AFW24 Kanker immunologie

# Ontstaan en evolutie van kanker Kanker ontstaat door de accumulatie van willekeurige mutaties, waarna tumoren evolueren volgens Darwiniaanse principes, waarbij genetische instabiliteit en de rol van tumor suppressor genen zoals $tp53$ cruciaal zijn. ### 1.1 Het ontstaan van een maligne tumor Het ontstaan van een maligne tumor is een langdurig proces dat meerdere mutaties vereist. Deze mutaties leiden uiteindelijk tot invasiviteit (ingroei in gezonde weefsels) en metastasering (uitzaaiing op afstand). Zodra tumor suppressor genen, zoals $tp53$, geïnactiveerd zijn, stapelen mutaties zich verder op. Dit resulteert in de vorming van subclonen die vervolgens, op basis van hun groeieigenschappen en immuuneigenschappen, al dan niet worden geselecteerd. **Kanker als ouderdomsziekte:** Kanker wordt in grote mate beschouwd als een ouderdomsziekte. Bij het ouder worden neemt het aantal klonale proliferaties in de bloedvorming toe. Dit fenomeen is goed gedocumenteerd voor plasmacellen, waar op latere leeftijd een monoklonale band op elektroforese kan wijzen op een klonale proliferatie. Deze proliferaties kunnen leiden tot multipel myeloom, maar lang niet altijd. Een vergelijkbaar fenomeen treedt op bij myeloïde bloedcellen, waarbij op oudere leeftijd tot wel 50% van de witte bloedcellen afkomstig kan zijn van één enkele kloon. Deze klonale proliferaties ontstaan door mutaties die zich in de loop van de tijd opstapelen. **Voorbeeld van klonale evolutie:** Bij een patiënt die later gediagnosticeerd werd met acute myeloïde leukemie (AML), werden sequentieel mutaties waargenomen. De eerste mutatie werd geïdentificeerd in $tp53$. Deze kloon groeide vervolgens uit, resulterend in een subclone met een 5q-deletie. Verdere mutaties, waaronder twee additionele mutaties, leidden uiteindelijk tot ongecontroleerde proliferatie en de ontwikkeling van AML. Dit illustreert hoe opeenstapeling van mutaties, vooral na inactivatie van genoom-beschermende genen, kan leiden tot maligniteit. > **Tip:** Het feit dat klonale proliferaties met mutaties frequent voorkomen bij oudere individuen, zelfs zonder dat er sprake is van kanker, maakt het screenen op kanker via mutatieanalyse complex. ### 1.2 Darwiniaanse evolutie van tumoren Tumoren evolueren volgens Darwiniaanse principes, vergelijkbaar met de evolutie van virussen zoals HIV. De tumorcellen muteren continu, en natuurlijke selectie treedt op. Genomen zijn geen stabiele entiteiten; mutaties blijven zich opstapelen. **Genetische instabiliteit en $tp53$:** De $tp53$-gen, ook wel bekend als de "beschermer van het genoom", is frequent geïnactiveerd of gedeleteerd in tumoren. Na inactivatie van $tp53$ is de stabiliteit van het genoom niet langer verzekerd. Dit leidt tot een versnelde mutatiegraad in de maligne cellen, met vorming van diverse subclonen. De subclonen met de snelste groei en grootste verspreidingscapaciteit zullen uiteindelijk "winnen" en de overhand krijgen. **Immuno-editing:** Het immuunsysteem speelt een rol in de selectie van maligne cellen. Dit proces, bekend als immuno-editing, is vergelijkbaar met hoe het immuunsysteem omgaat met pathogenen. NK-cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen zijn vaak actief in de tumoromgeving. Tumorcellen die bijvoorbeeld door mutaties bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen, kunnen door het immuunsysteem worden uitgeselecteerd. ### 1.3 Tumor suppressor genen en genetische instabiliteit Tumor suppressor genen spelen een cruciale rol in het voorkomen van kanker. Wanneer deze genen gemuteerd of gedeactiveerd raken, verliest de cel zijn vermogen om ongecontroleerde groei te reguleren en wordt het risico op kanker aanzienlijk verhoogd. #### 1.3.1 De rol van $tp53$ Het $tp53$-gen is een van de meest bestudeerde tumor suppressor genen. Het codeert voor een transcriptiefactor die betrokken is bij celcyclusarrest, apoptose en DNA-reparatie. Inactivering van $tp53$ leidt tot accumulatie van DNA-schade en bevordert de overleving en proliferatie van genetisch beschadigde cellen. Dit draagt significant bij aan de genetische instabiliteit van tumoren en de evolutie naar een maligne fenotype. #### 1.3.2 Genetische instabiliteit als drijvende kracht Genetische instabiliteit (GIN) is een kenmerk van de meeste kankers en wordt gedefinieerd als een verhoogde neiging van het genoom om mutaties op te lopen. GIN kan optreden op verschillende niveaus, waaronder numerieke chromosoomafwijkingen (aneuploïdie) en structurele chromosoomafwijkingen. De accumulatie van deze afwijkingen, versneld door de inactivering van genen zoals $tp53$, leidt tot de diversiteit van tumorcellen en hun adaptief vermogen, essentieel voor overleving en progressie. ### 1.4 Kanker als een ecologisch systeem Tumoren kunnen worden beschouwd als ecologische systemen waarin verschillende subclonen met diverse genetische en fenotypische eigenschappen met elkaar concurreren om hulpbronnen en ruimte. De omstandigheden binnen de tumor (bv. zuurstofgehalte, voedingsstoffen) selecteren voor specifieke subclonen. Dit kan leiden tot differentiatie van de tumor, met gebieden van necrose, hypoxie en groeiende randen. ### 1.5 De rol van het immuunsysteem in tumorprogressie en -regressie Het immuunsysteem speelt een dubbele rol in de context van kanker. Enerzijds treedt het op als bewaker door maligne cellen te herkennen en te elimineren (immunosurveillance). Anderzijds kunnen tumoren mechanismen ontwikkelen om immuunrespons te ontwijken of te onderdrukken, wat bijdraagt aan hun progressie. #### 1.5.1 Immunosuppressie en immuunontwijking Tumoren kunnen verschillende strategieën toepassen om aan immuunherkenning te ontsnappen. Voorbeelden hiervan zijn: * **Verminderde expressie van tumor-specifieke antigenen:** Door mutaties kunnen tumorcellen de antigenen die door het immuunsysteem herkend worden, niet meer tot expressie brengen. * **Inductie van immuunsuppressieve micro-omgeving:** Tumoren kunnen immuunsuppressieve moleculen produceren of cellen aantrekken die de immuunrespons onderdrukken (bv. regulatoire T-cellen). * **Activatie van negatieve feedback mechanismen:** Controlepunten op T-cellen, zoals CTLA-4 en PD-1, kunnen worden geactiveerd door tumoren om immuunactivatie te remmen. #### 1.5.2 Ontstekingsreactie en immuunstimulatie Ontsteking speelt een cruciale rol in het activeren van het specifieke immuunsysteem. Beschadigingsgeassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) en pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) kunnen een ontstekingsreactie initiëren die de inzet van immuuncellen, waaronder T-cellen, faciliteert. Inductie van ontsteking op de tumorlocatie kan leiden tot anti-tumorale responsen. Een voorbeeld hiervan is de behandeling van oppervlakkige blaaskanker met BCG-vaccin, dat ontsteking induceert en T-cel responsen stimuleert. > **Tip:** Kankercellen met weinig mutaties zijn over het algemeen minder immunogeen dan kankercellen met veel mutaties, omdat er minder kans is op de productie van nieuwe, herkenbare antigenen (neoantigenen). ### 1.6 Tumor-specifieke antigenen (TSA) TSA's zijn antigenen die exclusief door tumorcellen worden geproduceerd, in tegenstelling tot tumor-geassocieerde antigenen (TAA) die ook op normale cellen voorkomen, zij het in lagere mate. TSA's ontstaan door genetische veranderingen in de tumorcellen. #### 1.6.1 Neoantigenen Neoantigenen zijn de belangrijkste bron van immunogene TSA's. Ze ontstaan door somatische mutaties in de tumor, zoals single nucleotide varianten (SNVs) en inserties/deleties (indels). Deze mutaties kunnen leiden tot de productie van nieuwe peptiden die door MHC-moleculen op het celoppervlak worden gepresenteerd en door T-cellen kunnen worden herkend. De immunogeniciteit van een neoantigeen hangt af van de mutatie zelf, de weefselcontext en de affiniteit waarmee het peptide bindt aan de MHC-moleculen van de patiënt. #### 1.6.2 Aberrant tot expressie gebrachte antigenen Naast neoantigenen die door mutaties ontstaan, kunnen tumoren ook antigenen tot expressie brengen die normaal gesproken niet of in zeer beperkte mate tot expressie komen. Dit kan het gevolg zijn van epigenetische veranderingen, virale infecties of post-translationele modificaties. ### 1.7 Immunotherapie strategieën De inzichten in de evolutie van kanker en de interactie met het immuunsysteem hebben geleid tot de ontwikkeling van diverse immunotherapie strategieën. #### 1.7.1 Actieve immunisatie * **Vaccins:** Vaccins gericht op tumor-specifieke antigenen (bv. neoantigenen) kunnen het immuunsysteem stimuleren om tumorcellen aan te vallen. Dit vereist vaak de identificatie van patiënt-specifieke neoantigenen en de productie van gepersonaliseerde vaccins. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL):** Lymfocyten die uit een tumor zijn geïsoleerd en vervolgens in vitro worden geëxpandeerd, kunnen gericht worden teruggegeven aan de patiënt om de tumor aan te vallen. #### 1.7.2 Passieve immunisatie * **Checkpoint inhibitors:** Monoklonale antilichamen die blokkades op negatieve feedbackmechanismen van het immuunsysteem, zoals CTLA-4 en PD-1, opheffen. Dit reactieveert T-cellen om tumorcellen aan te vallen. * **CAR-T celtherapie:** T-cellen van de patiënt worden genetisch gemodificeerd om een chimere antigenreceptor (CAR) tot expressie te brengen, die specifiek tumorantigenen herkent. Deze gemodificeerde T-cellen worden vervolgens teruggegeven aan de patiënt. > **Voorbeeld:** Ipilimumab is een checkpoint inhibitor die CTLA-4 blokkeert, en Nivolumab blokkeert PD-1. Deze therapieën hebben geleid tot significante doorbraken in de behandeling van diverse vormen van kanker. #### 1.7.3 Stamceltransplantatie en donor lymfocyten infusie (DLI) Allogene stamceltransplantatie omvat niet alleen de regeneratie van bloedcellen, maar ook de infusie van T-cellen die allo-reacties kunnen veroorzaken, wat leidt tot Graft versus Host Disease (GvHD). Echter, deze T-cellen kunnen ook leukemische cellen doden (Graft versus Leukemia, GvL). DLI, waarbij donor T-cellen worden geïnfuseerd, is een vorm van celtherapie die de therapeutische effectiviteit kan verhogen, hoewel het risico op GvHD aanwezig blijft. --- # Immunologische aspecten van kanker en immuuntherapie Dit document verkent de complexe interacties tussen het immuunsysteem en kanker, met een focus op hoe het immuunsysteem kankercellen kan herkennen en bestrijden, en hoe deze kennis wordt benut in moderne immuuntherapieën. ## 2. De immunologie van kanker ### 2.1 Ontstaan en evolutie van tumoren Kankerontwikkeling is een langdurig proces dat vele jaren kan duren en meerdere genetische veranderingen vereist. Deze veranderingen leiden uiteindelijk tot invasiviteit (ingroei in omliggend weefsel) en metastasering (uitzaaiing naar verre locaties). Zodra tumorsuppressorgenen, zoals $p53$, geïnactiveerd zijn, stapelen mutaties zich verder op. Dit resulteert in de ontwikkeling van verschillende tumor-subclones die vervolgens worden geselecteerd op basis van hun groeikarakteristieken en immuuneigenschappen. Dit proces is vergelijkbaar met de evolutie van virussen zoals HIV, waarbij natuurlijke selectie plaatsvindt op basis van mutaties. **Klonale proliferaties en kanker:** Leeftijd is een belangrijke factor bij kanker, omdat met toenemende leeftijd klonale proliferaties in de bloedvorming vaker voorkomen. Dit fenomeen is bekend bij plasmacellen, waar het kan leiden tot een monoklonale band op elektroforese. Een vergelijkbaar fenomeen treedt op bij myeloïde bloedcellen, waarbij oudere individuen een significant deel van hun witte bloedcellen kunnen produceren vanuit één enkele kloon. Hoewel deze klonale proliferaties niet altijd tot acute myeloïde leukemie leiden, ontstaan ze wel door mutaties die zich in de loop van de tijd opstapelen. Genomische analyse kan deze evolutie aantonen, waarbij vroege mutaties (bv. in $tp53$) een aanvang maken, gevolgd door subclones met specifieke deleties of extra mutaties, wat uiteindelijk kan leiden tot ongecontroleerde proliferatie en maligniteit. **Somatische mutaties versus kanker:** Het is belangrijk te beseffen dat niet elke somatische mutatie direct leidt tot kanker. Het optreden van mutaties neemt toe met de leeftijd, en sommige van deze mutaties zijn bekend als "driver mutaties" die geassocieerd worden met maligniteiten. Echter, de aanwezigheid ervan betekent niet automatisch kanker. Dit maakt screening op basis van mutatieanalyse voor vroege detectie van kanker complex en uitdagend. ### 2.2 Immuun-editing en tumorherkenning Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in het herkennen en bestrijden van kankercellen. Dit proces, bekend als **immuno-editing**, omvat selectie door het adaptieve en specifieke immuunsysteem. Immuuncellen zoals NK-cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen zijn vaak actief in de tumoromgeving. Tumorcellen die bijvoorbeeld door mutaties bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen, worden uitgeselecteerd door het immuunsysteem. **Maligne tumoren en immuunafweer:** Maligne tumoren zijn gevoelig voor immuun-gemedieerde groeionderdrukking en kunnen door het immuunsysteem worden afgestoten. Een specifiek immuunrespons kan worden geïnduceerd, bijvoorbeeld door vaccinatie. **Inflammatie als startpunt van immuunrespons:** Inflammatie is een essentiële reactie van het aangeboren immuunsysteem die het specifieke immuunsysteem in staat stelt om cellen te doden. Zonder inflammatie worden T- en B-cellen niet geactiveerd en zijn ze niet functioneel. Inflammatie wordt geïnitieerd door een combinatie van schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) en pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs). Bijvoorbeeld, een bacteriële infectie veroorzaakt celdood, waarbij DAMPs vrijkomen. Bacteriën produceren PAMPs. Deze lokale vrijgave van DAMPs en PAMPs stimuleert inflammatie. **Tumor-geïnduceerde inflammatie:** Tumoren ontstaan vaak vanuit een enkele getransformeerde cel die langzaam groeit. Na verloop van jaren wordt de tumor soms anoxisch en veroorzaakt weefselschade. Dit proces induceert aanvankelijk weinig inflammatie en soms wordt een immuun-onderdrukkend herstelproces gestart. Dit kan een reden zijn waarom tumorcellen niet (altijd) door het immuunsysteem worden gedood. Het inductie van inflammatie op de tumorlocatie kan juist antitumorale reacties teweegbrengen. Een voorbeeld hiervan is de behandeling van oppervlakkige blaaskanker met BCG-vaccin, dat inflammatie veroorzaakt en T-cellen in staat stelt een tumorspecifieke immuunrespons te initiëren. ### 2.3 Mechanismen van immuun-gemedieerde tumoronderdrukking Het immuunsysteem kan tumoren actief bestrijden. Dit wordt ondersteund door verschillende observaties: * **Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie (DLI):** Allogene stamceltransplantaties bevatten naast stamcellen ook T-cellen. Deze T-cellen kunnen allo-reacties initiëren, wat leidt tot Graft versus Host Disease (GvHD), een belangrijke doodsoorzaak bij transplantatie. Echter, deze T-cellen doden ook leukemische cellen (Graft versus Leukemia, GvL). Het GvL-effect is prominent bij leukemieën. Het besef dat T-cel gemedieerde immunotherapie de kern vormt van de genezing bij stamceltransplantatie, leidde tot de ontwikkeling van DLI, waarbij gedoseerde CD3-positieve lymfocyten van de donor worden toegediend om het therapeutische effect te vergroten. DLI kan echter ook GvHD veroorzaken, waardoor het therapeutische venster smal kan zijn. Allogene stamceltransplantatie is hiermee de eerste actieve immuuntherapie in de geneeskunde, gebaseerd op het targeten van maligne cellen door middel van allo-antigenen. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL):** Maligne tumoren kunnen fibrotisch zijn, "koud" (geen immuuncellen) of immuuncellen bevatten. Tumoren met immuuncellen hebben vaak een langzamere progressie, wat suggereert dat deze immuuncellen bescherming bieden. Geactiveerde T-cellen in het immuun-infiltraat kunnen uit chirurgisch verwijderde tumoren worden gekweekt met behulp van interleukine-2 (IL-2). De geëxpandeerde T-cellen vertonen specifieke reactiviteit tegen de tumor, wat zichtbaar is door de secretie van interferon-gamma. TIL-therapie is echter logistiek complex, werkt niet altijd, en kan niet uit alle tumortypes worden gegenereerd, waardoor het momenteel beperkt is tot gespecialiseerde centra. Voor optimale effectiviteit worden de infundeerde therapeutische T-cellen soms aangevuld met laag-gedoseerde totale lichaamsbestraling (TBI) om endogene T-cellen te deporteren en ruimte te maken voor homeostatische expansie van de geïnfuseerde cellen. ### 2.4 Tumor-specifieke antigenen (TSA) Tumor-specifieke antigenen (TSA) zijn antigenen die exclusief op tumorcellen worden uitgedrukt. Deze ontstaan door mutaties die inherent zijn aan het maligne proces. Een uitzondering zijn B- en T-cel maligniteiten, die unieke antigenen hebben gevormd door DNA-herschikkingen voor de generatie van hun receptor. **Neo-antigenen:** Neo-antigenen zijn het gevolg van mutaties in tumorcellen. Dit kunnen single-nucleotide varianten (SNVs) zijn, of inserties/deleties (indels) en genfusies die peptiden genereren door out-of-frame translatie. Niet alle non-synonieme mutaties leiden tot presenteerbare antigenen; het peptide moet in een HLA-molecuul passen. Tumoren met veel mutaties hebben daardoor een grotere kans om immunogeen te zijn. Voorbeelden zijn bcr-abl fusie-eiwitten in chronische myeloïde leukemie (CML). **Aberrant tot expressie gebrachte antigenen:** Naast genomische veranderingen kunnen epigenetische veranderingen leiden tot aberrante expressie van endogene retro-elementen (EREs), die niet-gemuteerde, tumorspecifieke peptiden met potentieel immunogeen karakter genereren. Post-translationele modificaties (PTMs), tumorspecifieke gebeurtenissen zoals aberrante splicing en ribosomale translatie dragen ook bij aan de generatie van MHC klasse I-geassocieerde peptiden. **Rol in therapie:** TSA, met name neo-antigenen, kunnen robuuste immuunresponsen induceren. Het realiseren dat deze neo-antigenen krachtige immuunresponsen kunnen opwekken, vooral in combinatie met checkpointremmers, is een doorbraak in kanker immuuntherapie. Omdat deze mutaties patiënt-specifiek zijn, vereist elke patiënt mogelijk verschillende T-cellen voor behandeling. ### 2.5 Immunotherapie strategieën Immunotherapie maakt gebruik van het immuunsysteem om kanker te bestrijden. Er zijn twee hoofdstrategieën: actieve immunisatie en passieve immunisatie. #### 2.5.1 Checkpointremmers Checkpointremmers richten zich op het opheffen van negatieve feedbackmechanismen die de immuunrespons onderdrukken. Twee belangrijke targets zijn: * **CTLA-4-B7 interactie:** Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd proteïne 4 (CTLA-4) is een receptor die de activatie van T-cellen moduleert. Geactiveerde T-cellen brengen CTLA-4 tot expressie om verdere activatie te voorkomen. CTLA-4 concurreert met CD28 voor binding aan CD80 en CD86 op antigen-presenterende cellen, waardoor CD28-gemedieerde activatie wordt geremd. * **PD-L1/PD-1 interactie:** Programmed cell death protein 1 (PD-1) moduleert de effector-fase van de immuunrespons door het T-celreceptor (TCR) signaal te verzwakken. PD-L1 wordt op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen, tot expressie gebracht. PD-1 wordt laat na activatie tot expressie gebracht, om de geëxpandeerde kloon te reduceren en is een marker voor uitputting. **Werkingsmechanisme:** Medicijnen zoals ipilimumab blokkeren CTLA-4, terwijl nivolumab PD-1 blokkeert. Dit versterkt de T-celrespons tegen tumoren door de remmende effecten van deze checkpoints tegen te gaan. **Bijwerkingen:** Het blokkeren van deze remmende signalen kan leiden tot auto-immuniteit, zoals enterocolitis, hypophysitis en hepatitis. Dit suggereert dat laag-reactieve auto-immune T-cellen, die normaal geen kwaad doen, geactiveerd kunnen worden onder behandeling met checkpointremmers. **Inflammatie en immuunbalans:** Immuunfilters in tumoren worden geassocieerd met een betere prognose, wat aangeeft dat het immuunsysteem tumoren kan voorkomen. Tumoren die uitgroeien, worden genegeerd of hun immuunrespons wordt onderdrukt. De balans tussen immuunstimulerende en immuunonderdrukkende mechanismen is cruciaal voor een effectieve immuunrespons die genezing bevordert zonder auto-immuniteit. **De ziekte van Hodgkin en PD-1:** Bij de ziekte van Hodgkin wordt het PD-L1 gen soms geamplificeerd, of het EBV-virus stimuleert PD-L1 expressie. Toediening van anti-PD-1 antistoffen kan bij patiënten met vergevorderde ziekte remissie induceren. #### 2.5.2 Celtherapie Celtherapie omvat het gebruik van levende cellen voor therapeutische doeleinden. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) therapie:** Dit betreft de adoptieve celoverdracht van natuurlijk voorkomende autologe TILs. Geselecteerde tumor-infiltrerende lymfocyten worden buiten het lichaam geëxpandeerd en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Deze therapie heeft aangetoond langdurige overleving te bewerkstelligen bij een deel van de patiënten. * **CAR-T celtherapie (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy):** Hoewel niet direct gedetailleerd in de verstrekte tekst, is CAR-T celtherapie een vorm van celtherapie waarbij T-cellen genetisch worden gemodificeerd om specifieke tumorantigenen te herkennen en te bestrijden. Dit is een voorbeeld van passieve immunisatie waarbij de keuze van het doelwit antigen cruciaal is. #### 2.5.3 Kankervaccins Kankervaccins zijn ontworpen om het immuunsysteem te activeren tegen tumorspecifieke antigenen. Dit kan op verschillende manieren: * **Vaccinatie met gemuteerde eiwitten (neo-antigenen):** Patiënt-specifieke mutaties in tumoren kunnen leiden tot de productie van neo-antigenen. Deze kunnen worden gebruikt om vaccins te ontwikkelen die het immuunsysteem stimuleren om deze specifieke neo-antigenen te herkennen en te bestrijden. * **Vaccinatie met dendritische cellen (DC):** Dendritische cellen kunnen worden geladen met tumorspecifieke peptiden en vervolgens aan de patiënt worden toegediend om een immuunrespons te induceren. Alternatief kunnen T-cellen die gericht zijn tegen deze peptiden in vitro worden geïsoleerd en geëxpandeerd voor infusie. **Aanpakken voor tumoren met hoge mutatiebelasting:** Bij tumoren met een hoge mutatiebelasting, zoals melanoom of longkanker door roken, kan een combinatie van PD-1 en CTLA-4 remmers leiden tot langdurige overleving bij een deel van de patiënten. Hogere responsen worden gezien bij tumoren met PD-L1 expressie en een hoog aantal mutaties. De immunogeniciteit van mutaties kan worden verhoogd door ze te presenteren op dendritische cellen of door T-cellen gericht tegen neo-antigenen te isoleren en uit te breiden. Exome sequencing van tumor- en normaal weefsel, gecombineerd met patiënt-specifieke HLA-typering, kan helpen bij het selecteren van immunogene peptiden voor vaccinatie of T-celtherapie. **Uitdagingen in immunotherapie:** De effectiviteit van immunotherapie kan beperkt zijn door mechanismen zoals tumor-heterogeniteit (niet alle tumorcellen dragen dezelfde antigenen) en de ontwikkeling van resistentie. De keuze van het juiste doelwit antigen is cruciaal, vooral voor passieve immunisatie strategieën zoals CAR-T celtherapie. --- > **Tip:** Begrijp de verschillende stadia van immuno-editing (eliminatie, evenwicht, ontsnapping) om de interactie tussen het immuunsysteem en de tumor beter te doorgronden. > > **Tip:** Leg de link tussen het aantal mutaties in een tumor en de immunogeniciteit. Tumoren met een hoge mutatiebelasting (vaak UV- of rook-geïnduceerd) zijn doorgaans gevoeliger voor immuuntherapie. > > **Voorbeeld:** Een patiënt met een melanoom, die vaak veel mutaties heeft, zal waarschijnlijk anders reageren op immunotherapie dan een patiënt met een leukemie, die doorgaans minder mutaties heeft. > > **Voorbeeld:** De behandeling van oppervlakkige blaaskanker met BCG is een klassiek voorbeeld van het induceren van inflammatie om een antitumorale immuunrespons te stimuleren. > > **Tip:** Wees kritisch op de definitie van "tumor-specifiek antigen". Hoewel neo-antigenen ideaal zijn, kunnen ook aberrante expressie van normale eiwitten of antigenen die ontstaan door DNA-herschikking (in B/T cel maligniteiten) een doelwit vormen. > > **Tip:** Realiseer je dat checkpointremmers niet direct de kankercellen aanvallen, maar het immuunsysteem activeren om dit te doen. Dit verklaart mede de auto-immune bijwerkingen. --- # Behandelingsopties voor kanker Dit overzicht bespreekt de verschillende behandelingsstrategieën voor kanker, beginnend met de klassieke modaliteiten en uitbreidend naar modernere benaderingen zoals doelgerichte therapie en immunotherapie. ### 3.1 Klassieke behandelingsmodaliteiten De traditionele benaderingen voor kankerbehandeling omvatten chirurgie, radiotherapie en chemotherapie. Deze methoden zijn al decennia lang in gebruik en zijn geoptimaliseerd wat betreft indicaties, combinaties en patiëntenselectie. #### 3.1.1 Chirurgie Chirurgie is gericht op het fysiek verwijderen van de tumor uit het lichaam. Het is een effectieve methode, vooral voor solide tumoren die nog niet gemetastaseerd zijn. #### 3.1.2 Radiotherapie (bestraling) Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende straling om kankercellen te doden of hun groei te vertragen. Het kan gericht worden toegepast op specifieke tumorlocaties, met als doel gezonde weefsels zoveel mogelijk te sparen. #### 3.1.3 Chemotherapie Chemotherapie maakt gebruik van medicijnen die celdeling remmen, specifiek gericht op snel delende cellen, waaronder kankercellen. Hoewel effectief, kan chemotherapie ook gezonde, snel delende cellen aantasten, wat leidt tot bijwerkingen. ### 3.2 Nieuwere behandelingsbenaderingen Naast de klassieke therapieën zijn er recentere en meer specifieke behandelingsopties ontwikkeld, met name doelgerichte therapie en immunotherapie. #### 3.2.1 Doelgerichte therapie Doelgerichte therapieën, zoals tyrosineremmers, BRAF-remmers, MEK-remmers, EGFR- en ALK-remmers, richten zich op specifieke moleculaire afwijkingen binnen kankercellen. Deze behandelingen bieden vaak een overlevingsvoordeel, maar kunnen ook leiden tot snelle resistentie en korte remissieperioden. #### 3.2.2 Immunotherapie Immunotherapie maakt gebruik van het eigen immuunsysteem van de patiënt om kankercellen te bestrijden. Dit veld heeft de afgelopen 25 jaar een aanzienlijke ontwikkeling doorgemaakt. ##### 3.2.2.1 Basisprincipes van immunotherapie * **Immuno-editing:** Het immuunsysteem speelt een actieve rol in het herkennen en elimineren van kankercellen, een proces dat vergelijkbaar is met de evolutie onder invloed van selectie. NK-cellen, macrofagen, B- en T-cellen zijn hierbij betrokken. Tumoren die erin slagen te overleven, hebben mechanismen ontwikkeld om aan immuunherkenning te ontsnappen, bijvoorbeeld door het niet meer tot expressie brengen van bepaalde HLA-allelen. * **Ontsteking en immuunrespons:** Ontsteking, geïnitieerd door schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) en pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), is cruciaal voor het activeren van het adaptieve immuunsysteem. Bij tumoren, die aanvankelijk weinig ontsteking kunnen veroorzaken, kan het inductie van ontsteking op de tumorlocatie leiden tot antitumorale responsen. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van BCG-vaccin bij blaaskanker. * **Tumor-specifieke antigenen (TSA):** TSA's zijn antigenen die uitsluitend op tumorcellen voorkomen. Deze ontstaan voornamelijk door mutaties in de tumor (neoantigenen). De random aard van deze mutaties betekent dat de TSA's per patiënt verschillend zijn. Voor een effectieve therapie is het wenselijk dat een TSA op alle tumorcellen aanwezig is. TSA's kunnen op twee manieren worden gepresenteerd: via membraaneiwitten of via gemuteerde intracellulaire eiwitten die via het proteasoom worden verwerkt en op het celoppervlak worden gepresenteerd in de context van HLA-moleculen voor T-celherkenning. ##### 3.2.2.2 Vormen van immunotherapie * **Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie (DLI):** Allogene stamceltransplantatie omvat de infusie van T-cellen van een donor, die niet alleen stamcellen leveren voor beenmergregeneratie, maar ook de tumorcellen kunnen aanvallen (Graft versus Leukemia, GvL). DLI is een directe infusie van donor T-cellen om het therapeutische effect te vergroten. Het uitdagende aspect is de balans tussen het GvL-effect en Graft versus Host Disease (GvHD), waarbij de donor T-cellen gezonde weefsels van de ontvanger aanvallen. > **Tip:** De kern van de genezing bij stamceltransplantatie ligt in de T-cel gemedieerde immunotherapie. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL):** TIL-therapie maakt gebruik van autologe T-cellen die in de tumor van de patiënt zelf worden aangetroffen. Deze lymfocyten worden geëxtraheerd, in vitro vermeerderd en geactiveerd, en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. TIL's kunnen effectief zijn, vooral bij tumoren die een immuuncelinfiltraat bevatten. De logistiek en de beperkte succesratio voor het genereren van TIL's uit de meeste tumoren beperken echter de brede toepassing ervan. > **Tip:** TIL-therapie werkt in een autologe setting en vereist dat de cellen gericht zijn op tumorspecifieke antigenen. * **Checkpoint-inhibitoren:** Deze therapieën blokkeren negatieve feedbackmechanismen op het immuunsysteem, waardoor de T-celrespons tegen tumoren wordt versterkt. Twee belangrijke routes die worden aangepakt zijn de CTLA-4-B7 en de PD-L1/2-PD-1 assen. * **Anti-CTLA-4:** Blokkeert CTLA-4, een remmende receptor die de activatiefase van T-celrespons moduleert. * **Anti-PD-1 / Anti-PD-L1:** Blokkeert PD-1, een receptor die de effectorfunctie van T-cellen moduleert door het T-celreceptor-signaal te verzwakken. PD-L1 is vaak aanwezig op lichaamscellen, inclusief kankercellen. De blokkade van deze interactie voorkomt T-celuitputting. > **Tip:** Checkpoint-inhibitoren worden vaak geassocieerd met auto-immuunreacties, wat aantoont dat het immuunsysteem krachtig kan worden geactiveerd. > **Voorbeeld:** Ipilimumab (anti-CTLA-4) en Nivolumab (anti-PD-1) zijn voorbeelden van checkpoint-inhibitoren. * **Kanker vaccins:** Kanker vaccins hebben als doel het immuunsysteem te sensibiliseren voor tumorspecifieke antigenen. Dit kan door het toedienen van gemuteerde eiwitten of peptiden die de kankercellen presenteren. De effectiviteit hangt af van de immunogeniciteit van de neoantigenen en de manier waarop deze worden gepresenteerd. * **CAR-T celtherapie:** Hoewel niet expliciet uitgediept in de verstrekte tekst, wordt CAR-T celtherapie (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) genoemd als een vorm van passieve immunisatie. Dit is een geavanceerde celtherapie waarbij T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om een receptor te dragen die tumorspecifieke antigenen herkent, waarna deze cellen worden teruggegeven aan de patiënt. ### 3.3 Kanker als ouderdomsziekte en screening Kanker wordt steeds meer beschouwd als een ouderdomsziekte, waarbij met toenemende leeftijd klonale proliferaties, veroorzaakt door accumulatie van mutaties, vaker voorkomen. Hoewel sommige van deze klonale proliferaties bekende "driver mutaties" kunnen bevatten die ook bij maligniteiten worden gezien, leiden ze niet altijd tot kanker. Dit maakt screening op basis van mutatieanalyse uiterst complex. ### 3.4 Behandeling van maligniteiten met hoge mutatie-load Voor maligniteiten met een hoge mutatie-load, zoals melanoom en longkanker bij rokers, kunnen combinaties van immunotherapieën (bv. PD-1 en CTLA-4 inhibitoren) effectief zijn. Het verhogen van de immunogeniciteit van mutaties, bijvoorbeeld door presentatie op dendritische cellen of isolatie en expansie van specifieke T-cellen, kan de respons versterken. Dit proces omvat vaak exoomsequencing van zowel tumorweefsel als bloed, gecombineerd met computergestuurde analyse om immunogene peptiden te selecteren. ### 3.5 Immunotherapie: Actieve versus Passieve Strategieën Er worden twee hoofdstrategieën onderscheiden binnen de immunotherapie: * **Actieve immunisatie:** Hieronder vallen vaccins (gericht tegen gemuteerde eiwitten) en celtherapieën zoals TIL. Checkpoint-inhibitoren kunnen ook worden gezien als een manier om de actieve immuniteit te herstellen. * **Passieve immunisatie:** Dit omvat therapieën zoals CAR-T cellen, waarbij therapeutische effectorelementen direct aan de patiënt worden toegediend. Het probleem hierbij is de keuze van het juiste doelwit-antigeen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Maligne transformatie | Het proces waarbij normale cellen genetische veranderingen ondergaan die leiden tot ongecontroleerde groei, invasiviteit en metastasering, kenmerkend voor kanker. | | Mutaties | Veranderingen in de genetische code (DNA) van een cel. Deze kunnen spontaan ontstaan of worden veroorzaakt door externe factoren en zijn de basis voor de ontwikkeling van kanker. | | Tumor suppressor genen | Genen die normaal gesproken de celgroei remmen en DNA-schade herstellen. Inactivatie of deletie van deze genen, zoals p53, draagt bij aan de progressie van kanker. | | Subclones | Populaties van tumorcellen binnen een primaire tumor die unieke genetische mutaties hebben opgelopen, wat kan leiden tot verschillen in groei-eigenschappen en immunogeniciteit. | | Immuno-editing | Een proces waarbij het immuunsysteem selecteert en elimineert, of juist toestaat dat, kankercellen met bepaalde immunologische eigenschappen overleven en groeien. | | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat specifieke herkenning en een geheugenrespons ontwikkelt tegen pathogenen en abnormale cellen, waaronder kankercellen. | | HLA-allelen | Menselijke leukocytenantigenen, moleculen op het celoppervlak die een rol spelen bij de herkenning van lichaamseigen cellen door het immuunsysteem. Variaties in HLA-allelen kunnen de herkenning van tumorcellen door T-cellen beïnvloeden. | | Darwiniaanse evolutie | Het principe van natuurlijke selectie toegepast op biologische systemen, waarbij organismen (of in dit geval, tumorcellen) met gunstige eigenschappen (zoals snelle groei of resistentie) de neiging hebben om te overleven en zich voort te planten. | | Somatische mutaties | Genetische veranderingen die optreden in lichaamscellen gedurende het leven van een individu en niet erfelijk worden doorgegeven aan nakomelingen. | | Klonale proliferatie | De ongecontroleerde vermenigvuldiging van cellen die afkomstig zijn uit één enkele gemuteerde voorlopercel, wat kan leiden tot de vorming van tumoren of pre-maligne aandoeningen. | | Myeloïde bloedcellen | De groep bloedcellen die zich ontwikkelen uit myeloïde stamcellen in het beenmerg, inclusief granulocyten, monocyten, erytrocyten en megakaryocyten. | | Acute myeloïde leukemie (AML) | Een agressieve vorm van bloedkanker die ontstaat uit gemuteerde myeloïde voorlopercellen in het beenmerg. | | Driver mutaties | Mutaties die essentieel zijn voor de ontwikkeling en progressie van kanker en die de groei van tumorcellen direct stimuleren. | | Transplantatie | Het proces waarbij een orgaan of weefsel van een donor wordt overgebracht naar een ontvanger. | | Immunosuppressieve therapie | Medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, vaak gebruikt na orgaantransplantatie om afstoting te voorkomen, maar die ook het risico op kanker kan verhogen. | | EBV-geïnduceerde B-cel lymphoproliferatieve syndroom | Een aandoening waarbij B-cellen ongecontroleerd prolifereren, geïnduceerd door het Epstein-Barr-virus, vaak voorkomend bij personen met een verzwakt immuunsysteem. | | Tumor-geassocieerde antigenen (TAA) | Antigenen die tot expressie komen op kankercellen, maar ook op normale cellen, zij het vaak in lagere mate of in andere ontwikkelingsstadia. | | Neoantigenen | Nieuwe antigenen die specifiek worden geproduceerd door kankercellen als gevolg van mutaties. Deze zijn uniek voor de tumor en kunnen een sterke immuunrespons opwekken. | | Tumor infiltrerende lymfocyten (TIL) | Lymfocyten (voornamelijk T-cellen) die de tumor binnendringen en daar antitumorale activiteit kunnen uitoefenen. | | Checkpoint inhibitoren | Medicijnen die de "rem" op het immuunsysteem (immune checkpoints) opheffen, waardoor T-cellen kankercellen effectiever kunnen aanvallen. Voorbeelden zijn anti-CTLA-4 en anti-PD-1 antilichamen. | | CTLA-4 | Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, een remmend receptor op T-cellen die betrokken is bij het reguleren van de immuunrespons en het voorkomen van auto-immuniteit. | | PD-1 | Programmed cell death protein 1, een ander remmend receptor op T-cellen dat een rol speelt bij het onderdrukken van immuunreacties, met name in de effectorfasen. | | PD-L1 | Programmed death-ligand 1, de ligand voor PD-1. Komt tot expressie op kankercellen en andere lichaamscellen en onderdrukt de immuunrespons door binding aan PD-1. | | Auto-immuniteit | Een immuunreactie gericht tegen lichaamseigen weefsels, wat kan optreden als bijwerking van immuuntherapieën die de immuunrespons activeren. | | Cytotoxische T-cellen | Een type T-cel dat direct kankercellen of geïnfecteerde cellen kan doden. | | Interferon gamma | Een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij het activeren van macrofagen en het stimuleren van de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen en kankercellen. | | Tumor regressie | Het kleiner worden of verdwijnen van een tumor als gevolg van een therapeutische interventie, zoals immuuntherapie. | | CAR T-celtherapie | Een vorm van celtherapie waarbij T-cellen van een patiënt genetisch worden gemodificeerd om een chimerische antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen, die specifiek kankercellen herkent en aanvalt. | | Tumor specifieke antigenen (TSA) | Antigenen die uitsluitend op kankercellen worden gevonden en niet op normale cellen. Deze zijn ideale doelwitten voor immuuntherapie. | | Neo-epitopen | Peptide fragmenten afkomstig van neoantigenen die door het immuunsysteem herkend kunnen worden. | | Actieve immunisatie | Het stimuleren van het immuunsysteem om een eigen immuunrespons te genereren, bijvoorbeeld door vaccinatie met tumorantigenen. | | Passieve immunisatie | Het direct toedienen van immuunmoleculen, zoals antilichamen of effector T-cellen, om een therapeutisch effect te bereiken zonder dat het lichaam zelf een langdurige respons hoeft te ontwikkelen. | | Stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij hematopoëtische stamcellen (uit beenmerg, bloed of navelstrengbloed) worden overgebracht naar een patiënt, om de bloedaanmaak te herstellen na hoge doses chemotherapie of bestraling. | | Graft versus host disease (GvHD) | Een complicatie van allogene stamceltransplantatie waarbij de getransplanteerde immuuncellen van de donor de weefsels van de ontvanger aanvallen. | | Graft versus Leukemia (GvL) | Een therapeutisch effect van allogene stamceltransplantatie waarbij de T-cellen van de donor de resterende leukemische cellen van de patiënt aanvallen en elimineren. | | Allogenen | Antigenen die afkomstig zijn van een ander individu van dezelfde soort, en die een immuunreactie kunnen opwekken. | | Adenine | Een van de vier nucleobasen in DNA en RNA, die paart met thymine (T) in DNA en met uracil (U) in RNA. | | Cytosine | Een van de vier nucleobasen in DNA en RNA, die paart met guanine (G). | | Guanine | Een van de vier nucleobasen in DNA en RNA, die paart met cytosine (C). | | Thymine | Een van de vier nucleobasen in DNA, die paart met adenine (A). Vervangen door uracil (U) in RNA. | | Uracil | Een van de vier nucleobasen in RNA, die paart met adenine (A). Vervangen door thymine (T) in DNA. | | Polymerase Chain Reaction (PCR) | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om miljoenen kopieën van een specifiek DNA-segment te maken, waardoor het gemakkelijker te analyseren is. | | Next-Generation Sequencing (NGS) | Een technologie die een snelle en grootschalige sequencing van DNA of RNA mogelijk maakt, waardoor complexe genetische analyses efficiënter worden. | | Exome sequencing | Een techniek die zich richt op het sequencen van de exonen (eiwitcoderende delen) van het genoom, wat nuttig is voor het identificeren van genetische variaties die verband houden met ziekten. | | HLA-moleculen | Zie HLA-allelen. | | Monoklonale antistoffen | Antistoffen geproduceerd door een enkele klonale populatie van B-cellen, die specifiek binden aan één enkel epitopen op een antigeen. Worden gebruikt als therapie en diagnostiek. | | Cytokine | Een groep kleine eiwitten die een cruciale rol spelen bij cel-cel communicatie binnen het immuunsysteem en andere biologische processen. Voorbeelden zijn interleukines, interferonen en TNF. | | Interleukine-2 (IL-2) | Een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij de proliferatie en activatie van T-cellen, en wordt gebruikt in sommige vormen van kankertherapie. | | Tumor-geassocieerde celtherapie | Een behandeling waarbij levende cellen, zoals immuuncellen, worden gebruikt om kanker te bestrijden. Voorbeelden zijn TIL-therapie en CAR T-celtherapie. | | Genamplificatie | Een proces waarbij het aantal kopieën van een bepaald gen in het DNA toeneemt, wat kan leiden tot overexpressie van het genproduct en bijdragen aan de ontwikkeling van kanker. | | Gendeletie | Het verlies van een deel van een chromosoom of een heel gen, wat ook de ontwikkeling van kanker kan beïnvloeden. | | Immunogeniciteit | Het vermogen van een stof, zoals een antigeen, om een immuunrespons op te wekken. | | Dendritische cellen | Gespecialiseerde immuuncellen die antigenen presenteren aan T-cellen, en een belangrijke rol spelen bij het initiëren van specifieke immuunresponsen. | | Costimulatoire liganden | Moleculen op antigen-presenterende cellen, zoals CD80 en CD86, die essentieel zijn voor de volledige activering van T-cellen, naast de primaire signaaloverdracht via de T-celreceptor. |