H14.pdf

# Stimulatie en activatie van B-cellen Hier is de studiegids voor "Stimulatie en activatie van B-cellen": ## 1. Stimulatie en activatie van B-cellen Dit onderwerp behandelt de diverse mechanismen die leiden tot de activatie van B-cellen, inclusief BCR cross-linking, de rol van co-receptoren, en de thymus-onafhankelijke en thymus-afhankelijke immuunrespons. ### 1.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (B-cellen) #### 1.1.1 B-cel stimulatie De primaire functie van B-cellen is antistofproductie, die plaatsvindt in de extracellulaire vloeistoffen. Antistoffen markeren pathogenen voor vernietiging, maar hebben zelf geen directe effectorfunctie. Voor effectieve antistoffen, met name tegen virale infecties, is vroege aanwezigheid en hoge affiniteit essentieel. T-helpercellen zijn hierbij betrokken, wat resulteert in plasmacelvorming na ongeveer een week, gevolgd door isotype omwisseling en affiniteitsmaturatie. Affiniteitsmaturatie en geheugen B-cellen zorgen voor een steeds snellere en hogere affiniteit immuunrespons. De kwetsbare eerste fase wordt deels ondervangen door T-onafhankelijke B-cellen die laag-affiniteit IgM-antistoffen produceren [2](#page=2). B-celactivatie wordt geïnitieerd door het crosslinken van de B-cel receptor (BCR) met antigenen, wat leidt tot herverdeling van de BCR over het celmembraan naar de interactieplaats met het pathogeen. De Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ ketens van de BCR zijn analoog aan CD3-moleculen bij T-cellen en bevatten cytoplasmatische ITAM-sequenties die fosforylering toestaan. Deze fosforylering maakt binding van tyrosinkinasen mogelijk, die de B-celrespons mediëren en signalen naar de kern sturen om genexpressie te beïnvloeden. Echter, additionele triggers zijn nodig voor volledige B-celactivatie [2](#page=2). > **Tip:** Begrijpen van de signaaltransductieroutes, zoals de rol van gefosforyleerde ITAMs en de binding van kinasen, is cruciaal voor het begrijpen van B-celactivatie. ##### 1.1.1.1 BCR cross-linking Cross-linking van B-celreceptoren door antigenen initieert een cascade van intracellulaire signalen. Net als bij CD3-moleculen worden de ITAM-sequenties van IgUSD\alphaUSDUSD\betaUSD gefosforyleerd, wat binding van tyrosinkinasen mogelijk maakt en de B-celrespons medieert. Deze signalen worden doorgegeven aan de celkern, waar ze de genexpressie beïnvloeden [2](#page=2). ##### 1.1.1.2 Co-receptor Naast het BCR-signaal is een tweede signaal nodig voor volledige B-celactivatie. Dit wordt geleverd door de B-cel co-receptor, die bestaat uit complement receptor 2 (CR2), CD19 (betrokken bij signaaltransductie), en CD81 (functie onbekend). Wanneer zowel de BCR als de co-receptor tegelijkertijd binden aan een antigeen, wordt CD19 gefosforyleerd, wat het signaal versterkt. Koppeling van C3d (een ligand voor CR2) aan een antigeen kan de antistofproductie tot wel 1000 keer verhogen [3](#page=3). > **Tip:** De co-receptor functioneert als een "scout trigger" die de effectiviteit van de BCR-signalering aanzienlijk kan vergroten. > **Example:** Een bacterie met C3d-fragmenten erop bindt tegelijkertijd aan de BCR en de CR2 op de B-cel co-receptor. Dit leidt tot een veel sterkere activatiesignaal dan wanneer alleen de BCR zou binden. #### 1.1.2 Thymus-onafhankelijke (TI) response Thymus-onafhankelijke antigenen (TI-antigenen) kunnen B-cellen activeren zonder hulp van T-cellen. Patiënten met immunodeficiënties zonder T-cellen kunnen nog steeds antistoffen produceren tegen bacteriën via TI-antigenen [3](#page=3). ##### TI-1 antigenen TI-1 antigenen leveren een extra signaal via innate immuunreceptoren, hetzij op de B-cel zelf, hetzij op andere cellen. Een voorbeeld hiervan is LPS (lipopolysaccharide), dat bindt aan TLR4 op B-cellen of accessoire cellen en fungeert als een secundair signaal voor de respons tegen LPS en andere bacteriële componenten. Bacterieel DNA gedraagt zich vergelijkbaar via TLR9. TI-1 antigenen kunnen B-2 cellen (klassieke B-cellen) activeren, wat resulteert in de productie van IgM-antistoffen met kortdurend geheugen. Bij massale vrijgave van humaan DNA uit vernietigde weefsels kunnen antistoffen tegen autoloog DNA en RNA worden gevormd, wat frequent voorkomt bij auto-immuunziekten, omdat B-cellen niet tolerant zijn voor intracellulaire macromoleculen [3](#page=3). > **Example:** LPS van bacteriën kan zowel B-cellen die specifiek zijn voor LPS activeren als, in combinatie met een secundair signaal via TLR4, B-cellen activeren die specifiek zijn voor andere bacteriële oppervlakte-antigenen, zonder T-cel hulp. ##### TI-2 antigenen TI-2 antigenen kenmerken zich door repetitieve suiker- of eiwitepitopen die in hoge dichtheid op pathogenen aanwezig zijn. Dit leidt tot een hoge mate van BCR crosslinking en activatie zonder de noodzaak van co-receptoren of T-cellen. De antistofproductie treedt meestal binnen twee dagen op en is overwegend IgM, hoewel ook IgG kan worden gevormd. Er vindt geen somatische hypermutatie of isotype switch plaats bij TI-2 responsen. TI-2 responsen zijn volledig ontwikkeld bij de mens vanaf 5 jaar en zijn belangrijk voor vaccinaties. Een typisch voorbeeld zijn de polysachariden van het kapsel van bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* (pneumokok). TI-2 responsen zijn afwezig bij pasgeborenen en de eerste maanden, wat hun nut voor vaccinatie verklaart [4](#page=4). > **Tip:** TI-2 antigenen, zoals bacteriële polysachariden, zijn belangrijk voor het induceren van een snelle, maar minder geavanceerde immuunrespons, vooral relevant voor vaccinatie bij oudere kinderen en volwassenen. #### 1.1.3 Thymus-afhankelijke (TD) response TD-antigenen zijn complexe antigenen die T-cel hulp vereisen voor B-celactivatie en een immuunrespons induceren die leidt tot immunological memory. Deze respons vindt plaats in secundaire lymfoïde organen zoals lymfeknopen en milt [4](#page=4) [5](#page=5) [6](#page=6). Gegroefde radioactief gelabelde antigenen lokaliseren in de follikels van drainerende lymfeknopen en blijven daar dagen tot maanden aanwezig. Folliculaire dendritische cellen (FDC's) spelen hierin een cruciale rol door antigeen op hun membraan te binden via complementreceptoren (CR), zonder het te internaliseren. FDC's zijn geen hematopoëtische cellen maar ontstaan uit fibroblasten onder invloed van TNF en lymfotoxine. Ze kunnen antigeen gecoat met antistoffen of complement binden (via FcR en CR) en het antigeen in intacte vorm op hun membraan bewaren. Deze langdurige aanwezigheid van antigeen draagt bij aan het immuungeheugen [5](#page=5). Naïeve B-cellen die specifiek antigeen zoeken, worden in het B-celgebied geholpen door antigeen-specifieke effecteur T-helpercellen (TFH) uit het T-celgebied. Zowel B- als T-cellen komen de lymfeknoop binnen via high endothelial venules (HEVs). T-cellen blijven in de T-celzone als ze een peptide-MHC-complex op een APC herkennen. B-cellen migreren naar de B-celzone en zoeken bij receptorstimulatie interactie met T-cellen op de grens van de T- en B-zones. FDC's houden antigeen vast op hun membraan, waar B-cellen het "besnuffelen" [6](#page=6). Voor B-celactivatie door TD-antigenen zijn twee signalen essentieel. Het eerste signaal wordt geleverd door de binding van het antigeen aan de BCR. Het tweede signaal, geleverd door een T-helpercel, omvat triggering via CD40-CD40L interactie en cytokines zoals IL-21. Dit tweede signaal is noodzakelijk voor de overleving, proliferatie en differentiatie van B-cellen tot plasmacellen in het kiemcentrum. De B-cel verwerkt het antigeen en presenteert peptiden via MHC klasse II aan geactiveerde T-cellen, waardoor de T-helpercel kan migreren naar de B-celzone [5](#page=5) [6](#page=6). > **Tip:** De interactie tussen B-cellen en T-helpercellen (met name TFH-cellen) is cruciaal voor de TD-respons. De B-cel fungeert niet alleen als antigeen-binder, maar ook als antigeenpresenterende cel aan de T-cel. > **Example:** Bij een bacteriële infectie wordt het bacteriële antigeen door FDC's vastgehouden in de lymfeknoop. Naïeve B-cellen met een complementaire BCR binden het antigeen. T-helpercellen die specifiek zijn voor ditzelfde antigeen, gepresenteerd door dendritische cellen, komen ook in de lymfeknoop. Op de grens tussen de T- en B-zones ontmoeten de B- en T-cellen elkaar. De T-helpercel levert het tweede activerende signaal via CD40L en cytokines, waarna de B-cel prolifereert en differentieert tot een plasmacel. --- # Thymus-afhankelijke (TD) respons en kiemcentrumvorming Dit onderdeel beschrijft de interactie tussen B- en T-helpercellen, wat leidt tot de vorming van kiemcentra, affiniteitsmaturatie en isotype switching tijdens de immuunrespons [10](#page=10) [5](#page=5) [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8). ### 2.1 De rol van folliculaire dendritische cellen (FDC's) bij antigeenpresentatie Folliculaire dendritische cellen (FDC's) zijn cruciaal voor het langdurig vasthouden en presenteren van intacte antigenen aan B-cellen [5](#page=5). * **Herkomst en functie:** FDC's zijn geen hematopoëtische cellen, maar ontstaan uit fibroblasten onder invloed van TNF en lymfotoxine. Ze scheiden trofische factoren af voor naïeve B-cellen, zoals BAFF [5](#page=5). * **Antigeenbinding:** FDC's binden antigenen op hun membraan via complementreceptoren (CR), met name CR1 en CR2, en Fc-receptoren (FcR). Dit proces vindt plaats in de lymfeknopen, milt en Peyerse platen [5](#page=5). * **Geen internalisatie:** In tegenstelling tot dendritische cellen (DC's), internaliseren FDC's antigenen niet, maar bewaren ze deze in intacte vorm op hun membraan. Dit verklaart hoe antigenen maandenlang aanwezig kunnen blijven, wat bijdraagt aan "immuun geheugen" [5](#page=5). * **Antigeen met complement:** Complementactivatie kan virusdeeltjes bedekken met C3b-fragmenten, die vervolgens door factor I worden afgebroken tot C3d-fragmenten. CR1 en CR2 op FDC's binden deze met complement gecoate deeltjes en behouden ze op het celoppervlak [5](#page=5). > **Tip:** Het vermogen van FDC's om intacte antigenen langdurig vast te houden, is essentieel voor de selectie van B-cellen met een hoge affiniteit voor het antigeen. ### 2.2 Interactie tussen B-cellen en T-helpercellen (TH-cellen) De thymus-afhankelijke (TD) respons vereist coördinatie tussen B-cellen en T-helpercellen (TH-cellen) [6](#page=6). * **Antigeenherkenning:** Naïeve B-cellen herkennen antigenen die door FDC's in het B-celgebied van lymfeknopen worden gepresenteerd. Tegelijkertijd zoeken naïeve T-cellen antigenen die door dendritische cellen (DC's) in het T-celgebied worden aangeboden [6](#page=6). * **Migratie en interactie:** Zowel B- als TH-cellen komen lymfeknopen binnen via High Endothelial Venules (HEVs). T-cellen blijven in het T-celgebied bij herkenning van peptide/MHC op APC's, terwijl B-cellen migreren naar het B-celgebied. Op de grens tussen de T- en B-celzones zoeken de T- en B-cellen elkaar op na stimulatie van hun respectievelijke receptoren [6](#page=6). * **Cognate interacties:** Antigeen-geactiveerde B-cellen presenteren antigenen aan specifieke effector TH-cellen (TFH-cellen), wat leidt tot cognate interacties en de vorming van cognate paren [6](#page=6). * **Signalen voor B-celactivatie:** 1. **Eerste signaal:** Binding van antigeen aan de B-celreceptor (BCR) activeert de B-cel [6](#page=6). 2. **Tweede signaal:** TH-cellen leveren een tweede signaal via de interactie van CD40L op de TH-cel met CD40 op de B-cel, en via de gerichte afgifte van cytokinen (zoals IL-21) [6](#page=6) [8](#page=8). * **Belang van CD40 en BCR:** Zowel ligatie van de BCR als triggering van CD40 door CD40L van TH-cellen zijn noodzakelijk voor de overleving van B-cellen in het kiemcentrum. De BCR is tweeledig: het bindt antigeen voor activatie en internaliseert/verwerkt het antigeen voor presentatie op MHC klasse II aan TH-cellen [5](#page=5) [6](#page=6). > **Tip:** De afstemming van antigenverwerking tussen de B-cel en TH-cel is cruciaal om ervoor te zorgen dat de juiste B-celpopulatie wordt geactiveerd. ### 2.3 Vorming en structuur van kiemcentra Kiemcentra, ook wel secundaire foci genoemd, vormen zich in de cortex van lymfeknopen en zijn de sites voor affiniteitsmaturatie en isotype switching [7](#page=7). * **Primaire vs. Secundaire focus:** * **Primaire focus:** Dit is een vroege focus van B-celproliferatie, die zich in de medullaire koorden van de lymfeknoop bevindt en leidt tot de vorming van plasmacellen die IgM produceren. Dit gebeurt enkele dagen na blootstelling aan het antigeen en omvat nog geen affiniteitsmaturatie [7](#page=7). * **Secundaire focus (Kiemcentrum):** Ontstaat 5-7 dagen na blootstelling aan het antigeen in de cortex, binnen de primaire follikels. Hier vindt affiniteitsmaturatie en isotype switching plaats [7](#page=7). * **Anatomie van een kiemcentrum:** * **Dark zone (donkere zone):** Bevat centroblasten, dit zijn snel delende, hypermuterende B-cellen die BCR-negatief zijn. Dit is het proliferatie- en mutatiegedeelte [7](#page=7) [8](#page=8). * **Light zone (lichte zone):** Bevat centrocytes (BCR+), die niet meer delen, en folliculaire dendritische cellen (FDC's). FDC's concentreren antigeen dat nodig is voor de selectie van hoog-affiene B-cellen [7](#page=7). * **Mantle zone:** Bestaat uit niet-antigeen-reactieve B-cellen die door de antigeen-reactieve geactiveerde B-cellen worden weggeduwd [7](#page=7). ### 2.4 Affiniteitsmaturatie Affiniteitsmaturatie is het proces waarbij de affiniteit van de antistoffen geproduceerd door B-cellen voor het antigeen toeneemt [8](#page=8). * **Somatische hypermutatie:** In het kiemcentrum ondergaan B-cellen (centroblasten) somatische hypermutatie in de Ig V-regioden. Dit resulteert in een mutatiegraad van ongeveer 1 mutatie per 10^3 baseparen per celdeling, wat significant hoger is dan de normale mutatiegraad. Mutaties kunnen optreden in zowel de V_H als V_L genen [10](#page=10) [8](#page=8). * **Selectieproces:** * **Centrocyten:** Na hypermutatie differentiëren centroblasten tot centrocytes. Deze centrocytes zoeken antigeen op de FDC's [8](#page=8). * **Selectie op basis van affiniteit:** Centrocyten die een BCR hebben die sterk aan antigeen bindt, worden geselecteerd. Deze binding leidt tot BCR-crosslinking en presentatie van antigeen aan TH-cellen [8](#page=8). * **Positieve en negatieve selectie:** * **Negatieve selectie:** Mutaties die leiden tot een lagere affiniteit, introductie van een stopcodon, of incorrecte Ig-opvouwing, resulteren in onvoldoende BCR-triggering en T-celhulp. Deze B-cellen ondergaan apoptose, vaak door fagocytose door "tingible body macrofagen" [10](#page=10). * **Positieve selectie:** Mutaties in de CDR's (complementary determining regions) die leiden tot een hogere affiniteit, stimuleren celdeling van B-cellen en differentiatie naar plasmacellen en geheugencellen [10](#page=10) [8](#page=8). * **Overleving:** Centrocyten ondergaan apoptose, tenzij hun BCR sterk aan antigeen bindt. Succesvolle BCR-triggering en interactie met TH-cellen (via CD40-CD40L) beschermen de B-cel tegen apoptose en stimuleren verdere celdeling en differentiatie [10](#page=10) [8](#page=8). * **Resultaat:** Dit proces selecteert uiteindelijk B-cellen met een hoge affiniteit voor het antigeen. Hoog-affiene B-cellen verlaten de lymfeknoop als plasmablasten en differentiëren in het beenmerg tot plasmacellen [8](#page=8). > **Voorbeeld:** Als een mutatie in de CDR leidt tot een betere pasvorm van het antigeen op de antistof, zal de B-cel een overlevingssignaal ontvangen. Een mutatie die de pasvorm verslechtert, leidt tot apoptose. ### 2.5 Isotype switching Isotype switching is het proces waarbij de B-cellen overschakelen van de productie van IgM naar andere immunoglobuline (Ig) isotypes, zoals IgG, IgA en IgE [10](#page=10). * **Noodzakelijke interacties:** Isotype switching vereist cognate interacties met TH-cellen in het kiemcentrum [10](#page=10). * **Cytokinen en CD40:** TFH-cellen spelen een cruciale rol door cytokinen zoals IL-21 en IL-10 af te scheiden, die de differentiatie van centrocytes naar plasmacellen en geheugencellen beïnvloeden. De CD40-CD40L interactie is eveneens essentieel voor dit proces [10](#page=10) [8](#page=8). * **Hyper-IgM syndroom:** Patiënten met een defect in CD40L (X-gebonden hyper-IgM syndroom) kunnen geen IgG, IgA of IgE produceren, geen antistoffen tegen TD-antigenen vormen en missen kiemcentra. Ook een defect in IL-21 leidt tot afwezigheid van kiemcentra [10](#page=10). ### 2.6 Differentiatie naar plasmacellen en geheugencellen Na selectie in het kiemcentrum differentiëren de centrocytes verder onder invloed van TFH-cellen [8](#page=8). * **Vroege vs. Late differentiatie:** Vroeg in de immuunrespons vindt voornamelijk plasmacel-differentiatie plaats, wat leidt tot onmiddellijke antistofproductie. Tegen het einde van de inflammatie worden meer geheugencellen gevormd [7](#page=7) [8](#page=8). * **Keuze tussen plasmacel en geheugencel:** Hoe de keuze tussen differentiatie tot een plasmacel (permanente antistofproductie) of een geheugencel (langdurige immuniteit) wordt gemaakt, is nog niet volledig bekend. De selectie van hoog-affiene B-cellen is cruciaal voor de vorming van zowel effectieve plasmacellen als langdurig immuun geheugen [8](#page=8). --- # Mucosale immuniteit en IgA-productie Oké, hier is de studiehandleiding voor "Mucosale immuniteit en IgA-productie", opgesteld conform de vereisten. ## 3 Mucosale immuniteit en IgA-productie Mucosale immuniteit biedt een essentieel verdedigingsmechanisme tegen pathogenen die het lichaam binnendringen via de slijmvliezen, met een cruciale rol voor IgA-antilichamen [12](#page=12). ### 3.1 De mucosale barrière: mucus en microbiota De slijmvliezen van het lichaam, zoals die van het ademhalings-, gastro-intestinale en urogenitale systeem, zijn de primaire toegangspoorten voor de meeste bacteriële en virale infecties. Ondanks hun grote oppervlakte zijn deze barrières dun en fragiel in vergelijking met de huid. Ter bescherming zijn de mucosae bedekt met een dikke, visceuze laag genaamd mucus [12](#page=12). #### 3.1.1 Structuur en functie van mucus Mucus bestaat voornamelijk uit glycoproteïnen, bekend als mucines, die door epitheelcellen worden uitgescheiden. Deze mucines bevatten een polypeptideketen waaraan covalent gebonden suikerketens zijn gehecht. De suikerketens zijn kort, negatief geladen (rijk aan siaalzuur) en beletten de eiwitketen om secundaire of tertiaire structuren aan te nemen. De aanwezigheid van cysteïnes in de terminale delen maakt koppeling aan elkaar of aan IgA mogelijk via zwavelbruggen, wat bijdraagt aan de visceuze eigenschappen van mucus [12](#page=12). De functies van mucus zijn: * **Voorkomen van uitdroging** [12](#page=12). * **Beschermen tegen adhesie** van bacteriën en virussen aan epitheelcellen [12](#page=12). * **Concentreren van defensines en dimeer IgA** door de negatieve lading [12](#page=12). Naast gesecreteerde mucines bestaan er ook membranaire mucines, die een minder taaie slijmlaag dicht bij de cellen vormen. Verschillende mucosae produceren specifieke mucines [12](#page=12). #### 3.1.2 De rol van commensale microbiota De darmflora, met name in het colon, is zeer dicht (ongeveer $10^{12}$ bacteriën per milliliter) en telt ongeveer 150 verschillende bacteriesoorten. Deze commensalen kunnen voedselvezels en gluten verteren en produceren essentiële stoffen zoals vitamine K (nodig voor stollingsfactoren) en butyraat (een korte-keten vetzuur dat dient als energiebron voor de colonmucosa). Door de dichte populatie en de onderlinge afhankelijkheid van deze bacteriën is er onvoldoende voedsel beschikbaar voor binnendringende pathogenen, waardoor zij zich niet kunnen handhaven [13](#page=13). De commensale microbiota draagt ook bij aan de ontwikkeling van het lymfoïde weefsel en de algemene activiteit van het immuunsysteem. Een bacterieloze omgeving kan de activatie van immuuncellen bemoeilijken [13](#page=13). > **Tip:** Infecties worden bijna altijd veroorzaakt door pathogenen en zelden door de endogene flora [13](#page=13). ### 3.2 Mucosa geassocieerd lymfoid weefsel (MALT) In tegenstelling tot de huid, die voornamelijk via drainerende lymfeknopen werkt, beschikken mucosae over lokaal georganiseerd secundair lymfoïd weefsel, bekend als mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). Dit weefsel is verspreid over het epitheel (intra-epitheliale lymfocyten), de lamina propria (Peyerse platen, geïsoleerde lymfoïde follikels – gezamenlijk GALT genoemd) en buiten de darm in de mesenteriale lymfeknopen [13](#page=13). #### 3.2.1 Structuren van MALT MALT heeft qua structuur veel weg van lymfeknopen, met T- en B-celzones en kiemcentra. Belangrijke structuren zijn [13](#page=13): * **Ring van Waldeyer:** Dit is het MALT bij de ingang van het gastro-intestinale en respiratoire systeem en omvat de tonsillen en keelamandelen. Bij kinderen is dit weefsel hyperactief en kan het zwellingen veroorzaken [13](#page=13). * **Peyerse platen:** Deze zijn begrensd door enterocyten en gespecialiseerde M-cellen (Microfold cells). Onder het epitheel bevindt zich een subepitheliale koepel rijk aan dendritische cellen (DC), B- en T-cellen, met naastgelegen B-cel (kiemcentra) en T-cel gebieden. M-cellen spelen een cruciale rol in het transporteren van inhoud uit het darmlumen naar de Peyerse platen [13](#page=13). * **Geïsoleerde lymfoïde follikels:** Deze bestaan uit een enkele B-cel follikel [13](#page=13). Secundair lymfoïd weefsel ontstaat in het bindweefsel onder invloed van TNF/LT, wat de differentiatie van fibroblasten naar FDC's bevordert en immuuncellen aantrekt. Chronische inflammatie kan leiden tot de vorming van nieuwe follikels [13](#page=13). #### 3.2.2 Antigen-opname mechanismen * **M-cellen:** Deze gespecialiseerde epitheelcellen in Peyerse platen, tonsillen en adenoiden transporteren antigenen uit het darmlumen naar de onderliggende lymfoïde weefsels (#page=13, 15). Ze hebben minder lysosomen, waardoor ze antigenen efficiënter kunnen doorgeven. Pathogenen zoals Shigella en poliovirus maken gebruik van M-cellen om het lichaam binnen te dringen. Op de locatie van M-cellen is er geen beschermende mucuslaag, waardoor antigenen hier preferentieel worden opgenomen [13](#page=13) [15](#page=15). * **Dendritische cellen (DC):** In de lamina propria kunnen DC antigenen uit het darmlumen opnemen via lange uitlopers die tussen de epitheelcellen reiken [15](#page=15). ### 3.3 Anti-inflammatoire immuniteit op mucosa In tegenstelling tot de huid, waar infecties leiden tot inflammatie om pathogenen te vernietigen, hanteert de mucosale immuniteit een strategie om inflammatie te onderdrukken, zelfs bij de constante blootstelling aan commensalen en voedselantigenen (#page=14, 16). Dit is essentieel om te voorkomen dat de mucosale barrière zelf wordt beschadigd [14](#page=14) [16](#page=16). * **Scenario huid:** Indringer $\rightarrow$ inflammatie $\rightarrow$ rekrutering van aangeboren immuunsysteem $\rightarrow$ activatie adaptief immuunsysteem $\rightarrow$ genezing [14](#page=14). * **Scenario mucosa (darm):** Constante adaptieve immuunrespons met effector T-cellen en plasmacellen die lokaal antistoffen produceren, gecombineerd met onderdrukking van inflammatie [14](#page=14). * Dit wordt mede gereguleerd door T-regulatorcellen (Treg) die TGF-$\beta$ en IL-10 produceren. Deficiënties in TGF-$\beta$, IL-10 of IL-2 kunnen leiden tot een Crohn-achtig ziektebeeld [14](#page=14). #### 3.3.1 Rol van epitheelcellen in de afweer Epitheelcellen spelen een actieve rol in de verdediging van het mucosale weefsel [14](#page=14). 1. **Activatie via TLR's en NOD-receptoren:** TLR's op het celoppervlak en NOD-receptoren in het cytoplasma worden geactiveerd door binnendringende bacteriën. Dit leidt tot NF-$\kappa$B-activatie en productie van defensines, chemokines en cytokines (zoals IL-1/6). Dit trekt neutrofielen, monocyten en T-cellen aan, wat resulteert in een snelle, maar beperkte inflammatoire reactie [14](#page=14). 2. **Macrophagen:** Darmmacrofagen fagocyteren en doden bacteriën zonder significante inflammatie op te wekken, dankzij de invloed van TGF-$\beta$ en IL-10 [14](#page=14). ### 3.4 Homing naar mucosa en IgA-productie Lymfocyten die geactiveerd worden in mucosale weefsels, zoals Peyerse platen, keren terug naar deze weefsels als effectorcellen [16](#page=16). #### 3.4.1 Lymfocytmigratie en activatie Naïeve T-cellen migreren via high endothelial venules (HEVs) naar Peyerse platen, mede door expressie van CCR7 en L-selectine. Hier worden ze gestimuleerd door antigenen die via M-cellen zijn opgenomen en door DC's worden gepresenteerd (#page=15, 16). Activatie door darm-afkomstige DC's induceert de expressie van chemokinereceptoren en adhesiemoleculen die deze cellen naar de darm laten homing [15](#page=15) [16](#page=16). Na activatie verlaten de T-cellen de Peyerse platen via de lymfe, komen in de ductus thoracicus en vervolgens in de bloedbaan. Ze treden uit de bloedbaan ter hoogte van de mucosa, gestuurd door chemokines (zoals CCR9 en CCL25) en specifieke adhesiemoleculen (zoals MAdCAM-1). Geactiveerde B-cellen gebruiken eveneens homing moleculen om naar de mucosa te migreren, in plaats van naar het beenmerg [16](#page=16) [17](#page=17). #### 3.4.2 IgA-isotype en secretie IgA is het belangrijkste antilichaam in mucosale secreties en wordt voornamelijk geproduceerd door plasmacellen in de lamina propria, vaak in de buurt van MALT (#page=17, 19) [17](#page=17) [19](#page=19). * **Dimeer IgA:** IgA wordt in dimere vorm gesecreteerd, gebonden aan een J-keten [19](#page=19). * **Poly-Ig receptor (plgR):** Dimeeer IgA bindt aan de poly-Ig receptor op de basolaterale zijde van epitheelcellen [19](#page=19). * **Transcytose:** Via receptor-gemedieerde endocytose wordt het IgA getransporteerd naar de apicale zijde van de cel [19](#page=19). * **Secretoir component:** De receptor wordt gekliefd, waarbij het extracellulaire deel, de secretoire component, aan het IgA bindt. Deze suikers op de secretoire component zorgen ervoor dat IgA ter plaatse in het mucus blijft [19](#page=19). Dimeer IgA wordt gesecreteerd in de darm, luchtwegen, speeksel en traanvocht. Het is ook aanwezig in moedermelk en biedt zo passieve immuniteit aan pasgeboren kinderen tegen darmpathogenen (#page=17, 19). IgA is anti-inflammatoir door het ontbreken van complementbinding en de zwakke activatie van macrofagen. Het kan pathogenen en hun toxines uit de lamina propria verwijderen [17](#page=17) [19](#page=19). > **Tip:** IgA voorkomt dat bacteriën zich hechten aan epitheelcellen en kan bacteriën immobiliseren (multialiseren) [17](#page=17). #### 3.4.3 Verdeling van Ig-isotypen Verschillende Ig-isotypen zijn selectief verdeeld in het lichaam en spelen specifieke rollen [20](#page=20). * **IgM:** Voornamelijk in bloed [20](#page=20). * **IgG:** In bloed en extracellulaire vloeistof. IgG wordt via de placenta getransporteerd naar de foetus, wat een vorm van passieve immuniteit biedt (#page=19, 20). Dit is belangrijk omdat pasgeborenen gedurende de eerste levensmaanden een beperkt niveau van IgG hebben en kwetsbaar zijn voor infecties [19](#page=19) [20](#page=20). * **IgA:** * Monomerisch IgA: In bloed en extracellulaire vloeistof [20](#page=20). * Dimeer IgA (secretoir IgA): In darm, luchtwegen, traanvocht, speeksel en moedermelk (#page=19, 20) [19](#page=19) [20](#page=20). * **IgE:** Bindt aan mestcellen, net onder het epitheel [20](#page=20). De hersenen vormen de enige locatie waar geen Ig aanwezig is [20](#page=20). #### 3.4.4 IgA-deficiëntie Selectieve IgA-deficiëntie, waarbij geen IgA wordt aangemaakt, is de meest voorkomende immuundeficiëntie (ongeveer 1 op 500-1000 mensen). Mensen met deze deficiëntie zijn meestal gezond omdat de functie wordt overgenomen door andere antistoffen, zoals IgM (dat ook een J-keten heeft) en IgG uit het bloed. Deze individuen kunnen echter antistoffen aanmaken tegen IgA, wat kan leiden tot ernstige allergische reacties na transfusies. Bij mensen van Afrikaanse afkomst komt deze deficiëntie minder voor, wat mogelijk verband houdt met een rol bij worminfecties [17](#page=17). --- # Effectorfuncties van antilichamen Antilichamen spelen een cruciale rol in de immuunrespons door pathogenen en toxines te neutraliseren en te elimineren, wat grotendeels wordt bewerkstelligd via hun Fc-gebied. Dit gebied bepaalt niet alleen de distributie van antistoffen in het lichaam, maar faciliteert ook de interactie met effectoreiwitten zoals complement en immuuncellen [18](#page=18). ### 4.1 Isotypen van immunoglobulinen en hun distributie De vijf klassen van immunoglobulinen (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) hebben specifieke isotypes die hun functie en locatie in het lichaam bepalen [18](#page=18). #### 4.1.1 IgM IgM wordt gesecreteerd in de medulla van lymfeklieren, beenmerg en milt. Het bindt sterk aan complement, maar penetreert extracellulaire vloeistoffen beperkt door zijn grootte. Er zijn geen celgebonden receptoren voor IgM en door zijn lage affiniteit is het minder geschikt voor neutralisatie [18](#page=18). #### 4.1.2 IgG IgG is het dominante immunoglobuline in de immuunrespons en wordt gevormd in het beenmerg. Het kan complement binden, Fc-receptoren activeren en pathogenen neutraliseren dankzij zijn hoge affiniteit. IgG wordt via het FcRn-receptorcomplex vanuit het bloed naar de extracellulaire vloeistoffen van weefsels getransporteerd, wat bijdraagt aan de lange halfwaardetijd (weken). Dit transportmechanisme is ook verantwoordelijk voor de overdracht van maternale IgG van moeder op kind tijdens de zwangerschap via de placenta. IgG voorkomt de verspreiding van pathogenen in de extracellulaire ruimte [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). #### 4.1.3 IgA IgA wordt gesynthetiseerd door plasmacellen in het MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), milt en lymfeklieren. Monomeer IgA is aanwezig in het bloed en dient voornamelijk voor neutralisatie van pathogenen. Digeer IgA, gevormd door binding aan een J-keten, wordt via de poly-Ig receptor (plgR) getransporteerd over epitheelcellen en gesecreteerd in lichaamssecreties zoals darm, luchtwegen, speeksel en traanvocht. Het "secretoire stuk" van de poly-Ig receptor zorgt ervoor dat IgA ter plekke in het slijm blijft. Digeer IgA in moedermelk beschermt pasgeboren kinderen tegen darmpathogenen, wat een passieve overdracht van immuniteit betekent. IgA wordt als anti-inflammatoir beschouwd vanwege de afwezigheid van complementbinding en macrofaagactivatie [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 4.1.4 IgD IgD heeft geen duidelijke klinische relevantie [18](#page=18). #### 4.1.5 IgE IgE is klinisch relevant bij allergische en atopische personen en is in het bloed zichtbaar gebonden aan mastcellen en basofielen [18](#page=18). #### 4.1.6 Verdeling van Ig-isotypes * **IgM:** Bloed [20](#page=20). * **IgG:** Bloed, extracellulaire vloeistof, transport naar foetus [20](#page=20). * **IgA:** Monomeer in bloed en extracellulaire vloeistof; digeer in darm, luchtwegen, traanvocht, speeksel, moedermelk (MALT) [20](#page=20). * **IgE:** Bindt aan mastcellen, juist onder epitheel [20](#page=20). * De hersenen zijn de enige locatie waar geen Ig aanwezig is [20](#page=20). **Kwetsbaarheid bij zuigelingen:** Kinderen tussen 3 maanden en 1 jaar zijn vatbaar voor infecties door dalende passieve immuniteit en lage actieve immuniteit. Dit wordt geaccentueerd bij premature kinderen. Maternaal IgG wordt vanaf het derde trimester van de zwangerschap overgedragen [20](#page=20). ### 4.2 Neutralisatie Neutralisatie is een sleutelmechanisme waarbij antilichamen pathogenen of toxines blokkeren, waardoor ze geen schade kunnen aanrichten [21](#page=21) [22](#page=22). #### 4.2.1 Neutralisatie van virussen Antilichamen, met name IgA, kunnen virale infecties blokkeren door te binden aan virale eiwitten zoals hemagglutinine van het griepvirus. Dit voorkomt de binding van het virus aan epitheliale cellen in de luchtwegen en daarmee infectie. Veel vaccins werken door het opwekken van neutraliserende antistoffen tegen specifieke pathogenen of toxines [21](#page=21). #### 4.2.2 Neutralisatie van bacteriën Bacteriële adhesines stellen bacteriën in staat zich aan epitheelcellen te hechten. IgA gericht tegen deze adhesines verhindert de hechting, waardoor bacteriën niet invasief kunnen worden en hun populatie onder controle blijft [21](#page=21). #### 4.2.3 Neutralisatie van toxines IgG- en IgA-antilichamen kunnen toxines neutraliseren door te voorkomen dat deze binden aan celoppervlaktereceptoren. Dit beschermt cellen tegen de toxische werking van pathogenen zoals difterietoxine. Een hoge affiniteit voor de receptor-bindende subunit van het toxine is hierbij essentieel. Passieve immuniteit, zoals bij slangenbeten of tetanus, berust op de aanwezigheid van neutraliserende antistoffen [22](#page=22). ### 4.3 Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) Het complementsysteem kan, vaak geactiveerd door antigeen-antilichaamcomplexen, leiden tot de lysering van pathogenen en geïnfecteerde cellen. Dit proces omvat de vorming van het membraan-aanvalscomplex (MAC) [22](#page=22). ### 4.4 Opsonisatie Opsonisatie is het proces waarbij pathogenen worden "gecoat" met moleculen die herkenning en fagocytose door immuuncellen bevorderen [23](#page=23). #### 4.4.1 Opsonisatie van bacteriën Macrofagen en neutrofielen bezitten Fc-receptoren (FcyR) en complementreceptoren (CR). Gekapselde bacteriën, die anders moeilijk te fagocyteren zijn, worden vatbaar voor fagocytose wanneer ze bedekt zijn met antilichamen en C3b-fragmenten van complement. Deze gecoate bacteriën worden opsonines genoemd. Monocyten en neutrofielen dragen FcyR met een lage affiniteit, die de binding stabiliseren wanneer het IgG op een deeltje is gebonden, wat resulteert in verhoogde fagocytose [23](#page=23) [24](#page=24). #### 4.4.2 Klaring van immuuncomplexen Immuuncomplexen (IC), gevormd door oplosbare eiwitten zoals toxines of membraanfragmenten, worden herkend door het complementsysteem. C3b-fragmenten binden aan CR1 op de oppervlakte van rode bloedcellen, die de IC vervolgens transporteren naar de milt en lever. Daar worden de IC verwijderd door fagocyten, wat neerslag in kleine vaten en orgaanschade voorkomt [23](#page=23). ### 4.5 Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) en fagocytose ADCC is een mechanisme waarbij NK-cellen geïnfecteerde of tumorcellen doden die bedekt zijn met IgG [24](#page=24). * Antilichamen binden aan antigenen op het oppervlak van doelwitcellen [24](#page=24). * Fc-receptoren (met name FcyRIII, ook wel CD16) op NK-cellen herkennen het gebonden antilichaam [24](#page=24). * Crosslinking van de Fc-receptoren signaleert de NK-cel om de doelwitcel te doden, meestal via apoptose [24](#page=24). Net als bij fagocyten kunnen NK-cellen ook "geopsoniseerde" cellen met IgG aanvallen [24](#page=24). ### 4.6 Atopische respons en IgE IgE speelt een centrale rol in allergische reacties en de verdediging tegen grote parasieten zoals wormen [25](#page=25). * **Mastcellen:** Deze cellen zijn gelokaliseerd in het bindweefsel onder epithelia. Monomeer IgE bindt met hoge affiniteit aan FcεR op mastcellen. Antigeen-crosslinking van IgE op het celoppervlak induceert degranulatie, waarbij inflammatoire mediatoren zoals histamine vrijkomen. Dit leidt tot verhoogde bloeddoorstroming en vasculaire permeabiliteit, en rekrutering van immuuncellen. Dit principe ligt ten grondslag aan allergische reacties [25](#page=25). * **Parasitaire infecties:** Sommige partikels, zoals parasitaire wormen, zijn te groot voor fagocytose. IgE, geactiveerd door parasieten, kan eosinofielen, basofielen en mastcellen stimuleren tot secretie van stoffen die deze parasieten doden. Dit mechanisme, waarbij met name eosinofielen (via FcεR-IgE) betrokken zijn, is een belangrijke verdediging tegen parasieten [25](#page=25). #### 4.6.1 Pathologie: Astma Astma kan gerelateerd zijn aan overmatige IgE-gemedieerde reacties, waarbij eosinofielen een cruciale rol spelen in de pathologie [25](#page=25). ### 4.7 Overzicht van effectorfuncties De humorale immuunrespons resulteert in de productie van antilichamen, die diverse effectorfuncties vervullen: * **Neutralisatie:** Van toxines, virussen en sommige bacteriën [26](#page=26). * **Complementbinding:** Leidt tot directe cytotoxische effecten of verhoogde fagocytose [26](#page=26). * **Interactie via Fc-receptoren op immuuncellen:** * Verhoogde fagocytose en intracellulaire killing (macrofagen, neutrofielen) [26](#page=26). * Exocytose van lysosomen en extracellulaire killing (eosinofielen, basofielen, met name tegen parasieten) [26](#page=26). * Exocytose van granules (mastcellen), wat leidt tot lokale inflammatoire respons (voordelig tegen parasieten, nadelig bij allergieën) [26](#page=26). * **ADCC (Antibody-dependent cellular cytotoxicity):** Geïnduceerd door IgG [26](#page=26). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | B-cellen | Lymfocyten die een cruciale rol spelen in de humorale immuniteit door de productie van antistoffen. Ze ontwikkelen zich vanuit stamcellen in het beenmerg en rijpen verder in het beenmerg zelf. | | Antilichamen (Ab) | Glycoproteïnen, geproduceerd door plasmacellen, die specifiek binden aan antigenen en zo helpen bij de eliminatie van pathogenen of toxines. Ze zijn essentieel voor de humorale immuunrespons. | | BCR (B-cel receptor) | Een membraangebonden immunoglobuline die fungeert als receptor voor antigenen op het oppervlak van B-cellen. Binding van een antigeen aan de BCR is de eerste stap in B-cel activatie. | | Kiemcentrum | Een gespecialiseerd gebied in secundaire lymfoïde organen waar B-cellen prolifereren, affiniteitsmaturatie en isotype switching ondergaan om hoog-affiene antistoffen te produceren. | | Affiniteitsmaturatie | Een proces in kiemcentra waarbij B-cellen mutaties ondergaan in hun antistofgenen, wat leidt tot een hogere affiniteit van de antistoffen voor het antigeen. | | Isotype switching | Een proces waarbij B-cellen, na stimulatie door T-helpercellen, hun antistofisotype veranderen van IgM naar andere isotypes zoals IgG, IgA of IgE. | | Thymus-onafhankelijke (TI) respons | Een type B-cel respons dat niet afhankelijk is van T-helpercellen, typisch geactiveerd door antigenen met repetitieve epitopen of door het activeren van Toll-like receptoren. | | Thymus-afhankelijke (TD) respons | Een B-cel respons die T-helpercellen vereist voor volledige activatie, proliferatie en differentiatie, wat leidt tot geheugenvorming en affiniteitsmaturatie. | | Mucosale immuniteit | Het immuunsysteem dat de slijmvliezen beschermt, zoals in de darm, luchtwegen en urogenitale tractus. Het is de eerste verdedigingslinie tegen pathogenen die via deze routes binnendringen. | | IgA (Immunoglobuline A) | Het belangrijkste antilichaam dat op slijmvliezen wordt aangetroffen, vaak in dimere vorm met een secretiecomponent. Het neutraliseert pathogenen en toxines in slijm en lichaamssecreties. | | Mucus | Een visceuze vloeistof die slijmvliezen bedekt, voornamelijk bestaande uit mucines. Het vormt een fysieke barrière en vangt pathogenen op, en concentreert ook defensines en IgA. | | Commensale microbiota | De verzameling micro-organismen (voornamelijk bacteriën) die in symbiose leven met de mens, met name in de darm. Ze spelen een rol bij de spijsvertering, de productie van vitaminen en de ontwikkeling van het immuunsysteem. | | MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) | Lymfoïd weefsel dat specifiek is voor de slijmvliezen, zoals Peyerse platen en geïsoleerde lymfoïde follikels. Het speelt een sleutelrol in de immuunrespons op mucosale oppervlakken. | | Peyerse platen | Georganiseerde aggregaten van lymfoïd weefsel in de wand van de dunne darm, die een belangrijke rol spelen bij de opname van antigenen en het induceren van de mucosale immuunrespons. | | M-cellen | Gespecialiseerde epitheelcellen in de Peyerse platen die antigenen uit het darmlumen transporteren naar de onderliggende immuuncellen. | | T-helpercellen (Th-cellen) | Een type T-cel dat een cruciale rol speelt bij de regulatie van immuunresponsen. Ze helpen B-cellen bij activatie en differentiatie, en orkestreren de activiteit van andere immuuncellen. | | Neutraalsatie | Een effectorfunctie van antilichamen waarbij ze direct binden aan toxines of virussen, waardoor hun vermogen om te binden aan celreceptoren of cellen te infecteren, wordt geblokkeerd. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die, wanneer geactiveerd, helpen bij de eliminatie van pathogenen door lysis, opsonisatie en het aantrekken van ontstekingscellen. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden "gemerkt" door antilichamen en/of complementfactoren, wat hun herkenning en fagocytose door macrofagen en neutrofielen vergemakkelijkt. | | Fc-receptoren (FcR) | Receptoren op het oppervlak van immuuncellen (zoals macrofagen, neutrofielen en NK-cellen) die de Fc-regio van antilichamen kunnen binden. Dit faciliteert de eliminatie van antigeen-antilichaamcomplexen. | | ADCC (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) | Een proces waarbij NK-cellen cytotoxische effecten uitoefenen op doelwitten die bedekt zijn met antilichamen, via de binding van Fc-receptoren aan de antilichamen. | | IgE (Immunoglobuline E) | Een antistofklasse die voornamelijk betrokken is bij allergische reacties en de bescherming tegen parasieten. Het bindt aan hoge-affiniteit IgE-receptoren op mestcellen en basofielen. | | Mestcellen | Cellulaire componenten in bindweefsel die rijk zijn aan granula met mediatoren zoals histamine. Ze spelen een sleutelrol bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten. | | Auto-immuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam zich richt tegen lichaamseigen weefsels en cellen, wat leidt tot schade en ziekte. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd om de communicatie en regulatie van immuunresponsen te bewerkstelligen. Ze kunnen ontstekingsremmend of -bevorderend werken. |