Les2_The potential of non-invasive neurostimulation in neurorehabilitation_2025-2026 (1).pdf

# Inleiding tot niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS) Dit onderwerp introduceert de principes, geschiedenis en toepassingen van niet-invasieve hersenstimulatietechnieken, met een focus op hun potentieel in neurorevalidatie [2](#page=2) [4](#page=4). ### 1.1 Wat is niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS)? NIBS omvat technieken die gericht zijn op het moduleren van de prikkelbaarheid van het centrale zenuwstelsel bij mensen, zonder dat er invasieve ingrepen in het brein zelf plaatsvinden. Deze technieken worden ingezet om neuromodulatie te induceren die neurorehabilitatie kan faciliteren. Toepassingsgebieden zijn onder meer beroerte, Parkinson, depressie en veroudering [4](#page=4). ### 1.2 Toepassing van stimulatie in neurorevalidatie Stimulatietechnieken zijn met name nuttig wanneer de motorische functie van een patiënt beperkt is. Het onderscheidt zich van 're-afferente' stimulatie (sensatie afkomstig van eigen motorische acties) en is gebaseerd op 'ex-afferente' stimulatie, waarbij de stimulus van buiten het organisme komt. Typische voorbeelden van ex-afferente stimulatie zijn faciliterende technieken zoals passieve beweging, massage, ijsapplicatie, of zelfs pijnstimuli. Andere voorbeelden zijn visuele stimulatie (actieperceptie via het spiegelneuronen systeem) en akoestische stimulatie om te synchroniseren met ritmes, zoals cueing bij Parkinson. Neurostimulatie biedt een nieuwe methode om het centrale zenuwstelsel ex-afferent te stimuleren [5](#page=5). ### 1.3 Modaliteiten van NIBS Verschillende NIBS-technieken worden onderscheiden, waaronder: * Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) [23](#page=23) [38](#page=38) [64](#page=64) [6](#page=6) [90](#page=90) [9](#page=9). * Transcranial direct current stimulation (tDCS) [23](#page=23) [38](#page=38) [64](#page=64) [6](#page=6) [90](#page=90) [9](#page=9). * Transcranial alternating current stimulation (tACS) [23](#page=23) [38](#page=38) [64](#page=64) [6](#page=6) [90](#page=90) [9](#page=9). * EEG-based Neurofeedback [23](#page=23) [38](#page=38) [64](#page=64) [6](#page=6) [90](#page=90) [9](#page=9). * Transcranial electrical stimulation (TES) [7](#page=7). * Transcranial electrical nerve stimulation (TENS) [9](#page=9). * Vagal nerve stimulation (VNS) [9](#page=9). Er is bewijs voor de toepassing van TMS en tDCS bij beroerte en Parkinson [23](#page=23) [38](#page=38) [64](#page=64) [6](#page=6) [90](#page=90). ### 1.4 Een korte geschiedenis van NIBS De ontwikkeling van NIBS begon met vroege experimenten: * In 1959 stimuleerden Kolin et al. zenuwen van kikkers met wisselende magnetische velden [7](#page=7). * In 1965 stimuleerden Bickford et al. menselijke perifere zenuwen via magnetische velden [7](#page=7). * In 1980 stimuleerden Merton en Morton de motorische cortex elektrisch door de schedel met transcranial electrical stimulation (TES). TES was nuttig, maar werd als zeer pijnlijk ervaren [7](#page=7). * In 1985 introduceerden Barker et al. transcranial magnetic stimulation (TMS), een methode die het brein volledig pijnvrij kon stimuleren [8](#page=8). ### 1.5 Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) TMS is een niet-invasieve, gefocuste methode om het brein te stimuleren. De apparatuur bestaat uit een condensator en een spoel. Een primaire elektrische stroom door de spoel induceert een magnetisch veld. Wanneer de spoel boven het brein wordt gehouden, induceert dit magnetisch veld een secundaire elektrische stroom in het onderliggende hersenweefsel [10](#page=10). ### 1.6 Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) tDCS is een elektrische stimulatietechniek die gebruikmaakt van een zwakke, directe elektrische stroom, typisch tussen 1 en 2 milliampère (mA) [24](#page=24). > **Tip:** Hoewel dit onderwerp een brede introductie geeft tot NIBS, is het belangrijk om te onthouden dat voor specifieke toepassingen en onderzoeksresultaten de details van de studies (auteurs, jaartallen, resultaten) niet memoriseerbaar zijn, maar wel de algemene boodschap van de resultaten [3](#page=3). * * * # Mechanismen en protocollen van niet-invasieve hersenstimulatie Dit gedeelte bespreekt de onderliggende biologische mechanismen van niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS), met een focus op synaptische plasticiteit en verschillende stimulatieprotocollen die excitabiliteit moduleren. ### 2.1 Transcraniële Magnetische Stimulatie (TMS) #### 2.1.1 Basisprincipes van TMS TMS maakt gebruik van een magnetisch veld om neurale activiteit te moduleren. Bij stimulatie van de primaire motorische cortex (M1) kan dit leiden tot activatie van het corticospinale circuit, met meetbare activiteit in de contralaterale spier via motor evoked potentials (MEP's). Terwijl single-pulse TMS wordt gebruikt voor het meten van cortico-motorische excitabiliteit, zijn repetitieve TMS (rTMS) protocollen ontworpen om de hersenactiviteit aan te passen en neurale plasticiteit te induceren [11](#page=11) [12](#page=12). #### 2.1.2 Biologische mechanismen van rTMS De exacte biologische mechanismen achter rTMS zijn nog onderwerp van actief onderzoek, maar de suggesties richten zich op zowel synaptische als niet-synaptische processen [13](#page=13). ##### 2.1.2.1 Synaptische plasticiteit Een sleutelrol wordt toegeschreven aan de inductie van langetermijn synaptische plasticiteit, met name langetermijnpotentiatie (LTP) en langetermijndepressie (LTD) [13](#page=13) [19](#page=19). * **Langetermijnpotentiatie (LTP):** LTP treedt op wanneer pre- en postsynaptische neuronen gelijktijdig vuren binnen een tijdsvenster van 20 milliseconden. rTMS kan dit faciliteren doordat het magnetisch veld zowel de pre- als postsynaptische neuronen depolariseert, wat leidt tot een coöperatieve activatie die de synaps versterkt en LTP induceren [17](#page=17) [18](#page=18). * **Langetermijndepressie (LTD):** Hoewel minder gedetailleerd beschreven in de verstrekte tekst, wordt LTD eveneens genoemd als een mechanisme dat door rTMS kan worden gemoduleerd [13](#page=13) [19](#page=19). ##### 2.1.2.2 Niet-synaptische plasticiteit Naast synaptische mechanismen wordt ook niet-synaptische plasticiteit als een mogelijke drijfveer achter rTMS-effecten beschouwd [13](#page=13) [19](#page=19). * **Brain-derived neurotrophic factor (BDNF):** Dit is een krachtige neurotrofe factor die betrokken is bij synaptische plasticiteit, neuronale overleving en neurogenese. Studies hebben aangetoond dat high-intensity rTMS kan leiden tot een opregulatie van BDNF in serum. Bovendien tonen individuen met genetische varianten van BDNF een variërende respons op TMS-protocollen [20](#page=20). #### 2.1.3 rTMS-stimulatieprotocollen Verschillende frequentieprotocollen van rTMS hebben verschillende effecten op de corticale excitabiliteit [21](#page=21). * **Laagfrequente rTMS (< 1 Hz):** Deze protocollen, met minder dan één stimulatie per seconde, werken doorgaans remmend en verminderen de excitabiliteit, waarschijnlijk via LTD [21](#page=21). * **Hoogfrequente rTMS (> 5 Hz):** Deze protocollen, met meer dan vijf stimulaties per seconde, werken doorgaans faciliterend en verhogen de excitabiliteit, waarschijnlijk via LTP [21](#page=21). Specifieke theta-burst stimulatie (TBS) protocollen zijn verfijnd voor gerichte effecten [22](#page=22): * **Continue theta-burst stimulatie (cTBS):** Bestaat uit drie pulsen op 50 Hz, elke 200 milliseconden, gedurende 20-40 seconden. Dit protocol is remmend en vermindert de excitabiliteit, vermoedelijk via LTD [22](#page=22). * **Intermitterende theta-burst stimulatie (iTBS):** Bestaat uit drie pulsen op 50 Hz, elke 200 milliseconden, voor 2 seconden, gevolgd door 10 seconden interval. Dit protocol is faciliterend en verhoogt de excitabiliteit, vermoedelijk via LTP [22](#page=22). ### 2.2 Transcraniële Directe Huidstimulatie (tDCS) #### 2.2.1 Basisprincipes van tDCS In tegenstelling tot TMS, dat krachtig genoeg is om actiepotentialen te induceren, is de elektrische stroom bij tDCS te zwak om actiepotentialen direct op te wekken. tDCS werkt door de membraanpotentiaal van neuronen te moduleren. Dit gebeurt door het aanleggen van een zwakke gelijkstroom via elektroden op de hoofdhuid. Positieve ionen worden aangetrokken door de kathode, en negatieve ionen door de anode [25](#page=25) [30](#page=30). #### 2.2.2 Neurofysiologische effecten van tDCS De richting van de stroom bepaalt het effect op de neuronale excitabiliteit [25](#page=25). * **Anodale stimulatie:** Wanneer de anode op het hoofd wordt geplaatst, leidt de stroom naar binnen, wat resulteert in een depolarisatie van de soma membraanpotentiaal (verhoogde postsynaptische potentialen). Dit leidt tot een \_verhoogde neuronale excitabiliteit en kan de inductie van LTP-achtige synaptische plasticiteit bevorderen, met effecten die tot uren kunnen duren. Dit creëert een potentieel venster voor verbeterd leren en geheugenvorming. Anodale tDCS kan ook leiden tot een reductie van Gamma-aminobutyric acid (GABA) remming [31](#page=31) [35](#page=35) [37](#page=37). * **Kathodale stimulatie:** Wanneer de kathode op het hoofd wordt geplaatst, leidt de stroom naar buiten, wat resulteert in een hyperpolarisatie van de soma membraanpotentiaal. Dit leidt tot een \_verlaagde neuronale excitabiliteit en plasticiteit. Kathodale stimulatie is geassocieerd met een toename van GABA-remming [32](#page=32) [35](#page=35). #### 2.2.3 Onderzoek naar tDCS-effecten op GABA Onderzoek met behulp van magnetische resonantie spectroscopie heeft aangetoond dat anodale tDCS over de primaire motorische cortex (M1) kan leiden tot een vermindering van GABA-niveaus, wat bijdraagt aan de verhoogde neuronale excitabiliteit. GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen en speelt een cruciale rol in de balans tussen exciteitatie en inhibitie [35](#page=35) [36](#page=36). ### 2.3 Transcraniële Alternerende Huidstimulatie (tACS) #### 2.3.1 Basisprincipes van tACS tACS maakt gebruik van een basisopstelling en apparatuur die vergelijkbaar is met tDCS, met elektroden op de hoofdhuid. In tegenstelling tot tDCS, dat een gelijkstroom induceert, induceert tACS een \_alternerende stroom. Gedurende elke halve cyclus van de tACS-oscillation wisselen de rollen van anode en kathode, waardoor de stroomsterkte fluctueert. Gemiddeld wordt de membraanpotentiaal hierdoor niet continu beïnvloed, en tACS is niet primair gericht op het monotoon exciteren of inhiberen van corticale activiteit [91](#page=91). #### 2.3.2 Het belang van hersenoscillaties en tACS Het hoofddoel van tACS is het beïnvloeden van hersenoscillaties. Hersenoscillaties zijn ritmische patronen van neurale activiteit die essentieel zijn voor verschillende cognitieve functies. Deze ritmes worden onderverdeeld in verschillende frequentiebanden, waaronder gamma (>30 Hz), bèta (13-30 Hz), alfa (8-13 Hz), theta (4-8 Hz) en delta (0.5-4 Hz) [91](#page=91) [92](#page=92). * **Cyclische excitabiliteitsveranderingen:** Deze ritmische veranderingen in excitabiliteit worden geïnduceerd door synchrone transmembraanstromen in neuronale populaties, gerelateerd aan fluctuaties in het lokale veldpotentiaal [93](#page=93). * **Communicatie tussen hersengebieden:** Communicatie tussen verschillende hersengebieden wordt vergemakkelijkt wanneer twee oscillerende populaties zich in hun fasen van hoge excitabiliteit bevinden. Effectieve communicatie vereist dat de spikes van het zendende gebied de ontvangende gebied bereiken tijdens een fase van hoge excitabiliteit. tACS biedt theoretisch de mogelijkheid om deze hersendynamiek te moduleren [93](#page=93). #### 2.3.3 Entrainment van hersenoscillaties tACS maakt 'entrainment' van hersenoscillaties mogelijk, waarbij de hersenactiviteit wordt gesynchroniseerd met de frequentie van de aangelegde tACS. In tegenstelling tot tDCS, waarbij specifieke corticale gebieden worden gefaciliteerd of geremd, worden bij tACS alle gestimuleerde corticale gebieden op een vergelijkbare manier gemoduleerd [94](#page=94) [95](#page=95) [96](#page=96) [97](#page=97). #### 2.3.4 Ontwerp van tACS-stimulatieprotocollen Het ontwerpen van tACS-protocollen omvat het identificeren van het te moduleren neurale netwerk en de intrinsieke neurale frequentiedomein die relevant is voor het te moduleren proces (bijvoorbeeld theta, alpha, bèta, gamma) [97](#page=97). #### 2.3.5 Toepassingsvoorbeeld: tremoronderdrukking bij Parkinson Een voorbeeldstudie bij Parkinson-patiënten demonstreerde de toepassing van tACS om 'rusttremor' te verminderen. Na het meten van de tremorfrequentie met een accelerometer, werd tACS toegepast op M1 met een frequentie die overeenkwam met de individuele tremor. Door de stimulatie 'out of phase' toe te passen om de tremorritme te 'annuleren', werd een significante tremorvermindering van 42% ten opzichte van de baseline bereikt [98](#page=98) [99](#page=99). * * * # Toepassingen van NIBS bij beroerte en Parkinson Dit segment onderzoekt de klinische toepassingen van NIBS, met specifieke aandacht voor de effectiviteit van technieken zoals rTMS en tDCS bij patiënten met beroertes en Parkinson, inclusief meta-analyses en onderzoeksresultaten. ### 3.1 NIBS bij beroerte #### 3.1.1 Therapeutische doelen van neurorevalidatie bij beroerte De therapeutische doelen van neurorevalidatie bij beroerte zijn gericht op het herstellen of compenseren van verloren functies na hersenschade. Deze doelen omvatten [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41): * **Neurale reorganisatie:** Het werven van alternatieve neurale paden om verloren vaardigheden te heroveren of te herstellen, met focus op het aangedane hersendeel [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41). * **Neurale reactivatie:** Het stimuleren van slapende of onderactieve hersengebieden om verloren vaardigheden terug te winnen, eveneens met focus op het aangedane hersendeel [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41). * **Functionele reorganisatie of compensatie:** Het werven van alternatieve neurale paden om dezelfde taak uit te voeren met een andere strategie, waarbij de intacte functies worden benut om het tekort te omzeilen [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41). * **Adaptatie van de omgeving:** Het aanpassen van de omgeving of het gebruik van hulpmiddelen om dagelijkse activiteiten te ondersteunen en de zelfstandigheid te verbeteren [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41). #### 3.1.2 Interhemisferische competitie model bij beroerte Het interhemisferische competitie model suggereert dat na een beroerte het ipsilesionale (aangedane) hemisfeer dubbel getroffen kan zijn. Dit komt door het directe letsel in het ipsilesionale hemisfeer en door verhoogde interhemisferische inhibitie vanuit het contralesionale (niet-aangedane) hemisfeer [42](#page=42). De voorgestelde strategie met neurostimulatie is het verhogen van de excitabiliteit van het ipsilesionale hemisfeer en/of het verlagen van de excitabiliteit van het contralesionale hemisfeer [43](#page=43). * **Faciliterende neurostimulatie** (verhoogt excitabiliteit) omvat hoogfrequente rTMS, Intermittent Theta-Burst Stimulation (iTBS) en anodale tDCS [43](#page=43). * **Onderdrukkende neurostimulatie** (verlaagt excitabiliteit) omvat laagfrequente rTMS, Continuous Theta-Burst Stimulation (cTBS) en kathodale tDCS [43](#page=43). #### 3.1.3 Overwegingen bij neurostimulatie bij beroerte Er zijn diverse factoren die overwogen moeten worden bij de toepassing van neurostimulatie bij beroertepatiënten: * **Optimaal tijdvenster voor neurostimulatie:** Het is onduidelijk of stimulatie het meest effectief is vóór, tijdens, of na motorische training. Stimulatie vóór training kan het motorsysteem 'priming', tijdens training kunnen de effecten afhangen van de 'huidige staat' van de hersenen, en na training kan het de consolidatie verbeteren [44](#page=44). * **Efficiëntie over verschillende post-stroke fasen:** De efficiëntie van neurostimulatie kan variëren afhankelijk van de fase na de beroerte [45](#page=45). * **Acute fase (< 1 maand):** Doel is neurale reactivatie en restauratie van diaschisis (functionele depressie van hersengebieden door hersenletsel) [45](#page=45). * **Subacute fase (1-6 maanden):** Doel is voortzetting van neurale reactivatie en verbetering van resterende netwerkfunctie [45](#page=45). * **Chronische fase (> 6 maanden):** Doel is neurale reorganisatie, waarbij alternatieve paden worden geworven en compensatoire netwerkaanpassingen plaatsvinden [45](#page=45). #### 3.1.4 Voorbeeldstudie tDCS bij beroerte (Yao et al. 2020) Een studie van Yao et al. onderzocht 40 patiënten met ischemische beroerte (2 weken tot 12 maanden na de beroerte). De interventie bestond uit tDCS gecombineerd met virtual reality therapie, vergeleken met sham tDCS en virtual reality therapie. De uitkomstmaten waren bovenste ledemaatfunctie gemeten met de Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremity (FM-UE), Action Research Arm Test (ARAT) en de Barthel Index (BI). De tDCS-interventie omvatte kathodale stimulatie over de niet-aangedane primaire motorische cortex (M1) gedurende 20 minuten per dag, gedurende 10 sessies over 2 weken [46](#page=46). #### 3.1.5 Meta-analyse rTMS en tDCS op krachtproductie (Kang et al. 2016) Een systematische review en meta-analyse door Kang et al. onderzocht 23 gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) naar de effecten van niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS) op de krachtproductie van het paretische ledemaat na beroerte. De meerderheid van de studies richtte zich op de bovenste ledematen, met slechts twee studies op de onderste ledematen [49](#page=49) [51](#page=51). De analyse omvatte 11 tDCS-studies en 12 rTMS-studies. Stimulatie werd toegepast vóór, tijdens of na motorische training, en in sommige gevallen zonder aanvullende motorische training. Er waren 7 studies met één sessie en 16 studies met meerdere sessies. Qua protocol werd 15 studies onderzocht met 'faciliterende stimulatie' over het ipsilesionale hemisfeer, 12 studies met 'onderdrukkende stimulatie' over het contralesionale hemisfeer, en 2 studies met 'bi-hemisferische stimulatie' (combinatie van beide) [52](#page=52) [53](#page=53) [54](#page=54). De meta-analyse concludeerde dat tDCS- of rTMS-protocollen de krachtproductie van het paretische ledemaat na een beroerte kunnen verbeteren, met een significante effectgrootte (ES = 0.55; SE = 0.07; 95% BI = 0.41–0.69; p < 0.0001) [57](#page=57). **Moderatorvariabelen analyse:** * **Type stimulatie:** Zowel tDCS als rTMS lieten significante effecten zien [58](#page=58). * **Type protocol:** Studies met enkel ipsilesionale (faciliterende) of enkel contralaterale (onderdrukkende) stimulatie toonden beide significante effecten. De resultaten voor bi-hemisferische stimulatie waren niet conclusief [58](#page=58). * **Herstel stadium:** Positieve effecten op krachtproductie werden waargenomen in alle drie de post-stroke herstelstadia: acuut (<1 maand, ES: 0.72), subacuut (1 maand–6 maanden, ES: 0.54), en chronisch (>6 maanden, ES: 0.43) [59](#page=59). * **Combinatie met motorische training:** Zowel NIBS alleen (4 vergelijkingen, ES: 0.45) als gecombineerd met motorische training (24 vergelijkingen, ES: 0.58) lieten positieve resultaten zien [60](#page=60). * **Aantal sessies:** Zowel enkele sessies (9 vergelijkingen, ES: 0.53) als meerdere sessies (20 vergelijkingen, ES: 0.57) waren effectief [60](#page=60). Het is belangrijk op te merken dat deze meta-analyse specifiek gericht was op krachtproductie, een beperkt aspect van herstel na beroerte [61](#page=61). #### 3.1.6 Meta-analyse op functioneel evenwicht en posturale controle (Kang et al. 2020) Een andere meta-analyse door Kang et al. onderzocht de effecten van rTMS en tDCS op functioneel evenwicht en posturale controle na beroerte. Deze analyse omvatte 18 studies en beoordeelde de effecten bij patiënten in de acute, subacute of chronische herstelfase [62](#page=62). ### 3.2 NIBS bij Parkinson #### 3.2.1 Oorzaak en symptomen van Parkinson's Disease (PD) Parkinson's Disease (PD) wordt veroorzaakt door het verlies van dopamine-producerende neuronen in de substantia nigra in de middenhersenen. Dit leidt tot een vermindering van dopamine in de basale ganglia, wat resulteert in overmatige inhibitie van de thalamus. De motorische cortex wordt hierdoor minder makkelijk geëxciteerd, wat leidt tot verminderde motorische controle [65](#page=65). Motorische symptomen van PD omvatten bradykinesie (bewegingstraagheid), rigiditeit (spierstijfheid), rusttremor, bevriezing van de gang (freezing of gait) en posturale instabiliteit, wat het risico op vallen verhoogt. Non-motorische symptomen kunnen vermoeidheid, slaapstoornissen, cognitieve veranderingen (vertraagd denken, executieve disfunctie) en stemmingsstoornissen (depressie, angst) omvatten [65](#page=65). #### 3.2.2 Deep Brain Stimulation (DBS) bij PD Deep Brain Stimulation (DBS) is een invasieve methode waarbij elektroden chirurgisch worden geïmplanteerd in subcorticale structuren, verbonden met een pacemaker-achtige generator. Veelvoorkomende doelen zijn de nucleus subthalamicus (STN) en de interne globus pallidus (GPi), beide belangrijke structuren in de basale ganglia. DBS beoogt de excitatie/inhibitiebalans van de thalamus te verbeteren en de excitabiliteit van de motorische cortex te herstellen. Het stopt de ziekteprogressie niet, brengt risico's op ernstige chirurgische complicaties met zich mee, en is niet voor alle PD-patiënten mogelijk of effectief [66](#page=66). #### 3.2.3 Niet-invasieve neurostimulatie (NIBS) bij PD Als alternatief wordt niet-invasieve neurostimulatie via de hoofdhuid onderzocht. De therapeutische doelen zijn divers en kunnen gericht zijn op het herstellen van de motorische cortex excitabiliteit, de balans van excitatie/inhibitie in de thalamus, of zelfs de dopaminelevels. De gebruikte protocollen variëren, met stimulatie op gebieden zoals de primaire motorische cortex (M1), supplementaire motorische area (SMA), en prefrontale cortex (DLPFC). Afhankelijk van het doelgebied worden zowel 'onderdrukkende' als 'faciliterende' stimulatieprotocollen toegepast [67](#page=67). * **Primaire motorische cortex (M1):** Neurologisch doel is het verhogen van de excitabiliteit van motorische outputpaden. Gebruikt worden faciliterende stimulatie, zoals hoogfrequente rTMS of anodale tDCS, met als doel bradykinesie en gang te verbeteren [68](#page=68). * **Supplementaire motorische area (SMA):** Belangrijk voor intern gegenereerde bewegingen, die vaak beperkt zijn bij PD. Het neurologische doel is het normaliseren van abnormale activiteit (hyper/hypo). Onderdrukkende stimulatie kan worden ingezet om abnormale hyperactiviteit te normaliseren, maar ook faciliterende protocollen worden onderzocht. Het doel is verbetering van freezing of gait en motorische initiatie [68](#page=68). * **Prefrontale cortex (DLPFC):** Wordt vaak als doelwit gebruikt bij depressie voor cognitieve en stemmingsgerelateerde symptomen. Bij PD kan het ook gericht zijn op non-motorische symptomen [68](#page=68). #### 3.2.4 Potentiële mechanismen van NIBS bij PD NIBS kan zowel een lokaal effect hebben op de modulatie van excitabiliteit als een direct effect op dopamine-afgifte. Onderzoek bij knaagdieren en beperkte menselijke PET-studies suggereren dit. Het effect op dopamine lijkt intensiteitsafhankelijk (omgekeerde U-vormige respons) in plaats van frequentieafhankelijk. De integriteit van dopaminerge neuronen kan een voorwaarde zijn voor de effectiviteit van neurostimulatie. Rodentia-studies tonen aan dat neurostimulatie effectief is in 'vroege-fase' PD-ratten, maar niet in 'gevorderde-fase' PD-ratten, waarbij dopaminercelleverlies correleert met verminderde effectiviteit [69](#page=69) [71](#page=71). #### 3.2.5 Voorbeeldstudie rTMS bij PD (Mi et al. 2019) Een studie van Mi et al. onderzocht 30 deelnemers met een PD-diagnose (ON medicatie). De interventie was hoogfrequente, faciliterende rTMS over de SMA, vergeleken met sham rTMS. De duur van de stimulatie was 20 minuten per dag gedurende 10 dagen over een periode van 2 weken, met in totaal 1000 pulsen per sessie. De uitkomstmaten waren de Freezing of Gait Questionnaire score (FOGQ), Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale motor scores (MDS-UPDRS III), en de Timed Up and Go test [72](#page=72). #### 3.2.6 Meta-analyse rTMS op fysieke functie en motorische tekenen (Chung et al. 2016) Een systematische review en meta-analyse door Chung et al. onderzocht de effecten van repetitieve Transcraniële Magnetische Stimulatie (rTMS) op fysieke functie en motorische tekenen bij Parkinson's Disease. De analyse omvatte 22 gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies met in totaal 555 personen met PD. De primaire uitkomstmaten waren loopgedrag, functie van de bovenste ledematen en het UPDRS sectie III [74](#page=74). De analyse omvatte zowel laagfrequente (< = 1 Hz) als hoogfrequente (> = 5 Hz) rTMS-protocollen. De stimulatie sites varieerden, waaronder M1, dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), en SMA/premotorische cortex [75](#page=75) [76](#page=76). **Resultaten Immediate effects:** * De effectgrootte was statistisch significant ten gunste van de interventie (Hedges’ g = 0.31; 95% BI = 0.11–0.51; P = 0.003) [77](#page=77). * De effectgrootte was groter bij patiënten die 'OFF' medicatie waren (Hedges’ g = 0.43; 95% BI = 0.11–0.76; P = 0.009) vergeleken met patiënten 'ON' medicatie (Hedges’ g = 0.18; 95% BI = 0.001–0.36, P = 0.05) [78](#page=78). * **Site van stimulatie:** De effectgrootte was groter bij stimulatie op M1 (7 trials, Hedges’ g = 0.56; 95% CI = 0.13–1.00; P = 0.01) dan op SMA (4 trials, Hedges’ g = 0.30; 95% CI = 0.02–0.57; P = 0.04). De resultaten voor DLPFC (4 trials) waren niet significant (Hedges’ g = −0.08; 95% CI = −0.55 tot 0.39; P = 0.74) [79](#page=79). * **Aantal sessies:** Multi-sessie rTMS (13 trials) liet een significant grotere effectgrootte zien dan single-sessie rTMS (7 trials) [80](#page=80). **Short-term effects:** * Er was geen significant verschil tussen 'hoge' en 'lage' frequentie stimulatieprotocollen [81](#page=81). **Long-term effects:** * 8 trials beoordeelden langetermijneffecten, allen met meerdere sessies (8-10 sessies). De effectgrootte was significant (Hedges’ g = 0.54; 95% CI = 0.18–0.89; P = 0.003) [82](#page=82). **Andere moderatorvariabelen:** * Het aantal rTMS-stimulaties en het aantal sessies bij M1-stimulatie correleerden met grotere directe en langetermijneffecten. Het totale aantal stimulatiepulsen varieerde aanzienlijk (gemiddeld 6521.4 ± 8586.4). Dit ondersteunt het idee dat intensiteit mogelijk belangrijker is dan frequentie bij PD [83](#page=83). #### 3.2.7 Meta-analyse tDCS bij PD (Lee et al. 2019) Een systematische review en meta-analyse door Lee et al. onderzocht of transcraniale directe stroomstimulatie (tDCS) de functionele locomotie bij mensen met Parkinson's Disease verbetert [84](#page=84) [85](#page=85) [86](#page=86) [87](#page=87). * * * # EEG-gebaseerde Neurofeedback EEG-gebaseerde neurofeedback is een neuromodulatietechniek die door middel van feedback op basis van hersenactiviteit (EEG) beoogt veranderingen in specifieke EEG-banden te induceren, zonder externe stimulatie . ### 4.1 Werkingsprincipe en Procedure #### 4.1.1 Definitie en Doel Neurofeedback wordt gedefinieerd als een neuromodulatietechniek die echter technisch gezien niet als 'neurostimulatie' wordt beschouwd, omdat er geen externe stimulatie wordt toegepast. Het primaire doel is het induceren van veranderingen in de power van specifieke EEG-banden. Een voorbeeld hiervan is het trainen van deelnemers om de alfa-band 'up-te-reguleren' met als doel ontspanning te induceren . #### 4.1.2 Algemene Procedure De algemene procedure voor EEG-neurofeedback omvat de volgende stappen : 1. **Kies de te trainen EEG-band:** Selecteer de specifieke EEG-band die getraind moet worden, bijvoorbeeld het verhogen van de alfa-band . 2. **Registreer EEG:** Neem de EEG-signalen op van de deelnemer . 3. **Geef online feedback:** Verstrek de deelnemer directe feedback over hun prestaties, bijvoorbeeld of ze erin slagen de alfa-activiteit te verhogen . De feedback kan zowel visueel, auditief als een combinatie van beide zijn . #### 4.1.3 Variabiliteit in Protocollen Onderzoek, zoals dat van Rogala et al. benadrukt de variabiliteit in de 'getrainde' EEG-band en het gedragsmatige doel van neurofeedbacktraining . > **Tip:** Het aantal sessies en het interval daartussen, gemeten in dagen, zijn belangrijke parameters die variëren in verschillende onderzoeken . ### 4.2 Effectiviteit en Uitdagingen #### 4.2.1 Succespercentages en EEG-banden De meerderheid van de studies meldt positieve uitkomsten met betrekking tot EEG-maten, hoewel er ook studies zijn die geen effect vonden. Er is een goede correspondentie waargenomen tussen theta-training en positieve gedragsmatige uitkomsten, dit is echter minder duidelijk voor alfa-training. De succesrate van de uitkomst is variabel en afhankelijk van de getrainde EEG-band . #### 4.2.2 Conclusies en Aanbevelingen uit Onderzoek Onderzoekers concluderen dat alfa- en theta-banden het meest efficiënt getraind kunnen worden. Echter, er is niet altijd een consistente correlatie tussen veranderingen in het getrainde EEG-signaal en veranderingen in gedrag; er is geen eenvoudige één-op-één verband . Dit leidt tot de noodzaak van meer correct gecontroleerde studies. Aanbevelingen voor effectieve neurofeedbacktraining omvatten : * Meerdere sessies lijken essentieel te zijn . * Protocollen mogen niet te complex zijn; train slechts één frequentieband tegelijk . * Zorg voor een goede anatomische en functionele hypothese bij het kiezen van de locatie op de hoofdhuid voor training . > **Tip:** Goede controleerstudies zijn cruciaal om de effectiviteit en werkingsmechanismen van neurofeedback beter te begrijpen . ### 4.3 Toepassing bij Chronische Pijn #### 4.3.1 Systematische Review en Meta-analyse EEG-neurofeedback is onderzocht als een mogelijke therapie voor chronische pijn. Een systematische review en meta-analyse van klinische trials (Patel et al., 2020) evalueerde de effecten van neurofeedback bij de behandeling van chronische pijn. Deze review omvatte 21 studies, waarvan 7 gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT's) en 14 case series . #### 4.3.2 Conclusies over Chronische Pijn De conclusies stellen dat neurofeedback een veilige en effectieve therapie is met veelbelovende, maar grotendeels laag-kwaliteit bewijs ter ondersteuning van het gebruik ervan bij chronische pijn. Verdere hoogwaardige trials zijn nodig om de meest effectieve manier om neurofeedback toe te dienen te bepalen . > **Tip:** Hoewel de huidige bewijskracht voor chronische pijn nog beperkt is, wijst het erop dat neurofeedback een potentieel heeft als aanvullende behandelingsmodaliteit . * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS) | Een verzamelnaam voor technieken die de activiteit van het centrale zenuwstelsel bij mensen moduleren zonder invasief in het lichaam binnen te dringen; ze werken op het niveau van de schedel om neuromodulatie te induceren voor neurorevalidatie. | | Transcranieel Magnetische Stimulatie (TMS) | Een niet-invasieve techniek die gebruik maakt van magnetische pulsen om kortstondige elektrische stromen in specifieke hersengebieden op te wekken, wat leidt tot neuronale excitatie of inhibitie en gebruikt wordt voor onderzoek en therapie. | | Transcranieel Directe Stroom Stimulatie (tDCS) | Een vorm van NIBS die een zwakke, constante gelijkstroom toepast via elektroden op de hoofdhuid om de membraanpotentiaal van neuronen te moduleren, wat leidt tot excitatoire of inhibitoreffecten, en zo de corticale excitabiliteit beïnvloedt. | | Repetitieve Transcraniele Magnetische Stimulatie (rTMS) | Een protocol van TMS waarbij meerdere pulsen sequentieel worden toegediend om de excitabiliteit van hersengebieden te veranderen en neurale plasticiteit te induceren, met verschillende frequenties die verschillende effecten hebben (bv. laag-frequent = inhibitie, hoog-frequent = facilitatie). | | Long-Term Potentiation (LTP) | Een proces waarbij synaptische verbindingen worden versterkt als gevolg van herhaalde, synchrone activiteit tussen pre- en postsynaptische neuronen, wat leidt tot langdurige verhoogde effectiviteit van de synaps, en vaak geassocieerd wordt met leren en geheugen. | | Long-Term Depression (LTD) | Het tegenovergestelde van LTP, waarbij de synaptische verbindingen worden verzwakt als gevolg van langdurige, niet-synchrone of lage frequentie activiteit tussen neuronen, wat leidt tot langdurige vermindering van de synaptische effectiviteit. | | Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) | Een neurotrofe factor die cruciaal is voor synaptische plasticiteit, neuronale overleving, bescherming en neurogenese, en die door rTMS beïnvloed kan worden, wat bijdraagt aan de therapeutische effecten van de stimulatie. | | Interhemisferische competitie model (bij beroerte) | Een theorie die stelt dat na een beroerte de ipsilaterale hersenhelft verzwakt kan zijn door zowel de primaire schade als verhoogde inhibitie vanuit de contralaterale hersenhelft, wat de revalidatie kan beïnvloeden. | | Diazchemische reactivatie | Het proces waarbij hersengebieden die tijdelijk functioneel onderdrukt zijn geraakt als gevolg van een hersenletsel (zoals bij beroerte), weer geactiveerd worden. | | Parkinson’s Disease (PD) | Een neurodegeneratieve aandoening die voornamelijk gekenmerkt wordt door het verlies van dopamine-producerende neuronen in de substantia nigra, leidend tot motorische symptomen zoals bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. | | Deep Brain Stimulation (DBS) | Een chirurgische ingreep waarbij elektroden in specifieke hersenstructuren worden geïmplanteerd om elektrische pulsen af te geven, gebruikt voor de behandeling van aandoeningen zoals Parkinson's disease om de balans tussen excitatie en inhibitie te herstellen. | | Transcranieel Alternating Current Stimulatie (tACS) | Een NIBS-techniek die een wisselstroom toepast om de hersenoscillaties te beïnvloeden door ze te 'entrainen' met de frequentie van de toegepaste stroom, zonder de membraanpotentiaal van neuronen continu te veranderen. | | Hersensynchronisatie (Brain Oscillations) | Ritmische patronen van neurale activiteit die optreden in verschillende frequentiebanden (bv. delta, theta, alpha, beta, gamma) en die cruciaal zijn voor communicatie en informatieverwerking tussen hersengebieden. | | EEG-gebaseerde Neurofeedback | Een neuromodulatietechniek waarbij individuen leren hun eigen hersenactiviteit (gemeten via EEG) te reguleren door middel van realtime feedback, met als doel specifieke EEG-banden te veranderen en gedragsmatige of cognitieve verbeteringen te bewerkstelligen. | | Excitabiliteit | Het vermogen van een neuron of een groep neuronen om te reageren op een stimulus en een actiepotentiaal te genereren; dit kan worden verhoogd of verlaagd door verschillende stimulatietechnieken. | | Neuroplasticiteit | Het vermogen van de hersenen om zichzelf te reorganiseren door nieuwe neurale verbindingen te vormen of bestaande te versterken of te verzwakken als reactie op ervaring, leren of letsel. | | Motor Evoked Potential (MEP) | Een meetbare elektrische activiteit in een spier die wordt opgewekt door het stimuleren van de primaire motorische cortex met TMS, wat een indicatie geeft van de activiteit van het corticospinale pad en de daaropvolgende activatie van motorneuronen. | | Ipsilaterale hersenhelft | De hersenhelft aan dezelfde kant van het lichaam als de aangedane ledemaat of functie. | | Contralaterale hersenhelft | De hersenhelft aan de tegenovergestelde kant van het lichaam van de aangedane ledemaat of functie. | | Soma | Het cellichaam van een neuron, waarin de celkern zich bevindt. | | Dendriet | Een vertakte uitloper van een neuron die elektrische signalen ontvangt van andere neuronen. | | Synaps | De functionele verbinding tussen twee neuronen, of tussen een neuron en een effectorganel, waar informatie wordt overgedragen via neurotransmitters. | | Neurotransmitter | Een chemische boodschapper die door een neuron wordt vrijgegeven om signalen over te dragen naar een ander neuron, spiercel of kliercel. | | Gamma-aminoboterzuur (GABA) | De belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen, die de activiteit van neuronen vermindert en essentieel is voor het in balans houden van excitatie en inhibitie. | | Motorische cortex (M1) | Het deel van de hersenschors dat direct betrokken is bij de planning en uitvoering van willekeurige bewegingen. | | Supplementaire motorische gebied (SMA) | Een hersengebied dat betrokken is bij de planning en sequencing van bewegingen, met name interne gegenereerde bewegingen. | | Prefrontale cortex | Het voorste deel van de frontale kwabben van de hersenen, verantwoordelijk voor hogere cognitieve functies zoals planning, besluitvorming, werkgeheugen en sociale gedrag. | | Basale ganglia | Een groep subcorticale kernen in de hersenen die een cruciale rol spelen bij motorische controle, leren, beloning en emotie. | | Thalamus | Een hersenstructuur die fungeert als een relaisstation voor sensorische en motorische signalen die naar de hersenschors gaan. | | Substantia nigra | Een gebied in de middenhersenen dat dopamine produceert, essentieel voor soepele, gecoördineerde bewegingen. | | Dopamine | Een neurotransmitter die betrokken is bij diverse functies, waaronder motorische controle, motivatie, beloning en emotie. | | Bradykinesie | Een symptoom van Parkinson's disease gekenmerkt door traagheid van beweging. | | Rigiditeit | Een symptoom van Parkinson's disease gekenmerkt door spierstijfheid. | | Tremor | Een symptoom van Parkinson's disease gekenmerkt door onwillekeurige, ritmische bewegingen, vaak aanwezig in rust. | | Freezing of gait | Een plotselinge, tijdelijke stilstand tijdens het lopen, een veelvoorkomend en invaliderend symptoom bij Parkinson's disease. | | Posturale instabiliteit | Een verlies van balans en houdingscontrole, leidend tot een verhoogd risico op vallen, vaak geassocieerd met Parkinson's disease. | | Neurogenese | Het proces van de vorming van nieuwe neuronen. | | Diaschisis | Een plotselinge, tijdelijke functionele depressie van een hersengebied dat relatief ver van het oorspronkelijke letsel is gelegen, veroorzaakt door het wegvallen van input vanuit het beschadigde gebied. | | Vestigingsgebieden (Surviving networks) | Hersenetwerken die intact blijven na letsel en potentieel kunnen worden gemodificeerd of gereorganiseerd. | | Compensatoir netwerkadaptatie | Aanpassingen in hersennetwerken die optreden om verloren functies te compenseren, vaak door het gebruik van alternatieve strategieën of paden. | | Neurostimulatie | Het gebruik van elektrische of magnetische energie om het zenuwstelsel te beïnvloeden en te moduleren. | | Entrainment | Het proces waarbij de natuurlijke ritmische activiteit van een systeem (zoals hersenoscillaties) wordt gesynchroniseerd met een externe periodieke stimulus. | | Werkgeheugen | Een cognitief systeem dat verantwoordelijk is voor het tijdelijk opslaan en manipuleren van informatie die nodig is voor complexe cognitieve taken zoals leren, redeneren en begrijpen. | | Cognitieve veranderingen | Veranderingen in denkprocessen, waaronder aandacht, geheugen, probleemoplossing en uitvoerende functies. | | Stemmingsstoornissen | Psychische aandoeningen die de emotionele toestand beïnvloeden, zoals depressie en angst. | | Functionele reorganisatie | Het proces waarbij hersenfuncties zich aanpassen en reorganiseren na letsel of training, wat leidt tot verbeterde prestaties. | | Compensatie | Het gebruik van intacte functies of alternatieve strategieën om tekorten te omzeilen of te overwinnen die zijn ontstaan door letsel of ziekte. |