5-types et mécanismes et fréquences des anomalies chromosomiques (1ere année) (1).pdf

# Introduction et notions de base sur les anomalies chromosomiques Ce chapitre explore les fondements des anomalies chromosomiques, en définissant leur nature, leur classification, et en détaillant les processus cellulaires essentiels à leur compréhension. ### 1.1 Définition des anomalies chromosomiques Une anomalie chromosomique se caractérise par une altération du nombre ou de la structure des chromosomes. Ces anomalies peuvent affecter un ou plusieurs chromosomes et leurs conséquences sont variables, dépendant du type et de l'étendue de l'altération [5](#page=5). ### 1.2 Classification des anomalies chromosomiques Les anomalies chromosomiques se distinguent en deux catégories principales : * **Anomalies constitutionnelles**: Ces anomalies sont présentes dès la conception et se retrouvent dans toutes les cellules de l'organisme. Elles peuvent être héritées des parents ou survenir de novo (nouvelle mutation). Des exemples classiques incluent la trisomie 21 et le syndrome de Turner [6](#page=6). * **Anomalies acquises**: Contrairement aux anomalies constitutionnelles, les anomalies acquises surviennent au cours de la vie et ne concernent qu'un clone cellulaire spécifique. Elles sont particulièrement observées dans les cancers et les hémopathies. Un exemple est la translocation t(9;22) retrouvée dans la leucémie myéloïde chronique [6](#page=6). > **Tip:** Il est important de distinguer ces deux types car leur origine et leur implication clinique diffèrent significativement. ### 1.3 Caractérisation des anomalies chromosomiques Une anomalie chromosomique peut se manifester de deux manières au sein d'un individu : * **Homogène**: L'anomalie est présente dans toutes les cellules de l'organisme [7](#page=7). * **En mosaïque**: L'anomalie n'est retrouvée que dans une sous-population de cellules, indiquant un événement post-zygotique. Des exemples de mosaïcisme incluent les caryotypes de type 46,XX/45,X ou 46,XX/47,XXX [7](#page=7). ### 1.4 Notions fondamentales sur les chromosomes et la division cellulaire #### 1.4.1 Notion de ploïdie La ploïdie fait référence au nombre de jeux complets de chromosomes présents dans une cellule. Chez l'être humain, une cellule normale est diploïde ($2n$), possédant deux jeux haploïdes ($n$) de 23 chromosomes chacun, un hérité de chaque parent, pour un total de 46 chromosomes [10](#page=10). #### 1.4.2 Notion de méiose La méiose est un processus de division cellulaire spécialisé qui permet la formation des gamètes (cellules sexuelles). Elle aboutit à la réduction du nombre de chromosomes de moitié, passant de $2n$ à $n$. Ce processus comprend deux divisions successives et est crucial pour le brassage génétique, favorisant ainsi la diversité des individus [11](#page=11). #### 1.4.3 Notion de mitose La mitose est un autre type de division cellulaire dont le rôle est de produire deux cellules filles identiques à la cellule mère. Ce processus maintient le même nombre de chromosomes ($2n$) dans les cellules filles. La mitose est essentielle à la croissance, à la régénération des tissus et au renouvellement cellulaire [12](#page=12). #### 1.4.4 Notion de disjonction La disjonction désigne le phénomène de séparation correcte des chromosomes ou des chromatides vers les pôles opposés de la cellule durant la division [13](#page=13). * **En mitose**: Durant l'anaphase, les chromatides sœurs de chaque chromosome se séparent, garantissant une répartition équitable dans les deux cellules filles [13](#page=13). * **En méiose** : Deux types de disjonction sont observés : * Lors de la méiose I, les chromosomes homologues se séparent [13](#page=13). * Lors de la méiose II, les chromatides sœurs se disjoignent, de manière similaire à la mitose [13](#page=13). #### 1.4.5 Notion de non-disjonction La non-disjonction survient lorsque les chromosomes homologues (en méiose I) ou les chromatides sœurs (en méiose II ou en mitose) ne parviennent pas à se séparer correctement durant la division cellulaire [16](#page=16). Les conséquences potentielles de la non-disjonction incluent la production de gamètes ou de cellules possédant un nombre anormal de chromosomes [16](#page=16): * **Nullisomie**: Absence d'un chromosome [16](#page=16). * **Trisomie**: Présence d'un chromosome en excès [16](#page=16). Après la fécondation, ces anomalies peuvent conduire à : * Une **aneuploïdie**, comme la trisomie 21 ou la monosomie X [16](#page=16). * Une **fausse couche spontanée**, souvent causée par des anomalies chromosomiques incompatibles avec la poursuite de la grossesse [16](#page=16). > **Example:** Une non-disjonction des chromosomes 21 lors de la méiose peut aboutir à un gamète avec deux copies du chromosome 21. Lors de la fécondation par un gamète normal, l'embryon aura trois copies du chromosome 21, résultant en une trisomie 21 (syndrome de Down). * * * # Types et mécanismes des anomalies chromosomiques Cette section aborde la classification des anomalies chromosomiques selon leur nature (nombre ou structure) et détaille les mécanismes à l'origine de ces altérations [19](#page=19) [32](#page=32). ### 2.1 Les anomalies de nombre Les anomalies de nombre concernent la variation de la quantité de chromosomes présents dans une cellule [19](#page=19). #### 2.1.1 Aneuploïdies Les aneuploïdies sont caractérisées par la perte d'un chromosome entier (monosomie) ou l'ajout d'un ou plusieurs chromosomes surnuméraires (trisomie, tétrasomie, pentasomie) [19](#page=19). * **Mécanismes de formation :** * **Méiose:** Une anomalie de disjonction chromosique lors de la méiose entraîne des aneuploïdies dites homogènes [19](#page=19). * **Mitose:** Une anomalie de disjonction durant la mitose peut résulter en des aneuploïdies en mosaïque [19](#page=19). #### 2.1.2 Polyploïdies Les polyploïdies impliquent un nombre anormal de lots haploïdes de chromosomes [28](#page=28). * **Cause:** Elles résultent souvent d'accidents de la fécondation [28](#page=28). * **La plus fréquente:** La triploïdie, où trois lots haploïdes sont présents (par exemple, 69,XXX; 69,XYY; 69,XXY) [28](#page=28). ### 2.2 Anomalies de structure Les anomalies de structure surviennent suite à des cassures chromosomiques suivies de recombinaisons anormales. Ces altérations peuvent affecter un seul chromosome, deux chromosomes (homologues ou non), ou même davantage [32](#page=32). #### 2.2.1 Aberrations survenant sur un seul chromosome Ces anomalies impliquent des modifications au sein d'un unique chromosome [34](#page=34). 1. **Délétions (del) :** * **Définition:** Perte d'un segment chromosomique, conduisant à des monosomies partielles [34](#page=34). * **Types :** * **Délétion terminale:** Implique un seul point de cassure avec perte du segment situé à l'extrémité du chromosome [34](#page=34). * **Délétion intercalaire:** Résulte de deux points de cassure avec perte du segment situé entre eux [34](#page=34). * **Conséquence:** Entraîne la perte des gènes présents sur le segment délété, constituant un remaniement déséquilibré [34](#page=34). 2. **Chromosome en anneau (r) :** * **Mécanisme:** Survient lorsque deux cassures se produisent sur les deux bras d'un chromosome. Les extrémités centromériques fusionnent, tandis que les deux fragments télomériques sont perdus [36](#page=36). 3. **Isochromosomes (i) :** * **Mécanisme:** Perte d'un bras entier d'un chromosome, "remplacé" par la duplication de l'autre bras [37](#page=37). * **Type:** Il s'agit d'un remaniement déséquilibré [37](#page=37). * **Exemple:** L'isochromosome du chromosome X, composé de deux bras courts ou de deux bras longs, est une malformation chromosomique relativement fréquente. Il présente le même phénotype que les patients atteints du syndrome de Turner (45, X) [37](#page=37). 4. **Inversion (inv) :** * **Mécanisme:** Implique la cassure d'un fragment de chromosome, une rotation de 180° de ce fragment, puis sa réinsertion dans le même chromosome [39](#page=39). * **Types :** * **Paracentrique:** Deux points de cassure sur le même bras, préservant l'indice centromérique [39](#page=39). * **Péricentrique:** Deux points de cassure de part et d'autre du centromère, modifiant l'indice centromérique [39](#page=39). 5. **Duplication (dup) :** * **Définition:** Répétition d'un segment chromosomique [42](#page=42). #### 2.2.2 Aberrations portant sur deux chromosomes Ces anomalies impliquent des échanges ou des fusions entre deux chromosomes différents [43](#page=43). 1. **Translocations :** * **Définition:** Passage d'un segment chromosomique d'un chromosome à un autre [43](#page=43). * **Mécanismes :** * **Translocations robertsoniennes:** Impliquent deux points de cassure sur des chromosomes acrocentriques [43](#page=43). * **Translocations réciproques:** Résultent de deux points de cassure sur des chromosomes non homologues, avec échange de segments entre eux [43](#page=43). * **Classification:** Elles peuvent être équilibrées (pas de perte ou gain de matériel génétique) ou non équilibrées [43](#page=43). 2. **Insertion :** * **Définition:** Un segment d'un chromosome est inséré dans un autre chromosome après deux cassures [49](#page=49). #### 2.2.3 Remaniements plus complexes ou particuliers Ces catégories englobent des anomalies chromosomiques moins courantes ou présentant des mécanismes spécifiques [50](#page=50). 1. **La fragilité chromosomique :** * **Définition:** Désigne des sites sur les chromosomes prédisposés à des cassures [50](#page=50). * **Observation:** Ces sites apparaissent comme des lacunes, touchant une ou deux chromatides, sur des chromosomes non colorés [50](#page=50). * **Exemple:** La fragilité du chromosome X en q27.3 (indiquée par 46,XY,fra(X)(q27.3)) est une cause de débilité mentale héréditaire chez les garçons [50](#page=50). 2. **Instabilités chromosomiques :** * **Caractéristique:** Tendance accrue à développer des tumeurs [51](#page=51). * **Exemples de manifestations :** * **Cassures chromosomiques:** Associées à l'anémie de Fanconi [51](#page=51). * **Échanges de chromatides sœurs:** Caractérisent le syndrome de Bloom [51](#page=51). 3. **Marqueur chromosomique (mar) :** * **Définition:** Petits chromosomes surnuméraires dont le contenu génétique est variable [52](#page=52). * **Conséquences cliniques:** Elles sont très variables et dépendent du matériel génétique du marqueur [52](#page=52). * **Association:** Environ 10 à 15% des marqueurs sont associés à un retard mental [52](#page=52). * **Identification:** L'origine des marqueurs peut être précisée à l'aide de sondes spécifiques (alpha satellite, "paint") [52](#page=52). 4. **Chromoanagenesis :** * **Définition:** Phénomène récent décrivant des réarrangements chromosomiques complexes survenant de manière brutale et en un seul événement cellulaire, souvent lors de la mitose ou de la méiose. Le terme vient du grec "chromo" (chromosome) et "anagenesis" (régénération ou transformation) [54](#page=54). * **Mécanismes possibles et sous-types :** * **Chromothripsis:** Littéralement "chromosome brisé en morceaux". Les fragments sont recollés aléatoirement, parfois avec des pertes ou inversions. Fréquent dans certains cancers ou maladies congénitales [56](#page=56). * **Chromoanasynthesis:** Implique une recombinaison anormale lors de la réplication de l'ADN, produisant des duplications, triplications ou inversions en chaîne [57](#page=57). * **Chromoplexy:** Désigne des réarrangements complexes impliquant plusieurs chromosomes interconnectés [57](#page=57). * **Découverte et portée:** Ces anomalies ont été découvertes récemment grâce aux technologies à haut débit, initialement dans des cellules tumorales, puis chez des sujets sains ou atteints de déficience intellectuelle et/ou de malformations [57](#page=57). 5. **Microremaniements :** * **Définition:** Remaniements de taille inférieure à 5 mégabases (MB), soit le niveau de résolution du caryotype standard [59](#page=59). * **Fréquence:** Ces microdélétions/duplications sont relativement nombreux, affectant environ une naissance sur mille [59](#page=59). * **Cause:** Ils sont générés notamment par la présence de séquences répétées dans le génome [59](#page=59). * **Détection:** La technique d'ACPA peut détecter des variations du nombre de copies (CNV) de taille de 50 à 100 kilobases (Kb) [59](#page=59). * **Interprétation:** L'interprétation phénotypique de ces microremaniements reste délicate [59](#page=59). * * * # Fréquences, facteurs de risque et méthodes diagnostiques des anomalies chromosomiques Ce thème explore la prévalence des anomalies chromosomiques, les facteurs qui les influencent, et les différentes techniques utilisées pour les identifier. ### 3.1 Fréquence des anomalies chromosomiques La fréquence globale des anomalies chromosomiques détectables chez les nouveau-nés vivants se situe entre environ 0,6% et 1%. Cette fréquence est significativement plus élevée en cas de fausses couches, avec environ 50 à 60% des fausses couches spontanées du premier trimestre présentant une anomalie chromosomique [61](#page=61). ### 3.2 Facteurs de risque des anomalies chromosomiques Plusieurs facteurs peuvent augmenter le risque de développer une anomalie chromosomique. #### 3.2.1 Âge maternel avancé Le risque d'erreur de disjonction méiotique s'accroît avec l'âge de la mère, particulièrement après 35 ans. Ce phénomène est lié au vieillissement des ovocytes, qui restent bloqués en prophase I depuis la vie fœtale jusqu'à l'ovulation. L'âge maternel avancé est une cause reconnue d'augmentation du risque de trisomies, notamment de la trisomie 21 [65](#page=65). #### 3.2.2 Facteurs environnementaux L'exposition à certains agents environnementaux peut également jouer un rôle : * **Radiations ionisantes:** L'exposition aux rayons X ou à la radioactivité peut induire des cassures chromosomiques [66](#page=66). * **Produits chimiques toxiques:** Les solvants organiques, les pesticides et les médicaments cytotoxiques peuvent interférer avec la réplication de l'ADN ou causer des réarrangements chromosomiques [66](#page=66). * **Infections virales:** Certaines infections virales contractées pendant la grossesse, comme la rubéole ou le cytomégalovirus (CMV), peuvent accroître le risque d'anomalies du développement, parfois corrélées à des anomalies chromosomiques [66](#page=66). #### 3.2.3 Facteurs génétiques Certains individus présentent une instabilité génomique innée, résultant de défauts dans les systèmes de réparation de l'ADN. Cette instabilité peut favoriser l'apparition de cassures, de translocations ou de duplications chromosomiques. Les syndromes de prédisposition au cancer, tels que le syndrome de Bloom ou le syndrome de Fanconi, sont des exemples de conditions associées à une instabilité chromosomique [67](#page=67). ### 3.3 Méthodes diagnostiques des anomalies chromosomiques Diverses techniques, allant de la cytogénétique classique aux méthodes moléculaires avancées, sont employées pour diagnostiquer les anomalies chromosomiques. #### 3.3.1 Caryotype classique Le caryotype classique, ou cytogénétique conventionnelle, permet l'observation directe des chromosomes au microscope après culture cellulaire. L'utilisation de bandes G et R permet d'identifier chaque paire de chromosomes. Cette méthode est efficace pour détecter les anomalies du nombre de chromosomes (comme les trisomies) et les anomalies structurelles majeures (translocations, délétions supérieures à 5 mégabases). Des exemples d'application incluent le caryotype sanguin, amniotique ou médullaire [69](#page=69). #### 3.3.2 Hybridation In Situ en Fluorescence (FISH) La FISH est une technique moléculaire qui utilise une sonde fluorescente spécifique pour localiser un gène ou une région chromosomique particulière. Elle permet la détection rapide d'anomalies subtiles, telles que des microdélétions ou duplications, qui ne sont pas visibles au microscope optique. La FISH est souvent utilisée pour confirmer les résultats du caryotype ou pour cibler la recherche d'une anomalie spécifique, comme la microdélétion 22q11 (syndrome de DiGeorge) [70](#page=70). #### 3.3.3 Caryotype moléculaire (CGH-array / SNP-array) Le caryotype moléculaire, incluant les techniques CGH-array (hybridation génomique comparative sur puces) et SNP-array (puces à polymorphisme mononucléotidique), est une méthode sans culture cellulaire. Elle compare le génome du patient à un génome de référence pour identifier de petites pertes ou gains d'ADN (microdélétions, microduplications). Grâce à sa haute résolution, cette technique offre une sensibilité supérieure au caryotype classique et est notamment utile pour diagnostiquer des retards mentaux ou des malformations d'origine chromosomique non détectables par caryotype conventionnel [71](#page=71). #### 3.3.4 MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) La MLPA est une méthode moléculaire quantitative conçue pour détecter des délétions ou duplications de gènes ou d'exons spécifiques. Elle complète efficacement le CGH-array pour certaines pathologies génétiques ciblées [72](#page=72). #### 3.3.5 Séquençage de nouvelle génération (NGS) Le séquençage de nouvelle génération (NGS) permet une analyse globale du génome avec une résolution extrêmement fine. Cette technique est précieuse pour identifier des réarrangements complexes ou des variants de nombre de copies (CNV). Le NGS est souvent utilisé en association avec d'autres méthodes pour aboutir à un diagnostic complet [73](#page=73). > **Tip:** Les anomalies chromosomiques résultent de modifications du nombre ou de la structure des chromosomes. Leur détection s'appuie sur un panel de techniques complémentaires, allant du caryotype classique aux méthodes moléculaires de haute résolution telles que la CGH-array ou le NGS, afin d'assurer un diagnostic précis et adapté à chaque situation clinique [75](#page=75). * * * ## Erreurs courantes à éviter * Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens * Portez attention aux formules et définitions clés * Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section * Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Anomalie chromosomique | Altération affectant le nombre ou la structure des chromosomes d'une cellule, pouvant avoir des conséquences variables sur le phénotype de l'individu. | | Ploïdie | Terme désignant le nombre de lots complets de chromosomes présents dans une cellule. La plupart des cellules humaines sont diploïdes ($2n$), possédant deux lots de 23 chromosomes. | | Méiose | Processus de division cellulaire spécialisé qui réduit de moitié le nombre de chromosomes pour former les gamètes (cellules sexuelles), assurant ainsi la diversité génétique. | | Mitose | Processus de division cellulaire qui produit deux cellules filles identiques à la cellule mère, conservant le même nombre de chromosomes. Elle est essentielle à la croissance et à la réparation tissulaire. | | Disjonction | Séparation correcte des chromosomes homologues lors de la méiose I ou des chromatides sœurs lors de la méiose II (et en mitose) vers les pôles opposés de la cellule. | | Non disjonction | Erreur lors de la division cellulaire où les chromosomes homologues ou les chromatides sœurs ne se séparent pas correctement, entraînant une aneuploïdie dans les cellules filles. | | Aneuploïdie | Condition caractérisée par un nombre anormal de chromosomes dans une cellule, résultant d'une non-disjonction, qui peut se manifester par une monosomie (perte d'un chromosome) ou une trisomie (gain d'un chromosome). | | Monosomie | Anomalie numérique où un chromosome est absent dans une paire (par exemple, la monosomie X cause le syndrome de Turner). | | Trisomie | Anomalie numérique où un chromosome supplémentaire est présent, menant à trois copies au lieu de deux (par exemple, la trisomie 21 cause le syndrome de Down). | | Polyploïdie | Condition où une cellule possède plus de deux jeux complets de chromosomes. La triploïdie ($3n$) est le type le plus courant chez l'homme, souvent observée dans les avortements spontanés. | | Triploïdie | Forme de polyploïdie où la cellule contient trois jeux haploïdes de chromosomes (69 chromosomes au total), résultant généralement de la fécondation d'un ovocyte par deux spermatozoïdes ou d'un spermatozoïde diploïde. | | Cassure chromosomique | Rupture de la structure d'un chromosome, qui peut être à l'origine de diverses anomalies de structure par recombinaison ou perte de matériel génétique. | | Délétion | Anomalie de structure caractérisée par la perte d'un segment d'un chromosome, pouvant entraîner la perte de gènes et un phénotype anormal (monosomie partielle). | | Chromosome en anneau (r) | Anomalie structurelle résultant de deux cassures sur un même chromosome, suivies de la fusion des extrémités centromériques et de la perte des fragments télomériques. | | Isochromosome (i) | Anomalie structurelle où un bras d'un chromosome est perdu et remplacé par la duplication de l'autre bras, résultant en un chromosome qui est une copie miroir de lui-même. | | Inversion (inv) | Anomalie structurelle causée par une cassure d'un segment de chromosome, sa rotation à 180 degrés, puis sa réinsertion. Elle peut être paracentrique ou péricentrique et est généralement équilibrée. | | Duplication (dup) | Anomalie de structure entraînant la répétition d'un segment de chromosome, ce qui conduit à une augmentation du matériel génétique et peut causer des déséquilibres phénotypiques. | | Translocation | Anomalie de structure impliquant le transfert d'un segment chromosomique d'un chromosome à un autre. Elles peuvent être réciproques (échange de segments entre deux chromosomes) ou robertsoniennes (fusion de chromosomes acrocentriques). | | Insertion | Type de translocation où un segment chromosomique est inséré dans un autre chromosome, pouvant être équilibrée ou déséquilibrée. | | Site fragile | Région spécifique d'un chromosome prédisposée aux cassures, souvent visible au microscope comme une lacune lors du caryotype. | | Instabilité chromosomique | Tendance accrue d'une cellule à subir des cassures et des réarrangements chromosomiques, souvent associée à des syndromes génétiques et à un risque accru de cancer. | | Marqueur chromosomique (mar) | Petit chromosome surnuméraire dont l'origine et le contenu génétique peuvent être difficiles à déterminer, pouvant être associé à un retard mental. | | Chromoanagenesis | Phénomène récent décrit comme des réarrangements chromosomiques complexes survenant de manière brutale en un seul événement cellulaire, impliquant des cassures multiples et une reconstruction aberrante. | | Chromothripsis | Sous-type de chromoanagenesis, signifiant littéralement "chromosome brisé", où un chromosome est fragmenté et les morceaux sont recollés aléatoirement, souvent observé dans les cancers. | | Chromoanasynthesis | Sous-type de chromoanagenesis impliquant une recombinaison anormale lors de la réplication de l'ADN, menant à des duplications ou inversions en chaîne. | | Chromoplexy | Sous-type de chromoanagenesis où des réarrangements complexes impliquent plusieurs chromosomes interconnectés. | | Microremaniements | Remaniements chromosomiques de petite taille (inférieurs à 5 mégabases), souvent indétectables par caryotype classique et nécessitant des techniques de haute résolution comme l'ACPA pour leur détection. | | Caryotype classique | Technique cytogénétique conventionnelle permettant de visualiser et d'analyser les chromosomes au microscope, détectant les anomalies numériques et les grandes anomalies structurelles. | | Hybridation In Situ en Fluorescence (FISH) | Méthode moléculaire utilisant des sondes fluorescentes pour identifier des séquences d'ADN spécifiques sur les chromosomes, permettant de détecter des anomalies subtiles comme les microdélétions. | | Caryotype moléculaire (CGH-array / SNP-array) | Technique permettant de détecter des pertes ou gains d'ADN à haute résolution en comparant le génome d'un patient à un génome de référence, détectant ainsi les microdélétions et microduplications. | | MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) | Méthode moléculaire quantitative utilisée pour détecter des délétions ou duplications de gènes ou d'exons spécifiques. | | Séquençage de nouvelle génération (NGS) | Technique d'analyse génomique à très haute résolution permettant d'identifier des réarrangements complexes et des variants de nombre de copies (CNV) sur l'ensemble du génome. |