PPT Antibiotica deel 5 - antifungale en antiparasitaire middelen.pdf

# Antimicrobiële middelen: antifungale en antiparasitaire geneesmiddelen Dit deel behandelt de classificatie en werking van geneesmiddelen gericht tegen schimmel- en parasitaire infecties, met aandacht voor specifieke medicijnen en hun toepassingen [1](#page=1). ### 1.1 Antifungale middelen Antifungale middelen zijn gericht tegen medisch relevante fungale infecties. Schimmels onderscheiden zich van bacteriën door hun celwandstructuur wat een therapeutisch aangrijpingspunt biedt. De belangrijkste klassen antifungale middelen zijn azolen en terbinafine, echinocandines, amfotericine-B en flucytosine [14](#page=14) [17](#page=17) [41](#page=41). #### 1.1.1 Azolen **Werkingsmechanisme:** Azolen remmen de C-14a demethylatie van lanosterol. Dit leidt tot een depletie van ergosterol, een essentiële bouwsteen voor het fungale celmembraan [21](#page=21). **Specifieke azolen en toepassingen:** * **Fluconazol:** Effectief tegen candida-infecties, ook ernstige. Kan ter preventie van candida-infecties gebruikt worden [19](#page=19) [23](#page=23). * **Itraconazol:** Werkzaam tegen andere gisten zoals blastomyces, histoplasma, coccidoides, sporotrichosis, en 'milde' aspergillus-infecties [23](#page=23). * **Voriconazol:** Eerstelijns therapie voor ernstige aspergillus-infecties. Kan ook ter behandeling van invasieve aspergillose worden ingezet [20](#page=20) [24](#page=24). * **Isavuconazol:** Vergelijkbaar profiel als voriconazol, maar met minder nevenwerkingen [24](#page=24). * **Posaconazol:** Een 'breedspectrum azool' effectief tegen gisten en filamenteuze schimmels, inclusief mucor [24](#page=24). **Voordelen van azolen:** * Effectief bij milde en ernstige infecties [27](#page=27). * Over het algemeen goed verdragen, tenzij er leverfunctiestoornissen of medicijninteracties zijn [27](#page=27). * Beschikbaar voor orale (PO) en intraveneuze (IV) toediening [27](#page=27). * Relatief goedkoop [27](#page=27). **Nadelen van azolen:** * Effectiever tegen gisten dan tegen schimmels (moulds) [27](#page=27). * Absorptie kan afhankelijk zijn van de maag-pH [27](#page=27). * Gevoelig voor interacties met andere medicatie [27](#page=27). * Mogelijk teratogeen [27](#page=27). * Resistentie kan optreden [27](#page=27). * Effectiviteit in levensbedreigende situaties kan beperkt zijn [27](#page=27). **Geneesmiddelinteracties:** Azolen remmen cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) in de lever, een enzym dat verantwoordelijk is voor de metabolisering van vele medicijnen. Dit kan leiden tot een ophoping van niet-gemetaboliseerde medicatie en potentieel toxische spiegels [25](#page=25) [26](#page=26). #### 1.1.2 Echinocandines **Werkingsmechanisme:** Echinocandines remmen de synthese van β-(1,3)-D-glucanen, cruciale componenten van de fungale celwand. Dit leidt tot verstoring van de celwandintegriteit en celdood. De marktintroductie was rond 2002 [37](#page=37). **Specifieke echinocandines:** Caspofungin, anidulafungin, micafungin [37](#page=37). **Spectrum:** Effectief bij invasieve candida-infecties (ook bij resistentie) en potentieel bij invasieve aspergillose [37](#page=37). **Voordelen van echinocandines:** * Goed verdragen [29](#page=29). * Effectief in levensbedreigende gistinfecties [29](#page=29). **Nadelen van echinocandines:** * Hoge kosten [29](#page=29). * Enkel IV beschikbaar [29](#page=29). * Effectiever tegen gisten dan tegen schimmels [29](#page=29). #### 1.1.3 Amfotericine-B **Werkingsmechanisme:** Amfotericine-B is lipofiel en heeft een sterke affiniteit voor sterolen. Het bindt preferentieel aan ergosterol in het fungale celmembraan en, in mindere mate, aan cholesterol in humane cellen. Deze binding ontregelt kaliumkanalen, waardoor K+ uit de schimmelcel lekt en er 'bressen' in het membraan ontstaan [32](#page=32). **Indicaties:** Wordt ingezet bij de behandeling van invasieve aspergillose en voor ernstige candidiasis [19](#page=19) [20](#page=20). **Toediening en nevenwerkingen:** * Enkel IV beschikbaar [19](#page=19) [20](#page=20). * Kan leiden tot koude rillingen en koorts [19](#page=19). * Nefrtoxiciteit [19](#page=19) [20](#page=20). * Hypokaliëmie [19](#page=19). **Liposomale amfotericine-B (bv. Ambisome, Abelcet):** * **Voordelen:** Effectief in levensbedreigende infecties en heeft een breed spectrum tegen zowel gisten als schimmels [36](#page=36). * **Nadelen:** Zeer duur kan allergische reacties veroorzaken en heeft dezelfde nevenwerkingen als standaard amfotericine-B (nefrotoxiciteit, hypokaliëmie) [36](#page=36). #### 1.1.4 Flucytosine (5-fluorocytosine, 5FC) **Werkingsmechanisme:** Flucytosine remt de DNA-synthese en de eiwitproductie in schimmels [34](#page=34). **Indicaties:** Wordt gebruikt als combinatiebehandeling met amfotericine-B voor levensbedreigende infecties, zoals cryptococcose en candidemie [34](#page=34). **Toxiciteit:** Kan toxisch zijn voor het beenmerg en de nieren [34](#page=34). ### 1.2 Antiparasitaire middelen #### 1.2.1 Nitroimidazolderivaten (bv. Metronidazol) **Werkingsmechanisme:** Metronidazol is een prodrug die onder anaerobe omstandigheden wordt omgezet in actieve nitrosoradicalen. Deze radicalen verstoren de DNA-structuur en leiden tot celdood [8](#page=8). **Spectrum:** * **Antiparasitair:** Effectief tegen *Trichomonas vaginalis* (trichomoniasis), *Gardnerella vaginalis* (bacteriële vaginose), *Giardia lamblia* (giardiasis) en *Entamoeba histolytica* (amoebiasis) [8](#page=8). * **Antibacterieel:** Werkzaam tegen anaerobe bacteriële infecties en ter eradicatie van *Helicobacter pylori* [8](#page=8). **Kinetiek:** Oraal (PO) en intraveneus (IV) beschikbaar [8](#page=8). **Bijwerkingen en veiligheid:** Veelvoorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid en een onaangename smaak. Combinatie met alcohol moet vermeden worden wegens intolerantiereacties [8](#page=8). **Resistentie:** Resistentie tegen metronidazol is zeer laag [8](#page=8). #### 1.2.2 Andere antiparasitaire middelen Andere belangrijke antiparasitaire middelen die genoemd worden zijn: * Mebendazol [11](#page=11). * Albendazol [11](#page=11). * Praziquantel [11](#page=11). * Ivermectine [11](#page=11). * Permethrine (wordt ook gebruikt tegen ectoparasieten zoals luizen en schurft) [11](#page=11). * Antimalariamiddelen [11](#page=11). --- # Antimicrobiële middelen: antibacteriële geneesmiddelen Dit gedeelte behandelt de toepassing van antibacteriële geneesmiddelen, met een focus op de behandeling van sepsis, infecties door anaerobe pathogenen, en antimycobacteriële middelen voor tuberculose. ### 2.1 Behandeling van infecties door anaerobe pathogenen Anaerobe bacteriën, die groeien in afwezigheid van zuurstof, vereisen specifieke behandelingsstrategieën. Ze worden vaak geassocieerd met polymicrobiële infecties, waarbij ze samenwerken met Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën [4](#page=4) [5](#page=5) [6](#page=6). #### 2.1.1 Indicaties voor behandeling Indicaties voor de behandeling van infecties door anaerobe pathogenen omvatten: * Infecties veroorzaakt door orale anaeroben (zoals peptostreptokokken), die kunnen leiden tot tandabcessen en infecties van weke delen vanuit de mondmucosa, en longabcessen [5](#page=5). * Infecties veroorzaakt door darmanaeroben (zoals *Bacteroides* en *Fusobacterium*), geassocieerd met darmperforaties, enterale fistels, peritonitis, intra-abdominale en peri-anale abcessen (empirisch behandeld) [5](#page=5). * *Clostridium difficile* infecties [5](#page=5). * Pelvic inflammatory disease (PID) [5](#page=5). * Huid- en weke delen infecties, veroorzaakt door bijvoorbeeld *Clostridium perfringens* en *Clostridium tetani* [5](#page=5). #### 2.1.2 Keuze van antimicrobiële middelen Bij het behandelen van polymicrobiële infecties die anaeroben bevatten, is het belangrijk om middelen te kiezen die een breed spectrum aan pathogenen bestrijden [6](#page=6). * Clindamycine is effectief tegen orale Gram-positieve bacteriën en orale anaeroben [6](#page=6). * Amoxicilline-clavulaanzuur dekt orale/enterale Gram-positieve bacteriën, Gram-negatieve bacteriën en anaeroben [6](#page=6). Er dient rekening gehouden te worden met het verhoogde risico op het uitselecteren van *Clostridium difficile* infecties bij het gebruik van breed-spectrum antibiotica, waarbij een afweging van risico's en baten noodzakelijk is [6](#page=6). #### 2.1.3 Specifieke anaerobe infecties * ***Clostridium difficile***: Behandeling omvat metronidazol en oraal vancomycine [6](#page=6). * ***Clostridium tetani***: Behandeling bestaat uit metronidazol, eventueel penicilline, en antitoxine [6](#page=6). * ***Clostridium perfringens***: Behandeling omvat benzylpenicilline, metronidazol, clindamycine, en debridement, waarbij zuurstoftherapie (O2) belangrijk is [6](#page=6). > **Tip:** Bij de behandeling van infecties waarbij anaeroben een rol spelen, is het cruciaal om het spectrum van het gekozen antibioticum af te stemmen op de verwachte pathogenen. ### 2.2 Antimycobacteriële middelen Antimycobacteriële middelen zijn specifiek gericht op infecties veroorzaakt door mycobacteriën, met name *Mycobacterium tuberculosis* (tuberculose) [42](#page=42) [48](#page=48). #### 2.2.1 Eerste- en tweede-lijns middelen De behandeling van tuberculose maakt gebruik van combinaties van middelen om resistentie te voorkomen en de effectiviteit te vergroten [42](#page=42) [49](#page=49). * **Eerste-lijn middelen:** * Rifampicine (R) * Isoniazide (H) * Pyrazinamide (Z) * Ethambutol (E) * **Tweede-lijn middelen:** * Aminoglycosiden (voornamelijk streptomycine (S)) * Fluoroquinolonen * Macroliden * Andere middelen #### 2.2.2 Behandeling van tuberculose De behandeling van tuberculose is een langdurig proces dat hoge therapietrouw vereist [48](#page=48). * **Initiële fase:** 2 maanden met een 4-ledige therapie bestaande uit isoniazide, rifampicine, ethambutol, en pyrazinamide [48](#page=48). * **Consolidatiefase:** Vervolgens 4 maanden met een 2-ledige therapie bestaande uit isoniazide en rifampicine [48](#page=48). > **Tip:** Therapietrouw is essentieel voor een succesvolle behandeling van tuberculose. Patiënten moeten goed geïnformeerd worden over het belang van het correct innemen van medicatie [48](#page=48). #### 2.2.3 Belangrijke overwegingen bij behandeling * **Therapietrouw:** Het nauwkeurig volgen van het behandelingsschema is cruciaal [48](#page=48). * **Tolerantie en allergie:** Het monitoren van tolerantie en het tijdig herkennen van allergische reacties is belangrijk [48](#page=48). * **Interacties:** Er dient rekening gehouden te worden met mogelijke interacties tussen antimycobacteriële middelen en andere medicatie [48](#page=48). > **Tip:** Combinatietherapie, vaak verpakt in 'all-in-one' tabletten, wordt aanbevolen om therapietrouw te bevorderen en het risico op resistentieontwikkeling te minimaliseren [49](#page=49) [50](#page=50). #### 2.2.4 Preventie van tuberculose * **Respiratoire isolatie:** Patiënten met actieve tuberculose worden geïsoleerd om verspreiding te voorkomen [48](#page=48). * **Screening van contactpersonen:** Personen die in contact zijn geweest met een tbc-patiënt worden gescreend [48](#page=48). #### 2.2.5 Directly Observed Treatment (DOT) Directly Observed Treatment (DOT) is een strategie waarbij de inname van medicatie onder toezicht plaatsvindt om therapietrouw te waarborgen [51](#page=51). ### 2.3 Algemene effecten van antibiotica Het gebruik van antibiotica kan diverse effecten hebben op het lichaam, waaronder een verminderde bescherming tegen gevaarlijke pathogenen, opslag en uitwisseling van resistentiegenen, en de vernietiging van nuttige bacteriën in de darmflora (microbioom) [7](#page=7). > **Tip:** Het is van belang om het antibioticagebruik te rationaliseren en alleen in te zetten wanneer strikt noodzakelijk, om de nadelige effecten op het microbioom en de ontwikkeling van resistentie te beperken. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Gramreactie | Een laboratoriumtechniek die bacteriën indeelt in twee hoofdgroepen (Gram-positief en Gram-negatief) op basis van hun reactie op specifieke kleurstoffen, wat een indicatie geeft van hun celwandstructuur. | | Anaerobe pathogenen | Micro-organismen die kunnen overleven en zich vermenigvuldigen in afwezigheid van zuurstof; deze kunnen infecties veroorzaken, vooral in lichaamsdelen met weinig zuurstof. | | Polymicrobiële infecties | Infecties die worden veroorzaakt door meerdere soorten micro-organismen tegelijkertijd, wat de behandeling complexer kan maken. | | C. difficile infectie | Een infectie veroorzaakt door de bacterie Clostridioides difficile, vaak geassocieerd met antibioticagebruik, die kan leiden tot ernstige diarree en darmontsteking. | | Metronidazol | Een antibioticum en antiprotozoïcum dat effectief is tegen anaerobe bacteriën en bepaalde parasieten; het wordt vaak gebruikt bij infecties in de buik, bekken en voor aandoeningen zoals trichomoniasis. | | Ergosterol | Een belangrijk sterol dat een integraal onderdeel is van de celmembranen van schimmels, vergelijkbaar met cholesterol in dierlijke cellen; het is een belangrijk doelwit voor veel antischimmelmiddelen. | | Azolen | Een klasse van antischimmelmiddelen die de synthese van ergosterol remmen door de activiteit van het enzym lanosterol 14-alfa-demethylase te blokkeren, wat leidt tot een verzwakking van het schimmelmembraan. | | Echinocandines | Een klasse antischimmelmiddelen die de synthese van bèta-(1,3)-D-glucanen remmen, een essentieel bestanddeel van de schimmelcelwand, wat resulteert in fungale celdood. | | Amfotericine-B | Een breedspectrum antischimmelmiddel dat zich bindt aan ergosterol in het schimmelmembraan, waardoor de permeabiliteit van het membraan wordt verhoogd en essentiële ionen, zoals kalium, uit de cel lekken. | | 5-fluorocytosine (5FC) | Een antischimmelmiddel dat, na intracellulaire omzetting tot fluorouracil, de DNA- en RNA-synthese van schimmels remt; het wordt vaak gecombineerd met andere antischimmelmiddelen. | | Rifampicine | Een krachtig antibioticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van tuberculose en andere infecties veroorzaakt door Mycobacteriën; het remt de bacteriële RNA-polymerase. | | Isoniazide | Een eerstelijns medicijn voor de behandeling van tuberculose dat de synthese van mycolische zuren remt, een essentieel onderdeel van de celwand van Mycobacteriën. | | Pyrazinamide | Een prodrug die actief wordt onder zure omstandigheden en wordt gebruikt als onderdeel van de combinatiebehandeling voor tuberculose; het mechanisme is niet volledig opgehelderd maar omvat de remming van mycolzuursynthese. | | Ethambutol | Een antibioticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van tuberculose; het remt de synthese van arabinogalactaan, een component van de celwand van Mycobacteriën. | | Tuberculose (TB) | Een infectieziekte veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis, die voornamelijk de longen aantast, maar ook andere delen van het lichaam kan beïnvloeden. | | Therapietrouw | De mate waarin een patiënt de voorgeschreven medicatie- en behandelingsinstructies opvolgt, wat cruciaal is voor het succes van de behandeling van chronische of complexe infecties. | | Directly Observed Treatment (DOT) | Een behandelingsstrategie waarbij een zorgverlener de patiënt observeert tijdens het innemen van medicatie, wat wordt gebruikt om therapietrouw te verbeteren, met name bij de behandeling van tuberculose. |