lipidenCelIII_1_merged.pdf

# Functies en structuur van lipiden Dit onderwerp biedt een overzicht van lipiden, hun diverse functies in biologische systemen en de fundamentele chemische structuur van vetzuren. ## 1. Functies en structuur van lipiden ### 1.1 Algemene definitie van lipiden Lipiden zijn biologische moleculen die voornamelijk oplosbaar zijn in apolaire solventen en daardoor overwegend hydrofoob van aard zijn. Ze zijn meestal afgeleid van vetzuren [2](#page=2). ### 1.2 Diverse functies van lipiden Lipiden vervullen een breed scala aan essentiële functies in biologische organismen [10](#page=10) [11](#page=11) [13](#page=13) [5](#page=5): * **Energiebron en reserve:** Vetzuren zijn zeer goed oxideerbaar, vergelijkbaar met brandstof zoals octaan, wat hen tot een efficiënte energiebron maakt. Vetweefsel slaat energie zeer efficiënt op in de vorm van triacylglycerolen, waarbij de energieopslag als vet aanzienlijk groter is dan die als glycogeen [7](#page=7) [9](#page=9). * **Structurele functie:** Lipiden spelen een rol als structurele componenten in cellen en weefsels [10](#page=10) [11](#page=11) [13](#page=13) [5](#page=5). * **Signaalmoleculen:** Diverse lipiden fungeren als signaalmoleculen. Voorbeelden hiervan zijn fosfoinositiden en steroïden. Eicosanoïden, waaronder prostaglandines, thromboxanen en leukotriënen, zijn ook belangrijke signaalmoleculen [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12) [13](#page=13) [5](#page=5). * **Fysische barrière:** Lipiden vormen een fysieke barrière. Ze fungeren als een schokdemper, bijvoorbeeld in de huid en rond organen. Daarnaast bieden ze thermische isolatie, wat bijdraagt aan het warm houden van het lichaam [10](#page=10) [11](#page=11) [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15) [5](#page=5). ### 1.3 Chemische structuur en eigenschappen van vetzuren #### 1.3.1 Vetzuren en acylgroepen Vetzuurgroepen worden ook wel "acylglycerolen" genoemd. Het is belangrijk om "acyl" niet te verwarren met "acetyl", wat een azijnzuurgroep aanduidt [16](#page=16) [17](#page=17). #### 1.3.2 Structuur van een vetzuur Een typisch vetzuur bestaat uit een lange alifatische koolwaterstofketen met een carboxylgroep (-COOH) aan het ene uiteinde. De lengte van deze keten kan variëren; voorbeelden zijn palmitinezuur met 16 koolstofatomen. Kortere vetzuren zoals mierenzuur (1 C-atoom), azijnzuur (2 C-atomen), propionzuur (3 C-atomen) en boterzuur (4 C-atomen) komen ook voor, evenals nog langere ketens [18](#page=18) [19](#page=19). #### 1.3.3 Verzadigde vetzuren Verzadigde vetzuren bevatten geen dubbele bindingen in hun koolwaterstofketen. Enkele veelvoorkomende verzadigde vetzuren met hun triviale namen en aantal koolstofatomen zijn: * C2: azijnzuur/acetaat * C3: propionzuur/propionaat * C4: boterzuur/butyraat * C5: valeriaanzuur/valeriaat * C6: capronzuur/capronaat * C8: caprilinezuur/caprylaat * C10: caprinezuur/capraat * C12: laurinezuur/lauraat * C14: myristinezuur/myristaat * C16: palmitinezuur/palmitaat * C18: stearinezuur/stearaat * C20: arachidezuur/arachidaat * C22: beheenzuur/beheenaat Kennis van alle verzadigde vetzuren is vereist, met speciale nadruk op de rood gekleurde voorbeelden [20](#page=20). #### 1.3.4 Onverzadigde vetzuren Onverzadigde vetzuren bevatten één of meer dubbele bindingen in hun koolwaterstofketen. Deze dubbele bindingen zijn in biologische systemen vrijwel altijd in de *cis*-configuratie. Enkele belangrijke onverzadigde vetzuren zijn [21](#page=21): * Linolzuur [21](#page=21). * Arachidonzuur [21](#page=21). Ze worden vaak aangeduid met een notatie die het aantal koolstofatomen en de posities van de dubbele bindingen aangeeft, bijvoorbeeld [18:3(9,12,15)] voor linolzuur en [20:4(5,8,11,14)] voor arachidonzuur [21](#page=21). #### 1.3.5 Naamgeving van vetzuren De naamgeving van vetzuren kan plaatsvinden vanaf de carboxylkant of vanaf de methylkant (omega-stand). De omega-notatie, aangeduid met het Griekse symbool $\omega$ (omega), specificeert de positie van de dubbele bindingen ten opzichte van de methylgroep aan het einde van de keten [22](#page=22) [23](#page=23). #### 1.3.6 Essentiële vetzuren Essentiële vetzuren zijn vetzuren die het lichaam niet zelf kan aanmaken en daarom via de voeding moeten worden verkregen. Twee belangrijke essentiële vetzuren zijn [24](#page=24): * **$\alpha$-linolzuur:** Dit is een $\omega$-3 vetzuur, wat gunstig geacht wordt voor hart- en vaatziekten. Het dient als essentieel startpunt voor de aanmaak van langere, complexere vetzuren die onder andere nodig zijn in de retina en hersenen [24](#page=24). * **Linolzuur:** Dit is een $\omega$-6 vetzuur [24](#page=24). Linolzuur kan worden omgezet in arachidonzuur, dat op zijn beurt de precursor is voor eicosanoïden (vetzuren met 20 koolstofatomen) [25](#page=25). > **Tip:** Het onderscheid tussen verzadigde en onverzadigde vetzuren, en de specifieke structuren en namen van essentiële vetzuren, zijn belangrijk voor het begrijpen van hun biologische rollen en metabolisme. --- # Synthese van vetzuren en triacylglycerolen Dit deel van het document behandelt de biosynthese van vetzuren uit suikers, de mechanismen achter vetzuursynthese op het vetzuur synthase complex, en de opslag van vetzuren als triacylglycerolen. ### 2.1 Biosynthese van vetzuren Vetzuren in het lichaam kunnen afkomstig zijn uit de voeding, waarbij ze via de darm in de bloedbaan terechtkomen en geïncorporeerd worden in weefsels, of ze kunnen *de novo* gesynthetiseerd worden. De *de novo* synthese van vetzuren is een proces waarbij suikers worden omgezet naar vetzuren via de intermediairen glucose, pyruvaat en acetyl-CoA [32](#page=32) [33](#page=33) [34](#page=34). #### 2.1.1 Van suiker naar vet: de irreversibiliteit De omzetting van suikers naar vetzuren is een sleutelproces in energieopslag, maar de route van vetzuren terug naar suikers is niet mogelijk. Dit komt doordat de vorming van acetyl-CoA uit pyruvaat door het pyruvaat dehydrogenase complex een irreversibele reactie is met een significante negatieve vrije energieverandering van $-8$ kcal mol$^{-1}$. Hoewel glycolyse naar pyruvaat en vervolgens naar acetyl-CoA wel mogelijk is, kan vetzuurafbraak via acetyl-CoA niet direct worden omgezet naar pyruvaat voor gluconeogenese [36](#page=36) [37](#page=37). #### 2.1.2 De locatie van vetzuursynthese en de acetyl-CoA shuttle Acetyl-CoA wordt gevormd in de mitochondriale matrix, terwijl vetzuursynthese plaatsvindt in het cytosol. Omdat acetyl-CoA de mitochondriale membraan niet direct kan passeren, wordt de "citraat shuttle" gebruikt om acetyl-CoA equivalenten naar het cytosol te transporteren. In de mitochondriën condenseert acetyl-CoA met oxaloacetaat tot citraat. Citraat wordt vervolgens via een translocase naar het cytosol getransporteerd. Daar wordt het door citraat lyase gesplitst in oxaloacetaat en acetyl-CoA, met verbruik van ATP [38](#page=38) [39](#page=39) [40](#page=40). #### 2.1.3 Het vetzuur synthase complex De kern van de vetzuursynthese is de polymerisatie van "azijnzuurgroepen" afkomstig van acetyl-CoA. Directe condensatie van acetyl-CoA is energetisch ongunstig. De oplossing hiervoor is de vorming van malonyl-CoA, een geactiveerd intermediair dat ontstaat door de carboxylering van acetyl-CoA met behulp van acetyl-CoA carboxylase, ATP en bicarbonaat. Dit enzym is sterk gereguleerd [41](#page=41) [42](#page=42) [43](#page=43) [61](#page=61). Het vetzuur synthase complex is een multifunctioneel eiwitcomplex dat zeer efficiënt werkt, doordat intermediairen gebonden blijven aan het complex, wat verdunning en oplosbaarheidsproblemen voorkomt. Het complex is een homodimeer waarbij de monomeren coöperatief samenwerken [44](#page=44). Het vetzuur synthase complex heeft een multidomein structuur met verschillende functionele eenheden [45](#page=45): * **N-terminus:** ketoacyl synthase (KS), malonyl/acetyltransferase (MAT). * **C-terminus:** enoyl reductase (ER), ketoacyl reductase (KR), acyl carrier protein (ACP), thioesterase (TE) [45](#page=45). Het Acyl Carrier Protein (ACP) bevat de cofactor fosfopantetheïne, die covalent gebonden is via een fosfodiesterbinding aan een serine van het ACP-domein. Deze fosfopantetheïne is identiek aan de structuur in co-enzym A. Er zijn twee belangrijke thiolgroepen in het vetzuur synthase complex: één in het cysteïne van het actieve centrum van Ketoacyl synthase (KS) en één in de fosfopantetheïne van het ACP [46](#page=46) [47](#page=47) [48](#page=48) [49](#page=49). Het syntheseproces verloopt cyclisch: 1. **Overdracht van acetyl-CoA en vorming van malonyl-CoA:** Acetyl-CoA wordt overgedragen naar de MAT-domein van het andere monomeer, en vervolgens naar de SH-groep van de pantetheïne-arm van het ACP. Acetyl-CoA carboxylase vormt malonyl-CoA uit acetyl-CoA, ATP en CO$_{2}$ [43](#page=43) [51](#page=51). 2. **Condensatie (Ketoacyl synthase reactie):** Het acetyl-CoA op het ACP wordt gecondenseerd met het CO$_{2}$-carbanion van malonyl-CoA. Hierbij komt CO$_{2}$ vrij en ontstaat acetoacetyl-ACP. Dit is de initiële koppelingsreactie [52](#page=52) [54](#page=54). 3. **Reductie 1 (Ketoacyl reductase):** De β-keto-groep wordt gereduceerd met NADPH tot een β-hydroxy-groep, resulterend in β-hydroxy-butyryl-ACP [54](#page=54). 4. **Dehydratatie (Hydroxy-acyl dehydratase):** Water wordt geëlimineerd, wat leidt tot de vorming van een trans-enoyl-ACP [54](#page=54). 5. **Reductie 2 (Enoyl reductase):** De dubbele binding in de enoyl-groep wordt gereduceerd met NADPH, wat resulteert in een verzadigde acylketen gebonden aan ACP [54](#page=54). Dit blok van drie stappen (reductie, dehydratatie, reductie) wordt zeven keer herhaald om de vetzuurketen te verlengen tot palmitinezuur (16 koolstofatomen). De opeenvolgende producten zijn acetyl-ACP (2 C), butyryl-ACP (4 C), hexanoyl-ACP (6 C), octanoyl-ACP (8 C), decanoyl-ACP (10 C), lauryl-ACP (12 C), myristoyl-ACP (14 C), en ten slotte palmitoyl-ACP (16 C) [56](#page=56) [57](#page=57). De laatste stap is het losmaken van het gevormde vetzuur van het ACP door het thioesterase-domein. Dit leidt tot de vorming van palmitinezuur (16:0) [58](#page=58). **Totaalreactie voor palmitaatvorming:** De vorming van één molecule palmitaat vereist 7 cycli van ketenverlenging. Elke cyclus verbruikt 1 molecuul acetyl-CoA, 2 moleculen NADPH, en produceert 1 molecuul CO$_{2}$ en 1 molecuul water. De vorming van 7 malonyl-CoA uit acetyl-CoA verbruikt 7 ATP en 7 CO$_{2}$. De globale reactie is: $$ \text{Acetyl-CoA} + 7 \text{Malonyl-CoA} + 14 \text{NADPH} + 14 \text{H}^+ \longrightarrow \text{Palmitate} + 7 \text{CO}_2 + 8 \text{CoA} + 14 \text{NADP}^+ + 6 \text{H}_2\text{O} $$ Dit staat equivalent aan het verbruik van ongeveer 35 ATP's: $$ \text{Palmitate synthese} \approx 35 \text{ ATP equivalenten} $$ #### 2.1.4 Regulatie van vetzuursynthese De regulatie van vetzuursynthese vindt voornamelijk plaats op het niveau van acetyl-CoA carboxylase, het enzym dat malonyl-CoA vormt [61](#page=61). * **Allostere regulatie:** Citraat is een positieve regulator, het activeert het enzym allosterisch. Palmitoyl-CoA remt daarentegen de allosterische activering [61](#page=61). * **Hormonale regulatie:** * Bij een lage bloedsuikerspiegel wordt glucagon uitgescheiden. Glucagon verhoogt cAMP, wat via cAMP-afhankelijke kinases leidt tot fosforylering en inhibitie van acetyl-CoA carboxylase [62](#page=62). * Bij een hoge bloedsuikerspiegel wordt insuline uitgescheiden. Insuline stimuleert de synthese van acetyl-CoA carboxylase en vetzuur synthase [62](#page=62). * **Energetische status:** Vasten en zware arbeid verhogen de vetzuuroxidatie. Een adaptief systeem, zoals een koolhydraatrijk dieet, bevordert vetzuursynthese. Fosforylering door AMP-kinase kan het enzym ook inhiberen [61](#page=61) [63](#page=63). #### 2.1.5 Synthese van diverse vetzuren Hoewel palmitinezuur het belangrijkste product is van de vetzuursynthese, zijn ook andere vetzuren nodig [64](#page=64). * **Korte vetzuurketens:** Voor kortere vetzuren dan 16 koolstofatomen is er een oplosbaar thioesterase dat het vetzuur van ACP afknipt voordat 16 koolstofatomen zijn ingebouwd [65](#page=65). * **Vertakte vetzuren:** De synthese van vertakte vetzuren kan plaatsvinden met methylmalonyl-CoA als precursor [66](#page=66) [67](#page=67). * **Verzadigde vetzuren met meer dan 16 C-atomen:** Deze worden gevormd door verlenging van palmitaat, voornamelijk op de cytoplasmatische zijde van het endoplasmatisch reticulum, met behulp van elongases en desaturases [68](#page=68). * **Onverzadigde vetzuren:** De synthese van onverzadigde vetzuren vindt plaats via desaturase-complexen, zoals het stearoyl-CoA desaturase-complex, dat verzadigde vetzuren omzet naar mono-onverzadigde vetzuren. Verdere desaturatie en elongatiestappen leiden tot meer complexe onverzadigde vetzuren zoals arachidonzuur [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71). ### 2.2 Opslag van vetzuren als triacylglycerolen Vetzuren worden voornamelijk opgeslagen in de vorm van triacylglycerolen (TAGs). Dit gebeurt in alle weefsels, maar de voornaamste synthese vindt plaats in de lever en het vetweefsel, op het endoplasmatisch reticulum. Wit vetweefsel kan tot 90% van zijn gewicht aan TAGs opslaan, maar deze worden continu opgebouwd en afgebroken met een halveringstijd van enkele dagen [72](#page=72) [73](#page=73). #### 2.2.1 Structuur en componenten van triacylglycerolen Een triacylglycerolmolecuul bestaat uit één glycerolmolecule gebonden aan drie vetzuren [75](#page=75). #### 2.2.2 De bronnen van vetzuren en glycerol voor TAG synthese * **Vetzuren:** Vetzuren moeten eerst geactiveerd worden tot acyl-CoA intermediairen met behulp van ATP en CoA-SH door acyl-CoA synthase. Hierbij wordt AMP en pyrofosfaat (PPi) gevormd, dat verder wordt gehydrolyseerd tot fosfaat (Pi) [76](#page=76). $$ \text{Vetzuur} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \longrightarrow \text{Acyl-CoA} + \text{AMP} + \text{PPi} + \text{H}_2\text{O} $$ * **Glycerol:** Glycerol-3-fosfaat is de bron van glycerol voor TAG-synthese. Dit kan op twee manieren worden verkregen [77](#page=77): 1. Via glycerol kinase: glycerol + ATP $\rightarrow$ glycerol-3-fosfaat + ADP [77](#page=77). 2. Via glycerol-fosfaat dehydrogenase: dihydroxyaceton-fosfaat + NADH + H$^{+}$ $\leftrightarrow$ glycerol-3-fosfaat + NAD$^{+}$ [77](#page=77). Dihydroxyacetonfosfaat kan ook direct worden gebruikt voor LPA synthese via acylering [82](#page=82). #### 2.2.3 Het synthesepad van triacylglycerolen De synthese van TAGs verloopt via fosfatidinezuur. Er zijn twee hoofdroutes die leiden tot fosfatidinezuur, waarbij glycerol-3-fosfaat of dihydroxyaceton-fosfaat als uitgangspunt dienen [78](#page=78): **Weg 1 (via glycerol-3-fosfaat):** 1. Glycerol-3-fosfaat + acyl-CoA $\rightarrow$ lysosfatidinezuur (LPA) [79](#page=79) [80](#page=80). 2. Lysosfatidinezuur + acyl-CoA $\rightarrow$ fosfatidinezuur (PA). Fosfatidinezuur is een fosfolipide [79](#page=79) [80](#page=80) [81](#page=81). 3. Fosfatidinezuur wordt gedefosforyleerd door fosfatase tot diacylglycerol (DAG) [79](#page=79). 4. Diacylglycerol + acyl-CoA $\rightarrow$ triacylglycerol (TAG). Deze laatste stap wordt gekatalyseerd door diglyceride acyltransferase (DGAT) [79](#page=79) [83](#page=83). **Weg 2 (via dihydroxyaceton-fosfaat):** 1. Dihydroxyaceton-fosfaat wordt geacyleerd met acyl-CoA tot acyldihydroxyaceton-fosfaat [82](#page=82). 2. Dit intermediair wordt gereduceerd tot lysosfatidinezuur (LPA). Vervolgens verloopt het pad zoals in Weg 1 [82](#page=82). #### 2.2.4 Specificiteit en energetica van TAG synthese De specificiteit van de acyltransferasen is beperkt, wat betekent dat er weinig controle is op de exacte vetzuren die in TAGs worden ingebouwd via dit pad. Voor de synthese van specifieke TAGs is gerichte hersynthese nodig [84](#page=84). De energetica van TAG-synthese vereist de activering van glycerol en vetzuren. De vorming van 1 molecuul TAG uit 1 glycerol-3-fosfaat en 3 acyl-CoA moleculen vereist een equivalent van 7 ATP-ADP omzettingen. De opslag van 24 moleculen acetyl-CoA (gelijk aan 3 moleculen palmitaat) met glycerol als TAG vereist ongeveer 112 moleculen ATP [86](#page=86) [87](#page=87). TAG her-synthese vindt ook plaats in de darm, waarbij pancreaslipase een rol speelt, en acyl-CoA-monoacylglycerol acyltransferase betrokken is [85](#page=85). --- # Afbraak en metabolisme van vetzuren en lipiden Dit onderwerp behandelt de afbraak van vetzuren, beginnend bij de mobilisatie van triacylglycerolen (TAGs), de daaropvolgende bèta-oxidatie van vetzuren voor energieproductie, en de vorming en functie van ketonlichamen. ### 3.1 Mobilisatie van vetzuren uit triacylglycerolen Triacylglycerolen (TAGs) fungeren als een belangrijke energieopslagvorm in vetcellen. De afbraak van TAGs tot glycerol en vrije vetzuren is een cruciaal eerste proces om deze energie beschikbaar te maken. Dit proces wordt gemedieerd door lipasen [88](#page=88) [89](#page=89). #### 3.1.1 Het proces van lipolyse Lipolyse is het proces waarbij TAGs worden afgebroken. De stappen zijn als volgt [88](#page=88) [89](#page=89): 1. **TAG hydrolyse:** Triacylglycerolen worden door lipasen gesplitst in glycerol en drie vetzuren [89](#page=89). 2. **Vrijzetting en transport:** De vrijgekomen vetzuren worden door vetcellen in de bloedbaan afgegeven, waar ze gebonden aan albumine worden getransporteerd. Glycerol wordt naar de lever getransporteerd en daar omgezet in dihydroxyacetonfosfaat, wat kan worden gebruikt voor glycolyse of gluconeogenese. De vetzuren worden opgenomen door weefsels voor verdere afbraak via bèta-oxidatie [89](#page=89). #### 3.1.2 Regulatie van lipolyse De vrijzetting van vetzuren uit TAGs is strikt gereguleerd en de hormoongevoelige lipase (HSL) speelt hierin de snelheidsbepalende rol [90](#page=90). * **Enzymen betrokken bij lipolyse:** * Triglyceride lipase (ook bekend als desnutrin of ATGL) is de primaire lipase die onder hormonale controle staat [90](#page=90). * Diglyceride lipase is de hormoongevoelige lipase (HSL) [90](#page=90). * Monoglyceride lipase is zeer snel en niet hormonaal gereguleerd [90](#page=90). * **Hormonale regulatie van HSL:** * Hormonen zoals adrenaline en noradrenaline, evenals het adrenocorticotroop hormoon, stimuleren lipolyse door fosforylatie van HSL en perilipine via een cAMP-afhankelijke proteïne kinase A (PKA) [91](#page=91). * Insuline remt lipolyse door de activiteit van fosfodiësterase 3B (PDE3B) te stimuleren, wat leidt tot de-fosforylatie van HSL via een fosfatase (PP1) [91](#page=91). #### 3.1.3 De rol van perilipine Perilipine is een eiwit dat zich rond de lipidendruppels in vetcellen bevindt. Gefosforyleerd perilipine trekt het geactiveerde (gefosforyleerde) hormoongevoelige lipase naar de vetdruppel, waardoor de lipolyse wordt vergemakkelijkt [92](#page=92) [93](#page=93). ### 3.2 Gebruik van vetzuren voor energieproductie Vetzuren kunnen uit verschillende bronnen worden verkregen voor energieproductie [95](#page=95). * **Bronnen van vrije vetzuren:** * **Lever:** Produceert VLDL (very-low-density lipoprotein) voor lipide transport, waarbij lipoproteïnelipase (LPL) op het endotheel van bloedvaten vetzuren vrijmaakt [95](#page=95). * **Vetcellen:** Voeren lipolyse uit op hun eigen TAG-reserves, wat leidt tot secretie van vetzuren die op albumine worden getransporteerd [95](#page=95). * **Darm:** Produceert chylomicronen voor lipide transport [95](#page=95). > **Tip:** VLDL en chylomicronen zijn lipoproteïnen die essentieel zijn voor het transport van lipiden in de bloedbaan [96](#page=96). ### 3.3 Vetzuuroxidatie (bèta-oxidatie) Vetzuuroxidatie vindt plaats in de mitochondriën. Het belang ervan als energiebron varieert per celtype: hart- en skeletspieren zijn sterk afhankelijk van vetzuuroxidatie, terwijl de hersenen er nauwelijks gebruik van maken. De mate van vetzuuroxidatie hangt af van de metabole status; bij korte inspanning is glycogeen de primaire energiebron, terwijl bij vasten en langdurige, intense arbeid vetzuren en ketonlichamen prevaleren [97](#page=97). #### 3.3.1 De bèta-oxidatie van verzadigde vetzuren Palmitinezuur (een C16 vetzuur) is centraal in de bèta-oxidatie. Vetzuurketens van 16 koolstofatomen of korter worden afgebroken via bèta-oxidatie in de mitochondriën. Langere vetzuurketens worden eerst in peroxisomen omgezet tot palmitaat, waarna ze via bèta-oxidatie in de mitochondriën worden gebruikt [98](#page=98). #### 3.3.2 Voorbereidende stappen voor bèta-oxidatie Voordat bèta-oxidatie kan plaatsvinden, zijn er twee belangrijke voorbereidende stappen [99](#page=99): 1. **Activatie tot acyl-CoA:** Vetzuren worden geactiveerd tot een acyl-CoA intermediair door een acyl-CoA synthetase, dat zich bevindt op de mitochondriale membraan of het ER. Deze reactie vereist ATP en verbruikt ATP tot AMP en pyrofosfaat [100](#page=100) [99](#page=99). $$ \text{vetzuur} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \xrightarrow{\text{Acyl-CoA synthase}} \text{acyl-CoA} + \text{AMP} + \text{pyrofosfaat} + \text{H}_2\text{O} $$ De AMP wordt vervolgens met ATP omgezet in 2 ADP, wat een energieverlies van 2 ATP-equivalenten betekent . 2. **Import in de mitochondriën via de Carnitine Shuttle:** Acyl-CoA kan de mitochondriale membraan niet passeren en vereist transport via de carnitine shuttle . #### 3.3.3 De Carnitine Shuttle De carnitine shuttle is essentieel voor het transport van acyl-CoA met een lange keten in de mitochondriën. Dit proces omvat de omkeerbare reactie waarbij acyl-CoA met carnitine wordt omgezet in acylcarnitine en CoA . * **Stappen van de Carnitine Shuttle:** 1. Acyl-CoA reageert met carnitine, gekatalyseerd door carnitine palmitoyltransferase I (CPT I), om acylcarnitine en CoA te vormen . 2. Acylcarnitine wordt getransporteerd over de binnenste mitochondriale membraan door carnitine-acylcarnitine translocase . 3. Binnenin de mitochondriën wordt acylcarnitine weer omgezet in acyl-CoA en carnitine door carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) . > **Tip:** Korte vetzuren (C12 en korter) hebben de carnitineshuttle niet nodig en kunnen waarschijnlijk direct de mitochondriën binnendringen als vrij vetzuur . #### 3.3.4 De bèta-oxidatie reactie-sequentie De bèta-oxidatie is een cyclus die vetzuren in stappen van twee koolstofatomen afbreekt, beginnend bij de carboxylzijde. De cyclus bestaat uit vier opeenvolgende reacties : 1. **Acyl-CoA dehydrogenase:** Oxidatie van acyl-CoA tot enoyl-CoA met gebruik van FAD, wat FADH$_2$ oplevert. Deze stap levert ongeveer 2 ATP-equivalenten op via de elektronentransportketen. Er bestaat een familie van deze enzymen met specificiteit voor vetzuren van verschillende ketenlengtes . 2. **Enoyl-CoA hydratase:** Hydratatie van enoyl-CoA tot 3-L-hydroxyacyl-CoA. Deze reactie is stereospecifiek . 3. **3-L-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase:** Oxidatie van 3-L-hydroxyacyl-CoA tot 3-ketoacyl-CoA met gebruik van NAD$^+$, wat NADH oplevert. De vorming van NADH levert ongeveer 3 ATP-equivalenten op via de elektronentransportketen . 4. **3-keto thiolase:** Splitsing van 3-ketoacyl-CoA door CoA-SH om acetyl-CoA en een verkort acyl-CoA te vormen. Het gevormde acetyl-CoA gaat verder de Krebs cyclus in . #### 3.3.5 Energierendement van bèta-oxidatie De bèta-oxidatie van palmitinezuur (C16) levert significant veel ATP op . * **Stappen voor palmitinezuur:** Palmitinezuur wordt eerst omgezet in palmitoyl-CoA, wat 2 ATP-equivalenten kost. Vervolgens ondergaat palmitoyl-CoA 7 cycli van bèta-oxidatie, waarbij 8 moleculen acetyl-CoA worden gevormd . * **Totale ATP-opbrengst:** De totale energieopbrengst van de bèta-oxidatie van palmitinezuur is ongeveer 131 ATP-moleculen : * Palmitoyl-CoA vorming: -2 ATP-equivalenten . * 7 bèta-oxidatie cycli: 7 x (2 ATP van FADH$_2$ + 3 ATP van NADH) = 35 ATP-equivalenten . * 8 moleculen acetyl-CoA gaan de Krebs cyclus in en leveren elk ongeveer 12 ATP op (rekening houdend met NADH, FADH$_2$, en GTP): 8 x 12 ATP = 96 ATP . * **Netto opbrengst (zonder verdere oxidatie acetyl-CoA):** 35 ATP-equivalenten . * **Netto opbrengst (inclusief Krebs cyclus):** 131 ATP-equivalenten. > **Tip:** De energie die nodig is voor de opslag van vet (TAG) is slechts ongeveer 3% van de opgeslagen energie, wat het een zeer efficiënte opslagvorm maakt . #### 3.3.6 Vergelijking met vetzuursynthese Er is een duidelijk parallel tussen vetzuursynthese en bèta-oxidatie . * **Vetzuursynthese:** Bouwt vetzuren op, bijvoorbeeld 8 acetyl-CoA worden omgezet in palmitinezuur via de malonyl-CoA tussenstap . * **Bèta-oxidatie:** Breekt vetzuren af, bijvoorbeeld palmitoyl-CoA wordt afgebroken tot 8 acetyl-CoA . De bèta-oxidatie is qua proces de omgekeerde weg van vetzuursynthese. Belangrijke verschillen zijn de locatie (mitochondriën versus cytosol) en de gebruikte cofactoren (NAD$^+$ en FAD in plaats van NADPH) . ### 3.4 Regulatie van vetzuur-oxidatie De regulatie van vetzuur-oxidatie vindt niet zozeer plaats op de enzymen van de bèta-oxidatie zelf, maar eerder door de beschikbaarheid van vetzuren en cofactoren . #### 3.4.1 Beschikbaarheid van vetzuren voor verbranding * **Op organisme niveau:** De hormoongevoelige lipasen in vetweefsel reguleren de vrijzetting van vetzuren uit TAGs . * **Op cel niveau:** De toegang van geactiveerde vetzuren tot de mitochondriën wordt gereguleerd . #### 3.4.2 Regulering van vetzuurimport in mitochondriën * **Malonyl-CoA inhibitie:** Malonyl-CoA, een intermediair in vetzuursynthese, remt het CPT I enzym van de carnitine shuttle. Dit mechanisme voorkomt dat vetzuurafbraak plaatsvindt wanneer vetzuursynthese actief is. Dit is een belangrijk cross-talk mechanisme tussen vetzuursynthese en -oxidatie . > **Tip:** Wanneer er veel malonyl-CoA aanwezig is (wat wijst op een hoge energievoorraad en actieve vetzuursynthese), wordt de carnitine shuttle geremd, waardoor vetzuren niet de mitochondriën in kunnen voor afbraak . #### 3.4.3 Allostere inhibitie * De enzymen van de bèta-oxidatie kunnen allosterisch worden geremd door hun eigen producten als deze zich ophopen . * Verhoogde ratio's van NADH/NAD$^+$ en acetyl-CoA/vrij HSCoA werken ook remmend, maar dit effect is doorgaans beperkt omdat NAD$^+$ en vrij HSCoA zelden limiterend zijn . #### 3.4.4 Beschikbaarheid van co-factoren * De beschikbaarheid van FAD en NAD$^+$ wordt gereguleerd via de terminale oxidatie (elektronentransportketen), waarbij FADH$_2$ en NADH snel worden geoxideerd en FAD en NAD$^+$ worden geregenereerd . * CoA-SH wordt op peil gehouden door de snelle verwerking van gevormd acetyl-CoA via de Krebs cyclus . ### 3.5 Vorming en metabolisme van ketonlichamen Acetyl-CoA, het product van bèta-oxidatie, kan de Krebs cyclus ingaan of worden omgezet in ketonlichamen, met name in de lever . #### 3.5.1 Ketonlichamen Ketonlichamen zijn een wateroplosbare vorm van lipide-energie en omvatten acetoacetaat, 3-bèta-hydroxybutyraat en aceton. Ze worden gevormd uit acetyl-CoA wanneer vetten in de lever worden verbrand . * **Nut van ketonlichamen:** * Bij lage glucoseconcentraties schakelt het lichaam over op vetverbranding, wat leidt tot een stijging van ketonlichamen in het bloed . * Deze ketonlichamen dienen als energiebron voor perifere weefsels zoals spieren en het hart . * Dit mechanisme reserveert glucose voor weefsels die sterk afhankelijk zijn van glucose, zoals het zenuwweefsel en rode bloedcellen . * **Gevaar van ketonlichamen:** * Bij te hoge concentraties kunnen 3-bèta-hydroxybutyraat en acetoacetaat, die sterk zuur zijn, de pH van het bloed verlagen, wat leidt tot ketoacidose . #### 3.5.2 Ketogenese (vorming van ketonlichamen) Ketogenese vindt plaats in de mitochondriën van de lever en omvat een reeks enzymatische reacties : 1. **Stap 1:** Acetoacetyl-CoA wordt door 3-bèta-ketothiolase omgezet in acetoacetyl-CoA . 2. **Stap 2:** Acetoacetyl-CoA wordt door HMG-CoA synthase omgezet in bèta-hydroxy-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) . 3. **Stap 3:** HMG-CoA wordt door HMG-CoA lyase gesplitst om acetoacetaat en acetyl-CoA te vormen . Verdere omzettingen leiden tot 3-bèta-hydroxybutyraat en aceton (door spontane decarboxylatie van acetoacetaat) . #### 3.5.3 Metabolisme van ketonlichamen in perifere weefsels Acetoacetaat en 3-bèta-hydroxybutyraat, voornamelijk geproduceerd door de lever, zijn belangrijke brandstof voor perifere weefsels . * **Omzetting naar acetoacetyl-CoA:** In perifere weefsels wordt acetoacetaat eerst omgezet in acetoacetyl-CoA. Dit kan op twee manieren : 1. **Via CoA transferase:** Acetoacetaat + succinyl-CoA $\rightleftharpoons$ acetoacetyl-CoA + succinaat. De lever mist dit enzym, waardoor ketonlichamen niet in de lever zelf kunnen worden afgebroken . 2. **Via thiokinase:** Acetoacetaat + CoA-SH + ATP $\rightarrow$ acetoacetyl-CoA + AMP + PPi + H$_2$O. Hier wordt CoA niet geleverd door succinyl-CoA . * **Omzetting van 3-bèta-hydroxybutyraat:** 3-bèta-hydroxybutyraat wordt eerst geoxideerd tot acetoacetaat . * **Finale stap:** Acetoacetyl-CoA wordt vervolgens gesplitst tot twee moleculen acetyl-CoA, die de Krebs cyclus in kunnen gaan voor energieproductie . > **Samenvatting:** De lever produceert ketonlichamen uit de afbraak van vetzuren. Deze ketonlichamen worden via de bloedbaan naar perifere weefsels getransporteerd, waar ze worden omgezet in acetyl-CoA voor energieproductie . #### 3.5.4 Regulatie van ketogenese De ketogenese in de lever wordt gereguleerd door de beschikbaarheid van oxaalazijnzuur en door hormonen . * **Regulatie door oxaalazijnzuur:** * Wanneer de vetzuurconcentratie hoog is en glucose laag is, treedt ketogenese op . * De concentratie oxaalazijnzuur in de mitochondriën bepaalt of acetyl-CoA de Krebs cyclus ingaat (veel oxaalazijnzuur) of dat ketogenese plaatsvindt (weinig oxaalazijnzuur) . * Tijdens gluconeogenese (indien glucose laag is) wordt oxaalazijnzuur gebruikt om glucose te produceren, waardoor het niet beschikbaar is voor de Krebs cyclus. Hierdoor kan acetyl-CoA uit bèta-oxidatie niet efficiënt worden omgezet in citraat en wordt het voor ketogenese gebruikt . * **Regulatie door hormonen:** * **Insuline:** Remt lipolyse en stimuleert glycolyse, wat leidt tot minder ketogenese . * **Glucagon:** Remt glycolyse in de lever en blokkeert vetzuursynthese door acetyl-CoA carboxylase te remmen. Dit bevordert bèta-oxidatie en dus meer ketogenese . --- # Cholesterol: synthese, transport en regulatie Dit onderdeel behandelt de structuur, het belang en de bronnen van cholesterol, de syntheseweg inclusief de rol van HMG-CoA reductase, het transport via lipoproteïnen en de regulatie van cholesterolconcentraties in het lichaam, evenals de vorming en functie van galzuren. ### 4.1 Structuur en belang van cholesterol Cholesterol is een lipide met 27 koolstofatomen. Het kenmerkt zich door een hydroxylgroep, vier geurige ringen (drie zesringen en één vijffring), een dubbele binding en een vertakte alifatische staart . Het belang van cholesterol voor het lichaam is tweeledig : * Het is een precursor voor de synthese van galzuren, steroïdhormonen en vitamine D . * Het is een essentieel component van zowel de plasmamembraan als intracellulaire membranen. In membranen draagt cholesterol bij aan de rigiditeit . ### 4.2 Bronnen van cholesterol Cholesterol in het lichaam is afkomstig uit twee bronnen: de voeding en endogene neosynthese . ### 4.3 Transport van cholesterol via lipoproteïnen Cholesterol wordt in het bloed getransporteerd gebonden aan lipoproteïnen, zoals chylomicronen, VLDL, LDL en HDL. In de buitenlaag van deze lipoproteïnen bevindt zich vrij cholesterol, dat amfipatisch is en tussen de fosfolipiden ligt. Cholesterolvetzuuresters bevinden zich in de hydrofobe kern, tussen de triglyceriden . > **Tip:** Lipoproteïnen spelen een cruciale rol in het homeostase van cholesterol en zijn gerelateerd aan cardiovasculaire gezondheid. De LDL receptor (LDLR) speelt hierin een belangrijke rol . ### 4.4 Cholesterol synthese De synthese van cholesterol vindt plaats in het cytosol en het endoplasmatisch reticulum (ER) van perifere cellen. Het proces begint met acetyl-CoA . De syntheseweg kan in verschillende stappen worden onderverdeeld: #### 4.4.1 Vorming van HMG-CoA * **Stap 1:** Vorming van acetoacetyl-CoA uit acetyl-CoA. Dit wordt gekatalyseerd door een -ketothiolase . `Acetyl-CoA` $\xrightarrow{\beta\text{-ketothiolase}}$ `Acetoacetyl-CoA` * **Stap 2:** De vorming van $\beta$-hydroxy-$\beta$-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) uit acetoacetyl-CoA. Dit enzymatische proces wordt gekatalyseerd door HMG-CoA synthase . `Acetoacetyl-CoA` $\xrightarrow{\text{HMG-CoA synthase}}$ `HMG-CoA` #### 4.4.2 Vorming van mevalonzuur * **Stap 3:** De reductie van HMG-CoA tot mevalonzuur. Dit is de snelheidsbepalende en gereguleerde stap in de cholesterol synthese en wordt gekatalyseerd door HMG-CoA reductase . `HMG-CoA` $\xrightarrow{\text{HMG-CoA reductase}}$ `Mevalonaat` #### 4.4.3 Verdere stappen en isoprenoïden Mevalonzuur wordt vervolgens verder omgezet via meerdere stappen, waaronder fosforylering en decarboxylering, tot isopentenyl pyrofosfaat en 3,3-dimethylallyl pyrofosfaat. Deze C5-eenheden zijn isoprenoïden en worden gecondenseerd tot geranylpyrofosfaat (C10) en farnesylpyrofosfaat (C15) . > **Tip:** Hoewel de structuren van geranylpyrofosfaat en farnesylpyrofosfaat niet gekend hoeven te worden, is het belangrijk om hun namen te kennen als tussenproducten . #### 4.4.4 Vorming van lanosterol en cholesterol Farnesylpyrofosfaat speelt een rol in de verdere synthese die uiteindelijk leidt tot lanosterol. Lanosterol is een directe precursor van cholesterol. Het principe van deze conversie moet gekend zijn, maar de gedetailleerde structuren van de tussenproducten zijn niet vereist . ### 4.5 Regulatie van cholesterolconcentratie De regulatie van de cholesterolconcentratie in het lichaam vindt plaats op meerdere niveaus : 1. **Op niveau van de LDL receptor:** Wanneer er te veel cholesterol in de cel accumuleert, wordt de endocytose van LDL via de LDL receptor verminderd . 2. **Op niveau van synthese:** De activiteit van HMG-CoA reductase, het snelheidsbepalende enzym van de cholesterol synthese, wordt gereguleerd door de hoeveelheid intracellulair cholesterol . 3. **Cholesterolverestering:** Intracellulair cholesterol kan worden veresterd door het enzym ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase) om cholesterolesters te vormen, wat de vrije cholesterolconcentratie in de cel verlaagt. Deze worden opgeslagen in lipide druppels . 4. **Cholesterol efflux naar HDL:** Cholesterol kan vanuit de cel naar het HDL lipoproteïne worden geëffluxd (getransporteerd). Dit is een onderdeel van het "forward cholesterol transport". Vrij cholesterol wordt door het HDL opgenomen en vervolgens getransporteerd naar de lever . ### 4.6 Galzuren Galzuren zijn eindproducten van het cholesterolmetabolisme . * **Primaire galzuren:** Deze worden gevormd in de lever uit cholesterol via cytochroom P450 en cholesterol 7-alpha hydroxylase . * **Secundaire galzuren:** In de darm worden primaire galzuren door bacteriën vaak gedehydroxyleerd, resulterend in secundaire galzuren . Hoewel de structuren van galzuren niet gekend hoeven te worden is het belangrijk om de rol van conjugatie met glycine of taurine te kennen. Er bestaan twaalf verschillende galzuren . #### 4.6.1 Functie van galzouten Galzouten (geconjugeerde galzuren) hebben een amfifiele aard, wat betekent dat ze zowel hydrofiele als hydrofobe eigenschappen hebben. Dit stelt hen in staat om vetten te emulgeren, waardoor de oppervlakte van vetdruppels wordt vergroot en pancreas lipase effectiever kan werken bij de vertering van vetten. Dit emulsifiërend effect is cruciaal voor de opname van vetten en vetoplosbare vitamines uit de voeding . > **Tip:** Medicijnen die de cholesterol synthese remmen, zogenaamde "cholesterolremmers" of statines, richten zich op HMG-CoA reductase. Lipitor (Atorvastatine) was in 2006 een van de best verkopende medicijnen ter wereld en is een voorbeeld van een statine . > **Example:** De chemische structuur van cholesterol bestaat uit 27 koolstofatomen, een hydroxylgroep, vier aromatische ringen, een dubbele binding en een alifatische staart. Dit maakt het een steroïde . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lipiden | Biologische moleculen die over het algemeen oplosbaar zijn in apolaire solventen en voornamelijk hydrofoob van aard zijn. Ze zijn vaak afgeleid van vetzuren en vervullen diverse functies in het lichaam. | | Hydrofoob | Een eigenschap van moleculen die water afstoten. Deze moleculen lossen beter op in vetachtige of apolaire omgevingen. | | Vetzuren | Carbonzuren met lange alifatische ketens. Ze zijn de bouwstenen van veel lipiden en kunnen verzadigd of onverzadigd zijn, afhankelijk van het al dan niet voorkomen van dubbele bindingen in de keten. | | Cholesterol | Een belangrijk type steroïde lipide dat een essentiële rol speelt in celmembranen en dient als precursor voor de synthese van galzuren, steroïde hormonen en vitamine D. | | Triacylglycerol (Triglyceride) | Een triglyceride is een ester gevormd uit glycerol en drie vetzuurmoleculen. Ze vormen de belangrijkste vorm van energieopslag in vetweefsel. | | Energiebron/reserve | Een functie van lipiden waarbij ze dienen als opslagplaats voor energie die het lichaam kan gebruiken wanneer nodig. Vetweefsel is een zeer efficiënte opslagmethode. | | Structurele functie | De rol van lipiden in het opbouwen en onderhouden van celmembranen en weefsels, wat essentieel is voor de integriteit en functionaliteit van cellen en organismen. | | Signaalmoleculen | Lipiden die betrokken zijn bij cellulaire communicatie en regulatie. Voorbeelden zijn fosfoinositiden en steroïden, die specifieke signaalroutes kunnen activeren. | | Fysische barrière | De functie van lipiden, zoals vet, om het lichaam te beschermen tegen fysieke schokken en te dienen als thermische isolatie, waardoor de interne temperatuur gereguleerd wordt. | | Verzadigde vetzuren | Vetzuren die geen dubbele bindingen bevatten tussen de koolstofatomen in hun alifatische keten. Alle koolstofatomen zijn verzadigd met waterstofatomen. | | Onverzadigde vetzuren | Vetzuren die één of meer dubbele bindingen bevatten tussen de koolstofatomen in hun alifatische keten. Deze dubbele bindingen zijn meestal in de *cis*-configuratie. | | Essentiële vetzuren | Vetzuren die het lichaam niet zelf kan synthetiseren en via de voeding moet opnemen. Voorbeelden zijn linolzuur en alfa-linoleenzuur, die nodig zijn voor de aanmaak van andere belangrijke moleculen. | | Biosynthese van vetzuren | Het proces waarbij het lichaam vetzuren aanmaakt, meestal vanuit acetyl-CoA. Dit proces vindt plaats in het cytosol en is energetisch complex, waarbij NADPH als reductiemiddel wordt gebruikt. | | Vetzuur synthase complex | Een groot, multifunctioneel enzymcomplex dat betrokken is bij de synthese van vetzuren. Het bevat verschillende enzymatische domeinen die gecoördineerd werken om de vetzuurketen te verlengen. | | Acyl Carier Protein (ACP) | Een onderdeel van het vetzuur synthase complex. Het draagt de groeiende vetzuurketen tijdens de synthese via een fosfopantetheïne cofactor. | | Triacylglycerol (TAG) synthese | Het proces waarbij drie vetzuren worden geesterificeerd aan een glycerolmolecuul om een triacylglycerol te vormen. Dit vindt voornamelijk plaats in de lever en het vetweefsel voor energieopslag. | | Lipolyse | Het afbreken van triacylglycerolen in vetweefsel tot glycerol en vrije vetzuren. Deze vrije vetzuren worden vervolgens in het bloed getransporteerd voor energiegebruik. | | Hormoon-gevoelig lipase (HSL) | Een sleutelenzym dat de snelheid van lipolyse reguleert. Het wordt geactiveerd door hormonen zoals adrenaline en glucagon, en speelt een cruciale rol bij de mobilisatie van vetzuren. | | Beta-oxidatie | Het metabole pad dat vetzuren afbreekt in de mitochondria om acetyl-CoA te produceren, dat vervolgens de citroenzuurcyclus in kan gaan voor energieproductie. Dit proces genereert ook NADH en FADH2. | | Carnitine shuttle | Een mechanisme dat lange-keten acyl-CoA-moleculen transporteert van het cytosol naar de mitochondriale matrix, waar beta-oxidatie plaatsvindt. Dit vereist carnitine als drager. | | Ketonlichamen | Moleculen (acetoacetaat, beta-hydroxybutyraat, aceton) die in de lever worden gevormd uit acetyl-CoA tijdens periodes van vasten of wanneer koolhydraten beperkt zijn. Ze dienen als alternatieve energiebron voor weefsels zoals het hart en de hersenen. | | Ketogenese | Het proces van de vorming van ketonlichamen in de lever uit acetyl-CoA. Dit vindt plaats wanneer de aanvoer van acetyl-CoA door vetzuurafbraak de capaciteit van de citroenzuurcyclus overschrijdt. | | Ketoacidose | Een gevaarlijke toestand waarbij de concentratie van ketonlichamen in het bloed sterk verhoogd is, wat leidt tot een daling van de pH van het bloed. Dit kan voorkomen bij onbehandelde diabetes mellitus. | | Cholesterol synthese | Het proces waarbij het lichaam cholesterol aanmaakt, voornamelijk in de lever. De synthese begint met acetyl-CoA en verloopt via mevalonaat, gemedieerd door het enzym HMG-CoA reductase. | | HMG-CoA reductase | Het snelheidsbepalende enzym in de cholesterol biosynthese. Statines, een klasse van cholesterolverlagende medicijnen, remmen dit enzym. | | Lipoproteïnen | Complexe deeltjes die lipiden (cholesterol, triglyceriden) transporteren in het bloed. Voorbeelden zijn chylomicronen, VLDL, LDL en HDL, elk met een specifieke rol in lipidentransport. | | Atherosclerose | Een ziekte waarbij plaque zich ophoopt in de slagaderwanden, wat kan leiden tot vernauwing of blokkade van de bloedvaten en resulterende ischemie, hartaanvallen of beroertes. | | Galzuren | Afgeleiden van cholesterol die in de lever worden gesynthetiseerd en in de darm worden uitgescheiden om vetten te emulgeren en de spijsvertering te vergemakkelijken. Ze zijn amfifiel van aard. |