Les 14 oktober - Labro - auditief systeem_2024_copy.pdf

# Structuur en functie van het cochleaire orgaan van Corti Het orgaan van Corti, gelegen in de scala media van de cochlea, is het primaire orgaan voor geluidsdetectie en -versterking, waarbij de interactie tussen haarcellen en de tectoriale membraan centraal staat [2](#page=2) [3](#page=3) [8](#page=8). ### 1.1 Anatomie van het orgaan van Corti Het orgaan van Corti rust op de basilaire membraan binnen de scala media. Het auditieve systeem omvat de cochlea, de scala media, het orgaan van Corti en de binnenste en buitenste haarcellen [2](#page=2) [3](#page=3) [8](#page=8). #### 1.1.1 Binnenste haarcellen (IHCs) * Er is één rij binnenste haarcellen (inner hair cells, IHCs), met ongeveer 3500 cellen in totaal [3](#page=3) [8](#page=8). * De IHCs zijn verantwoordelijk voor het detecteren van het geluidssignaal en genereren een afferente output [3](#page=3) [8](#page=8). * De afferente zenuwvezels van de IHCs vormen ongeveer 95% van de vezels in de gehoorzenuw [4](#page=4). * Bij IHCs is er sprake van divergentie: één IHC kan verbonden zijn met 10-30 axonen van type I afferente zenuwvezels [4](#page=4). * De IHCs maken geen direct contact met de membrana tectoria [5](#page=5). #### 1.1.2 Buitenste haarcellen (OHCs) * Er zijn drie rijen buitenste haarcellen (outer hair cells, OHCs), met ongeveer 16000 cellen in totaal [3](#page=3) [8](#page=8). * De OHCs hebben als functie het versterken van het geluidssignaal [3](#page=3). * De OHCs ontvangen ook efferente input [3](#page=3) [7](#page=7). * De OHCs maken contact met de membrana tectoria [5](#page=5). * De OHCs bevatten het eiwit prestin, dat zorgt voor inkrimping of uitzetting van de cel, wat bijdraagt aan de versterking van de beweging van de basilaire membraan. De cel kan tot 30 micrometer variëren in lengte [5](#page=5) [7](#page=7). * Efferente vezels gaan naar de OHCs. Er zijn ook zeldzame efferente vezels naar de IHCs [4](#page=4). * De OHCs worden gemoduleerd door efferente neuronen, wat het inkrimpen kan dempen. Dit kan helpen bij het filteren van specifieke frequenties of ter bescherming van de IHCs tegen te luide signalen [7](#page=7). ### 1.2 Geluidsdetectie en -versterking #### 1.2.1 Mechanische transductie * Beweging van de basilaire membraan ten opzichte van de tectoriale membraan zorgt ervoor dat de stereocilia van de haarcellen bewegen [5](#page=5). * De beweging van de stereocilia, met name de beweging naar de langste stereocilium, leidt tot een depolariserende receptorpotentiaal [5](#page=5). * Dit gebeurt door het openen van mechanisch geactiveerde kationkanalen, waardoor kalium ($K^+$) en calcium ($Ca^{2+}$) ionen vanuit de endolymphe de haarcel instromen [6](#page=6) [7](#page=7). #### 1.2.2 Elektrische signalering en neurotransmitterafgifte * Membraandepolarisatie leidt tot het openen van spanningsgevoelige $Ca^{2+}$ selectieve kanalen [6](#page=6) [7](#page=7). * Een stijging van de intracellulaire $Ca^{2+}$ concentratie veroorzaakt de afgifte van de neurotransmitter glutamaat [6](#page=6) [7](#page=7). * De glutamaatafgifte stimuleert afferente neuronen [6](#page=6) [7](#page=7). #### 1.2.3 Rol van buitenste haarcellen bij versterking * Bij de OHCs is het mechanisme vergelijkbaar met dat van de IHCs voor het stimuleren van afferente neuronen [7](#page=7). * De OHCs ontvangen efferente input (neurotransmitter acetylcholine) die de membraanpotentiaal verandert: depolarisatie veroorzaakt inkrimping en hyperpolarisatie uitzetting van de cel [7](#page=7). * Deze mechanische beweging van de OHCs, door het eiwit prestin, versterkt het contact tussen de tectoriale membraan en de stereocilia van de binnenste haarcellen, wat de signalering in de IHCs versterkt [5](#page=5) [7](#page=7). #### 1.2.4 Convergentie en divergentie * **Divergentie:** Een enkele IHC projecteert op meerdere afferente neuronen [4](#page=4). * **Convergentie:** Meerdere OHCs kunnen projecteren op één afferent neuron [4](#page=4). > **Tip:** Begrijp de duidelijke functionele scheiding tussen IHCs (signaaldetectie) en OHCs (signaalversterking) en hoe hun interactie met de tectoriale membraan en efferente/afferente verbindingen essentieel is voor de gevoeligheid en specificiteit van het gehoor. > **Voorbeeld:** Denk aan het verschil in aantal cellen: veel meer OHCs dan IHCs, wat de rol van OHCs als versterkers onderstreept, terwijl de IHCs direct de informatie naar de hersenen doorgeven. De convergentie en divergentiepatronen tonen hoe signalen worden verwerkt op weg naar de gehoorzenuw. --- # Endocochleaire potentiaal en ionenbalans Dit onderwerp verklaart de vorming van de endocochleaire potentiaal en de ionensamenstelling van de endolymfe, met een focus op de rol van de stria vascularis in het handhaven van deze balans. ### 2.1 De endocochleaire potentiaal (EP) De endocochleaire potentiaal is een rustmembraanpotentiaal die wordt gemeten tussen het perilymfe van de scala vestibuli (SV) en scala tympani (ST) en het endolymfe van de scala media. Deze potentiaal neemt toe van de apex naar de basis van de cochlea, met waarden van ongeveer +50 mV bij de apex tot +80 mV bij de basis [10](#page=10). ### 2.2 De stria vascularis en haar rol De stria vascularis is de structuur die verantwoordelijk is voor de generatie van de EP. Het is een gevasculariseerd epitheel dat bestaat uit drie celtypen: marginale cellen, intermediaire cellen en basale cellen. Een cruciale rol in het ontstaan van de EP is weggelegd voor de zeer intense Na/K-ATPase activiteit in de stria vascularis [11](#page=11). #### 2.2.1 Samenstelling van cochleaire vloeistoffen Verschillende vloeistoffen in de hersenen en cochlea hebben distincte ionensamenstellingen. De endolymfe onderscheidt zich door een zeer hoge K+ concentratie (ongeveer 150 mM) en een lage Na+ concentratie (ongeveer 1 mM). Dit staat in contrast met bloed, cerebrospinaal vocht (CSV) en interstitieel vocht (ISV), die allemaal hogere Na+ en lagere K+ concentraties hebben. De stria vascularis is verantwoordelijk voor de secretie van K+ en glucose in de endolymfe [12](#page=12) [9](#page=9). #### 2.2.2 Mechanismen van K+ secretie in de stria vascularis Het proces van K+ secretie in de stria vascularis is complex en omvat diverse ionentransporteiwitten en kanalen, met name in de marginale en basale cellen [13](#page=13) [14](#page=14). * **Gap junctions (GJs):** Deze cel-cel verbindingen, opgebouwd uit connexines (Cx26 & Cx30), spelen een cruciale rol in de K+ circulatie via een gap-junction netwerk in zowel de stria als het spiraal ligament. Mutaties in connexines die gap junctions vormen, zijn geassocieerd met 50% van congenitale doofheid [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15). * **Kir4.1 (KCNJ10):** Dit inward rectifying kanaal is een belangrijk K+ kanaal. Mutaties in Kir4.1 worden geassocieerd met het EAST syndroom (epilepsie, ataxie, sensorineurale doofheid, renale tubulopathie) en het SeSAME syndroom (epileptische aanvallen, sensorineurale doofheid, ataxie, mentale retardatie en elektrolytenonbalans) [13](#page=13) [16](#page=16). * **Na+/K+/2Cl- transporter (SLC12A2):** Dit transporteiwit is essentieel voor het ionentransport. Stoornissen in dit eiwit resulteren ook in dislocatie van het membraan van Reissner [13](#page=13) [20](#page=20). * **Cl- kanalen (ClC-K/Barttin):** Deze kanalen, met Barttin als de b-subeenheid, recycleren Cl-. Stoornissen in deze kanalen leiden tot Bartter syndroom (BSDN gen), gekenmerkt door doofheid en renaal zoutverlies, omdat deze kanalen ook in de niertubuli voorkomen [13](#page=13) [20](#page=20). * **IKs (slow activating potassium current):** Dit kanaalcomplex bestaat uit de Kv7.1 (KCNQ1) a-subeenheid en de MinK (KCNE1) b-subeenheid. Het is voornamelijk aanwezig in de marginale cellen van de cochlea. Knock-out muizen voor IKs vertonen doofheid, evenwichtstoornissen en collaps van het membraan van Reissner. Jervell en Lange-Nielsen syndroom, geassocieerd met mutaties in KCNQ1/KCNE1, resulteert in congenitale doofheid en een verlengd QT-interval (lang QT-syndroom) [13](#page=13) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 2.2.3 Potentiaalverschillen en ionenbalans De hoge intracellulaire K+ concentratie in de stria vascularis (150 mM) ten opzichte van de lage extracellulaire concentratie in het spiraal ligament (ongeveer 2 mM) leidt tot een K+ evenwichtspotentiaal van ongeveer -95 mV volgens de Nernst-vergelijking. De rustmembraanpotentiaal (RMP) van de cellen in de stria vascularis varieert [15](#page=15) [16](#page=16) [18](#page=18). * In de marginale cellen is de RMP ongeveer -10 mV. De K+ stroom is in evenwicht wanneer de intracellulaire potentiaal ongeveer -95 mV is, wat overeenkomt met een intrastriale potentiaal van ongeveer +90 mV [15](#page=15) [16](#page=16). * In de basale cellen is de RMP ongeveer 0 mV [15](#page=15) [18](#page=18). De evenwichtspotentiaal voor Cl- is ongeveer -90 mV, rekening houdend met de lage intracellulaire en hoge extracellulaire concentratie. De cel's rustmembraanpotentiaal van ongeveer 0 mV zorgt ervoor dat Cl- de cel instroomt totdat de effectieve potentiaal over de cel -90 mV bereikt, wat gebeurt bij een intrastriale potentiaal van +90 mV, waarna de Cl- stroom in evenwicht is [17](#page=17). > **Tip:** Begrijpen hoe de ionenconcentraties, de Nernst-vergelijking en de rustmembraanpotentialen samenwerken, is cruciaal voor het verklaren van de vorming van de endocochleaire potentiaal. > **Voorbeeld:** De hoge K+ concentratie in de endolymfe (~150 mM) en de lage concentratie in de perilymfe (~2 mM) zorgt voor een sterke gradiënt die, door de activiteit van de stria vascularis, een positieve potentiaal in de scala media creëert ten opzichte van de perilymfe. ### 2.3 Belangrijkste ionentransporteiwitten en ionenkanalen De stria vascularis en de bijbehorende fibrocyten bevatten diverse belangrijke ionentransporteiwitten en kanalen die essentieel zijn voor het handhaven van de ionenbalans en de opbouw van de ionenconcentraties in het endolymfe. Een gap-junction netwerk voor K+ circulatie is hierbij van groot belang [13](#page=13) [21](#page=21). > **Leerdoel:** Ken de belangrijkste ionentransporteiwitten in de marginale en intermediaire cellen van de stria vascularis, begrijp hun werkingsmechanisme voor de opbouw van ionenconcentraties in het endolymfe, en weet dat er een gap-junction netwerk bestaat voor K+ circulatie [21](#page=21). --- # Mechanotransductie en signaaltransductie in haarcellen Dit onderwerp beschrijft hoe geluidsgolven mechanisch worden omgezet in elektrische signalen in haarcellen via gespecialiseerde kanalen, met aandacht voor de AC/DC componenten en de rol van ionenkanalen. ### 3.1 Het proces van mechanotransductie Geluidstrillingen veroorzaken lopende golven in de cochlea, die de membrana basilaris doen bewegen. Deze beweging leidt tot het buigen van de stereocilia op de haarcellen. Het mechanisch-elektrisch transductie (MET) kanaal, een mechanisch-geactiveerd kationkanaal, speelt hierin een cruciale rol. Wanneer de stereocilia bewegen richting het langste stereocilium, ontstaat er tractie op de 'tiplink', een verbinding tussen de stereocilia, wat resulteert in het openen van het MET-kanaal [22](#page=22) [24](#page=24) [25](#page=25). #### 3.1.1 Het mechano-elektrisch transductie (MET) kanaal Het MET-kanaal is een mechanisch-geactiveerd kationkanaal. Bij het openen van dit kanaal vindt een influx van kalium (K$^+$) en calcium (Ca$^{2+}$) plaats in de cel, wat leidt tot depolarisatie van de membraanpotentiaal. De moleculaire identiteit van het MET-kanaal omvat transmembranaire eiwitten zoals TMC1 en TMC2, die essentieel zijn voor de mechanische transductie. Zonder deze eiwitten kan er geen ioneninstroom vanuit de endolymfe plaatsvinden [24](#page=24) [26](#page=26) [27](#page=27). > **Tip:** De 'tiplinks' die de stereocilia met elkaar verbinden zijn van vitaal belang voor mechanotransductie. Stoornissen hierin kunnen leiden tot doofheid [28](#page=28). #### 3.1.2 Adaptatie van de transducerstroom Bij langdurige stimulatie neemt de transducerstroom af, een proces dat gereguleerd wordt door Ca$^{2+}$. Twee mechanismen zijn hierbij betrokken [29](#page=29) [30](#page=30): 1. Ca$^{2+}$-afhankelijke wijziging in de mechanische koppeling (tip-link) door activering van actin-myosine motoren, vergelijkbaar met spiercontractie [29](#page=29) [30](#page=30). 2. Ca$^{2+}$ stabiliseert de gesloten toestand van het kanaal, waardoor het moeilijker te openen is [29](#page=29) [30](#page=30). #### 3.1.3 Oscillaties in haarcellen De haarcellen vertonen 'self-sustained oscillations' die dienen voor signaalamplificatie. Deze oscillaties hebben zowel mechanische als elektrische oorsprong. Mechanisch gezien oscilleren de stereovilli door de elastische trekkracht van de tip-link bij hun karakteristieke frequentie. Elektrisch gezien ontstaan ze door spontane en 'bursting' activiteit van de haarcellen [29](#page=29) [30](#page=30). #### 3.1.4 Relatie tussen membraandisplacement en MET-stroom De conductantie van het MET-kanaal vertoont een relatie met de 'basilar membrane' (BM) displacement. De conductantie neemt toe door het openen van meer kanalen en door een hogere 'single channel conductance' bij sterkere BM-displacement. De MET-stroom kan variëren van een inwaartse stroom (kanalen open) tot geen stroom (kanalen gesloten), met een ruststroom wanneer de kanalen niet volledig gesloten zijn [32](#page=32). ### 3.2 AC en DC componenten in receptorpotentialen De oscillerende MET-stroom leidt tot veranderingen in de receptorpotentiaal van de haarcellen, welke zowel een alternerende (AC) component als een graduele (DC) component vertonen [33](#page=33). #### 3.2.1 Kenmerken van AC en DC componenten Bij lage geluidsfrequenties, waarbij het proces van neurotransmittervrijstelling minder dan 1 milliseconde duurt, is er enkel een AC-component en geen DC-component. Vanaf ongeveer 1 kHz wordt een duidelijke DC-component waargenomen. De AC-respons is asymmetrisch; de depolarisatie is groter dan de hyperpolarisatie. De AC-component neemt af met de frequentie, terwijl de DC-component toeneemt. De 'f-3dB' frequentie, waarbij de amplitude van het signaal met 3 decibel afneemt, ligt rond de 600 Hz [33](#page=33) [35](#page=35). #### 3.2.2 Oorzaak van de DC component De DC-component ontstaat door 'clipping' op de respons curve van de mechanotransductie. Het rustpunt van de responscurve ligt aan de onderzijde van de S-vormige curve. Hierdoor is de amplitude van de hyperpolarisatie respons kleiner dan die van de depolarisatie respons, wat overeenkomt met de gemeten MET-stromen. Het signaal aan de onderzijde van de curve wordt afgesneden, waardoor de nullijn door het AC-signaal naar boven verschuift en een DC-component genereert [34](#page=34). #### 3.2.3 Impact van geluidsintensiteit op AC/DC componenten Bij lage geluidsintensiteit is er nauwelijks verandering in de receptorpotentiaal, vooral wanneer de stimulatie frequentie niet overeenkomt met de karakteristieke frequentie (k.f.) van de cel. De AC-amplitude stijgt met de geluidsintensiteit. De DC-component begint te verschijnen bij hogere geluidsintensiteiten, bijvoorbeeld rond de 70 decibel (dB) [36](#page=36). > **Voorbeeld:** Bij een stimulatie van 300 Hz in een cel met een k.f. van ongeveer 700 Hz, zal bij 50 dB slechts een kleine AC-component zichtbaar zijn, terwijl bij 90 dB de AC-component aanzienlijk groter is en ook een duidelijke DC-component aanwezig is [36](#page=36). #### 3.2.4 Frequentiekarakteristieken van receptorpotentialen De karakteristieke frequentie (k.f.) van een haarcel is duidelijk zichtbaar in een grafiek van output (mV) versus frequentie, thv. de scherp dalende piek. In de 'tuning piek' is minimale stimulatie voldoende om een respons te verkrijgen. De AC-receptorpotentialen zijn doorgaans groter dan de DC-potentialen, vooral bij de k.f. van de cel [37](#page=37) [38](#page=38). > **Tip:** Een iso-input curve toont de relatie tussen de stimulatie-intensiteit en de respons voor verschillende frequenties. De scherpste daling in de curve markeert de karakteristieke frequentie van de cel [37](#page=37) [38](#page=38). #### 3.2.5 Transferfunctie van IHC output De transferfunctie van de output van een inner hair cell (IHC) in functie van de geluidsintensiteit toont dat lage input reeds een meetbare output geeft wanneer de stimulatie frequentie gelijk is aan de k.f. van de IHC. De AC-component verschijnt eerder dan de DC-component, die pas bij hogere intensiteit zichtbaar wordt. De AC-component is groter dan de DC-component vanwege de hoge gevoeligheid van de IHC voor stimulatie op zijn k.f.. Het lineaire gebied van de transferfunctie vlakt af vanaf ongeveer 60 dB. De AC en DC responsen nemen vanaf 60 dB nog weinig toe, wat duidt op saturatie. Het dynamische bereik van een individuele IHC is beperkt (ongeveer 60 dB), terwijl het dynamisch bereik van het gehoor veel groter is (ongeveer 130 dB) dankzij de stimulatie van meerdere neuronen met verschillende gevoeligheidsdrempels [39](#page=39). ### 3.3 Ionenkanalen en signaaltransductie in IHCs Naast het MET-kanaal zijn er diverse andere ionenkanalen die essentieel zijn voor de signaaltransductie en repolarisatie van de membraanpotentiaal in IHCs [24](#page=24) [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). #### 3.3.1 Spanningsgevoelige Kalium (Kv) kanalen Deze kanalen openen door membraandepolarisatie, waarna kalium uit de IHC vloeit en de membraanpotentiaal hyperpolariseert. Voorbeelden van dergelijke kanalen zijn 'delayed rectifier K' kanalen, zoals Kv7.4 (KCNQ4) [24](#page=24) [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). #### 3.3.2 Calcium-geactiveerde Kalium (KCa) kanalen Ook wel 'large-conductance BK channels' genoemd, worden deze kanalen geopend door calcium. Een stijging in intracellulair calcium leidt tot een verhoogde kaliumuitstroom, wat de membraanpotentiaal hyperpolariseert. Deze kanalen zijn spannings- en calciumafhankelijk [24](#page=24) [44](#page=44) [45](#page=45) [46](#page=46). #### 3.3.3 Spanningsgevoelige Calcium (Cav1.3) kanalen Deze kanalen openen door membraandepolarisatie, wat leidt tot een influx van calcium in de IHC. De toegenomen intracellulaire calciumconcentratie stimuleert de vrijstelling van neurotransmitters [24](#page=24) [40](#page=40) [44](#page=44) [46](#page=46). #### 3.3.4 Glutamaat (AMPA) receptoren Ionotrope glutamaat receptoren, zoals de AMPA receptor, zijn kationkanalen die openen bij binding van de neurotransmitter glutamaat. Dit veroorzaakt een influx van kationen, depolarisatie en de uiteindelijke afvuring van actiepotentialen in afferente neuronen [24](#page=24) [40](#page=40) [46](#page=46). #### 3.3.5 Ionengradiënten en transport De depolarisatie in de IHC is gedreven door K$^+$ en deels door Ca$^{2+}$ influx vanuit de endolymfe. Hoewel de concentratie K$^+$ in de endolymfe vergelijkbaar is met die in de IHC, vloeit K$^+$ onder invloed van de elektrische gradiënt de cel in vanwege de negatieve rustmembraanpotentiaal van de IHC [24](#page=24) [40](#page=40) [46](#page=46). #### 3.3.6 Calciumhomeostase Om de intracellulaire calciumconcentratie te reguleren, zijn er mechanismen zoals de plasma membrane Ca$^{2+}$ ATPase pomp, die Ca$^{2+}$ actief uit de cel pompt. Daarnaast vindt intracellulaire recyclage van Ca$^{2+}$ naar het sarcoplasmatisch reticulum (SR) plaats via SERCA pompen [24](#page=24) [46](#page=46). ### 3.4 Neurotransmittervrijstelling en stimulatie van afferente neuronen De interne haarcellen (IHCs) zijn cruciaal voor het doorgeven van de auditieve informatie aan de hersenen via afferente neuronen. De vrijstelling van neurotransmitters vanuit de IHC is direct gekoppeld aan veranderingen in de intracellulaire Ca$^{2+}$ concentratie [46](#page=46) [47](#page=47). #### 3.4.1 Rol van lage en hoge drempel neuronen De afferente neuronen zijn opgedeeld in lage en hoge drempel neuronen, die verschillen in hun spontane activiteit en locatie. Lage drempel neuronen, met een hoge spontane activiteit, bevinden zich aan de modiaire zijde, terwijl hoge drempel neuronen, met een lage spontane activiteit, zich aan de pilaarzijde bevinden. Dit onderscheid is belangrijk voor de verwerking van geluidsinformatie op verschillende intensiteitsniveaus [41](#page=41) [47](#page=47). --- # Afferente en efferente innervatie en de rol van de gehoorzenuw Dit onderwerp beschrijft de neurale connectiviteit binnen het gehoorsysteem, de signaaloverdracht in de gehoorzenuw en de mechanismen voor geluidslokalisatie. ### 4.1 De connectiviteit van haarcellen met afferente en efferente neuronen De binnenste haarcellen (IHCs) en buitenste haarcellen (OHCs) in het orgaan van Corti ontvangen en verzenden signalen via specifieke neuronale verbindingen [48](#page=48) [4](#page=4). #### 4.1.1 Afferente innervatie van binnenste haarcellen (IHCs) * **Type I afferente axonen:** Deze maken ongeveer 95% uit van de vezels in de gehoorzenuw [48](#page=48) [4](#page=4). * **Divergentie:** Eén IHC is verbonden met 10 tot 30 afferente axonen. Dit betekent dat de informatie van één IHC wordt verspreid naar meerdere neuronen [48](#page=48) [4](#page=4). * **Convergentie:** Meerdere neuronen kunnen samenkomen op één secundair neuron, wat belangrijk is voor signaalverwerking en sommatie [67](#page=67). #### 4.1.2 Afferente innervatie van buitenste haarcellen (OHCs) * **Type II afferente vezels:** Deze vormen slechts ongeveer 5% van de afferente vezels in de gehoorzenuw [49](#page=49). * **Functie:** Ze reageren zwak op geluid, voornamelijk bij hoge intensiteiten, en worden verondersteld nociceptoren te zijn die pijngevoelens bij hoge geluidsdruk kunnen veroorzaken [49](#page=49). #### 4.1.3 Efferente innervatie * **Efferenten naar OHCs:** Er is een significante efferente (uitgaande) innervatie van de buitenste haarcellen. Deze efferente verbindingen moduleren de activiteit van de OHCs [48](#page=48) [4](#page=4). * **Zeldzame efferenten naar IHCs:** Er is een zeldzame efferente verbinding naar de binnenste haarcellen [48](#page=48) [4](#page=4). > **Tip:** Het grote aandeel van afferente vezels van IHCs in de gehoorzenuw benadrukt hun primaire rol in het doorgeven van geluidsinformatie aan de hersenen. De efferente innervatie van OHCs suggereert een feedbackmechanisme dat de gevoeligheid van het binnenoor kan aanpassen. ### 4.2 De verwerking van geluidsinformatie in de gehoorzenuw De gehoorzenuw (nervus cochlearis) codeert zowel de intensiteit als de frequentie van geluid via de activiteit van zijn afferente neuronen [62](#page=62). #### 4.2.1 Codering van geluidsintensiteit (sterkte) * **Spike rate codering:** Bij hogere geluidsintensiteit vuren de afferente neuronen sneller (hogere spike rate). De amplitude van het geluidssignaal in de IHC resulteert in een hogere vuurfrequentie in het afferente neuron [62](#page=62) [63](#page=63). * **Populatie codering:** Bij hogere geluidsintensiteit worden meer zenuw-afferenten geactiveerd, omdat de basilaire membraan over een bredere zone trilt [62](#page=62). * **Beperking van spike rate:** De maximale spike rate van een individueel neuron is begrensd, ongeveer tot 600 Hz, vanwege de duur van een actiepotentiaal (ongeveer 1.67 milliseconden) [63](#page=63) [66](#page=66). > **Tip:** Hoewel een enkel neuron een beperkte spike rate heeft, wordt de codering van intense geluiden mogelijk gemaakt door de activiteit van een grotere populatie neuronen en door de sommatie van signalen via convergentie [67](#page=67). #### 4.2.2 Codering van geluidsfrequentie * **Tonotopie:** De basilaire membraan en het orgaan van Corti vertonen tonotopie, wat betekent dat verschillende frequenties worden verwerkt op specifieke locaties. Hoge frequenties worden aan de basis van de cochlea verwerkt, en lage frequenties aan de apex [62](#page=62). * **Phase-locking:** In het frequentiegebied van 1-5 kHz kunnen de spike rates van de neuronen gesynchroniseerd worden met de geluidsfrequentie. Dit mechanisme, bekend als "phase-locking", maakt het mogelijk om frequentie-informatie door te geven, vooral bij lagere frequenties [62](#page=62) [65](#page=65). > **Voorbeeld:** Phase-locking is cruciaal voor de waarneming van zeer zwakke geluiden en voor de lokalisatie van geluidsbronnen door middel van interaurale tijdsverschillen [65](#page=65). #### 4.2.3 Spontane activiteit en drempelwaarden van afferente neuronen Afferente neuronen in de gehoorzenuw vertonen spontane activiteit (vuren van actiepotentialen zonder externe stimulus). Er is een correlatie tussen deze spontane activiteit en de drempelwaarde van het neuron [41](#page=41) [42](#page=42): * **Lage drempel neuronen:** Hebben een hogere spontane activiteit [41](#page=41) [42](#page=42). * **Hoge drempel neuronen:** Hebben een lage spontane activiteit [41](#page=41) [42](#page=42). > **Tip:** De spontane activiteit van neuronen dient als een soort basislijn, waardoor veranderingen in activiteit (bijvoorbeeld door geluid) gemakkelijker kunnen worden gedetecteerd. Neuronen met een hogere spontane activiteit zijn gevoeliger en reageren op zachtere geluiden. ### 4.3 De rol van de gehoorzenuw in geluidslokalisatie De gehoorzenuw speelt een cruciale rol bij het lokaliseren van geluidsbronnen in de ruimte, wat gebeurt via twee hoofdmechanismen: interauraal tijdsverschil (ITD) en interauraal intensiteitsverschil (ILD) [69](#page=69). #### 4.3.1 Geluidslokalisatie bij lage frequenties (≤ 2-3 kHz) * **Interauraal tijdsverschil (ITD):** Voor lagere frequenties bepaalt het tijdsverschil (of faseverschil) tussen de geluidssignalen die de twee oren bereiken de locatie [69](#page=69). * **Mediale oliva superior (MSO):** Deze hersenstructuur ontvangt input van beide oren en gebruikt "EE-cellen" (excitatorisch voor beide inputs) om de tijdsverschillen te detecteren via coïncidentie detectie. Het Jeffress model beschrijft hoe neuronen met specifieke vertragingen reageren op specifieke tijdsverschillen [69](#page=69) [71](#page=71). * **Phase-locking:** ITD-bepaling is sterk afhankelijk van phase-locking, waardoor het tijdsverschil tussen de pieken van de geluidsgolf en de actiepotentialen van de neuronen kan worden gemeten [65](#page=65) [69](#page=69). #### 4.3.2 Geluidslokalisatie bij hoge frequenties (> 2-3 kHz) * **Interauraal level difference (ILD):** Voor hogere frequenties is het intensiteitsverschil tussen de geluiden die de twee oren bereiken de belangrijkste indicator voor de locatie [69](#page=69). * **Laterale oliva superior (LSO):** Deze hersenstructuur gebruikt "EI-cellen" (excitatorisch voor de ene kant, inhibitorisch voor de andere) om het verschil in intensiteit tussen het linker- en rechteroor te bepalen. Dit mechanisme werkt onafhankelijk van phase-locking, aangezien phase-locking boven 5 kHz minder betrouwbaar is [66](#page=66) [69](#page=69). #### 4.3.3 Banen naar de auditieve cortex * **Dorsale baan (trage ventrale baan):** Deze baan is unilateraal (input van één oor) en maakt een decussatie (kruising) ter hoogte van de striae acousticae boven het corpus trapezoideum. Deze baan draagt bij aan de verwerking van geluid maar is minder direct betrokken bij binaurale lokalisatie [70](#page=70). * **Ventrale baan (snelle dorsale baan):** Deze baan is binuraal (input van beide oren) en maakt een extra synaps in het corpus trapezoïdeum. Deze baan is direct betrokken bij geluidslokalisatie [70](#page=70). ### 4.4 Cochleaire microfoonpotentialen (CM) De elektrische activiteit van de haarcellen genereert veldpotentialen die extracellulair detecteerbaar zijn, zoals de cochleaire microfoonpotentialen (CM) [73](#page=73). * **Bijdrage van OHCs en IHCs:** CMs hebben een bijdrage van zowel IHCs als OHCs [74](#page=74). * **Dominantie van OHCs:** Door de grotere aantallen en grotere stromen over de OHCs, domineert hun invloed op het CM-signaal [74](#page=74). * **Faseverschil:** OHC-signalen zijn in fase met het CM-signaal. IHC-signalen zijn iets korter en lopen ongeveer 90 graden in fase voorop ten opzichte van het CM [74](#page=74). > **Voorbeeld:** Cochleaire microfoonpotentialen bieden een manier om de activiteit van de haarcellen te meten zonder directe opnames van individuele neuronen, en helpen bij het begrijpen van de bijdrage van zowel IHCs als OHCs aan de geluidstransductie. --- # Functie van buitenste haarcellen als cochleaire versterker Buitenste haarcellen (OHCs) spelen een cruciale rol in de gehoorperceptie door de beweging van de basilaire membraan te versterken, wat leidt tot een verhoogde geluidsgevoeligheid en scherpere tonotopie. Dit proces, bekend als de cochleaire versterker, is voornamelijk gebaseerd op de unieke eigenschappen van de OHCs, met name het eiwit prestine en de elektromotiele respons [51](#page=51) [56](#page=56) [57](#page=57) [5](#page=5). ### 5.1 Mechanisme van cochleaire versterking De kern van de versterkingsfunctie van de OHCs ligt in hun vermogen om actief te krimpen en uit te zetten als reactie op elektrische signalen. Dit fenomeen, bekend als de elektromotiele respons, wordt gedreven door het eiwit prestine, dat aanwezig is in het membraan van de OHCs. Prestine fungeert als een mechanisch-elektrische transductor en ondergaat conformationele veranderingen in reactie op veranderingen in de membraanpotentiaal [51](#page=51) [56](#page=56). Wanneer de membraanpotentiaal van een OHC depolariseert (positiever wordt), verkort de cel. Omgekeerd, wanneer de membraanpotentiaal hyperpolariseert (negatiever wordt), verlengt de cel. Deze snelle motiele responsen, met lengteveranderingen tot wel 100-200 micrometer in vitro veroorzaken een mechanische kracht die de beweging van de basilaire membraan versterkt [51](#page=51) [53](#page=53) [56](#page=56) [57](#page=57) [7](#page=7). #### 5.1.1 Rol van prestine Het eiwit prestine is essentieel voor de elektromotiele respons van OHCs. Structureel lijkt het op een chloor/bicarbonaat-transporter. Een negatieve potentiaal in de OHCs duwt chloride-ionen verder in het prestine eiwit, waardoor dit verlengt van een "short state" naar een "long state". Depolarisatie leidt tot inkrimping van de OHC, terwijl hyperpolarisatie leidt tot verlenging. Deze lengteveranderingen zijn direct gekoppeld aan de membraanpotentiaal van de cel [54](#page=54) [55](#page=55) [56](#page=56) [7](#page=7). De relatie tussen membraanpotentiaal en lengte van de OHC wordt beschreven door een sigmoïdale curve tussen -180 en +40 mV. De stijlste helling van deze curve, gemeten als 20-25 nm/mV, bepaalt de gevoeligheid van de cel voor potentiaalveranderingen. Een kleine AC-verandering in membraanpotentiaal van 0.1 mV kan al leiden tot een lengteverandering van 2-2.5 nm [54](#page=54) [55](#page=55). > **Tip:** Het is belangrijk te onthouden dat de inkrimping van de OHC afhankelijk is van de mate van depolarisatie van de membraanpotentiaal. Sterkere depolarisatie resulteert in meer inkrimping [50](#page=50) [58](#page=58). #### 5.1.2 Amplificatie en signaalversterking De mechanische beweging die door de OHCs wordt gegenereerd, versterkt de trillingen van de basilaire membraan aanzienlijk, vooral ter hoogte van de binnenste haarcellen (IHCs). Dit proces van amplificatie verhoogt de gevoeligheid van het gehoorsysteem voor zachte geluiden en zorgt voor een hogere resolutie in de frequentieanalyse (tonotopie). De OHCs fungeren hierdoor als een actieve versterker in de cochlea [51](#page=51) [57](#page=57) [5](#page=5). > **Tip:** Zonder de functie van de OHCs als cochleaire versterker, zou de gehoordrempel significant hoger liggen. Onderzoek met knockout-muizen waarbij prestine ontbreekt, laat een drastisch verhoogde gehoordrempel zien [56](#page=56). ### 5.2 Rol van ionenkanalen en neurotransmitters in OHC functie De membraanpotentiaal van OHCs wordt gereguleerd door verschillende typen ionenkanalen, die reageren op mechanische stimulatie en zenuwimpulsen [50](#page=50) [58](#page=58). 1. **Mechanisch-geactiveerde kationkanalen:** Openen bij mechanische stimulus, wat leidt tot een influx van kalium (K+) en depolarisatie van de membraan [50](#page=50) [58](#page=58). 2. **Spanningsgevoelige kalium (Kv) kanalen:** Openen bij membraandepolarisatie en veroorzaken kaliumuitstroom, wat leidt tot hyperpolarisatie [50](#page=50) [58](#page=58). 3. **Calcium-geactiveerde kalium (KCa) kanalen:** Geopend door calcium (Ca2+) influx, wat leidt tot kaliumuitstroom en hyperpolarisatie. Deze kanalen spelen een remmende rol op depolarisatie [50](#page=50) [58](#page=58). 4. **Spanningsgevoelige calcium (Cav) kanalen:** Openen bij membraandepolarisatie, waardoor calcium de cel instroomt. Dit verhoogt de intracellulaire calciumconcentratie, stimuleert KCa-kanalen en faciliteert neurotransmittervrijgave [50](#page=50) [58](#page=58). De depolarisatie van OHCs wordt, net als bij IHCs, gedreven door K+ influx vanuit het endolymfe [50](#page=50) [58](#page=58). #### 5.2.1 Efferente modulatie van OHCs OHCs ontvangen ook efferente input van efferente neuronen, waarbij de neurotransmitter acetylcholine (ACh) wordt gebruikt. Acetylcholine bindt aan ionotrope nicotinische acetylcholine receptoren (AchR), die kationkanalen zijn. Bij binding treedt er influx van kationen op, wat leidt tot depolarisatie. Echter, de influx van calcium via deze receptoren stimuleert KCa-kanalen, wat resulteert in een netto grotere kaliumuitstroom en dus hyperpolarisatie van de OHC [50](#page=50) [58](#page=58) [7](#page=7). Deze efferente stimulatie kan de membraanpotentiaal van de OHC wijzigen, waardoor de cel krimpt of uitzet. Met name de ACh-geïnduceerde hyperpolarisatie kan de "gain" van de cochleaire versterker verminderen door de setpoint van het prestine eiwit te verschuiven naar een minder steil gedeelte van de potentiaal-lengte relatie [59](#page=59) [7](#page=7). > **Tip:** Efferente modulatie biedt de mogelijkheid om de gevoeligheid van het gehoorsysteem aan te passen, bepaalde frequenties te filteren of de IHCs te beschermen tegen te luide signalen. Dit is cruciaal voor het aanpassen van de gehoorrespons aan wisselende geluidsomstandigheden [60](#page=60) [7](#page=7). ### 5.3 Impact op geluidsgevoeligheid en tonotopie De actieve versterking door de OHCs verhoogt de geluidsgevoeligheid exponentieel, waardoor zelfs zeer zachte geluiden waargenomen kunnen worden. Bovendien zorgt de frequentie-specifieke versterking langs de basilaire membraan ervoor dat verschillende frequenties op specifieke locaties worden geactiveerd, wat resulteert in de scherpe tonotopie die kenmerkend is voor het gehoor [51](#page=51) [5](#page=5). > **Tip:** De positieve feedbacklus die ontstaat doordat het prestine eiwit van OHCs de cellen zelf kan stimuleren, kan leiden tot zeer sterke trillingsversterkingen en niet-lineaire effecten, wat de geluidswaarneming kan vervormen. Dit mechanisme kan ook leiden tot de vorming van spontane oto-akoestische emissies wanneer de voorwaartse en omgekeerde transductie in tegenfase komen [57](#page=57). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Cochlea | Het deel van het binnenoor dat verantwoordelijk is voor het omzetten van geluidstrillingen in zenuwsignalen. Het bevat het orgaan van Corti, waar de gehoorsensorische cellen zich bevinden. | | Orgaan van Corti | Een structuur binnenin de cochlea, gelegen op de basilaire membraan, die de haarcellen en ondersteunende cellen bevat. Het is de primaire sensorische receptor voor het gehoor. | | Scala media | De middelste compartiment van de cochlea, gevuld met endolymfe, waarin het orgaan van Corti zich bevindt. De ionensamenstelling hiervan is cruciaal voor de gehoorfunctie. | | Binnenste haarcellen (IHCs) | De primaire sensorische cellen in het orgaan van Corti die geluidstrillingen detecteren en deze omzetten in elektrische signalen die via afferente neuronen naar de hersenen worden gestuurd. | | Buitenste haarcellen (OHCs) | Haarcellen in het orgaan van Corti die een versterkende functie hebben. Ze kunnen van lengte veranderen, wat de beweging van de basilaire membraan versterkt en zo de gevoeligheid van de binnenste haarcellen verhoogt. | | Basilaire membraan | Een flexibele membraan in de cochlea die de lengte ervan doorloopt. Verschillende delen van deze membraan resoneren op verschillende geluidsfrequenties, wat leidt tot tonotopie. | | Tectoriale membraan | Een gelatineuze membraan die over de haarcellen in het orgaan van Corti ligt. De beweging van de basilaire membraan ten opzichte van de tectoriale membraan buigt de stereocilia van de haarcellen. | | Stereocilia | Kleine haarachtige uitsteeksels aan de apicale zijde van haarcellen. Hun beweging, veroorzaakt door de interactie met de tectoriale membraan, opent ionkanalen en initieert het signaaltransductieproces. | | Afferente neuronen | Zenuwcellen die signalen van de zintuigorganen naar het centrale zenuwstelsel geleiden. In het gehoorsysteem verbinden ze de haarcellen met de hersenen. | | Efferente neuronen | Zenuwcellen die signalen van het centrale zenuwstelsel naar zintuigorganen geleiden. In het oor kunnen ze de activiteit van de buitenste haarcellen moduleren. | | Endolymfe | Een vloeistof die de scala media vult. Kenmerkend is de hoge concentratie kaliumionen ($K^+$) en een lage concentratie natriumionen ($Na^+$), wat essentieel is voor de opbouw van de endocochleaire potentiaal. | | Perilymfe | Een vloeistof die de scala vestibuli en scala tympani vult. De ionensamenstelling lijkt meer op die van extracellulair vocht, met een hoge $Na^+$ en lage $K^+$ concentratie. | | Endocochleaire potentiaal (EP) | Een positief elektrisch potentieel (ongeveer +80 mV) in de endolymfe ten opzichte van de perilymfe, essentieel voor de normale werking van de haarcellen. | | Stria vascularis | Een gevasculariseerd epitheel aan de buitenwand van de scala media, verantwoordelijk voor het produceren van endolymfe en het handhaven van de endocochleaire potentiaal door actieve ionentransportprocessen. | | Mechano-elektrische transductie (MET) kanaal | Een mechanisch-geactiveerd ionkanaal in de stereocilia van haarcellen dat opent wanneer de stereocilia worden gebogen, waardoor ionen instromen en een elektrisch signaal genereren. | | Acetylcholine (ACh) | Een neurotransmitter die wordt vrijgegeven door efferente neuronen en de activiteit van buitenste haarcellen reguleert, voornamelijk door interactie met acetylcholine-receptoren. | | Prestine | Een eiwit in de membraan van buitenste haarcellen dat verantwoordelijk is voor hun elektromotiele respons. Het kan samentrekken en uitzetten onder invloed van elektrische potentialen, waardoor het geluid wordt versterkt. | | Tonotopie | De ruimtelijke organisatie van de cochlea, waarbij verschillende frequenties van geluid op specifieke locaties langs de basilaire membraan worden verwerkt. Hoge frequenties aan de basis en lage frequenties aan de apex. | | Actiepotentiaal | Een snelle, tijdelijke verandering in het membraanpotentiaal van een neuron of spiercel, die wordt gebruikt om informatie te verzenden. | | Spontaneous activity (spontane activiteit) | Activiteit in neuronen die optreedt in afwezigheid van externe stimulatie. In de gehoorzenuw correleert de mate van spontane activiteit met de gevoeligheid van het neuron voor geluid. | | Phase-locking | Het verschijnsel waarbij de actiepotentialen van een neuron synchroon lopen met een specifieke fase van een periodiek signaal, zoals een geluidsgolf. Dit is belangrijk voor frequentiedetectie bij lagere frequenties. | | Interaural time difference (ITD) | Het verschil in de tijd waarop een geluid beide oren bereikt. Dit wordt gebruikt door de hersenen om de locatie van een geluidsbron te bepalen, met name voor lage frequenties. | | Interaural level difference (ILD) | Het verschil in de intensiteit van een geluid tussen beide oren. Dit wordt gebruikt voor geluidslokalisatie, met name voor hoge frequenties. |