les 3-4 behandeling longkanker_Prof Surmont_112025.pdf

# Diagnostiek en classificatie van longkanker Dit onderwerp omvat de initiële stappen bij verdenking op longkanker, de diagnostische procedures, stagering en de histologische classificatie van longtumoren. ### 1.1 Wat te doen bij verdenking op longkanker? Bij verdenking op longkanker zijn er twee hoofdcomponenten: diagnostiek en stagering [3](#page=3). #### 1.1.1 Diagnostiek Diagnostiek richt zich op het vaststellen dat het daadwerkelijk om longkanker gaat, wat doorgaans gebeurt via weefselonderzoek (pathologie) [3](#page=3). #### 1.1.2 Stagering Stagering omvat het zo nauwkeurig mogelijk in kaart brengen van de uitgebreidheid van de longkanker. Technieken die hierbij gebruikt kunnen worden zijn PET-CT, EUS en EBUS [3](#page=3). ### 1.2 Histologische classificatie van longtumoren Longtumoren kunnen worden geclassificeerd op basis van hun histologische kenmerken. De belangrijkste categorieën zijn carcinomen en andere epitheliale tumoren [4](#page=4). #### 1.2.1 Carcinoom Carcinomen vormen de meest voorkomende maligniteiten van de long. De meest voorkomende typen zijn niet-kleincellig longcarcinoom (ongeveer 80%) en kleincellig longcarcinoom (ongeveer 15%), met een kleine groep (ongeveer 5%) die tot andere categorieën behoort. Bij diagnose is in tweederde van de gevallen de kanker al lokaal uitgezaaid of op afstand gemetastaseerd [2](#page=2). De belangrijkste subtypes van longcarcinomen zijn: * Spinocellulair carcinoom [5](#page=5). * Adenocarcinoom [5](#page=5). * Small cell carcinoom (kleincellig carcinoom) [5](#page=5). * Large cell carcinoom (grootcellig carcinoom) [5](#page=5). * Large cell neuroendocrine carcinoom [5](#page=5). * Adenosquameus carcinoom [5](#page=5). * Sarcomatoid carcinoom [5](#page=5). ##### 1.2.1.1 Spinocellulair carcinoom Spinocellulair carcinoom kan macroscopisch zowel centraal als perifeer gelokaliseerd zijn. Microscopisch vertoont het onregelmatige nesten en strengen van tumorcellen met pleomorfe kernen. Kenmerkend zijn tekenen van squameuze differentiatie, zoals intercellulaire brugjes en keratinisatie. De precursorlaesie hiervan is squameuze dysplasie [6](#page=6). ##### 1.2.1.2 Adenocarcinoom Adenocarcinoom vertoont verschillende microscopische groeipatronen. Deze patronen omvatten lepidisch, acinair, papillair, micropapillair en solide groei. De precursorlaesie van een adenocarcinoom is atypische adenomateuze hyperplasie [8](#page=8). ##### 1.2.1.3 Small cell lung cancer (SCLC) Kleincellig longcarcinoom, vaak afgekort als SCLC, is een specifiek type longkanker [9](#page=9). #### 1.2.2 Niet-kleincellig longkanker (NSCLC) Niet-kleincellig longkanker (NSCLC) omvat de subtypen adenocarcinoom en spinocellulair carcinoom. Het is belangrijk om NSCLC te subtyperen, omdat dit relevant is voor de keuze van targeted therapy [10](#page=10). ##### 1.2.2.1 Immunohistochemische kenmerken van NSCLC Immunohistochemie kan helpen bij het bepalen van de voorkeur voor adenocarcinoom of spinocellulair carcinoom bij slecht gedifferentieerde NSCLC-gevallen. Een positieve TTF-1 expressie in combinatie met een negatieve p63 expressie duidt vaak op een voorkeur voor adenocarcinoom. Omgekeerd kan een positieve p63 expressie (vaak in combinatie met een negatieve TTF-1) wijzen op een voorkeur voor spinocellulair carcinoom [11](#page=11). #### 1.2.3 Andere epitheliale tumoren Naast carcinomen omvatten andere epitheliale tumoren van de long: * Carcinoid tumor [4](#page=4). * Salivary gland-type tumoren [4](#page=4). #### 1.2.4 Overige tumortypes Andere, minder voorkomende tumortypes die in de long kunnen voorkomen zijn: * Soft tissue tumoren [4](#page=4). * Lymfoproliferatieve ziekten [4](#page=4). * Metastasen (uitzaaiingen van tumoren elders in het lichaam) [4](#page=4). ### 1.3 Moleculaire pathologie en farmacodiagnostiek Moleculaire pathologie speelt een cruciale rol in de farmacodiagnostiek bij longkanker, met name voor niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Bepaalde genetische mutaties en translocaties zijn doelwitten voor specifieke therapieën [13](#page=13). De meest voorkomende moleculaire afwijkingen zijn: * **KRAS mutaties**: komen voor bij 20-30% van de NSCLC-gevallen [13](#page=13). * **EGFR mutaties**: komen voor bij 15-20% van de NSCLC-gevallen. Deze mutaties worden doorgaans gedetecteerd met behulp van PCR of sequencing [13](#page=13). * **ALK translocaties**: komen voor bij 3-5% van de NSCLC-gevallen. De detectie hiervan gebeurt vaak met FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) [13](#page=13). * **ROS1 translocaties**: komen voor bij 1-3% van de NSCLC-gevallen. Ook deze translocaties worden veelal met FISH geanalyseerd [13](#page=13). > **Tip:** Het identificeren van specifieke moleculaire afwijkingen is essentieel voor het personaliseren van de behandeling van longkanker, met name bij NSCLC, omdat dit de keuze voor targeted therapies kan sturen [10](#page=10) [13](#page=13). --- # Stagering en behandelingsstrategieën voor longkanker Dit gedeelte behandelt de TNM-stagering (Tumor, Nodus, Metastasen) die essentieel is voor de prognose en behandeling van longkanker, en beschrijft de behandelingsstrategieën per stadium, variërend van chirurgie tot systemische therapieën zoals chemotherapie en immunotherapie [16](#page=16) [27](#page=27). ### 2.1 De TNM-stagering van longkanker De TNM-stagering is een cruciaal systeem dat de omvang van de tumor, de aantasting van de lymfeklieren en de aanwezigheid van metastasen beoordeelt, wat essentieel is voor de prognose en de bepaling van de behandelingsstrategie [16](#page=16). #### 2.1.1 Tumor (T) status De T-status beschrijft de primaire tumor, waarbij de grootte en ligging belangrijke factoren zijn [16](#page=16). #### 2.1.2 Nodus (N) status De N-status evalueert de aantasting van de lymfeklieren. * **N0**: Geen aantasting van de lymfeklieren [19](#page=19). * **N1**: Aantasting van ipsilaterale (aan dezelfde kant) peribronchiale of hilaire lymfeklieren [19](#page=19). * **N2**: Aantasting van ipsilaterale mediastinale of subcarinale lymfeklieren [19](#page=19). * **N3**: Aantasting van contralaterale (aan de overkant) mediastinale/hilaire lymfeklieren of supraclaviculaire lymfeklieren [19](#page=19). > **Tip:** Een lymfeklierkaart is een nuttig hulpmiddel om de verschillende klierstations te visualiseren [20](#page=20). #### 2.1.3 Metastasen (M) status De M-status geeft aan of er sprake is van uitzaaiingen op afstand (metastasen) [16](#page=16). ### 2.2 Behandelingsstrategieën per stadium De behandelingsstrategie voor longkanker is sterk afhankelijk van het stadium van de ziekte [27](#page=27). #### 2.2.1 Stadium I en II * **Stadium I en II** worden in eerste instantie behandeld met operatie of radicale radiotherapie [27](#page=27). * Bij Stadium II kan chirurgie gecombineerd worden met chemotherapie [27](#page=27). * De prognose na resectie voor NSCLC stadia I-II is afhankelijk van de tumorstadiëring [28](#page=28). * Er is een incidentie van terugval na chirurgie, zowel lokaal als met metastasen, zelfs bij vroege stadia [29](#page=29). * Stadium IA: 10% lokaal recidief, 15% metastasen [29](#page=29). * Stadium IB: 10% lokaal recidief, 30% metastasen [29](#page=29). * Stadium II: 12% lokaal recidief, 40% metastasen [29](#page=29). * Stadium IIIA: 15% lokaal recidief, 60% metastasen [29](#page=29). * De noodzaak voor betere systemische controle, zelfs bij vroege stadia, wordt benadrukt [29](#page=29). * Verschillende fase III studies (IALT, JBR.10, CALGB 9633, ANITA) hebben de effectiviteit van adjuvante chemotherapie onderzocht [30](#page=30). * Een meta-analyse van deze studies toonde een verlaging van metastasen en een toename van de 5-jaarsoverleving [31](#page=31). ##### 2.2.1.1 Chirurgie Chirurgie is een belangrijke behandelingsmodaliteit voor vroeg stadium longkanker [27](#page=27). * **Soorten longresecties:** * Lobectomie: de standaardresectie [32](#page=32). * Pneumonectomie: verwijdering van een gehele long [32](#page=32). * Thoraxwandresectie: toegepast bij T3 tumoren [33](#page=33). * Intrapericardiale resecties [33](#page=33). * Longresecties met reconstructie van omringende structuren (bv. vena cava superiorreconstructie) [33](#page=33). * **Lymfeklierdissectie:** Aansluitend op de longresectie worden alle relevante klierstations uitgedisseceerd om een zo volledig mogelijke pathologische TNM-stadiumbepaling te verkrijgen [34](#page=34). * **Postoperatieve aspecten:** * Belang van pijnstilling voor comfort, vermijden van complicaties en snelle revalidatie [35](#page=35). * Aanwezigheid van thoraxdrain(s) [35](#page=35). * Revalidatiekinesitherapie [35](#page=35). * Normale hospitalisatieduur is 7 tot 14 dagen [35](#page=35). * **Complicaties longchirurgie:** Bloeding, infectie (longontsteking), trombose (longembolie), hartritmestoornissen, atelectase of slijmprop, luchtlekkage, en bronchopleurale fistels (vooral na pneumonectomie) [36](#page=36). * Chirurgische benaderingen omvatten klassieke longresectie via thoracotomie en longresectie via thoracoscopie (VATS lobectomie) [37](#page=37) [38](#page=38). ##### 2.2.1.2 Radiotherapie Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende stralen voor de behandeling van kanker [39](#page=39). * **Indicaties voor radiotherapie:** * Medisch inoperabele patiënten (bv. door slechte hart- of longfunctie) [51](#page=51). * Als onderdeel van een combinatietherapie [51](#page=51). * Na een onvolledige resectie (R1) [51](#page=51). * Voor lokale palliatie en symptoombestrijding (pijn, slikklachten) [51](#page=51). * **Bijwerkingen van radiotherapie:** Droge hoest, witte slijmen, kortademigheid, longontsteking, sliklast, pijn, onmogelijkheid tot eten, ontsteking van het hartzakje, erytheem van de huid, en vermoeidheid [44](#page=44) [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Nieuwe technieken:** Geavanceerde technieken zoals IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) en SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy) maken het mogelijk om de dosis conform aan de tumor toe te dienen, gezonde weefsels te sparen, de bijwerkingen te verminderen, of hogere doses op de tumor toe te dienen [48](#page=48) [49](#page=49). * **IMRT:** Dosis conform aan tumor, geschikt voor grotere letsels met klieraantasting, standaard of milde hypofractionatie [52](#page=52). * **SBRT:** Dosis conform aan tumor, geschikt voor kleine letsels zonder klieraantasting, extreme hypofractionatie over een korte behandelingsduur. SBRT wordt beschouwd als een belangrijke vooruitgang in de behandeling van longkanker en heeft aangetoond de overleving te verbeteren, zelfs in real-life data. SBRT voor vroeg stadium NSCLC kan poliklinisch worden uitgevoerd, met behandelingen van 20-30 minuten per sessie, waarbij het gehele traject in 1-2 weken voltooid wordt, meestal zonder sedatie en met directe terugkeer naar dagelijkse activiteiten [52](#page=52) [53](#page=53) [54](#page=54) [55](#page=55). * **Palliatieve radiotherapie:** Wordt toegepast bij symptomen zoals botpijn, hoofdpijn en braken bij hersenmetastasen, of hoesten van bloed en longontsteking bij longmetastasen [58](#page=58). #### 2.2.2 Stadium III Stadium III NSCLC vereist een multimodale behandeling [27](#page=27). * **Combinatie van chirurgie, radiotherapie en chemotherapie:** * De timing van chemotherapie en radiotherapie in combinatie (concurrent of sequentieel) wordt onderzocht [70](#page=70). * Chirurgie versus radiotherapie voor Stadium III NSCLC laat vergelijkbare overlevingscijfers zien, hoewel chirurgie mogelijk een licht voordeel geeft [71](#page=71). * Concomitante (gelijktijdige) chemo-radiotherapie is effectief, maar kan meer bijwerkingen veroorzaken zoals slikklachten, dyspnoe en vermoeidheid, en is voornamelijk geschikt voor patiënten met een goede performancestatus [72](#page=72) [73](#page=73). * Sequentiële chemoradiotherapie kan ook worden toegepast, waarbij de volgorde en timing van de behandelingen zorgvuldig wordt gepland [74](#page=74). * **Neo-adjuvante therapie:** Neo-adjuvante chemo-immunotherapie gevolgd door operatie is een optie [27](#page=27). #### 2.2.3 Stadium IV Stadium IV longkanker wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van metastasen en vereist voornamelijk systemische behandeling [27](#page=27). * **Doel van behandeling bij gemetastaseerde ziekte (palliatie):** * Verlengen van de overleving [76](#page=76). * Vertragen van de ziekteprogressie [76](#page=76). * Verbeteren en/of behouden van symptoomcontrole, performantiestatus en levenskwaliteit [76](#page=76). * **Systemische therapieën:** * **Chemotherapie:** Cisplatin-gebaseerde chemotherapie kan de mediane overleving met 1-2 maanden verlengen en de 1-jaarsoverleving met 10% verhogen in vergelijking met best supportive care (BSC). Chemotherapie, zoals gemcitabine, kan de levenskwaliteit verbeteren en de noodzaak voor palliatieve radiotherapie verminderen [77](#page=77) [78](#page=78). * **Immunotherapie:** Wordt steeds belangrijker en is een behandeling voor de meeste longkankerpatiënten, ongeacht stadium (IV, III, II) [79](#page=79). * **Doelgerichte therapie (targeted therapie):** Specifieke therapieën gericht op moleculaire afwijkingen in de tumor [27](#page=27). --- # Moleculaire diagnostiek en doelgerichte therapieën Dit onderwerp introduceert de rol van moleculaire pathologie en farmacodiagnostiek bij longkanker, met een focus op het identificeren van specifieke moleculaire alteraties die de keuze voor doelgerichte therapieën bepalen. ### 3.1 De rol van moleculaire diagnostiek Moleculaire diagnostiek speelt een cruciale rol in de moderne oncologie, met name bij niet-kleincellige longkankers (NSCLC). Het identificeert specifieke moleculaire alteraties die als 'drijver'-mutaties fungeren. Farmacodiagnostiek, een onderdeel hiervan, richt zich op het testen van patiënten voor deze specifieke moleculaire afwijkingen alvorens een behandeling te starten. Dit maakt gepersonaliseerde geneeskunde mogelijk, waarbij therapieën worden afgestemd op de moleculaire kenmerken van de tumor [13](#page=13). ### 3.2 Veelvoorkomende moleculaire alteraties en hun detectie Verschillende moleculaire alteraties zijn van belang voor de behandeling van NSCLC: * **KRAS mutaties:** Komen voor bij 20-30% van de NSCLC-gevallen [13](#page=13). * **EGFR mutaties:** Zijn aanwezig bij 15-20% van de NSCLC-gevallen. De Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) is aanwezig bij ongeveer 80% van de NSCLC. Activering van deze receptor stimuleert tumorcelgroei, vermenigvuldiging en metastasering. EGFR-mutaties worden gedetecteerd met behulp van PCR of sequencing [13](#page=13). * **ALK translocaties:** Worden gevonden bij 3-5% van de NSCLC-patiënten. Deze worden gedetecteerd met Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) [13](#page=13). * **ROS1 translocaties:** Komen voor bij 1-3% van de NSCLC-gevallen. Ook deze worden gedetecteerd met FISH [13](#page=13). ### 3.3 Doelgerichte therapieën: werkingsmechanismen en voorbeelden Doelgerichte therapieën, ook wel 'targeted therapies' genoemd, werken in op specifieke eiwitten of eigenschappen van kankercellen. Ze onderscheiden zich van klassieke chemotherapie door hun andere bijwerkingenprofiel . #### 3.3.1 EGFR-remmers (EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors - TKIs) Deze therapieën richten zich op tumoren met specifieke EGFR-mutaties. Bij patiënten met een EGFR-mutatiepositieve tumor kunnen deze medicijnen een zeer goede werkzaamheid vertonen. Ze kunnen leiden tot een "lazarus-effect", waarbij patiënten snel opknappen na de start van de behandeling. Ook hersenmetastasen kunnen reageren op deze therapieën (TKIs) . Voorbeelden van EGFR-remmers zijn: * Erlotinib (Tarceva) . * Gefitinib (Iressa) . * Afatinib (Giotrif) . * Dacomitinib . * Osimertinib . Deze medicijnen worden oraal ingenomen, meestal éénmaal daags als tablet. Veelvoorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag (roodheid, acne-achtige verschijnselen) en diarree . Erlotinib, gefitinib en afatinib zijn geregistreerd en terugbetaald voor EGFR-mutatie-positieve patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, gebaseerd op verbeterde progressievrije overleving (PFS) en kwaliteit van leven (QoL) vergeleken met standaard chemotherapie . #### 3.3.2 Andere doelgerichte therapieën Naast EGFR-remmers zijn er doelgerichte therapieën ontwikkeld voor andere moleculaire alteraties: * **ALK-fusie:** Behandeld met Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, Lorlatinib . * **ROS-fusie:** Behandeld met Crizotinib, Entrectinib . * **NTRK-fusie:** Behandeld met Entrectinib, Larotrectinib . * **RET-fusie:** Behandeld met Selpercatinib, Pralsetinib . * **MET exon 14 skipping mutatie / MET amplificatie:** Behandeld met Crizotinib, Tepotinib, Capmatinib . * **BRAF V600 mutatie:** Behandeld met Dabrafenib-trametinib . * **HER2 mutatie:** Behandeld met Afatinib, Poziotinib, Pyrotinib, Trastuzumab-deruxtecan . * **KRAS G12C mutatie:** Behandeld met Sotorasib . #### 3.3.3 EGFR exon 20 insertie Voor deze specifieke EGFR-mutatie zijn er ook specifieke therapieën beschikbaar, zoals Afatinib, Poziotinib, Mobocertinib en Amivantamab . ### 3.4 Evolutie van de behandeling van NSCLC De ontwikkeling van doelgerichte therapieën en immuuntherapieën heeft de behandeling van NSCLC revolutionair veranderd. De mediane algehele overleving (OS) is significant toegenomen door de introductie van deze nieuwere behandelmodaliteiten . * **Jaren 1980:** Chemotherapie (bijv. cisplatine). Mediane OS: ~3 maanden . * **Jaren 1990:** Chemotherapie doubletten. Mediane OS: ~8-9 maanden . * **Jaren 2000:** Anti-angiogenische therapieën, eerste generatie EGFR/ALK TKIs. Mediane OS: ~12-13 maanden . * **Jaren 2010-2020:** Tweede/derde generatie EGFR/ALK TKIs, immuuntherapieën (CIT), CIT + chemo. Mediane OS: tot 19 maanden, potentieel tot 30 maanden in recente studies . > **Tip:** Begrijp dat de moleculaire diagnostiek de sleutel is tot het selecteren van de meest effectieve gerichte therapie voor de individuele patiënt. Zonder de juiste test kan een patiënt de verkeerde, of geen, behandeling krijgen. > **Tip:** Onthoud de meest voorkomende moleculaire targets (EGFR, ALK, ROS1, KRAS) en de bijbehorende diagnostische methoden (PCR/sequencing, FISH) en voorbeelden van doelgerichte therapieën. De snelle klinische ontwikkeling en het succes van doelgerichte therapieën in korte tijd benadrukken het belang van dit veld. Een positieve respons op deze therapieën is geassocieerd met een verlengde overleving. Deze nieuwe medicijnen zijn veelbelovend voor zowel oude als nieuwe moleculaire targets . --- # Immunotherapie en bijwerkingen Hier is de studiehandleiding voor "Immunotherapie en bijwerkingen", gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 4 Immunotherapie en bijwerkingen Immunotherapie, met name immuuncheckpoint-inhibitoren, is een cruciale behandelingsmodaliteit geworden voor longkanker in verschillende stadia, en brengt echter ook specifieke immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAEs) met zich mee die zorgvuldige aandacht vereisen [79](#page=79). ### 4.1 Immuuncheckpoint-inhibitoren (ICIs) Immuuncheckpoint-inhibitoren zijn een klasse geneesmiddelen die het immuunsysteem helpen kankercellen te bestrijden door specifieke remmende routes te blokkeren. De EMA-goedgekeurde middelen richten zich voornamelijk op PD-L1, PD-1 en CTLA-4 [85](#page=85) [86](#page=86) [87](#page=87) [88](#page=88). #### 4.1.1 Doelwitten en goedgekeurde indicaties **CTLA-4 inhibitoren:** * **Ipilimumab:** Is geïndiceerd voor gevorderd (niet-reseceerbaar of metastatisch) melanoom bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder. Het wordt ook gebruikt in combinatie met nivolumab voor verschillende indicaties, waaronder gevorderd melanoom, intermediair/slecht-risico gevorderd niercelcarcinoom, 1L mNSCLC met specifieke kenmerken, en gemiste-repearing deficient of microsatellite instability-high gemetastatiseerd colorectaal carcinoom. Verder is het geïndiceerd voor 1L behandeling van niet-reseceerbaar gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom met PD-L1 expressie van ≥ 1% [87](#page=87). **PD-1 inhibitoren:** * **Cemiplimab-rwlc:** Goedgekeurd voor gemetastaseerd of lokaal gevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom (mCSCC of laCSCC) bij volwassenen die geen kandidaten zijn voor curatieve chirurgie of bestraling, en voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd basaalcelcarcinoom (laBCC of mBCC) na progressie op of intolerantie voor een hedgehog pathway inhibitor (HHI). Het wordt ook gebruikt als 1L behandeling van NSCLC met PD-L1 expressie (≥ 50% tumorcellen) zonder EGFR, ALK of ROS1 aberraties [86](#page=86). * **Nivolumab:** Geïndiceerd voor gevorderd melanoom, al dan niet in combinatie met ipilimumab. Het dient ook als adjuvante behandeling voor volwassenen met melanoom met lymfeklierbetrokkenheid of gemetastaseerde ziekte na volledige resectie. Daarnaast wordt het gebruikt in combinatie met ipilimumab en chemotherapie voor 1L mNSCLC, en voor lokaal gevorderd of mNSCLC na eerdere chemotherapie. Andere indicaties omvatten gemetastaseerd niercelcarcinoom, maligne pleuraal mesothelioom, klassiek Hodgkin lymfoom, plaveiselcelcarcinoom van hoofd-hals, en urotheelcarcinoom [87](#page=87). * **Pembrolizumab:** Goedgekeurd voor gevorderd melanoom bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder, en als adjuvante behandeling voor stadium IIB, IIC of III melanoom. Het is geïndiceerd voor 1L behandeling van gemetastaseerd NSCLC met PD-L1 expressie (≥ 50% TPS) zonder EGFR of ALK mutaties, en in combinatie met chemotherapie voor mNSQ NSCLC. Ook goedgekeurd voor lokaal gevorderd of mNSCLC na eerdere chemotherapie, en voor relatieve of refractaire cHL. Verder wordt het gebruikt voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom, hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom, niercelcarcinoom, MSI-H of dMMR CRC, en endometriumcarcinoom. Er zijn ook indicaties voor gastro-oesofageaal adenocarcinoom, triple-negatieve borstkanker en cervixtumoren [88](#page=88). **PD-L1 inhibitoren:** * **Atezolizumab:** Geïndiceerd voor lokaal gevorderd/gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) na platinum-bevattende chemotherapie of bij cisplatine-incompatibiliteit met PD-L1 expressie ≥ 5%. Het wordt ook gebruikt voor adjuvante behandeling van NSCLC met hoog risico op recidief en PD-L1 expressie op ≥ 50% tumorcellen. In combinatie met chemotherapie is het geïndiceerd voor eerstelijnsbehandeling van uitgebreid-stadium kleincellig longkanker (ES-SCLC). Verder in combinatie met nab-paclitaxel voor gemetastaseerd TNBC met PD-L1 expressie ≥ 1% en in combinatie met bevacizumab voor gevorderd of niet-reseceerbaar HCC [86](#page=86). * **Avelumab:** Geïndiceerd voor gemetastaseerd Merkelcelcarcinoom (MCC) en als 1L onderhoudsbehandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) na platinum-bevattende chemotherapie. In combinatie met axitinib is het geïndiceerd voor eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom (RCC) [86](#page=86). * **Durvalumab:** Geïndiceerd voor lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar NSCLC bij volwassenen met PD-L1 expressie op ≥ 1% van de tumorcellen die niet zijn geprogresseerd na platinum-bevattende chemoradiotherapie. In combinatie met chemotherapie is het geïndiceerd voor eerstelijnsbehandeling van uitgebreid-stadium kleincellig longkanker (ES-SCLC) [86](#page=86). ### 4.2 Immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAEs) irAEs zijn een belangrijke zorg bij immunotherapie en kunnen elk orgaansysteem aantasten. Ze kunnen ernstig of levensbedreigend zijn indien niet vroegtijdig geïdentificeerd. Het is cruciaal om irAEs te monitoren gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van de immuuntherapie, en te letten op betrokkenheid van meerdere orgaansystemen. Hoewel de meeste irAEs mild zijn (graad 1 of 2), kunnen hogere graden (graad 3 of 4) optreden, met name bij combinatietherapieën zoals nivolumab + ipilimumab, en vereisen stopzetting van de immuuntherapie [89](#page=89) [90](#page=90). #### 4.2.1 Orgaan-specifieke irAEs Een breed scala aan orgaansystemen kan worden getroffen door irAEs, waaronder: * **Pulmonaal:** Pneumonitis, pleuritis, interstitiële longziekte. Symptomen kunnen radiologische veranderingen, kortademigheid, pijn op de borst en nieuwe hoest omvatten [89](#page=89). * **Gastro-intestinaal:** Colitis, ileïtis, pancreatitis, gastritis, GI-perforatie. Symptomen zijn diarree, buikpijn, bloed of slijm in de ontlasting, darmperforatie, peritoneale tekenen en ileus [89](#page=89). * **Endocrien:** Hypo- of hyperthyreoïdie, hypofyseontsteking, hypopituïtarisme, bijnierinsufficiëntie, type 1 diabetes. Symptomen kunnen vermoeidheid, hoofdpijn, veranderde mentale status, buikpijn, hypotensie, afwijkende schildklierfunctie en/of serumchemieën omvatten [89](#page=89). * **Huid:** Dermatitis, erytheem, psoriasis, vitiligo, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom. Symptomen kunnen jeuk en huiduitslag omvatten [89](#page=89). * **Neurologisch:** Neuropathie, myelopathie, Guillain-Barré syndroom, myasthenia gravis-achtige syndroom, encefalitis, meningitis. Symptomen kunnen unilaterale of bilaterale zwakte, sensorische veranderingen en paresthesieën zijn [89](#page=89). * **Hepato-biliair:** Hepatitis. Tekenen omvatten abnormale leverfunctietests (bv. AST, ALT) of totaal bilirubine [89](#page=89). * **Renal:** Nefritis, lupus-achtige glomerulonefritis. Tekenen kunnen geleidelijk stijgende creatinine, hematurie en enkeloedeem zijn [89](#page=89). * **Musculoskeletaal:** Artralgie, artritis, myalgie, myositis. Symptomen omvatten gewrichtspijn/zwelling/erytheem en spierongemak/zwakte [89](#page=89). * **Cardiotoxiciteit:** Myocarditis, pericarditis, vasculitis. Symptomen kunnen niet-specifieke symptomen zoals vermoeidheid en spierpijn zijn [89](#page=89). * **Oculair:** Conjunctivitis, uveïtis, iritis, retinitis, scleritis, episcleritis, blefaritis [89](#page=89). #### 4.2.2 Beheer van irAEs De behandeling van irAEs verschilt van die van bijwerkingen van conventionele antineoplastische therapieën [90](#page=90). * **Steroid management:** IrAEs worden voornamelijk behandeld met corticosteroïden. Als er geen reactie is op steroïden binnen 48-72 uur, kunnen andere immuunmodulerende medicijnen worden gebruikt [90](#page=90). * **Lange steroid taper:** Steroïden moeten worden afgebouwd over 4-6 weken, alleen nadat de symptomen zijn verbeterd tot graad 1 of lager. Snel afbouwen kan leiden tot verergering van de irAE [90](#page=90). * **Stopzetten van immuuntherapie:** Bij graad 3 of 4 irAEs dient de immuuntherapie te worden gestopt [90](#page=90). > **Tip:** Patiënteneducatie over de herkenning van symptomen en een snelle interventie zijn essentieel voor het effectief managen van irAEs [90](#page=90). ### 4.3 Immunotherapie in verschillende stadia van longkanker Immunotherapie wordt hedendaags ingezet in elke ziektestadium van longkanker . * **Stadium I-II:** Adjuvant (naast chemotherapie) . * **Stadium II:** Neo-adjuvant gevolgd door resectie . * **Stadium III:** Concomitant chemoradiotherapie gevolgd door immunotherapie (1 jaar), of neo-adjuvant gevolgd door resectie . * **Stadium IV:** In combinatie met chemotherapie . > **Tip:** De beschermende factoren tegen auto-immuniteit lijken ook te beschermen tegen de ontwikkeling van irAEs [98](#page=98). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Longkanker | Kwaadaardig gezwel dat uitgaat van de luchtwegen of de longen. Het wordt vaak onderverdeeld in niet-kleincellig (80%) en kleincellig (15%) longkanker, met nog 5% overige typen. | | Diagnostiek | Het proces van het vaststellen van een ziekte, in dit geval longkanker, door middel van onder andere weefselonderzoek (pathologie) om de aard van de afwijking te bepalen. | | Stagering | Het nauwkeurig in kaart brengen van de uitgebreidheid van de longkanker, wat essentieel is voor het bepalen van de prognose en het plannen van de behandeling. Technieken zoals PET-CT en EBUS worden hiervoor gebruikt. | | Histologische classificatie | De indeling van tumoren op basis van hun microscopische kenmerken, wat helpt bij het onderscheiden van verschillende soorten longtumoren zoals carcinomen, carcinoid tumoren en andere epitheliale tumoren. | | Spinocellulair carcinoom | Een type niet-kleincellig longkanker dat ontstaat uit plaveiselcellen. Microscopisch vertoont het onregelmatige nesten van tumorcellen met kenmerken van squameuze differentiatie. | | Adenocarcinoom | Een type niet-kleincellig longkanker dat ontstaat uit kliercellen. Het kan verschillende groeipatronen vertonen, zoals lepidisch, acinair, papillair, micropapillair en solide. | | Kleincellig longkanker (SCLC) | Een agressieve vorm van longkanker die wordt gekenmerkt door kleine cellen en snel groeit en uitzaait. Vaak wordt dit type behandeld met chemotherapie. | | Niet-kleincellig longkanker (NSCLC) | De meest voorkomende vorm van longkanker, waaronder adenocarcinoom en spinocellulair carcinoom vallen. Subtypering is belangrijk voor targeted therapy. | | Moleculaire pathologie | Het onderzoek naar de moleculaire kenmerken van tumoren, wat cruciaal is voor het identificeren van specifieke mutaties of afwijkingen die als doelwit kunnen dienen voor gerichte therapieën. | | Farmacodiagnostiek | Het gebruik van diagnostische methoden om de effectiviteit van medicijnen te voorspellen of te monitoren, met name bij de selectie van patiënten voor specifieke behandelingen op basis van hun moleculaire profiel. | | KRAS | Een gen dat vaak gemuteerd voorkomt bij longkanker, met name bij niet-kleincellige longkankers. Mutaties in KRAS kunnen de respons op bepaalde behandelingen beïnvloeden. | | EGFR | Epidermal Growth Factor Receptor, een eiwit dat betrokken is bij celgroei en -deling. Mutaties in het EGFR-gen komen frequent voor bij NSCLC en zijn een doelwit voor specifieke remmers. | | ALK | Anaplastic Lymphoma Kinase, een gen waarvan fusies (translocaties) voorkomen bij een subset van NSCLC. ALK-fusies zijn belangrijke targets voor specifieke geneesmiddelen. | | ROS1 | Een ander gen dat, net als ALK, translocaties kan ondergaan bij NSCLC, wat leidt tot nieuwe fusie-eiwitten die een therapeutisch doelwit kunnen zijn. | | TNM-status | Een internationaal gestandaardiseerd systeem voor het classificeren van de mate van uitbreiding van kanker. T staat voor de primaire tumor, N voor de aantasting van regionale lymfeklieren, en M voor metastasen (uitzaaiingen). | | Prognose | De verwachte uitkomst van een ziekte, gebaseerd op factoren zoals het stadium van de kanker, het type tumor en de algemene gezondheid van de patiënt. | | Chirurgie | Een chirurgische ingreep om de tumor te verwijderen. Dit kan variëren van een lobectomie (verwijdering van een longkwab) tot een pneumonectomie (verwijdering van een hele long). | | Radiotherapie | Behandeling met ioniserende stralen om kankercellen te doden of hun groei te remmen. Het kan curatief of palliatief worden ingezet. | | Chemotherapie | Behandeling met celremmende geneesmiddelen (cytostatica) die de groei van abnormale cellen vernietigen of verhinderen door schade aan het DNA of enzymen te veroorzaken. | | Immunotherapie | Een behandeling die het eigen immuunsysteem van het lichaam stimuleert om kankercellen te herkennen en te bestrijden. Dit omvat vaak immuuncheckpoint-inhibitoren. | | Adjuvant | Een behandeling die wordt toegepast na de primaire behandeling (zoals chirurgie) om de kans op terugkeer van de ziekte te verkleinen, bijvoorbeeld door het bestrijden van resterende micrometastasen. | | Neo-adjuvant | Een behandeling die wordt gegeven vóór de primaire behandeling (zoals chirurgie of radiotherapie) om de tumor te verkleinen of de effectiviteit van de daaropvolgende behandeling te vergroten. | | Palliatief | Behandeling gericht op het verlichten van symptomen en het verbeteren van de levenskwaliteit van patiënten met gevorderde ziekte, zonder genezing als primair doel. Dit kan ook het verlengen van de overleving omvatten. | | Targeted therapie | Behandeling die gericht is op specifieke moleculaire eigenschappen van kankercellen, zoals mutaties of eiwitten, om de groei en verspreiding van de tumor te remmen met potentieel minder bijwerkingen dan klassieke chemotherapie. | | EGFR-remmers | Geneesmiddelen die de activiteit van de Epidermal Growth Factor Receptor blokkeren, vaak gebruikt bij patiënten met specifieke EGFR-mutaties in hun longkanker. | | Immuuncheckpoint-inhibitoren | Een klasse van immunotherapie-medicijnen die blokkades op het immuunsysteem opheffen, waardoor T-cellen kankercellen effectiever kunnen aanvallen. Voorbeelden zijn medicijnen gericht tegen CTLA-4, PD-1 en PD-L1. | | PD-1 / PD-L1 | Programmed cell death protein 1 (PD-1) en zijn ligand (PD-L1). Blokkeren van deze interactie kan het immuunsysteem helpen kankercellen te bestrijden. | | CTLA-4 | Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, een ander immuuncheckpoint dat een rol speelt bij het reguleren van immuunreacties en een doelwit is voor immunotherapie. | | irAEs (immuun-gerelateerde bijwerkingen) | Bijwerkingen die optreden als gevolg van de overactivatie van het immuunsysteem door immunotherapie, die zich in diverse organen kunnen manifesteren. | | SBRT (Stereotactic Body Radiotherapy) | Een geavanceerde vorm van radiotherapie die een hoge dosis straling zeer precies op de tumor aflevert in een klein aantal sessies, met minimale schade aan omringend gezond weefsel. | | IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) | Een techniek van radiotherapie waarbij de intensiteit van de bestraling nauwkeurig wordt gemoduleerd om de dosis op de tumor te maximaliseren en de dosis op omliggende gezonde weefsels te minimaliseren. | | MLL (Median Overall Survival) | De mediane totale overleving, wat de tijd aangeeft die door de helft van de patiënten in een studie wordt overleefd. |