B08 inflammatie 2024.pptx

# Het aangeboren immuunsysteem Hier is een gedetailleerde studiehandleiding over het aangeboren immuunsysteem, opgesteld volgens uw specificaties. ## 1. Het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem is de eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen pathogenen, gekenmerkt door snelle, algemene herkenning en responsmechanismen zonder immunologisch geheugen. ### 1.1 Aangeboren versus specifiek immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) en het specifiek immuunsysteem (SIS) werken samen om het lichaam te beschermen. Het AIS, bestaande uit cellen zoals macrofagen en neutrofielen, biedt een directe, maar beperkte, respons met een vaste set aan receptoren. Het SIS, bestaande uit B- en T-cellen, ontwikkelt zich langzamer (ongeveer 7 dagen bij eerste contact) maar heeft een enorm herkenningsvermogen en genereert geheugencellen voor langdurige bescherming. > **Tip:** Beschouw het AIS als de snelle interventieteams die de eerste aanval afslaan, terwijl het SIS de gespecialiseerde strijdkrachten zijn die een gerichte en duurzame oorlogsvoering uitvoeren. De immuunrespons kent verschillende fasen, afhankelijk van de ernst van de infectie: 1. **Eerste barrière:** Huid (mechanisch, chemisch, microbieel). 2. **Tweede barrière:** Aangeboren immuniteit (macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, interferon, complement). Deze linie ruimt pathogenen op voordat ziekte ontstaat. 3. **Derde barrière:** Adaptieve immuunrespons (B- en T-cellen), vaak nodig voor pathogenenklaring en herstel. Defecten in het AIS leiden snel tot ernstige infecties (bv. septische shock bij neutropenie), terwijl defecten in het SIS leiden tot chronische, moeilijk te bestrijden infecties (bv. SCID bij B- en T-celdefecten). ### 1.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het AIS bepaalt of een immuunreactie nodig is door middel van diverse herkenningsprincipes. #### 1.2.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen Het AIS herkent typische structuren op pathogenen, zogenaamde **PAMPs** (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Deze PAMPs worden herkend door **PRRs** (Pattern Recognition Receptors). Voorbeelden van PAMPs zijn lipopolysachariden (LPS) op gramnegatieve bacteriën, peptidoglycaan op grampositieve bacteriën, en DNA-motieven. PRRs zoals Toll-like Receptors (TLR), mannose receptoren en scavenger receptoren activeren vervolgens effector mechanismen zoals fagocytose en secretie van cytokines. * **Grampositieve bacteriën:** hebben een dikke celwand met veel peptidoglycaan. * **Gramnegatieve bacteriën:** hebben een dunne celwand met een buitenste lipidenmembraan, rijk aan LPS. #### 1.2.2 Negatieve herkenning: herkenning van "niet-zelf" Dit principe is met name relevant voor NK-cellen. NK-cellen doden cellen die hun "eigen" weefseleigenheid (HLA-moleculen) niet tonen. Virussen en tumorcellen kunnen de expressie van HLA-moleculen onderdrukken, waardoor NK-cellen ze herkennen en doden. #### 1.2.3 Vragen van een wachtwoord: "don't eat me" signalen Sommige lichaamseigen cellen dragen het CD47-eiwit, dat een "don't eat me" signaal afgeeft aan fagocyten via binding aan SIRP$\alpha$. Dit beschermt gezonde cellen tegen fagocytose. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47 en worden daardoor gefagocyteerd. #### 1.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen: DAMPs Naast PAMPs herkent het AIS ook **DAMPs** (Damage-Associated Molecular Patterns). Dit zijn moleculen die vrijkomen bij weefselschade, zoals lekkend ATP, DNA, urinezuur of lysosomale enzymen. DAMPs activeren de inflammatoire respons. Apoptose (geprogrammeerde celdood) wordt gekenmerkt door een "eat me" signaal (fosfatidylserine aan de buitenkant) dat leidt tot snelle fagocytose zonder inflammatie. Necrose (ongecontroleerde celdood) leidt wel tot de vrijgave van DAMPs en het opstarten van inflammatie. ### 1.3 Inflammatie versus infectie Inflammatie is een reactie van het AIS op bedreiging (infectie, schade) en kent kenmerken als roodheid, warmte, zwelling en pijn. Het doel is het opruimen van indringers en het beperken van schade, gevolgd door weefselherstel. Infectie is de aanwezigheid van een pathogeen. * **Directe beschadiging door pathogenen:** Veroorzaakt door toxines of cytopathisch effect. * **Steriele (aseptische) inflammatie:** Veroorzaakt door weefselschade (DAMPs), niet door infectie. * **Infectieuze inflammatie:** Veroorzaakt door PAMPs van pathogenen. Chronische inflammatie kan echter leiden tot weefselschade en ziekten zoals reumatoïde artritis of atherosclerose. #### 1.3.1 Kenmerken van inflammatie De lokale kenmerken zijn: * **Roodheid:** Door vasodilatatie en verhoogde bloedtoevoer. * **Warmte:** Eveneens door verhoogde bloedtoevoer. * **Zwelling:** Door verhoogde capillaire permeabiliteit en influx van cellen en plasma. * **Pijn:** Door celdood (ATP, protonen), prostaglandineproductie en irritatie van pijnneuronen. TNF$\alpha$ kan de pijngevoeligheid verhogen. Systemische kenmerken omvatten koorts, cardiovasculaire shock, veranderingen in het aantal leukocyten (leukopenie/leukocytose) en verhoging van acute-fase-eiwitten in het bloed. #### 1.3.2 Inflammatie, cytokine storm en septische shock Een **cytokine storm** is een overmatige en ongecontroleerde immuunrespons, gekenmerkt door een massale secretie van pro-inflammatoire cytokines (zoals IL-1, TNF$\alpha$, IL-6). Dit kan leiden tot systemische orgaandisfunctie en **septische shock**, een levensbedreigende toestand met hypotensie, koorts of hypothermie, en vaak diffuse intravasculaire stolling (DIC). #### 1.3.3 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn nauw met elkaar verbonden. Geactiveerde monocyten en beschadigde weefsels kunnen **Tissue Factor (TF)** tot expressie brengen, wat de stolling initieert. Bij systemische infecties kan dit leiden tot overmatige stolling (DIC) en trombose. Sommige pathogenen scheiden enzymen af die de stolling bevorderen of afbreken (bv. streptokinase). #### 1.3.4 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan de RANK-RANKL interactie leiden tot overmatige differentiatie van monocyten tot osteoclasten, wat resulteert in verhoogde botresorptie. #### 1.3.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na de initiële inflammatoire respons vindt weefselherstel plaats. Dit proces wordt gemedieerd door M2 macrofagen, die anti-inflammatoire cytokines en weefselgroeifactoren produceren (bv. VEGF, TGF-$\beta$). Een immuunsuppressief micro-omgeving bevordert genezing. Als de inflammatoire stimuli aanhouden, kan dit leiden tot chronische ontsteking, fibrose (verlittekening) en orgaanschade. #### 1.3.6 Systemische effecten van inflammatie * **Acute-fase respons:** De lever verhoogt de productie van **acute-fase-eiwitten** (bv. C-reactief proteïne (CRP), mannan-bindend lectine (MBL), $\alpha$2-macroglobuline) die fungeren als opsonines en het complementsysteem activeren. * **Koorts:** Geïnduceerd door endogene pyrogenen (IL-1, IL-6, TNF$\alpha$), wat de pathogenenreplicatie kan vertragen en de adaptieve respons kan verbeteren. * **Stress hematopoëse:** Cytokines zoals IL-6 sturen de differentiatie van stamcellen richting myeloïde cellen (granulocyten, monocyten) ten koste van erytroïde en lymfoïde cellen. Corticosteroïden hebben een algemeen immuunsuppressief effect en remmen de productie van inflammatoire cytokines. ### 1.4 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het AIS beschikt over diverse efficiënte mechanismen om pathogenen en beschadigde cellen te elimineren. #### 1.4.1 Het complementsysteem Dit systeem bestaat uit een cascade van ongeveer 30 plasma-eiwitten die een cruciale rol spelen bij de vroege afweer. * **Centrale factor:** C3. Spontane activatie leidt tot C3b-depositie op oppervlaktes. * **Opsonisatie:** C3b-depositie op pathogenen markeert deze voor fagocytose door macrofagen met complementreceptoren (CR). * **Chemotaxis:** C5a is een krachtige chemoattractant voor neutrofielen en monocyten, en activeert fagocyten. * **Membrane Attack Complex (MAC):** De vorming van poriën in de pathogenenmembraan (door C5-C9) leidt tot cellysis. Deficiënties in MAC (C5-C9) geven een lichte verhoogde gevoeligheid voor Neisseria. * **Inflammatie:** C5a en C3a (anafylatoxines) induceren vasodilatatie, verhoogde capillaire permeabiliteit en degranulatie van mestcellen (histamine). Het complementsysteem kan via drie paden worden geactiveerd: 1. **Klassieke weg:** Geactiveerd door antigeen-antilichaam complexen of CRP. 2. **Lectineweg:** Geactiveerd door mannose-bindend lectine (MBL) dat bindt aan mannose op pathogenen. 3. **Alternatieve weg:** Continu geactiveerd, maar efficiënt op pathogenen door het ontbreken van complement control proteïnen (zoals DAF) op hun oppervlak. > **Tip:** Deficiënties in C3, factor H of I maken patiënten zeer gevoelig voor pyogene infecties door gebrekkige opsonisatie. Eculizumab is een medicijn dat C5 blokkeert en wordt gebruikt bij hypercomplementactivatie. #### 1.4.2 Pathogeenherkenningsreceptoren (PRRs) * **Toll-like Receptors (TLR):** Membraangebonden receptoren die PAMPs herkennen. Ze kunnen op het celoppervlak zitten (bv. TLR4 voor LPS) of in endosomen (bv. TLR3 voor viraal dsRNA). Activering van TLRs leidt tot NF-$\kappa$B activatie (pro-inflammatoire cytokines) en/of IRF3 activatie (interferonen). * **Cytoplasmatische receptoren (o.a. NOD-like Receptors - NLR):** Herkennen bacteriële componenten in het cytoplasma. NOD1 en NOD2 herkennen peptidoglycaan. * **Inflammasomen:** Grote eiwitcomplexen die worden gevormd wanneer NLRs PAMPs en DAMPs detecteren. Inflammasomen activeren Caspase-1, wat leidt tot de rijping van pro-inflammatoire cytokines (zoals pro-IL-1$\beta$) tot de actieve vormen IL-1$\beta$ en IL-18. Dit is relevant bij aandoeningen zoals jicht (urinezuurkristallen) en atherosclerose (cholesterol). * **RNA en DNA sensors:** * **Viraal RNA sensors:** TLR3, RIG-I, MDA5 detecteren viraal RNA in het cytoplasma. * **Viraal DNA sensors:** TLR9 (in endosomen), cGAS-STING pathway in het cytoplasma detecteren viraal DNA. Vrijgekomen eigen DNA bij necrose kan ook deze pathway activeren. * **ADAR1:** Een enzym dat endogeen dsRNA aanpast (A naar I) om activatie van cytosolische RNA sensors te voorkomen en zo overmatige interferone respons te remmen. #### 1.4.3 Monocyt/macrofaag Dit zijn in weefsels voorkomende, langlevende fagocyten. Ze spelen een rol in het opruimen van pathogenen, ontsteking en het initiëren van de specifieke immuniteit. * **Fagocytose:** Wordt vergemakkelijkt door opsonisatie (via complement en antistoffen) en binding aan scavenger receptoren. * **Secretie:** Produceren cytokines (IL-1, IL-6, TNF$\alpha$, IL-12) en chemokines die andere immuuncellen aantrekken en activeren. * **M1 vs. M2 macrofagen:** M1 macrofagen worden geactiveerd door PAMPs/DAMPs en zijn pro-inflammatoir. M2 macrofagen worden geassocieerd met weefselherstel en zijn anti-inflammatoir. #### 1.4.4 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Dit zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar ontstekingshaarden migreren. * **Fagocytose en killing:** Vernietigen pathogenen met behulp van lysosomale enzymen, defensines en een 'respiratory burst' (generatie van reactieve zuurstofspecies). * **NETs (Neutrophil Extracellular Traps):** Neutrofielen stoten hun DNA uit, omgeven door antimicrobiële eiwitten, om pathogenen te immobiliseren en te doden. * **Extravasatie:** Migreren vanuit de bloedbaan naar weefsels via een proces van rollen, sterke adhesie, diapedesis (door endotheel heen wringen) en migratie naar de chemokine-gradiënt. > **Tip:** Patiënten zonder neutrofielen zijn zeer vatbaar voor bacteriële en schimmelinfecties. #### 1.4.5 Natural Killer (NK) cells en innate lymphoid cells NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die tumorcellen en virusgeïnfecteerde cellen doden zonder voorafgaande sensitizatie. * **Herkenning:** NK-cellen herkennen cellen die geen "eigen" MHC klasse I-moleculen tonen. * **Cytotoxiciteit:** Vrijlating van perforines en granzymes die apoptose induceren in doelcellen. * **Cytokineproductie:** Produceren interferon-$\gamma$ (IFN-$\gamma$), wat de activiteit van macrofagen versterkt en een belangrijke rol speelt bij de afweer tegen intracellulaire pathogenen. * **Activatie:** Worden geactiveerd door cytokines zoals IL-12 en interferonen. #### 1.4.6 Defensines Dit zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die membraanverstorende effecten hebben op bacteriën, virussen en schimmels. Ze worden geproduceerd door o.a. neutrofielen en epitheelcellen. Ze induceren weinig tot geen resistentie omdat ze niet op specifieke eiwitten richten. #### 1.4.7 Interferonen (IFN) * **Type I interferonen (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, IFN-$\lambda$):** Geproduceerd door virusgeïnfecteerde cellen en andere immuuncellen na herkenning van viraal genetisch materiaal (bv. via TLRs of cytoplasmatische sensoren). Ze stimuleren de productie van **Interferon Stimulated Genes (ISGs)** die virusreplicatie blokkeren (bv. door eiwitsynthese te remmen of virusafscheiding te verhinderen). Interferonen geven het 'grieperige' gevoel bij virale infecties. * **Type II interferon (IFN-$\gamma$):** Geproduceerd door NK-cellen en T-cellen, en speelt een cruciale rol bij de activatie van macrofagen en het induceren van een robuuste respons tegen intracellulaire pathogenen. #### 1.4.8 Celautonoom mechanisme: autofagie Autofagie is een proces waarbij cellen hun eigen componenten afbreken en recycleren, met name onder stresscondities zoals honger. Het is ook een mechanisme om intracellulaire pathogenen te elimineren door deze in vacuoles te omhullen en met lysosomen te laten versmelten. Autofagie kan inflammasoomactivatie en interferonrespons remmen. #### 1.4.9 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen Deze enzymen kunnen cytidine omzetten in uridine, wat leidt tot mutaties in DNA of RNA. Hoewel belangrijk voor de vorming van antistoffen (in het SIS), kunnen APOBEC-enzymen ook viraal genetisch materiaal beschadigen en zo de replicatie belemmeren. --- Het aangeboren immuunsysteem vertegenwoordigt de eerste verdedigingslinie tegen pathogenen en weefselschade door middel van een vast arsenaal aan receptoren en effectorfuncties. ## 1. Het aangeboren immuunsysteem versus het specifiek immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) omvat cellen zoals macrofagen en neutrofielen, en maakt gebruik van een beperkt aantal receptoren en effector mechanismen om een breed spectrum aan pathogenen te herkennen. Het specifiek immuunsysteem (SIS), bestaande uit B- en T-cellen, heeft tijd nodig om zich te ontwikkelen maar genereert geheugen. Het AIS biedt onmiddellijke bescherming, terwijl het SIS later in het infectieproces een cruciale rol speelt bij pathogenen die het AIS niet volledig kan klaren en voor weefselherstel. Het SIS werkt voornamelijk op basis van het herkennen van "zelf" versus "niet-zelf" structuren, en wordt vaak geactiveerd en gelicenseerd door de inflammatoire respons van het AIS. > **Tip:** Het aangeboren immuunsysteem is de eerste, snelle reactie, terwijl het adaptieve immuunsysteem een langzamere, maar specifiekere en effectievere respons genereert met geheugen. ## 2. Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het AIS bepaalt of een immuunreactie, met name de inflammatoire respons, op gang komt. Dit gebeurt voornamelijk via: ### 2.1 Positieve herkenning: herkenning van specifieke pathogeenstructuren Het AIS herkent *pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen* (PAMPs) op bacteriën, virussen en gisten. Deze PAMPs worden gedetecteerd door *patroonherkenningsreceptoren* (PRRs). * **Voorbeelden van PAMPs:** * Lipopolysacchariden (LPS) op gramnegatieve bacteriën. * Peptidoglycanen in de celwand van bacteriën. * Mannose-rijke structuren op pathogenen. * Virale RNA en DNA. * **Voorbeelden van PRRs:** * **Toll-like receptors (TLRs):** Kunnen zowel op het celoppervlak (bv. TLR4 voor LPS) als in endosomen (bv. TLR3 voor viraal RNA) voorkomen. Ze activeren cellen tot secretie van cytokines en interferonen. * **Cytoplasmatische receptoren:** Zoals NOD-eiwitten (NOD1, NOD2) die peptidoglycanen herkennen. Deze receptoren activeren NF-$\kappa$B en autofagie. * **NLRs (NOD-like receptors) en inflammasomen:** Deze complexen detecteren zowel PAMPs als *damage-associated molecular patterns* (DAMPs). Inflammasomen activeren pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1. * **RNA en DNA sensoren:** Receptoren zoals RIG-I en MDA5 detecteren viraal RNA, terwijl cGAS en STING DNA in het cytoplasma herkennen. > **Tip:** PAMPs zijn structuren die essentieel zijn voor pathogenen en niet voorkomen op menselijke cellen. ### 2.2 Negatieve herkenning: herkenning van "verschillend van ons" Dit principe omvat mechanismen die een cel toelaten te bepalen of iets "vreemd" is door de afwezigheid van eigen moleculen. * **Afwezigheid van "zelf" eiwitten:** NK-cellen detecteren cellen die hun eigen HLA-eiwitten (vooral HLA-E) niet tot expressie brengen, wat kan duiden op virale infectie of tumorvorming. * **Afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten:** Lichaamseigen cellen hebben eiwitten zoals *Decay Accelerating Factor* (DAF) die de complementactivatie remmen. Pathogenen missen deze bescherming. ### 2.3 Het "wachtwoord" principe: "don't eat me" signalen Sommige lichaamseigen cellen uiten eiwitten, zoals CD47, die binden aan receptoren op fagocyten (bv. SIRP$\alpha$) en hen zo inhiberen om de cel niet op te eten. Verouderde rode bloedcellen verliezen CD47 en worden hierdoor gefagocyteerd. ### 2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen (DAMPs) Weefselschade, onafhankelijk van infectie, kan leiden tot de vrijgave van *damage-associated molecular patterns* (DAMPs) uit beschadigde of stervende cellen. * **Voorbeelden van DAMPs:** Lekkend ATP, DNA, urinezuur, lysosomale enzymen, doodsignalen. * **Reactie:** DAMPs activeren het AIS en induceren inflammatie. In tegenstelling tot necrose (passieve celdood), leidt apoptose (actieve celdood) tot "eat me" signalen zoals fosfatidylserine (PtdSer), die onmiddellijke fagocytose zonder inflammatie bewerkstelligen. > **Tip:** Necrose kan leiden tot inflammatie door DAMPs, terwijl apoptose juist bedoeld is om inflammatie te voorkomen. ## 3. Inflammatie ≠ Infectie Inflammatie is de reactie van het AIS op bedreiging, met als doel het inzetten van effector mechanismen tegen indringers en het beperken van schade. Het wordt gevolgd door weefselherstel. Echter, chronische inflammatie kan zelf weefselschade veroorzaken. * **Directe weefselschade door pathogenen:** Veroorzaakt door toxines (exo- en endotoxines) of directe cytopathische effecten (bv. virale lytische cyclus). * **Infectie:** PAMPs en DAMPs induceren inflammatie. * **Steriele vs. Infectieuze inflammatie:** Inflammatie kan ook optreden zonder infectie, bijvoorbeeld door weefselschade (DAMPs). > **Voorbeeld:** Een hartinfarct (weefselschade) kan een inflammatoire respons opwekken, soms met koorts, ook al is er geen infectie. ## 4. Pathogeen/schadeherkenning in detail ### 4.1 Het complementsysteem en factor C3 Het complementsysteem is een complex van ongeveer 30 eiwitten in het bloed die pathogenen direct kunnen vernietigen en de immuunrespons faciliteren. * **Centrale rol van C3:** C3 wordt constant in lage frequentie geactiveerd. Gemicirculeerde C3b bindt aan oppervlakken. * **Activatiecascades:** * **Alternatieve cascade:** Zelf-versterkend. Geactiveerd C3 creëert een C3 convertase die meer C3 activeert. * **Lectine cascade:** Geactiveerd door mannosebindend lectine (MBL) dat bindt aan mannose op pathogenen. MBL en CRP zijn acute fase eiwitten die binnen een dag beschikbaar zijn. * **Klassieke cascade:** Geactiveerd door antistof-antigeen complexen of CRP. Duurt langer, ongeveer 7 dagen om volledig actief te zijn. * **Functies van complementfragmenten:** * **C3a en C5a (anafylatoxines):** Induceren inflammatie door permeabiliteit van capillairen te verhogen, histamine vrij te laten, en dienen als chemoattractanten voor neutrofielen en monocyten. C5a is een krachtige chemoattractant. Overmatige hoeveelheden kunnen leiden tot circulatoire shock. * **C3b:** Dient als *opsonine* (vergemakkelijkt fagocytose) en kan de vorming van het *Membrane Attack Complex* (MAC) initiëren. * **MAC (C5b-C9):** Vormt poriën in de membraan van pathogenen, leidend tot cellysis. Deficiënties in C5-C9 verhogen de gevoeligheid voor *Neisseria* bacteriën. * **Regulatie:** Proteïne-remmers (DAF, Factor H en I) op lichaamseigen cellen voorkomen schade. Sommige bacteriën, zoals *S. pyogenes* en *S. aureus*, ontwijken dit door siaalzuur op hun celwand, waar Factor H aan bindt. * **Klinische relevantie:** Deficiënties in C3, Factor H of I leiden tot verhoogde gevoeligheid voor pyogene infecties door gebrekkige opsonisatie. Eculizumab, een anti-C5 antistof, wordt gebruikt bij aandoeningen met hypercomplementactivatie zoals PNH en hemolytisch uremisch syndroom. > **Voorbeeld:** Gekapselde bacteriën missen structuren die fagocyten direct herkennen, maar worden wel fagocyteerbaar nadat C3b eraan is gebonden (opsonisatie). ### 4.2 Pathogeenherkenningsreceptoren (PRRs) #### 4.2.1 Toll-like receptors (TLRs) TLRs detecteren een breed scala aan pathogenen, voornamelijk bacteriën en virussen. * **Locatie:** Membraan-gebonden (extracellulair of in endosomen). * **Functie:** Activeren van cellen, leiden tot secretie van cytokines (bv. TNF, IL-1, IL-6) en interferonen. * **Voorbeelden:** * TLR4: Detecteert LPS (gramnegatieve bacteriën). * TLR3: Detecteert viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA) in endosomen. Deficiëntie leidt tot problemen met herpes simplex virusinfecties. * TLR9: Detecteert CpG DNA in endosomen. * **Signalering:** Leidt tot transcriptiefactor NF-$\kappa$B activatie (inflammatie) en IRF3 activatie (type I interferon respons). > **Tip:** Defecten in TLR-signalering kunnen leiden tot verhoogde gevoeligheid voor specifieke bacteriële of virale infecties. #### 4.2.2 Cytoplasmatische PRRs (NOD-like receptors - NLRs) * **NOD1 en NOD2:** Cytoplasmatische receptoren die bacteriële peptidoglycanen herkennen. Activeren NF-$\kappa$B en autofagie. NOD2-deficiëntie is geassocieerd met de ziekte van Crohn. #### 4.2.3 NLRs en inflammasomen Inflammasomen zijn grote eiwitcomplexen die, na detectie van PAMPs en DAMPs, pro-IL-1 omzetten in actief IL-1. * **Activatie:** Vereist een eerste signaal (bv. PAMP via TLR) voor expressie van NLRs, gevolgd door een tweede signaal (bv. DAMPs zoals kristallen of ROS) voor inflammasoomvorming. * **Functie:** Activeren van caspases, met name Caspase-1, wat leidt tot rijping van IL-1$\beta$ en IL-18. * **Relevantie:** Cruciaal bij aandoeningen zoals jicht (urinezuurkristallen) en atherosclerose (cholesterol). #### 4.2.4 RNA en DNA sensors Specifieke receptoren detecteren viraal en bacterieel nucleïnezuur in het cytoplasma. * **Viraal RNA:** Gedetecteerd door bv. RIG-I, MDA5 (TLR3 in endosomen). * **Viraal/Bacterieel DNA:** Gedetecteerd door bv. cGAS-STING pathway. * **Endogeen DNA:** Vrijgekomen door celdood, kan ook het immuunsysteem activeren (bv. bij auto-immuunziekten). * **ADAR1:** Zet adenosine om in inosine in endogeen dsRNA, wat de activatie van cytosolische RNA-sensoren voorkomt en de inflammatoire respons onderdrukt. Deficiëntie is embryonaal letaal. > **Voorbeeld:** Bij een hartinfarct kan vrijgekomen DNA (DAMP) de cGAS-STING pathway activeren, wat leidt tot interferonproductie en inflammatie, wat de schade kan verergeren. ## 5. Inflammatie Inflammatie is een cruciale, maar ook potentieel schadelijke, reactie van het AIS. ### 5.1 Kenmerken van lokale inflammatie * **Roodheid (rubor):** Door vasodilatatie. * **Warmte (calor):** Door verhoogde bloeddoorstroming. * **Zwelling (tumor):** Door verhoogde vaatpermeabiliteit en celmigratie. * **Pijn (dolor):** Door weefselschade, prostaglandines en activering van pijnneuronen. Cytokines zoals TNF kunnen pijngevoeligheid verhogen. * **Functieverlies (functio laesa):** Door pijn en weefselschade. ### 5.2 Inflammatie, cytokine storm en septische shock * **Cytokines en Chemokines:** Kleine eiwitten die communiceren binnen het immuunsysteem. Cytokines sturen celrespons aan, chemokines trekken cellen aan. * **Interleukines (ILs):** Cytokines die voornamelijk op leukocyten werken. * **Chemokines:** Worden onderverdeeld in CC (werken op monocyten) en CXC (werken op neutrofielen). Voorbeelden zijn CCL2 (MCP-1) en CXCL8 (IL-8). * **Cytokine storm:** Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines die kan optreden bij ernstige infecties (bv. influenza) of immuuntherapie. Kan leiden tot orgaanschade en shock. * **Septische shock:** Een levensbedreigende aandoening veroorzaakt door een systemische infectie. LPS (endotoxine) is een krachtige trigger die macrofagen activeert, leidend tot massale cytokineproductie, vasodilatatie, hypotensie, en diffuse intravasculaire stolling (DIC). > **Tip:** Medicijnen die gericht zijn tegen cytokines (bv. anti-TNF, anti-IL-6) worden gebruikt in de behandeling van ernstige inflammatoire aandoeningen en complicaties van immuuntherapie. ### 5.3 Inflammatie en bloedstolling De stolling speelt een rol bij het inperken van pathogenen. Bij systemische infecties kan overmatige stolling leiden tot DIC en tromboses. Geactiveerde monocyten brengen *tissue factor* (TF) tot expressie, wat de stolling initieert. ### 5.4 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan RANK-RANKL interactie leiden tot een overmatige differentiatie van monocyten tot osteoclasten, wat resulteert in botresorptie. Behandeling met anti-RANKL antistoffen (bv. Denosumab) kan dit remmen. ### 5.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Wondgenezing na inflammatie is een complex proces waarbij macrofagen (M1 voor ontsteking, M2 voor herstel) en de secretie van groeifactoren (VEGF, TGF-$\beta$) een rol spelen. Chronische inflammatie kan leiden tot fibrose (overmatige littekenvorming). ### 5.6 Systemische effecten van inflammatie * **Acute-fase reactie:** De lever verhoogt de synthese van acute-fase eiwitten (bv. a2-macroglobuline, CRP, MBL) die helpen bij pathogeenherkenning en complementactivatie. * **Koorts:** Geïnduceerd door endogene pyrogenen (IL-1, IL-6, TNF-$\alpha$). Lagere replicatie van bacteriën en virussen, en verhoogde adaptieve respons. * **Stress hematopoëse:** Cytokines zoals IL-6 stimuleren de productie van granulocyten en monocyten in het beenmerg. Interferonen kunnen granulopoëse onderdrukken. > **Voorbeeld:** Anemie bij chronische inflammatie wordt veroorzaakt door IL-6 die de hepcidineproductie stimuleert, wat ijzerabsorptie en -mobilisatie blokkeert. ## 6. Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem ### 6.1 Monocyten/macrofagen Langlevende weefselcellen die ontstaan uit monocyten. * **Functies:** * Fagocytose: Opruimen van pathogenen en celresten. Versterkt door opsonisatie (bv. met C3b). * Antigeenpresentatie: Belangrijk voor het activeren van het specifieke immuunsysteem. * Secretie van cytokines en groeifactoren: Cruciaal voor inflammatie en weefselherstel. * Verschillende subpopulaties (bv. M1 pro-inflammatoir, M2 pro-resolutie/herstel). ### 6.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar infectiehaarden migreren. * Fagocytose en intracellulaire killing (respiratory burst met NADPH oxidase). * Vorming van *Neutrophil Extracellular Traps* (NETs): DNA-webben die pathogenen immobiliseren. * Secretie van antimicrobiële stoffen. * **Extravasatie:** Proces in 4 stappen (rollen, sterke binding, diapedesis, migratie) waardoor neutrofielen de bloedbaan verlaten en weefsels binnendringen. > **Voorbeeld:** Etter bestaat voornamelijk uit dode neutrofielen, NETs en myeloperoxidase. ### 6.3 Natural killer cells (NK) en innate lymphoid cells (ILCs) * **NK-cellen:** Lymfocyten van het AIS die geïnfecteerde cellen en tumorcellen kunnen doden zonder eerdere sensibilisatie. * **Mechanisme:** Herkennen cellen met verminderde expressie van HLA-I moleculen of andere "stress" signalen. * **Functies:** Productie van interferonen (IFN-$\gamma$) en cytokines, cytotoxiciteit. ### 6.4 Defensines Korte, kationische antimicrobiële peptiden. * **Functie:** Interageren met en verstoren de membranen van bacteriën, virussen en schimmels. * **Types:** $\alpha$-defensines (door neutrofielen, Paneth cellen) en $\beta$-defensines (door epitheelcellen). * **Resistentie:** Gezien ze niet gericht zijn tegen eiwitten, leiden ze nauwelijks tot resistentie. ### 6.5 Interferonen (IFNs) * **Type I IFN (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$):** Geproduceerd door virus-geïnfecteerde somatische cellen. * **Functie:** Antiviraal effect door inductie van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) die virusreplicatie blokkeren. Induceren ook het "griepaal syndroom" als bijwerking. * **Type II IFN (IFN-$\gamma$):** Geproduceerd door NK-cellen en T-cellen. * **Functie:** Cruciaal voor de respons tegen intracellulaire pathogenen, activeert macrofagen. * **Type III IFN:** Vergelijkbaar met type I. > **Tip:** Het "griepaal syndroom" veroorzaakt door interferonen is een gastheerrespons tegen het virus, niet direct veroorzaakt door het virus zelf. ### 6.6 Celautonoom mechanisme: Autofagie Een proces waarbij cellen hun eigen componenten recyclen. * **Functie:** Essentieel voor het opruimen van intracellulaire pathogenen (bv. Listeria, Mycobacteriën) in combinatie met NOD-receptoren. * **Rol bij inflammatie:** Autofagie kan inflammasoomactivatie en de IFN-respons remmen, en werkt dus anti-inflammatoir. Defecten zijn geassocieerd met de ziekte van Crohn. ### 6.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen * **AID (Activation-induced cytidine deaminase) en APOBECs:** Enzymen die cytidine omzetten in uridine, wat leidt tot mutaties in RNA of DNA. * **Functie in immuniteit:** Cruciaal voor somatische hypermutatie en klasseswitch bij B-cellen (specifieke immuniteit). * **Antiviraal effect:** Sommige APOBECs kunnen viraal genetisch materiaal beschadigen, wat een antivirale werking heeft. Het HIV-virus produceert een eiwit (VIF) dat APOBECs neutraliseert. --- # Inflammatie en de relatie met infectie Dit onderwerp verkent de mechanismen van inflammatie, de relatie ervan met infecties, en het onderscheid tussen deze twee processen, inclusief de gevolgen voor weefselschade en herstel. ### 2.1 Aangeboren immuunsysteem versus specifiek immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) is de eerste verdedigingslinie, gekenmerkt door macrofagen en neutrofielen. Het werkt met een standaard arsenaal aan receptoren en effector mechanismen die snel reageren op veelvoorkomende pathogenen, maar heeft geen immunologisch geheugen. Het specifiek immuunsysteem (SIS), bestaande uit B- en T-cellen, heeft daarentegen tijd nodig om zich te ontwikkelen, maar bezit geheugencellen die zorgen voor een snellere en effectievere respons bij herhaald contact met een pathogeen. Het SIS wordt vaak 'gelicenseerd om te doden' door de inflammatoire respons die door het AIS wordt geïnitieerd. > **Tip:** Het aangeboren immuunsysteem is als de snelle interventiemacht, terwijl het specifieke immuunsysteem de gespecialiseerde troepen zijn die op langere termijn effectiever zijn. ### 2.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het AIS herkent pathogenen en weefselschade via twee hoofdprincipes: positieve herkenning en negatieve herkenning, aangevuld met de detectie van weefselschade. #### 2.2.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen Het AIS herkent specifieke moleculaire patronen op pathogenen, bekend als PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), via Pattern-Recognition Receptors (PRRs). Voorbeelden van PAMPs zijn lipopolysaccharide (LPS) op gramnegatieve bacteriën en peptidoglycaan. PRRs zoals Toll-like Receptors (TLRs) en mannose-receptoren mediëren de fagocytose en activeren effector mechanismen. > **Voorbeeld:** Grampositieve bacteriën hebben een celwand met veel peptidoglycaan, terwijl gramnegatieve bacteriën een dunne laag peptidoglycaan hebben, bedekt met een tweede lipidenmembraan met LPS. Deze verschillen zijn belangrijk voor pathogenenherkenning. #### 2.2.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van "verschillend van ons" NK-cellen herkennen cellen die "zelf" niet meer presenteren, zoals cellen met een onderdrukte expressie van HLA-eiwitten, wat vaak gebeurt bij virusinfecties of tumoren. Ook de afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten, zoals DAF (Decay Accelerating Factor), op het celmembraan kan leiden tot complementactivatie op lichaamseigen cellen die hier niet tegen beschermd zijn. #### 2.2.3 Vragen van een wachtwoord: herkenning van "niet opeten" signalen Lichaamscellen uiten CD47, een "don't eat me" signaal dat fagocyten (die SIRPα tot expressie brengen) inhibeert. Versleten rode bloedcellen verliezen deze expressie en worden zo gefagocyteerd. Dit mechanisme zorgt ervoor dat alleen ongewenste of "oude" cellen worden opgeruimd. #### 2.2.4 Detectie van schade aan de lichaamscellen Bij weefselschade komen DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) vrij, zoals ATP, DNA, urinezuur, en lysosomale enzymen. Deze DAMPs activeren het AIS en initiëren een inflammatoire respons. In tegenstelling hiermee presenteren apoptotische cellen fosfatidylserine (PtdSer) als een "eat me" signaal, wat fagocytose zonder inflammatie induceert. Necrose, zowel passief als actief geïnduceerd, leidt wel tot DAMPs en een inflammatoire reactie. ### 2.3 Inflammatie versus infectie Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreiging, met als doel de schade te beperken en pathogenen te elimineren, gevolgd door weefselherstel. Infectie is de invasie en replicatie van een pathogeen in het lichaam. Hoewel infecties vaak inflammatie veroorzaken, kan inflammatie ook optreden zonder infectie (bv. door weefselschade), en sommige infecties wekken slechts zwakke inflammatoire responsen op. Chronische inflammatie kan leiden tot aanzienlijke weefselschade. > **Tip:** Denkt aan het verschil: infectie is de 'vijand' die binnenkomt, inflammatie is de 'verdediging' van het lichaam. Soms verdedigt het lichaam zich te heftig, wat schade veroorzaakt. #### 2.3.1 Steriele/aseptische versus infectieuze inflammatie Inflammatie kan dus zowel door micro-organismen (infectieus) als door weefselschade zonder micro-organismen (steriel/aseptisch) worden uitgelokt. #### 2.3.2 Pathogenen en weefselschade Pathogenen kunnen weefselschade veroorzaken door directe toxiciteit (exo- of endotoxines, cytopathisch effect van virussen) of indirect door de daaropvolgende inflammatoire reactie. #### 2.3.3 Belang van inflammatie bij faryngitis Bij een keelontsteking (faryngitis) staan de symptomen van de gastheerrespons (inflammatie) vaak op de voorgrond, zoals koorts, gezwollen lymfeklieren en een rode keel, zelfs als de directe schade door de bacterie minimaal is. #### 2.3.4 Constitutionele activatie van het inflammasoom Zeldzame genetische aandoeningen, zoals NOMID, waarbij het inflammasoom constitutief actief is, leiden tot chronische, systemische inflammatie met symptomen die lijken op sepsis, zelfs zonder infectie. ### 2.4 Pathogeen- en schadeherkenning De herkenning van zowel pathogenen als weefselschade is cruciaal voor het initiëren van de immuunrespons. #### 2.4.1 Het complementsysteem en factor C3 Het complementsysteem bestaat uit een cascade van eiwitten die, na activatie, pathogene oppervlakken markeren voor vernietiging. Factor C3 is de centrale component; zijn spontane activatie leidt tot de vorming van C3b op oppervlakken. C3b kan fagocytose faciliteren (opsonisatie) en leiden tot de vorming van het Membraan Attack Complex (MAC) dat bacteriële membranen permeabiliseert. De alternatieve route wordt actief gehouden door C3 convertase activiteit, met regulatie door controle-eiwitten zoals DAF (tegen) en properdine (voor). > **Tip:** C3-deficiëntie of deficiënties in de regulerende factoren van het complementsysteem maken patiënten zeer gevoelig voor pyogene infecties door gebrekkige opsonisatie. #### 2.4.2 Pathogeenherkenningsreceptor: Toll-like Receptors (TLRs) TLRs zijn transmembraanreceptoren die een breed scala aan PAMPs herkennen, zoals LPS (TLR4) en viraal RNA (TLR3, in endosomen). Activering van TLRs leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines via NF-κB en, afhankelijk van de TLR, tot antivirale responsen via IRF3/IRF7 en interferonen. Defecten in TLR-signalering kunnen leiden tot verhoogde gevoeligheid voor bacteriële of virale infecties. > **Voorbeeld:** TLR3-deficiëntie leidt tot problemen met het controleren van Herpes simplex virusinfecties. #### 2.4.3 Pathogeenherkenningsreceptor: cytoplasmatische receptoren Cytoplasmatische NOD-achtige receptoren (NLRs) detecteren intracellulaire bacteriële componenten zoals peptidoglycanen. Activering van NLRs kan leiden tot de vorming van inflammasomen. #### 2.4.4 Pathogeenherkenningsreceptor: NLRs en inflammasomen NLRs, geactiveerd door PAMPs en DAMPs, vormen grote eiwitcomplexen (inflammasomen). Inflammasomen bevatten caspasen die pro-inflammatoire cytokines, zoals pro-IL-1, omzetten in hun actieve, inflammatoire vormen (IL-1). Jicht en atherosclerose zijn voorbeelden waarbij neerslagkristallen (urinezuur, cholesterol) leiden tot inflammasoomactivatie. > **Tip:** De activatie van IL-1 door inflammasomen is een sleutelmechanisme bij inflammatoire ziekten zoals jicht. #### 2.4.5 RNA- en DNA-sensoren: Pathogeenherkenningsreceptoren voor virussen en bacteriën Naast membranaire TLRs zijn er cytoplasmatische RNA-sensoren (RIG-I) en DNA-sensoren (cGAS-STING). Deze detecteren viraal RNA of DNA in het cytoplasma, wat leidt tot de productie van interferonen en andere cytokines. Endogeen DNA dat vrijkomt bij celdood (DAMPs) kan ook deze sensoren activeren. ADAR1 is een enzym dat endogeen dsRNA modificeert om overmatige interferonaanmaak te voorkomen. ### 2.5 Inflammatie Inflammatie is een complex proces met lokale en systemische kenmerken, nauw verweven met andere fysiologische processen. #### 2.5.1 Kenmerken van inflammatie De klassieke lokale kenmerken zijn roodheid (door vasodilatatie), warmte (door verhoogde bloedtoevoer), zwelling (door verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie), en pijn (door celdood, prostaglandines en cytokines). Systemische effecten omvatten koorts (geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6, TNF-α), verhoogde acute fase-eiwitten, en veranderingen in het bloedbeeld (bv. granulocytose). > **Voorbeeld:** Koorts kan de replicatie van bacteriën en virussen vertragen en de adaptieve immuunrespons versterken. #### 2.5.2 Inflammatie, cytokine storm en septische shock Een "cytokine storm" is een overmatige en ongecontroleerde afgifte van pro-inflammatoire cytokines die kan leiden tot systemische schade, hypotensie, orgaanfalen en septische shock. Dit kan optreden bij ernstige infecties (bv. influenza) of iatrogene oorzaken (bv. immuuntherapie). LPS is een krachtige trigger voor cytokine storms en ontstekingsreacties. > **Tip:** Septische shock is een levensbedreigende toestand veroorzaakt door een overactieve immuunrespons op een infectie, waarbij cytokines een centrale rol spelen. #### 2.5.3 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn sterk met elkaar verweven. Geactiveerde monocyten en endotheelcellen kunnen de weefselfactor (TF) tot expressie brengen, wat de stolling cascade initieert. Hoewel stolling kan helpen bij het inkapselen van pathogenen, kan overmatige activatie leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en tromboses, vooral bij systemische infecties. #### 2.5.4 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan de interactie tussen RANK en RANKL leiden tot overmatige differentiatie van monocyten tot osteoclasten, met netto botresorptie als gevolg. Dit is relevant bij reumatische aandoeningen zoals reumatoïde artritis. #### 2.5.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Wondgenezing is een proces dat begint met inflammatie om dood weefsel en pathogenen te verwijderen. Daarna nemen M2 macrofagen de rol over, die weefselherstel bevorderen. Als de inflammatoire prikkels niet verdwijnen, kan dit leiden tot chronische inflammatie en fibrose (littekenvorming), wat de normale weefselfunctie kan aantasten. #### 2.5.6 Systemische effecten van inflammatie Inflammatie kan systemische effecten hebben, zoals de acute-fase respons, waarbij de lever de synthese van eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP) en mannan-bindend lectine (MBL) verhoogt. Deze eiwitten helpen bij de herkenning van pathogenen en het activeren van complement. Corticosteroïden werken ontstekingsremmend door de genexpressie te moduleren en de productie van inflammatoire cytokines te onderdrukken. Anemie bij chronische inflammatie ontstaat doordat IL-6 de ijzerstofwisseling beïnvloedt, waardoor ijzer minder beschikbaar is voor erytropoëse. > **Voorbeeld:** Reumatoïde artritis is een auto-immuunziekte die chronische inflammatie in de gewrichten veroorzaakt, leidend tot botverlies en gewrichtsschade. ### 2.6 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het AIS beschikt over diverse effector mechanismen om pathogenen te bestrijden. #### 2.6.1 Monocyt/macrofaag Monocyten, die uit de bloedbaan migreren naar weefsels en daar macrofagen worden, zijn langlevende, gespecialiseerde fagocyten. Ze spelen een rol in de inflammatoire respons, weefselherstel en de initiatie van de specifieke immuniteit. Ze beschikken over scavenger-receptoren en complementreceptoren die fagocytose faciliteren. #### 2.6.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, mobiele fagocyten die als eerste naar ontstekingshaarden worden gerekruteerd. Ze fagocyteren en doden micro-organismen met behulp van reactieve zuurstofsoorten en enzymen. Ook kunnen ze neutrofiele Extracellular Traps (NETs) vormen om pathogenen te immobiliseren en te doden. > **Voorbeeld:** Etter bestaat voornamelijk uit dode neutrofielen en hun inhoud. #### 2.6.3 Natural killer cells (NK) en innate lymphoid cells NK-cellen bieden een vroege respons tegen virusinfecties en intracellulaire pathogenen. Ze doden geïnfecteerde cellen en produceren interferonen (IFN-γ) die andere immuuncellen activeren. Ze zijn cytotoxisch zonder dat ze specifieke antigenen hoeven te herkennen. #### 2.6.4 Defensines Defensines zijn kleine, kationische antimicrobiële peptiden die de membranen van bacteriën, virussen en schimmels verstoren. Ze worden geproduceerd door o.a. neutrofielen en epitheelcellen en zijn cruciaal voor de lokale afweer. #### 2.6.5 Interferonen Type I interferonen (IFN-α, IFN-β) worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde cellen en induceren een antivirale staat in naburige cellen via interferon-gestimuleerde genen (ISGs). Type II interferon (IFN-γ) wordt geproduceerd door NK-cellen en T-cellen en speelt een belangrijke rol in de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen. Het "gripaal syndroom" wordt veroorzaakt door de interferoneffecten. > **Tip:** De symptomen van een griepinfectie, zoals koorts en spierpijn, zijn grotendeels het gevolg van de activering van het immuunsysteem door interferonen. #### 2.6.6 Celautonoom mechanisme: autofagie Autofagie is een proces waarbij cellen hun eigen componenten recyclen, maar ook intracellulaire pathogenen kunnen opruimen. Het wordt gestimuleerd door TNF en kan inflammasoomactivatie en interferoneffecten remmen, wat een anti-inflammatoir effect heeft. #### 2.6.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) en APOBEC-eiwitten zijn enzymen die RNA/DNA kunnen modificeren. Ze spelen een rol in de vorming van antistoffen, maar kunnen ook virale nucleïnezuren beschadigen en zo virale replicatie remmen. Sommige virussen, zoals HIV, produceren eiwitten om deze enzymen te neutraliseren. --- Dit onderwerp verkent de mechanismen, kenmerken en gevolgen van inflammatie, onderscheidt het van infectie, en belicht de verbanden met weefselschade en herstel. ### 2.1 De rol van het immuunsysteem Het menselijk immuunsysteem kent twee hoofdtakken: het aangeboren immuunsysteem (AIS) en het adaptief of specifiek immuunsysteem (SIS). * **Aangeboren immuunsysteem (AIS):** Dit is de eerste verdedigingslinie, bestaande uit macrofagen, neutrofielen en Natural Killer (NK) cellen. Het werkt met een beperkt, maar breed inzetbaar arsenaal aan receptoren en effector mechanismen. Het AIS heeft geen geheugen, maar kan wel epigenetisch geheugen vertonen. De eerste barrière is de huid, gevolgd door de aangeboren immuniteit. * **Adaptief of specifiek immuunsysteem (SIS):** Dit systeem, met B- en T-cellen, heeft ongeveer zeven dagen nodig om na een eerste contact te activeren. Het biedt een meer specifieke en gepersonaliseerde respons, inclusief geheugen. Een defect in het AIS kan leiden tot snelle en ernstige infecties, zoals septische shock. Een defect in het SIS (bv. SCID) resulteert in chronische, moeilijk te behandelen infecties. Het aangeboren immuunsysteem beslist of een inflammatoire respons nodig is. * **Positieve herkenning:** Het AIS herkent specifieke structuren op pathogenen, de PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), via Pattern-Recognition Receptors (PRRs). Voorbeelden van PRRs zijn Toll-like Receptors (TLRs), de mannose receptor en scavenger receptoren. PAMPs kunnen bijvoorbeeld peptidoglycaan (bij grampositieve bacteriën) of lipopolysaccharide (LPS bij gramnegatieve bacteriën) zijn. * **Negatieve herkenning:** Het AIS kan ook herkennen wat *niet* bij het zelf hoort. NK-cellen herkennen cellen die hun 'eigen' eiwitten (HLA-E) onderdrukken, wat typisch is voor virusgeïnfecteerde cellen of tumorcellen. Daarnaast herkennen lichaamseigen cellen de aanwezigheid van complement-blokkerende eiwitten zoals DAF (Decay Accelerating Factor); bacteriën missen dit. * **'Don't eat me' signaal:** Cellen die CD47 tot expressie brengen, geven een signaal af dat fagocyten (zoals macrofagen) inhibeert, om te voorkomen dat ze worden opgegeten. Verouderde rode bloedcellen verliezen dit signaal en worden gefagocyteerd. * **Detectie van schade:** Bij weefselschade komen DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) vrij, zoals lekkend ATP, DNA of lysosomale enzymen. Deze DAMPs activeren het AIS en leiden tot een inflammatoire respons. Apoptose (geprogrammeerde celdood) produceert een 'eat me' signaal (fosfatidylserine) dat fagocytose initieert zonder inflammatie op te wekken. Necrose daarentegen, leidt wel tot DAMP-vrijgave en inflammatie. Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op een bedreiging, met als doel effectormechanismen in te zetten tegen de indringer en schade te beperken. Een infectie is de aanwezigheid en vermenigvuldiging van een pathogeen. * **Chronische inflammatie leidt tot weefselschade:** Langdurige inflammatie kan zelf schade aanrichten, naast de schade veroorzaakt door het pathogeen zelf. * **Pathogenen en weefselschade:** Pathogenen kunnen weefsels direct beschadigen (bv. door toxines of cytopathisch effect) of indirect via de inflammatoire respons. Infecties die weinig DAMPs produceren, kunnen een zwakkere inflammatoire respons opwekken. Diverse systemen en receptoren zijn betrokken bij het herkennen van bedreigingen. * **Het complementsysteem:** Dit systeem bestaat uit ongeveer 30 plasma-eiwitten die, na activatie, een cascade vormen. De centrale factor is C3, die zich aan oppervlaktes kan binden. C3b-gemarkeerde cellen worden vernietigd. * **C3 convertase:** Activeert C3 en initieert een amplificatiesysteem. * **Controleproteïnen:** Eiwitten zoals DAF en factor H/I remmen overmatige complementactivatie en beschermen lichaamseigen cellen. Bacteriën met sialinezuur op hun celwand kunnen factor H aantrekken, wat complementactivatie voorkomt. * **Complementreceptoren (CR) op fagocyten:** Faciliteren fagocytose van C3b-gecoate pathogenen (opsonisatie). * **Membraan Attack Complex (MAC):** Vormt een porie in de bacteriewand, leidend tot lysis. Deficiënties in C5-C9 veroorzaken slechts een lichte gevoeligheid voor *Neisseria* bacteriën. * **C3a en C5a (Anafylatoxines):** C5a is een krachtige chemoattractant voor neutrofielen en monocyten, verhoogt de permeabiliteit van capillairen, en activeert mastcellen (histamineafgifte). Overmatige hoeveelheden C5a kunnen leiden tot circulatoire shock. * **Toll-like Receptors (TLR):** TLRs zijn membraangebonden receptoren die PAMPs herkennen. Ze activeren cellen voor secretie van cytokines en chemokines. * TLR4: Herkent LPS van gramnegatieve bacteriën. * TLR3: Gevonden in endosomen, detecteert viraal dsRNA. Deficiëntie hierin bemoeilijkt de controle van *Herpes simplex* infecties. * Activatie van TLRs leidt tot de transcriptie van inflammatoire cytokines (via NF-κB) en interferonen (via IRF3). * **Cytoplasmatische receptoren:** * **NOD-receptoren (NLRs):** Herkennen intracellulaire bacteriële componenten zoals peptidoglycanen. Ze activeren NF-κB en autofagie. * **Inflammasomen:** Grote eiwitcomplexen die, na activatie door PAMPs en DAMPs, pro-inflammatoire cytokines omzetten in actieve vormen (bv. pro-IL-1 naar IL-1). Dit is relevant bij aandoeningen zoals jicht (urinezuurkristallen) en atherosclerose (cholesterolafzetting). * **RNA en DNA sensors:** * **Cytoplasmatische RNA sensoren (bv. RIG-I):** Detecteren viraal RNA. * **Cytoplasmatische DNA sensoren (bv. cGAS-STING):** Detecteren DNA in het cytoplasma, zowel van pathogenen als vrijgekomen door celdood (DAMPs). Activatie leidt tot interferonproductie. ADAR1 kan endogeen dsRNA modificeren om activatie van RNA sensoren te voorkomen. ### 2.5 Kenmerken en systemische effecten van inflammatie Inflammatie presenteert zich lokaal met roodheid, warmte, zwelling en pijn. * **Lokale kenmerken:** * **Vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit:** Veroorzaakt roodheid, warmte en zwelling door verhoogde bloedtoevoer en plasma-exsudatie. * **Celmigratie (Chemotaxis):** Neutrofielen en monocyten worden naar de ontstoken locatie gelokt door chemokines (bv. IL-8, CCL2). * **Pijn:** Veroorzaakt door celdoodproducten, prostaglandines en cytokines zoals TNF-α. * **Systemische effecten:** * **Koorts:** Geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6 en TNF-α. Koorts kan bacteriële en virale replicatie vertragen en de adaptieve respons versterken. * **Acute-fase respons:** De lever produceert acute-fase eiwitten (bv. C-reactief proteïne (CRP), mannose-bindend lectine (MBL), α2-macroglobuline) die opsonisatie en complementactivatie bevorderen. * **Stress hematopoëse:** Cytokines (IL-6, G-CSF, GM-CSF) stimuleren de aanmaak van myeloïde cellen in het beenmerg. Interferonen kunnen granulopoëse onderdrukken. #### 2.5.1 Cytokine storm en septische shock Een cytokine storm is een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, wat kan leiden tot ernstige weefselschade, orgaanfalen en shock. Dit is een veelvoorkomende doodsoorzaak bij ernstige infecties (bv. influenza) en kan ook iatrogeen optreden. * **Pathogenese:** LPS activeert macrofagen tot productie van IL-1, IL-6, TNF-α. TNF-α verhoogt de permeabiliteit van endotheelcellen, leidend tot intravasculair vochtverlies. IL-6 induceert hepcidine, wat ijzerabsorptie blokkeert en anemie bij chronische inflammatie veroorzaakt. * **Disseminated Intravascular Coagulation (DIC):** Systemische infecties kunnen leiden tot diffuse intravasculaire stolling, waarbij bloedvaten verstopt raken met trombi. #### 2.5.2 Inflammatie en bloedstolling De bloedstolling is nauw verweven met inflammatie. Geactiveerde monocyten uiten Tissue Factor (TF), wat de stolling initieert. Stolling helpt bij het indammen van pathogenen, maar overmatige activatie kan leiden tot DIC. Sommige bacteriën scheiden enzymen af die stolling tegengaan (fibrinolytisch). #### 2.5.3 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan de RANK-RANKL interactie leiden tot overmatige differentiatie van monocyten tot osteoclasten, wat botresorptie veroorzaakt. #### 2.5.4 Genezing, chronische inflammatie en fibrose * **Wondgenezing:** Na inflammatie volgt weefselherstel. M2 macrofagen spelen hierbij een rol door het produceren van anti-inflammatoire cytokines (bv. IL-10) en weefselherstel-stimulerende factoren (bv. VEGF, TGF-β). Het genezingsproces is immuunsuppressief. * **Fibrose:** Langdurige inflammatie kan leiden tot de vorming van littekenweefsel. Het AIS beschikt over diverse mechanismen om pathogenen te bestrijden. * **Monocyten/Macrofaag:** Langlevende cellen in weefsels die pathogenen fagocyteren, een rol spelen in inflammatie, en de specifieke immuniteit initiëren. Ze dragen scavenger receptoren (bv. mannose receptor) voor fagocytose en TLRs voor cytokine productie. * **Neutrofielen (neutrofiele granulocyten):** Kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar een inflammatoire site migreren. Ze vormen NETs (Neutrophil Extracellular Traps) om pathogenen te immobiliseren. Hun activiteit leidt tot ettervorming. Ze beschikken over granules met antimicrobiële stoffen. * **Natural Killer (NK) cellen:** Vroege respons op virale infecties door geïnfecteerde cellen te doden (apoptose). Ze produceren ook IFN-γ, wat macrofagen activeert. NK-cellen zijn cytotoxisch zonder TCR of BCR. * **Defensines:** Korte, kationische antimicrobiële peptiden die membranen van bacteriën, virussen en schimmels kunnen verstoren. Ze veroorzaken weinig resistentie, omdat ze niet specifiek op eiwitten gericht zijn. * **Interferonen (IFN):** * **Type I IFN (IFN-α, IFN-β):** Geproduceerd door virusgeïnfecteerde cellen. Induceren interferon-gestimuleerde genen (ISGs) die virusreplicatie blokkeren. Veroorzaken het 'gripaal syndroom'. * **Type II IFN (IFN-γ):** Geproduceerd door lymfocyten (NK- en T-cellen). Cruciaal voor de respons tegen intracellulaire pathogenen en activatie van fagocytose. * **Autofagie:** Een celautonoom mechanisme waarbij intracellulaire pathogenen, of beschadigde celonderdelen, worden omgeven door een membraan en afgebroken in lysosomen. Het remt inflammasoomactivatie en IFN-respons. Een defect in de NOD-autofagie pathway is geassocieerd met de ziekte van Crohn. * **AID/APOBEC cytidine deaminasen:** Deze enzymen, ook betrokken bij de vorming van de B-cel receptor, kunnen RNA/DNA muteren. Ze kunnen viraal genetisch materiaal beschadigen bij een nieuwe infectie. > **Tip:** Het onderscheid tussen aangeboren en adaptieve immuniteit, en de specifieke rollen van de celtypen en moleculen binnen het aangeboren immuunsysteem, zijn cruciaal voor het begrijpen van inflammatie en de relatie met infectie. Begrijp de PAMPs, DAMPs en hoe deze door verschillende receptoren worden herkend. > **Tip:** Oefen met het schetsen van de verschillende signaleringscascades (bv. TLR-activatie, inflammasoomvorming) en de effector mechanismen (bv. fagocytose, complementactivatie, interferonrespons) om de verbanden tussen de verschillende onderdelen van het aangeboren immuunsysteem te visualiseren. --- # Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem **3. Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem** Het aangeboren immuunsysteem (AIS) beschikt over diverse effector mechanismen om pathogenen en weefselschade te neutraliseren. Deze mechanismen worden geactiveerd na herkenning van bedreigingen en omvatten de acties van gespecialiseerde cellen zoals macrofagen en neutrofielen, alsmede de inzet van antimicrobiële peptiden (defensines) en antivirale moleculen (interferonen). ### 3.1 Celulaire effector mechanismen #### 3.1.1 Monocyt/macrofaag Monocyten, die in het bloed circuleren, differentiëren in weefsels tot macrofagen. Dit zijn langlevende cellen die verspreid zijn in diverse organen en een cruciale rol spelen in: * **Fagocytose:** Het opnemen en vernietigen van pathogenen, celresten en vreemde deeltjes. Dit proces wordt efficiënter gemaakt door opsonisatie (coating met C3b of antistoffen) en via scavengerreceptoren zoals de mannose receptor. * **Inflammatoire respons:** Macrphagen zijn een belangrijke bron van pro-inflammatoire cytokines (zoals IL-1, IL-6, TNF-$\alpha$) en chemokines, die de aan- en activatie van andere immuuncellen reguleren en de symptomen van ontsteking bevorderen. * **Initiatie van specifieke immuniteit:** Door antigeenpresentatie aan T-cellen. * **Weefselherstel:** Na de initiële ontstekingsreactie kunnen macrofagen (M2-fenotype) differentiëren en factoren voor weefselherstel produceren. #### 3.1.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar ontstekingshaarden worden aangetrokken. Ze zijn essentieel voor de bestrijding van pyogene bacteriën. * **Fagocytose en microbiële doding:** Neutrofielen fagocyteren pathogenen en vernietigen deze met behulp van enzymen en reactieve zuurstofverbindingen (respiratory burst) geproduceerd in fagolysosomen. Ze bevatten gespecialiseerde granules die versmelten met het fagosoom. * **Neutrophil Extracellular Traps (NETs):** Neutrofielen kunnen hun kernmateriaal en antimicrobiële eiwitten naar buiten stoten in de vorm van NETs, die pathogenen immobiliseren en doden. * **Extravasatie:** Neutrofielen bewegen zich door de vaatwand (extravasatie) via een proces van rollen, sterke adhesie, diapedesis en migratie, gemedieerd door selectines, integrines (zoals LFA-1) en chemokines. #### 3.1.3 Natural Killer (NK) cells en innate lymphoid cells NK-cellen zijn lymfocyten die behoren tot het aangeboren immuunsysteem. Ze spelen een vroege rol bij de bestrijding van virusinfecties en tumoren. * **Cytotoxische activiteit:** NK-cellen kunnen geïnfecteerde cellen of tumorcellen doden door directe interactie, met name wanneer deze cellen een verminderde expressie van MHC klasse I-moleculen vertonen (een mechanisme dat door virussen en tumoren wordt gebruikt om T-celherkenning te ontwijken). Ze worden geactiveerd door een afwezigheid van 'zelf'-signalen. * **Cytokineproductie:** NK-cellen produceren IFN-$\gamma$, wat macrofagen kan activeren en zo een rol speelt in de afweer tegen intracellulaire pathogenen. Ze produceren ook TNF-$\alpha$ en IL-12. ### 3.2 Moleculaire effector mechanismen #### 3.2.1 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die een belangrijke rol spelen in de chemische barrière van het aangeboren immuunsysteem. * **Structuur en werking:** Ze bevatten hydrofobe delen die zich in membraan van bacteriën, virussen of schimmels kunnen inbedden, leidend tot membraandisruptie en celdood. * **Typen:** Er zijn $\alpha$-defensines (afgescheiden door neutrofielen en Paneth-cellen) en $\beta$-defensines (afgescheiden door epitheelcellen). Ze worden als inactief eiwit geproduceerd en pas actief na secretie. * **Resistentie:** Door hun werking op membraanstructuren is de ontwikkeling van resistentie tegen defensines beperkt. #### 3.2.2 Interferonen Interferonen zijn een groep cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale respons. * **Type I Interferonen (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, IFN-$\lambda$):** Geproduceerd door vrijwel alle lichaamscellen na detectie van viraal RNA of DNA. Ze binden aan de type I IFN-receptor en induceren de expressie van Interferon Stimulated Genes (ISGs). * **ISGs:** Deze genen coderen voor eiwitten die de virusreplicatie blokkeren (bv. IFITM's die virusbinding en -loslating remmen, Tetherin dat virusloslating verhindert, RNAseL dat RNA's afbreekt, PKR dat eiwitsynthese stillegt). * **"Gripaal syndroom":** Veel van de symptomen van een virale infectie, zoals koorts en spierpijn, worden veroorzaakt door de interferonenrespons. * **Type II Interferon (IFN-$\gamma$):** Voornamelijk geproduceerd door NK-cellen en T-cellen. Het speelt een belangrijke rol in de geïnduceerde immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen door macrofaagactivatie. #### 3.2.3 Complementsysteem Het complementsysteem, bestaande uit ongeveer 30 plasma-eiwitten, is een cruciaal onderdeel van het aangeboren immuunsysteem dat pathogenen kan bestrijden via meerdere mechanismen. De centrale factor is C3. * **Activatie cascades:** Klassieke, lectine en alternatieve cascades leiden uiteindelijk tot de activatie van C3. * **Functies:** * **Opsonisatie:** C3b-gemedieerde coating van pathogenen faciliteert fagocytose door macrofagen (via complementreceptoren). * **Inflammatie:** C3a en C5a (anafylatoxines) trekken fagocyten aan (chemotaxis), activeren mastcellen (histamin release) en verhogen de permeabiliteit van bloedvaten. C5a is een krachtige chemoattractant voor neutrofielen en monocyten. * **Membrane Attack Complex (MAC):** Vorming van poriën in de membraan van pathogenen, leidend tot celyse. Dit is met name effectief tegen Gram-negatieve bacteriën. * **Regulatie:** Controleproteïnen zoals DAF, factor H en I voorkomen activatie op eigen lichaamscellen. * **Klinische relevantie:** Deficiënties in complementfactoren (bv. C3, factor H) leiden tot verhoogde vatbaarheid voor pyogene infecties, voornamelijk door gebrekkige opsonisatie. Behandelingen met anti-C5 antistoffen (Eculizumab) worden ingezet bij aandoeningen met hyper-complementactivatie. #### 3.2.4 Autofagie Autofagie is een celautonoom mechanisme dat intracellulaire pathogenen (zoals bacteriën en virussen) kan omvatten met een membraan en deze laat lyseren in fagolysosomen. Het speelt ook een rol in katabole celprocessen en kan ontstekingsreacties moduleren. #### 3.2.5 AID/APOBEC cytidine deaminasen AID en APOBEC eiwitten zijn cytidine deaminasen die betrokken zijn bij mutatie-inductie in DNA/RNA. Ze kunnen ook virale nucleïnezuren beschadigen, wat de virusreplicatie remt. > **Tip:** Begrijp de interactie tussen deze verschillende effector mechanismen. Bijvoorbeeld, hoe complementfragmenten (C5a) de migratie van neutrofielen naar een infectiehaard sturen, en hoe interferonen de productie van andere antivirale eiwitten stimuleren. > **Voorbeeld:** De remming van de complementactivatie door sialinezuur op de celwand van bacteriën (zoals *S. pyogenes*) is een voorbeeld van een evasiestrategie die bacteriën gebruiken om de controlemechanismen van het aangeboren immuunsysteem te omzeilen. --- ## 3. Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) is de eerste verdedigingslinie die met een reeks effector mechanismen bedreigingen neutraliseert. ### 3.1 Macrofagen en neutrofielen Macromoleculen die specifiek zijn voor pathogenen, Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs), worden herkend door Pattern-Recognition Receptors (PRRs) op immuuncellen. Dit leidt tot verschillende effector functies. #### 3.1.1 Fagocytose * **Macromagen:** Deze cellen zijn langlevend, bevinden zich in de weefsels en fagocyteren pathogenen en weefselresten. Ze spelen een sleutelrol in de initiatie van de specifieke immuniteit en weefselherstel. * **Neutrofielen:** Dit zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die in grote aantallen naar ontstekingshaarden migreren. Ze zijn de eerste cellen die op een infectie reageren en produceren pus, bestaande uit dode neutrofielen en afvalstoffen. * **Fagocytoseproces:** Fagocyten gebruiken scavengerreceptoren (zoals de mannose receptor) voor receptor-gemedieerde endocytose. Dit proces, versterkt door opsonisatie (bedekking met C3b-eiwitten van het complementsysteem), leidt tot de vorming van een fagolysosoom waarin pathogenen worden afgebroken. * **Neutrofiele Extracellulaire Traps (NETs):** Neutrofielen kunnen hun kern uitstoten om NETs te vormen. Deze netten zijn effectief in het immobiliseren en doden van bacteriën, gisten en virussen. * **Granulocyten:** Fagolysosomen in neutrofielen bevatten enzymen en oxidatieve componenten, zoals NADPH-afhankelijke oxidasen die bleekwater maken, en inductie van stikstofoxide (NO) wat leidt tot de vorming van peroxynitriet. Dit proces, de 'respiratory burst', is cruciaal voor de doden van pathogenen. Patiënten met een tekort aan neutrofielen zijn zeer vatbaar voor bacteriële en schimmelinfecties. #### 3.1.2 Extravasatie van neutrofielen Neutrofielen verlaten de bloedbaan via een proces genaamd extravasatie, dat vier stappen omvat: 1. **Rollen over endotheel:** Gevoculeerd door TNF-α en C5a, expressie van selectines op geactiveerd endotheel bindt aan suikerketens op neutrofielen. 2. **Sterke binding:** Chemokines activeren neutrofielen, wat leidt tot de activatie van LFA-1. Dit molecuul bindt met hoge affiniteit aan ICAM-1 op het endotheel. 3. **Diapedese:** Neutrofielen persen zich tussen of door de endotheelcellen, waarbij de basaalmembraan wordt afgebroken met proteasen. 4. **Migratie:** De cellen migreren naar de hoogste chemokineconcentratie. ### 3.2 Natural killer (NK) cellen en innate lymphoid cells (ILCs) NK-cellen vormen een vroege respons tegen virale infecties en intracellulaire pathogenen zoals *Listeria* en *Leishmania*. * **Functie:** Ze controleren virale replicatie door virus-geïnfecteerde cellen te doden, wat leidt tot apoptose van die cellen. Geïnfecteerde cellen die hun eigen weefseleiwitten (HLA) niet meer tot expressie brengen, worden door NK-cellen herkend en gedood. Ze kunnen ook cytokines, zoals IFN-γ, produceren die de immuunrespons verder stimuleren. * **Kenmerken:** NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die geen T-celreceptor (TCR) of B-celreceptor (BCR) hebben. Ze zijn groter dan B- en T-cellen en bevatten granules. Hun cytotoxiciteit wordt versterkt door interferonen (IFN-α, IFN-β) en interleukine-12 (IL-12). ### 3.3 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die een belangrijke rol spelen in de aangeboren immuniteit. * **Productie:** Ze worden afgescheiden door neutrofielen (α-defensines) en epitheelcellen (β-defensines). * **Mechanisme:** Defensines worden geproduceerd als inactieve eiwitten en worden pas actief na secretie. Ze bevatten hydrofobe delen die in bacteriële, virale of schimmelmembranen kunnen inbedden, wat leidt tot disruptie van de celmembraan. Ze werken tegen zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën en induceren weinig tot geen resistentie omdat ze niet gericht zijn tegen specifieke eiwitten. ### 3.4 Interferonen (IFN's) Interferonen zijn cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale respons. * **Type I Interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ):** Deze worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde somatische cellen. Ze binden aan een specifieke receptor op alle lichaamscellen en activeren de interferonrespons. Dit omvat de inductie van genen die virusreplicatie blokkeren, zoals Interferon-Stimulated Genes (ISGs). * **Voorbeelden van ISGs:** Interferon-inducible transmembrane proteins (IFITM) blokkeren virusbinding en loslating, ISG15 werkt op eiwitstabiliteit, Tetherin verhindert virusloslating, cGAS blokkeert RNA- en DNA-virusreplicatie, RNAseL knipt RNA, en PKR remt eiwitsynthese. * **Gripaal Syndroom:** De symptomen van griep worden veroorzaakt door de interferonrespons van de gastheer. * **Type II Interferon (IFN-γ):** Dit type wordt exclusief geproduceerd door lymfocyten (NK-cellen en T-cellen) en speelt een belangrijke rol in de respons tegen intracellulaire pathogenen, met name door de activatie van fagocyten. ### 3.5 Autofagie Autofagie is een cel-autonoom mechanisme dat betrokken is bij de afbraak van intracellulaire pathogenen en het opruimen van beschadigde celcomponenten. * **Mechanisme:** Intracellulaire pathogenen kunnen door NOD-receptoren worden waargenomen en omgeven door een membraan. De resulterende vacuole versmelt met een lysosoom, wat leidt tot de vernietiging van het pathogeen. * **Rol:** Autofagie is ook actief tijdens cellulaire processen zoals verhongering (starvation). Het kan de inflammasoomactivatie en de interferonrespons remmen, mogelijk door het verwijderen van Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) en pathogenen. Defecten in de NOD-autofagie pathway worden geassocieerd met de ziekte van Crohn. ### 3.6 AID/APOBEC cytidine deaminasen Deze groep enzymen deamineren cytidine naar uridine en bouwen zo mutaties in nucleïnezuren. * **Functie:** Hoewel AID belangrijk is voor de immuunrespons (zoals bij B-cel receptor vorming), kunnen APOBEC-enzymen ook viraal RNA en DNA beschadigen, wat een antivirale werking heeft. Virussen kunnen deze mechanismen omzeilen, zoals het HIV-virus dat het APOBEC3G-eiwit verwijdert via zijn Vif-eiwit. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een complexe biologische respons van het lichaam op schadelijke stimuli, zoals pathogenen, beschadigde cellen of irriterende stoffen. Het wordt gekenmerkt door lokale symptomen zoals roodheid, warmte, zwelling en pijn, en kan leiden tot systemische effecten. | | Aangeboren immuunsysteem (AIS) | De eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem, die algemene herkenningsmechanismen gebruikt om snel te reageren op bedreigingen. Het omvat cellen zoals macrofagen en neutrofielen, en factoren zoals complement en interferonen. | | Specifiek immuunsysteem (SIS) | Het deel van het immuunsysteem dat zich specifiek richt op bepaalde antigenen en geheugencellen produceert voor een snellere en sterkere reactie bij herhaald contact. Het omvat B- en T-cellen. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander biologisch agens dat ziekte kan veroorzaken. Dit kan variëren van bacteriën en virussen tot schimmels en parasieten. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die algemeen voorkomen op pathogenen, maar niet op lichaamseigen cellen. Voorbeelden zijn lipopolysacchariden (LPS) en peptidoglycanen. Ze worden herkend door receptoren op immuuncellen. | | PRRs (Pattern Recognition Receptors) | Receptoren op immuuncellen die PAMPs en DAMPs herkennen en zo de immuunrespons initiëren. Toll-like receptoren (TLR's) zijn een belangrijk voorbeeld. | | Fagocytose | Een proces waarbij immuuncellen, zoals macrofagen en neutrofielen, ziekteverwekkers of ander vreemd materiaal "opeten" en vernietigen door het in te sluiten in een membraanblaasje (fagosoom). | | Defensines | Kleine, kationische peptiden die antimicrobiële eigenschappen hebben en een rol spelen in de aangeboren immuniteit door bacteriële, virale of schimmelmembranen te doorbreken. | | Autofagie | Een cellulair proces waarbij beschadigde celcomponenten of pathogenen worden afgebroken en gerecycled in lysosomen. Dit speelt een rol in zowel celbehoud als de afweer tegen intracellulaire pathogenen. | | Interferon (IFN) | Een groep eiwitten die door cellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties of andere pathogenen. Ze spelen een cruciale rol in de antivirale respons door de replicatie van virussen te remmen en immuuncellen te activeren. | | Complementsysteem | Een complex systeem van plasma-eiwitten dat een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuniteit. Het kan pathogenen direct doden, fagocytose bevorderen (opsonisatie) en ontsteking induceren. | | Cytokine | Een eiwit dat door immuuncellen en andere cellen wordt uitgescheiden en een rol speelt in de communicatie tussen cellen. Ze reguleren de immuunrespons, celgroei, differentiatie en ontsteking. | | Chemokine | Een type cytokine dat de migratie van immuuncellen naar een specifieke locatie, zoals een infectiehaard, reguleert door middel van chemotaxis. | | Septische shock | Een levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een wijdverspreide ontstekingsreactie in het lichaam als gevolg van een ernstige infectie. Het leidt tot een gevaarlijke daling van de bloeddruk. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die een immuunrespons kunnen opwekken. Voorbeelden zijn ATP en DNA dat uit de cel lekt. | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van PRRs die belangrijke signalen ontvangen van PAMPs. Ze zijn cruciaal voor de herkenning van pathogenen en het activeren van de aangeboren immuunrespons. | | Inflammasoom | Een multiproteïnecomplex dat zich in het cytoplasma bevindt en betrokken is bij de activering van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 en IL-18. Het wordt geactiveerd door specifieke PAMPs of DAMPs. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel (granulocyt) dat een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuniteit. Ze zijn gespecialiseerde fagocyten en de eerste cellen die naar een infectiehaard worden aangetrokken. | | Macrofagen | Grote, fagocyterende immuuncellen die een sleutelrol spelen in de aangeboren immuniteit, het opruimen van celresten, het presenteren van antigenen aan T-cellen en het produceren van cytokines. | | NK-cellen (Natural Killer-cellen) | Lymfocyten die deel uitmaken van de aangeboren immuniteit en virussen-geïnfecteerde cellen en tumorcellen kunnen doden zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met eiwitten, zoals C3b of antistoffen, die de fagocytose door immuuncellen vergemakkelijken. | | Necrose | Ongecontroleerde celdood, vaak als gevolg van externe schade, die leidt tot ontsteking. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces dat geen ontstekingsreactie veroorzaakt en vaak wordt gebruikt om geïnfecteerde of beschadigde cellen te verwijderen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines die kan leiden tot ernstige systemische ontsteking en orgaanschade, vaak gezien bij ernstige infecties zoals influenza of sepsis. | | Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC) | Een ernstige aandoening waarbij het stollingssysteem van het lichaam geactiveerd wordt, wat leidt tot de vorming van bloedstolsels in kleine bloedvaten en tegelijkertijd bloedingsneigingen veroorzaakt door het verbruik van stollingsfactoren. | | Botresorptie | Het proces waarbij botweefsel wordt afgebroken door cellen genaamd osteoclasten. Dit kan worden beïnvloed door inflammatoire processen. | | Acute fase reactie | Een systeemrespons van het lichaam op ontsteking of infectie, waarbij de lever de productie van acute fase eiwitten verhoogt. Deze eiwitten spelen een rol in de immuunrespons en weefselherstel. | | Endogene pyrogenen | Moleculen van eigen lichaamsweefsels, zoals IL-1, IL-6 en TNF-α, die koorts kunnen veroorzaken als reactie op ontsteking. | | Autofagie | Een cellulair proces waarbij componenten van de cel, zoals beschadigde organellen of intracellulaire pathogenen, worden afgebroken en gerecycled. Het speelt een rol in celbehoud en bescherming tegen infecties. |