03_antibiotica.pdf

# Antibiotica en hun werking Dit onderwerp behandelt de verschillende klassen antibiotica, hun werkingsmechanismen, hoe ze interageren met bacteriën en de gastheer, en hoe de werkzaamheid in de patiënt wordt voorspeld met behulp van laboratoriumtests zoals antibiogrammen en klinische breekpunten. ## 1. Antibiotica: inleiding Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, strikt genomen voor de behandeling van infecties door bacteriën. Essentiële kenmerken van antibiotica zijn hun selectieve toxiciteit (toxisch voor bacteriën, niet voor menselijke cellen), een specifiek moleculair aangrijpingspunt in het micro-organisme, een afhankelijk spectrum van bruikbaarheid voor bepaalde bacteriën, en de impact op de normale flora. Antibiotica zijn potentieel levensreddende middelen die met grote reserve gebruikt moeten worden. Hun werking berust op specifieke interactie met de bacterie, anders dan desinfectiemiddelen die algemene schade toebrengen en daardoor niet of beperkt inwendig bruikbaar zijn [4](#page=4). De eerste antibacteriële middelen waren chemotherapeutica. Paul Ehrlich ontwikkelde het principe van selectieve toxiciteit met arsenicumverbindingen voor syfilis. Bayer AG introduceerde in 1935 sulfonamiden als eerste synthetische 'antibiotica'. Natuurlijke antibiotica werden ontdekt in schimmels en micro-organismen die deze produceren voor concurrentie met microbiota, zoals penicilline, ontdekt door Alexander Fleming in 1928. Tegenwoordig wordt nog steeds naar natuurlijke antibiotica gezocht. De term 'antibioticum' wordt strikt genomen gebruikt voor antibacteriële middelen; analoge termen zijn antimycotica, antivirale middelen (virostatica), antiprotozoïsche en antiparasitaire middelen [5](#page=5) [6](#page=6). Het correcte gebruik van antibiotica is cruciaal. Alexander Fleming waarschuwde al in 1945 voor het gevaar van onderdosering, wat kan leiden tot resistentieontwikkeling bij micro-organismen [7](#page=7). ## 2. Interactie met bacteriën en gastheer Een bacteriële infectie is geen synoniem voor de noodzaak van antibiotica; het menselijk lichaam is geëvolueerd om hiermee om te gaan. Antibiotica zijn geïndiceerd bij ernstige infecties waarbij zonder behandeling ernstige schade verwacht wordt. Begrip van de driehoeksverhouding patiënt-bacterie-antibioticum is essentieel. Deze omvat [10](#page=10): 1. **De infectie:** Aard van de gastheer-kiem relatie, lokalisatie van de infectie [10](#page=10). 2. **Interactie patiënt-antibioticum:** Relatie tussen dosis, timing en bereikte concentratie ter plaatse van de infectie (farmacokinetiek, PK) [10](#page=10). 3. **Interactie antibioticum-bacterie:** Biologisch effect van de antibioticumspiegels over tijd op de bacterie (farmacodynamie, PD) [10](#page=10). ### 2.1 De gastheer-kiem relatie Effectief antibioticagebruik vereist kennis van de infectie (interactie mens-bacterie) en de lokalisatie. Diagnostische microbiologie, inclusief gevoeligheidstesten, is hierbij belangrijk. Ingrijpen met antibiotica is niet altijd aangewezen en soms zijn aanvullende maatregelen nodig, zoals draineren van abcessen. Specifieke kenmerken van de infectie, patiënt of verwekker kunnen keuze en dosering van antibiotica beïnvloeden, wat impact heeft op de interpretatie van laboratoriumresultaten. Veel infecties genezen spontaan, andere hebben ondersteuning nodig, en bij ernstige infecties zoals meningitis of endocarditis is krachtige antibioticatherapie essentieel [11](#page=11). ### 2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam De menselijke fysiologie bepaalt de opname, verdeling, afbraak en uitscheiding van medicatie (farmacokinetiek). Hoewel antibiotica selectief op bacteriën aangrijpen, kunnen ze ongewenste effecten hebben zoals toxiciteit en bijwerkingen [12](#page=12). ### 2.3 Antibiotica en bacteriën Antibiotica hebben specifieke aangrijpingspunten op bacteriën, wat leidt tot diverse werkingsmechanismen en een bepaald spectrum van gevoelige bacteriën. De aard van blootstelling (piekconcentratie vs. langdurig lage concentratie) kan ook de effectiviteit beïnvloeden (farmacodynamische kenmerken). De gevoeligheid van een bacterie kan in het laboratorium worden gemeten. In de patiënt zijn antibioticumconcentraties echter variabel, waardoor de voorspelling van werkzaamheid rekening moet houden met zowel farmacokinetische (PK) als farmacodynamische (PD) kenmerken. Onjuist gebruik kan leiden tot verminderde werkzaamheid, therapiefalen en bevordering van resistentie [13](#page=13). ## 3. Het voorspellen van de werkzaamheid in de patiënt Het voorspellen van de werkzaamheid van antibiotica in de patiënt vereist meerdere stappen en overwegingen [14](#page=14): 1. **Laboratoriumtesten:** Gevoeligheidstesten (antibiogrammen) worden geïnterpreteerd als 'gevoelig' (S), 'resistent' (R), of 'intermediair' (I), rekening houdend met PK/PD-kenmerken voor een standaarddosering. S betekent klinisch bruikbaar, R betekent niet meer bruikbaar, en I betekent mogelijk bruikbaar bij verhoogde dosering [14](#page=14). 2. **Statische vs. dynamische omstandigheden:** Gevoeligheidsbepalingen in het laboratorium (dilutie-antibiogram met MIC, diffusie-antibiogram) gebeuren onder statische omstandigheden, wat verschilt van de dynamische concentraties in het lichaam (PK-belang) [14](#page=14). 3. **Individuele patiëntfactoren:** De arts moet rekening houden met patiënt- en omgevingsfactoren, zoals de distributie van het antibioticum naar specifieke weefsels (bv. hersenvliezen, prostaat) [14](#page=14). 4. **Deskundig gebruik:** Effectief antibioticagebruik vereist kennis, ervaring en een goed begrip van laboratoriumresultaten, met mogelijke consultatie van klinisch biologen/microbiologen of infectiologen [14](#page=14). ### 3.3.1 Het dilutie-antibiogram De basistest voor intrinsieke gevoeligheid is het dilutie-antibiogram. Hierbij wordt een bacterie gekweekt in reeksen met variërende antibioticumconcentraties. De minimaal inhiberende concentratie (MIC) is de laagste concentratie die groei remt. Sommige antibiotica zijn bacteriostatisch (remmen groei) en andere bactericide (doden bacteriën), waarbij de bacteriedodende concentratie hoger kan liggen dan de MIC [15](#page=15). ### 3.3.2 Het diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram (ook schijfjes- of disk-antibiogram genoemd) is een afgeleide, flexibele en goedkope techniek. Het antibioticum diffundeert uit een schijfje, waardoor een concentratiegradiënt ontstaat. De diameter van de inhibitiezone correleert omgekeerd met de MIC: een grotere zone betekent hogere gevoeligheid. Er is een goede omgekeerde correlatie tussen de inhibitiezone en de MIC. Het rapport van deze tests is een antibiogram, dat meestal een interpretatie bevat als R, I of S, gebaseerd op klinische breekpunten [16](#page=16) [17](#page=17). Hieronder volgt een voorbeeld van een antibiogram: > **Example:** > E. coli > > | Antibioticum | MIC (mg/L) | Rapport | > |-------------------|------------|---------| > | Amoxycilline | 16 | R | > | Cefuroxim | 4 | S | > | Ofloxacin | 0.5 | S | > | Cotrimoxazole | 156 | R | > | Amox/clav | 2 | S | > | Cefotaxim | 0.5 | S | > | Ceftazidime | 0.5 | S | > | Gentamycine | 16 | R | > | Amikacine | 2 | S | > | Meropenem | 0.0125 | S | > > *De MIC wordt doorgaans niet gerapporteerd [18](#page=18). ### 3.4 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt (breakpoint) is het niveau van in-vitro gevoeligheid van een bacteriesoort aan een antibioticum waarbij de grens ligt tussen klinisch bruikbaar en niet meer bruikbaar. Belangrijke overwegingen zijn [19](#page=19): * Klinische breekpunten zijn niet altijd de concentratie die ter plekke van de infectie wordt bereikt [19](#page=19). * Ze zijn gebaseerd op dierproeven en klinische studies, en kunnen aangepast worden [19](#page=19). * Ze zijn vastgesteld voor een standaarddosering en aannemen dat plasma- en weefselconcentraties vergelijkbaar zijn, wat niet altijd het geval is [19](#page=19). * Breekpunten worden internationaal vastgelegd en vormen de basis voor richtlijnen. Resistentie kan ook onder therapie ontstaan [19](#page=19). #### 3.4.1 PK/PD kenmerken van het antibioticum Gezien de dynamische aard van farmacokinetiek (PK) is het moeilijk om activiteit in vivo te voorspellen op basis van statische laboratoriumtests. Analyse van dierproeven en studies bij mensen heeft wetmatigheden vastgelegd (PK/PD-kenmerken) die de eliminatie van een infectie kunnen voorspellen. Belangrijke parameters om te correleren met effectiviteit zijn [20](#page=20): 1. Tijd boven de MIC (Time > MIC) [20](#page=20). 2. AUC/MIC ratio [20](#page=20). 3. Cmax/MIC ratio [20](#page=20). Studies, zoals die met Klebsiella pneumoniae in muizen, tonen aan dat "Time > MIC" de sterkste voorspellende waarde heeft voor het aantal overgebleven bacteriën, vooral voor β-lactam antibiotica. Elke groep antibiotica heeft echter een eigen PK/PD-parameter die de activiteit het best voorspelt [21](#page=21). ##### 3.4.1.1 Beste effect op basis van “tijd boven de M.I.C.” Dit geldt voor 'time dependent' antibiotica. Een goede werking wordt verkregen als de concentraties gedurende ongeveer 50% van de tijd boven de MIC liggen. De belangrijkste groep hiervoor zijn de β-lactams. Vanwege hun korte halfwaardetijd vereisen deze vaak meerdere dagelijkse toedieningen of continu infuus [22](#page=22). Voor een β-lactam zoals ceftazidime is een minimale blootstelling van 60% boven de MIC nodig. Aanpassing van de dosering kan leiden tot wijziging van de breekpunten; bijvoorbeeld, een hogere dosering kan een bacterie die voorheen als resistent werd beschouwd, nu als gevoelig maken [23](#page=23) [24](#page=24). Het concept 'intermediair' (I) geeft een grijze zone aan waar klinisch succes moeilijker te voorspellen is, mede door variabiliteit tussen patiënten en testmethoden [25](#page=25). ##### 3.4.1.2 Beste effect op basis van Cmax/M.I.C. Bij deze groep antibiotica is een hogere piekconcentratie (Cmax) gerelateerd aan een betere werking. Een PK/PD-target is vaak een Piek/MIC ratio groter dan 3 of 10. De belangrijkste groep hiervoor zijn de aminoglycosiden [26](#page=26). ##### 3.4.1.3 Beste effect op basis van AUC/M.I.C. Deze groep vertoont een gemengd PK/PD-gedrag, waarbij de AUC/MIC ratio de beste voorspelling levert. De ratio moet afhankelijk van de bacteriegroep hoger zijn dan 30 of 100. Dit geldt voor glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolones. Doseringsaanpassingen richten zich op een voldoende hoge dagdosis, waarbij de piek minder belangrijk is [26](#page=26). Het inzicht in PK/PD-karakteristieken is cruciaal voor het optimaliseren van doseringen en het interpreteren van laboratoriumresultaten. Voor β-lactams is "Time above MIC" de beste parameter, terwijl voor chinolones de AUC/MIC ratio het meest voorspellend is [26](#page=26) [27](#page=27). Aanpassingen van doses op basis van PK/PD-overwegingen zijn belangrijk. Continu infuus kan de blootstellingstijd boven de MIC verlengen voor β-lactams, terwijl een eenmalige dagdosis bij aminoglycosiden de piek verhoogt en toxiciteit vermindert. Stijgende MIC-waarden voor bepaalde bacteriën, zoals pneumokokken tegen amoxicilline, kunnen leiden tot hogere doseringen om klinische bruikbaarheid te behouden [28](#page=28) [29](#page=29). #### 3.4.2 Invloed van lokale omstandigheden, bijzondere eigenschappen van de bacterie of de patiënt Het antibiogram is voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening. Echter, in specifieke situaties zoals infecties in de prostaat, abcessen, of bij ernstig zieke patiënten op de intensive care, kan de farmacokinetiek afwijkend zijn, wat leidt tot lagere concentraties op de infectieplaats en een verhoogd risico op therapiefalen en resistentieontwikkeling. Het is cruciaal dat artsen de interpretatie van antibiogrammen in de context van de individuele patiënt, de infectieplaats en het antibioticum plaatsen. Bij afwijkende patiëntenprofielen kunnen dosisaanpassingen nodig zijn, en bij twijfel is consultatie van infectiologen en microbiologen raadzaam [30](#page=30). ## 4. Overzicht van de antibiotica en hun werkingsmechanisme Antibiotica worden ingedeeld naar hun moleculaire aangrijpingspunt in bacteriën [31](#page=31): * Celwand structuur en -synthese * Proteïne synthese * Nucleïnezuursynthese * Metabole 'pathways' ### 4.1 Aangrijpingspunt 1: Celwandsynthese Deze antibiotica remmen verschillende stappen in de synthese van peptidoglycaan, een essentieel bestanddeel van de bacteriële celwand. Twee belangrijke groepen zijn glycopeptiden en de β-lactam groep. Fosfomycine en nitrofurantoïne zijn urinaire antiseptica die ook de peptidoglycaansynthese of metabolisme beïnvloeden, met een breed spectrum en weinig resistentie [32](#page=32). #### 4.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeert een inbouwstap van precursoren in peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Niet oraal absorbeerbaar, parenterale toediening nodig (oraal nuttig bij Clostridioides difficile diarree) [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; spiegelbepalingen zijn nodig. Een ziekenhuisantibioticum [33](#page=33). * **Spectrum:** Alleen werkzaam op grampositieven [33](#page=33). * **Toepassing:** Belangrijk voor resistente grampositieven, zoals MRSA [33](#page=33). #### 4.1.2 De β-lactam groep * **Algemeen:** Dit zijn de meest frequent gebruikte antibiotica [34](#page=34). * **Werking:** Remmen de opbouw van peptidoglycaan door penicilline-binding proteins (PBPs) te inhiberen, wat leidt tot een verstoorde celwand en autolyse van de bacterie. De bacteriële PBPs evolueerden ook tot β-lactamasen die deze antibiotica afbreken. Verschillende groepen bestaan, waaronder penicillines, cefalosporines en carbapenems. Het toevoegen van een β-lactamase remmer (bv. clavulaanzuur) kan het spectrum verbreden [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar lage intracellulaire concentraties en weinig activiteit in meninges en prostaat. Sommige zijn oraal en parenteraal beschikbaar, nieuwere breed-spectrum varianten vaak alleen parenteraal [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Globaal veilig, met allergische reacties als belangrijkste bijwerking [35](#page=35). * **Spectrum:** Verschilt per product; geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand [35](#page=35). * **Toepassingen:** Zeer veel gebruikt; oudere met nauwer spectrum hebben de voorkeur om resistentiedruk en kosten te beperken [35](#page=35). **Overzicht van β-lactams:** * **Penicilline:** Beperkte toepassingen [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum (ampicilline/amoxicilline):** Veel routinetoepassingen [36](#page=36). * **Penicilline-resistente penicillines (methicilline, oxacilline):** Alleen voor stafylokokkeninfecties [36](#page=36). * **Amoxicilline + clavulaanzuur:** Breder spectrum, inclusief stafylokokken; grensvlak eerste lijn/ziekenhuis [36](#page=36). * **Cefalosporines (generaties 1-3):** Generaties 1-2 vergelijkbaar met amoxicilline/clavulaanzuur, afgebroken door bepaalde β-lactamasen. Generatie 3 heeft een breed spectrum en is minder gevoelig voor veel β-lactamasen, maar wel voor ESBLs [36](#page=36). * **Carbapenems (meropenem):** Breedste spectrum, vaak laatste redmiddel, maar resistent tegen carbapenemasen is een groeiende dreiging [36](#page=36). ### 4.2 Groep 2: antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze groep antibiotica werkt op verschillende onderdelen van het bacteriële ribosoom (30S of 50S subunit) of de tRNA-ribosoom interactie [37](#page=37). #### 4.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Protoype:** Gentamycine, amikacine, tobramycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal, snelle bactericide werking, goede postantibiotische werking. Slechte penetratie in centraal zenuwstelsel en prostaat. Lange halfwaardetijd, waardoor eenmalige dagdosering vaak mogelijk is [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge; spiegelbepalingen zijn nodig [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en meeste gramnegatieven; geen activiteit tegen anaeroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica vanwege toxiciteit; vormen een krachtig reservemiddel [38](#page=38). #### 4.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, goede penetratie in weefsels en intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven, Neisseriae, en enkele soorten waarvoor β-lactams niet werken (bv. Campylobacter, Legionella), en celwandloze bacteriën (Chlamydia, Mycoplasma). Niet actief tegen gramnegatieve staven en anaeroben [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie, maar resistentie neemt toe. Voor respiratoire infecties en SOA's [39](#page=39). **Neomacroliden (azitromycine, claritromycine):** Werkingsmechanisme identiek; ook immunomodulerend. Farmacokinetiek is beter dan erytromycine. Goede intracellulaire activiteit maakt ze een optie voor buiktyfus [40](#page=40). #### 4.2.3 Clindamycine * **Werking, farmacokinetiek, toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties met mengsels van aeroben en anaeroben [40](#page=40). #### 4.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren tRNA binding aan ribosoom [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand (niet bij zwangeren na 1e trimester en kinderen), maag-darmklachten, fotosensitiviteit, candidiase [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: grampositieven, gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata, spirocheten, leptospiren, en malaria. Hoog percentage verworven resistentie bij anaeroben [41](#page=41). * **Gebruik:** Chlamydia-infecties, spirocheten- en leptospireninfecties. Doxycycline is het meest gebruikte [41](#page=41). ### 4.3 Groep 3: antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese #### 4.3.1 Chinolones (of quinolones) * **Protoype:** Nalidixinezuur (oud), ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine (nieuw) [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerases (DNA gyrase en topoisomerase IV), die essentieel zijn voor DNA-replicatie en transcriptie door het relaxeren van DNA-supercoiling. Synthetische antibiotica [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur is een urinair antisepticum; de nieuwe chinolones hebben werkzame weefselspiegels. Goede weefselpenetratie en intracellulaire activiteit [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, pees- en spierontsteking). Niet aangewezen bij zwangeren en tijdens borstvoeding [42](#page=42). * **Spectrum:** Veel grampositieven en gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata, Legionella. Nieuwere moleculen ook actief tegen pneumokokken en anaeroben. Resistentie neemt toe [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 4.3.2 Metronidazole * **Prototype:** Metronidazole [43](#page=43). * **Werking:** Wordt omgezet tot actieve metabolieten (radicalen) die direct schade aan het bacteriële DNA veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen; oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaerobe bacteriën, veel protozoa (bv. Trichomonas, Entamoeba), en enkele aerobe bacteriën zoals Helicobacter pylori [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, infecties met anaeroben (vaak gecombineerd met een antibioticum tegen aeroben), en bijzondere bacteriële infecties [43](#page=43). ### 4.4 Groep 4: inhibitie van metabole ‘pathways’ #### 4.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Protoype:** Trimetoprim en cotrimoxazole [44](#page=44). * **Werking:** Remmen opeenvolgende stappen in de purine- en pyrimidinesynthese. Sulfonamiden worden nauwelijks meer gebruikt; trimetoprim alleen voor urineweginfecties. Cotrimoxazole (combinatie van beide) is het meest frequent gebruikt. Het zijn geen 'echte' antibiotica omdat ze niet van micro-organismen afkomstig zijn [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen, tegenaangewezen in het eerste trimester van zwangerschap [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar door veelvuldig gebruik is resistentie frequent geworden. Niet werkzaam tegen anaeroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Beperkte indicaties voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde. Meer gebruikt na documentatie van gevoeligheid. Behandeling van Pneumocystis jirovecii en Toxoplasma gondii [44](#page=44). --- # Antibioticaresistentie van bacteriën Antibioticaresistentie bij bacteriën is een dynamisch proces waarbij bacteriën zich aanpassen en ongevoelig worden voor antibiotica, wat de effectiviteit van behandelingen vermindert. ### 3.6.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter antibioticaresistentie is darwinistisch, gericht op 'survival of the fittest'. Bacteriën met genetische aanpassingen die een hogere minimale inhibitieconcentratie (MIC) verlenen, overleven beter in de aanwezigheid van antibiotica. Sinds 1942 is er een toenemende "antibioticumdruk" door grootschalig gebruik, wat resulteert in een sterkere selectiedruk. Daarnaast leidt het verdwijnen van normale flora in een omgeving met antibiotica tot verminderde kolonisatieresistentie, waardoor resistente bacteriën makkelijker kunnen koloniseren. Slechte hygiëne bevordert de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). ### 3.6.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistentie ontwikkelen: * **Neutralisatie:** Het antibioticum wordt gemodificeerd naar een inactieve vorm, bijvoorbeeld door hydrolyse of blokkering. Een bekend voorbeeld is β-lactamase, dat de β-lactamring van β-lactam antibiotica opent en zo het antibioticum inactiveert. ESBLs (extended spectrum β-lactamasen) en carbapenemasen zijn voorbeelden van β-lactamasen met een breed spectrum, waarbij carbapenemase-resistentie een recente ontwikkeling is. Clavulaanzuur kan sommige β-lactamasen neutraliseren [48](#page=48). * **Verminderde opname:** De opname van het antibioticum in de bacterie wordt verminderd door gemodificeerde of afwezige porines [49](#page=49). * **Efflux-resistentie:** Membraanpompen worden efficiënter of talrijker, waardoor antibiotica en andere moleculen actief uit de bacterie worden gepompt [49](#page=49). * **Alternatieve metabole weg (bypass):** De bacterie gebruikt een alternatieve metabole pathway om fysiologische functies voort te zetten wanneer deze door een antibioticum worden geblokkeerd. Voorbeelden zijn de opbouw van purine- en pyrimidine precursors via andere enzymen bij gebruik van cotrimoxazol, een alternatief Penicillin-Binding Protein (PBP) bij methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA), en ribosomale wijzigingen bij tetracycline-resistente *Streptococcus pneumoniae* [50](#page=50). * **Combinaties:** Vaak is resistentie het gevolg van meerdere veranderingen tegelijk, zoals een gewijzigd target gecombineerd met verminderde permeabiliteit of geringe afbraak. Spectaculair is de accumulatie van meerdere resistentiegenen op plasmiden door horizontale gentransfer, wat de bacterie resistent maakt tegen meerdere klassen antibiotica [50](#page=50). ### 3.6.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie De snelheid van het ontstaan en de verspreiding van resistentie varieert en kan verschillende genetische basissen hebben. Het ontstaan is vaak geleidelijk, maar kan uiteindelijk leiden tot robuuste resistentie die zich razendsnel verspreidt [51](#page=51). #### 3.6.3.1 Natuurlijke resistentie Sommige bacteriën zijn van nature resistent tegen bepaalde antibiotica, bijvoorbeeld *Klebsiella pneumoniae* tegen ampicilline, en schimmels (*Candida* sp.) tegen alle antibiotica. Dit leidt ertoe dat het antibioticum selecteert voor de resistente soort, die vervolgens de normale flora kan domineren. Voorbeelden hiervan zijn candidiase en diarree door *Clostridioides difficile* na antibioticagebruik. Behandeling met antibiotica kan deze relatief resistente bacteriën in het lichaam talrijk maken, wat via hygiënefouten kan leiden tot overdracht naar anderen en ziekenhuisinfecties. De decimering van de normale, gevoelige microflora vermindert de kolonisatieresistentie, waardoor exogene bacteriën gemakkelijker kunnen koloniseren [51](#page=51). #### 3.6.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie De normale microflora, die vaak zeer gevoelig blijft voor antibiotica, wordt door antibiotica gedecimeerd. Hierdoor neemt de kolonisatieresistentie af, wat exogene bacteriën, zowel pathogeen als niet-pathogeen en al dan niet resistent, een kans geeft om een ecologische niche te koloniseren [51](#page=51). #### 3.6.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Dit mechanisme kenmerkt zich door een geleidelijke toename van MIC-waarden. Een eerste mutant heeft een licht verhoogde MIC, en verdere mutaties leiden tot een verdere verhoging, totdat de stam klinisch resistent wordt (MIC overschrijdt het breekpunt). Dit proces wordt gedreven door het ontstaan en de selectie van puntmutaties. De distributie van MIC-waarden in een bacteriële populatie verschuift hierdoor naar hogere waarden [52](#page=52). #### 3.6.3.4 Resistentie in 1 stap: aan (of uit-)schakelen Bij dit mechanisme ontstaat resistentie snel, in één stap, vaak door een regulatie-mutatie (up- of down-regulatie) of het verkrijgen/verliezen van een factor. Voorbeelden zijn het wegvallen van porines, het aanzetten van effluxpompen, of het verwerven van resistentiegenen via horizontale gentransfer, zoals plasmiden. Dit leidt tot een stam met een zeer hoge MIC die onbehandelbaar is met het betreffende antibioticum [53](#page=53). #### 3.6.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen, of delen daarvan, kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie en transformatie, maar plasmiden zijn de meest efficiënte methode voor het uitwisselen van volledige genen. Grote plasmiden, die veel genen bevatten, zijn ontstaan door selectiedruk. Deze plasmiden coderen voor sexpili en faciliteren conjugatie, waarbij een kopie van het plasmide wordt overgedragen naar andere stammen, inclusief die van andere soorten. Dit fenomeen zorgt ervoor dat het gebruik van één antibioticum de resistentie voor meerdere soorten antibiotica kan onderhouden of uitselecteren. Er vindt ook geneflow plaats tussen plasmiden en chromosomen, en tussen isolaten en species [54](#page=54). #### 3.6.3.6 Verspreiding van stammen Resistente stammen worden tussen verschillende personen uitgewisseld, wat betekent dat men besmet kan raken met een resistente bacterie zonder zelf ooit antibiotica te hebben gebruikt. Overdracht kan plaatsvinden binnen gezinnen, in ziekenhuizen, via voeding, of naar dieren in de omgeving. Besmette personen kunnen zich verplaatsen naar andere ziekenhuizen, regio's of landen. Voedingsproducten met resistente bacteriën en trekvogels (eenden, meeuwen) zijn ook belangrijke transportmiddelen voor intercontinentale verspreiding [55](#page=55). #### 3.6.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze De prevalentie van resistentie heeft directe gevolgen voor de keuze van een antibioticum. In België bijvoorbeeld, is er een geleidelijke toename in de resistentie van pneumokokken tegen penicilline, wat de behandeling van meningitis met amoxicilline bemoeilijkt. Spanje kent vergelijkbare trends, met ook resistentie tegen erytromycine [56](#page=56). ### 3.6.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) Naast resistentie-mutanten (die genetisch bepaald en irreversibel zijn), bestaan er ook **persisters**. Dit zijn cellen die tijdelijk ongevoelig zijn door een puur fenotypische, fysiologische aanpassing, zonder dat er sprake is van een mutatie. Ze worden in het laboratorium niet altijd ontdekt omdat ze onder standaardcondities (planktonische vorm) vergelijkbaar zijn met gevoelige bacteriën. Persisters kunnen passief zijn (niet metabool actief) of actief, via mechanismen zoals biofilms, quorum sensing, small-colony variants, of gemengde populaties. Een correct uitgevoerde antibioticatherapie verkleint de kans op persisters. Het fenomeen persisters verklaart waarom sommige antibioticabehandelingen langdurig (weken tot maanden) moeten worden aangehouden, zelfs als de bacteriën in vitro snel worden gedood. Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces, waarbij persisters, door hun andere metabole toestand, overleven en later weer actief kunnen worden [57](#page=57) [58](#page=58). ### 3.6.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? Het voorkomen en inperken van antibioticaresistentie vereist een veelzijdige aanpak: * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Weersta de druk van onzekerheid, patiënten of farmaceutische bedrijven. Antibiotica werken niet bij virale infecties zoals griep en verkoudheid. Bij acute angina, oorontsteking, bronchitis en gastro-enteritis, zelfs van bacteriële oorsprong, geneest de patiënt met antibiotica niet beter of sneller, tenzij in ernstige gevallen of bij risicogroepen [59](#page=59). * **Zorgen voor goede individuele therapie:** Zorg voor de juiste dosering (zowel voorschrijven als innemen door de patiënt - compliance), de juiste duur (niet te lang om selectie van flora te vermijden, maar ook niet te kort om uitselectie in de infectiehaard te voorkomen). Kies voor antibiotica met een smal spectrum en weinig selectiedruk, die vaak ook goedkoper zijn [59](#page=59). * **Aanpak in de landbouw en omgeving:** Resistentie wordt ook onderhouden bij dieren, in de landbouw en veeteelt. Vermijd onnodig antibioticagebruik in deze sectoren. Gebruik water dat niet besmet is met dierlijke en menselijke fecaliën niet voor irrigatie in de landbouw [59](#page=59). * **Algemene hygiëne:** Goede hand- en keukenhygiëne is essentieel [59](#page=59). * **Bewustwording en samenwerking:** Opleiding, sensibilisatieacties (ook voor het publiek) en samenwerking met experts zijn belangrijk [59](#page=59). * **Voorkomen van overdracht:** Voorkom de overdracht van resistente stammen, zoals behandeld in lessen infectiepreventie [59](#page=59). * **Infectiepreventie en vaccinatie:** Voorkom infecties en vaccineer waar mogelijk [59](#page=59). --- # Profylactisch gebruik en praktijk van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen kunnen, naast hun klassieke rol in de behandeling van infecties, ook preventief of profylactisch worden ingezet in specifieke situaties. De indicaties voor profylaxe zijn gebaseerd op een afweging tussen het infectierisico en de mogelijke ernst van de gevolgen, waarbij aanbevelingen en richtlijnen cruciaal zijn om de efficiëntie te maximaliseren en bijwerkingen en resistentie te minimaliseren [61](#page=61). ### 3.7.1 Indicaties voor profylactisch gebruik Profylaxe kan worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: pre-exposure en post-exposure profylaxe [61](#page=61). * **Pre-exposure profylaxe:** Dit wordt toegepast voordat er contact is geweest met een ziekteverwekker [61](#page=61). * **Voorbeelden:** * Reisprofylaxe ter preventie van malaria door het neutraliseren van Plasmodia [61](#page=61). * Profylaxe voor bacteriële infecties na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Profylaxe bij een gecontamineerde wonde na trauma, dieren- of mensenbeet [62](#page=62). * Preventie van recidiverende urineweginfecties (UWI) [62](#page=62). * Profylaxe na intens contact met een patiënt met een meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Endocarditis profylaxe bij patiënten met hartklepletsels vóór ingrepen zoals tandextracties [62](#page=62). * Profylaxe met virostatica na een prikaccident of seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-patiënt (bv. cART) [62](#page=62). * Profylaxe met antifungale middelen bij hematologische patiënten in neutropene fase (tegen Aspergillus) of bij recidiverende candida vaginitis [62](#page=62). * **Post-exposure profylaxe:** Dit wordt toegepast nadat er reeds een 'blootstelling' heeft plaatsgevonden [61](#page=61). * **Voorbeelden:** * Profylaxe na seksueel contact met een besmet persoon (bv. gonorroe, HIV) [61](#page=61). * Profylaxe na prikaccident met een besmette naald, met een risico op HIV [61](#page=61). #### 3.7.1.1 Chirurgie Een specifieke toepassing van profylaxe is het voorkomen van wondinfecties na chirurgische ingrepen. Chirurgie wordt ingedeeld in vier categorieën op basis van wondrisico [63](#page=63): * **Clean (schoon):** Geen opening van oropharynx, maagdarmkanaal of genito-urinaire tractus; het gebied is niet ontstoken en aseptische techniek wordt gehandhaafd [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Openen van tractus zonder lekken [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd):** Openen van de darm met lekken [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Reeds aanwezige darmperforatie en etter in de buik [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotherapie in de chirurgie omvatten: * **Duur:** Kort, doorgaans één dosis, tenzij de procedure langdurig is [63](#page=63). * **Timing:** Start één uur vóór de insnijding om maximale concentratie te bereiken op het moment van blootstelling aan bacteriën [63](#page=63). * **Keuze antibioticum:** Afhankelijk van de locatie, het type ingreep en de meest waarschijnlijke verwekkers (vaak een eerste generatie cefalosporine) [63](#page=63). * **Indicatie bij 'schone' ingrepen:** Alleen indien een infectie desastreuze gevolgen heeft, zoals bij een gewrichtsprothese [63](#page=63). ### 3.8 Antibiotherapie in de praktijk Het starten en beheren van een antibiotherapie vereist een gestructureerde aanpak, waarbij rekening wordt gehouden met diverse factoren om de effectiviteit te maximaliseren en resistentie te minimaliseren [64](#page=64). #### 3.8.1 Naar een concrete antibiotherapie: wat komt er zoal bij kijken? Het proces van het starten van een antibiotherapie omvat zowel de keuze van het middel als de gedetailleerde aspecten van het gebruik en andere relevante overwegingen [64](#page=64). ##### 3.8.1.1 Keuze van het antibioticum (wat kiezen?) De eerste stap is te bepalen of een antibioticum al dan niet noodzakelijk is. Indien nodig, moet het juiste antibioticum worden geselecteerd op basis van [64](#page=64): * **Spectrum van verwekkers:** Het activiteitsgebied van het antibioticum ten opzichte van de waarschijnlijke bacteriën [64](#page=64). * **Concentratie in het orgaan:** De bereikbare concentratie van het antibioticum in het betreffende weefsel of lichaamsvloeistof (bv. urine, long, hersenen) [64](#page=64). De noodzaak voor een kweek en antibiogram hangt af van de situatie. Antibiotica worden vaak empirisch gestart, waarbij men behandelt op basis van de verwachte verwekkers en hun gevoeligheid, omdat laboratoriumresultaten niet direct beschikbaar zijn [64](#page=64). * **Empirische behandeling:** Gestart zonder te wachten op kweekresultaten, vooral bij acute infecties waar tijdverlies niet wenselijk is [64](#page=64). * **Kweek en antibiogram:** Wordt belangrijker bij ernstigere infecties of wanneer de verwekker en gevoeligheid minder voorspelbaar zijn [64](#page=64). ##### 3.8.1.2 De rol van kweek en antibiogram Indien een kweek en antibiogram worden uitgevoerd, kunnen de resultaten leiden tot verschillende acties: * **Patiënt is beter:** Het resultaat is niet meer klinisch relevant [64](#page=64). * **Patiënt doet het niet goed:** De bacterie kan resistent zijn, wat aanleiding geeft tot aanpassing van de behandeling conform het antibiogram [64](#page=64). * **De-escalatie:** Indien gestart met een breedspectrum-antibioticum (dat duur, toxisch kan zijn, en resistentiedruk verhoogt), kan worden overgeschakeld naar een antibioticum met een nauwer spectrum, wat vaak kosteneffectiever is [64](#page=64). #### 3.8.1.3 Details van gebruik Naast de keuze van het antibioticum, zijn de volgende praktische aspecten essentieel [65](#page=65): * **Toedieningsvorm (oraal of parenteraal):** * **Oraal:** Gemakkelijk en patiëntvriendelijk, maar minder controle op therapietrouw [65](#page=65). * **Parenteraal (intramusculair, intraveneus):** Indien orale toediening niet mogelijk is, voor zekerheid van farmacokinetiek, of wanneer de patiënt niet kan slikken. Kan als bolus of continu infuus worden gegeven [65](#page=65). * **Dosering:** De dosering varieert afhankelijk van de infectie (bv. wondinfectie versus osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur van de behandeling:** Varieert sterk per infectie [65](#page=65). * Kort: bv. 3 dagen voor cystitis bij vrouwen [65](#page=65). * Lang: bv. 6 maanden voor tuberculose, 6 weken voor osteomyelitis [65](#page=65). * "Minute behandeling" (alles in 1 spuit of orale toediening) is een concept bij de behandeling van seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA) [65](#page=65). * **Combinatietherapie:** Combinaties worden niet vaak gebruikt tenzij bewezen beter (bv. bij tuberculose). In ernstige infecties kan gecombineerd worden om het spectrum te verbreden, maar interacties die het effect verminderen, zijn mogelijk [65](#page=65). #### 3.8.1.4 Andere aspecten Bij het starten van een antibiotherapie moeten ook andere kritische elementen in acht worden genomen [65](#page=65): * **Drainage van abcessen:** Essentieel voor de behandeling [65](#page=65). * **Verwijderen van vreemde lichamen:** Noodzakelijk om re-infectie te voorkomen [65](#page=65). * **Chirurgisch herstel van anatomie:** Cruciaal om eliminatie van infectie mogelijk te maken [65](#page=65). * **Klinische en biochemische opvolging:** Monitoring van complicaties [65](#page=65). * **Spiegelbepaling:** Soms noodzakelijk om adequate concentraties te verzekeren of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 3.8.2 Keuze van een antibioticum: hulpmiddelen Bij de keuze van een antibioticum zijn er diverse hulpmiddelen en bronnen beschikbaar die artsen ondersteunen bij hun besluitvorming [66](#page=66). * **Infectiologie- en resistentiebronnen:** Boeken, tijdschriften, ziekenhuisnieuwsbrieven, lokale richtlijnen en publicaties [66](#page=66). * **Formularia:** Gidsen voor medicatiegebruik op nationaal, regionaal, ziekenhuis- of huisartsenniveau [66](#page=66). * Voorbeeld lokale formularium: [https://antibioticagids.uzgent.be/](https://antibioticagids.uzgent.be/) [66](#page=66). * Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk (BAPCOC): [http://www.bcfi.be/userfiles/File/antibioticagids-NL.pdf](http://www.bcfi.be/userfiles/File/antibioticagids-NL.pdf) en [https://www.bcfi.be/nl/chapters/12](https://www.bcfi.be/nl/chapters/12) [66](#page=66). * **BAPCOC document/site:** Specifiek voor infecties in instellingen [66](#page=66). #### 3.8.3 Keuze van een antibioticum: steekkaart en kruistabellen De keuze van een antibioticum kan worden vergemakkelijkt door het gebruik van "steekkaarten" en kruistabellen, die informatie structureren op verschillende opleidingsniveaus en voor diverse disciplines. Deze hulpmiddelen verzamelen informatie over [67](#page=67): * **Werkingsmechanisme:** Hoe het antibioticum werkt [67](#page=67). * **Spectrum:** Tegen welke bacteriën het effectief is [67](#page=67). * **Aantasting flora:** Invloed op de normale lichaamflora [67](#page=67). * **PK/PD (farmacokinetiek/farmacodynamiek):** Hoe het lichaam het antibioticum verwerkt en hoe dit de effectiviteit beïnvloedt [67](#page=67). * **Resistentiebepaling en interpretatie:** Hoe de gevoeligheid van bacteriën wordt getest en geïnterpreteerd [67](#page=67). * **Resistentiecijfers:** Lokale of nationale prevalentie van resistentie [67](#page=67). * **Klinische syndromen:** Bij welke infecties het antibioticum wordt ingezet [67](#page=67). * **Bijwerkingen en toxiciteit:** Potentiële neveneffecten [67](#page=67). * **Interacties:** Met andere medicijnen [67](#page=67). * **Standaarddosis:** De gebruikelijke doseringen [67](#page=67). * **Invloed patiëntkarakteristieken en comorbiditeit:** Aanpassingen nodig bij specifieke patiëntengroepen [67](#page=67). * **Maatschappelijke inzetbaarheid:** Kosten, gebruiksgemak en toxisch profiel [67](#page=67). * **IV toediening:** Specifieke beleidsregels voor intraveneuze toediening [67](#page=67). * **Spiegelbepaling:** Mogelijkheden hiertoe [67](#page=67). Kruistabellen tonen de activiteit van verschillende antibiotica tegen specifieke bacteriële groepen (bv. streptokokken, stafylokokken, E. coli, Pseudomonas aeruginosa) [68](#page=68). ##### 3.8.3.1 Casussen voor steekkaartopstelling De documentatie bevat diverse casussen die dienen als voorbeeld voor het opstellen van steekkaarten en het maken van antibioticakeuzes. Deze casussen demonstreren de toepassing van de eerder genoemde principes bij uiteenlopende klinische scenario's, zoals [69](#page=69) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75): * Een kind met acute middenoorontsteking [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71). * Een patiënt met chronisch obstructief longlijden (COPD) en toenemende klachten, inclusief koorts [72](#page=72). * Een patiënt met erysipelas van het onderbeen, mogelijk veroorzaakt door methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) [73](#page=73). * Een jonge patiënt met gonokokken urethritis na onbeschermd seksueel contact [74](#page=74). * Een jonge vrouw met Chlamydia trachomatis na onbeschermd vaginaal seksueel contact [75](#page=75). Voor elke casus wordt benadrukt dat de antibioticakeuze gebaseerd is op het werkingsmechanisme, spectrum, flora-aantasting, PK/PD, resistentiebepaling, resistentiecijfers en adviezen van richtlijnen zoals BAPCOC. Bij acute middenoorontsteking wordt bijvoorbeeld geconcludeerd dat antibiotica doorgaans niet geïndiceerd zijn, tenzij er specifieke criteria vervuld zijn. Voor een gonokokken urethritis is een specifieke eerste keuze antibioticum aangewezen. Bij Chlamydia trachomatis is eveneens een specifieke behandeling vereist [70](#page=70) [71](#page=71) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). --- # Middelen tegen virussen (virostatica) Dit onderwerp behandelt de principes van antivirale medicatie, hoe deze ingrijpen in de virale levenscyclus, en specifieke voorbeelden zoals anti-herpes middelen, middelen tegen influenza, en gecombineerde antiretrovirale therapie voor HIV. ### 4.1 Algemene principes van virostatica Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen om virale infectie en replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme en functioneren. Momenteel wordt antivirale medicatie voornamelijk ingezet als een gespecialiseerde interventie voor ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarbij de medicatie maanden tot levenslang oraal ingenomen dient te worden. De nut en effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties staat ter discussie. Voor sommige virussen die ernstige ziekten veroorzaken, is er geen medicamenteuze therapie beschikbaar, hoewel vaccinatie soms een uitkomst biedt. Net als bij antibiotica is het belangrijk om bij het gebruik van virostatica bedacht te zijn op het ontstaan van resistentie. Oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw zijn daarom noodzakelijk. Resistentie kan doorgaans geobjectiveerd worden door het sequencen van het virale genoom. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt momenteel nog zelden gebruikt bij de behandeling van chronische virale hepatitis en zal waarschijnlijk worden vervangen door specifiekere antivirale middelen voor HBV of HCV vanwege bijwerkingen [76](#page=76). #### 4.1.1 Antivirale middelen (virostatica) en de virale levenscyclus Antivirale middelen grijpen in op verschillende stadia van de virale levenscyclus. Deze stadia omvatten [77](#page=77): * **1 en 2: Antireceptor antilichamen en receptor antagonisten** * Voorbeelden: palivizumab (RSV) maraviroc (HIV) [77](#page=77). * **3: Fusie-inhibitoren** * Voorbeeld: enfuvirtide (HIV) [77](#page=77). * **4: Uncoating-inhibitoren** * Voorbeeld: amantadine (influenza) [77](#page=77). * **5 en 6: Expressie-inhibitoren** * Deze remmen de expressie van virale genen, zoals interferon-geïnduceerde genproducten [77](#page=77). * **7 en 7bis: Replicatie (polymerase) en integrase inhibitoren** * **Nucleoside/nucleotide analogen:** Deze middelen worden ingebouwd in het virale DNA en leiden tot kettingterminatie. * Voorbeelden: zidovudine, abacavir (HIV) tenofovir, lamivudine (HIV/HBV) acyclovir (herpes) sofosbuvir (HCV) ribavirine (HCV/andere RNA virussen) [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen:** * Voorbeelden: nevirapine, efavirenz (HIV) foscarnet, cidofovir (herpes) [77](#page=77). * **Integrase inhibitoren:** * Voorbeeld: raltegravir (HIV) [77](#page=77). * **8: Protease-inhibitoren** * Voorbeelden: ritonavir, darunavir (HIV) boceprevir, telaprevir (HCV) [77](#page=77). * **9: Release-inhibitoren** * Voorbeelden: oseltamivir, zanamivir (influenza) [77](#page=77). > **Tip:** De genoemde voorbeelden ter illustratie van de mechanismen zijn niet uitputtend. ### 4.2 Anti-herpes middelen #### 4.2.1 Acyclovir en valacyclovir Acyclovir is een medicijn dat sterisch lijkt op 2'-deoxyguanosine, een natuurlijk nucleoside. Het wordt specifiek gefosforyleerd tot acyclovir-monofosfaat door virale thymidine kinase (bij HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (bij CMV). Dit is voordelig omdat cellulaire enzymen dit proces niet efficiënt uitvoeren, wat resulteert in specifieke activiteit tegen herpes-besmette cellen. Verdere fosforylatie tot acyclovir-trifosfaat, dat wel door cellulaire enzymen kan plaatsvinden, leidt tot de inbouw in DNA door virale en cellulaire polymerasen, met kettingterminatie als gevolg. Dit stopt zowel de virale als de cellulaire DNA-synthese. Valacyclovir is een prodrug van acyclovir, specifiek de valylester [78](#page=78). > **Example:** Acyclovir wordt ingebouwd in het virale DNA en stopt de kettinggroei, wat replicatie van het virus tegengaat. #### 4.2.2 Indicaties voor acyclovir * **HSV1 en HSV2:** * Lokaal: bij herpes labialis en eventueel genitalis; een snelle start van de behandeling is vereist [78](#page=78). * Systemisch: bij ernstige infecties zoals neonatale herpes, encephalitis, of ooginfecties, en bij opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV (Varicella Zoster Virus):** * Herpes zoster (gordelroos): Binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het effect op pijn in de weken na het verdwijnen van de huidletsels en op de duur van postherpetische neuralgie is beperkt. Behandeling is aangeraden bij ouderen en immuungedeprimeerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophtalmica [78](#page=78). * Varicella (waterpokken): Bij hoog risico op complicaties zoals encefalitis en pneumonie. Ook aanbevolen bij immuungedeprimeerde personen, eventueel bij zwangeren, en bij volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). #### 4.2.3 Mechanisme van kettingterminatie Acyclovir wordt door virale enzymen (thymidine kinase of phosphotransferase) en daarna door cellulaire enzymen omgezet tot acyclovir-trifosfaat. Dit trifosfaat wordt door virale en cellulaire DNA-polymerasen ingebouwd in het virale DNA. De afwezigheid van een 3'-hydroxylgroep op acyclovir zorgt ervoor dat er geen verdere nucleotiden aan de ketting kunnen worden gebonden, wat leidt tot kettingterminatie. Cellulair DNA polymerase wordt hierbij ongeveer 30 maal minder geïnhibeerd dan virale polymerasen [79](#page=79). ### 4.3 Antivirale middelen tegen influenza * **Amantadine:** Remt virusreplicatie door het blokkeren van zuur-geactiveerde ionkanalen die gevormd worden door het virus-geassocieerde M2-eiwit. Het heeft veel bijwerkingen en wordt nog weinig gebruikt [80](#page=80). * **Zanamivir (Relenza) en Oseltamivir (Tamiflu):** Dit zijn neuraminidase (NA) inhibitoren. Inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt het aantal virussen dat de geïnfecteerde cel verlaat. De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie. De Belgische overheid had in 2009 een voorraad oseltamivir van 3 miljoen doses, waarvan 500.000 voor onmiddellijk gebruik (kostprijs 6,5 miljoen dollars) en 2,5 miljoen in bulk (kostprijs 20 miljoen dollars). Na 10 jaar verviel deze voorraad en moest deze vervangen worden. Oseltamivir is in 2022 afgeschaft [80](#page=80). ### 4.4 Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV De behandeling van HIV wordt beschouwd als een succesverhaal van antivirale medicatie. Het betreft cocktails van reverse transcriptase en protease inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen. Deze therapie vereist nauwkeurige en gespecialiseerde opvolging van bijwerkingen, virale load, eventuele sequencing voor detectie van resistentie, en therapietrouw van de patiënt. Bij de meeste patiënten kan de virale load tot een nauwelijks detecteerbaar niveau worden teruggebracht, waardoor de infectie onder controle blijft. Dit voorkomt progressie naar aids en verdere seksuele overdracht. Een genezing treedt echter niet op, aangezien het virus ingebouwd blijft in het DNA van de patiënt. Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor HCV en kan leiden tot definitieve genezing [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, voornamelijk voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze onderscheiden zich door selectieve toxiciteit voor bacteriën en een specifiek moleculair aangrijpingspunt in het micro-organisme. | | Virostatica | Middelen die gericht zijn op het remmen van virale infecties en replicatie. Ze grijpen in op specifieke virale interacties of enzymen, met zo min mogelijk effect op het cellulaire metabolisme. | | Resistentie (antibiotica) | Het vermogen van bacteriën om ongevoelig te worden voor de effecten van een antibioticum, waardoor de werkzaamheid van het medicijn afneemt. Dit kan optreden door mutaties of genetische uitwisseling bij de bacterie. | | PK/PD kenmerken | Farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) kenmerken van een antibioticum. PK beschrijft wat het lichaam met het medicijn doet (opname, verdeling, afbraak, uitscheiding), terwijl PD beschrijft wat het medicijn met de bacterie doet (biologisch effect). Samen helpen ze de optimale dosering te bepalen. | | M.I.C. (Minimaal Inhiberende Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een specifieke bacteriestam in vitro remt. Het is een belangrijke maatstaf voor de gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum. | | Antibiogram | Een laboratoriumtest die de gevoeligheid van een bacteriële isolaat voor verschillende antibiotica bepaalt. De resultaten worden geïnterpreteerd als gevoelig (S), intermediair (I) of resistent (R). | | Klinisch breekpunt | Het in vitro gevoeligheidsniveau van een bacteriesoort voor een antibioticum dat het kantelpunt aangeeft tussen klinisch nog bruikbaarheid en klinisch niet meer bruikbaarheid van het antibioticum. | | Profylaxe (profylactisch gebruik) | Het preventief toedienen van antimicrobiële middelen om te voorkomen dat een infectie ontstaat, gebaseerd op een hoog infectierisico of de potentieel ernstige gevolgen van een infectie. | | Selectieve toxiciteit | Het principe waarbij een geneesmiddel selectief toxisch is voor een doelorganisme (bv. bacterie) maar zo min mogelijk toxisch is voor de gastheer (bv. mens). | | Glycopeptiden | Een klasse van antibiotica, zoals vancomycine, die de celwandsynthese remmen door in te grijpen op de inbouw van precursoren in het peptidoglycaan. Ze zijn voornamelijk werkzaam tegen grampositieve bacteriën. | | β-lactam groep | Een veelgebruikte groep antibiotica, waaronder penicillines en cefalosporines, die de celwandsynthese remmen door de opbouw van peptidoglycaan te blokkeren via inhibitie van penicilline-bindende proteïnen (PBPs). | | Aminoglycosiden | Een klasse van antibiotica, zoals gentamycine, die de eiwitsynthese remmen door de 30S subunit van het ribosoom te blokkeren. Ze hebben een bacteriële werking en zijn vaak nefrotoxisch en ototoxisch. | | Macroliden | Een groep antibiotica, zoals erytromycine en azitromycine, die de eiwitsynthese remmen door de 50S ribosoom subunit te blokkeren. Ze zijn effectief tegen veel grampositieve bacteriën en intracellulaire pathogenen. | | Tetracyclines | Een breed-spectrum antibioticum dat de eiwitsynthese remt door de tRNA-ribosoom interactie te beïnvloeden. Ze hebben goede weefselpenetratie, ook intracellulair, maar mogen niet worden toegediend bij zwangere vrouwen na het eerste trimester en jonge kinderen vanwege mogelijke neerslag in bot en tand. | | Chinolonen (quinolonen) | Een klasse van synthetische antibiotica die de nucleïnezuursynthese remmen door bacteriële topoisomerase te inhiberen. Ze zijn werkzaam tegen veel grampositieve en gramnegatieve bacteriën, maar resistentie neemt toe. | | Metronidazol | Een antibioticum dat, na omzetting in actieve metabolieten, directe schade aan bacteriële DNA veroorzaakt. Het is voornamelijk werkzaam tegen anaerobe bacteriën en bepaalde protozoa. | | Sulfonamiden | Een groep antimicrobiële middelen die de metabole paden (purine- en pyrimidine synthese) remmen. Ze worden tegenwoordig vaak gecombineerd met trimetoprim (cotrimoxazol). | | Persisters | Cellen die een tijdelijke, fenotypische ongevoeligheid vertonen voor antibiotica door fysiologische aanpassing, zonder dat er sprake is van een genetische mutatie. Ze worden in het laboratorium niet altijd ontdekt en kunnen de reden zijn waarom sommige behandelingen langdurig moeten worden voortgezet. | | Biofilm | Een gestructureerde gemeenschap van micro-organismen ingebed in een zelf-geproduceerde matrix van extracellulaire polymeren, die zich hecht aan een oppervlak. Biofilms bieden bescherming aan bacteriën en kunnen de effectiviteit van antibiotica verminderen. | | Quorum sensing | Een communicatiemechanisme in bacteriën waarbij cellen signalen uitscheiden en detecteren om de dichtheid van de populatie te meten. Dit beïnvloedt diverse gedragingen, waaronder de vorming van biofilms en de productie van virulence factoren. | | ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamase) | Enzymen die door bacteriën worden geproduceerd en een breed spectrum aan β-lactam antibiotica, inclusief derde generatie cefalosporines, kunnen afbreken. De opkomst van ESBL's is een belangrijke oorzaak van antibioticaresistentie. | | Carbapenemasen | Een type β-lactamase dat zeer breed spectrum is en ook carbapenems, een krachtige groep antibiotica die vaak als laatste redmiddel worden ingezet, kan afbreken. | | Vrije radicalen | Moleculen of atomen met ongepaarde elektronen, waardoor ze zeer reactief zijn. In de context van metronidazol zijn deze radicalen verantwoordelijk voor directe schade aan het bacteriële DNA. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) van geneesmiddelen in het lichaam. Dit bepaalt de concentratie van het medicijn in de tijd op verschillende plaatsen in het lichaam. | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van de biochemische en fysiologische effecten van geneesmiddelen en hun mechanismen van actie. Dit beschrijft de relatie tussen de concentratie van het medicijn en het biologische effect. | | Conjugatie | Een proces waarbij genetisch materiaal, vaak in de vorm van plasmiden, van de ene bacterie naar de andere wordt overgedragen via direct cel-tot-cel contact, vaak gemedieerd door sexpili. | | Transductie | Het proces waarbij genetisch materiaal van de ene bacterie naar de andere wordt overgebracht via een bacteriofaag (een virus dat bacteriën infecteert). | | Transformatie | Het proces waarbij bacteriën genetisch materiaal (DNA) uit hun omgeving opnemen. | | Empirische behandeling | Het starten van een behandeling met een antibioticum op basis van de vermoedelijke verwekker en de verwachte gevoeligheid ervan, zonder te wachten op laboratoriumresultaten. Dit gebeurt vaak bij ernstige infecties waar tijdverlies moet worden voorkomen. | | De-escalatie | Het overschakelen van een breedspectrum antibioticum naar een smaller-spectrum antibioticum zodra de gevoeligheid van de verwekker bekend is, om onnodig antibioticagebruik en resistentieontwikkeling te beperken. | | Cytostatica | Geneesmiddelen die de celdeling remmen, voornamelijk gebruikt bij de behandeling van kanker. | | Monotherapie | De behandeling van een ziekte met slechts één geneesmiddel. | | Combinatietherapie | De behandeling van een ziekte met meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd, vaak om de effectiviteit te verhogen, resistentie te voorkomen, of bijwerkingen te verminderen. | | Protozoa | Eencellige eukaryote organismen die tot de groep van de protisten behoren. Sommige protozoa zijn parasieten die ziekten bij mensen kunnen veroorzaken. | | Anaeroben | Micro-organismen die groeien en zich vermenigvuldigen in afwezigheid van zuurstof. | | Gram-positieve bacteriën | Een groep bacteriën die een dikke peptidoglycaanlaag in hun celwand hebben en zich paars kleuren bij Gram-kleuring. | | Gram-negatieve bacteriën | Een groep bacteriën met een dunnere peptidoglycaanlaag en een buitenmembraan. Ze kleuren roze of rood bij Gram-kleuring. | | Cephalosporines | Een klasse van β-lactam antibiotica die op de opbouw van de bacteriële celwand inwerken door penicilline-bindende eiwitten (PBPs) te remmen. | | Carbapenems | Een klasse van breedspectrum β-lactam antibiotica die vaak worden gebruikt voor ernstige infecties, maar die bedreigd worden door resistentie door carbapenemasen. | | Prostaglandinen | Lipideverbindingen die in vrijwel alle weefsels van het lichaam voorkomen en een breed scala aan fysiologische functies reguleren, waaronder inflammatie, bloeddruk en bloedstolling. | | Virale thymidine kinase | Een enzym dat door sommige virussen, zoals herpes simplex virus (HSV) en varicella zoster virus (VZV), wordt geproduceerd. Het speelt een rol in de activatie van antivirale nucleoside-analogen. | | DNA kettingterminatie | Het proces waarbij de synthese van een DNA-streng voortijdig wordt gestopt, vaak doordat een aangepaste nucleotide wordt ingebouwd die de verdere verlenging van de keten verhindert. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym dat aanwezig is op het oppervlak van influenzavirussen en essentieel is voor de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen. | | Replicatie | Het proces waarbij een virus zijn genetische materiaal kopieert om zich te vermenigvuldigen. | | Antiretrovirale therapie (cART) | Gecombineerde antiretrovirale therapie, een behandeling met een cocktail van medicijnen die gericht is op het remmen van de replicatie van retrovirussen, zoals HIV. | | HIV (Human Immunodeficiency Virus) | Een virus dat het immuunsysteem van het lichaam aantast en kan leiden tot AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome). | | HCV (Hepatitis C Virus) | Een virus dat leverontsteking veroorzaakt en chronische infecties kan veroorzaken met potentieel ernstige gevolgen voor de lever. | | HBV (Hepatitis B Virus) | Een virus dat leverontsteking veroorzaakt en chronische infecties kan veroorzaken, wat kan leiden tot cirrose en leverkanker. | | Interferon alfa | Een natuurlijke antivirale stof die het immuunsysteem stimuleert en wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde chronische virale infecties, zoals hepatitis. | | Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) | Het vergevorderde stadium van een HIV-infectie, gekenmerkt door een ernstig verzwakt immuunsysteem en vatbaarheid voor opportunistische infecties. | | Virale load | De hoeveelheid virusdeeltjes in het bloed van een geïnfecteerd persoon, gemeten als het aantal virale kopieën per milliliter bloed. | | Compliance | De mate waarin een patiënt de instructies van een zorgverlener opvolgt, met name met betrekking tot het innemen van medicatie zoals voorgeschreven. | | Sequeenencing | Het bepalen van de exacte volgorde van nucleotiden in een DNA- of RNA-molecuul. Dit kan worden gebruikt om virale resistentiepatronen te identificeren. | | Osteomyelitis | Een botinfectie, vaak veroorzaakt door bacteriën, die langdurige behandeling met antibiotica vereist. | | Tuberculose | Een besmettelijke ziekte, voornamelijk veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis, die meestal de longen aantast, maar ook andere delen van het lichaam kan beïnvloeden. | | UWI (Urineweginfectie) | Een infectie van de urinewegen, zoals de blaas of de nieren. | | SOA (Seksueel Overdraagbare Aandoening) | Een infectie die wordt overgedragen via seksueel contact. | | Reizigersdiarree | Diarree die optreedt tijdens of na het reizen naar een ander land, vaak veroorzaakt door besmet voedsel of water. | | Erysipelas | Een acute, oppervlakkige bacteriële infectie van de huid, gekenmerkt door een scherp begrensde, rode, gezwollen en pijnlijke plek. | | Gonokokken urethritis | Een ontsteking van de urinebuis (urethra) veroorzaakt door Neisseria gonorrhoeae, de bacterie die gonorroe veroorzaakt. | | Chlamydia trachomatis | Een bacterie die seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA's) zoals chlamydia kan veroorzaken, evenals andere infecties. | | Trichomonas vaginalis | Een protozoön dat een seksueel overdraagbare infectie (SOA) veroorzaakt, bekend als trichomoniasis, die zowel mannen als vrouwen kan treffen. | | Candidiasis | Een infectie veroorzaakt door Candida-gisten, waarvan Candida albicans de meest voorkomende verwekker is. Het kan verschillende delen van het lichaam aantasten, zoals de mond, vagina of huid. | | Clostridioides difficile diarree | Een darminfectie die wordt veroorzaakt door de bacterie Clostridioides difficile, vaak optredend na antibioticagebruik dat de normale darmflora verstoort. | | MRSA (Methicilline-Resistente Staphylococcus Aureus) | Een stam van de bacterie Staphylococcus aureus die resistent is tegen methicilline en veel andere β-lactam antibiotica. | | PBP (Penicilline-Binding Protein) | Enzymen in bacteriële celwanden waaraan β-lactam antibiotica binden om de celwandsynthese te remmen. | | ESBLs (Extended Spectrum Beta-Lactamases) | Een groep enzymen die bacteriën produceren en die een breed scala aan β-lactam antibiotica kunnen afbreken, inclusief derde generatie cefalosporines. | | Carbapenems | Een klasse van breedspectrum β-lactam antibiotica die vaak wordt gebruikt voor ernstige infecties, maar die bedreigd wordt door resistentie door carbapenemasen. | | Purine- en pyrimidine synthese | De biochemische processen waarbij purines en pyrimidines, de bouwstenen van DNA en RNA, worden gesynthetiseerd in de cel. | | Biofilm | Een gestructureerde gemeenschap van micro-organismen ingebed in een zelf-geproduceerde matrix van extracellulaire polymeren, die zich hecht aan een oppervlak. Biofilms bieden bescherming aan bacteriën en kunnen de effectiviteit van antibiotica verminderen. | | Quorum sensing | Een communicatiemechanisme in bacteriën waarbij cellen signalen uitscheiden en detecteren om de dichtheid van de populatie te meten. Dit beïnvloedt diverse gedragingen, waaronder de vorming van biofilms en de productie van virulence factoren. |