SAMENVATTING-GENETICA.docx

# Overerving van genetische aandoeningen Hieronder vindt u een gedetailleerde samenvatting van het onderwerp "Overerving van genetische aandoeningen", bedoeld als een examenklare studiegids. ## 1. Overerving van genetische aandoeningen Dit onderwerp behandelt de verschillende patronen waarin genetische aandoeningen kunnen worden overgeërfd, waaronder autosomaal dominante, autosomaal recessieve, X-gebonden en mitochondriaal, met aandacht voor hun kenmerken en risico's. ### 1.1 Autosomale dominante overerving Kenmerken van autosomale dominante overerving omvatten: * De aandoening komt doorgaans voor in alle generaties. * Er is een verticaal patroon van overerving zichtbaar in de stamboom. * Meestal is één van de ouders aangetast (met uitzondering van *de novo* mutaties). * Beide geslachten hebben een even grote kans om aangetast te zijn en de aandoening door te geven. * Het risico op overerving bij kinderen is 50%. Dit wordt veroorzaakt door één gemuteerd gen (paterneel of materneel). **Voorbeelden:** Marfansyndroom, Ziekte van Huntington, Hereditair Borst- en Ovariumcarcinoom Syndroom (HBOC), Lynch Syndroom, Achondroplasie, Neurofibromatose type 1. > **Tip:** Penetranti e is de proportie van individuen met een bepaald genotype die daadwerkelijk het bijbehorende fenotype vertonen. Veel genetische aandoeningen vertonen geen volledige penetrantie en kunnen leeftijdsgebonden penetrantie vertonen (bv. Ziekte van Huntington). > **Tip:** Pleiotropie verwijst naar meerdere fenotypische effecten van een defect in één enkel gen, vooral wanneer de effecten niet direct gerelateerd lijken. Variabele expressie beschrijft de waaier van symptomen bij individuen met dezelfde genetische afwijking, mede veroorzaakt door modificerende genen of omgevingsfactoren. ### 1.2 Autosomale recessieve overerving Kenmerken van autosomale recessieve overerving zijn: * Een horizontaal patroon van overerving, waarbij verschillende broers/zussen aangetast kunnen zijn, maar de ouders en kinderen meestal niet (hoewel soms slechts één persoon aangetast is). * Beide ouders zijn drager van de genetische afwijking, maar vertonen meestal geen ziekteverschijnselen. * Aangetaste kinderen kunnen voortkomen uit consanguïente ouders. In families met meerdere consanguïente koppels kan de aandoening in meerdere generaties terugkomen. * Het risico op overerving bij kinderen is 25%. Dit vereist de overerving van twee mutaties (één van elke ouder). **Voorbeelden:** Mucoviscidose, Fenylketonurie (PKU), Spinale musculaire atrofie (SMA). ### 1.3 X-gebonden recessieve overerving Kenmerken van X-gebonden recessieve overerving zijn: * Aangetaste individuen zijn doorgaans jongens. * Vrouwen kunnen gezonde dragers zijn. * Aangetaste jongens zijn via de maternale lijn met elkaar verwant. * Overerving van vader op zoon is nooit mogelijk. * Ouders en kinderen van aangetaste individuen zijn meestal gezond. * Broers van een aangetaste jongen hebben 50% kans om ook aangetast te zijn, zusjes hebben 50% kans om drager te zijn. * Moleculair genetisch vereist dit de overerving van één mutatie op het X-chromosoom. **Voorbeelden:** Ziekte van Duchenne, Hemofilie. ### 1.4 X-gebonden dominante overerving Kenmerken van X-gebonden dominante overerving zijn: * Zeer vergelijkbaar met autosomale dominante overerving, maar alle dochters van een aangetaste man zullen de aandoening erven, terwijl geen enkele zoon dit zal. * De aandoening is vaak milder en meer variabel bij vrouwen dan bij mannen. * *De novo* mutaties kunnen ook hier voorkomen. * Moleculair genetisch vereist dit de overerving van één mutatie op het X-chromosoom. **Voorbeelden:** Rettsyndroom, Syndroom van Alport. ### 1.5 Mitochondriale overerving Kenmerken van mitochondriaal overerving zijn: * Mitochondriën worden uitsluitend via de eicel geërfd; de mitochondria van de vader worden niet doorgegeven. Dit betekent dat alleen een moeder een mutatie in mitochondriaal DNA (mtDNA) kan doorgeven aan haar kind. * Zowel jongens als meisjes kunnen een mitochondriële ziekte hebben. * De kenmerken zijn: * Een verticaal patroon van overerving door de stamboom. * Kinderen van aangetaste mannen zijn nooit aangetast. * Alle kinderen van een aangetaste vrouw zijn (potentieel) aangetast, maar met grote variabiliteit door het percentage mutant mtDNA. * Moleculair genetisch vereist dit de overerving van één mutatie op het mitochondriaal DNA. * Organen met een hoge energiebehoefte zijn vaak getroffen, zoals hersenen, spieren, ogen, oren, nieren en hart. > **Tip:** Heteroplasmie (aanwezigheid van zowel normaal als gemuteerd mtDNA in een cel) is cruciaal voor de expressie van mitochondriële aandoeningen. Het percentage mutant mtDNA bepaalt de ernst van de symptomen. **Voorbeelden:** Leber Hereditaire Opticus Atrofie (LHON), MELAS (Mitochondriale encefalopathie, lactaatacidose en Stroke-like episodes). ### 1.6 Multifactoriële overerving Kenmerken van multifactoriële overerving zijn: * De aandoening ontstaat door een samenspel van meerdere genen en omgevingsfactoren. * Er zijn geen duidelijke, voorspelbare overervingsregels. * Aanleg wordt geërfd, maar het tot uiting komen van de aandoening hangt af van diverse andere factoren (voeding, infecties, schadelijke stoffen). * Heritabiliteit is een maat voor de bijdrage van genen aan de variatie van een kenmerk. > **Tip:** De meeste menselijke aandoeningen zijn multifactorieel. ### 1.7 Constitutionele vs. mozaïsche afwijkingen * **Constitutionele afwijking:** De afwijking is aanwezig in elke cel van het lichaam, inclusief de geslachtscellen (kiembaanmutatie). * **Mozaïsche afwijking:** De afwijking is aanwezig in een bepaald percentage van de cellen. Dit kan postzygotisch ontstaan. ### 1.8 Basisbegrippen in genetica * **Gen:** De fundamentele, fysische en functionele basiseenheid van erfelijkheid die informatie draagt voor eigenschappen en meestal codeert voor eiwitten of RNA. * **Locus:** De specifieke fysieke locatie van een gen op een chromosoom. * **Allel:** Een versie van een DNA-sequentie of gen op een bepaalde locus. * **Homozygoot:** Twee gelijke allelen voor een eigenschap. * **Heterozygoot:** Twee verschillende allelen voor een eigenschap. * **Hemizygoot:** Slechts één exemplaar van een gen dat normaal per twee aanwezig is (bv. mannen voor X-gebonden genen). * **Genotype:** De combinatie van allelen of de volledige genetische samenstelling van een organisme. * **Fenotype:** De observeerbare eigenschappen van een organisme, resulterend uit de interactie van genotype, omgeving en epigenetische factoren. ### 1.9 Oorzaken van erfelijke aandoeningen Erfelijke aandoeningen kunnen ontstaan door: * Afwijkingen in het DNA: * Chromosomale afwijkingen (numeriek of structureel). * Genmutaties (puntmutaties, trinucleotide expansies, deleties, duplicaties). * Verstoring van de homeostase door: * Abnormale eiwithoeveelheden (te veel/te weinig). * Verstoorde eiwitfunctie (loss-of-function/gain-of-function). * Verstoord expressiepatroon van een eiwit. ### 1.10 Chromosomale afwijkingen Chromosomale afwijkingen kunnen numeriek (bv. aneuploïdie zoals trisomieën en monosomieën) of structureel (bv. translocaties, deleties, duplicaties, inversies) zijn. Ze zijn belangrijk omdat ze kunnen leiden tot infertiliteit, miskramen en aangeboren afwijkingen. * **Numerieke afwijkingen:** * **Euploïdie:** Normaal aantal chromosomen. * **Aneuploïdie:** Afwijkend aantal chromosomen. * **Autosomale aneuploïdie:**bv. Trisomie 21 (Downsyndroom), Trisomie 13 (Patau), Trisomie 18 (Edwards). * **Gonosomale aneuploïdie:** bv. Turner syndroom (45,X), Klinefelter syndroom (47,XXY). * **Structurele afwijkingen:** * **Translocaties:** Wederzijdse uitwisseling van delen tussen chromosomen (reciproque) of fusie van twee acrocentrische chromosomen (Robertsoniaans). Dragers kunnen een normaal fenotype hebben, maar verhoogd risico op ongebalanceerde overerving. * **Deleties:** Verlies van een chromosoomsegment. Grote deleties zijn vaak letaal. * **Duplicaties:** Verdubbeling van een chromosoomsegment. Leidt meestal tot mildere fenotypes dan deleties. * **Inversies:** Een segment van een chromosoom draait 180 graden. > **Tip:** Karyotypering is de techniek om chromosomen te bestuderen. De kleinste detecteerbare afwijking is ongeveer 5 megabases (Mb). ### 1.11 Genmutaties Genmutaties zijn veranderingen in de DNA-sequentie. Ze kunnen variëren van veranderingen in één basepaar (puntmutaties) tot grotere veranderingen zoals deleties, duplicaties en trinucleotide expansies. * **Veranderingen van 1 basepaar:** * **Nonsense mutaties:** Creëren een vroegtijdig stopcodon. * **Missense mutaties:** Veranderen een aminozuur. * **Splice site mutaties:** Beïnvloeden de RNA-splicing. * **Betrokkenheid van meerdere baseparen:** * **Deleties/Duplicaties:** Kunnen *in-frame* (behoud van leesraam) of *out-of-frame* (verlies van leesraam) zijn. * **Trinucleotide expansies:** Herhaald aantal van drie nucleotiden neemt toe (bv. Ziekte van Huntington, Fragiele X-syndroom). > **Tip:** Trinucleotide expansies zijn dynamische mutaties die door opeenvolgende generaties kunnen toenemen in lengte, wat leidt tot anticipatie (ernstigere symptomen op jongere leeftijd in volgende generaties). ### 1.12 Genetische basis van kanker Kanker ontstaat door genetische veranderingen in cellen, voornamelijk in genen die betrokken zijn bij celgroei en -deling. Dit kan door somatische mutaties (gedurende het leven) of overgeërfde kiembaanmutaties. * **Proto-oncogenen:** Normaliter betrokken bij celgroei; mutaties kunnen ze activeren tot oncogenen (gain-of-function). * **Tumor-suppressorgenen:** Remmen celgroei, herstellen DNA of induceren apoptose; inactivatie (loss-of-function) leidt tot kanker. Voorbeelden zijn P53 en BRCA1/BRCA2. * **DNA repair genen:** Cruciaal voor het herstellen van DNA-schade. > **Tip:** De "two-hit hypothese" stelt dat voor veel tumor-suppressorgenen beide allelen geïnactiveerd moeten worden om fenotypische verandering te veroorzaken. ### 1.13 Genetische syndromen geassocieerd met kanker Verschillende genetische syndromen verhogen het risico op kanker: * **Hereditair Borst- en Ovariumcarcinoom Syndroom (HBOC):** Verhoogd risico op borst- en eierstokkanker, vaak door mutaties in BRCA1 of BRCA2. * **Lynch Syndroom (HNPCC):** Verhoogd risico op colorectale kanker en andere maligniteiten, veroorzaakt door mutaties in mismatch repair (MMR) genen. * **Familiale Adenomateuze Polyposis (FAP):** Verhoogd risico op colorectale kanker door mutaties in het APC-gen. * **Von Hippel-Lindau syndroom:** Geassocieerd met diverse tumoren door mutaties in het VHL-gen. * **Li-Fraumeni syndroom:** Verhoogd risico op diverse maligniteiten door mutaties in het TP53-gen. ### 1.14 Overerving van specifieke aandoeningen * **Ziekte van Huntington:** Autosomaal dominant, veroorzaakt door een CAG triplet repeat expansie in het HTT-gen. * **Fragiele X-syndroom:** X-gebonden dominant, veroorzaakt door een CGG repeat expansie in het FMR1-gen. * **Duchenne Musculaire Dystrofie (DMD):** X-gebonden recessief, veroorzaakt door mutaties in het DMD-gen. * **Mucoviscidose:** Autosomaal recessief, veroorzaakt door mutaties in het CFTR-gen. * **Autosomaal Dominante Polycystische Nierziekte (ADPKD):** Autosomaal dominant, meestal door mutaties in PKD1 of PKD2. * **Marfan syndroom:** Autosomaal dominant, veroorzaakt door mutaties in het FBN1-gen. * **CADASIL:** Autosomaal dominant, veroorzaakt door mutaties in het NOTCH3-gen. ### 1.15 Genetische diagnostische technieken Verschillende technieken worden gebruikt voor genetische diagnostiek: * **Karyotypering:** Analyse van chromosomenstructuur en -aantal. * **PCR (Polymerase Chain Reaction):** Amplificatie van specifieke DNA-sequenties. * **Sanger sequencing:** Bepaalt de volgorde van nucleotiden in DNA-fragmenten. * **Next-Generation Sequencing (NGS):** Massale parallelle sequenering voor grotere genoomgebieden of het hele genoom. * **Micro-array / Array-CGH:** Detecteert copy number variaties (CNVs). * **FISH (Fluorescent In Situ Hybridization):** Detecteert specifieke DNA-sequenties of chromosomale afwijkingen op chromosomen. ### 1.16 Genetische counseling en diagnostiek in de praktijk * **Genetische counseling:** Een communicatieproces om individuen en families te helpen bij het begrijpen van genetische informatie, overervingspatronen, herhalingsrisico's en reproductieve opties. * **Prenatale diagnostiek:** Tests uitgevoerd tijdens de zwangerschap (bv. NIPT, vruchtwaterpunctie, vlokkentest). * **Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD):** Genetische analyse van embryo's vóór implantatie. * **Presymptomatische testen:** Testen van gezonde individuen op een genetische aanleg voor een aandoening die later in het leven tot uiting komt. > **Tip:** Genetische counseling is cruciaal voor het informeren van patiënten en het respecteren van hun autonomie in besluitvorming, met speciale aandacht voor het recht op weten/niet-weten en privacy. --- # Chromosomale en genmutaties als oorzaken van erfelijke aandoeningen Chromosomale en genmutaties vormen de moleculaire basis van veel erfelijke aandoeningen, veroorzaakt door afwijkingen in het DNA. ### 2.1 Chromosomale afwijkingen Chromosomale afwijkingen kunnen numeriek of structureel van aard zijn en hebben vaak significante gevolgen voor de gezondheid, waaronder infertiliteit en terugkerende miskramen. #### 2.1.1 Numerieke chromosomale afwijkingen Numerieke afwijkingen betreffen een afwijkend aantal chromosomen. * **Euploïdie**: Een normaal aantal van 23 paar chromosomen. * **Aneuploïdie**: Een afwijkend aantal chromosomen. * **Autosomale aneuploïdie**: * Trisomie 21 (Down syndroom) * Trisomie 13 (Patau syndroom) * Trisomie 18 (Edwards syndroom) * Andere trisomieën of monosomieën leiden vaak tot vroegtijdige embryonale arrest. * **Gonosomale aneuploïdie** (geslachtschromosomen): * 45,X (Turner syndroom) * 47,XXY (Klinefelter syndroom) * 47,XXX * 47,XYY * **Triploïdie en tetraploïdie** komen ook voor en leiden tot miskramen. #### 2.1.2 Structurele chromosomale afwijkingen Structurele afwijkingen betreffen veranderingen in de structuur van chromosomen. * **Translocaties**: Uitwisseling van genetisch materiaal tussen niet-homologe chromosomen. * **Reciproke translocaties**: Wederzijdse uitwisseling van fragmenten. Gebalanceerde translocaties kunnen leiden tot een normaal fenotype bij de drager, maar verhoogd risico op ongebalanceerde overerving bij nakomelingen. * **Robertsoniaanse translocaties**: Fusie van twee acrocentrische chromosomen bij het centromeer. * **Deleties**: Verlies van genetisch materiaal. Grote deleties zijn vaak letaal. * **Duplicaties**: Verdubbeling van genetisch materiaal. Vaak mildere fenotypes dan deleties. * **Inversies**: Een segment van een chromosoom is omgekeerd. * **Pericentrisch**: Inclusief het centromeer. * **Paracentrisch**: Exclusief het centromeer. * **Inserties**: Invoeging van genetisch materiaal in een chromosoom. #### 2.1.3 Onderzoek van chromosomen * **Karyotypering**: Een chromosomenkaart die de kleinste detecteerbare afwijking rond 5 megabase (Mb) is. Dit is tijdsintensief en vereist expertise. * **Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)**: Gebruikt gelabelde DNA-sondes om specifieke chromosoomregio's te detecteren. * **Array Comparative Genomic Hybridisation (aCGH) / Micro-array**: Detecteert copy number variations (CNVs), waaronder microdeleties en -duplicaties. Dit is de standaardmethode voor de detectie van CNVs. #### 2.1.4 Copy Number Variations (CNVs) CNVs zijn structurele varianten die een verandering in het aantal kopieën van DNA-regio's veroorzaken (deleties of duplicaties). Ze zijn wijdverspreid en kunnen leiden tot diverse aandoeningen, waaronder schizofrenie, autisme en verstandelijke beperking. Voorbeelden van syndromen veroorzaakt door CNVs zijn het Velocadiofaciaal Syndroom (22q11.2 deletie), Williams-Beuren syndroom (7q11.23 deletie), Angelman syndroom en Prader-Willi syndroom. #### 2.1.5 Genomische imprinting Bij genomische imprinting wordt de expressie van bepaalde genen bepaald door hun ouderlijke oorsprong. Dit proces omvat chemische modificaties die leiden tot een andere expressie van genen afhankelijk van of ze van de moeder of vader komen. ### 2.2 Genmutaties Genmutaties zijn veranderingen in de DNA-sequentie van een gen. #### 2.2.1 Typen genmutaties * **Veranderingen van 1 basepaar (puntmutaties)**: * **Nonsense mutaties**: Creëren een vroegtijdig stopcodon. * **Missense mutaties**: Leiden tot de inbouw van een ander aminozuur. * **Splice site mutaties**: Beïnvloeden de correcte verwijdering van introns. * **Betrokkenheid van meerdere baseparen**: * **Deleties**: Verlies van één of meerdere baseparen. Kunnen in-frame of out-of-frame zijn. * **Duplicaties**: Verdubbeling van één of meerdere baseparen. Kunnen in-frame of out-of-frame zijn. * **Frameshift mutaties**: Inserties of deleties die niet in drievouden voorkomen, waardoor het leesraam verschuift. * **Trinucleotide expansies**: Verhoging van het aantal repetitieve trinucleotiden (bv. CAG-repeats). #### 2.2.2 Effecten van genmutaties op eiwitniveau * **Loss-of-function**: Het eiwit verliest (gedeeltelijk) zijn functie. * **Gain-of-function**: Het eiwit krijgt een nieuwe of verhoogde functie. * **Verstoring van het expressiepatroon**: Veranderingen in de hoeveelheid of timing van eiwitproductie. #### 2.2.3 Methoden voor genmutatie detectie * **Polymerase Chain Reaction (PCR)**: Amplificatie van specifieke DNA-sequenties. * **DNA-sequencing**: * **Sanger sequencing**: Klassieke methode voor het bepalen van de volgorde van basen in specifieke DNA-fragmenten, vaak gebruikt voor bevestiging of analyse van enkele genen. * **Next-Generation Sequencing (NGS)**: Maakt parallelle sequenering van miljoenen DNA-fragmenten mogelijk, wat leidt tot een veel hogere doorvoer en lagere kosten. Dit omvat: * **CNV-sequencing**: Detectie van copy number variations. * **Targeted sequencing / Genpanel analyse**: Sequenering van specifieke genen of groepen van genen. * **Whole-Exome Sequencing (WES)**: Sequenering van alle exonen (coderende delen) van genen. * **Whole-Genome Sequencing (WGS)**: Sequenering van het gehele genoom. * **Triplet-primed PCR**: Specifieke methode voor het detecteren en kwantificeren van trinucleotide repeat expansies, zoals bij Fragiel X syndroom. #### 2.2.4 Voorbeelden van genmutaties en gerelateerde aandoeningen * **Ziekte van Huntington**: Een autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door een CAG-trinucleotide expansie in het *HTT*-gen. * **Fragiel X-syndroom**: Een X-gebonden intellectuele beperking veroorzaakt door een CGG-trinucleotide expansie in het *FMR1*-gen. Premutaties kunnen leiden tot FXTAS en FXPOI. * **Duchenne Musculaire Dystrofie (DMD)**: Een X-gebonden recessieve aandoening veroorzaakt door mutaties in het *DMD*-gen. Grote deleties/duplicaties en kleinere mutaties komen voor. Out-of-frame mutaties leiden tot DMD, terwijl in-frame mutaties leiden tot de mildere Becker Musculaire Dystrofie (BMD). * **Mucoviscidose**: Een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door mutaties in het *CFTR*-gen. Meer dan 1700 mutaties zijn bekend. * **Autosomaal Dominante Polycysteuze Nierziekte (ADPKD)**: Meestal veroorzaakt door mutaties in de *PKD1* of *PKD2* genen. * **Marfan syndroom**: Een autosomaal dominante bindweefselaandoening veroorzaakt door mutaties in het *FBN1*-gen. * **Osteogenesis imperfecta (OI)**: Botfragiliteit door mutaties in de collageen type 1 genen (*COL1A1*, *COL1A2*). Meestal autosomaal dominant. * **Achondroplasie**: Een autosomaal dominante aandoening van niet-proportionele kleine gestalte, veroorzaakt door mutaties in het *FGFR3*-gen, vaak de novo mutaties bij oudere vaders. ### 2.3 Kanker en genetica Kanker wordt veroorzaakt door genetische veranderingen in somatische cellen, maar erfelijke aanleg (kiembaanmutaties) speelt ook een rol. #### 2.3.1 Genetische factoren in kanker * **Proto-oncogenen**: Normaal celgroei regulerende genen die, na activatie, kunnen leiden tot kanker (gain-of-function). * **Tumor suppressor genen**: Remmen celgroei, herstellen DNA-fouten, of induceren apoptose. Inactivatie (loss-of-function) leidt tot kanker. De 'two-hit hypothese' stelt dat beide allelen geïnactiveerd moeten worden. * **DNA repair genen**: Essentieel voor het repareren van DNA-schade; inactivatie leidt tot verhoogde mutatiekans. #### 2.3.2 Erfelijke kankersyndromen * **Hereditair Borst- en Ovariumcarcinoom Syndroom (HBOC)**: Verhoogd risico op borst- en eierstokkanker door mutaties in hoge penetrantie genen zoals *BRCA1* en *BRCA2*. * **Lynch syndroom (HNPCC)**: Verhoogd risico op colorectaal en andere kankers door mutaties in mismatch repair (MMR) genen (*MLH1*, *MSH2*, *MSH6*, *PMS2*). * **Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP)**: Leidt tot honderden tot duizenden poliepen in het colon, met een zeer hoog risico op colorectaal carcinoom, door mutaties in het *APC*-gen. * **Von Hippel-Lindau syndroom**: Verhoogd risico op diverse tumoren, waaronder renaal cel carcinoma, door mutaties in het *VHL*-gen. * **Li-Fraumeni syndroom**: Verhoogd levenslang risico op diverse kankers door mutaties in het *TP53*-gen. * **Birt-Hogg-Dubé syndroom**: Verhoogd risico op niertumoren, longcystes en huidtumoren door mutaties in het *FLCN*-gen. ### 2.4 Methoden voor genetische diagnostiek Diverse technieken worden gebruikt om chromosomale en genmutaties op te sporen, elk met specifieke toepassingen en beperkingen. * **Karyotypering**: Analyse van chromosomen op numerieke en grote structurele afwijkingen. * **FISH**: Detectie van specifieke chromosoomregio's, nuttig bij o.a. 22q11.2 deletie. * **MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)**: Detecteert deleties en duplicaties in specifieke genen, zoals in het *DMD*-gen. * **Array-CGH (Micro-array)**: Detecteert CNVs over het gehele genoom. * **PCR**: Amplificatie van specifieke DNA-sequenties. * **Triplet-primed PCR**: Specifiek voor trinucleotide repeat expansies. * **Sanger Sequencing**: Nauwkeurige sequenering van specifieke DNA-regio's. * **NGS**: Grootschalige en efficiënte sequenering, toegepast in panelanalyse, WES en WGS. * **RNA-onderzoek**: Evaluatie van splicing en genexpressie, nuttig voor de analyse van RNA-niveau effecten. ### 2.5 Genetische counseling en diagnostiek Genetische counseling omvat het informeren van individuen en families over erfelijke aandoeningen, overervingsrisico's en reproductieve opties. * **Redenen voor genetische raadpleging**: Preconceptueel advies, sub-/infertiliiteit, herhaalde miskramen, vermoeden van erfelijke aandoening, presymptomatische testing. * **Reproductieve opties**: Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD), prenatale diagnostiek (PND), gebruik van donorgameten. * **Laboratoriumdiagnostiek**: Keuze van weefsel (meestal bloed) en techniek is afhankelijk van de vermoedelijke aandoening. * **Presymptomatische/predictieve testing**: Belangrijk voor late-onset aandoeningen, met uitgebreide pre- en post-test counseling om autonomie en welzijn te waarborgen. Het recht op 'niet-weten' is hierbij cruciaal. * **Screeningstesten**: NIPT (Non-invasieve Prenatale Test) screent op trisomieën 13, 18, 21 en kan ook geslachtsbepaling uitvoeren. Expansion naar monogene aandoeningen is in ontwikkeling. Expanded Carrier Screening (ECS), zoals BEGECS, screent op dragerschap van diverse autosomale recessieve en X-gebonden aandoeningen. * **Neonatale screening**: Hielprik voor de detectie van metabole aandoeningen, waaronder mucoviscidose en SMA. * **Gentherapie**: Onderzoekt het corrigeren of manipuleren van genen om ziekten te behandelen. ### 2.6 Voorbeelden van aandoeningen en hun genetische basis * **Autosomaal Dominant (AD) overerving**: De ziekte treedt op bij de aanwezigheid van één gemuteerd allel. Voorbeelden zijn: Marfan syndroom, Ziekte van Huntington, HBOC, Lynch syndroom, Achondroplasie, Neurofibromatose type 1, ADPKD, Von Hippel-Lindau syndroom, Li-Fraumeni syndroom, Birt-Hogg-Dubé syndroom. * **Autosomaal Recessief (AR) overerving**: De ziekte treedt op bij de aanwezigheid van twee gemuteerde allelen. Voorbeelden zijn: Mucoviscidose, Phenylketonurie, Spinale Musculaire Atrofie (SMA). * **X-gebonden recessieve overerving**: Mutaties op het X-chromosoom, waarbij mannen vaker aangedaan zijn. Voorbeelden: Duchenne/Becker Musculaire Dystrofie, Hemofilie. * **X-gebonden dominante overerving**: Mutaties op het X-chromosoom, waarbij zowel mannen als vrouwen aangedaan kunnen zijn. Voorbeelden: Rettsyndroom, Syndroom van Alport. * **Mitochondriale overerving**: Overerving via het mitochondriaal DNA, enkel via de moeder. Kenmerkend zijn aandoeningen die grote energiebehoefte hebben. Voorbeelden: Leber Hereditaire Opticus Atrofie (LHON), MELAS. * **Multifactoriële overerving**: Een combinatie van genetische aanleg en omgevingsfactoren. > **Tip:** Het onderscheiden van verschillende overervingspatronen (autosomaal dominant, autosomaal recessief, X-gebonden) is cruciaal voor het inschatten van herhalingsrisico's en het begrijpen van de moleculaire basis van erfelijke aandoeningen. > **Tip:** Houd rekening met concepten als penetrantie (het percentage dragers dat de aandoening fenotypisch vertoont) en variabele expressie (verschillen in symptomen tussen individuen met hetzelfde genotype) bij de interpretatie van stambomen en genetische diagnoses. > **Tip:** De interpretatie van genetische testresultaten vereist een multidisciplinaire aanpak, inclusief klinische informatie, familiale anamnese en expertise van klinisch genetici. --- # Genetica van kanker Kanker wordt veroorzaakt door genetische veranderingen in cellen, voornamelijk in genen die betrokken zijn bij celgroei en -deling. Deze veranderingen kunnen optreden door fouten tijdens celdeling of door schade aan DNA door omgevingsfactoren, wat resulteert in somatische mutaties. Genetische veranderingen kunnen ook erfelijk zijn door kiembaanmutaties. Kankercellen accumuleren typisch chromosomale afwijkingen en specifieke mutaties die diagnostische en prognostische waarde kunnen hebben. ### 3.1 De aard van kanker Kanker is een groep ziekten gekenmerkt door ongecontroleerde celgroei en infiltratie van normaal weefsel. De kans dat een cel de benodigde 6-7 mutaties oploopt voor maligniteit is klein. Echter, mutaties die vroeg optreden, geven de cel een groeivoordeel, waardoor meer mutante dochtercellen ontstaan en de kans op verdere mutaties toeneemt. Vroege mutaties creëren genomische instabiliteit, wat de algemene mutatiekans verhoogt. Kankercellen vertonen vaak meerdere aneuploïdieën en structurele herschikkingen. ### 3.2 Genetische factoren die kanker aandrijven Drie belangrijke categorieën van genen spelen een rol bij de ontwikkeling van kanker: #### 3.2.1 Proto-oncogenen Proto-oncogenen zijn genen die normaal celgroei en -deling stimuleren. Wanneer deze genen muteren, kunnen ze transformeren tot oncogenen, die ongebreidelde celgroei veroorzaken. Kanker ontstaat hierdoor door activering (gain-of-function). Voorbeelden zijn groeifactoren en receptor tyrosine kinases zoals de epidermale groeifactor receptor (EGFR) en de vasculaire endotheliale groeifactor receptor (VEGFR). #### 3.2.2 Tumorsuppressorgenen Tumorsuppressorgenen remmen normaal gesproken de celdeling, repareren DNA-fouten, of induceren geprogrammeerde celdood (apoptose). Inactiverende mutaties in tumorsuppressorgenen leiden tot ongecontroleerde celgroei en kanker, door een verlies van functie (loss-of-function). * **"Gatekeepers"**: Deze genen reguleren de celcyclus en voorkomen dat cellen met DNA-schade zich delen. Voorbeelden zijn $NF1$, $VHL$, en $P53$. * **"Caretakers"**: Deze genen zijn betrokken bij DNA-reparatie. Voorbeelden zijn DNA-herstelgenen zoals $BRCA1$, $BRCA2$, en $ATM$. Het $p53$-gen, bekend als de "bewaker van het genoom", is een cruciaal tumorsuppressorgen dat een belangrijke barrière vormt tegen kanker. Het wordt in veel kankers geïnactiveerd door diverse mechanismen. **Two-hit hypothese (Knudson-hypothese):** Voor de meeste tumorsuppressorgenen moeten beide kopieën van het gen geïnactiveerd zijn om een fenotypische verandering te veroorzaken. Deze hypothese werd oorspronkelijk voorgesteld op basis van studies naar familiaire en niet-familiaire vormen van retinoblastoom en leidde tot de ontdekking van tumorsuppressorgenen. #### 3.2.3 DNA-herstelgenen Deze genen, zoals de mismatch repair (MMR) genen, corrigeren fouten die optreden tijdens DNA-replicatie. Defecten in deze genen, zoals bij Lynch syndroom (HNPCC), leiden tot microsatellietinstabiliteit (MSI) en een verhoogd risico op kanker. ### 3.3 Oorzaken van kanker De oorzaken van kanker kunnen worden onderverdeeld in: * **Omgevingsfactoren (90-95%):** Blootstelling aan carcinogenen zoals nicotine, ioniserende en UV-straling, en virale infecties (bv. HPV). Deze leiden tot somatische mutaties. * **Predisponerende erfelijke factoren (5-10%):** Kiembaanmutaties die geërfd worden van de ouders. #### 3.3.1 Somatische versus kiembaanmutaties in kanker * **Somatische mutaties:** Treden op in lichaamscellen na de conceptie en zijn niet erfelijk. Ze zijn verantwoordelijk voor de meeste kankers. * **Kiembaanmutaties:** Treden op in de geslachtscellen (eicellen of zaadcellen) en zijn erfelijk, waardoor ze kunnen worden doorgegeven aan nakomelingen. Deze mutaties verhogen het risico op het ontwikkelen van kanker in specifieke erfelijke kankersyndromen. #### 3.3.2 Genetische risicofactoren voor kanker De evidentie voor genetische risicofactoren komt uit: * **Clustering van kankers binnen families.** * **Tweelingstudies.** * **Voorkomen van kanker binnen bepaalde etnische groepen.** #### 3.3.3 Sporadisch, familiaal en erfelijk kanker * **Sporadisch (80-85%):** Kanker zonder duidelijke erfelijke component, meestal op latere leeftijd. * **Familiaal (10-15%):** Positieve familiale anamnese, maar zonder duidelijk overervingspatroon. Kan te wijten zijn aan toeval, gedeelde omgevingsfactoren, of een gemeenschappelijke erfelijke aanleg. * **Erfelijk (monogenisch):** Kanker met een duidelijk Mendeliaans overervingspatroon, vaak met hoge penetrantie, multipele tumoren, of opvallend jonge leeftijd bij diagnose. #### 3.3.4 Wanneer denken aan een erfelijke vorm van kanker? * Vroegtijdige diagnose (bv. borstkanker <50 jaar). * Clustering van dezelfde of gerelateerde kankers bij eerstegraads- of tweedegraadsverwanten. * Bilaterale of multifocale tumoren (bv. bilaterale borstkanker). * Ongebruikelijke patronen, zoals borstkanker bij mannen. * Specifieke geassocieerde syndromen. #### 3.3.5 Overerving van erfelijke kankersyndromen De meeste familiale kankersyndromen zijn monogenisch en worden autosomaal dominant overgeërfd, hoewel autosomaal recessieve en X-gebonden recessieve overerving ook voorkomen. Deze syndromen vertonen vaak genetische heterogeniteit en hoge penetrantie, maar ook significante klinische variabiliteit. ### 3.4 Erfelijk borst- en ovariumcarcinoomsyndroom (HBOC) HBOC wordt veroorzaakt door mutaties in genen met hoge penetrantie, zoals $BRCA1$ en $BRCA2$. Dit leidt tot een sterk verhoogd risico op borst-, ovarium-, prostaat-, en pancreaskanker. Genetische screening en preventieve maatregelen zoals PGD/PND zijn hier mogelijk. Genen met matige penetrantie, zoals $CHEK2$ en $ATM$, verhogen het risico op borstkanker, maar de penetrantie is lager en PGD/PND is minder gangbaar. **HBOC-valkuilen:** * **Non-penetrantie:** Genotype aanwezig, maar fenotype niet tot uiting komend. * **Fenokopie:** Hetzelfde fenotype, maar zonder de pathogene mutatie (sporadische kanker in een familie met erfelijke kanker). ### 3.5 Colorectaal carcinoom (CRC) * **Non-polyposis CRC (Lynch syndroom/HNPCC):** Verantwoordelijk voor 2-5% van alle CRC-gevallen. Veroorzaakt door mutaties in mismatch repair (MMR) genen ($MSH2$, $MLH1$, $MSH6$, $PMS2$). Deze genen corrigeren fouten tijdens DNA-replicatie. Defecten leiden tot microsatellietinstabiliteit (MSI). Extracolonische manifestaties, zoals endometrium- en maagkanker, komen frequent voor. Diagnostiek omvat MSI-analyse en immunohistochemie (ICH) gevolgd door genetische screening van de MMR-genen. * **Polyposis CRC (bv. FAP, MAP):** Verantwoordelijk voor 1% van alle CRC-gevallen. * **Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP):** Veroorzaakt door mutaties in het $APC$-gen (een tumorsuppressorgen). Kenmerkend is de aanwezigheid van honderden tot duizenden poliepen in het colorectum, met een hoog risico op kanker. * **MutYh-associated polyposis (MAP):** Autosomaal recessief, veroorzaakt door mutaties in het $MUTYH$-gen. * **NTHL1-associated polyposis (NAP):** Autosomaal recessief, veroorzaakt door mutaties in het $NTHL1$-gen. ### 3.6 Syndromale tumoren Verschillende syndromen worden geassocieerd met een verhoogd risico op specifieke kankers: * **Von Hippel-Lindau syndroom:** Autosomaal dominante aandoening door mutaties in het tumorsuppressorgen $VHL$. Verhoogd risico op retinale hemangioblastomen, renaal celcarcinoom (RCC), en andere tumoren. * **Li-Fraumeni syndroom:** Autosomaal dominante aandoening door mutaties in het tumorsuppressorgen $TP53$. Kenmerkt zich door een zeer hoog levenslang risico op diverse maligniteiten, zowel op kinderleeftijd als op volwassen leeftijd. * **Birt-Hogg-Dubé syndroom:** Autosomaal dominante aandoening door mutaties in het $FLCN$-gen. Geassocieerd met niertumoren, longcystes en huidaandoeningen. ### 3.7 Genetische analyse en counseling bij kanker Moleculaire diagnostiek, vaak via sequentiebepaling van specifieke genen of panelen van genen, is cruciaal voor het diagnosticeren van erfelijke kankersyndromen. Genetische counseling is essentieel om patiënten en families te informeren over de overervingspatronen, herhalingsrisico's, en opties voor vroege detectie en preventie. **Voorbeelden van chromosomale afwijkingen in kanker:** * **Burkitt lymfoom:** Reciproke translocatie tussen chromosoom 8 en 14, waarbij het proto-oncogen $MYC$ onder invloed komt van een krachtige enhancer in B-cellen. * **Chronische myeloïde leukemie (CML):** Een reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22 creëert het Philadelphia chromosoom ($BCR-ABL1$ fusiegen), wat leidt tot constitutieve activering van een tyrosine kinase. Behandeling met imatinib (een $BCR-ABL1$ inhibitor) is zeer effectief. ### 3.8 Liquid biopsies De analyse van circulerend tumor-DNA (ctDNA) en circulerende tumorcellen (CTC) in bloed (liquid biopsies) biedt een niet-invasieve manier om tumor-gerelateerde genetische informatie te verkrijgen voor diagnose, prognose, monitoring van de ziekteprogressie en identificatie van therapeutische targets. --- # Genetische diagnostiek en counseling Dit deel behandelt de verschillende technieken voor genetische diagnostiek, de indicaties voor genetische counseling, en de ethische en praktische aspecten rondom genetische testen, zoals presymptomatisch onderzoek en reproductieve opties. ## 4. Genetische diagnostiek in de praktijk ### 4.1 Waarom voeren we genoomdiagnostiek uit? Genoomdiagnostiek stelt ons in staat om: * De correcte diagnose te stellen. * Een accurate inschatting te maken van het herhalingsrisico voor genetische aandoeningen, wat cruciaal is voor prenatale en pre-implantatie genetische diagnostiek. * Presymptomatisch onderzoek uit te voeren. * Een inschatting te geven van de prognose en het spontane ziekteverloop. * Inzichten te verkrijgen in de pathogenese, wat de identificatie van doelwitten voor therapeutische interventie kan bevorderen. ### 4.2 Genetische labodiagnostiek Er bestaan diverse technieken voor genetische labodiagnostiek, elk met hun eigen mogelijkheden en beperkingen: * Karyotypering * PCR (Polymerase Chain Reaction) * Triplet-primed PCR * Micro-array * CNV-seq (Copy Number Variation sequencing) * Sanger sequencing * NGS (Next-Generation Sequencing) * Targeted Panel (specifieke genenpanelen) * WES (Whole Exome Sequencing) * WGS (Whole Genome Sequencing) ### 4.3 Weefsel voor genoomdiagnostiek Voor genoomdiagnostiek kunnen diverse soorten biologisch materiaal worden gebruikt: * **Genomisch DNA (gDNA):** * Bloed (EDTA): De belangrijkste bron voor routine genoomdiagnostiek. * Wangbrush: Beperkte hoeveelheid DNA, vooral geschikt voor het natrekken van familiale varianten. * Chorion villi en amniocyten: Gebruikt voor prenataal onderzoek. * Embryobiopsie: Gebruikt voor pre-implantatie genetische diagnostiek. * Huidbiopt voor fibroblastenkweek. * Korte termijn lymfocytenculturen. * Tumorbiopten, beenmergstaaltjes, "liquid biopsies": Voor onderzoek naar kankergerelateerde genetische afwijkingen. * **RNA:** Kan worden geanalyseerd om de effecten van splicing te evalueren en is gevoelig voor "nonsense-mediated RNA decay". ### 4.4 Voorbeeld: Duchenne musculaire dystrofie (DMD) * **Kenmerken:** Progressieve aandoening gekenmerkt door spierzwakte en spieratrofie op jonge leeftijd. Het is een X-gebonden recessieve aandoening veroorzaakt door pathogene varianten in het *DMD* gen op het X-chromosoom. De prevalentie is ongeveer 1 op 5.000 jongens. * **Klinische presentatie:** Eerste symptomen rond 2-3 jaar (proximale spierzwakte, later distale zwakte). Rond 12 jaar meestal rolstoelafhankelijk. Cardiomyopathie is aanwezig vanaf 18 jaar. Respiratoire insufficiëntie door diafragmaspierzwakte leidt tot vroegtijdig overlijden (voor het 30e levensjaar). * **Becker musculaire dystrofie (BMD):** Een mildere vorm met behoud van mobiliteit tot het 30e levensjaar. * ***DMD* gen:** Het grootste humane gen (2,6 megabases) met 97 exonen. * **Mutatie-spectrum:** 75% zijn grote deleties/duplicaties; 25% zijn missense, nonsense, splice site mutaties en kleine inserties/deleties. * **Genotype-fenotype correlatie:** * Out-of-frame mutaties: Leiden tot DMD (volledige afwezigheid van dystrofine). * Mutaties die het leesraam behouden: Leiden tot BMD (verminderde aanwezigheid van dystrofine). * **Genetische diagnostiek:** Vereist sequenering van het *DMD*-gen en specifieke labotechnieken (zoals MLPA - niet te kennen) om deleties accuraat op te sporen. * **Belang:** Bevestiging van de diagnose maakt dragerschapsonderzoek bij de moeder en andere vrouwelijke familieleden mogelijk. Dit stelt hen gerust of maakt preconceptueel advies mogelijk, inclusief Pre-implantatie Genetische Testen (PGT). Dragerschapsonderzoek wordt aangeboden vanaf volwassen (reproductieve) leeftijd. Cascade-testing (aanbieden van testing aan 'at risk' familieleden) is hierbij belangrijk. ### 4.5 Voorbeeld: Mucoviscidose * **Kenmerken:** Autosomaal recessieve (AR) aandoening veroorzaakt door bi-allelische mutaties in het *CFTR* gen. Het is een groot gen met meer dan 1700 beschreven mutaties, voornamelijk single nucleotide variants die leiden tot loss-of-function. * **Diagnostiek:** Begint met analyse van de 50 meest voorkomende varianten. Indien geen of slechts één mutatie wordt gevonden, volgt volledige sequenering. * **Interpretatie:** Bij het vinden van twee varianten is het cruciaal om te bepalen welke variant pathogeen is en het effect op eiwitniveau. Segregatie-analyse kan uitwijzen of varianten in cis (op hetzelfde allel) of in trans (op verschillende allelen) liggen. Premature stopcodonen zijn in principe altijd pathogeen. * **Dragerschapsonderzoek:** Wordt aangeboden vanaf volwassen (reproductieve) leeftijd. Partners van dragers worden preconceptueel gescreend indien de dragerschapsfrequentie in de algemene populatie groter is dan 1 op 100 (voor *CFTR* is dit 1 op 25). ### 4.6 Autosomaal Dominante Polycystische Nierziekte (ADPKD) * **Kenmerken:** Een van de meest voorkomende monogene aandoeningen, met een prevalentie van 1 op 1000 tot 1 op 300. Het is genetisch heterogeen, voornamelijk veroorzaakt door mutaties in *PKD1* (ca. 80%) of *PKD2* (ca. 15%). * **Klinische presentatie:** Eindstadium nierfalen (ESRD) is de belangrijkste oorzaak van mortaliteit en morbiditeit, met een gemiddelde leeftijd van 70 jaar. Hypertensie treedt frequent op, evenals extra-renale manifestaties zoals levercystes, pancreascystes, hartklepdefecten en cerebrale aneurysmata. * **Genotype-fenotype correlatie:** *PKD1* is geassocieerd met een ernstiger beloop en een eerdere leeftijd van ESRD dan *PKD2*. ### 4.7 Sudden Arrhythmic Death Syndrome (SADS) * **Kenmerken:** Hereditaire arythmieën zonder structurele hartafwijkingen, veroorzaakt door genetische defecten in ionenkanalen (Na+, K+, Ca2+) in het myocard. Dit kan leiden tot plotselinge cardiale dood. * **Voorbeelden:** Long QT syndroom, Brugada syndroom, Catecholaminerge Polymorfe Ventrikel Tachycardie (CPVT). * **Cardiomyopathieën:** Hereditaire arythmieën met structurele hartafwijkingen, zoals hypertrofische cardiomyopathie (defecten in sarcomeer-eiwitten), gedilateerde cardiomyopathie (heterogeen) en arythmogene rechter ventrikel cardiomyopathie (defecten in desmosoom-eiwitten). ### 4.8 Marfan syndroom * **Kenmerken:** Een van de meest frequente erfelijke bindweefselaandoeningen, autosomaal dominant overervend door mutaties in het *FBN1* gen (codeert voor fibrilline). Gekenmerkt door verlies van elastinevezels in diverse weefsels. * **Klinische kenmerken (pleiotropie):** * Cardiovasculair: Mitralisklepprolaps, aortaworteldilatatie. * Oogheelkundig: Ernstige myopie, ectopia lentis (lensluxatie). * Musculoskeletaal: Marfanoïde habitus (lange ledematen, arachnodactylie), pectusafwijkingen, scoliose. * **Andere bindweefselaandoeningen:** Loeys-Dietz syndroom, Ehlers-Danlos syndromen, Osteogenesis imperfecta, Stickler syndroom, Skeletdysplasieën, Cutis laxa syndrome. Deze worden veroorzaakt door defecten in structurele macromoleculen of enzymen betrokken bij bindweefselvorming. ### 4.9 Genetische basis thoracaal aorta aneurysma (TAA) Naast syndromale vormen zijn er genen bekend die aan de basis liggen van niet-syndromaal TAA. Genetische testing is geïndiceerd bij familiaal voorkomen van TAA, bij jonge leeftijd van diagnose (<50-60 jaar) of bij verdenking op een syndromale vorm. Moleculair onderzoek gebeurt via NGS genpanelen. Ongeveer 30% van de TAA-patiënten heeft een geïdentificeerd genetisch defect. ### 4.10 Diagnostische flow verstandelijke beperking/vertraagde ontwikkeling Ongeveer 1,5-2% van de bevolking heeft een ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking, vaker bij jongens door X-gebonden aandoeningen. In ongeveer 50% van de gevallen is er een genetische basis, variërend van genmutaties en triplet repeat expansies tot chromosomale afwijkingen, met verschillende overervingspatronen. ## 5. Van diagnostiek tot preventie en behandeling ### 5.1 Preconceptueel advies (met het oog op toekomstige kinderwens) Preconceptueel advies is nuttig wanneer: * Een of beide partners een erfelijke aandoening heeft. * Beide partners drager zijn van een pathogene variant in hetzelfde gen (AR aandoening). * De vrouw drager is van een pathogene variant in een X-gebonden gen. * Er reeds een kind met een erfelijke aandoening in de familie is. * Er sprake is van consanguïniteit of specifieke etniciteit/afkomst uit hoog-risico regio's. Bij consanguïniteit is het extra risico op een aangeboren/erfelijke afwijking verhoogd. In België wordt bij consanguïne koppels zonder specifieke familiale aandoeningen vaak gescreend op mucoviscidose, spinale musculaire atrofieën (SMA) en hemoglobinopathieën (afhankelijk van etniciteit). #### Reproductieve opties bij genetische belasting * **Pre-implantatie Genetische Diagnostiek (PGD/PGT):** Testen van embryo's vóór implantatie voor monogene aandoeningen (PGT-M), specifieke ongebalanceerde structurele chromosomale afwijkingen (PGT-SR), of aneuploïdie (PGT-A). De ontwikkeling van een specifieke test duurt gemiddeld vier maanden. * **Prenatale Diagnostiek (PND):** Niet-invasief (NIPT) of invasief (CVS, vruchtwaterpunctie), al dan niet gevolgd door zwangerschapsafbreking. * **Conceptie met donor-gameten.** * **Risico accepteren.** * **Afzien van eigen kinderen; adoptie.** #### BEGECS: Belgian Genetic Expanded Carrier Screening Dit initiatief screent op dragerschap van meer dan 7000 monogene aandoeningen. Het doel is om koppels in staat te stellen meer autonome reproductieve keuzes te maken en het voorkomen van ernstige autosomaal recessieve en X-gebonden aandoeningen te verminderen. De screening is gericht op het opsporen van dragerschap van autosomaal recessieve mutaties in hetzelfde gen bij beide partners, of dragerschap van X-gebonden recessieve aandoeningen bij individuen. ### 5.2 Tijdens de zwangerschap * **NIPT (Niet-Invasieve Prenatale Test):** Een bloedonderzoek vanaf 12 weken zwangerschap om het risico op trisomie 21, 18 en 13 te screenen via foetaal celvrij DNA (cfDNA) in het bloed van de moeder. Afwijkende resultaten moeten worden bevestigd met invasieve tests. De NIPT kan ook worden gebruikt voor bepaling van het foetaal geslacht en Rhesus-D bepaling. * **WES/WGS op foetaal DNA:** Genoomdiagnostiek bij een lopende zwangerschap bij vermoeden van een genetische aandoening (bv. obv echografische afwijkingen). Dit is aangewezen indien vroege diagnostiek relevant is voor het verloop van de zwangerschap of neonatale aanpak. Trio-analyse (ouders en foetus) is noodzakelijk voor correcte interpretatie. * **Exclusietest i.k.v. Ziekte van Huntington:** Prenatale test voor risicodragers die hun eigen status niet willen kennen, om het risico op ZvH bij toekomstige kinderen uit te sluiten. ### 5.3 Neonataal Via de hielprik, 48-96 uur na geboorte, worden ernstige (voornamelijk metabole) aandoeningen opgespoord, waaronder mucoviscidose en SMA. Er is een evolutie naar 'whole genome sequencing for newborn screening' (gNBS). #### Gentherapie Gentherapie beoogt het aanpassen van genen om ziekten te behandelen. Mechanismen omvatten het vervangen van een ziekteveroorzakend gen, het inactiveren ervan, of het introduceren van een nieuw gen. **Therapeutische mogelijkheden voor Duchenne Musculaire Dystrofie:** * **Read-through therapie (bv. Ataluren):** Gericht tegen nonsense-mutaties, door het "lezen" van premature stopcodonen tijdens translatie. * **AON-gemedieerde exon skipping therapie:** Gebaseerd op het 'skippen' van exonen om het leesraam te herstellen, resulterend in een mildere vorm (BMD). * **Vector-gemedieerde gentherapie:** Gebruik van virale vectoren (bv. AAV) om het defecte gen te substitueren of de expressie te modificeren. Problemen met de grootte van het DMD-transcript voor AAV-vectoren worden aangepakt met verkorte transgenen (mini- en micro-dystrofine). ## 6. Genetische counseling ### 6.1 Klinische of medische genetica De expertise van klinische genetica omvat: * Klinisch-genetische diagnostiek van erfelijke aandoeningen. * Interpretatie en vertaling van genetische labouitslagen. * Erfelijkheidsadvisering. **Genetische counseling** is een communicatieproces met als doel een individu of familie bij te staan bij: * Begrip van medische informatie (diagnose, verloop, management). * Begrip van overervingswijze en herhalingsrisico. * Inzicht in opties om met het herhalingsrisico om te gaan. * Het kiezen van een plan van aanpak, rekening houdend met risico's en persoonlijke ethische/religieuze overtuigingen. * Aanpassing aan een ziekte of herhalingsrisico (presymptomatisch testen). **Presymptomatische/predictieve testing** is belangrijk voor laat-onset aandoeningen (bv. HBOC, Lynch syndroom, ZvH, erfelijke cardiale/nierziekten). Het proces omvat pre-test counseling (informatie over test, scope, motivatie, gevolgen voor nakomelingen, screening/behandeling, psychologische/sociale impact), de test zelf, en post-test counseling (resultaatcommunicatie, herhalen van opties, begeleiding). Internationale richtlijnen adviseren dat genetische testen van kinderen voor late-onset aandoeningen vermeden worden, tenzij in hun direct belang, vanwege stigmatisering en het recht op niet-weten. ### 6.2 Autonomie van de test-aanvrager Autonomie houdt in de vrijheid om te beslissen op basis van verkregen informatie, met respect voor zelfbeschikking. Dit omvat het recht om dragerschapsstatus al dan niet te delen. De counselor dient professioneel bekwaam en empathisch te zijn. Autonomie is cruciaal bij beslissingen over voorspellende tests, reproductieve opties, en het verspreiden van genetische informatie binnen de familie. Non-directiviteit en shared-decision making zijn belangrijke principes. ### 6.3 Privacy en confidentialiteit Genetische gegevens zijn beschermd door wetgeving. De relatie tussen counselor en cliënt is gebaseerd op privacy en confidentialiteit. Informatie mag niet aan derden worden verstrekt zonder toestemming. ### 6.4 Recht van kinderen en adolescenten Erfelijkheidsonderzoek bij kinderen wordt enkel uitgevoerd indien dit in hun eigen belang is. Voor late-onset aandoeningen wordt gewacht tot de leeftijd van 18 jaar, om de autonomie en privacy van het kind te waarborgen. ### 6.5 Ziekte van Huntington: presymptomatische genetische counseling * **Diagnostische test:** Bij aanwezigheid van ziektetekenen, na verwijzing voor genetisch advies. * **Presymptomatische/predictieve test:** Een geijkte, internationaal vastgelegde procedure die individuen toelaat hun genetische status voor ZvH te kennen vóór het optreden van symptomen. Motivatie is complex en hangt af van genetische zekerheid, afwezigheid van behandeling, maturiteit, emotionele draagkracht, familiale geschiedenis en sociale steun. * **Procedure:** Omvat een intakegesprek, psychologische evaluatie, neurologisch onderzoek (vanaf 40 jaar), en een afrondingsgesprek om te beslissen tot bloedafname. Resultaten worden persoonlijk gecommuniceerd, met nadien herhalings- en opvolgingsgesprekken. ### 6.6 CADASIL * **Kenmerken:** Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. Autosomaal dominante aandoening door mutaties in het *NOTCH3* gen. * **Klinische presentatie:** Vaak migraine met aura, depressie, cognitieve deterioratie, en beroertes, met een gemiddelde leeftijd van onset rond 41 jaar. ### 6.7 De genetische dienstverlening in België Centra voor Menselijke Erfelijkheid (CMG's) organiseren genetische raadplegingen, psychologische en morele ondersteuning, laboanalyses en wetenschappelijk onderzoek. Dit gebeurt conform het Koninklijk Besluit van 1987. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Monogene afwijking | Een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in één enkel gen. Dit in tegenstelling tot multifactoriële aandoeningen die door meerdere genen en omgevingsfactoren worden beïnvloed. | | Mendeliaanse overerving | Patronen van overerving van kenmerken of aandoeningen die gebaseerd zijn op de wetten van Mendel, waarbij genen zich onafhankelijk van elkaar en in discrete eenheden (allelen) gedragen. | | Autosomaal dominante overerving | Een overervingspatroon waarbij slechts één kopie van het gemuteerde gen nodig is om de aandoening te veroorzaken. De aandoening komt voor op een autosoom (niet-geslachtschromosoom) en treft beide geslachten evenredig. | | Autosomaal recessieve overerving | Een overervingspatroon waarbij twee kopieën van het gemuteerde gen nodig zijn om de aandoening te veroorzaken. Personen met één gemuteerd gen zijn dragers, maar vertonen meestal geen symptomen. | | X-gebonden overerving | Een overervingspatroon waarbij het gemuteerde gen zich op het X-chromosoom bevindt. Dit kan leiden tot verschillende overervingspatronen bij mannen (die slechts één X-chromosoom hebben) en vrouwen (die twee X-chromosomen hebben). | | Mitochondriale overerving | Overerving van genetisch materiaal dat zich in de mitochondriën bevindt. Mitochondriaal DNA (mtDNA) wordt vrijwel uitsluitend via de eicel van de moeder doorgegeven aan de nakomelingen. | | Chromosomale afwijking | Een verandering in de structuur of het aantal van chromosomen. Dit kan numerieke afwijkingen (bijvoorbeeld trisomie of monosomie) of structurele afwijkingen (bijvoorbeeld deleties, duplicaties, translocaties of inversies) betreffen. | | Multifactoriële aandoening | Een aandoening die wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische factoren (meerdere genen) en omgevingsfactoren. Het exacte samenspel van deze factoren bepaalt of iemand de aandoening ontwikkelt. | | Penetrantiie | De proportie van individuen met een bepaald genotype die ook daadwerkelijk het fenotype (de klinische kenmerken) vertonen dat geassocieerd is met dat genotype. Onvolledige penetrantie betekent dat niet iedereen met het gen de aandoening krijgt. | | Pleiotropie | Het fenomeen waarbij één enkel gen meerdere, schijnbaar ongerelateerde, fenotypische effecten in een individu veroorzaakt. Dit kan leiden tot een breed scala aan symptomen bij een genetische aandoening. | | Variabele expressie | De waaier aan symptomen en kenmerken die worden waargenomen bij verschillende individuen met dezelfde genetische afwijking. Dit kan te wijten zijn aan modificerende genen of omgevingsfactoren. | | Genotype | De genetische samenstelling van een individu, oftewel de combinatie van allelen die een organisme draagt voor een bepaald gen, of de gehele genetische constitutie. | | Fenotype | De observeerbare kenmerken van een individu, resulterend uit de interactie tussen het genotype, omgevingsfactoren en epigenetische factoren. | | Karyotypering | Een laboratoriumtechniek die gebruikt wordt om de chromosomen van een individu te analyseren. Het produceert een "chromosomenkaart" die het aantal en de structuur van de chromosomen weergeeft, en helpt bij het identificeren van chromosomale afwijkingen. | | Copy Number Variation (CNV) | Een structurele variant in het genoom waarbij een deel van het DNA groter is dan 1000 basenparen en een verandering in het aantal kopieën van die specifieke regio optreedt, wat kan leiden tot deleties of duplicaties. | | Genmutatie | Een permanente verandering in de DNA-sequentie van een gen. Mutaties kunnen variëren van kleine veranderingen in één basenpaar tot grotere veranderingen zoals deleties, duplicaties of herschikkingen. | | Tripletten expansie | Een type genmutatie waarbij een specifieke reeks van drie DNA-basen herhaaldelijk wordt verlengd. Dit kan leiden tot genetische aandoeningen zoals de ziekte van Huntington en fragiele X-syndroom. | | Sanger sequencing | Een methode voor DNA-sequencing die gebruikmaakt van dideoxynucleotiden om DNA-ketens te verlengen. Het is een gouden standaard voor het bepalen van de nucleotidenvolgorde van DNA-fragmenten. | | Next-Generation Sequencing (NGS) | Een verzameling technieken die "massively parallel sequencing" mogelijk maken, waardoor miljoenen DNA-fragmenten tegelijkertijd gesequenced kunnen worden. Dit resulteert in een veel lagere kost en een hogere doorvoer dan Sanger sequencing. | | Whole Genome Sequencing (WGS) | Een NGS-techniek die de sequentie van het gehele genoom van een individu bepaalt, inclusief zowel coderende als niet-coderende regio's. Dit levert een uitgebreid beeld van genetische variaties. | | Whole Exome Sequencing (WES) | Een NGS-techniek die de sequentie van alle exonen (coderende delen van genen) en hun flankerende regio's bepaalt. Aangezien de meeste ziekteveroorzakende mutaties in deze regio's liggen, is WES een efficiënte methode voor genetische diagnose. | | Proto-oncogen | Een gen dat normaal celgroei bevordert. Wanneer het gemuteerd raakt, kan het een oncogen worden en ongecontroleerde celgroei veroorzaken, wat bijdraagt aan kanker. | | Tumor-suppressorgen | Een gen dat de celgroei remt, DNA-fouten herstelt, of geprogrammeerde celdood (apoptose) induceert. Wanneer dit gen geïnactiveerd wordt door een mutatie, kan dit leiden tot ongecontroleerde celgroei en kanker. | | Two-hit hypothese (Knudson) | De hypothese die stelt dat voor de meeste tumorsuppressorgenen beide allelen geïnactiveerd moeten worden om fenotypische veranderingen te veroorzaken die tot kanker leiden. | | Kiembaanmutatie | Een genetische mutatie die aanwezig is in de geslachtscellen (sperma of eicellen) en dus kan worden doorgegeven aan nakomelingen. | | Somatische mutatie | Een genetische mutatie die optreedt in een lichaamscel tijdens het leven van een individu en niet wordt doorgegeven aan nakomelingen. Deze mutaties zijn vaak de oorzaak van kanker. | | Genetische counseling | Een communicatieproces waarbij een individu of familie wordt geholpen bij het begrijpen van medische informatie over een genetische aandoening, inclusief diagnose, verloop, overervingsrisico's en reproductieve opties. | | Presymptomatische test | Een genetische test die wordt uitgevoerd bij een asymptomatisch individu om te bepalen of het een gen draagt dat later in het leven tot een ziekte zal leiden (bijvoorbeeld de ziekte van Huntington). | | Preconceptueel advies | Advies dat wordt gegeven aan koppels vóór de conceptie, om hun risico op het doorgeven van genetische aandoeningen aan hun kinderen te evalueren en opties te bespreken. | | Pre-implantatie Genetische Diagnostiek (PGD) | Een techniek waarbij embryo's die worden gecreëerd via in-vitrofertilisatie (IVF) worden getest op specifieke genetische afwijkingen voordat ze in de baarmoeder worden geïmplanteerd. | | Prenatale diagnostiek | Onderzoek dat tijdens de zwangerschap wordt uitgevoerd om genetische afwijkingen bij de foetus op te sporen, bijvoorbeeld via vruchtwaterpunctie of chorionbiopsie. | | Niet-invasieve prenatale test (NIPT) | Een screeningstest die tijdens de zwangerschap wordt uitgevoerd door middel van een bloedafname bij de moeder. Het onderzoekt celvrij foetaal DNA om te screenen op chromosomale afwijkingen zoals trisomie 21. | | Autonomie | Het vermogen van een individu om zelfstandige beslissingen te nemen, gebaseerd op verkregen informatie en persoonlijke waarden. In genetische counseling is dit essentieel voor het respecteren van de zelfbeschikking van de cliënt. | | Vertrouwelijkheid | Het recht van een individu op privacy met betrekking tot hun medische en genetische informatie. Zorgverleners zijn verplicht deze informatie vertrouwelijk te behandelen. | | Niet-directiviteit | Een benadering in counseling waarbij de counselor de cliënt niet probeert te beïnvloeden in zijn of haar beslissingen, maar alle opties en informatie neutraal presenteert. | | Shared-decision making | Een samenwerkingsproces tussen de zorgverlener en de patiënt, waarbij gezamenlijk beslissingen worden genomen over medische zorg, rekening houdend met zowel medische evidentie als de voorkeuren van de patiënt. | | Incidentele bevindingen | Genetische bevindingen die toevallig worden geïdentificeerd tijdens genetisch onderzoek voor een primair doel, maar die wel een gezondheidsrisico met zich meebrengen. | | Secundaire bevindingen | Genetische bevindingen die niet gerelateerd zijn aan de primaire vraag van het onderzoek, maar die wel een gezondheidsrisico met zich meebrengen en intentioneel worden opgespoord volgens vastgestelde richtlijnen. | | Gentherapie | Een experimentele behandelmethode die gericht is op het wijzigen van genen om ziekten te behandelen of te genezen. Dit kan gebeuren door een ziek gen te vervangen, een defect gen te inactiveren, of een nieuw gen te introduceren. | | Exon skipping | Een techniek binnen gentherapie waarbij bepaalde exonen (coderende delen van een gen) uit het mRNA worden verwijderd om een functioneel eiwit te produceren, vooral toegepast bij ziekten zoals Duchenne musculaire dystrofie. | | DNA mismatch repair (MMR) | Een cellulair herstelmechanisme dat zich richt op het corrigeren van fouten, zoals verkeerd gespelde nucleotiden en kleine inserties of deleties, die optreden tijdens DNA-replicatie. Dit is cruciaal voor het handhaven van genomische stabiliteit. | | Microsatellietinstabiliteit (MSI) | Een kenmerk van tumoren die worden veroorzaakt door defecten in het DNA mismatch repair (MMR) systeem. Het verwijst naar veranderingen in de lengte van microsatellieten door de opeenstapeling van mutaties. |