen, doelcellen (bv. tumorcellen, geïnfecteerde cellen) die bedekt zijn met antistoffen (vooral IgG). NK-cellen hebben Fc-gamma-receptoren (FcγRIII of CD16) die binden aan de antistoffen op de doelcel, wat leidt tot de secretie van cytotoxische moleculen en de inductie van apoptose in de doelcel. #### 2.2.6 Atopische respons De atopische respons is geassocieerd met IgE-gemedieerde reacties, vaak gericht tegen allergenen of parasieten. IgE bindt aan FcεR op mestcellen, basofielen en eosinofielen. Bij binding van het allergeen aan IgE op deze cellen, treedt degranulatie op, wat leidt tot de vrijlating van ontstekingsmediatoren zoals histamine. Dit is een beschermingsmechanisme tegen parasieten, maar kan bij overgevoeligheid leiden tot allergische reacties zoals astma. Eosinofielen spelen een belangrijke rol bij de eliminatie van grotere parasieten door het vrijgeven van cytotoxische substanties op parasieten gecoat met IgE. --- # Mucosale immuniteit en barrières Hier is een gedetailleerde studiehandleiding over mucosale immuniteit en barrières, gebaseerd op de verstrekte documentatie, met de nadruk op de pagina's 23-28. ## 3. Mucosale immuniteit en barrières Dit onderwerp behandelt de specifieke immuunafweer van slijmvliezen, inclusief de rol van slijm, microbiota, mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) en de vorming van een anti-inflammatoir milieu om commensalen te tolereren en pathogenen te bestrijden. ### 3.1 De mucosale barrière: slijm en microbiota De mucosale barrières, zoals die in de darmen en luchtwegen, zijn essentieel voor de eerste verdediging tegen pathogenen, daar deze gebieden dun en poreus zijn. Ter bescherming zijn ze bedekt met slijm (mucus), een dikke, viskeuze vloeistof. Het oppervlak van de slijmvliezen is aanzienlijk groter dan dat van de huid. #### 3.1.1 Slijm (mucus) Slijm bestaat voornamelijk uit glycoproteïnen, mucines genaamd, die door het epitheel worden afgescheiden. Mucines zijn opgebouwd uit een polypeptideketen, verrijkt met serine en threonine, waaraan suikerketens covalent gebonden zijn. Deze suikerketens, met hun negatieve lading door aanwezigheid van sialinezuur, creëren een hydrofiele omgeving. Door de terminale cysteïnen kunnen mucines via zwavelbruggen met elkaar of met immunoglobulines koppelen, wat bijdraagt aan de viskeuze eigenschappen van slijm. * **Functies van slijm:** * Voorkomt uitdroging. * Beschermt tegen adhesie van bacteriën en virussen aan epitheelcellen. * Concentreeert defensines en dimeer IgA door de negatieve lading. * Er zijn zowel gesecreteerde mucines als membraangebonden mucines, die een minder taaie slijmlaag vormen dicht bij de cellen. Verschillende mucosae produceren specifieke typen mucines. #### 3.1.2 Microbiota De commensale flora, met name in de dikke darm, is zeer dicht (ongeveer 10¹² bacteriën per milliliter) en bestaat uit honderden verschillende bacteriën. * **Functies van de microbiota:** * Verteren voedselvezels en gluten. * Produceren essentiële vitamines zoals vitamine K, nodig voor de aanmaak van stollingsfactoren. * Produceren butyraat (korte keten vetzuren), dat dient als energiebron voor het colonmucosa. * Creëren een competitief micro-ecosysteem: de afvalproducten van de ene bacterie dienen als voedsel voor de andere, waardoor er weinig voedsel beschikbaar is voor binnendringende pathogenen en deze zich niet kunnen vestigen. * Dragen bij aan de ontwikkeling van secundair lymfoïde weefsel en de algemene activiteit van het immuunsysteem. * Produceren enzymen die helpen bij het afbreken van toxische stoffen die het lichaam zelf niet kan verwerken. Dieren die in een steriele omgeving worden gekweekt, ontwikkelen een minder reactief immuunsysteem, wat de cruciale rol van de microbiota in het immuunsysteem benadrukt. ### 3.2 Mucosa geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) Naast drainerende lymfeklieren, zoals bij de huid, beschikken slijmvliezen over plaatselijk secundair lymfoïde weefsel, het MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue). * **Structuur van MALT:** Vergelijkbaar met lymfeklieren, met T- en B-celzones en kiemcentra. * **Voorbeelden van MALT:** * **Peyerse platen:** Gevonden in de dunne darm, begrensd door enterocyten en gespecialiseerde M-cellen (Microfold cells). Onder het epitheel bevindt zich een subepitheliale koepel met dendritische cellen (DC), B- en T-cellen. M-cellen transporteren darminhoud naar de Peyerse platen voor immuunrespons. Pathogenen zoals *Shigella* en poliovirus maken gebruik van M-cellen om het lichaam binnen te dringen. * **Geïsoleerde lymfoïde follikels:** Bestaan voornamelijk uit B-cellen en komen voor in de dunne darm. * **Intra-epitheliale lymfocyten:** Lymfocyten die zich in het epitheel bevinden. * **Ring van Waldeyer:** Lymfoïde weefsel aan de ingang van het GI- en ademhalingsstelsel, bestaande uit tonsillen en keelamandelen. Dit is hyperactief bij kinderen en kan door zwelling problemen veroorzaken. Secundair lymfoïde weefsel ontstaat in bindweefsel onder invloed van TNF en lymfotoxine, wat de differentiatie van fibroblasten tot follikulaire dendritische cellen (FDC) bevordert en immuuncellen aantrekt. Chronische inflammatie kan leiden tot de nieuwvorming van follikels. ### 3.3 Anti-inflammatoir milieu Het mucosale immuunsysteem werkt anders dan het systemische immuunsysteem. In plaats van een sterke inflammatoire reactie op commensale bacteriën, streeft het mucosale systeem naar tolerantie en onderdrukking van inflammatie, terwijl het wel alert blijft op pathogenen. * **Mechanismen voor tolerantie en anti-inflammatie:** * **Regulatoire T-cellen (Tregs):** Gestimuleerd door cytokines zoals TGF-$\beta$ en IL-10. Deficiëntie in deze cytokines of in IL-2 (groeifactor voor Tregs) leidt tot een Crohn-achtig ziektebeeld met overmatige inflammatie in de darm. * **Darmmacrofagen:** Fagocyteren en doden bacteriën zonder significante inflammatie op te wekken, mede door de invloed van TGF-$\beta$ en IL-10. * **Epitheelcellen:** Reageren op binnendringende bacteriën via Toll-like receptoren (TLRs) en NOD-receptoren, wat leidt tot productie van defensines, chemokines en pro-inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6), om neutrofielen en monocyten aan te trekken. Deze reactie is snel maar meestal beperkt. ### 3.4 Homing naar mucosa Geactiveerde immuuncellen, met name T- en B-cellen, hebben specifieke mechanismen om naar mucosale weefsels te migreren en daar als effectorcellen te functioneren. * **Mechanisme van homing:** * Naïeve T-cellen migreren via hoog-endotheliale venules (HEVs) naar de Peyerse platen, waar ze antigenen kunnen tegenkomen die via M-cellen zijn opgenomen. * Dendritische cellen presenteren deze antigenen aan T-cellen, wat leidt tot activatie. * Geactiveerde T-cellen gaan specifieke chemokinereceptoren (zoals CCR9) en adhesiemoleculen (zoals CCL25) tot expressie brengen die hen naar de darm leiden. * Geactiveerde B-cellen gebruiken vergelijkbare homing-moleculen om naar de mucosa te migreren, in plaats van naar het beenmerg. * In de lamina propria differentiëren B-cellen verder tot plasmacellen die dimeer IgA secreteren. ### 3.5 Rol van IgA in de mucosa Dimeer IgA speelt een cruciale rol in de mucosale immuniteit. Het wordt getransporteerd naar het slijmvlieslumen via de poly-Ig receptor op epitheelcellen. Het secretie-stuk van deze receptor, dat aan IgA wordt gekoppeld, zorgt ervoor dat IgA lokaal in het slijm blijft en zijn functie kan uitoefenen. * **Functies van IgA:** * **Neutralisatie:** IgA bindt pathogenen en toxines, waardoor ze niet kunnen adhereren aan of binnendringen van epitheelcellen. Dit is essentieel voor het voorkomen van infecties zoals griep (door binding aan hemagglutinine) en infecties met *Streptococcus pyogenes* (door binding aan adhesie-eiwit F). * **Anti-inflammatoire eigenschappen:** IgA bindt complement niet efficiënt en activeert macrofagen nauwelijks, wat bijdraagt aan een gematigde immuunrespons en het voorkomen van overmatige inflammatie. * **Passieve immuniteit:** IgA wordt overgedragen via moedermelk en beschermt de pasgeborene tegen darmpathogenen. Ondanks de dominantie van IgA, kan IgG ook vanuit het bloed in het darmlumen worden getransporteerd via de FcRn-receptor, met name in situaties waar IgA deficiëntie optreedt. ### 3.6 Ig isotypes en hun verdeling De effectorfuncties van antilichamen worden grotendeels bepaald door hun Fc-gebied, wat hun distributie over verschillende lichaamscompartimenten beïnvloedt en hun interactie met effectorcellen en eiwitten regelt. * **IgM:** Een pentameer, voornamelijk gesecreteerd in de medulla van lymfeklieren, beenmerg en milt. Het bindt complement sterk, maar heeft een beperkte distributie in extracellulaire vloeistoffen vanwege zijn grootte. Het heeft een lage affiniteit en is minder geschikt voor neutralisatie. * **IgG:** Het dominante Ig in de humorale immuunrespons, gevormd in het beenmerg. IgG bindt complement en Fc-receptoren, en neutraliseert pathogenen en toxines met hoge affiniteit. Het wordt via de FcRn-receptor getransporteerd van bloed naar extravasculaire vloeistoffen, inclusief naar de foetus tijdens de zwangerschap. * **IgA:** Synthetiseerd door plasmacellen in MALT, milt en lymfeklieren. Monomeer IgA is aanwezig in het bloed en is belangrijk voor neutralisatie. Dimer IgA is primair aanwezig in MALT en wordt gesecreteerd in het slijm van de darm, luchtwegen, speeksel en tranen. * **IgE:** Bindt aan mestcellen via hoog-affiene Fc$\epsilon$R-receptoren, voornamelijk in het bindweefsel onder de epithelia van de huid en het maagdarmkanaal. Antigeen-crosslinking van IgE op mestcellen induceert degranulatie en de afgifte van inflammatoire mediatoren, wat ten grondslag ligt aan allergische reacties en verdediging tegen parasieten. ### 3.7 Humorale immuunrespons: mechanismen en functies De humorale immuunrespons, voornamelijk gestuurd door T-helpercellen, omvat de productie van antilichamen door plasmacellen, somatische hypermutatie voor affiniteitsmaturatie, en isotype switching. * **Belangrijke processen:** * **B-celactivatie:** Vereist BCR-triggering en vaak additionele signalen van co-receptoren of T-cellen. T-onafhankelijke (TI) antigenen kunnen ook B-cellen activeren zonder T-celhulp. * **Geleide selectie in kiemcentra:** Hier ondergaan geactiveerde B-cellen somatische hypermutatie en selectie voor hoge affiniteit. B-cellen met een BCR die sterk bindt aan antigeen, worden gered van apoptose en differentiëren verder. * **Isotype switching:** De verandering van het antilichaamisotype (bv. van IgM naar IgG, IgA, of IgE), gestuurd door cytokines en CD40-CD40L interactie met T-helpercellen. * **Differentiatie naar plasmacellen en geheugencellen:** Na affiniteitsmaturatie en isotype switching, differentiëren B-cellen tot plasmacellen die grote hoeveelheden antistoffen produceren, of tot geheugencellen die zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herinfectie. * **Functies van antilichamen:** * **Neutralisatie:** Blokkeren van toxines, virussen en bacteriële adhesines. * **Complementbinding:** Activering van het complementsysteem, leidend tot directe cytotoxiciteit of verhoogde fagocytose. * **Opsonisatie:** Markering van pathogenen met antilichamen en C3b, wat fagocytose door macrofagen en neutrofielen bevordert. Dit is cruciaal voor gekapselde bacteriën. * **Antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC):** NK-cellen en eosinofielen herkennen via Fc-receptoren antilichaam-bedekte doelwitten (zoals tumorcellen of parasieten) en induceren celdood of secretie van lysosomale inhoud. * **Verwijdering van immuuncomplexen:** Rode bloedcellen transporteren immuuncomplexen naar de milt en lever voor klaring. #### 3.7.1 Auto-immuniteit en antilichamen Autoreactieve B-cellen worden normaal gesproken onder controle gehouden door negatieve selectie in de thymus en de afwezigheid van autoreactieve T-helpercellen. Echter, bepaalde processen, zoals T-onafhankelijke activering door bijvoorbeeld DNA/RNA-complexen die TLRs activeren, kunnen leiden tot de vorming van auto-antilichamen, met name van lage affiniteit. Bij de ontwikkeling van auto-immuunziekten met hoge-affiniteitsantilichamen en IgG-switching, spelen T-cellen een belangrijke rol. Reumafactor (een antistof tegen de Fc-staart van humaan IgG) is een voorbeeld van een auto-antilichaam dat diagnostisch gebruikt wordt. --- # Germinale centra en affiniteitsmaturatie Hier is een gedetailleerde studiehandleiding over kiemcentra en affiniteitsmaturatie. ## 4. Germinale centra en affiniteitsmaturatie Germinale centra zijn gespecialiseerde micro-omgevingen binnen secundaire lymfoïde organen waar B-cellen door middel van somatische hypermutatie en selectie hun affiniteit voor antigenen verhogen, wat leidt tot de vorming van hoog-affiene antilichamen en geheugen B-cellen. ### 4.1 De rol van kiemcentra in de humorale immuunrespons Humorale immuniteit, met antistofvorming als centraal element, is cruciaal voor de verdediging tegen extracellulaire pathogenen en toxines. Antilichamen zelf hebben geen directe effectorfunctie, maar markeren pathogenen voor destructie, neutraliseren toxines of activeren het complementsysteem. De effectiviteit van antilichamen, met name bij virale infecties, hangt af van hun vroege aanwezigheid en hoge affiniteit voor het antigeen. Hoewel T-cel-onafhankelijke (TI) B-cellen snel IgM-antilichamen van lage affiniteit kunnen produceren, zijn de meest effectieve antilichamen afkomstig van T-cel-afhankelijke (TD) responsen, die echter ongeveer een week duren voor de vorming van plasmacellen. Gedurende deze TD-respons ondergaan B-cellen affiniteitsmaturatie en isotype switch in de kiemcentra, wat resulteert in de productie van hoog-affiene antilichamen en de vorming van geheugen B-cellen. Dit proces verhoogt de snelheid en affiniteit van toekomstige immuunresponsen. ### 4.2 Anatomie en functie van het kiemcentrum #### 4.2.1 Ontstaan van kiemcentra Kiemcentra ontwikkelen zich in de cortex van secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeknopen en milt, na activering van B-cellen door T-cel-afhankelijke antigenen. De vorming van kiemcentra is afhankelijk van de interactie tussen antigeen-specifieke B-cellen en T-helpercellen (TFH). * **Primaire focus:** Enkele dagen na blootstelling aan een antigeen prolifereren geactiveerde B-cellen in de medulla van de lymfeknoop, wat resulteert in een primaire focus waar B-lymfoblasten differentiëren tot plasmacellen die voornamelijk IgM secreteren. Dit levert een directe, zij het nog lage affiniteit, bescherming. * **Secundaire focus (kiemcentrum):** Na ongeveer 5-7 dagen migreren andere lymfoblasten naar de primaire follikel, waar ze snel delen en transformeren tot centroblasten. Deze proliferatie en morfologische verandering leiden tot de vorming van een kiemcentrum. #### 4.2.2 De architectuur van het kiemcentrum Een kiemcentrum bestaat uit verschillende zones die de dynamische processen van B-celproliferatie, hypermutatie en selectie weerspiegelen: * **Dark zone (donkere zone):** Deze zone wordt gedomineerd door centroblasten, die snel delende, sterk prolifererende B-cellen zijn. In deze zone vindt somatische hypermutatie plaats in de genen van de variabele (V) regio's van de immunoglobulinen (Ig). De activiteit van het enzym AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) is cruciaal voor zowel somatische hypermutatie als isotype switch. Centroblasten worden gekenmerkt door een lage expressie van B-celreceptoren (BCR) en een hoge delingssnelheid. * **Light zone (lichte zone):** In deze zone komen de centroblasten tot rust en differentiëren tot centrocyten. De centrocyten hebben een verhoogde expressie van BCR en interageren met folliculaire dendritische cellen (FDC). FDC's presenteren gevangen antigenen aan de centrocyten. Deze interactie is essentieel voor de selectie van B-cellen met hoog-affiene BCRs. * **Mantelzone:** De mantelzone, ook wel de corona genoemd, omringt het kiemcentrum en bestaat uit niet-antigeen-reactieve B-cellen die worden weggeduwd door de expansie van antigeen-reactieve B-cellen binnen het kiemcentrum. #### 4.2.3 Selectie en affiniteitsmaturatie Het proces van affiniteitsmaturatie vindt plaats in de light zone van het kiemcentrum en omvat de volgende stappen: 1. **Antigeenbinding door centrocyten:** Centrocyten in de light zone scannen de FDC's op aanwezigheid van antigeen. 2. **Selectie van hoog-affiene B-cellen:** Centrocyten die het antigeen met hoge affiniteit binden, kunnen dit effectief capteren. Deze binding leidt tot signalen die de centrocyten redden van apoptose (celdood). Dit proces wordt versterkt door de interactie met T-helpercellen (TFH), die een tweede signaal leveren via CD40-CD40L interactie en de secretie van cytokines (zoals IL-21). 3. **Apoptose van laag-affiene B-cellen:** Centrocyten die het antigeen niet effectief binden (lage affiniteit) ontvangen onvoldoende overlevingssignalen en ondergaan apoptose. Deze dode B-cellen worden gefagocyteerd door zogenaamde "tingible body macrophages". 4. **Verdere proliferatie en differentiatie:** De geselecteerde, hoog-affiene B-cellen (centrocyten) ondergaan verdere proliferatie en differentiëren tot plasmablasten (voorlopers van plasmacellen) of geheugen B-cellen. #### 4.2.4 Isotype switch In het kiemcentrum, onder invloed van T-helpercellen, kunnen B-cellen ook een isotype switch ondergaan. Dit proces verandert het isotype van het geproduceerde antilichaam (bv. van IgM naar IgG, IgA of IgE) door herschikking van de genen van de zware keten. De keuze van het nieuwe isotype wordt gestuurd door specifieke cytokines. * **IgG:** Belangrijk voor infecties in bloed en weefsels. * **IgA:** Cruciaal voor mucosale immuniteit, met name in de darm. * **IgE:** Betrokken bij bescherming tegen parasieten en allergische reacties. #### 4.2.5 Differentiatie naar plasmacellen en geheugen B-cellen Na selectie en eventuele isotype switch differentiëren de centrocyten tot: * **Plasmablasten:** Deze cellen migreren vanuit de lymfeknoop naar het beenmerg, waar ze verder differentiëren tot lang levende plasmacellen. Plasmacellen zijn gespecialiseerd in de massaproductie en secretie van antilichamen. Ze presenteren geen antigenen meer en ondergaan geen somatische hypermutatie of isotype switch. * **Geheugen B-cellen:** Deze cellen blijven circuleren en zijn verantwoordelijk voor een snellere en sterkere respons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. Geheugen B-cellen zijn doorgaans IgG-producerend. ### 4.3 Factoren die kiemcentrumvorming beïnvloeden * **CD40 en CD40L:** Interactie tussen CD40 op B-cellen en CD40L op TFH-cellen is essentieel voor de overleving van B-cellen in het kiemcentrum, proliferatie en differentiatie naar plasmacellen en geheugen B-cellen. Deficiënties in CD40 of CD40L leiden tot het hyper-IgM syndroom, gekenmerkt door afwezigheid van kiemcentra en productie van voornamelijk IgM. * **Cytokines:** Cytokines, zoals IL-21 geproduceerd door TFH-cellen, spelen een cruciale rol in de proliferatie, differentiatie en isotype switch van B-cellen binnen het kiemcentrum. * **Folliculaire dendritische cellen (FDC):** FDC's, afkomstig van fibroblasten, zijn geen immuuncellen maar gespecialiseerde bindweefselcellen die antigenen gedurende lange tijd op hun membraan kunnen vasthouden via complementreceptoren (CR) en Fc-receptoren. Ze spelen een sleutelrol in het conserveren van antigenen voor selectie en interactie met centrocyten. ### 4.4 Kiemcentra en auto-immuniteit Tijdens de somatische hypermutatie in het kiemcentrum kunnen B-cellen autoreactief worden. Autoreactieve B-cellen worden normaal gesproken geëlimineerd door negatieve selectie, mede door de afwezigheid van autoreactieve T-helpercellen. Echter, in bepaalde omstandigheden, vooral bij blootstelling aan stoffen die TLR's activeren (zoals celdebris), kunnen autoreactieve B-cellen worden geactiveerd en hoog-affiene autoantilichamen produceren die bijdragen aan auto-immuunziekten. > **Tip:** Het proces van affiniteitsmaturatie in kiemcentra is een elegant voorbeeld van adaptieve immuniteit, waarbij B-cellen door middel van gerichte mutatie en selectie hun vermogen om specifieke antigenen te bestrijden optimaliseren. Begrip van dit proces is essentieel voor het begrijpen van effectieve vaccinresponsen en de pathogenese van auto-immuunziekten. > **Voorbeeld:** Bij vaccinatie tegen bijvoorbeeld tetanus, stimuleert het toxoïd de vorming van hoog-affiene neutraliserende antilichamen in de kiemcentra. Deze antilichamen beschermen het lichaam langdurig tegen het difterietoxine, mocht het lichaam opnieuw worden blootgesteld. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Humorale immuniteit | Een onderdeel van het adaptieve immuunsysteem waarbij B-cellen antistoffen produceren om pathogenen buiten de cellen te bestrijden. | | B-cellen | Lymfocyten die een cruciale rol spelen in de humorale immuniteit door de productie van antistoffen. Ze differentiëren tot plasmacellen die antistoffen secreteren. | | Plasmacellen | Gevorderde B-cellen die gespecialiseerd zijn in de massaproductie en secretie van antistoffen. Ze hebben een beperkte levensduur en presenteren geen antigenen meer. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op lichaamsvreemde stoffen of ziekteverwekkers, gericht op het neutraliseren of elimineren van deze bedreigingen. | | Kiemcentrum | Een gespecialiseerde structuur in secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeknopen en milt) waar B-cellen hypermutatie en selectie ondergaan om hun affiniteit voor antigenen te verhogen. | | Antilichaamisotypes | Verschillende klassen van antistoffen (zoals IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) die elk specifieke structurele en functionele eigenschappen hebben en gedistribueerd zijn in verschillende lichaamscompartimenten. | | Mucosa | De slijmvlieslaag die inwendige organen bekleedt, zoals de luchtwegen, het spijsverteringskanaal en de urinewegen. Dit is een belangrijke toegangspoort voor pathogenen. | | Mucosale immuniteit | De immuunafweer die zich bevindt op de slijmvliezen, ontworpen om pathogenen te weren die via deze routes het lichaam proberen binnen te dringen. | | Microbiota | De gemeenschap van micro-organismen, voornamelijk bacteriën, die op en in het lichaam leven, zoals in de darm. Deze kunnen zowel nuttig als schadelijk zijn. | | Antigeen | Elke stof die door het immuunsysteem kan worden herkend als lichaamsvreemd en een immuunrespons kan uitlokken, zoals virussen, bacteriën of toxines. | | B-cel stimulatie | Het proces waarbij een B-cel wordt geactiveerd om te prolifereren en te differentiëren, wat leidt tot antilichaamproductie. Dit vereist meestal meerdere signalen. | | BCR cross-linking | De activatie van de B-celreceptor (BCR) wanneer een antigeen meerdere BCR-moleculen op het celoppervlak met elkaar verbindt. Dit is een vroege stap in B-celactivering. | | Co-receptor | Moleculen op het oppervlak van B-cellen die samenwerken met de BCR om de signalering te versterken en de activatie van B-cellen te faciliteren, zoals de CR2-CD19-CD81-complex. | | Thymus-onafhankelijke (TI) respons | Een immuunrespons die kan plaatsvinden zonder directe hulp van T-cellen, vaak geactiveerd door antigenen met repetitieve structuren (TI-2) of door interactie met innate immuunreceptoren (TI-1). | | Thymus-afhankelijke (TD) respons | De klassieke immuunrespons waarbij B-cellen hulp nodig hebben van T-helpercellen voor volledige activatie en differentiatie, wat leidt tot de vorming van effectieve antistoffen en geheugen. | | Mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) | Gespecialiseerde lymfoïde structuren die zich direct onder de slijmvliezen bevinden, zoals Peyerse platen in de darm, die een belangrijke rol spelen in lokale immuunafweer. | | Anti-inflammatoir milieu | Een staat van relatieve immuuntolerantie, met name op slijmvliezen, die ervoor zorgt dat de immuunrespons wordt onderdrukt om schade door overmatige ontsteking te voorkomen, terwijl het toch waakzaam blijft tegen pathogenen. | | Homing | Het proces waarbij immuuncellen migreren naar specifieke weefsels of locaties in het lichaam, vaak gestuurd door adhesiemoleculen en chemokines. | | Effectorfunctie | De specifieke taken die immuuncomponenten uitvoeren om een bedreiging te neutraliseren of te elimineren, zoals antilichamen die pathogenen markeren voor vernietiging. | | Antilichamen | Y-vormige eiwitten, geproduceerd door plasmacellen, die specifiek antigenen binden om deze te neutraliseren of te markeren voor vernietiging door andere immuuncomponenten. | | Neutralisatie | Een antilichaamfunctie waarbij antistoffen zich binden aan virussen, bacteriën of toxines, waardoor hun vermogen om cellen te infecteren of schade aan te richten, wordt geblokkeerd. | | Complement | Een systeem van plasma-eiwitten die, wanneer geactiveerd, een reeks reacties ondergaan die leiden tot de vernietiging van pathogenen, opsonisatie en de aantrekking van immuuncellen. | | Cytotoxiciteit | Het vermogen om cellen te doden. Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) is een mechanisme waarbij het complement-systeem de celmembraan kan beschadigen. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met eiwitten (zoals antistoffen en complementfactoren) die door fagocyten worden herkend, wat de fagocytose (het opnemen en vernietigen van het pathogeen) vergemakkelijkt. | | Antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) | Een proces waarbij immuuncellen (zoals NK-cellen) met behulp van hun Fc-receptoren cellen herkennen en doden die bedekt zijn met antistoffen. | | Atopische respons | Een overgevoeligheidsreactie van het immuunsysteem, vaak geassocieerd met allergieën, waarbij IgE-antilichamen een cruciale rol spelen bij de activatie van mestcellen en eosinofielen. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat plaatsvindt in kiemcentra waarbij de genen die coderen voor de variabele delen van de antilichamen (V-regio's) willekeurig worden gemuteerd om een hogere affiniteit voor het antigeen te verkrijgen. | | Isotypeswitch | Het proces waarbij een B-cel de productie van een bepaald antilichaamisotype (zoals IgM) verandert naar een ander (zoals IgG, IgA, IgE), terwijl de antigeenspecificiteit behouden blijft. | | Plasmablasten | Een voorlopige celvorm van plasmacellen die antistoffen produceert en vanuit de lymfoïde organen naar het beenmerg migreert om zich verder te ontwikkelen tot volwassen plasmacellen. | | Geheugen B-cellen | Lang levende B-cellen die na een eerste blootstelling aan een antigeen ontstaan. Bij een volgende blootstelling zorgen ze voor een snellere en sterkere immuunrespons. | | Autoreactieve B-cellen | B-cellen die antistoffen produceren tegen lichaamseigen antigenen, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. Normaal gesproken worden deze cellen onderdrukt of vernietigd. | | Reumafactor | Een antilichaam (vaak IgM) dat zich richt tegen de Fc-regio van eigen IgG-antilichamen. Het is geassocieerd met auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis. | | Antigenpresentatie | Het proces waarbij antigenen worden verwerkt en gepresenteerd op het celoppervlak door MHC-moleculen, zodat ze door T-cellen kunnen worden herkend. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden uitgescheiden en de groei, differentiatie en functie van andere immuuncellen reguleren. | | MUCUS | Een viskeuze vloeistof die slijmvliezen bedekt, voornamelijk bestaande uit glycoproteïnen (mucines). Het dient als fysieke barrière en helpt bij het vangen en verwijderen van pathogenen. | | MUCINES | Grote glycoproteïnen die de belangrijkste structuurcomponenten van mucus vormen. Ze zijn rijk aan serine en threonine en bevatten suikerketens die de slijmachtige eigenschappen geven. | | MICROBIOTA | De gemeenschap van micro-organismen die een ecosysteem vormen, met name de bacteriën die leven in symbiose met de mens, bijvoorbeeld in de darm. | | GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) | Het lymfoïde weefsel dat de darmwand bekleedt, inclusief intra-epitheliale lymfocyten, Peyerse platen en geïsoleerde follikels, essentieel voor de immuunafweer van het maag-darmkanaal. | | M-cellen (Microfold cells) | Gespecialiseerde epitheelcellen in de bekleding van de dunne darm die antigenen en micro-organismen uit het darmlumen transporteren naar het onderliggende lymfoïde weefsel (Peyerse platen). | | IgA | Immunoglobuline A, het dominante antilichaam op slijmvliezen, vaak in dimere vorm (dimeer IgA), dat helpt bij het neutraliseren van pathogenen en toxines in secreties zoals speeksel, tranen en moedermelk. | | IgG | Immunoglobuline G, het meest voorkomende antilichaam in het bloed, dat belangrijk is voor de neutralisatie van pathogenen, opsonisatie en het activeren van complement. Het wordt van moeder op kind overgedragen via de placenta. | | IgM | Immunoglobuline M, het eerste antilichaam dat wordt geproduceerd tijdens een immuunrespons, vaak in pentamere vorm. Het is effectief in het activeren van complement. | | IgE | Immunoglobuline E, een antilichaam dat voornamelijk wordt geassocieerd met allergische reacties en de verdediging tegen parasieten. Het bindt zich aan mestcellen en eosinofielen. | | FcRn | Een receptor die de levensduur van IgG-antilichamen verlengt door recycling te bevorderen. Het speelt ook een rol bij de transport van IgG van moeder naar kind. | | Poly-Ig receptor (pIgR) | Een receptor op epitheelcellen die dimere IgA (en in mindere mate IgM) bindt en transporteert van de basolaterale zijde naar het luminale oppervlak, waar het als secretoir IgA wordt uitgescheiden. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, zich vasthechten aan, insluiten en vernietigen van deeltjes zoals bacteriën, schimmels of celresten. | | Immunocomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen (zoals oplosbare eiwitten of membraanfragmenten) aan antistoffen. Deze kunnen worden opgeruimd door het immuunsysteem. |