INF18 Funghi

# Inleiding tot fungi en hun classificatie Fungi zijn eukariote organismen met een specifieke celwand, die zich aseksueel vermenigvuldigen door knopvorming (gist) of door de groei van mycelia en sporeproductie (schimmels) [3](#page=3). ## 1. Fungi: gisten en schimmels ### 1.1 Belangrijkste kenmerken van fungi Fungi zijn eukaryoten met een celkern en mitochondriën. Ze bezitten specifieke celwandcomponenten zoals chitines, glucanen en ergosterolen, en de gastheer heeft specifieke receptoren zoals TLRs en dectines. Deze eigenschappen maken fungi tot specifieke targets voor antimycotica, aangezien ze ongevoelig zijn voor klassieke antibiotica [3](#page=3). ### 1.2 Vermenigvuldiging van fungi Fungi vermenigvuldigen zich voornamelijk aseksueel [3](#page=3). * **Gisten:** Vermenigvuldigen zich door knopvorming [3](#page=3). * **Schimmels:** Vermenigvuldigen zich door de groei van mycelia (ook wel hyfen genoemd) en sporeproductie [3](#page=3). > **Tip:** Naast aseksuele voortplanting kunnen fungi ook seksuele voortplanting ondergaan [3](#page=3). ### 1.3 Morfologische verschillen tussen gisten en schimmels * **Gisten:** Zijn rond tot ovaal van vorm en vermenigvuldigen zich door knopvorming. Hun kolonies lijken qua uiterlijk op die van bacteriën. Gisten kunnen onder bepaalde omstandigheden uitlopers vormen die pseudomycelia worden genoemd, deze verschillen van echte mycelia doordat de cellen niet versmelten tot een syncytium [4](#page=4) [5](#page=5). * **Myceliale schimmels:** Hebben de vorm van steeds verder groeiende meerkernige draden, hyfen genaamd. Ze vermenigvuldigen zich door sporen (conidia) die ontstaan op sporendragers en via de lucht worden verspreid [4](#page=4). ### 1.4 Classificatie en voorkomen van gisten Gisten zijn talrijk in de natuur en worden door de mens gebruikt voor diverse doeleinden, zoals Saccharomyces sp. (bier- en bakkersgist). Op en in het menselijk lichaam komen Candida albicans en andere Candida-soorten voor. Lipofiele gisten, zoals Malassezia (Pityrosporum sp.), bevinden zich op de huid en kunnen bij woekering leiden tot bepaalde huidletsels en schilfers. Cryptococcus neoformans is een pathogene gekapselde gist die aanwezig is in de krop van duiven en waarvan de sporen in de omgeving worden aangetroffen; infecties treden voornamelijk op bij immuunonderdrukte individuen [5](#page=5). ### 1.5 Classificatie en voorkomen van schimmels (myceliale fungi) Myceliale schimmels zijn wijdverbreid in de natuur en worden ook door de mens gebruikt (bv. Penicillium roqueforti). Aspergillus spp. is een belangrijke omgevingsschimmel en een opportunistisch pathogeen bij mens en dier. Op het lichaam kunnen dermatofyten en andere keratinofiele schimmels infecties van haar, nagels en huidoppervlak veroorzaken bij mens en dier [5](#page=5). ### 1.6 Dimorfe fungi Dimorfe fungi zijn pathogene schimmels die twee groeistadia hebben: een intracellulair gist-stadium in de weefsels van de mens en een 'schimmel'-stadium in de omgeving. Voorbeelden hiervan zijn de verwekkers van coccidioidomycose en histoplasmose. Deze groep komt nauwelijks voor in Europa [6](#page=6). > **Voorbeeld:** Coccidioidomycose kan huidletsels en longcavernes veroorzaken [7](#page=7). > **Terminologie:** Hyfen zijn een synoniem voor mycelia en pseudomycelia. Het onderscheid tussen gisten en schimmels is biologisch, klinisch en therapeutisch belangrijk [5](#page=5). --- # Candida-infecties (candidiase) en risicofactoren Candida-infecties, ook wel candidiase genoemd, zijn infecties veroorzaakt door schimmels van het geslacht Candida, die zowel oppervlakkige als diepe infecties kunnen veroorzaken, vaak geassocieerd met diverse predisponerende risicofactoren [8](#page=8). ### 2.1 Candida-soorten en infectie Candida-soorten komen van nature voor in de omgeving en in kleine aantallen op de slijmvliezen van het menselijk lichaam. Ze worden normaal gesproken in bedwang gehouden door de commensale microflora, de integriteit van anatomische en fysiologische barrières, en het immuunsysteem. Wanneer deze regulerende mechanismen verstoord raken, kan de hoeveelheid Candida toenemen, wat leidt tot kolonisatie en uiteindelijk tot infectie [8](#page=8). * **Spruw:** Een veelgebruikte term voor candidiase in de mond, maar soms ook gebruikt voor infecties elders [8](#page=8). * **Dominante soort:** *Candida albicans* is verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de infecties. Andere species komen vaker voor bij iatrogene infecties [8](#page=8). * **Behandeling:** Candida-infecties kunnen niet met antibiotica worden behandeld; integendeel, antibiotica kunnen de infectie bevorderen door de kolonisatieresistentie te verminderen. Behandeling vereist antimycotica [8](#page=8). ### 2.2 Immunologische afweer tegen Candida De mucosale immuniteit speelt een cruciale rol in de bestrijding van oppervlakkige mucocutane infecties, waaronder die veroorzaakt door fungi zoals Candida [9](#page=9). * **Rol van cytokines:** Bacteriën en fungi activeren weefselmacrofagen en dendritische cellen, die inflammatoire cytokines (zoals IL-1, IL-6) en IL-23 produceren. Dit leidt tot de vorming van het Th17-cel fenotype [9](#page=9). * **Beschermende mechanismen:** * **IL-22:** Verhoogt de productie van defensines, wat de epitheliale barrière versterkt [9](#page=9). * **IL-17:** Faciliteert de rekrutering van neutrofielen [9](#page=9). * **Neutrofielen:** Vormen een belangrijke verdedigingslinie tegen invasieve schimmelinfecties. Fagocytose gevolgd door vernietiging van de schimmel vindt plaats in het lysosoom, geactiveerd door interferon-gamma. Patiënten met een tekort aan of niet-functionele neutrofielen lopen een verhoogd risico op invasieve mycosen [9](#page=9). ### 2.3 Uitingen van Candida-infecties Candida-infecties kunnen zich manifesteren als oppervlakkige of diepe infecties [10](#page=10). * **Oppervlakkige infecties:** * Vaginitis [10](#page=10) [12](#page=12). * Intertrigo (infectie van huidplooien) [10](#page=10). * Nagel- en huidinfecties [10](#page=10). * Perleche (mondhoekontsteking) [10](#page=10). * Stomatitis (ontsteking van de tong en mondslijmvliezen) [10](#page=10). * **Diepe infecties:** Komen voor bij patiënten met een sterk verminderde weerstand en bij langdurig aanwezige vaatkatheters [10](#page=10). ### 2.4 Diagnostiek Microscopisch onderzoek kan helpen bij de diagnose [11](#page=11). * **Gramkleuring:** Kan bij een uitstrijkje van bijvoorbeeld mond of vagina *Candida albicans* aantonen [11](#page=11). * **Morfologie:** *Candida albicans* vertoont knopvorming en kan pseudomycelium vormen, wat onderscheiden moet worden van het echte mycelium van filamenteuze schimmels [11](#page=11). * **Uitdagingen:** Soms worden er geen pseudomycelia gevormd, wat de diagnostiek bemoeilijkt [11](#page=11). ### 2.5 Predisponerende risicofactoren voor candidiase Diverse factoren kunnen de vatbaarheid voor candidiase verhogen, vaak in combinatie [12](#page=12). * **Barrière factoren:** * Abnormale huid, zoals maceratie door vochtigheid [12](#page=12). * Gebruik van tandprothesen [12](#page=12). * Droge mond (xerostomie) door speekseltekort, bijvoorbeeld na radiotherapie, bij bepaalde ziekten of medicatiegebruik [12](#page=12). * Verstoorde microflora, bijvoorbeeld na antibiotherapie [12](#page=12). * Vaginitis, hoewel vaak voorkomend, heeft niet altijd een aantoonbare oorzaak, in tegenstelling tot andere vormen van candidiase [12](#page=12). * **Fysiologische afwijkingen:** * Diabetes mellitus en andere endocriene ziekten [12](#page=12). * Chronische malnutritie en ijzertekort [12](#page=12). * **Immunologische aspecten:** * Zeer jonge leeftijd en hoge leeftijd (gerelateerd aan onvolledige immuniteit) [12](#page=12). * Immuunsuppressie, zowel congenitaal, iatrogeen (veroorzaakt door medische behandeling) als door infecties (zoals HIV) [12](#page=12). * **Combinaties van risicofactoren:** Vaak treden infecties op wanneer meerdere risicofactoren aanwezig zijn [12](#page=12). > **Voorbeeld:** Een katheter-gerelateerde candidemie kan optreden door een combinatie van factoren zoals een klein huiddefect, de aanwezigheid van een vreemd lichaam in de bloedbaan (de katheter), antibioticagebruik, corticosteroïdgebruik, parenterale voeding en een ernstige onderliggende ziekte [12](#page=12). --- # Aspergillus-infecties (aspergillose) Aspergillus-infecties, of aspergillose, worden veroorzaakt door saprofytische schimmels die overal in de natuur voorkomen en dood organisch materiaal afbreken, waarbij infectie voornamelijk optreedt bij lokale barrièrevermindering of ernstig verminderde immuniteit [13](#page=13). ### 3.1 Biologie van Aspergillus spp. * **Algemeen:** Aspergillus-soorten zijn schimmels die zich voeden met dood organisch materiaal, zoals voedsel. Ze produceren grote hoeveelheden sporen die luchtgedragen zijn en zich op verschillende plaatsen in de natuur kunnen verspreiden [13](#page=13). * **Infectie:** In normale omstandigheden ondervinden mensen geen last van deze sporen, zelfs niet na inademing. Aspergillose ontwikkelt zich echter bij een lokaal verzwakte weerstand (barrièrevermindering) of bij een sterk verminderde immuniteit, met name via de longen [13](#page=13). * **Microscopische kenmerken:** Op afbeeldingen van BAL-vocht (bronchoalveolaire lavage) kunnen hyfen of mycelia van Aspergillus zichtbaar zijn, evenals de karakteristieke sporeproductie door vruchtlichamen [13](#page=13). ### 3.2 Aspergillose en bijhorende risicofactoren Aspergillose kan zich manifesteren als oppervlakkige of diepe/invasieve infecties, met specifieke risicofactoren voor elk type [14](#page=14). #### 3.2.1 Lokale/oppervlakkige aspergillose Lokale infecties treden op wanneer de natuurlijke barrières van het lichaam zijn verstoord [14](#page=14). * **Oorinfecties:** Aspergillus kan het buitenoor (en middenoor) infecteren, vaak als gevolg van maceratie van de gehoorgang door chronische oorloop [14](#page=14). * **Bronchuskolonisatie en longholtes:** Kolonisatie van bronchusletsels, zoals bronchiectasieën bij chronische bronchitis, kan leiden tot aspergillose. Ook holtes in de long na bijvoorbeeld tuberculose (TBC) kunnen worden gekoloniseerd. Dit kan zich ontwikkelen tot een aspergilloom, ook wel bekend als een fungusbal [14](#page=14). * **Sinusinfecties:** Chronische sinusitis met slechte aëratie, mucuspluggen en veranderd epitheel kan een risicofactor zijn voor aspergillose van de sinussen [14](#page=14). * **Brandwonden:** Uitgebreide brandwonden vormen eveneens een risico voor infectie [14](#page=14). #### 3.2.2 Diepe / invasieve aspergillose Deze vorm van aspergillose is doorgaans ernstiger en ontstaat meestal vanuit een longinfectie [14](#page=14). * **Immuunsuppressie:** Diepe invasieve aspergillose treedt met name op bij patiënten met een sterk verminderde immuniteit, vooral wanneer er een tekort aan neutrofielen of functioneel afwijkende neutrofielen is [14](#page=14). * **Diagnostische uitdagingen:** De prognose is vaak slecht, mede doordat de diagnose vaak laat wordt gesteld. Kweken van bronchusaspiraten kunnen langdurig negatief blijven [14](#page=14). * **Beenmergtransplantatie:** Beenmergtransplantatie wordt beschouwd als een belangrijke bevorderende factor voor aspergillose en andere opportunistische infecties [14](#page=14). ### 3.3 Aspergilloom Een aspergilloom is een specifieke manifestatie van aspergillose, vaak geassocieerd met bestaande longcaviteiten. Dit kan voortkomen uit een gekoloniseerde bronchusletsel [14](#page=14) [16](#page=16). --- # Diagnose en behandeling van mycosen Dit deel beschrijft de diagnostische methoden voor schimmelinfecties, waaronder microscopie, kweek en moleculaire testen, en presenteert de verschillende klassen en aangrijpingspunten van antimycotische middelen voor de behandeling. ### 4.1 Diagnose van mycosen De diagnose van mycosen vertoont sterke gelijkenissen met de detectie van bacteriën, maar met enkele specifieke karakteristieken [17](#page=17). #### 4.1.1 Microscopie Microscopische technieken zijn essentieel voor de diagnose van schimmelinfecties. * **Gramkleuring**: Gisten en schimmels hebben een specifiek uitzicht op gramkleuring, maar de verschillende soorten kunnen niet uit elkaar gehouden worden [17](#page=17). * **Wet-stain**: Vanwege hun grootte kunnen schimmels ook zonder kleuring met microscopie worden gevonden. Een uitstrijkje of huidschilfer direct bekijken zonder fixeren en kleuren wordt een wet-stain genoemd en kan gemakkelijk door de behandelend arts worden uitgevoerd. Voor huidstalen wordt soms Kaliumhydroxide (KOH) gebruikt om gewone cellen doorzichtig te maken. Dit kan ook 'bedside' of 'chairside' worden uitgevoerd en is nuttig voor de diagnose van de drie verwekkers van vaginitis: trichomonas, bacteriële vaginose en candidiase [17](#page=17) [18](#page=18). * **Calcofluor kleuring**: Dit is een specifieke kleuring voor fungi. Een fluorescerende stof bindt direct op de chitine-achtige moleculen van de celwand, waarna het monster met een fluorescentiemicroscoop wordt bekeken. Calcofluor, afkomstig uit waspoeder, zorgt ervoor dat alleen de gistcellen fluoresceren, terwijl bacteriën en lichaamscellen dit niet doen [17](#page=17) [19](#page=19). #### 4.1.2 Kweek De meeste fungi groeien snel en gemakkelijk op kweekbodems. Selectieve bodems, zoals Sabouraud agar of varianten daarvan, worden gebruikt voor de detectie van fungi in monsters. Net als bij bacteriën betekent de aanwezigheid van een fungus niet altijd een infectie; het kan ook een commensaal of contaminatie zijn [17](#page=17). #### 4.1.3 Moleculaire en serologische testen Voor sommige gevallen zijn ook antigen-, probe- en andere moleculaire testen beschikbaar. Serologische tests kunnen eveneens worden ingezet. De detectie van galactomannan (een oppervlakte-antigen van *Aspergillus*) in serum en BAL-vocht is een succesvolle methode die een gevoeliger detectie toelaat dan het opsporen van de schimmel zelf [17](#page=17). ### 4.2 Behandeling van mycosen: antimycotische middelen De behandeling van mycosen maakt gebruik van antimycotische middelen die specifieke moleculaire aangrijpingspunten hebben. Deze middelen zijn recenter ontwikkeld dan antibiotica en er zijn nieuwe klassen, moleculen en formuleringen beschikbaar gekomen. De selectiviteit van antimycotica is echter minder goed dan die van antibiotica, wat leidt tot meer bijwerkingen en interacties [20](#page=20). #### 4.2.1 Aangrijpingspunten van antimycotische middelen De antimycotische middelen grijpen aan op verschillende celstructuren en processen van de schimmel: * **Celmembraanstructuur (ergosterol)**: Azolen, zoals myconazol, fluconazol en voriconazol, verstoren de ergosterolbiosynthese, wat leidt tot een verstoorde celmembraanstructuur [20](#page=20). * **Celmembraan (direct)**: Polyenen, zoals amphotericine, werken toxisch op het celmembraan en worden vooral in het ziekenhuis gebruikt [20](#page=20). * **Celwand**: Echinocandines, zoals micafungine en caspofungine, verstoren de glucaansynthese in de celwand. Deze middelen zijn duur en worden voornamelijk in ziekenhuizen ingezet [20](#page=20). * **DNA**: 5-fluorocytosine werkt door directe verstoring van het DNA [20](#page=20). #### 4.2.2 Keuze van antimycoticum en behandeling Net als bij antibiotica is er een groot verschil in activiteit van antimycotische middelen tegen verschillende geslachten en soorten schimmels. De keuze van een antimycoticum is afhankelijk van de (vermoedelijke) verwekker en het type infectie (locatie). Gisten zijn doorgaans gemakkelijker te behandelen dan schimmels, en oppervlakkige mycosen zijn gemakkelijker te behandelen dan diepe infecties [21](#page=21). * **Oppervlakkige mycosen**: Dit zijn de meest voorkomende mycosen die artsen tegenkomen, zoals Candida-infecties van huid en slijmvliezen (te behandelen met een azool voor 10-14 dagen, voor Candida vaginitis volstaat één toediening) en dermatophytosen. Voor deze infecties zijn topische of perorale toediening mogelijk. Bij zwangeren mag geen systemische behandeling met azolen plaatsvinden; enkel (kort) lokaal gebruik is toegestaan [21](#page=21). * **Diepe mycosen**: Deze komen vooral voor bij immuungecompromitteerde patiënten. De behandeling is moeilijk vanwege de trage uitschakeling van de schimmel, de slechte algemene toestand van de patiënt en de late diagnose (lage gevoeligheid van detectietechnieken). Er zijn ook problemen met toxiciteit, interferentie met medicatie en voeding, en de nood aan spiegelbepalingen. Echinocandines en polyenen zijn in gebruik erg duur [21](#page=21). #### 4.2.3 Resistentie Resistentie tegen antimycotica kan ontstaan door antimicrobiële selectie, wat leidt tot een verschuiving naar minder gevoelige soorten. Het gebruik van sommige middelen in de landbouw draagt hieraan bij [21](#page=21). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Fungi | Een grote groep micro-organismen die schimmels en gisten omvat. Ze zijn eukarioten, wat betekent dat hun cellen een kern en andere membraanomsloten organellen bevatten, in tegenstelling tot bacteriën (prokaryoten). | | Gisten | Eencellige fungi die zich aseksueel voortplanten, meestal door knopvorming. Ze hebben een ronde tot ovale vorm en hun kolonies kunnen lijken op die van bacteriën. | | Schimmels (myceliale fungi) | Meerdere schimmels die zich vermenigvuldigen door de groei van mycelia, ook wel hyfen genoemd. Deze draden kunnen zich uitbreiden en sporen produceren voor verspreiding. | | Mycelium (hyfen) | Een netwerk van vertakte filamenten die de vegetatieve structuur van de meeste schimmels vormen. De cellen in een echt mycelium versmelten tot een syncytium. | | Pseudomycelium | Een keten van langwerpige gistcellen die enigszins aan elkaar blijven zitten na knopvorming, waardoor ze op hyfen lijken, maar biologisch verschillen van echte mycelia. | | Dimorfe fungi | Schimmels die twee verschillende groeivormen kunnen aannemen, afhankelijk van omgevingsfactoren. Ze kunnen bijvoorbeeld als gist in weefsels groeien en als schimmel in de omgeving. | | Candidiase (candidose) | Een infectie veroorzaakt door gisten van het geslacht Candida, waarvan Candida albicans de meest voorkomende verwekker is. Het kan oppervlakkige infecties van de huid en slijmvliezen veroorzaken, maar ook diepe invasieve infecties bij immuunonderdrukte patiënten. | | Spruw | Een populaire benaming voor candidiase in de mond, maar kan ook verwijzen naar infecties op andere plaatsen, zoals de keel of slokdarm. | | Aspergillose | Een infectie veroorzaakt door schimmels van het geslacht Aspergillus. Deze infectie treedt meestal op bij personen met een verminderde weerstand of bij beschadiging van de natuurlijke barrières. | | Mycosen | Een algemene term voor schimmelinfecties bij mensen of dieren. | | Antimycotische middelen | Medicijnen die worden gebruikt om schimmelinfecties te behandelen. Deze middelen werken door specifieke doelwitten in de schimmelcel aan te vallen, zoals de celwand of het celmembraan. | | Ergosterol | Een belangrijk bestanddeel van het celmembraan van fungi, vergelijkbaar met cholesterol in dierlijke cellen. Veel antimycotica richten zich op het verstoren van de synthese of functie van ergosterol. | | Echinocandines | Een klasse van antimycotische middelen die de synthese van glucanen in de celwand van schimmels remmen, waardoor de integriteit van de celwand wordt aangetast. | | Gramkleuring | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om bacteriën te classificeren op basis van de reactie van hun celwand op kleurstoffen. Hoewel primaire toepassing bij bacteriën ligt, kan het ook enige informatie verschaffen over de morfologie van gisten en schimmels. | | Wet-stain | Een microscopische preparatie waarbij een monster, zoals een uitstrijkje of huidschilfer, direct wordt bekeken zonder fixatie of kleuring, eventueel met toevoeging van KOH om weefselcellen doorzichtig te maken. | | Calcofluor | Een fluorescerende stof die zich bindt aan chitine-achtige moleculen in de celwand van fungi. Bij waarneming onder een fluorescerende microscoop lichten de schimmels op, wat de detectie vergemakkelijkt. | | Immunosuppressie | Een staat van verminderde activiteit van het immuunsysteem, waardoor het lichaam vatbaarder wordt voor infecties. Dit kan aangeboren zijn, veroorzaakt worden door medicatie (iatrogeen) of door ziekten zoals HIV. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in de immuunrespons tegen bacteriële en schimmelinfecties. Ze fagocyteren (verslinden) en doden pathogenen. |