Examenvragen examenbundel.docx

# Moleculaire mechanismen van kanker en therapieën Dit onderwerp onderzoekt de moleculaire grondslagen van kanker, inclusief de rol van medicijnen zoals aspirine, de invloed van de menstruatiecyclus op chemotherapie-efficiëntie, synergetische therapiecombinaties, en resistentiemechanismen tegen specifieke behandelingen. ### 1.1 Aspirine en darmkankerpreventie Langdurig gebruik van aspirine wordt geassocieerd met een verminderde kans op darmkanker. #### 1.1.1 Hypothese en moleculaire achtergrond Een mogelijke moleculaire verklaring hiervoor is dat aspirine, als een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID), de activiteit van cyclo-oxygenase (COX) enzymen remt, met name COX-2. COX-2 speelt een rol in de productie van prostaglandines, die ontsteking bevorderen en in bepaalde kankersoorten betrokken zijn bij proliferatie, angiogenese en reductie van apoptose. Door COX-2 activiteit te verminderen, kan aspirine deze pro-tumorale effecten tegengaan. Dit sluit aan bij de typische kankerkenmerken zoals ontregelde proliferatie, resistentie tegen apoptose en angiogenese. #### 1.1.2 Bewijs voor de hypothese De hypothese kan worden bewezen door middel van verschillende experimentele benaderingen: * **In vitro studies:** Onderzoek naar de effecten van aspirine op kankercellijnen die COX-2 tot expressie brengen. Dit kan omvatten het meten van celproliferatie, apoptosepercentages en genexpressie van pro-inflammatoire en pro-angiogene factoren. * **Dierstudies:** Gebruik van diermodellen die genetisch gemodificeerd zijn om verhoogde COX-2 expressie te hebben of die spontaan darmtumoren ontwikkelen. Het effect van aspirine op tumorgroei en metastasering kan hierin geëvalueerd worden. * **Epidemiologische studies:** Grote, prospectieve cohortstudies bij mensen die aspirine gebruiken of niet gebruiken, met langdurige follow-up om de incidentie van darmkanker te vergelijken. ### 1.2 Invloed van de menstruatiecyclus op chemotherapie-efficiëntie Recent onderzoek suggereert dat de efficiëntie van chemotherapie voor borstkanker bij vrouwen afhankelijk kan zijn van de fase van de menstruatiecyclus. #### 1.2.1 Moleculaire basis De menstruatiecyclus wordt gekenmerkt door hormonale schommelingen, met name van oestrogeen en progesteron. Deze hormonen beïnvloeden de celcyclusprogressie van borstkliercellen. Kankercellen, hoewel ontregeld, kunnen nog steeds gevoelig zijn voor deze cyclische veranderingen. Bepaalde chemotherapeutica werken het meest effectief wanneer cellen zich in specifieke fasen van de celcyclus bevinden (bijvoorbeeld de S-fase of M-fase). Als de hormonale omgeving van de menstruatiecyclus de delingsactiviteit van kankercellen beïnvloedt, kan dit direct invloed hebben op de optimale timing van chemotherapie om maximale celdoding te bewerkstelligen. #### 1.2.2 In vitro demonstratie en bewijs Dit fenomeen kan in vitro worden aangetoond en bewezen door: * **Gebruik van 2D celculturen of organoïden:** Borstkankercellijnen of borstkanker organoïden kunnen worden blootgesteld aan cyclische hormonale stimulatie die de verschillende fasen van de menstruatiecyclus nabootst. * **Behandeling met chemotherapie:** Na de cyclische hormonale blootstelling worden de cellen of organoïden behandeld met een specifieke chemotherapeuticum. * **Analyse van celvitaliteit en celdeling:** Het meten van celproliferatie, apoptosepercentages en de celcyclusverdeling na de therapie. Verwacht wordt dat de effectiviteit van de chemotherapie varieert afhankelijk van de celcyclusfase waarin de cellen zich bevonden tijdens de toediening. * **Hormoonreceptorexpressie:** Het karakteriseren van de hormoonreceptorstatus (ER, PR) van de gebruikte cellijnen of organoïden is cruciaal. ### 1.3 Kankertherapiecombinaties en synergetische effecten Het combineren van verschillende kankertherapieën kan leiden tot synergetische effecten, waarbij de gecombineerde therapeutische impact groter is dan de som van de individuele behandelingen. #### 1.3.1 Voorbeelden van synergetische combinaties * **Chemotherapie + Senolyticum:** Senolytica zijn middelen die selectief senescente cellen elimineren. Senescente cellen kunnen bijdragen aan tumorprogressie en resistentie tegen therapie. Combinatie met chemotherapie kan de effectiviteit verhogen door het verwijderen van deze ondersteunende celpopulatie. * **NF-$\kappa$B inhibitor + Glucocorticoïden:** Ontstekingsroutes, gemedieerd door NF-$\kappa$B, zijn vaak ontregeld in kanker. Glucocorticoïden kunnen ook ontstekingsremmende eigenschappen hebben en synergetisch werken met NF-$\kappa$B inhibitoren om tumorgroei te remmen. * **Chemotherapie gevolgd door immunotherapie:** Eerst chemotherapie om de tumorbelasting te verminderen en tumorantigenen vrij te geven, gevolgd door immunotherapie om het immuunsysteem te activeren tegen de resterende kankercellen. #### 1.3.2 Overige combinaties uit MCQ's * **Lcl2 + myc:** Dit suggereert combinaties gericht op eiwitten die essentieel zijn voor celoverleving (Lcl2) en proliferatie (myc), wat potentieel synergetisch kan werken. ### 1.4 Resistentie tegen RAF-inhibitoren Tumoren kunnen resistent worden tegen gerichte therapieën, zoals RAF-inhibitoren, bij specifieke mutaties. #### 1.4.1 Resistentie bij BRAF V600E mutatie Bij tumoren met een BRAF V600E mutatie, die gevoelig zijn voor BRAF-inhibitoren, kan resistentie ontstaan. Als een tumor resistent wordt tegen een RAF-inhibitor, kan dit het gevolg zijn van reactivatie van de MAPK-signaalroute via andere mechanismen. #### 1.4.2 Therapeutische strategie bij resistentie Wanneer een tumor resistent is geworden tegen een RAF-inhibitor, kan de volgende therapie overwogen worden: * **ERK-inhibitor:** Als de resistentie wordt veroorzaakt door een bypass-mechanisme dat leidt tot verhoogde activiteit van ERK (downstream van RAF), kan een ERK-inhibitor effectief zijn. * **RTK-inhibitor:** Remming van receptor tyrosine kinases (RTK's) kan ook nuttig zijn, aangezien deze vaak upstream van de RAF-eiwitten opereren en hun activiteit kunnen omzeilen. ### 1.5 Karakterisering van tumoren versus organoïden Er zijn fundamentele verschillen tussen tumoren en organoïden die relevant zijn voor kankeronderzoek. #### 1.5.1 Kenmerken van tumoren Kenmerken die typisch zijn voor tumoren, maar niet voor normale organoïden, zijn: * **Metastasen:** De capaciteit om te infiltreren, los te komen van de primaire tumor, zich door de bloedbaan of lymfevaten te verplaatsen, en nieuwe tumoren te vormen in andere organen. * **Angiogenese:** De vorming van nieuwe bloedvaten, vaak ontregeld, om de tumor van zuurstof en voedingsstoffen te voorzien. * **Ontregelende celdood (apoptose):** Weerstand tegen geprogrammeerde celdood, wat leidt tot ongecontroleerde celgroei. * **Genoominstabiliteit:** Een hoog mutatiepercentage en veranderingen in chromosoomstructuur, wat de drijvende kracht is achter de evolutie van de tumor. ### 1.6 Rol van celadhesie en extracellulaire matrix (ECM) in kanker Cel-celadhesie mechanismen en de extracellulaire matrix (ECM) spelen cruciale rollen in de morfologie, metastasering en voortgang van kanker. #### 1.6.1 Celadhesiemechanismen Celadhesie is essentieel voor weefselorganisatie. Belangrijke celadhesiemoleculen die de morfologie van organoïden (bv. lever-gal-pancreas organoïden) bepalen, omvatten: * **Cadherines:** Creëren calciumafhankelijke cel-celverbindingen, cruciaal voor epitheliale organisatie. E-cadherines spelen een sleutelrol in het voorkomen van metastasering door cel-celadhesie te bevorderen; een verminderde expressie is geassocieerd met invasie. * **Integrines:** Cel-matrix receptoren die celinteracties met de ECM mediëren. * **Selectines:** Betrokken bij cel-celadhesie in het vaatstelsel, met name bij ontstekingen. * **Gap junctions:** Verbunden die directe communicatie tussen cellen mogelijk maken. #### 1.6.2 Extracellulaire matrix (ECM) De ECM biedt structurele ondersteuning, reguleert celgedrag en is samengesteld uit verschillende componenten. * **Collageen:** Vormt vezelachtige structuren die stevigheid en treksterkte aan de ECM verlenen. Collageen is rijk aan de aminozuren **glycine en proline**. * **Glycosaminoglycanen (GAGs):** Lange, onvertakte polysachariden die veel negatieve ladingen dragen. Ze binden water en creëren een hydrofiele, gezwollen matrix die drukbelasting kan weerstaan en als moleculair filter kan fungeren. * **Hyaluronzuur:** Een belangrijk GAG, dat anders is dan andere GAGs doordat het **geen sulfaatgroepen** bevat en **niet covalent gebonden** is aan een proteïnekern (het is een vrij GAG). Het kan extreem groot zijn (megadaltons). * **Glycoproteïnen:** Eiwitten die gecovalent gebonden zijn aan koolhydraten, zoals fibronectine en laminine. Ze spelen een rol bij celadhesie en ECM-organisatie. #### 1.6.3 Stevigheid van de ECM De stevigheid van de ECM wordt voornamelijk geleverd door de interactie tussen **collagenen, glycosaminoglycanen en glycoproteïnen**. #### 1.6.4 E-cadherines en metastasering E-cadherines faciliteren cel-celadhesie, wat essentieel is voor het onderdrukken van metastasering. Eiwitten die hierbij kunnen helpen of hiermee interageren, zijn onder andere **catenines**. Catenines vormen een intracellulair complex dat E-cadherines verbindt met het cytoskelet, wat de adhesie versterkt. ### 1.7 Overige moleculaire concepten #### 1.7.1 Progeria Het ziektebeeld Progeria wordt gekenmerkt door versnelde veroudering en wordt geassocieerd met een mutatie in het LMNA-gen, wat leidt tot een abnormale, getrunceerde lamine-isovorm (splice variant). Dit kan leiden tot verstoringen in de nucleusarchitectuur en de organisatie van chromosomen, zoals TADs (Topologically Associating Domains) en LADs (Lamina-Associated Domains). #### 1.7.2 Senescentie Senescentie is een staat van permanente celcyclusarrest. Kenmerken van senescentie omvatten: * **Verhoogde DNA-schade:** Ophoop van DNA-schade is vaak een trigger voor senescentie. * **Verhoogde $\beta$-galactosidase expressie:** Dit enzym wordt vaak gebruikt als biomarker voor senescente cellen. * **SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype):** Senescente cellen scheiden een complex mengsel van inflammatoire cytokines, groeifactoren en proteasen uit, wat de weefselomgeving beïnvloedt. * **p16 expressie:** Een verhoogde expressie van p16INK4a is een veelvoorkomende marker voor senescentie. #### 1.7.3 p53 functie in kanker Het tumorsuppressorgen p53 speelt meerdere cruciale rollen in de cel, waaronder: * **Cyclus inhibitor:** p53 kan de celcyclusarresteren, met name in de G1-fase, om celreplicatie te voorkomen wanneer er DNA-schade is. * **Regulator van senescentie:** p53 kan een rol spelen in het induceren of handhaven van senescentie. * **DNA-herstel mechanisme:** p53 activeert genen die betrokken zijn bij DNA-herstel. --- > **Tip:** Bij het bestuderen van moleculaire mechanismen van kanker is het essentieel om de typische kankerkenmerken (hallmarks of cancer) te kennen, aangezien veel moleculaire processen hier direct aan gerelateerd zijn. > **Tip:** Verbindingen leggen tussen verschillende concepten is cruciaal. Zo kan het begrijpen van celadhesie en ECM helpen bij het verklaren van metastasering, een belangrijk kenmerk van kanker. > **Tip:** Wees alert op de specifieke terminologie in MCQ's, zoals de exacte kenmerken van senescentie of de specifieke mutaties die tot ziektebeelden leiden. > **Tip:** Bij het bespreken van therapieën, denk na over de moleculaire targets en potentiële resistentiemechanismen. Dit helpt bij het begrijpen van de rationele achter combinatietherapieën. --- # Celbiologie en ontwikkelingsprocessen Dit onderdeel van de studiehandleiding behandelt fundamentele celbiologische concepten gerelateerd aan celadhesie, de extracellulaire matrix, cellulaire senescentie, de creatie van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) en de moleculaire oorzaken van verouderingsziekten zoals Progeria, evenals de organisatie van het genoom. ## 2. Celadhesie en de extracellulaire matrix (ECM) Celadhesie is essentieel voor de organisatie van weefsels en de morfologie van organoïden. Verschillende celadhesiemechanismen en componenten van de extracellulaire matrix spelen hierin een cruciale rol. ### 2.1 Celadhesiemechanismen Cel-cel interacties worden gemedieerd door gespecialiseerde moleculen aan het celoppervlak. #### 2.1.1 Cadherines Cadherines zijn calcium-afhankelijke eiwitten die verantwoordelijk zijn voor klassieke cel-cel adhesie. E-cadherines spelen een belangrijke rol in het handhaven van de weefselarchitectuur en het onderdrukken van metastasering van kankercellen. * **Functie:** E-cadherines inhiberen metastasering door cel-celadhesie te bevorderen. * **Ondersteunende eiwitten:** Catenines (zoals $\alpha$-catenine en $\beta$-catenine) zijn intracellulaire eiwitten die binden aan het intracellulaire deel van cadherines en de koppeling met het cytoskelet mogelijk maken. Dit mechanisme is cruciaal voor de adhesieve functie van cadherines. #### 2.1.2 Integrines Integrines zijn transmembraaneiwitten die fungeren als receptoren voor de extracellulaire matrix (ECM). Ze koppelen de extracellulaire omgeving aan het intracellulaire cytoskelet, wat essentieel is voor celmigratie, celoverleving en celrespons op mechanische signalen. #### 2.1.3 Selectines en Ig-superfamilie adhesiemoleculen Deze moleculen zijn betrokken bij cel-cel interacties, met name in het immuunsysteem (selectines) en bij de vorming van complexere cel-cel verbindingen (Ig-superfamilie). ### 2.2 De extracellulaire matrix (ECM) De ECM is een complex netwerk van macromoleculen dat buiten de cellen wordt uitgescheiden en ondersteuning, structuur en signaleringsfuncties biedt aan weefsels. #### 2.2.1 Componenten van de ECM * **Collagenen:** Dit zijn de meest voorkomende eiwitten in de ECM en bieden structurele sterkte en weerstand tegen trekspanning. * **Samenstelling:** Collageen is rijk aan de aminozuren glycine en proline. * **Glycosaminoglycanen (GAGs):** Dit zijn lange, onvertakte polysacchariden met repetitieve disacchariden. Ze hebben een hoge negatieve lading, wat resulteert in het aantrekken en vasthouden van water, wat bijdraagt aan de hydratatie en veerkracht van de ECM. * **Hyaluronzuur:** Dit is een bijzonder GAG dat verschilt van andere GAGs doordat het geen sulfaatgroepen bevat en niet covalent gebonden is aan een proteoglycaan kern. Het kan zeer grote moleculaire gewichten bereiken (enkele megadaltons), wat bijdraagt aan de visco-elastische eigenschappen van de ECM. * **Proteoglycanen:** Dit zijn eiwitten waaraan een of meer GAG-ketens covalent gebonden zijn. Ze spelen een rol bij het binden van groeifactoren en andere signaalmoleculen. * **Glycoproteïnen:** Dit zijn eiwitten met een of meer koolhydraatketens gebonden. Ze spelen een rol bij celadhesie, celcommunicatie en de organisatie van de ECM (bv. fibronectine, lamienine). #### 2.2.2 Functie van de ECM De ECM geeft stevigheid aan de cel en het weefsel door de interactie van collageen, glycosaminoglycanen en glycoproteïnen. Het speelt een rol bij: * Structuur en ondersteuning van weefsels. * Celmigratie en differentiatie. * Wondgenezing. * Signaaltransductie. ## 3. Cellulaire senescentie Cellulaire senescentie is een stabiele staat van celdeling-arrest die optreedt als reactie op verschillende stressfactoren, waaronder DNA-schade. Senescente cellen ondergaan significante veranderingen in hun fenotype en secreteren een reeks moleculen die bekend staat als het Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP). ### 3.1 Kenmerken van senescentie * **Verhoogde DNA schade:** Vaak is DNA-schade de initiërende factor voor senescentie. * **Verhoogde $\beta$-galactosidase expressie:** Dit enzym wordt gebruikt als een biomarker voor senescente cellen, dat actief is bij een pH van 6.0. * **SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype):** Senescente cellen scheiden een complex cocktail van inflammatoire cytokines, chemokines, groeifactoren en matrixmetalloproteïnasen uit. Deze moleculen kunnen de omliggende weefselomgeving beïnvloeden, wat zowel positieve (bv. wondgenezing, tumoronderdrukking) als negatieve (bv. chronische ontsteking, bevordering van tumorgroei) effecten kan hebben. * **Modulatie van p16 expressie:** In veel gevallen is er een verhoogde expressie van p16 (een cycline-afhankelijke kinase remmer) geassocieerd met senescentie. > **Tip:** Senolytica zijn medicijnen die selectief senescente cellen kunnen elimineren. Combinaties van chemotherapie met senolytica vertonen vaak een synergetisch effect bij de behandeling van kanker. ## 4. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) zijn somatische cellen die genetisch zijn geherprogrammeerd tot een stamcelachtige staat, vergelijkbaar met embryonale stamcellen. ### 4.1 Transcriptiefactoren voor iPSC-creatie De creatie van iPSC's vereist de expressie van specifieke transcriptiefactoren die essentieel zijn voor de pluripotente staat. De klassieke factoren die hiervoor nodig zijn, zijn: * Oct4 (POU5F1) * Sox2 * Klf4 * c-Myc ## 5. Verouderingsziekten: Progeria Progeria is een zeldzame genetische aandoening die versnelde veroudering veroorzaakt bij kinderen. ### 5.1 Moleculaire basis van Progeria * **Mutatie in het LMNA-gen:** De meest voorkomende oorzaak van klassiek Progeria is een specifieke mutatie in het *LMNA*-gen. Deze mutatie leidt tot de productie van een abnormaal gesplitste (splice variant) lamine-isovorm, genaamd progerine. * **Progerine accumulatie:** Progerine accumuleert in de celkern, wat de nucleaire stabiliteit verstoort, de chromatine-organisatie (inclusief de organisatie van Topologically Associating Domains (TAD's) en Lamin-Associated Domains (LAD's)) ontregelt en leidt tot celdysfunctie. Dit resulteert in de kenmerken van versnelde veroudering. * **Karakteristieken van Progeria:** De ziekte wordt gekenmerkt door onder andere haaruitval, kort gestalte, stijve gewrichten en cardiovasculaire problemen, maar de cellen zijn over het algemeen niet opgezwollen; eerder vertonen ze nucleaire abnormaliteiten. > **Tip:** Progeria is een modelziekte om de moleculaire mechanismen van veroudering te bestuderen. De verstoring van de nucleaire architectuur, zoals de organisatie van TAD's en LAD's, is een belangrijk aandachtspunt. ## 6. Genoomorganisatie Het genoom is niet een passieve structuur, maar is dynamisch georganiseerd in de celkern. Deze organisatie heeft invloed op genexpressie en cellulaire processen. ### 6.1 Chromosoomorganisatie De manier waarop DNA is opgerold en georganiseerd in de celkern, beïnvloedt de toegankelijkheid van genen voor transcriptiefactoren en andere regulatoire eiwitten. * **Topologically Associating Domains (TAD's):** Dit zijn regio's van het genoom die sterk met elkaar interageren en gescheiden zijn van andere TAD's. Ze dragen bij aan de functionele organisatie van het genoom. * **Lamin-Associated Domains (LAD's):** Dit zijn gebieden van het genoom die geassocieerd zijn met de binnenste kernenvelop, die rijk is aan lamines. LAD's worden over het algemeen geassocieerd met genen die geen transcriptie hebben of een lage transcriptie-activiteit. Verstoringen in de organisatie van TAD's en LAD's, zoals gezien bij Progeria, kunnen leiden tot ontregelde genexpressie en cellulaire disfunctie. ## 7. Therapeutische strategieën en kanker Verschillende moleculaire mechanismen liggen ten grondslag aan kankertherapie en de ontwikkeling van resistentie. ### 7.1 Kankertherapie en synergie Sommige combinaties van therapieën vertonen een synergetisch effect, wat betekent dat de gecombineerde behandeling effectiever is dan de som van de individuele behandelingen. * **Chemotherapie + Senolyticum:** Deze combinatie kan effectief zijn omdat chemotherapie kankercellen kan beschadigen, terwijl senolytica de daaruit voortkomende senescente cellen kunnen elimineren, wat de algehele effectiviteit verhoogt. * **NF-$\kappa$B inhibitor (bv. Aspirine) + glucocorticoïden:** Deze combinatie kan synergetisch werken, met name in de context van ontstekingsgerelateerde kankers of de behandeling van ontstekingen die de tumorgroei bevorderen. Aspirine kan bijvoorbeeld de activiteit van NF-$\kappa$B remmen, wat een rol speelt bij ontsteking en kanker. ### 7.2 Resistentie tegen therapie * **Mutatie in Raf V600E en resistentie tegen RAF-inhibitor:** Wanneer tumoren resistent worden tegen specifieke remmers, zoals RAF-inhibitoren (bijvoorbeeld bij melanoom met de Raf V600E mutatie), kan het nodig zijn om downstream targets in de signaalroute te remmen. Een ERK-inhibitor kan dan een effectieve behandelingsoptie zijn, omdat deze de activiteit van de mitogene signaalcascade verderop blokkeert. ### 7.3 Karakteristieken van tumoren versus organoïden Tumoren en organoïden delen bepaalde eigenschappen, maar er zijn ook cruciale verschillen. * **Karakteristieken van tumoren (en vaak afwezig in organoïden):** * **Metastasen:** De capaciteit om uit te zaaien naar andere delen van het lichaam. * **Angiogenese:** De vorming van nieuwe bloedvaten om de tumor van voedingsstoffen te voorzien. * **Ontregelde celdood:** Het vermogen om apoptose (geprogrammeerde celdood) te ontwijken. * **Genoom instabiliteit:** Een hoge frequentie van mutaties en chromosomale afwijkingen. Organoïden zijn structuren die zijn afgeleid van stamcellen en de architectuur en functie van organen nabootsen in vitro, maar ze vertonen doorgaans niet de invasieve en metastatische eigenschappen van tumoren. ## 8. Molculair onderzoek en experimentele strategieën ### 8.1 In vitro modellen voor ziekteonderzoek * **Organoïde modellen:** Organoïden zijn waardevolle tools om ziekteprocessen in vitro te bestuderen en therapeutische doelwitten te identificeren. * **Model voor de ziekte van Alzheimer:** Het creëren van een organoïde model voor Alzheimer vereist het kweken van hersenorganoïden die de specifieke pathologie van de ziekte vertonen (bv. accumulatie van amyloïde-bèta plaques en tau-aggregaten). Experimentele strategieën omvatten het introduceren van ziekte-geassocieerde mutaties in stamcellen alvorens deze te differentiëren tot organoïden, of het blootstellen van reeds gevormde organoïden aan ziekte-gerelateerde factoren. * **Identificeren van therapeutische doelwitten:** In een organoïde model kunnen moleculaire profielen (bv. RNA-sequencing, proteomics) worden vergeleken tussen gezonde en zieke organoïden om verschillen in genexpressie of eiwitactiviteit te identificeren die potentieel therapeutische doelwitten kunnen zijn. Functional assays kunnen vervolgens worden gebruikt om de rol van deze doelwitten te valideren. * **Compound screening:** Voor drug discovery of toxicologische doeleinden kunnen organoïden worden gebruikt om de effecten van chemische verbindingen te testen. Dit omvat het blootstellen van de organoïden aan verschillende concentraties van een compound en het meten van relevante uitkomsten (bv. celoverleving, genexpressie, specifieke pathologische markers). Dit maakt het mogelijk om potentiële medicijnen te identificeren of schadelijke effecten van blootstelling aan chemicaliën te evalueren. ### 8.2 Bewijzen van hypothese Om een hypothese te bewijzen, is een combinatie van experimentele methoden nodig, zowel in vitro als in vivo. * **Voorbeeld: Aspirine en darmkanker:** * **Hypothese:** Langdurig gebruik van aspirine vermindert de kans op darmkanker door de moleculaire route van COX-2 te remmen, wat leidt tot verminderde ontstekingsmediatoren en celproliferatie. * **Bewijs in vitro:** * Onderzoek de expressie van COX-2 in darmkankercellen en behandel deze cellen met aspirine. Meet veranderingen in celproliferatie, apoptose en de productie van inflammatoire moleculen. * Onderzoek de effecten van aspirine op celculturen van darmkankercellen die COX-2 overexpressen. * **Bewijs in vivo:** * Placebo-gecontroleerde klinische studies bij grote populaties om het verband tussen aspirinegebruik en de incidentie van darmkanker te onderzoeken. * Experimenten bij proefdieren die zijn gefokt om darmkanker te ontwikkelen, waarbij het effect van aspirine op tumorgroei en metastasering wordt geëvalueerd. * **Voorbeeld: Menstruatiecyclus en chemotherapie-efficiëntie:** * **Hypothese:** De efficiëntie van bepaalde chemotherapeutica voor borstkanker is afhankelijk van de hormonale fluctuaties gedurende de menstruatiecyclus, omdat deze cycli de proliferatie en gevoeligheid van kankercellen kunnen beïnvloeden. * **Moleculaire basis:** Hormonale receptoren op borstkankercellen (bv. oestrogeenreceptoren) worden beïnvloed door de cyclische verhoging en daling van oestrogenen. Deze receptoren kunnen de celcyclus, DNA-replicatie en gevoeligheid voor cytotoxische middelen reguleren. * **In vitro bewijs:** * Kweek borstkankercellijnen die hormonale receptoren tot expressie brengen. * Behandel deze cellen met de specifieke chemotherapie op verschillende tijdstippen die overeenkomen met de verschillende fasen van de menstruatiecyclus (gesimuleerd door het toevoegen van relevante hormonen aan de kweekmedia). * Meet de celdood en proliferatie. * Onderzoek de expressie van celcyclusmarkers en DNA-schade markers in relatie tot de hormonale toestand. ## 9. Overige celbiologische concepten * **p53:** Dit tumor-onderdrukkende eiwit speelt een centrale rol in het reguleren van de celcyclus, het induceren van DNA-herstelmechanismen en het initiëren van apoptose in reactie op DNA-schade. p53 is een cyclus-inhibitor en reguleert senescentie en DNA-herstel. * **Kankertherapie combinaties:** Naast chemotherapie en senolytica, zijn er andere combinaties die synergetisch kunnen werken, zoals bepaalde combinaties van doelgerichte therapieën en immunotherapie. De specifieke effectiviteit is afhankelijk van het type kanker en de moleculaire kenmerken ervan. --- # Organoïden en modellen voor ziekteonderzoek Dit onderwerp verkent het gebruik van organoïden als in-vitromodellen voor de studie van ziekten zoals Alzheimer en borstkanker, inclusief de identificatie van therapeutische doelwitten en compound screening strategieën. ### 3.1 Inleiding tot organoïden in ziekteonderzoek Organoïden zijn driedimensionale celculturen die de structuur en functie van specifieke organen nabootsen. Ze worden steeds belangrijker als in-vitromodellen voor de studie van ziekten, geneesmiddelenontwikkeling en toxicologie. Ze bieden een complexere en biologisch relevantere omgeving dan traditionele tweedimensionale celkweeksystemen. ### 3.2 Toepassingen in ziekteonderzoek #### 3.2.1 Ziekte van Alzheimer Het bestuderen van de ziekte van Alzheimer met behulp van organoïden vereist specifieke methodologieën om de neurale weefsels na te bootsen. * **Modelcreatie:** Het creëren van een in-vitro model voor de ziekte van Alzheimer met organoïden kan een schema omvatten waarbij pluripotente stamcellen (induceerbare pluripotente stamcellen, iPSC's) worden gedifferentieerd tot neurale progenitorcellen en vervolgens tot specifieke neuronale celtypen die kenmerkend zijn voor de hersenen. Dit proces kan worden begeleid door specifieke groeifactoren en transcriptiefactoren die essentieel zijn voor de neurale ontwikkeling. * **Identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten:** Met behulp van een dergelijk organoïde model kunnen experimentele strategieën worden ontwikkeld om nieuwe therapeutische doelwitten te identificeren. Dit kan inhouden: * Het induceren van ziektegerelateerde pathologieën in de organoïden, bijvoorbeeld door genetische manipulatie om mutaties te introduceren die geassocieerd zijn met Alzheimer, of door blootstelling aan ziekte-specifieke amyloïde-beta aggregaten. * Het vervolgens screenen van de moleculaire veranderingen die optreden in de gemanipuleerde organoïden. Dit kan omvatten: * Genexpressieanalyse (bijv. RNA-sequencing) om genen te identificeren die omhoog of omlaag worden gereguleerd als gevolg van de pathologie. * Analyse van eiwitexpressie en post-translationele modificaties (bijv. Western blotting, massaspectrometrie) om belangrijke signaalroutes te identificeren die worden beïnvloed. * Het onderzoeken van de interactie tussen verschillende celtypen binnen de organoïde, zoals neuronen en gliale cellen, om te begrijpen hoe deze cellen bijdragen aan de ziekteprogressie. * Het identificeren van abnormale eiwitaggregaties, zoals amyloïde-beta plaques en tau-neurofibrillaire tangles. * **Compound screening strategieën:** Voor geneesmiddelenontdekking en toxicologie kunnen compound screening strategieën worden toegepast op Alzheimer-organoïden. * **Geneesmiddelenontdekking:** Grote bibliotheken van potentiële geneesmiddelen kunnen worden gescreend op hun vermogen om ziektegerelateerde pathologieën om te keren of te verminderen in de organoïden. Dit kan gericht zijn op het verminderen van amyloïde-beta productie, het voorkomen van tau-aggregatie, of het verbeteren van synaptische functie. * **Adverse outcome toxicology (exposome chemicals):** Organoïden kunnen worden gebruikt om de toxiciteit van omgevingschemicaliën (exposoom) op specifieke orgaanfuncties te evalueren. Door organoïden bloot te stellen aan verschillende concentraties van chemische stoffen en vervolgens te meten op tekenen van toxiciteit (bijv. celdood, veranderde metabole activiteit, functionele achteruitgang), kan men potentiële risico's inschatten. #### 3.2.2 Borstkanker Organoïden bieden ook waardevolle modellen voor het bestuderen van borstkanker, inclusief de efficiëntie van chemotherapie en de identificatie van moleculaire mechanismen. * **Moleculaire basis voor de afhankelijkheid van de menstruatiecyclus:** Onderzoek heeft gesuggereerd dat de efficiëntie van chemotherapie voor borstkanker afhankelijk kan zijn van de menstruatiecyclus van de patiënt. De moleculaire basis hiervoor kan liggen in cyclische veranderingen in hormoonniveaus (oestrogenen, progesteron) en groeifactoren die de celproliferatie en gevoeligheid voor chemotherapie beïnvloeden. Sommige fasen van de cyclus kunnen cellen gevoeliger maken voor celdood door chemotherapie, terwijl andere fasen de celdeling kunnen stimuleren, waardoor ze minder responsief zijn. * **In-vitro aantonen en bewijzen:** Dit kan in-vitro worden aangetoond door borstkanker organoïden te kweken. * Cellen kunnen worden blootgesteld aan cyclische veranderingen die de hormoonspiegels tijdens de menstruatiecyclus nabootsen. * Vervolgens kan de gevoeligheid van deze organoïden voor specifieke chemotherapeutica worden getest in verschillende cyclische fasen. * Moleculaire analyses, zoals genexpressie en eiwitactiviteit, kunnen worden uitgevoerd om te begrijpen welke signaalroutes actief zijn en hoe deze de respons op chemotherapie beïnvloeden. ### 3.3 Kenmerken die tumoren onderscheiden van organoïden Hoewel organoïden de structuur en functie van organen nabootsen, zijn er belangrijke kenmerken die typisch zijn voor tumoren, maar niet voor de meeste in-vitro gekweekte organoïden: * **Metastasen:** Tumoren hebben de inherente eigenschap om te metastaseren, wat betekent dat ze kunnen uitzaaien naar andere delen van het lichaam. Dit is een complex proces dat invasie van de extracellulaire matrix, intravasatie, overleving in de circulatie en extravasatie omvat. De meeste standaard organoïde modellen missen deze metastatische capaciteit. * **Angiogenese:** Tumoren stimuleren de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese) om van voedingsstoffen en zuurstof te voorzien, wat cruciaal is voor hun groei en overleving. Hoewel sommige geavanceerde organoïde modellen technieken kunnen bevatten om angiogenese te bestuderen, is het niet een intrinsiek kenmerk van alle organoïden. * **Ontregelende celdood (apoptose):** Kankercellen ontwikkelen vaak mechanismen om celdood te ontwijken, wat bijdraagt aan hun ongecontroleerde groei en resistentie tegen therapie. Hoewel sommige organoïden hun normale celdoodprocessen behouden, kunnen tumoren deze mechanismen actief onderdrukken. * **Genoominstabiliteit:** Kankers worden vaak gekenmerkt door een hoge mate van genoominstabiliteit, wat leidt tot accumulatie van mutaties en chromosomale afwijkingen. Dit draagt bij aan de heterogeniteit van de tumor en de evolutie van therapieresistentie. ### 3.4 Kenmerken van senescentie Senescentie is een celtoestand die wordt gekenmerkt door permanente celdelingsstop, vaak als reactie op stress of schade. * **Verhoogde DNA schade:** DNA-schade is een veelvoorkomende trigger voor senescentie. * **Verhoogde $\beta$-galactosidase expressie:** Dit enzym is een veelgebruikte biomarker voor senescente cellen. * **SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype):** Senescente cellen scheiden een cocktail af van inflammatoire cytokinen, chemokinen en groeifactoren uit. * **Regulatie door p53:** Het gen p53 speelt een cruciale rol bij het reguleren van senescentie, vaak fungerend als een cyclusinhibitor en betrokken bij DNA-herstelmechanismen. ### 3.5 Celadhesiemechanismen en de extracellulaire matrix (ECM) Celadhesie is essentieel voor de organisatie van weefsels en de morfologie van organoïden. De extracellulaire matrix (ECM) speelt hierbij een ondersteunende rol. * **Types celadhesiemoleculen:** * **Cadherines:** Zoals E-cadherine, cruciaal voor epitheliale cel-celadhesie. Verstoring van cadherine-gemedieerde adhesie is geassocieerd met invasie en metastase van kankercellen. Eiwitten zoals **catenines** zijn hierbij essentieel, omdat ze de intracellulaire staart van cadherines verbinden met het cytoskelet. * **Integrines:** Deze receptoren binden aan ECM-componenten en spelen een sleutelrol in cel-ECM interacties. * **Selectines:** Betrokken bij cel-celadhesie in de context van immuunrespons en ontsteking. * **Gap junctions:** Faciliteren directe communicatie tussen cellen. * **Functie van de extracellulaire matrix:** De ECM, bestaande uit collageen, glycosaminoglycanen (GAGs), proteoglycanen en glycoproteïnen, biedt structurele ondersteuning, reguleert celgedrag (proliferatie, migratie, differentiatie) en dient als reservoir voor groeifactoren. * **Collageen:** Rijk aan **glycine en proline**, zorgt voor treksterkte. * **Glycosaminoglycanen (GAGs):** Zoals hyaluronzuur. Hyaluronzuur onderscheidt zich van andere GAGs door het **ontbreken van sulfaategroepen**. GAGs en hun proteoglycaan-geassocieerde vormen, samen met collageen, geven stevigheid aan de ECM. ### 3.6 Therapeutische strategieën in kanker #### 3.6.1 Synergetische therapieën Combinatietherapieën kunnen een synergetisch effect hebben, wat betekent dat de gecombineerde therapie effectiever is dan de som van de individuele therapieën. * **Chemotherapie + senolyticum:** Senolytica zijn middelen die senescente cellen selectief kunnen doden. Het combineren van chemotherapie (die vaak celschade en senescentie kan induceren) met senolytica kan de effectiviteit van de behandeling verhogen door senescente tumorcellen of stroma-cellen die tumorgroei ondersteunen, te elimineren. * **NF-KB inhibitor + glucocorticoïden:** Deze combinatie kan relevant zijn voor ontstekingsgerelateerde kankers, aangezien NF-KB een belangrijke pro-inflammatoire transcriptiefactor is en glucocorticoïden ontstekingsremmende eigenschappen hebben. * **Lcl2 + myc:** Dit zou kunnen verwijzen naar de interactie tussen verschillende oncogenen, waarbij het remmen van beide een synergetisch effect kan hebben. #### 3.6.2 Behandeling van therapieresistentie * **Mutatie voor Raf V600E en resistentie tegen RAF-inhibitor:** De Raf V600E mutatie is een veelvoorkomende driver-mutatie in diverse kankers. Als een tumor resistent wordt tegen een directe RAF-inhibitor, kunnen alternatieve strategieën nodig zijn. Een **ERK-inhibitor** kan effectief zijn, omdat ERK (extracellulair gereguleerde kinase) een belangrijke downstream effector is van de RAF/MEK/ERK signaalcascade. Het blokkeren van ERK kan de signalering verder onderbreken, zelfs als de RAF-remmer niet volledig effectief is. ### 3.7 Moleculaire achtergronden van ziektebeelden * **Progeria:** Dit zeldzame genetische syndroom wordt gekenmerkt door versnelde veroudering. Een veelvoorkomende oorzaak is een mutatie in het *LMNA*-gen, wat leidt tot de productie van een abnormale, getrunceerde lamine A-isovorm (splice variant). Dit verstoort de nucleusstructuur en de organisatie van chromosomen binnen de nucleus, waaronder de TAD (Topologically Associating Domain) en LAD (Lamina-Associated Domain) organisatie. * **E-cadherines en tumor suppressie:** E-cadherines zijn cruciaal voor cel-celadhesie in epitheliale weefsels. Door cel-celadhesie te bevorderen, spelen ze een belangrijke rol bij het voorkomen van metastasen, wat hen functioneel tot tumor suppressorgenen maakt. **Catenines** zijn eiwitten die direct interageren met het intracellulaire deel van E-cadherines en deze koppelen aan het cytoskelet, waardoor de adhesie wordt versterkt en metastasen worden geremd. ### 3.8 Organoïde technologie in brede zin * **Multiorgaan organoïden:** De morfologie van multi-orgaan organoïden, zoals lever-gal-pancreas organoïden, is mede bepaald door de specifieke celadhesiemoleculen die tot expressie komen in de verschillende celtypen. Deze moleculen zorgen voor de correcte positionering en interactie van de cellen, waardoor de karakteristieke driedimensionale structuur van het orgaan wordt nagebootst. * **IPS-c creatie:** De creatie van iPSC's vereist specifieke transcriptiefactoren (zoals Oct4, Sox2, Klf4, en c-Myc) die het celgedrag herprogrammeren naar een pluripotente staat. > **Tip:** Bij het interpreteren van examenvragen over organoïden is het belangrijk om onderscheid te maken tussen de kenmerken van *normale* organoïden en de *pathologische* kenmerken die specifiek zijn voor tumoren of ziekten. --- # Endocriene verstoorders en hun effecten Dit deel behandelt het concept van endocriene verstoorders, hun potentiële gevaren, chemische voorbeelden, moleculaire werkingsmechanismen en methoden voor in-vitrotesten, evenals de historische redenen achter specifieke bijwerkingen van hormoontherapie. ## 4. Endocriene verstoorders en hun effecten ### 4.1 Concept van endocriene verstoorders Endocriene verstoorders (ED's) zijn exogene stoffen die de normale werking van het endocriene systeem kunnen verstoren. Het endocriene systeem reguleert een breed scala aan fysiologische processen, waaronder groei, ontwikkeling, metabolisme, voortplanting en gedrag, via hormonen. ED's kunnen deze processen op verschillende manieren beïnvloeden door de synthese, secretie, transport, binding, werking of eliminatie van hormonen te verstoren. ### 4.2 Potentiële gevaren en effecten De potentiële gevaren van ED's zijn divers en afhankelijk van het specifieke chemische stof, de blootstellingsduur, de dosis en het ontwikkelingsstadium. Potentiële effecten omvatten: * **Ontwikkelingsstoornissen:** Vooral tijdens gevoelige perioden zoals zwangerschap en vroege kinderjaren, wanneer de ontwikkeling van organen en systemen plaatsvindt. Dit kan leiden tot afwijkingen in de voortplantingsorganen, neuro-ontwikkeling en immuunsysteem. * **Reproductieve problemen:** Veranderingen in vruchtbaarheid, verminderde spermakwaliteit, vroegtijdige puberteit, en verhoogd risico op bepaalde kankers van het voortplantingssysteem. * **Metabolische ziekten:** Verhoogd risico op obesitas, diabetes mellitus type 2 en schildklieraandoeningen. * **Neurologische en gedragsproblemen:** Beïnvloeding van de hersenontwikkeling, wat kan leiden tot leerproblemen, gedragsstoornissen zoals ADHD, en stemmingsstoornissen. * **Kanker:** Sommige ED's kunnen het risico op hormoongerelateerde kankers verhogen, zoals borstkanker, prostaatkanker en schildklierkanker. > **Tip:** De term "men in danger" die in de literatuur wordt gebruikt, benadrukt de brede impact van endocriene verstoorders op de menselijke gezondheid, met name op de reproductieve gezondheid en de ontwikkeling van mannen. ### 4.3 Voorbeelden van chemische groepen Verschillende chemische groepen kunnen als endocriene verstoorders fungeren. Enkele veelvoorkomende voorbeelden zijn: * **Bisfenol A (BPA):** Een chemische stof die wordt gebruikt in polycarbonaten en epoxyharsen, vaak gevonden in voedselverpakkingen, plastic flessen en tandheelkundige materialen. BPA is een xeno-oestrogeen dat kan interageren met oestrogeenreceptoren. * **Ftalaten:** Een groep chemicaliën die worden gebruikt om plastics flexibeler te maken. Ze zijn te vinden in consumentenproducten zoals cosmetica, huishoudelijke schoonmaakmiddelen, lijmen en verf. Ftalaten kunnen de hormoonproductie en -functie verstoren, met name androgeenreceptoren. * **Dioxines en furanen:** Bijproducten van industriële processen zoals verbranding en papierproductie. Ze zijn zeer persistente organische verontreinigende stoffen met een sterke affiniteit voor lipiden en kunnen de hormoonreceptoren beïnvloeden. * **Pesticiden:** Veel pesticiden, zoals DDT en organofosfaten, hebben hormonale effecten. * **Vlamvertragers:** Stoffen die worden toegevoegd aan meubels, elektronica en textiel om brandbaarheid te verminderen, zoals broomhoudende vlamvertragers. * **Farmaceutica:** Sommige medicijnen, waaronder synthetische hormonen (zoals die in hormonale anticonceptie of hormoontherapie) en steroïden, kunnen, indien niet correct gebruikt, ook als endocriene verstoorders fungeren. > **Voorbeeld:** Een voorbeeld van een chemische groep die als endocriene verstoorder kan werken, zijn de **ftalaten**. Deze verbindingen kunnen interfereren met de androgeenreceptoren, wat gevolgen kan hebben voor de ontwikkeling van het mannelijk voortplantingssysteem. ### 4.4 Moleculaire werkingsmechanismen Endocriene verstoorders kunnen op verschillende moleculaire niveaus ingrijpen: * **Nabootsing van hormonen (agonisten):** Sommige ED's lijken structureel op natuurlijke hormonen en kunnen binden aan hormoonreceptoren, waardoor ze een vergelijkbare (of soms versterkte) cellulaire respons uitlokken. Een klassiek voorbeeld is de oestrogene activiteit van BPA. * **Blokkering van hormonen (antagonisten):** Andere ED's kunnen aan hormoonreceptoren binden zonder de receptor te activeren, waardoor ze de binding van natuurlijke hormonen voorkomen en hun effect blokkeren. * **Verstoring van hormoonsynthese of -afbraak:** ED's kunnen enzymen beïnvloeden die betrokken zijn bij de productie of afbraak van hormonen, waardoor de hormoonspiegels in het lichaam veranderen. * **Verstoring van hormoon-receptor interactie:** Ze kunnen de affiniteit van hormonen voor hun receptoren veranderen of de intracellulaire signaaltransductie na receptorbinding beïnvloeden. * **Effecten op hormoontransport:** ED's kunnen de eiwitten die hormonen in het bloed transporteren, beïnvloeden, waardoor de beschikbaarheid van hormonen voor hun doelwitten verandert. * **Epigenetische modificaties:** Sommige ED's kunnen epigenetische veranderingen veroorzaken, zoals DNA-methylatie of histonmodificaties, die de genexpressie op lange termijn kunnen beïnvloeden zonder de DNA-sequentie zelf te veranderen. ### 4.5 Methodes voor in-vitrotesten Het testen van de effecten van potentiële endocriene verstoorders in het laboratorium is cruciaal voor risicobeoordeling. Diverse in-vitro methoden worden gebruikt: * **Receptorbindingstests:** Deze tests meten de affiniteit van een stof om te binden aan specifieke hormoonreceptoren (bv. oestrogeen-, androgeen-, schildklierhormoonreceptoren). * **Receptoractivatietests (bv. reportergenassays):** Cellijnen worden genetisch gemodificeerd om een detecteerbaar signaal (bv. luminescentie, fluorescentie) te produceren wanneer een hormoonreceptor wordt geactiveerd. Dit kan onderscheid maken tussen agonisten en antagonisten. * **Voorbeeld experimentele strategie:** Men kan een menselijke borstepitheelcellijn (bv. MCF-7) gebruiken die is getransfecteerd met een oestrogeenreceptor-gestuurd reportergen. Blootstelling aan het te testen agens zal, indien het oestrogene activiteit heeft, leiden tot expressie van het reportergen. De intensiteit van het signaal correleert met de oestrogene potentie. * **Celgebaseerde assays:** Diverse celtypen worden blootgesteld aan de stof om effecten op celproliferatie, differentiatie, celdood, of specifieke genexpressie te meten. * **Endocriene disruptie screening program (EDSP) assays:** Gestandaardiseerde testbatterijen ontwikkeld door regelgevende instanties om ED's te identificeren. Dit omvat assays die verschillende endpoints in de hypothalamus-hypofyse-gonadale as, schildklieras en schildklieras evalueren. > **Voorbeeld:** Om afvalwater te testen op de aanwezigheid van stoffen die de oestrogeenreceptor activeren, kan men gebruik maken van een **reportergenassay**. Hierbij worden cellen die de menselijke oestrogeenreceptor tot expressie brengen, geïncubeerd met verdunde afvalwatermonsters. Een fluorescerend eiwit als reporter, dat onder controle staat van een oestrogeen-responsief element, zal alleen worden geproduceerd als er oestrogene activiteit in het afvalwater aanwezig is. De mate van fluorescentie kwantificeert de oestrogene potentie van het monster. ### 4.6 Historische redenen achter specifieke bijwerkingen van hormoontherapie Historisch gezien zijn er gevallen geweest waarin hormoontherapie onbedoelde en schadelijke bijwerkingen veroorzaakte. Een bekend voorbeeld is het gebruik van **diëthylstilbestrol (DES)**. * **DES en cervixkanker:** DES is een synthetisch oestrogeen dat tussen 1940 en 1971 aan zwangere vrouwen werd voorgeschreven om miskramen te voorkomen. Hoewel DES in die tijd werd beschouwd als veilig, bleek later dat dochters van moeders die DES hadden gebruikt een significant verhoogd risico hadden op de ontwikkeling van zeldzame vormen van vaginaal en cervixkanker (clear cell adenocarcinoma) op latere leeftijd. Ook werden er andere reproductieve afwijkingen waargenomen. * **Moleculaire basis:** De precieze moleculaire mechanismen die leidden tot DES-gerelateerde kanker zijn complex. Men vermoedt dat DES of zijn metabolieten DNA konden beschadigen en epigenetische veranderingen konden induceren in de zich ontwikkelende voortplantingsorganen van de foetus. De lange latentietijd voor de ontwikkeling van kanker suggereert dat dit proces door verschillende factoren werd beïnvloed, mogelijk inclusief individuele genetische gevoeligheid. Het onderstreept het gevaar van het blootstellen van zich ontwikkelende organen aan hormonaal actieve stoffen. Deze historische gebeurtenissen hebben geleid tot een veel kritischere benadering van hormoontherapie en een grotere focus op het identificeren en vermijden van substanties met potentiële endocriene verstorende eigenschappen, zowel in medicijnen als in de omgeving. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Aspirine | Een veelgebruikt medicijn dat ontstekingsremmende, pijnstillende en koortsverlagende eigenschappen bezit. Langdurig gebruik kan de kans op bepaalde vormen van kanker, zoals darmkanker, verminderen door mogelijke moleculaire mechanismen die celgroei en -deling beïnvloeden. | | Darmkanker | Een kwaadaardige tumor die ontstaat in de dikke darm of het rectum. Moleculaire kenmerken zoals ongecontroleerde celproliferatie, genoominstabiliteit en het vermogen tot invasie en metastasering zijn kenmerkend voor deze ziekte. | | Chemotherapie | Een medische behandeling die medicijnen gebruikt om kankercellen te doden of hun groei te vertragen. De efficiëntie ervan kan variëren en is soms afhankelijk van factoren zoals de hormonale status van de patiënt, zoals de menstruatiecyclus bij borstkanker. | | Borstkanker | Een vorm van kanker die ontstaat in de cellen van de borst. De behandeling, waaronder chemotherapie, kan beïnvloed worden door hormonale factoren en de fase van de menstruatiecyclus van de patiënt. | | Menstruatiecyclus | De maandelijkse hormonale cyclus bij vrouwen die voorbereidt op mogelijke zwangerschap. Deze cyclus kan invloed hebben op de gevoeligheid van kankercellen voor therapieën zoals chemotherapie. | | Moleculaire basis | De onderliggende cellulaire en biochemische processen en componenten die een bepaald fenomeen, ziekte of mechanisme verklaren. Dit omvat genexpressie, eiwitinteracties en signaleringsroutes. | | In vitro | Een experimentele conditie die plaatsvindt buiten het levende organisme, bijvoorbeeld in een reageerbuis of kweekschaal. Dit maakt gecontroleerde studies van biologische processen mogelijk. | | Synergetisch effect | Een interactie tussen twee of meer medicijnen of behandelingen waarbij het gecombineerde effect groter is dan de som van de individuele effecten. Dit kan leiden tot verhoogde effectiviteit bij lagere doseringen. | | Senolyticum | Een type medicijn dat selectief senescente cellen (cellen die gestopt zijn met delen) elimineert. Dit kan bijdragen aan de behandeling van leeftijdsgebonden ziekten en kanker door het verwijderen van cellen die de groei van kankercellen kunnen bevorderen. | | Senescentie | Een cellulaire toestand waarin cellen permanent stoppen met delen, vaak als reactie op DNA-schade of andere stressfactoren. Senescente cellen kunnen ontstekingssignalen afgeven en bijdragen aan veroudering en ziekte. | | p16 | Een eiwit dat fungeert als tumorsuppressor en een rol speelt bij celcyclusregulatie. Verminderde expressie ervan kan geassocieerd zijn met het verlies van celcycluscontrole en de ontwikkeling van kanker. | | SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) | Een complex mengsel van inflammatoire cytokines, chemokines, groeifactoren en proteasen dat wordt uitgescheiden door senescente cellen. SASP kan weefselherstel bevorderen, maar ook bijdragen aan ontstekingen, kankerprogressie en veroudering. | | DNA-schade | Structurele of chemische veranderingen in het DNA die de correcte informatieoverdracht kunnen belemmeren. Ophooping van DNA-schade kan leiden tot celveroudering, mutaties en kanker. | | Beta-galactosidase | Een enzym dat specifiek kan worden gebruikt als biomarker voor senescente cellen, omdat het actief is bij een pH van 6.0 en aanwezig is in cellen die verouderd zijn. | | E-cadherines | Transmembraaneiwitten die een cruciale rol spelen bij cel-celadhesie, met name in epitheliale weefsels. Ze helpen bij het handhaven van de weefselintegriteit en onderdrukken het ontstaan van metastasen door de vorming van tumoren te beperken. | | Metastasen | De verspreiding van kanker vanuit de primaire tumor naar andere delen van het lichaam via het bloed of de lymfevaten. Dit is een kenmerk van gevorderde kanker en de belangrijkste oorzaak van sterfte. | | Tumor supressorgen | Genen die de celgroei en -deling remmen. Wanneer deze genen gemuteerd of inactief zijn, kan dit leiden tot ongecontroleerde celgroei en de ontwikkeling van kanker. | | Catenines | Een familie van eiwitten die een belangrijke rol spelen bij cel-celadhesie, met name door te verbinden met cadherines en het cytoskelet. Ze zijn essentieel voor de stabiliteit van adherens-verbindingen en kunnen de migratie van kankercellen beïnvloeden. | | Organoïden | Kleine, zelforganiserende 3D-celculturen die structureel en functioneel vergelijkbaar zijn met organen. Ze worden gebruikt als modellen voor orgaanontwikkeling, ziekteonderzoek en geneesmiddelenonderzoek. | | Stamcel | Een ongedifferentieerde cel die het vermogen heeft om te prolifereren en zich te differentiëren tot gespecialiseerde celtypen. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) worden gecreëerd door volwassen cellen te herprogrammeren tot een stamcelachtige staat. | | iPSC (geïnduceerde pluripotente stamcel) | Een type stamcel dat wordt verkregen door volwassen somatische cellen (zoals huidcellen) te herprogrammeren met specifieke transcriptiefactoren, waardoor ze pluripotente eigenschappen verkrijgen en zich kunnen differentiëren tot elk celtype. | | Transcriptiefactoren | Proteïnen die zich binden aan specifieke DNA-sequenties en de transcriptie van genen reguleren, het proces waarbij DNA wordt omgezet in RNA. Zij spelen een sleutelrol bij de differentiatie en ontwikkeling van cellen. | | Progeria | Een zeldzame, genetische verouderingsziekte die wordt gekenmerkt door versnelde ouderdomsverschijnselen bij kinderen. Het wordt vaak veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor lamine A, wat leidt tot een instabiele celkern. | | Lamine isovorm | Verschillende vormen van het lamine-eiwit, die ontstaan door alternatieve splicing van het mRNA. Mutaties in specifieke lamine-isovormen kunnen leiden tot celkerndefecten en ziekten zoals Progeria. | | TAD (Topologically Associating Domain) | Functionele domeinen binnen het genoom die worden gekenmerkt door een hogere frequentie van interacties tussen DNA-sequenties binnen het domein dan daarbuiten. Ze spelen een rol in de organisatie van het genoom en genexpressie. | | LAD (Lamin-Associated Domain) | Regio's van het genoom die geassocieerd zijn met de binnenste kernmembraan, voornamelijk via interactie met laminen. Deze domeinen zijn vaak genarm en geassocieerd met geninactiviteit. | | Extracellulaire matrix (ECM) | Een complex netwerk van macromoleculen buiten de cellen dat structurele ondersteuning biedt, de celgroei en -differentiatie reguleert en betrokken is bij celcommunicatie. Het bestaat uit eiwitten zoals collageen en glycoproteïnen en glycosaminoglycanen. | | Celadhesie | Het proces waarbij cellen aan elkaar of aan de extracellulaire matrix binden. Dit is cruciaal voor de vorming van weefsels, orgaanontwikkeling en immuunrespons. | | Glycosaminoglycanen (GAGs) | Lange, onvertakte polysachariden die een belangrijk onderdeel vormen van de extracellulaire matrix. Ze zijn negatief geladen en trekken water aan, wat bijdraagt aan de hydratatie en veerkracht van weefsels. | | Hyaluronzuur | Een specifiek type glycosaminoglycaan dat zich onderscheidt door het ontbreken van sulfaatgroepen, het grote molecuulgewicht en de aanwezigheid in de extracellulaire matrix waar het bijdraagt aan hydratatie en smering. | | Collageen | Een groep structurele eiwitten die de belangrijkste bestanddelen van de extracellulaire matrix vormen en zorgen voor treksterkte en structuur in bindweefsel, botten, pezen en huid. Het is rijk aan aminozuren als glycine en proline. | | Glycoproteïnen | Eiwitten waaraan koolhydraatketens zijn gebonden. Ze spelen diverse rollen in de cel, waaronder celherkenning, adhesie en signaaltransductie, en zijn ook componenten van de extracellulaire matrix. | | Endocriene verstoorder | Chemische stoffen die de werking van het hormoonsysteem kunnen beïnvloeden, wat kan leiden tot gezondheidsproblemen. Ze kunnen de hormoonproductie, -transport, -afbraak of -werking op receptorniveau verstoren. | | Hormoonligand | Moleculen die zich binden aan hormoonreceptoren en zo een biologisch effect teweegbrengen. Hormoontherapieën maken vaak gebruik van synthetische hormoonliganden. | | Organoïde model | Een in-vitromodel dat is gebaseerd op organoïden en wordt gebruikt om de pathofysiologie van ziekten te bestuderen, de effectiviteit van medicijnen te testen en nieuwe therapeutische doelwitten te identificeren. | | Ziekte van Alzheimer | Een neurodegeneratieve ziekte die gekenmerkt wordt door progressief geheugenverlies en cognitieve achteruitgang. Het bestuderen ervan in organoïde modellen helpt bij het begrijpen van de mechanismen en het ontwikkelen van behandelingen. | | Therapeutische doelwitten | Specifieke moleculen (zoals eiwitten of genen) of cellulaire processen die beïnvloed kunnen worden met medicijnen om een ziekte te behandelen. | | Compound screening | Het systematisch testen van grote collecties van chemische verbindingen op hun potentie om een biologisch effect te produceren, vaak gebruikt in de geneesmiddelenontwikkeling. | | Exposome chemicals | Een breed scala aan chemische stoffen uit de omgeving waarmee mensen worden blootgesteld, inclusief industriële chemicaliën, pesticiden en vervuiling, die de gezondheid kunnen beïnvloeden. | | Angiogenese | Het proces van vorming van nieuwe bloedvaten uit reeds bestaande vaten. Tumoren hebben angiogenese nodig om te groeien en te metastaseren. | | Ontregelende celdood | Abnormale processen van celdood, zoals necrose of ongecontroleerde apoptose, die kunnen bijdragen aan ziekteprocessen en weefselbeschadiging. | | Genoom instabiliteit | Een verhoogde neiging van het genoom om mutaties of chromosomale afwijkingen te ondergaan. Dit is een kenmerk van veel kankers en kan leiden tot verdere tumorprogressie. | | Raf V600E | Een specifieke mutatie in het BRAF-gen die vaak voorkomt in verschillende soorten kanker, waaronder melanoom. Deze mutatie leidt tot constitutieve activatie van het eiwit en kan tumoren resistent maken tegen specifieke therapieën. | | RAF-inhibitor | Een klasse van medicijnen die gericht zijn op het remmen van de activiteit van het BRAF-eiwit, dat betrokken is bij de celgroei en -deling. Deze medicijnen zijn effectief tegen tumoren met de BRAF V600E mutatie, maar resistentie kan optreden. | | RAS-inhibitor | Medicijnen die de activiteit van RAS-eiwitten remmen. RAS-eiwitten zijn betrokken bij celgroei en -signalering, en mutaties hierin zijn veelvoorkomend bij kanker. | | ERK-inhibitor | Medicijnen die gericht zijn op het remmen van ERK (extracellulair gereguleerde kinase), een eiwitkinase dat deel uitmaakt van de MAPK-signaalroute, die betrokken is bij celgroei, differentiatie en overleving. | | RTK-inhibitor (Receptor Tyrosine Kinase inhibitor) | Medicijnen die de activiteit van receptor tyrosine kinases remmen. Deze receptoren spelen een sleutelrol bij celgroei, differentiatie en overleving, en hun hyperactiviteit is vaak betrokken bij kanker. | | Eiwit | Een complex molecuul dat is opgebouwd uit aminozuren en essentieel is voor de structuur, functie en regulatie van lichaamscellen en -weefsels. | | DNA (Deoxyribonucleic acid) | De drager van genetische informatie in levende organismen. Het is een dubbele helixstructuur die de instructies bevat voor de ontwikkeling, het functioneren, de groei en de voortplanting. | | RNA (Ribonucleic acid) | Een nucleïnezuur dat lijkt op DNA en een rol speelt bij de expressie van genen en de synthese van eiwitten. Het kan ook genetisch materiaal zijn in sommige virussen. | | Golgi-apparaat | Een celorganel dat betrokken is bij het modificeren, sorteren en verpakken van eiwitten en lipiden voor secretie of levering aan andere organellen. | | Covalente binding | Een chemische binding waarbij atomen elektronen delen. Dit is een sterke binding die moleculen bij elkaar houdt. | | Glycine | Het eenvoudigste aminozuur, gekenmerkt door een waterstofatoom als zijn zijketen. Het is een veelvoorkomend aminozuur in collageen. | | Proline | Een cyclisch aminozuur dat een belangrijke rol speelt in de structuur van collageen, waar het bijdraagt aan de stabiliteit van de helixvorm. | | Lysine | Een essentieel aminozuur dat een positief geladen zijketen heeft. Het is betrokken bij diverse cellulaire processen, waaronder eiwitsynthese en DNA-binding. | | Arginine | Een semi-essentieel aminozuur met een positief geladen guanidinogroep zijketen. Het speelt een rol bij celgroei, immuunfunctie en wondgenezing. | | Alanine | Een simpel aminozuur met een methylgroep als zijketen. Het is een bouwsteen van veel eiwitten. | | Valine | Een essentieel vertakt-keten aminozuur. Het is belangrijk voor spiergroei en -herstel. | | Serine | Een polair aminozuur met een hydroxylgroep in zijn zijketen. Het is betrokken bij eiwitstructuur en enzymatische reacties. | | Threonine | Een essentieel aminozuur met een hydroxylgroep in zijn zijketen. Het is belangrijk voor eiwitstructuur, immuunfunctie en vetmetabolisme. | | Tyrosine | Een niet-essentieel aminozuur met een fenolische hydroxylgroep. Het is een voorloper van neurotransmitters en hormonen. |