05_Virulentie_en_vatbaarheid.pdf

# De kiem-gastheer relatie De interactie tussen micro-organismen en hun gastheren kan leiden tot harmonie of ziekte, en de arts speelt een rol in het beïnvloeden van deze relatie. ## 1. Kiem-gastheer relatie: begrippen ### 1.1 Infectie ≠ ziekte: kiem-gastheer relatie De relatie tussen een kiem en zijn gastheer is variabel, en wat we zien van de infectie is vaak slechts de top van de ijsberg: de symptomatische, klinische presentatie. Infecties verlopen frequent asymptomatisch, maar dit sluit overdracht van de ziekte niet uit. De uitkomst van deze relatie wordt bepaald door de eigenschappen van zowel de kiem (stam, adaptief vermogen, virulentie) als de gastheer (vatbaarheid, individuele eigenschappen). Artsen moeten in staat zijn om diagnoses te stellen, zelfs als niet alle symptomen aanwezig zijn, rekening houdend met de specifieke stam en de individuele patiënt [5](#page=5). > **Tip:** Onthoud het 'ijsbergconcept' van infectieziekten: de meeste infecties zijn asymptomatisch, maar kunnen nog steeds worden overgedragen. ### 1.2 Partner 1: de kiem Vanuit een evolutionair perspectief planten kiemen zich succesvol voort door gebruik te maken van de faciliteiten van de gastheer. Het doden van de gastheer maakt overleving voor de kiem moeilijker, dus hoe minder schade een kiem aanricht, hoe succesvoller deze is. Succesvolle kiemen veroorzaken geen of nauwelijks ziekte (bv. commensalen, EBV op kinderleeftijd) of net voldoende ziekte om overdracht te faciliteren (bv. rotavirus, influenza). Sommige kiemen integreren in het genoom van de gastheer, zoals virussen en transposons. De meeste kiemen integreren niet en liften mee met het gastheer organisme, wat meestal zonder symptomen verloopt. Kiemen evolueren doorgaans sneller dan gastheren, waardoor ze zich kunnen aanpassen. Pathogenen zijn kiemen die ziekte veroorzaken, vaak met symptomen die verspreiding naar andere gastheren bevorderen, zoals niezen, hoesten of diarree. Variabiliteit tussen stammen is algemeen bekend, en sommige kiemen vertonen stochastische fenotypische variaties (bv. persisters) die hen voorbereiden op veranderende omstandigheden [6](#page=6). ### 1.3 Virulentie Virulentie wordt gedefinieerd als het ziekmakend vermogen van een bepaald micro-organisme (isoleert) bij een 'standaard' gastheer. Dit houdt in dat de eigenschappen van de kiem, in combinatie met de vatbaarheid van de gastheer, bepalen of er symptomen optreden die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden, wat dan als ziekte wordt beschouwd [4](#page=4). ### 1.4 Partner 2: de gastheer Een individu leeft samen met een diverse wereld van micro-organismen die al vroeg in het leven aanwezig zijn. Een gezond leven vereist de aanwezigheid van micro-organismen, bijvoorbeeld in de darm. Het menselijk lichaam en immuunsysteem zijn geëvolueerd om samen te leven met deze micro-organismen, waarbij het interne milieu grotendeels vrij wordt gehouden van bacteriën, terwijl virussen onder controle worden gehouden. Bepaalde situaties kunnen de harmonieuze relatie met een kiem verstoren, zoals de neonatale periode (verminderde respons), schade aan het lichaam, uitputting, aanwezigheid van vreemde objecten of avasculaire zones, of een verstoorde darmflora (bv. door antibiotica). Medisch handelen kan soms bijdragen aan het optreden van infecties [9](#page=9). ### 1.5 Vatbaarheid Vatbaarheid beschrijft de mate waarin een gastheer gevoelig is voor kolonisatie door een micro-organisme. Deze vatbaarheid wordt bepaald door de afweer, immunologie, en de individuele genetische en andere eigenschappen van de gastheer [4](#page=4). ### 1.6 Infectie ≠ ziekte: relatie op populatieniveau De dynamiek tussen kiem en gastheer kan zich ook op populatieniveau manifesteren. Een voorbeeld hiervan is de myxomatose-epidemie, waarbij een zeer letale microbe geïntroduceerd werd in een nieuwe populatie van gastheren. In eerste instantie leidde dit tot hoge mortaliteit, maar na verloop van tijd evolueerde de relatie naar een meer gebalanceerde pathogeniciteit [12](#page=12). #### 1.6.1 Myxomatose story De myxomatose-epidemie is een klassiek voorbeeld van hoe een zeer virulente microbe in een gastheerpopulatie zich kan settelen tot een staat van meer gebalanceerde pathogeniciteit. Dit proces wordt mede beïnvloed door co-evolutie tussen de kiem en de gastheer [12](#page=12) [13](#page=13). ### 1.7 Co-evolutie kiem - host Overlevenden van epidemieën hebben vaak specifieke kenmerken, mede door de voordelen van seksuele voortplanting. Kiemen met lagere virulentie hebben een voordeel omdat de gastheer langer leeft, wat betere verspreiding mogelijk maakt. Dit leidt tot wederzijdse aanpassing: de kiem kan wijzigen (bv. virus verliest fitness en replicatief vermogen) en de gastheerpopulatie kan veranderen door selectie van resistente individuen (bv. CCR5 mutanten bij HIV). Genetische bottlenecks, zoals veroorzaakt door de pest, kunnen ook de genetische variabiliteit binnen een populatie beïnvloeden. Introductie van ziekten in nieuwe populaties (bv. mazelen en TBC bij Indianen) en de prevalentie van genetische eigenschappen in endemische gebieden (bv. sikkelcelanemie in malariagebieden) zijn verdere voorbeelden van deze co-evolutie [13](#page=13). #### 1.7.1 Sikkelcelanemie: een voorbeeld van co-evolutie Sikkelcelanemie wordt veroorzaakt door een puntmutatie in hemoglobine (Hemoglobine S). Wanneer hemoglobine gereduceerd is, bijvoorbeeld bij lage zuurstofspanning, wordt het onoplosbaar, wat leidt tot celvorming in sikkelvorm. Deze cellen worden verwijderd door de milt. Heterozygoten voor Hemoglobine S zijn relatief beschermd tegen massieve parasitemie bij malaria, omdat besmette cellen vaker worden geëlimineerd. Dit verklaart het hogere percentage heterozygoten in endemische malariagebieden. Homozygoten ervaren sikkelvorming, zelfs zonder malaria, wat leidt tot anemie en infarcten, met een verhoogd risico op infecties zoals met *S. pneumoniae* [14](#page=14). ## 2. Verloop van een infectie Een infectie verloopt doorgaans via een reeks stappen, waarbij de interactie tussen kiem en gastheer cruciaal is [15](#page=15). | Stap | Voorwaarde | Gevolg | | :--------------------------------- | :--------------------------------------------------------------- | :--------------------------------------------------- | | a. Aanhechting +/- invasie: entry | Natuurlijke weerstand overwinnen | Aanslaan van infectie | | b. Vermenigvuldiging | Meer overleving dan afsterven van de kiem | Toename van het aantal kiemen | | c. Lokale of gegeneraliseerde verspreiding | Ontwijken natuurlijke barrières, aanpassen aan de gastheer | Verspreiding van de kiem | | d. Ontwijken verdediging | Lang genoeg ontwijken van immuun- en andere respons | Antwoord van de kiem op de afweer | | e. Vrijkomen uit lichaam: exit | Voldoende aantallen vrijkomen om nieuwe gastheren te vinden | Transmissie | | f. Schade aan gastheer, immuunrespons, inflammatie | Niet noodzakelijk, maar wel per definitie bij pathogenen | Ziekte | ### 2.1 Aanhechting +/- invasie: entry Dit is de eerste stap waarbij de kiem natuurlijke weerstand moet overwinnen om zich aan te hechten of binnen te dringen in de gastheer [15](#page=15). ### 2.2 Vermenigvuldiging Na succesvolle entry vermenigvuldigt de kiem zich. Dit gebeurt wanneer de overlevingskans van de kiem groter is dan de afbraak ervan [15](#page=15). ### 2.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding De kiem kan zich vervolgens lokaal of gegeneraliseerd verspreiden binnen de gastheer, waarbij het natuurlijke barrières moet ontwijken en zich aanpassen aan de omgeving van de gastheer [15](#page=15). ### 2.4 Ontwijken afweer Om te overleven en zich te vermenigvuldigen, moet de kiem de immuunrespons en andere afweermechanismen van de gastheer lang genoeg ontwijken [15](#page=15). ### 2.5 Vrijkomen uit lichaam: exit De kiem moet in voldoende aantallen uit het lichaam van de gastheer vrijkomen om nieuwe gastheren te kunnen infecteren, wat de transmissie faciliteert [15](#page=15). ### 2.6 Schade aan gastheer, immuunrespons en inflammatie Schade aan de gastheer, de immuunrespons en inflammatie zijn niet altijd noodzakelijk voor een infectie, maar vormen wel de definitie van ziekte bij pathogenen. De reactie van de gastheer, zoals de immuunrespons, kan zelf bijdragen aan de symptomen van de ziekte [15](#page=15) [1](#page=1). > **Tip:** Begrijpen van deze stappen is essentieel voor het begrijpen van hoe infecties zich ontwikkelen en hoe medische interventies gericht kunnen worden ingezet. > **Voorbeeld:** Een griepvirus dringt binnen via de luchtwegen (entry), vermenigvuldigt zich in cellen (vermenigvuldiging), verspreidt zich naar andere cellen en delen van het ademhalingsstelsel (verspreiding), ontwijkt de immuunrespons door genetische veranderingen (ontwijken afweer), komt vrij via hoesten en niezen (exit), en veroorzaakt schade aan de luchtwegbekleding, wat leidt tot symptomen zoals koorts en hoesten (schade/ziekte). --- # Virulentie en vatbaarheid Dit thema verklaart de interactie tussen een micro-organisme en zijn gastheer, en hoe de eigenschappen van beide de uitkomst van een infectie bepalen. Het omvat de concepten virulentie, het ziekmakend vermogen van een micro-organisme, en vatbaarheid, de gevoeligheid van de gastheer voor infectie [4](#page=4). ### 2.1 De kiem-gastheer relatie De relatie tussen een gastheer en een microbe is complex en dynamisch. De gastheer reageert met afweermechanismen, immunologische reacties en individuele genetische eigenschappen die de vatbaarheid voor kolonisatie bepalen. De microbe daarentegen reageert met zijn microbiologische eigenschappen. De uitkomst van deze interactie, of deze leidt tot ziekte, hangt af van de combinatie van kiemeigenschappen (zoals virulentie) en gastheereigenschappen (zoals vatbaarheid) [4](#page=4). #### 2.1.1 Infectie versus ziekte Een infectie (het aanwezig zijn en vermenigvuldigen van een microbe in een gastheer) is niet per definitie gelijk aan ziekte (een nadelige beïnvloeding van het functioneren van de gastheer door de infectie). Infecties kunnen vaak asymptomatisch verlopen, zonder dat de gastheer symptomen vertoont, maar deze gastheren kunnen nog steeds de microbe overdragen. De 'ijsberg' van infectieziekten illustreert dit: de zichtbare top zijn de symptomatische gevallen, terwijl de grotere, onder water gelegen massa de asymptomatische infecties vertegenwoordigt [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.1.2 De rol van de microbe: virulentie Virulentie is het ziekmakend vermogen van een specifieke stam of soort micro-organisme bij een 'standaard' gastheer. Pathogene micro-organismen onderscheiden zich van niet-pathogenen door de expressie van **virulentiefactoren**. Dit zijn genen die de microbe in staat stellen een pathogene levensstijl te volgen [4](#page=4) [7](#page=7). **Voorbeeld: Urinwegpathogene *Escherichia coli* (UPEC)** UPEC is een voorbeeld van een pathogene stam van *E. coli*, een bacterie die normaal deel uitmaakt van de darmflora. UPEC heeft virulentiefactoren die het pathogeen maken [7](#page=7): * **Adhesie:** Type I pili (met het FimH gen) hechten aan epitheelcellen van de blaas en nieren [7](#page=7). * **Intracellulair overleven:** UPEC kan worden opgenomen door epitheelcellen, ontsnappen uit fagocytaire vesikels en intracellulair groeien. Hier kunnen ze filamenteuze vormen aannemen die resistenter zijn tegen fagocytose en een latente intracellulaire vorm aannemen, wat een bron kan zijn voor terugkerende infecties [7](#page=7). * **Motiliteit en celgroeiregulatie:** Genen die betrokken zijn bij beweging en regulatie van celdeling [7](#page=7). * **Immuunontwijking:** Genen die immuunreacties afremmen, zoals het onderdrukken van TLR-signalering [7](#page=7). Na opname kunnen de bacteriën zich in de epitheelcellen vermenigvuldigen en beschermd zijn tegen fagocyten. Soms leidt dit tot exfoliatie van epitheelcellen, en een deel van de vrijgekomen bacteriën kan nieuwe cellen binnendringen. Latentie kan optreden, wat een bron is voor latere opflakkeringen [8](#page=8). **Andere virulentiefactoren:** * **Adhesie-factoren:** Zoals bij *Staphylococcus aureus*, dat bindt aan fibrinogeen en andere gastheercellen [18](#page=18). * **Enzymen:** Proteasen, lipases, nucleases breken weefsel af voor voedingstoffen en ijzer [23](#page=23). * **Toxines:** * **Exotoxines:** Zoals $\alpha$-toxine van *S. aureus*, dat cytotoxisch is en celmembranen beschadigt. Ze kunnen ook interfereren met vitale functies. Vaccins met toxoïden (bv. tetanus, difterie) bieden immuniteit tegen exotoxines. Sommige toxines, zoals enterotoxines, kunnen diarree en braken veroorzaken, wat helpt bij de verspreiding [25](#page=25) [34](#page=34). * **Endotoxines:** Lipopolysaccharide (LPS) van Gram-negatieve bacteriën activeert immuunmechanismen, het stollingssysteem en kan leiden tot ontstekingen [26](#page=26). * **Superantigens:** Zoals Toxic Shock Syndrome Toxin-1 (TSST-1) van *S. aureus*, dat niet-specifieke T-cel activatie veroorzaakt, leidend tot shock, koorts en capillaire lekkage. Dit kan verspreiding bevorderen en is immunosuppressief [24](#page=24). #### 2.1.3 De rol van de gastheer: vatbaarheid Vatbaarheid verwijst naar de gevoeligheid van de gastheer voor infectie. Deze wordt bepaald door een combinatie van factoren, waaronder [4](#page=4): * **Genetische variabiliteit:** Polymorfismen in receptoren zoals TLR4 kunnen de vatbaarheid voor infecties zoals urineweginfecties (UWI) beïnvloeden. Verminderde expressie van IL-8 receptoren (CXCR1) of polymorfismen in IL-8 zelf spelen ook een rol [10](#page=10). * **Fysieke barrières:** De integriteit van de huid, slijmvliezen en andere barrières is cruciaal. Beschadiging van deze barrières, bijvoorbeeld door brandwonden of vreemde lichamen, verhoogt de vatbaarheid [16](#page=16) [17](#page=17). * **Immuunsysteem:** De effectiviteit van zowel de aangeboren als de verworven immuniteit is bepalend [17](#page=17). #### 2.1.4 Gereduceerde virulentie en attenuatie Virulentie kan verminderd worden door aanpassing van de microbe aan de gastheer of door laboratoriumprocessen [11](#page=11). * **Attenuatie:** Het Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin tegen TBC is een voorbeeld waarbij *Mycobacterium bovis* gedurende lange tijd werd gekweekt op voedingsbodems, wat leidde tot verlies van pathogeniteit en verminderde virulentie [11](#page=11). * **Contaminatie:** De Lübeck-ramp toonde de gevaren van een BCG-vaccin dat gecontamineerd was met de originele, virulente *M. bovis* stam, wat leidde tot ziekte en sterfte bij zuigelingen [11](#page=11) . ### 2.2 Verloop van een infectie Het verloop van een infectie kan worden onderverdeeld in verschillende fasen, waarbij virulentiefactoren en gastheerreacties een cruciale rol spelen [5](#page=5). #### 2.2.1 Aanhechting en invasie (entry) Microben moeten zich aanhechten aan gastheercellen om kolonisatie en infectie te initiëren. Dit kan plaatsvinden op lichaamsoppervlakken [16](#page=16). * **Barrières overwinnen:** Soms is actieve penetratie van huid of slijmvliezen nodig (bv. bepaalde wormen). *Bordetella pertussis* produceert toxines die trilharen op de luchtweg epitheelcellen stilleggen [16](#page=16). * **Verschillen tussen intacte en beschadigde gastheer:** Infecties slaan makkelijker aan bij een beschadigde gastheer [17](#page=17). #### 2.2.2 Vermenigvuldiging Na aanhechting moeten microben zich vermenigvuldigen om een infectie tot stand te brengen. Dit kan lokaal gebeuren of leiden tot diepere verspreiding, soms om specifieke doelcellen te bereiken [20](#page=20). * **Replicatiebevordering:** *S. aureus* kan interageren met prothrombine en fibrinogeen om fibrine te vormen, wat lokale replicatie bevordert en bescherming biedt tegen fagocyten [21](#page=21). #### 2.2.3 Lokale of gegeneraliseerde verspreiding Microben kunnen zich verspreiden vanuit de primaire infectiehaard naar andere delen van het lichaam [22](#page=22). * **Transportmechanismen:** Verspreiding kan via lymfevaten, het bloed (systemisch), of zenuwbanen plaatsvinden [22](#page=22). * **Doelwitcellen en transmissie:** De reden voor verspreiding is soms onduidelijk (bv. CNS invasie door meningokokken), terwijl het in andere gevallen essentieel is voor de replicatie in doelwitcellen (bv. rabiësvirus in neuronen) [22](#page=22). * **Virulentiefactoren tijdens verspreiding:** Op deze momenten staat de microbe bloot aan het immuunsysteem; virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismen zijn cruciaal voor succesvolle verspreiding. *S. aureus* produceert cytotoxines en enzymen die weefsel afbreken voor voeding en ijzer [22](#page=22) [23](#page=23). #### 2.2.4 Ontwijken van de afweer Microben hebben mechanismen ontwikkeld om de immuunrespons van de gastheer te ontwijken [30](#page=30). * ***S. aureus* voorbeelden:** * **Proteïne A (SpA):** Bindt aan het Fc-deel van IgG, vWF en C3, waardoor hun antibacteriële functie wordt geïnhibeerd [30](#page=30). * **Polyklonale B-cel activatie:** Dit kan interfereren met de vorming van specifieke antistoffen tegen *S. aureus* [30](#page=30). * **Leukocidines:** Sommige cytotoxines, zoals Panton-Valentine leukocidin, zijn specifiek voor granulocyten en dragen bij aan de purulente aard van *S. aureus* infecties [31](#page=31). #### 2.2.5 Vrijkomen uit het lichaam (exit) en transmissie Voor succesvolle verspreiding moet de microbe het lichaam van de gastheer verlaten. Dit proces, **shedding**, kan voor, tijdens, of na de symptomen plaatsvinden, waardoor overdracht mogelijk is, zelfs buiten quarantaine [28](#page=28) [32](#page=32). * **Factoren die transmissie bepalen:** * Aantal vrijgestelde kiemen [32](#page=32). * Stabiliteit van de kiemen buiten het lichaam [32](#page=32). * Aantal kiemen nodig voor infectie van de volgende gastheer (bv. *Shigella dysenteriae* heeft slechts 10 kiemen nodig, terwijl *Salmonella typhi* 10^4 nodig heeft) [32](#page=32). * De specifieke stam van de kiem [32](#page=32). * **Vormen van shedding:** Kan continu (bv. EBV, HBV) of intermitterend (bv. HSV, *S. typhi*) zijn [28](#page=28). * **Verschil virus vs. bacterie:** Virussen produceren doorgaans geen toxines en veroorzaken vaak geen directe celschade; symptomen ontstaan vaak pas door de immuunrespons [28](#page=28). #### 2.2.6 Schade aan de gastheer, immuunrespons en inflammatie De schade aan de gastheer, de immuunrespons en inflammatie zijn bepalend voor het klinische beeld van een infectie. De reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts, is vaak de oorzaak van de symptomen [35](#page=35). * **Immuundaling en symptomen:** Bij een verzwakt immuunsysteem kunnen minder symptomen optreden. Bijvoorbeeld, een HIV-patiënt met HBV-infectie vertoont mogelijk geen geelzucht, die pas optreedt bij verbetering van de immuniteit (immuunreconstitutie syndroom) [35](#page=35). * **Pathogeniciteit versus virulentie:** Pathogeniciteit is het algemene ziekmakend vermogen, terwijl virulentie een kwantificering is van dit vermogen, vaak uitgedrukt in termen zoals de letale dosis 50 ($LD_{50}$) [35](#page=35). * **Screening:** Asymptomatische infecties kunnen een risico vormen voor verspreiding en vereisen screening, vooral als ze behandelbaar zijn (bv. HIV) [35](#page=35). > **Tip:** Begrijpen van de interactie tussen virulentiefactoren en gastheer-afweermechanismen is essentieel om de pathogenese van infectieziekten te doorgronden. > **Voorbeeld:** De myxomatose-epidemie bij konijnen illustreert de dynamiek van de kiem-gastheer relatie op populatieniveau, waarbij de virulentie van het virus en de vatbaarheid van de konijnenpopulatie de omvang van de uitbraak bepaalden [4](#page=4). > **Tip:** Onthoud dat de klinische presentatie van een infectie niet altijd de volledige omvang van de infectie weerspiegelt; asymptomatische dragerschap is een belangrijk aspect van de kiem-gastheer relatie. --- # Het verloop van een infectie Dit onderwerp beschrijft de opeenvolgende stadia die een infectie doorloopt, van de initiële aanhechting tot mogelijke schade aan de gastheer, inclusief de afweerreacties. ### 3.1 De fasen van een infectie Een infectie doorloopt verschillende stappen, die elk specifieke voorwaarden en gevolgen hebben voor zowel de kiem als de gastheer. Deze stappen zijn [15](#page=15): * **a. Aanhechting en/of invasie (entry)**: De kiem moet de natuurlijke weerstand van de gastheer overwinnen om het lichaam binnen te dringen en zich te hechten. Natuurlijke barrières zoals de huid en slijmvliezen moeten doorbroken worden, wat kan gebeuren door actieve penetratie (bv. sommige wormen) of door sterke aanhechting aan cellen (bv. *N. gonorrhoeae*). Zuurresistente cysten en bacteriën kunnen ook helpen bij het overleven van maagzuur. De slaagkans van de meeste exogene infecties hangt af van de virulentie van de kiem en het vermogen om barrières te overwinnen. Beschadigde gastheren zijn vatbaarder voor infecties [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17). * **b. Vermenigvuldiging**: Na succesvolle aanhechting en invasie moet de kiem zich vermenigvuldigen om in aantal toe te nemen en te overleven. Dit kan lokaal gebeuren, zoals bij humaan papillomavirus (HPV) in de cervix. Vermenigvuldiging kan ook bevorderd worden door interactie met gastheercomponenten, bijvoorbeeld door *Staphylococcus aureus* dat prothrombine interageert om fibrine te vormen, wat lokale replicatie bevordert en bescherming biedt tegen fagocyten [15](#page=15) [20](#page=20) [21](#page=21). * **c. Lokale of gegeneraliseerde verspreiding**: De kiem kan zich verspreiden vanuit de primaire infectieplaats. Dit kan via het lymfestelsel (bv. lymfangitis bij streptokokkeninfecties), systemisch via bloed of bloedcellen (viremie of bacteriëmie), of via zenuwbanen (bv. herpes simplex). De reden voor diepere verspreiding is niet altijd duidelijk en kan ook plaatsvinden zonder dat het noodzakelijk is voor transmissie, zoals bij invasie van het centrale zenuwstelsel (CNS) door meningokokken of poliovirus. Rabiesvirus daarentegen infecteert neuronen, wat essentieel is voor het virus, maar de mens kan dit niet overdragen, waardoor het een 'dead end' is. Tijdens verspreiding is de kiem blootgesteld aan het immuunsysteem, waardoor virulentiefactoren en immuundeviatie mechanismen cruciaal zijn voor succes. *Staphylococcus aureus* gebruikt o.a. cytotoxines en enzymen zoals proteases, lipases en nucleases om weefsels af te breken en ijzer als voedingsstof te verkrijgen, wat bijdraagt aan verspreiding [15](#page=15) [22](#page=22) [23](#page=23). * **d. Ontwijken van de verdediging**: Om lang genoeg te overleven en succesvol te kunnen verspreiden, moet de kiem de immuunrespons en andere afweermechanismen van de gastheer ontwijken. *Staphylococcus aureus* heeft verschillende mechanismen hiervoor, waaronder Protein A (SpA) dat de Fc-regio van IgG, vWF en C3 bindt, waardoor hun antibacteriële werking wordt geremd. Polyklonale B-celactivatie door *S. aureus* kan de vorming van specifieke antistoffen tegen de bacterie verhinderen. Sommige cytotoxines, zoals Panton–Valentine leukocidine, zijn specifiek gericht tegen granulocyten, wat leidt tot etter (dode granulocyten) en purulente infecties. Toxic shock syndrome toxin-1 is een superantigeen dat niet-specifieke T-celstimulatie veroorzaakt, leidend tot shock, koorts en capillaire lekkages. Hoewel het verspreiding bevordert, kan het ook immunosuppressief werken [15](#page=15) [24](#page=24) [30](#page=30) [31](#page=31). * **e. Vrijkomen uit het lichaam (exit)**: Om nieuwe gastheren te vinden, moet de kiem zich in voldoende aantallen uit het lichaam vrijgeven. Dit proces, transmissie, wordt beïnvloed door het aantal vrijgestelde kiemen, hun stabiliteit buiten het lichaam, het benodigde aantal kiemen voor een nieuwe infectie, en de stam van de kiem. Niezen kan meer kiemen verspreiden dan hoesten, en ook spreken kan bij bepaalde medeklinkers tot verspreiding leiden. De kleinste druppeltjes kunnen de longen van een naburige gastheer bereiken. *Staphylococcus aureus* kan enterotoxines produceren die braken en diarree veroorzaken, wat helpt bij het verlaten van de darm en voedselvergiftiging kan veroorzaken [15](#page=15) [32](#page=32) [34](#page=34). * **f. Schade aan de gastheer, immuunrespons en inflammatie**: De ontwikkeling van ziekte is niet altijd een gevolg van infectie, maar bij pathogenen is dit per definitie wel het geval. Schade kan direct zijn, veroorzaakt door de kiem zelf (bv. door enzymen of toxines), of indirect via een overmatige reactie van het immuunsysteem. Exotoxines kunnen vitale functies verstoren. Ze zijn vaak tweecomponentenmoleculen, waarvan één deel instaat voor cel-entry en het andere voor inhibitie. Toxines zijn over het algemeen niet antigenisch variabel, wat goede immuniteit kan opwekken, zoals bij vaccins met toxoïden. Sommige toxines kunnen diarree veroorzaken, wat de exit en fecaal-orale verspreiding bevordert. Endotoxines, zoals lipopolysachariden (LPS), kunnen daarentegen een breed scala aan immuunmechanismen activeren. Virussen produceren over het algemeen geen toxines en veroorzaken vaak geen directe celschade; symptomen treden vaak pas op bij de immuunrespons. De reactie van de gastheer, zoals inflammatie en koorts, is vaak bepalend voor het optreden van symptomen. Bij een verminderde immuunrespons kunnen er minder symptomen optreden, zelfs bij een infectie [15](#page=15) [25](#page=25) [26](#page=26) [28](#page=28) [35](#page=35) [36](#page=36). ### 3.2 De rol van virulentiefactoren Virulentiefactoren zijn eigenschappen van een kiem die bijdragen aan zijn vermogen om een infectie te veroorzaken en te verspreiden. Deze factoren omvatten onder andere [22](#page=22): * **Adhesines**: Moleculen die de hechting aan gastheercellen faciliteren [16](#page=16). * **Enzymen**: Stoffen die weefsels afbreken om voedingsstoffen te verkrijgen of om verspreiding te bevorderen (bv. proteases, lipases, nucleases, collagenasen, DNase, streptokinase) [21](#page=21) [23](#page=23) [25](#page=25). * **Toxines**: Stoffen die directe schade aan gastheercellen veroorzaken of vitale functies verstoren. Deze kunnen exotoxines (uitgescheiden door de bacterie) of endotoxines (onderdeel van de bacteriële celwand) zijn. Superantigenen, zoals Toxic shock syndrome toxin-1, zijn toxines die een massale, niet-specifieke immuunactivatie veroorzaken [24](#page=24) [25](#page=25) [26](#page=26). * **Mechanismen om de afweer te ontwijken**: Eiwitten of strategieën die de detectie of eliminatie door het immuunsysteem bemoeilijken, zoals het binden van antilichamen of complementfactoren [30](#page=30). ### 3.3 Impact van de gastheer De vatbaarheid en respons van de gastheer zijn cruciaal voor het verloop van een infectie. Factoren zoals de integriteit van natuurlijke barrières, de kracht van het immuunsysteem en de genetische aanleg van de gastheer beïnvloeden de kans op infectie en de ernst van de ziekte. Een infectie kan ook optreden zonder merkbare symptomen, wat de noodzaak van screening onderstreept, met name bij behandelbare aandoeningen zoals HIV [17](#page=17) [35](#page=35). > **Tip:** Het onderscheid tussen infectie (aanwezigheid en vermenigvuldiging van een kiem) en ziekte (schade aan de gastheer als gevolg van de infectie) is fundamenteel. Niet elke infectie leidt tot ziekte [15](#page=15). > **Tip:** Virulentie is de mate van ziekmakend vermogen van een kiem, terwijl pathogeniciteit het algemene ziekmakende vermogen tussen verschillende soorten kiemen beschrijft [35](#page=35). > **Tip:** Incubatieperiode is de tijd tussen infectie en symptomen, maar transmissie (shedding) kan al vóór de symptomen plaatsvinden [35](#page=35). --- # Co-evolutie tussen kiemen en gastheren Dit thema onderzoekt de wederzijdse aanpassing van kiemen en gastheerpopulaties over lange perioden, met effecten op virulentie en resistentie, geïllustreerd aan de hand van historische en genetische voorbeelden. ### 4.1 Fundamentele principes van co-evolutie Co-evolutie tussen kiemen en gastheren beschrijft hoe beide populaties zich aan elkaar aanpassen over evolutionaire tijdschalen. Dit proces kan leiden tot significante veranderingen in de virulentie van de kiem en de resistentie van de gastheer [12](#page=12) [13](#page=13). ### 4.2 Veranderingen in virulentie van kiemen Over tijd kan de virulentie van een kiem afnemen. Dit gebeurt omdat kiemen met lagere virulentie vaak een voordeel hebben, doordat hun gastheren langer leven en daardoor de kiem zich beter kan verspreiden. Een gevolg hiervan is dat de kiem fitness kan verliezen, bijvoorbeeld door een afname in replicatief vermogen. Een voorbeeld hiervan is de vergelijking tussen HIV-virussen die nu circuleren en die van de jaren tachtig van de 20e eeuw [13](#page=13). > **Tip:** Zie myxomatose als een klassiek voorbeeld van een zeer letale microbe die bij een gastheerpopulatie uiteindelijk settleert naar een meer gebalanceerde pathogeniteit. Vibrio cholerae en potentieel HIV lijken vergelijkbare trajecten te volgen [12](#page=12). ### 4.3 Veranderingen in gastheerpopulaties Gastheerpopulaties passen zich ook aan. Dit kan op verschillende manieren gebeuren: * **Genetische selectie voor resistentie:** Een kleine fractie van de bevolking kan genetisch resistent zijn tegen infectie. Bij HIV-infectie worden bijvoorbeeld individuen met een CCR5-mutatie uitgeselecteerd [13](#page=13). * **Genetische bottlenecks:** Gebeurtenissen zoals de pest in Scandinavië hebben geleid tot genetische bottlenecks, wat resulteerde in een grotere genetische variabiliteit bij middeleeuwse populaties dan bij huidige populaties in dezelfde regio [13](#page=13). * **Introductie van nieuwe ziekteverwekkers:** De introductie van ziekten zoals mazelen en tuberculose bij inheemse populaties door Europese kolonisten illustreert de impact van nieuwe kiemen op genetisch minder aangepaste gastheren [13](#page=13). ### 4.4 Het voorbeeld van sikkelcelanemie Sikkelcelanemie is een prominent voorbeeld van co-evolutie tussen een ziekte en een gastheerpopulatie [13](#page=13) [14](#page=14). * **Genetische basis:** De aandoening wordt veroorzaakt door een puntmutatie in het hemoglobinegen, wat leidt tot Hemoglobine S [14](#page=14). * **Mechanisme bij lage zuurstofspanning:** Hemoglobine S is onoplosbaar wanneer het gereduceerd is, met name bij lage zuurstofspanning. Dit gebeurt wanneer malariaparasieten (merozoieten) hemoglobine metaboliseren [14](#page=14). * **Celvorm en eliminatie:** Dit leidt tot een verandering van de celvorm (sikkelen) waardoor de rode bloedcellen sneller door de milt worden verwijderd [14](#page=14). * **Bescherming van heterozygoten:** Heterozygoten voor sikkelcelanemie (met één kopie van het gemuteerde gen) zijn relatief beschermd tegen ernstige malaria. Besmette rode bloedcellen worden bij hen vaker geëlimineerd, waardoor een massieve parasitemie wordt voorkomen [14](#page=14). * **Selectieve druk:** Hierdoor is er een hoger percentage heterozygoten in malariagebieden, zoals Afrika [14](#page=14). * **Homozygote nadelen:** Homozygoten met sikkelcelanemie lijden aan de aandoening, zelfs zonder malaria. Ze zijn anemisch en ervaren infarcten, onder andere in de milt. Een beschadigde milt verhoogt de vatbaarheid voor infecties, zoals met *Streptococcus pneumoniae* [14](#page=14). > **Example:** De prevalentie van sikkelcelanemie in endemische malariagebieden toont aan hoe een genetische aanpassing die nadelig is onder normale omstandigheden, voordelig kan zijn in een omgeving met een hoge ziektedruk. Dit is een klassiek voorbeeld van de "red queen hypothesis" in actie [13](#page=13) [14](#page=14). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Virulentie | Het ziekmakend vermogen van een specifiek micro-organisme-isolaat bij een 'standaard' gastheer, bepaald door de eigenschappen van de kiem. | | Vatbaarheid | De eigenschap van de gastheer die bepaalt hoe gevoelig deze is voor kolonisatie door een micro-organisme, mede bepaald door genetische variabiliteit en immuunsysteem. | | Infectie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van een micro-organisme in een gastheer. | | Ziekte | Een toestand waarbij de infectie gepaard gaat met symptomen die het functioneren van de gastheer nadelig beïnvloeden. | | Kiem-gastheer relatie | De interactie tussen een micro-organisme (kiem) en de organisme (gastheer) waarin ze leven, die kan variëren van harmonieus tot verziekt. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat in staat is om ziekte te veroorzaken bij zijn gastheer. | | Virulentiefactoren | Genen die een micro-organisme de mogelijkheid geven een pathogene levensstijl te voeren en ziekte te veroorzaken. | | Exotoxinen | Toxines die door bacteriën worden uitgescheiden en die directe schade aan gastheercellen kunnen veroorzaken, vaak door specifieke vitale functies te beïnvloeden. | | Endotoxinen | Componenten van de celwand van Gram-negatieve bacteriën (lipopolysacchariden) die een krachtige immuunstimulans zijn en diverse ontstekingsreacties kunnen opwekken. | | Attenuatie | Het proces waarbij een micro-organisme wordt verzwakt, waardoor het minder virulent of pathogeen wordt, vaak gebruikt bij de productie van vaccins. | | Co-evolutie | Het proces waarbij twee of meer soorten elkaar wederzijds beïnvloeden en zich over lange perioden aanpassen aan elkaar, zoals tussen kiemen en gastheren. | | Incubatietijd | De periode tussen het moment van infectie en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. | | Inflammatie | Een lokale reactie van weefsels op schadelijke stimuli zoals pathogenen of beschadigde cellen, gekenmerkt door roodheid, warmte, zwelling en pijn, en essentieel voor de afweer. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem van de gastheer op de aanwezigheid van een vreemd agens, zoals een micro-organisme, met als doel dit te neutraliseren of te elimineren. | | Replicatie | Het proces waarbij een micro-organisme zich vermenigvuldigt om zijn aantal te vergroten. | | Transmissie | Het proces waarbij een ziekteverwekker wordt overgedragen van de ene gastheer naar de andere. |