Les 17 oktober - Labro - auditief systeem_2025.pdf

# Fysiologie van het auditieve systeem Het auditieve systeem transformeert geluidsgolven naar neurale signalen, waarbij de cochlea, het orgaan van Corti en gespecialiseerde haarcellen een cruciale rol spelen in detectie en versterking. ## 1. Fysiologie van het auditieve systeem ### 1.1 Anatomie van de cochlea en het orgaan van Corti De cochlea bevat drie vloeistofgevulde compartimenten: de scala vestibuli, de scala media en de scala tympani. De scala media bevat het orgaan van Corti, dat rust op de basilaire membraan. Het orgaan van Corti is essentieel voor geluidsdetectie en bestaat uit binnenste haarcellen (inner hair cells - IHCs) en buitenste haarcellen (outer hair cells - OHCs) [22](#page=22) [2](#page=2) [3](#page=3) [8](#page=8). #### 1.1.1 Binnenste haarcellen (IHCs) * Er is één rij IHCs, met ongeveer 3500 cellen in totaal [3](#page=3) [8](#page=8). * Hun primaire functie is het detecteren van het auditieve signaal en het genereren van afferente output [3](#page=3) [8](#page=8). * Ze maken geen direct contact met de membrana tectoria [5](#page=5). #### 1.1.2 Buitenste haarcellen (OHCs) * Er zijn drie rijen OHCs, met ongeveer 16.000 cellen in totaal [3](#page=3) [8](#page=8). * Hun functie is het amplificeren van het signaal en ze ontvangen ook efferente input [3](#page=3) [8](#page=8). * OHCs bevatten het eiwit prestine, dat inkrimpt en uitzet, wat helpt bij het versterken van de beweging van de basilaire membraan [5](#page=5). * Ze maken wel contact met de membrana tectoria [5](#page=5). ### 1.2 Geluidsdetectie en transductie door haarcellen #### 1.2.1 Mechanotransductie: het MET-kanaal De kern van geluidsdetectie ligt in de mechanotransductie, waarbij de beweging van de stereocilia van de haarcellen leidt tot elektrische signalen [25](#page=25). * **Mechanisch-geactiveerde kationkanalen (MET-kanalen):** Wanneer de stereocilia bewegen naar de langste stereocilia toe, komt er tractie op de tiplinks, wat de MET-kanalen opent [25](#page=25). * **Influx van ionen:** Opening van de MET-kanalen leidt tot een influx van kalium (K+) en calcium (Ca2+) ionen vanuit de endolymfe in de cel [25](#page=25) [6](#page=6). * **Membraandepolarisatie:** Deze ioneninflux veroorzaakt een depolarisatie van het membraanpotentiaal van de haarcel [25](#page=25) [6](#page=6). * **Calciuminstroom en neurotransmittervrijstelling:** De depolarisatie opent spanningsgevoelige calciumkanalen, waardoor Ca2+ de cel instroomt. Een stijging van intracellulair Ca2+ stimuleert de vrijstelling van de neurotransmitter glutamaat (Glu) via exocytose van vesikels [25](#page=25) [40](#page=40) [44](#page=44) [6](#page=6). * **Stimulatie van afferente neuronen:** Glutamaat bindt aan ionotrope glutamaat (AMPA) receptoren op afferente neuronen, wat leidt tot depolarisatie en het vuren van actiepotentialen in deze neuronen [40](#page=40). #### 1.2.2 Moleculaire identiteit van het MET-kanaal * Transmembranaire eiwitten zoals TMC1 en TMC2 zijn essentieel voor de mechano-elektrische transductie en maken deel uit van het MET-kanaalkomplex [26](#page=26) [27](#page=27). * Tip link eiwitten, zoals Harmonine, CDH23, myosine IC (MYO1C), myosine VIIa (MYO7A), myosine XVa (MYO15A) en Whirline, verbinden de stereocilia met elkaar en zijn cruciaal voor de transductie. Stoornissen in deze eiwitten kunnen leiden tot doofheid [28](#page=28). #### 1.2.3 Adaptatie van de transducerstroom Bij langdurige stimulatie kan de transducerstroom afnemen. Dit proces wordt gereguleerd door Ca2+ via twee mechanismen [29](#page=29) [30](#page=30): 1. **Ca2+-afhankelijke wijziging in mechanische koppeling:** Activatie van actine-myosine motoren (vergelijkbaar met spiercontractie) past de mechanische koppeling van de tip-links aan [29](#page=29) [30](#page=30). 2. **Stabilisatie van het kanaal:** Ca2+ kan de gesloten toestand van het MET-kanaal stabiliseren, waardoor het moeilijker wordt om te openen [29](#page=29) [30](#page=30). #### 1.2.4 Oscillaties en amplificatie * **Functie van oscillaties:** Deze adaptatiemechanismen dragen bij aan zelfonderhoudende oscillaties van de haarcellen, wat essentieel is voor de amplificatie van het auditieve signaal [29](#page=29) [30](#page=30). * **Oorsprong van oscillaties:** Oscillaties ontstaan mechanisch door de elastische trekkracht van de tip-links die de stereovilli doen oscilleren op een karakteristieke frequentie, en elektrisch door spontane activiteit en 'bursting' activiteit van de haarcellen [29](#page=29) [30](#page=30). ### 1.3 Receptorpotentialen in IHCs: AC en DC componenten De receptorpotentialen in IHCs vertonen zowel een alternerende (AC) als een graduele (DC) component, die afhankelijk zijn van de frequentie en intensiteit van de stimulus [33](#page=33). * **AC component:** Deze component is een directe weerspiegeling van de sinusoïdale geluidsstimulatie. Bij lage frequenties (tot 500 Hz) is er voldoende tijd voor neurotransmittervrijstelling (< 1 ms), waardoor het signaal efficiënt kan worden doorgegeven, met enkel een AC respons [33](#page=33). * **DC component:** Vanaf 1 kHz wordt een duidelijke DC component waargenomen. Deze ontstaat door "clipping" van de responscurve [33](#page=33) [34](#page=34). #### 1.3.1 Oorzaak van de DC component: Clipping Clipping treedt op omdat het rustpunt van de mechano-elektrische transductie onderaan de S-vormige responscurve ligt. Hierdoor is de amplitude van de hyperpolarisatierespons kleiner dan die van de depolarisatierespons. Het signaal wordt aan de onderkant van de responscurve afgesneden, waardoor het AC signaal naar boven verschuift en een DC component genereert [34](#page=34). #### 1.3.2 AC/DC ratio en geluidsintensiteit * **AC/DC ratio:** Bij lage frequenties is er voornamelijk een AC component. Naarmate de frequentie toeneemt, neemt de AC component af en de DC component toe [35](#page=35). * **Geluidsintensiteit:** Bij lage geluidsintensiteit is er nauwelijks een verandering in het receptorpotentiaal, vooral als de stimulatie frequentie verschilt van de karakteristieke frequentie (kf) van de cel. De AC amplitude stijgt met de geluidsintensiteit. Bij hogere intensiteit (bv. 70 dB) begint de DC component zichtbaar te worden [36](#page=36). #### 1.3.3 Karakteristieke frequentie (kf) en Iso-input curves * De **karakteristieke frequentie (kf)** van een IHC is de frequentie waarbij de cel het meest gevoelig is en een respons kan geven met minimale stimulatie. Dit is direct zichtbaar als een scherp dalende piek in de frequentiekarakteristiek [37](#page=37) [38](#page=38). * **Iso-input curves:** Deze grafieken tonen de respons van de cel bij verschillende frequenties en intensiteiten. Bij de kf verschijnen de AC en DC potentialen vanaf zeer lage geluidsdrukniveaus (SPL) [37](#page=37) [38](#page=38) [39](#page=39). #### 1.3.4 Dynamisch bereik van IHCs * De respons van een individuele IHC begint te saturatie te vertonen vanaf ongeveer 80 dB SPL [39](#page=39). * Het dynamisch bereik van een enkele IHC wordt beperkt tot ongeveer 60 dB (bv. 20 tot 80 dB) [39](#page=39). * Het totale dynamische bereik van het gehoor is echter veel groter (ongeveer 130 dB). Dit wordt mogelijk gemaakt doordat de IHCs meerdere verschillende afferente neuronen stimuleren met variërende gevoeligheid (hoog-, medium- en laag-gevoelig) [39](#page=39). ### 1.4 Ionische kanalen en membraanpotentiaal in IHCs Verschillende ionenkanalen spelen een rol in het reguleren van de membraanpotentiaal van IHCs, wat cruciaal is voor neurotransmittervrijstelling [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). * **MET-kanalen:** Mechanisch geactiveerde kationkanalen die influx van K+ en Ca2+ veroorzaken, leidend tot depolarisatie [44](#page=44) [46](#page=46). * **Spanningsgevoelige Kalium (Kv) kanalen:** Openen bij depolarisatie en veroorzaken kaliumuitstroom, wat leidt tot hyperpolarisatie van de membraanpotentiaal. Voorbeelden zijn Kv7.4 (KCNQ4) [44](#page=44) [46](#page=46). * **Calcium-geactiveerde Kalium (KCa) kanalen:** Worden geopend door Ca2+ en veroorzaken kaliumuitstroom, leidend tot hyperpolarisatie. Dit omvat large-conductance BK-kanalen [44](#page=44) [45](#page=45) [46](#page=46). * **Spanningsgevoelige Calcium (Cav1.3) kanalen:** Openen bij depolarisatie, zorgen voor Ca2+ influx, en stimuleren de neurotransmittervrijstelling [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). * **Plasma membraan Ca2+ ATP-ase pomp:** Pompt Ca2+ actief uit de cel [46](#page=46). * **Intra-cellulaire recyclage van Ca2+:** Via SERCA pompen naar het sarcoplasmatisch reticulum (SR) [46](#page=46). #### 1.4.1 Neurotransmittervrijstelling en afferente neuronen * De tijd van IHC membraandepolarisatie tot vesikelfusie duurt ongeveer 0.2 ms. Dit proces is relatief langzaam voor het reguleren van neurotransmittervrijstelling bij zeer hoge geluidsfrequenties (bv. 2000 Hz) [31](#page=31). * **Asymmetrie en localisatie:** Afferente neuronen die IHCs innerveren, vertonen een asymmetrie in drempelwaarde en spontane activiteit. Neuronen met een lage drempelpotentiaal bevinden zich aan de pilaarzijde, terwijl die met een hoge drempelpotentiaal aan de modiolus zijde liggen [41](#page=41). * **Type I afferenten:** Deze maken voornamelijk contact met IHCs en zijn verantwoordelijk voor de bulk van de auditieve informatie [48](#page=48) [49](#page=49). * **Type II afferenten:** Deze maken contact met OHCs en reageren zwak op geluid, mogelijk als cochleaire nociceptoren die pijn waarnemen bij hoge SPLs [49](#page=49). ### 1.5 De rol van buitenste haarcellen (OHCs) als cochleaire versterker OHCs spelen een cruciale rol in het versterken van het auditieve signaal door middel van de somatische motiliteit van prestine [51](#page=51) [57](#page=57). #### 1.5.1 Mechanisme van OHC-versterking * **Lengteverandering van OHCs:** Elektrische signalen in OHCs induceren lengteveranderingen van het prestine-eiwit en de cel zelf. Deze inkorting/verlenging versterkt de beweging van de basilaire membraan en amplificeert het signaal ten gunste van de IHCs [51](#page=51) [57](#page=57). * **Prestine en contractie:** Een negatieve potentiaal in OHCs duwt Cl-ionen verder in het prestine-eiwit, waardoor dit conformationeel verlengt. De cel krimpt of zet uit afhankelijk van de membraanpotentiaal [56](#page=56) [7](#page=7). * **Snelheid en grootte van respons:** De motiele responsen van OHCs zijn snel en de lengteverandering kan maximaal 5% van de totale lengte bedragen (in vitro 100-20 µm, met L 5-1 µm). De grootste alternerende voltageveranderingen (AC signaal) zijn aan de apex te vinden, terwijl de DC voltageveranderingen aan de basis meer dominant zijn [53](#page=53). * **Potentiaal-lengte relatie:** De relatie tussen membraanpotentiaal (Em) en lengteverandering (L) van OHCs is sigmoïdaal tussen -180 en +40 mV. De stijlste helling is 20-25 nm/mV, wat betekent dat een AC-verandering van 0.1 mV een L van 2-2.5 nm oplevert [54](#page=54) [55](#page=55). #### 1.5.2 Cochleaire versterkerfunctie * OHCs fungeren als een actieve versterker in de cochlea [57](#page=57). * **Positieve feedback lus:** Het prestine-eiwit oefent krachten uit die de cellen verder kunnen stimuleren, wat leidt tot een sterke toename van de trilling en niet-lineaire effecten [57](#page=57). * **Regulatie door efferente stimulatie:** Efferente neuronen (via acetylcholine - ACh) moduleren de OHCs [50](#page=50) [58](#page=58) [7](#page=7). * Bij depolarisatie krimpt de cel, bij hyperpolarisatie zet deze uit [7](#page=7). * Acetylcholine activeert nicotine-receptoren (AchR) op OHCs, wat leidt tot influx van kationen en depolarisatie. Ook Ca2+ influx kan KCa-kanalen openen, leidend tot een grotere K+ uitstroom en hyperpolarisatie [50](#page=50) [58](#page=58). * ACh-geïnduceerde hyperpolarisatie verschuift de setpoint van het prestine-eiwit naar een minder steil deel van de potentiaal-lengte relatie, waardoor de "gain" van de cochleaire versterker wordt verminderd. Dit kan de cochleaire versterker remmen [59](#page=59) [60](#page=60). * Dit proces kan helpen bij het filteren van bepaalde frequenties of het beschermen van IHCs tegen te luide signalen [7](#page=7). ### 1.6 Tonotopie en codering van geluid #### 1.6.1 Tonotopie in de membrana basilaris * De cochlea vertoont **tonotopie**, waarbij verschillende frequenties op specifieke locaties van de membrana basilaris worden gedetecteerd [22](#page=22). * Hoge frequenties worden gedetecteerd dicht bij de **basis** (bij het foramen ovale), waar de basilaire membraan smal, stijf en minder flexibel is [22](#page=22) [23](#page=23). * Lage frequenties worden gedetecteerd bij de **apex** (bij het helicotrema), waar de basilaire membraan breed, flexibel en minder stijf is [22](#page=22) [23](#page=23). * De karakteristieke frequentie (kf) van een cel correleert met de locatie op de basilaire membraan [37](#page=37). #### 1.6.2 Codering van geluidsintensiteit en frequentie * **Geluidsintensiteit (luidheid):** * **Spike rate codering:** Bij hogere geluidsintensiteit worden er meer spikes afgevuurd door de afferente neuronen. De spike rate is naar boven toe begrensd tot ongeveer 600 Hz (een actiepotentiaal duurt ~1.67 ms) [62](#page=62) [63](#page=63). * **Populatie codering:** Bij hogere intensiteit trilt de membrana basilaris over een bredere zone, waardoor meer zenuwafferenten worden geactiveerd [62](#page=62). * **Dynamisch bereik:** Het dynamisch bereik van een enkel neuron is beperkt (~30 dB bij kf), maar de gehoorsfunctie, bepaald door de gezamenlijke activiteit van alle afferente neuronen, heeft een veel groter dynamisch bereik (ongeveer 130 dB) [39](#page=39) [64](#page=64). * **Geluidsfrequentie:** * **Tonotopie:** De plaats op de membrana basilaris codeert voor de frequentie [22](#page=22) [62](#page=62). * **Spike rate (phase-locking):** In het frequentiegebied van 1-5 kHz, waarbij phase-locking optreedt, is de spike rate gesynchroniseerd met de geluidsfrequentie [62](#page=62). * **Phase-locking:** Dit mechanisme, waarbij de spike activiteit synchroniseert met de fase van de geluidsgolf, speelt een rol bij geluidsbronlokalisatie door interaurale tijdsverschillen en de waarneming van zeer zwakke geluiden. Phase-locking treedt op tot maximaal 5 kHz, daarboven wordt voornamelijk een DC signaal geregistreerd. Hoewel de spike rate per neuron beperkt is tot ~600 Hz, kan de gecombineerde frequentie via divergentie van IHC-innervatie naar meerdere afferenten en convergentie naar secundaire neuronen veel hoger zijn [65](#page=65) [66](#page=66) [67](#page=67). #### 1.6.3 Cochleaire microfoonpotentialen (CM) * De stromen over de IHCs en OHCs resulteren in een **veldpotentiaal** die detecteerbaar is als cochleaire microfoonpotentialen (CM) [72](#page=72). * CMs zijn extracellulair geregistreerde potentialen met bijdragen van zowel IHCs als OHCs [73](#page=73). * De OHC-signalen domineren de CM en zijn in fase. IHC-signalen zijn iets korter en lopen 90 graden in fase voorop ten opzichte van de CM [73](#page=73). > **Tip:** Begrijp de duale rol van IHCs (signaaldetectie) en OHCs (signaalversterking) en hoe deze samenwerken om een breed dynamisch bereik en hoge gevoeligheid van het gehoor te realiseren. > > **Tip:** Wees attent op de terminologie en de specifieke rol van ionenkanalen en eiwitten zoals prestine in de fysiologie van de haarcellen. > > **Tip:** Maak een duidelijke schets van het orgaan van Corti en de verschillende compartimenten van de cochlea om de tonotopie te visualiseren. > > **Tip:** Oefen met het tekenen van de receptorpotentialen van IHCs en leg de oorsprong van de AC en DC componenten uit. --- # Endocochleaire potentiaal en vloeistofcompartimenten Dit deel van de studiehandleiding behandelt de samenstelling van de verschillende vloeistoffen in de cochlea, met specifieke aandacht voor de endocochleaire potentiaal (EP) en de rol van de stria vascularis bij het creëren van ionenconcentratieverschillen. ### 2.1 Vloeistofcompartimenten en ionensamenstelling De cochlea bevat verschillende vloeistofcompartimenten met elk een unieke ionensamenstelling, cruciaal voor de cochleaire functie [9](#page=9). * **Bloed:** Heeft een hoge natriumconcentratie (ongeveer 145 mM) en een lage kaliumconcentratie (ongeveer 5 mM) [9](#page=9). * **Cerebrospinaal vocht (CSV):** Vergelijkbaar met bloed qua natrium, maar met een iets lagere kaliumconcentratie (ongeveer 3 mM) [9](#page=9). * **Interstitieel vocht (ISV):** Heeft ook een hoge natriumconcentratie, maar een zeer lage kaliumconcentratie (ongeveer 3 mM) [9](#page=9). * **Endolymfe:** Dit is de vloeistof in de scala media en onderscheidt zich door een zeer lage natriumconcentratie (ongeveer 1 mM) en een extreem hoge kaliumconcentratie (ongeveer 150 mM). Deze samenstelling is essentieel voor het genereren van de elektrische potentialen in de cochlea [9](#page=9). > **Tip:** De hoge kalium- en lage natriumconcentratie in de endolymfe is de sleutel tot de audiologische functie van de cochlea. ### 2.2 De endocochleaire potentiaal (EP) De endocochleaire potentiaal (EP) is een positief elektrisch potentiaalverschil tussen de perilymfe (in de scala vestibuli en scala tympani) en de endolymfe (in de scala media) [10](#page=10). * De grootte van de EP varieert langs de cochlea, van ongeveer +50 mV aan de apex tot +80 mV aan de basis [10](#page=10). * Historische metingen door von Békésy met elektroden langs verschillende trajecten hebben aangetoond dat er een significant potentiaalverschil bestaat tussen de perilymfe en de endolymfe, wat wijst op een verschil in samenstelling en de aanmaak van dit potentiaal [10](#page=10). ### 2.3 De rol van de stria vascularis De stria vascularis speelt een cruciale rol bij het ontstaan en onderhouden van de endocochleaire potentiaal door de ionenconcentratieverschillen tussen de perilymfe en endolymfe te creëren [11](#page=11). * **Structuur:** De stria vascularis is een gevasculariseerd epitheel dat bestaat uit drie celsoorten: marginale cellen, intermediaire cellen en basale cellen [11](#page=11). * **Na/K-ATPase activiteit:** Deze stria vascularis vertoont een zeer intense activiteit van het Na/K-ATPase enzym. Dit enzym is essentieel voor het actief transporteren van ionen en het handhaven van de ionen-gradiënten die nodig zijn voor de EP [11](#page=11). * **Ionen transport:** De stria vascularis is verantwoordelijk voor de secretie van kaliumionen (K+) in de endolymfe, wat bijdraagt aan de hoge K+-concentratie daar. Daarnaast scheidt het glucose af voor de energievoorziening van het orgaan van Corti [12](#page=12) [9](#page=9). * **Mechanisme:** De intense ionenactiviteit in de stria vascularis induceert een membraandepolarisatie, wat bijdraagt aan het creëren van het potentiaalverschil [11](#page=11). ### 2.4 Ionenkanalen en transporters in de stria vascularis Verschillende ionenkanalen en transporters in de cellen van de stria vascularis zijn essentieel voor het genereren van de hoge K+-concentratie in de endolymfe [13](#page=13): * **Gap juncties (GJ):** Deze verbinden de cellen van de stria vascularis en het spiraal ligament met elkaar, opgebouwd uit connexines (Cx26 en Cx30). Deze gap juncties faciliteren de circulatie van K+ tussen de cellen (#page=13, 14). Mutaties in connexines, die gap juncties onderbouwen, worden geassocieerd met tot 50% van congenitale doofheid [13](#page=13) [14](#page=14). * **Kir4.1 (KCNJ10):** Dit is een 'inward rectifying' kaliumkanaal dat een belangrijke rol speelt in de K+-secretie. Mutaties in Kir4.1 zijn geassocieerd met syndromen zoals EAST (epilepsie, ataxie, sensorineurale doofheid, renale tubulopathie) en SeSAME (seizures, sensorineurale doofheid, ataxie, mentale handicap, elektrolytenonbalans) [13](#page=13) [16](#page=16). * **Na+/K+/2Cl- transporter (NKCC1 / SLC12A2):** Dit transporteiwit is cruciaal voor het inbrengen van ionen in de cellen. Stoornissen in dit eiwit zijn geassocieerd met doofheid [13](#page=13) [17](#page=17). * **Cl- kanalen (ClC-K/Barttin channels):** Deze kanalen, waarbij Barttin de beta-subunit is, zijn belangrijk voor de chloorionen (Cl-) transport. Mutaties in deze kanalen zijn geassocieerd met het Bartter syndroom (BSDN gen), wat leidt tot doofheid en renale zoutverlies, omdat deze kanalen ook in de nier tubuli voorkomen (#page=17, 20) [13](#page=13) [17](#page=17) [20](#page=20). * **IKs (slow activating potassium current):** Dit kanaalcomplex, gevormd door Kv7.1 (KCNQ1) alfa-subeenheid en MinK (KCNE1) bèta-subeenheid, is voornamelijk aanwezig in de marginale cellen van de stria vascularis. Knock-out muizen met defecte IKs-kanalen ontwikkelen doofheid, evenwichtstoornissen en een ingestorte membraan van Reissner. Mutaties in KCNQ1/KCNE1 veroorzaken het Jervell en Lange-Nielsen syndroom, wat leidt tot congenitale doofheid en een verlengd QT-interval (Long QT syndroom) (#page=18, 19) [18](#page=18) [19](#page=19). ### 2.5 Mechanismen van K+ secretie en potentiaalopbouw De stria vascularis genereert de hoge K+-concentratie in de endolymfe door een complex samenspel van ionenpompen, kanalen en transporters [14](#page=14). * **Kaliumconcentraties:** De endolymfe heeft een hoge K+-concentratie (ongeveer 150 mM), terwijl de perilymfe en intrastriale ruimte een veel lagere concentratie hebben (ongeveer 2-5 mM) (#page=13, 16) [13](#page=13) [16](#page=16). * **Cel rustmembraanpotentialen (RMP):** * Marginale cellen hebben een RMP van ongeveer -10 mV (#page=14, 16). De evenwichtspotentiaal voor K+ in deze cellen, gezien de hoge intracellulaire en lage extracellulaire concentratie, is ongeveer -95 mV. Er is dus een K+ stroom uit de cel nodig om de extracellulaire potentiaal (intrastriale potentiaal) rond de +90 mV te houden voor evenwicht [14](#page=14) [16](#page=16). * Basale cellen hebben een RMP van ongeveer 0 mV (#page=15, 18). De Nernst vergelijking laat zien dat bij gelijke intra- en extracellulaire K+-concentraties, de evenwichtspotentiaal 0 mV is [15](#page=15) [18](#page=18). * **Chloridepotentiaal:** De evenwichtspotentiaal voor Cl- wordt geschat op ongeveer -90 mV, rekening houdend met de lage intracellulaire en hoge extracellulaire concentratie. De cel's RMP van 0 mV suggereert dat Cl- de cel instroomt totdat de effectieve potentiaal -90 mV bereikt. Een intrastriale potentiaal van +90 mV zorgt voor een Cl- stroom in evenwicht [17](#page=17). > **Tip:** Begrijp de relatie tussen de ionenconcentraties, de Nernst-vergelijking, en de cel rustmembraanpotentialen om de ionenstromen en de generatie van de endocochleaire potentiaal te verklaren. * **K+ secretie en circulatie:** K+ wordt actief de endolymfe ingepompt, wat leidt tot de hoge concentratie (#page=12, 14). Via gap juncties kan K+ circuleren tussen de cellen van de stria vascularis en het spiraal ligament (#page=13, 14) [12](#page=12) [13](#page=13) [14](#page=14). * **Energiesuppletie:** De stria vascularis scheidt ook glucose af om het orgaan van Corti van energie te voorzien [9](#page=9). ### 2.6 Conclusie Het begrijpen van de samenstelling van de vloeistoffen in de cochlea, de ionenconcentratiegradiënten, en de specifieke rol van de stria vascularis met haar complexe netwerk van ionentransporteiwitten is essentieel voor het verklaren van de auditieve functie. De endocochleaire potentiaal, gegenereerd door deze mechanismen, is een fundamentele voorwaarde voor het omzetten van mechanische vibraties in neurale signalen [11](#page=11). > **Wat je moet kunnen beantwoorden:** > * De belangrijkste ionentransporteiwitten in de marginale en intermediaire cellen van de stria vascularis. > * Het werkingsmechanisme voor de opbouw van de ionenconcentraties in de endolymfe. > * Het bestaan van een gap-junction netwerk voor K+ circulatie [21](#page=21). --- # Mechanotransductie en signaalverwerking in haarcellen Dit onderwerp beschrijft hoe mechanische prikkels worden omgezet in elektrische signalen door de mechano-elektrische transducer (MET) kanalen in de haarcellen, en hoe deze signalen worden verwerkt, inclusief de rol van AC en DC componenten. ### 3.1 Het mechanotransductieproces in haarcellen De omzetting van mechanische prikkels in elektrische signalen in haarcellen wordt gemedieerd door het mechanotransductie (MET) kanaal, een mechanisch geactiveerd kationkanaal dat zich in de stereocilia van de haarcel bevindt. Wanneer stereocilia bewegen in de richting van het langste stereocilium, wordt tractie uitgeoefend op de tiplinks die de stereocilia verbinden. Deze tractie opent de niet-selectieve kationkanalen, wat leidt tot een influx van kaliumionen (K$^+$) en calciumionen (Ca$^{2+}$) in de cel. Dit resulteert in een depolarisatie van het membraanpotentiaal. De concentratie van kalium in de endolymfe is vergelijkbaar met die in de haarcel, maar de negatieve rustmembraanpotentiaal van de haarcel zorgt ervoor dat K$^+$ onder invloed van de elektrische gradiënt de cel instroomt [24](#page=24) [25](#page=25) [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). #### 3.1.1 Moleculaire identiteit van het MET-kanaal Transmembranaire eiwitten zoals TMC1 en TMC2 zijn essentieel voor de mechanotransductie. Deze eiwitten maken deel uit van het kanaalcomplex; bij knock-out van beide TMCs is er geen influx van K$^+$ of Ca$^{2+}$ vanuit de endolymfe naar de haarcel mogelijk. De tiplinks zelf zijn opgebouwd uit verschillende eiwitten, waaronder harmonine, myosine IC, myosine VIIa, myosine XVa, whirline en SANS, die cruciaal zijn voor de mechanotransductie. Stoornissen in deze eiwitten kunnen leiden tot doofheid [26](#page=26) [27](#page=27) [28](#page=28). #### 3.1.2 Adaptatie van de transducerstroom Bij langdurige stimulatie treedt er een afname op in de transducerstroom, die wordt gereguleerd door Ca$^{2+}$ via twee mechanismen [29](#page=29) [30](#page=30): 1. **Ca$^{2+}$ afhankelijke wijziging in de mechanische koppeling (tiplink):** Dit gebeurt door de activatie van actine-myosine motoren, vergelijkbaar met spiercontractie [29](#page=29) [30](#page=30). 2. **Stabilisatie van de gesloten kanaaltoestand:** Ca$^{2+}$ stabiliseert de gesloten toestand van het MET-kanaal, waardoor het moeilijker wordt om te openen [29](#page=29) [30](#page=30). #### 3.1.3 Oscilaties van haarcellen De adaptatie van de transducerstroom is functioneel voor het veroorzaken van self-sustained oscillaties van de haarcellen, wat leidt tot amplificatie van het signaal. De oorsprong van deze oscillaties ligt in [29](#page=29) [30](#page=30): 1. **Mechanische oscillaties:** De stereovilli oscilleren bij een specifieke frequentie (karakteristieke frequentie) als gevolg van de elastische trekkracht van de tiplink [29](#page=29) [30](#page=30). 2. **Elektrische oscillaties:** Er is sprake van spontane activiteit en "bursting" activiteit van de haarcellen in de membraanpotentiaal [29](#page=29) [30](#page=30). #### 3.1.4 Conductantie van het MET-kanaal De conductantie van het MET-kanaal is gerelateerd aan de beweging van het basilaire membraan (BM displacement). De conductantie neemt toe door het openen van meer kanalen en door een toename van de single-channel conductantie bij sterkere BM displacement. Data van basale binnenhaarcellen (IHCs) worden weergegeven met volle symbolen, terwijl data van apicale IHCs met open symbolen worden weergegeven [32](#page=32). > **Tip:** De MET kanalen openen en sluiten op dezelfde frequentie als de geluidstimulus, wat leidt tot een alternerende stroom (AC signaal) en een basisstroom (DC signaal). Het proces van kanaalopening en -sluiting is sneller dan de vesikel fusie, waardoor de alternerende verandering in potentiaal de vesikelfusie en neurotransmittervrijstelling niet volledig kan reguleren bij hoge geluidsfrequenties [31](#page=31). ### 3.2 Signaalverwerking in binnenhaarcellen (IHCs) De oscillerende MET-stroom leidt tot veranderingen in de receptorpotentiaal van de binnenhaarcellen (IHCs), die zowel een alternerende component (AC) als een graduele component (DC) vertonen. Deze receptorpotentialen bij stimulatie met verschillende frequenties tonen specifieke kenmerken [33](#page=33) [37](#page=37): 1. **AC en DC componenten:** De potentialen hebben een AC-component, zoals verwacht bij sinusvormige geluidsstimulatie, maar ook een DC-component [33](#page=33). 2. **Asymmetrische AC respons:** De depolarisatie is groter dan de hyperpolarisatie [33](#page=33). 3. **Frequentieafhankelijkheid:** De AC-respons neemt af met de frequentie, terwijl de DC-component toeneemt. Tot 500 Hz is er voornamelijk een AC-respons zonder significante DC-component, omdat er voldoende tijd is voor neurotransmittervrijstelling (< 1 ms). Vanaf 1 kHz is er duidelijk een DC-component aanwezig [33](#page=33). #### 3.2.1 Oorzaak van de DC-component De DC-component ontstaat door "clipping" van het signaal. Dit gebeurt doordat het rustpunt van de S-vormige responscurve van de mechanotransductie onder de rustpotentiaal ligt. Hierdoor is de amplitude van de hyperpolarisatierespons kleiner dan die van de depolarisatierespons, wat overeenkomt met de gemeten MET-stromen. Het signaal wordt aan de onderkant van de responscurve afgesneden, waardoor het AC-signaal naar boven verschuift en een DC-component genereert [34](#page=34). #### 3.2.2 AC/DC ratio en geluidsintensiteit De AC/DC ratio van het receptorpotentiaal in IHCs is afhankelijk van zowel de geluidsintensiteit (Sound Pressure Level, SPL) als de stimulatierequentie [35](#page=35) [36](#page=36) [39](#page=39). * Bij lage geluidsintensiteit en frequenties die afwijken van de karakteristieke frequentie (k.f.) van de cel, is er nauwelijks verandering in het receptorpotentiaal [36](#page=36) [37](#page=37). * De AC-amplitude stijgt met de geluidsintensiteit [36](#page=36). * De DC-component verschijnt bij hogere geluidsintensiteiten (vanaf ongeveer 70 dB) [36](#page=36). * De transferfunctie van de IHC-output wordt gekenmerkt door een lineair gebied dat afvlakt vanaf 60 dB. Vanaf deze intensiteit nemen de AC- en DC-responsen nauwelijks nog toe [39](#page=39). * Het dynamisch bereik van een enkele IHC is beperkt tot ongeveer 60 dB (20 tot 80 dB). Het bredere dynamisch bereik van het gehoor (ongeveer 130 dB) wordt verkregen doordat IHCs meerdere afferente neuronen stimuleren met verschillende gevoeligheid (lage, medium en hoge drempelwaarden) [39](#page=39) [41](#page=41). #### 3.2.3 Frequentiekarakteristieken De karakteristieke frequentie (k.f.) van een IHC bepaalt bij welke frequentie de cel de maximale respons vertoont. De k.f. is direct zichtbaar in het scherp dalende deel van de frequentierespons curve. In de "tuning piek" van de respons is minimale stimulatie voldoende om een respons te verkrijgen. Bij stimulatie met de k.f. van de IHC verschijnen de AC- en DC-potentialen reeds bij zeer lage SPLs, en de AC-component is groter dan de DC-component vanwege de hoge gevoeligheid voor die specifieke frequentie [37](#page=37) [38](#page=38) [39](#page=39). ### 3.3 Repolarisatie en neurotransmittervrijstelling in IHCs Na depolarisatie door de MET-stroom, zorgen verschillende kanalen voor repolarisatie van de membraanpotentiaal in de IHC [47](#page=47). #### 3.3.1 Kanalen voor repolarisatie * **Spanningsgevoelige Kalium (Kv) kanalen:** Deze kanalen openen bij membraandepolarisatie en laten kalium uit de cel stromen, wat leidt tot hyperpolarisatie. Hieronder vallen "delayed rectifier K" kanalen zoals Kv7.4 (KCNQ4) [24](#page=24) [44](#page=44) [46](#page=46). * **Calcium-geactiveerde Kalium (KCa) kanalen:** Deze grote geleidende BK-kanalen worden geopend door een toename van intracellulair Ca$^{2+}$. Bij een stijging in Ca$^{2+}$ stroomt er meer kalium uit de cel, wat resulteert in hyperpolarisatie [24](#page=24) [44](#page=44) [45](#page=45) [46](#page=46). #### 3.3.2 Neurotransmittervrijstelling Depolarisatie van de IHC opent spanningsgevoelige calciumkanalen (Cav1.3). De influx van Ca$^{2+}$ stimuleert de vrijstelling van de neurotransmitter glutamaat (Glu). Glutamaat bindt aan ionotrope glutamaatreceptoren (AMPA receptoren) op de afferente neuron, wat leidt tot influx van kationen, depolarisatie van de afferente neuron en het vuren van actiepotentialen [24](#page=24) [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). #### 3.3.3 Rol van afferente neuronen met verschillende drempelwaarden Afferente neuronen die de IHCs stimuleren, kunnen worden onderverdeeld op basis van hun drempelwaarde en spontane activiteit [39](#page=39) [41](#page=41). * Neuronen met een lage drempelpotentiaal hebben een hoge spontane activiteit en bevinden zich aan de modiulaire zijde [41](#page=41). * Neuronen met een hoge drempelpotentiaal hebben een lage spontane activiteit en bevinden zich aan de pilaarzijde [41](#page=41). Deze populatie van neuronen met verschillende gevoeligheid draagt bij aan het brede dynamisch bereik van het gehoor [39](#page=39). #### 3.3.4 Calciumhomeostase De intracellulaire calciumconcentratie wordt gereguleerd door zowel primaire actieve transportpompen als door intracellulaire recycling [24](#page=24) [46](#page=46). * **Plasma membrane Ca$^{2+}$ ATPase (PMCA) pomp:** Pompt Ca$^{2+}$ actief uit de cel [24](#page=24) [46](#page=46). * **SERCA pompen:** Verantwoordelijk voor de intracellulaire recyclage van Ca$^{2+}$ naar het sarcoplasmatisch reticulum (SR) [24](#page=24) [46](#page=46). --- # Codering van geluidsinformatie in de gehoorzenuw Dit onderwerp beschrijft hoe de eigenschappen van geluid, zoals sterkte en frequentie, worden omgezet in de elektrische signalen (actiepotentialen) van de zenuwcellen die geluidsinformatie naar de hersenen transporteren. ### 4.1 Codering van geluidssterkte (intensiteit) De intensiteit van een geluid wordt gecodeerd op twee hoofdwegen in de gehoorzenuw: via de spike rate en via populatiecodering [62](#page=62). #### 4.1.1 Spike rate codering Bij hogere geluidsintensiteiten vibreert de basilaire membraan over een breder gebied, wat leidt tot de activering van meer haarcellen en dus meer afferente neuronen. Dit resulteert in een hogere vuurfrequentie, ofwel spike rate, van de actiepotentialen in de afferente neuronen. De amplitude van het signaal in de binnenste haarcellen (IHC) correleert direct met de vuurfrequentie in het afferente neuron [62](#page=62) [63](#page=63). **Beperkingen van spike rate codering:** De spike rate van actiepotentialen in een enkel neuron is echter begrensd. De duur van een actiepotentiaal is ongeveer 1.67 milliseconden, wat een theoretische maximale vuurfrequentie van ongeveer 600 Hz impliceert. Dit is een belangrijk gegeven, vooral in relatie tot phase locking [63](#page=63). **Intensiteitsfuncties:** Grafieken van de spike rate als functie van geluidsintensiteit, vaak voor één specifieke frequentie (iso-frequentie curves), vertonen een duidelijke saturatie bij toenemende geluidsintensiteit. Dit betekent dat boven een bepaald niveau van geluidsintensiteit, de spike rate van een individueel neuron niet verder toeneemt [64](#page=64). * **Karakteristieke Frequentie (kf):** Bij de karakteristieke frequentie van een neuron (de frequentie waarvoor het neuron het gevoeligst is) is de saturatie sneller bereikt. * **Dynamisch bereik:** Het dynamische bereik, het bereik van intensiteiten waarover een neuron informatie kan doorgeven voordat het satureert, is bij de kf ongeveer 30 dB. Dit bereik is iets groter bij andere frequenties [64](#page=64). * **Gezamenlijke activiteit:** Het brede dynamische bereik van het menselijk gehoor (ongeveer 130 dB) wordt niet door één enkel neuron bereikt, maar door de gecombineerde activiteit van alle afferente neuronen [64](#page=64). #### 4.1.2 Populatie codering Naast de spike rate van individuele neuronen, draagt de activering van verschillende populaties van neuronen bij aan de codering van geluidssterkte. Bij hogere intensiteiten worden meer neuronen geactiveerd, waardoor de totale "activiteit" in de gehoorzenuw toeneemt [62](#page=62). ### 4.2 Codering van geluidsfrequentie De frequentie van geluid wordt voornamelijk gecodeerd via tonotopie en, binnen een bepaald frequentiebereik, via de spike rate en phase locking [62](#page=62). #### 4.2.1 Tonotopie De basilaire membraan van het slakkenhuis is georganiseerd volgens tonotopie. Verschillende delen van de basilaire membraan resoneren met verschillende frequenties: de basis reageert op hoge frequenties en de apex op lage frequenties. Deze ruimtelijke ordening wordt doorgegeven aan de afferente neuronen die verbonden zijn met specifieke delen van de basilaire membraan. Hierdoor kan de locatie van de activiteit langs de basilaire membraan informatie geven over de geluidsfrequentie [62](#page=62). #### 4.2.2 Spike rate en phase locking In het frequentiegebied van 1-5 kHz, waar phase locking kan optreden, is de spike rate van de actiepotentialen gesynchroniseerd met de geluidsfrequentie. Dit betekent dat de neuronen de neiging hebben om actiepotentialen te vuren op specifieke momenten in de cyclus van de geluidsgolf [62](#page=62). ##### 4.2.2.1 Phase locking Phase locking houdt in dat de afvuring van een neuron consistent plaatsvindt op een bepaald punt in de cyclus van de akoestische stimulus. Dit mechanisme is cruciaal voor: * Geluidsbronlokalisatie, met name door het detecteren van interaurale tijdsverschillen [65](#page=65). * De waarneming van zeer zwakke geluiden [65](#page=65). **Frequenties en phase locking:** Phase locking treedt op tot een maximale frequentie van ongeveer 5 kHz. Boven deze frequentie wordt de timing van de spike activiteit minder betrouwbaar en wordt de informatie voornamelijk gecodeerd via tonotopie en spike rate (meer als een "DC signaal"). De -3 dB frequentie voor phase locking ligt rond de 600 Hz [66](#page=66). **De rol van divergentie en convergentie:** Een belangrijke vraag is hoe phase locking mogelijk is in het 1-5 kHz frequentiegebied, terwijl de spike rate van een individueel neuron beperkt is tot ongeveer 600 Hz. Dit wordt verklaard door de divergentie van de innervatie van de binnenste haarcellen (IHC). Eén IHC kan 10-30 afferente neuronen stimuleren. Hierdoor kan de gesommeerde frequentie van actiepotentialen van deze neuronen gemakkelijk 10 keer hoger zijn dan de maximale rate van een enkel neuron [67](#page=67). Bovendien convergeren primaire afferenten naar secundaire neuronen in de nucleus cochlearis, waar de spikes van verschillende afferenten gesommeerd kunnen worden. Deze sommatie in de exciterende fase van de cyclus draagt bij aan het behoud van de temporele informatie [67](#page=67). ### 4.3 Relatie tussen spontane activiteit en drempelwaarde Afferente neuronen in de gehoorzenuw vertonen spontane activiteit, zelfs in de afwezigheid van geluid. Er is een correlatie tussen de mate van deze spontane activiteit en de drempelwaarde van het neuron voor het detecteren van geluid. Neuronen met een lage spontane activiteit (bijvoorbeeld 0.27 spikes/s) hebben doorgaans een hogere drempelwaarde, terwijl neuronen met een hogere spontane activiteit (bijvoorbeeld 5.6 spikes/s) een lagere drempelwaarde hebben. Dit suggereert dat neuronen met een hogere basisactiviteit gevoeliger zijn voor geluid [42](#page=42). * **Lage drempel:** Lage drempelwaarde, hogere spontane activiteit [42](#page=42). * **Intermedium drempel:** Intermediaire spontane activiteit [42](#page=42). * **Hoge drempel:** Hoge drempelwaarde, lage spontane activiteit [42](#page=42). > **Tip:** De correlatie tussen spontane activiteit en drempelwaarde is een belangrijk mechanisme om een breed scala aan geluidsintensiteiten te kunnen detecteren en te verwerken [42](#page=42). ### 4.4 Samenvatting van codering mechanismen * **Geluidssterkte:** Gecodeerd door spike rate (hoeveelheid spikes per tijdseenheid) en populatie codering (aantal geactiveerde neuronen) [62](#page=62). * **Geluidsfrequentie:** Gecodeerd door tonotopie (ruimtelijke locatie van activiteit op de basilaire membraan) en, tot ongeveer 5 kHz, door phase locking (synchronisatie van spikes met de geluidsgolf) en de daaraan gerelateerde spike rate [62](#page=62). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Cochlea | Deel van het binnenoor dat verantwoordelijk is voor de omzetting van geluidstrillingen in zenuwsignalen door middel van mechanische en elektrische processen. | | Orgaan van Corti | Het sensorische orgaan voor de gehoor, gelegen in de cochlea, dat de haarcellen bevat die geluidstrillingen detecteren en omzetten in zenuwimpulsen. | | Basilaire membraan | Een flexibele membraan binnen de cochlea die de cochlea verdeelt en waarop het orgaan van Corti rust; de vibratiesnelheid ervan varieert met de frequentie van het geluid. | | Binnenste haarcellen (IHCs) | De primaire sensorische cellen van het gehoor die geluidstrillingen detecteren en omzetten in elektrische signalen die naar de hersenen worden gestuurd via afferente neuronen. | | Buitenste haarcellen (OHCs) | Cellen in het orgaan van Corti die de mechanische respons van de basilaire membraan versterken, waardoor de gevoeligheid en resolutie van het gehoor worden verbeterd. | | Scala media | De middelste compartiment van de cochlea, gevuld met endolymfe, waarin het orgaan van Corti zich bevindt. | | Endolymfe | Een intracellulaire vloeistof in het binnenoor met een hoge concentratie kaliumionen ($K^+$) en een lage concentratie natriumionen ($Na^+$), essentieel voor de generatie van de endocochleaire potentiaal. | | Perilymfe | Een extracellulaire vloeistof die de scala vestibuli en scala tympani van de cochlea vult, met een concentratie die vergelijkbaar is met extracellulaire vloeistof elders in het lichaam. | | Stereocilia | Haartjes op de apicale zijde van haarcellen die de mechanische trillingen van de tectoriale membraan of basilaire membraan detecteren en omzetten in een mechanotransductiesignaal. | | Depolarisatie | Een verandering in het membraanpotentiaal van een cel waarbij het potentiaalverschil kleiner wordt (meer positief), wat leidt tot de opening van spanningsafhankelijke kanalen. | | Hyperpolarisatie | Een verandering in het membraanpotentiaal van een cel waarbij het potentiaalverschil groter wordt (meer negatief), wat vaak leidt tot het sluiten van kanalen of het verminderen van prikkelbaarheid. | | Neurotransmitter | Een chemische boodschapper die door een neuron wordt vrijgegeven om een signaal over te dragen aan een andere cel, zoals een ander neuron of een doelcel. Glutamaat en acetylcholine zijn voorbeelden in het auditieve systeem. | | Afferente neuron | Een zenuwcel die informatie van de zintuigen (in dit geval het gehoor) naar het centrale zenuwstelsel geleidt. | |efferente neuron | Een zenuwcel die informatie van het centrale zenuwstelsel naar effectoren (zoals spieren of klieren) geleidt; in de cochlea moduleren ze de activiteit van de haarcellen. | | Endocochleaire potentiaal (EP) | Het elektrische potentiaalverschil tussen de endolymfe en de perilymfe in de cochlea, cruciaal voor de werking van de haarcellen. | | Stria vascularis | Een gevasculariseerd epitheel in de wand van de scala media dat een belangrijke rol speelt bij de productie van endolymfe en het handhaven van de hoge $K^+$ concentratie, wat resulteert in de endocochleaire potentiaal. | | Mechano-elektrisch transductie (MET) kanaal | Een mechanisch-geactiveerd ionenkanaal in de stereocilia van haarcellen dat opent onder invloed van mechanische stimulatie, wat leidt tot ioneninstroom en membraandepolarisatie. | | Actiepotentiaal | Een snelle, tijdelijke verandering in het membraanpotentiaal van een prikkelbare cel, zoals een neuron, die zich voortplant langs de celmembraan en wordt gebruikt voor signaaloverdracht. | | Spike rate | De frequentie waarmee actiepotentialen worden gegenereerd door een neuron, wat correleert met de intensiteit van de stimulus. | | Phase locking | Het fenomeen waarbij de timing van neuronale spikes synchroon loopt met de fase van een periodieke stimulus, zoals geluidsgolven, waardoor frequentie-informatie kan worden overgedragen. | | Tonotopie | De ruimtelijke organisatie van frequentie-informatie in het auditieve systeem, waarbij verschillende frequenties worden verwerkt op specifieke locaties in de cochlea en de auditieve cortex. | | Prestine | Een eiwit dat voornamelijk in buitenste haarcellen wordt aangetroffen en de motorische functie van deze cellen mogelijk maakt door lengteveranderingen te ondergaan in reactie op elektrische signalen. | | Cochleaire versterker | Het mechanisme waarbij buitenste haarcellen geluidstrillingen versterken, wat leidt tot een hogere gevoeligheid en betere frequentiediscriminatie van het gehoor. |